KR20030051644A - 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한스피로헤테로사이클릭 니트릴 - Google Patents

시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한스피로헤테로사이클릭 니트릴 Download PDF

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유진 알. 힉키
웨이민 류
우샤 알. 파텔
데니스 엠. 스페로
싼싱 쑨
데이비드 에스. 톰슨
얀시 디. 워드
에릭 알. 알. 영
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베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 카텝신 S, K, F, L 및 B 가역적 억제 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 자가면역 질환 및 기타 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 신규한 화합물의 제조방법에 관해 기재한다.
화학식 Ia
화학식 Ib
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1내지 R8, Het 및 X는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 스피로헤테로사이클릭 니트릴{Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases}
관련된 출원 자료
본 출원은 2000년 9월 8일자로 출원된 미국 가특허원 제09/655,351호의 일부 계속 출원이다.
기술분야
본 발명은 시스테인 프로테아제 억제제로서 활성을 갖는 아미디노 및 구아니디노 펩티딜 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B의 가역적 억제제로서, 자가면역 질환 및 다른 관련된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
배경기술
카텝신 S 및 카텝신 K는 시스테인 프로테아제의 파파인 상과(superfamily)내의 파파인 과의 일원이다. 파파인 과는 시스테인 프로테아제의 가장 큰 그룹이며카텝신 B, H, K, L, O 및 S와 같은 프로테아제를 포함한다[참조; A. J. Barrett et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1]. 시스테인 프로테아제는 인체 생물학 및 아테롬성 동맥경화증, 기종, 골다공증, 만성 염증 및 면역질환을 포함하는 질병에서 중요한 역할을 한다[참조; H. A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63]. 카텝신 S는 항원 제시 및 면역성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다[참조; H. A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R. J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357]. 카텝신 S 결핍 마우스는 불변쇄가 분해 손상되어 결과적으로 항원 제시 및 배중심 형성이 감소되고, 카텝신 S 억제제에 대한 치료 잠재효능을 나타내는 콜라겐-유도된 관절염에 대해 감소된 민감성을 갖는다[참조; G. Shi et al., 1999, Immunity, 10, 197; T. Y. Nakagawa et al., 1999, Immunity, 10, 207].
면역반응의 특이성은 외래 단백질의 처리과정 및 세포 표면에서 항원성 펩타이드의 제시에 의해 좌우된다. 항원성 펩타이드는 B 세포, 대식세포 및 가지세포와 같은 조혈 계통의 특정 항원 제시 세포에서 발현되는 이형이량체 당단백질인 MHC 부류 II에 결합한 상태로 제시된다. T-세포와 같은 주효세포에 항원의 제시는 비자가의 인식 및 이에 따른 면역 반응의 개시에 있어서 기본 단계이다.
최근에 MHC 부류 II 이형이량체는 불변쇄로 지정된 제3 분자와 세포내에서 결합하는 것으로 제시되었다. 불변쇄는 엔도좀 구획으로의 부류 II 수송을 촉진하고 항원과 로딩전에 부류 II 딘백질을 안정화시킨다. 불변쇄는 항원-결합 홈에서부류 II 이량체와 직접 상호작용하고 이에 따라 단백질분해되고 제거되어야 하거나 항원은 로딩되거나 제시될 수 없다. 현재의 연구는 불변쇄가 세포내에서 MHC 부류 II 복합체와 구획화되는 카텝신 S로 선택적으로 단백질분해된다. 카텝신 S는 불변쇄를 항원-결합 홈을 점유하는 CLIP라고 하는 작은 펩타이드로 분해시킨다. CLIP는 MHC-유사 분자인 HLA-DM과 MHC 부류 II의 상호작용에 의해 MHC 부류 II로부터 방출되며 이에 따라 MHC 부류 II가 유리되어 항원성 펩타이드와 결합한다. 이어서, MHC 부류 II-항원 복합체는 T-세포로의 제시 및 면역 반응의 개시를 위해 세포 표면으로 이송된다.
카텝신 S는 불변쇄가 CLIP로의 단백질분해를 통해 면역반응의 생성에 기본 단계를 제공한다. 따라서, 카텝신 S에 의한 불변쇄 분해의 억제를 통한 항원 제시의 억제는 면역-조절의 기전을 제공할 수 있다. 항원-특이적 면역반응의 조절은 자가면역 질환의 유용하고 안전한 치료법으로서 오랫동안 요구되어 왔다. 이러한 질병으로는 크론 병 및 관절염뿐만 아니라 기타 T-세포-매개된 면역반응이 포함된다[참조; C. Janeway and P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12]. 또한, 넓은 pH 특이성을 갖는 카텝신 S는 알쯔하이머 병[참조; U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87], 아테롬성 동맥경화증[참조; G. K. Sukhova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576] 및 자궁내막증[참조: 국제공개공보 제WO 99/63115호, 1999]과 같은 세포외 단백질분해를 포함한 여러 다른 질병에 연루되어 왔다.
카텝신 S 억제제는 폐 과민감성의 마우스 모델의 폐에서 IgE 역가의 상승 및호산구 침윤을 차단하는 것으로 밝혀졌는데 이것은 카텝신 S가 천식에 연루되어 있음을 시사한다[참조; R. J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351].
다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 F는 대식세포에서 발견되었으며 이 또한 항원 처리과정에서 연루되어 있다. 자극된 폐 대식세포 및 가능한 다른 항원 제시 세포내의 카텝신 F는 기도 염증에서 역할을 하는 것으로 가정되어 왔다[참조; G. -P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1177].
다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 K는 파골세포에서 고도로 발현되고 뼈의 콜라겐 및 다른 뼈 매트릭스 단백질을 분해시키는 것으로 밝혀졌다. 카텝신 K의 억제제는 마우스에서 뼈 흡수를 억제하는 것으로 제시되었다. 따라서, 카텝신 K는 파골세포의 뼈 흡수에 역할을 하며 카텝신 K 억제제는 골다공증과 같은 뼈 흡수와 연관된 질병의 치료에 유용할 수 있다[참조; F. Lazner et al., Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839].
시스테인 프로테아제는 친핵제로 작용하는 활성 부위에 시스테인 잔기를 갖고 있는 특징이 있다. 또한, 활성 부위는 히스티딘 잔기를 함유한다. 히스티딘의 이미다졸 환은 염기로 작용하여 활성 부위 시스테인에서 티올레이트 음이온을 형성하고 친핵성을 증가시킨다. 기질이 프로테아제에 의해 인식될 때, 분해될 아미드 결합은 활성 부위에 위치하며 여기서 티올레이트는 카보닐 탄소를 공격하여 아실-효소 중간체를 형성하고 아미드 결합을 분해시켜 아민을 유리시킨다. 이어서, 물은 아실-효소 종을 분해시켜 효소를 재생하고 기질의 다른 분해 산물인 카복실산을유리시킨다.
시스테인 프로테아제의 억제제는 활성 부위 시스테인과 가역적으로 또는 비가역적으로 반응할 수 있는 작용기를 함유한다. 시스테인 프로테아제 억제제에 대해 공개된 반응 작용기의 예로는 시스테인 티올을 비가역적으로 알킬화하는 펩티딜 디아조메탄, 에폭사이드, 모노플루오로알칸 및 아실옥시메탄이 포함된다[참조; D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47]. 다른 비가역적 억제제로는 미카엘 수용체, 예를 들면 펩티딜 비닐 에스테르 및 다른 카복실산 유도체[참조; S. Liu et al., J. Med Chem., 1992, 35, 1067] 및 비닐 설폰[참조; J. T. Palmer et al., 1995, J. Med Chem., 38, 3193].
활성 부위 시스테인과 가역적 복합체를 형성하는 반응 작용기로는 비선택적이고 시스테인과 세린 프로테아제 둘 뿐만 아니라 다른 친핵제를 억제하는 펩티딜 알데하이드[참조; R. P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33]가 포함된다. 펩티딜 니트릴[참조; R. P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62]은 알데하이드보다 반응성이 약하며 이에 따라 보다 더 친핵성인 시스테인 프로테아제에 대해 보다 더 선택적이다. 여러 가지 반응성 케톤이 또한 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제인 것으로 보고되었다[참조; 상기 D. Rasnick, 1996]. 활성 부위의 친핵성 시스테인과 반응하는 것에 더하여, 반응 케톤은 물과 반응하여 헤미케탈을 형성하며, 이것은 전이 상태 억제제로서 작용할 수 있다.
카텝신 S 억제제의 예는 공개된 바 있다. 국제공개공보 제WO 96/40737호(J.L. Klaus 등)에는 에틸렌 디아민을 함유한 카텝신 S를 포함하는 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,776,718호(Palmer 등)에는 가장 광범위한 일반적인 관점에 있어서 전자 끄는 기(EWG)에 두개의 탄소원자 쇄를 통해 연결된 표적 기를 포함한 프로테아제 억제제가 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 구조적으로 구분이 되며 이에 따라 미국 특허 제5,776,718호로부터 배제되고 특정 양태는 선행 기술의 가장 밀접한 화합물보다 예상하지 못할 정도로 큰 활성을 나타낸다. 국제공개공보 제WO 92/24460호(E. T. Altmann 등, 1999)에는 카텝신 B, K, L 및 S의 억제제로서 활성을 나타내는 디펩타이드 니트릴인 다른 예의 카텝신 S 억제제가 기재되어 있다. 당해 국제공개공보에는 P3 위치에서의 구아니디노 또는 아미디노 구조를 갖는 어떠한 화합물도 기재되어 있지 않다.
추가의 펩티딜 니트릴은 프로테아제 억제제로 보고되어 왔다. 예를 들면, 니트릴과 케토헤테로사이클은 미국 특허 제5,714,471호(B.A. Rowe 등)에 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 프로테아제 억제제로서 기재되어 있다. 펩티딜 니트릴은 국제공개공보 제WO 92/22570호(B. Malcolm 등)에 피코르나바이러스 프로테아제의 억제제로서 기재되어 있다. 문헌[참조; B. J. Gour-Salin, Can. J. Chem., 1991, 69, 1288; T. C. Liang, Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626]에는 펩티딜 니트릴이 파파인의 억제제로서 기재되어 있다.
가역적 억제제는 비가역적 억제제보다 보다 이목을 끄는 요법을 제시한다. 특정 프로테아제에 대해 고도의 특이성을 갖는 화합물 조차 비-표적 효소와 결합할 수 있다. 따라서, 비가역적 화합물은 비-표적 효소를 영구적으로 불활성화시킬 수있고 독성 가능성을 증가시킨다. 게다가, 표적 효소의 불활성화로부터 발생되는 어떠한 독성 효과도 가역적 억제제에 의해 모사되며 변형된 또는 보다 낮은 용량에 의해 쉽게 치유될 수 있다. 마지막으로, 비가역적 억제제에 의한 효소의 공유결합 변형은 합텐으로 작용함으로써 항체 반응을 잠재적으로 생성할 수 있다.
위의 측면에서, 카텝신 S 및 카텝신 K와 같은 시스테인 프로테아제가 질병을 악화시키는 징후에 대해 이들 프로테아제를 가역적으로 및 선택적으로 억제하는 화합물이 명백히 필요하다.
발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명의 목적은 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B를 가역적으로 억제하는 본원에 기재된 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제공하는 데 있다. 또 다른 본 발명의 목적은 상기 프로테아제에 의해 악화된 질병 및 병리학적 증세, 예를 들면 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 골다공증을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다. 또 다른 본 발명의 목적은 위에서 언급한 신규한 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 데 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 가정된 작용 기전은 이들 억제제가 활성 부위 시스테인과 (가역적으로 또는 비가역적으로) 반응할 수 있는 작용기를 함유한다는 데 있다. 반응 작용기는 활성 부위 주변의 프로테아제 영역에 의해 인식되고 수용될 수 있는 펩타이드 또는 펩타이드 의태체(peptide mimic)에 연결된다. 억제제의 반응 작용기와 나머지 부분 둘 다의 성질이 특정 프로테아제에 대한 선택성 및 효능 정도를 결정해 준다.
시스테인내 활성 부위들의 유사성하에서, 주어진 부류의 억제제는 그 하나 이상의 시스테인 프로테아제에 대한 활성을 나타낼 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 또한, 개개 시스테인 프로테아제 사이의 구조적 차이로 인해, 본 발명의 상이한 화합물들은 상이한 시스테인 프로테아제들에 대해 상이한 억제 효능을 가질 수 있을 것으로 기대될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 중 일부는 이들이 가장 효능적으로 억제한다는 점에서 시스테인 프로테아제에 의해 매개된 질병을 치료하는데 가장 효과적인 것으로 예상할 수 있다. 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B에 대한 본원에 기재된 특정 화합물의 활성은 "생물학적 특성의 평가"라는 제목의 단락에 기재된 스크린에 의해 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 일반적인 관점에 있어서, 본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
Het는 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-다아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐이거나,
하나 이상의 탄소원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C6-C10가교된 비사이클로이고,
각각의 환은 하나 이상의 R5로 임의로 치환되고,
R1은 결합, 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C1-10알킬설포닐 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬설포닐C1-10알킬 또는 아릴설포닐 C1-10알킬이거나, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시이거나, 하이드록시 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐으로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 하나 이상의 탄소원자가 O, N, S(O), S(O)2또는 S로 임의로 대체되고 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2또는 하나 이상의 C1-4알킬으로 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, Rb는 C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 모노-C1-5알킬아미노, 디-C1-5알킬아미노, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있으며, 단 R1과 Ra는 동시에 결합일 수 없다]로 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R3은 결합, 수소, C1-10알킬, C2-10알킬렌, C3-8사이클로알킬, 아릴 C1-5알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐, 옥토하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, 아릴옥시, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴,테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2와 R3은 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 비방향족 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-3알킬이며,
R5는 결합, 수소, 카보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬 또는 아릴설포닐 C1-5알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 톨릴설포닐, C1-5알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6은 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S로 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
R1및 R6은 4원 내지 8원 모노사이클로 헤테로환 시스템 또는 7원 내지 12원 폴리사이클로 헤테로환 시스템을 임의로 형성하며, 각각은 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 헤테로환은 하나 이상의 R7로 임의로 치환되며,
각각의 R7및 R8은 독립적으로 하나 또는 두 개의 N, O 또는 S(O)m에 의해 임의로 차단되고, 하나 또는 두 개의 옥소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐로 임의로 치환된 C1-5알킬이거나; 각각 임의로 할로겐화된, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-5알카노일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오, 아릴티오 C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, C3-6사이클로알킬 및 벤질옥시이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
X는 =O, =S 또는 =N-R6(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은,
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 가교된 비사이클로이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 치환되며,
R1이 결합, 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-7알킬설포닐 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-7알킬, 아릴설포닐 C1-7알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티2아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-7알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-7알콕시, C1-7알카노일, C1-7알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-5알콕시, 아로일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R4가 수소 또는 메틸이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-8알킬, C1-8알콕시 C1-8알킬, C1-8알킬아미노 C1-8알킬, C1-8알킬티오 C1-8알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-8알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시, C1-7알카노일, 아로일, C1-7알카노일옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴C1-4알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐,피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시C1-7알킬, C1-7알킬아미노C1-7알킬, C1-7알킬티오C1-7알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, C1-3알콕시, 사이클로프로필, 사이크로헥실, 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S로 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐로 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이며,
R1과 R6이, R7로 임의로 치환된 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 방향족 또는비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5원, 6원 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 내지 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하고,
R7및 R8이 독립적으로 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시이고, 각각이 임의로 할로겐화되거나, Rx가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
m이 0, 1 또는 2이며,
X가 O 또는 S인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-3알킬설포닐 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬설포닐 C1-3알킬, 아릴설포닐 C1-3알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-3알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 아릴 C1-2알킬이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-3알카노일, 벤조일, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-3알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질, C1-3알콕시, 페녹시, 페닐C1-3알콕시, 벤조일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-6알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 아로일, 나프토일, C1-4알카노일옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 아릴C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 아로일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알카노일, 아로일, C1-4알카노일옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-4알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R1과 R6이, R7로 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5원, 6원 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하며,
R7및 R8이 독립적으로 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
X가 O인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2가 수소이고,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸,피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R1과 R6이, 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 페닐 환에 융합되어 있고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7로 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 메틸, 에틸 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R1과 R6이 페닐 환에 융합된 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 갖고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7로 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 임의로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다]로 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시C1-2알킬, C1-2알킬아미노 C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R1과 R6이 바이사이클릭 환(W는 -S(O)n-, -O-C(O)- 또는 -N-C(O)-이고, n이 0, 1 또는 2이다)을 형성하고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7로 임의로 치환된 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 치환되며,
R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시,벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
n이 2인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
R1및 R6이 비사이클릭이고,
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2가 수소이며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소원자가 O, NH, 또는 S(O)2로 임의로 대체되고 탄소쇄가독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐로 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
X가 O인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 메틸, 에틸 또는 아릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소원자가 O, NH 또는 S(O)2로 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는피라지닐로 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 임의로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이다]로 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]로 임의로 치환되며,
R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는 입체중심의 배위가 L로 정의되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시 C1-2알킬, C1-2알킬아미노 C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소원자가 O, NH 또는 S(O)2로 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5로 치환되며,
R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]로 임의로 치환되며,
R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]로 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 아세틸, C1-3알킬아미노카보닐 또는 C1-3알콕시카보닐인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
Het가 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일이고,
R1이 모르폴린-4-일, p-플루오로페닐 또는 p-메톡시페닐이며,
R5가 메틸, 프로필, n-펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R6이 아세틸, 에틸아미노카보닐 또는 에톡시카보닐인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 특정 화합물의 카텝신 K에 대한 활성은 당업자가 과중한 실험 부담을 갖지 않고서 본 명세서의 "생물학적 특성의 평가"라는 제목의 단락에서 기재된 바와 같은 지침을 통해 결정할 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물에 속하는 다음의 화합물은 카텝신 K 활성을 나타낸다:
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 횐이 하나 이상의 R5로 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-4알킬, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐,피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 에틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시,시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 나프틸, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이다]로 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오페닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R4가 수소이며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 페닐설포닐아미노, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 메틸, 에틸 또는 페닐로 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)로 임의로 추가로 치환될 수 있다]로 임의로 추가로 치환될 수 있는 가장 광범위한 양태의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물.
바람직한 카텝신 K 억제제는
R1이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)로 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 메틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 메틸로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로 또는 옥소이다]로 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,3-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 4-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카보닐, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
가장 바람직한 카텝신 K 억제제는
R1이 메톡시, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐,티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)로 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설포닐아미노 또는 플루오로이다)로 임의로 치환되며,
R2와 R3이 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 펜에틸, 펜프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 페닐카바모일, 페닐설포닐아미노 또는 플루오로인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
가장 바람직한 카텝신 K 억제제는
Het가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
R1이 벤질옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 페닐아미노이며,
R3이 n-프로필, i-부틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필이고,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 펜에틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 나프틸메틸, 아세틸, 벤조일 또는 벤질옥시카보닐인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
성분 A, B 및 C로 구성되는 화학식 Ia의 추가의 화합물이 다음 표 I에 제공되어 있다. 화학식 Ia의 구성 한계 내에서 성분 A, B 및 C의 특정 조합 및 모든 조합이 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함한다. 이들 화합물은 과도한 실험없이 일반적인 반응식, 본 명세서의 실험 부분에 기재되어 있는 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 바람직한 화합물은 문헌[참조; Riese, R. J. et al., Immunity, 1996, 4, 357-366](이의 내용은 본원에 참고로 원용된다)]에 기재된 세포 기본 검정에서 카텝신 S의 목적하는 억제 활성을 지닌다.
화학식 Ia
및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
본 발명의 또 다른 양태에서, 과도한 실험없이 일반적인 반응식, 본 명세서의 실험 부분에 기재되어 있는 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 유사한 방법으로 합성된 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 위에서 언급한 세포 기본 검정에서 바람직한 카텝신 S 억제 활성을 지닌다.
{[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
N-(2-시아노-옥타하이드로-퀴놀리진-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ-벤조-3-일아미노)-프로피온아미드; MS: 498 (M+1)
{[1-3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 451 (M+1)
{[1-(2-시아노-옥타하이드로-퀴놀리진-2-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르; MS: 489 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-사이클로헥실-프로필아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 458 (M+1)
2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 460 (M+1)
2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 442 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 440 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 437 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르; MS: 539 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르; MS: 517 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 507 (M+1)
5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-4,4-디메틸-펜틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르; MS: 549 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 509 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)부티르아미드; MS: 468 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 458 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 468 (M+1)
2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 470 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-5-메틸-헥실이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 479 (M+1)
2-[(N-벤질-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드; MS: 495 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 438 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피롤리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 461 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 475 (M+1)
{아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 489 (M+1)
{아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르; MS: 547 (M+1)
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르; MS: 547 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 544 (M+1)
{[1,4']비피페리디닐-1'-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 558 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 552 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 504 (M+1)
{(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르; MS: 548 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 543 (M+1)
{(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
{(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
{(3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{(1-메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3-옥소-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 490 (M+1)
{(1,5-디메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 523 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
{(4-카바모일-피페리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 521 (M+1)
(4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-티오모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
4,4-디메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 439 (M+1)
2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 453 (M+1)
3-3급-부틸설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 472 (M+1)
{[2-3급-부틸설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 511 (M+1)
3-벤질설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 506 (M+1)
{[2-벤질설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
({1-[4-시아노-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 604 (M+1)
({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡실-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 593 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡실-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS:607 (M+1)
{[2-3급-부톡시-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 495 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드; MS: 504 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 561 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 589 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 567 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 553 (M+1)
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(에톡시카보닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; MS: 597 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 527 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 541 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 488 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 508 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 506 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 426 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 412 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 398 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 502 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산[4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 482 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산[4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 494 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 550 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 522 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 522 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 477 (M+1)
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 485 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
({1-[3-시아노-1-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-에틸-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 479 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 474 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 559 (M+1)
3-시아노-3-[4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄오일아미노]-아제판-1-카복실산 벤질 에스테르; MS: 546 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (3-시아노-1-프로필-아제판-3-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-아제판-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 575 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르; MS: 531 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 470 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 468 (M+1)
2-{[N-(4-시아노-페닐)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 508 (M+1)
4,4-디메틸-2-{[N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 551 (M+1)
다음과 같은 화합물이 바람직한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다.
{[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르; MS: 489 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 458 (M+1)
2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 460 (M+1)
2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 442 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 440 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 437 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르; MS: 539 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르; MS: 517 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 507 (M+1)
5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르; MS: 549 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 509 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 468 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 458 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 468 (M+1)
2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 470 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 438 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피롤리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 461 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 475 (M+1)
{아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 489 (M+1)
{아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르; MS: 547 (M+1)
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르; MS: 547 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 552 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 504 (M+1)
{(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르; MS: 548 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 543 (M+1)
{(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
{(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
{(3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{(1-메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3-옥소-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 490 (M+1)
{(1,5-디메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 523 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
{(4-카바모일-피페리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 521 (M+1)
(4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-티오모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
4,4-디메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 439 (M+1)
2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 453 (M+1)
3-3급-부틸설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 472 (M+1)
3-벤질설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 506 (M+1)
{[2-벤질설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
({1-[4-시아노-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 604(M+1)
({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 593 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS:607 (M+1)
{[2-3급-부톡시-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 495 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드; MS: 504 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 561(M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 589 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 567 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 553 (M+1)
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(에톡시카보닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; MS: 597 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일}-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 527 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 541 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 488 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 508 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 506 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 426 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 412 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 398 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 502 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 482 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 494 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 550 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 522 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 522 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 477 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
({1-[3-시아노-1-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 474 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 559 (M+1)
3-시아노-3-[4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄오일아미노]-아제판-1-카복실산 벤질 에스테르; MS: 546 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (3-시아노-1-프로필-아제판-1-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-아제판-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 575 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르; MS: 531 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 470 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 468 (M+1)
보다 바람직한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 다음 화합물들로부터 선택된다.
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르; MS: 489 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르; MS: 533(M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르; MS: 539 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르; MS: 517 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 507 (M+1)
5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르; MS: 549 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 458 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 468 (M+1)
2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 470 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 438 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 439 (M+1)
2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 453 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡실-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 593 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡실-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 607 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 567 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 553 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 488 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 508 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 506 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 426 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 412 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 502 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산[4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 482 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산[4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 494 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 477 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 474 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 559 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 575(M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르; MS: 531 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 470 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 468 (M+1)
가장 바람직한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 다음 화합물들로부터 선택된다.
{[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 493 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르; MS: 489 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 440 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르; MS: 463 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르; MS: 539 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르; MS: 517 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르; MS: 545 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르; MS: 507 (M+1)
5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르; MS: 534 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르; MS: 549 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 456 (M+1)
2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 458 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드; MS: 468 (M+1)
2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 470 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 438 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피롤리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 461 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 475 (M+1)
{아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 489 (M+1)
{아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 503 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 552 (M+1)
{(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 518 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 543 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 521 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 439 (M+1)
2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 475 (M+1)
5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 440 (M+1)
4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 453 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드; MS: 480 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 519 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
{[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
({1-[4-시아노-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 604(M+1)
({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-1-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 562 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡실-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 593 (M+1)
[(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡실-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르; MS: 607 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 561 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 505 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 567 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 491 (M+1)
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 553 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 541 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 488 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 508 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 506 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 426 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 412 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 398 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 502 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 482 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 468 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 454 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드; MS: 494 (M+1)
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드; MS: 494 (M+1)
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 494 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 477 (M+1)
{[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 465 (M+1)
({1-[3-시아노-1-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르; MS: 533 (M+1)
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드; MS: 474 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 559 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르; MS: 575 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르; MS: 531 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 470 (M+1)
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르; MS: 468 (M+1)
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유한 본 발명의 모든 화합물은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개개의 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 그러한 이성체 형태는 본 발명에 포함된다. 각 입체중심 탄소는 달리 언급되지 않는 한 R 또는 S 배위일 수 있거나 이들의 혼합 형태일 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 중 일부는 한 개 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체를 포함한다.
당업자는 본 발명의 모든 화합물이 화학적으로 안정한 것임을 이해할 것이다.
본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 본 발명에 따르는 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 에스테르 또는 환자에게 투여했을 때 본 발명의 화합물, 이의 약물학적 활성 대사물 또는 약물학적 활성 잔사를 (직접적으로또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 모든 화합물을 가리킨다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 프로드럭은 간단히 변환시켰을 때 변형되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변환은 효소적으로, 대사적으로 또는 기타 다른 방식으로 일어나는 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특정적으로 설명하면, 본 발명의 프로드럭이 환자에게 투여되었을 때 프로드럭은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로 변환되고 그럼으로써 목적하는 약물효과를 제공할 수 있다.
본 발명이 보다 자세히 이해될 수 있도록 하기 위해 다음 상세한 설명이 제시된다. 본원에 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다.
BOC 또는 t-BOC: 3급-부톡시카보닐
t-Bu: 3급-부틸
DMF: 디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
Ar: 아르곤
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
또한, 본원에 사용된 다음의 각 용어는 단독으로 사용되거나 다른 용어와 병용되거나 상관없이 달리 언급되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화된 지방족 라디칼 또는 2개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-불포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 모노- 또는 폴리-불포화된 지방족 탄화수소 라디칼은 각각 한 개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. "알킬"은 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹 모두를 가리킨다. "알킬"의 예로는 1개 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 및 3개 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹인 알킬 그룹을 포함한다. 다른 예로는 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 및 3개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹인 저급 알킬 그룹을 포함한다. 접두사 "알크" 또는 "알킬"을 사용한 모든 병용 용어는 "알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, "알콕시", "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통해 두 번째 그룹에 연결된 알킬 그룹을 가리킨다. "알카노일"은 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 알킬 그룹을 가리킨다. 본원에 기재된 각 알킬 또는 알킬 유사체는 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "사이클로알킬"은 위에서 정의한 알킬 그룹의 사이클릭 유사체를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 3개 내지 8개의 탄소원자를 함유한 포화 또는 불포화 비방향족 사이클로알킬을 들 수 있으며 다른 예로는 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹이 포함된다. 본원에 기재된 각 사이클로알킬은 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 가리킨다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 대표적인 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 안정한 5원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 8원 내지 11원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼을 가리킨다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소원자들, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. "헤테로아릴"의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐과 같은 라디칼을 들 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 또는 불포화될 수 있고 비방향족인 안정한 4원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 8원 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 가리킨다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소원자들, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성한다."헤테로사이클"의 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "아릴"은 다른 잔기와 결합될 때 달리 언급되지 않는 한 상기와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, "아로일"은 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 페닐 또는 나프틸을 가리킨다.
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 달리 특정하지 않는 한 이의 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있으며, 나프틸은 테트라하이드로나프틸과 같은 이의 할로겐화 유도체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 기타 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 유도체는 당업자에게 자명할 것이다.
"Het"에 속하는 때의 용어 헤테로사이클은 포화되거나 불포화될 수 있는 안정한 비방향족 스피로헤테로사이클, 4원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭, 8원 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼 또는 하나이상의 탄소원자가 헤테로원자로 임의로 치환된 C6-C10가교된 비사이클로를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소원자들, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. "Het"의 예로는 다음의 헤테로사이클, 예를 들면, 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로-옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐, 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이 포함되며, 각각의 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 R5로 치환된다. 치환체 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 모든 산화된 형태 및 모든 염기성 질소의 4급 형태를 포함한다.
본 발명을 보다 자세히 이해할 수 있도록 다음 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 예시하고자 하는 목적에 있으며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
당해 실시예는 예시적인 것이며 당업자가 인식하는 바와 같이 특정 시약 또는 조건은 개개 화합물에 대해 필요에 따라 변형시킬 수 있다. 하기 반응식에 사용되는 출발 물질은 시판중이거나 당업자에 의해 시판중인 물질로부터 용이하게 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법
또한, 본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다음에 기재된 방법(본원에 참고로 인용된 미국 가특허원 제09/655,351호에 기재되어 있음) 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 있어서 핵심 중간체는 화학식 III의 디펩타이드 니트릴 중간체이다.
화학식 III의 중간체의 합성법은 미국 가특허원 제60/222,900호에 기재되어 있으며 다음 반응식 I 및 반응식 II로 요약된다.
반응식 I에 도시된 바와 같이, 적합한 보호기 R'(IV)를 갖는 아미노산이 아미노 니트릴(V)과 적합한 커플링 조건하에 반응된다. 적합한 보호기의 예는 t-부톡시카보닐(BOC) 기이다. 표준 커플링 조건의 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)와 같은 커플링제의 존재하에 출발물질을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 결합시키는 것이다. N-메틸모르폴린과 같은 염기를 첨가할 수 있다. 이어서, 탈보호시켜 아미노산 니트릴(III)을 수득한다.
위의 반응식 I에서 사용된 중간체 아미노니트릴(V)은 반응식 II에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
이 방법에서 "Het"(VII)를 갖는 케톤을 약 실온 내지 환류 온도하에 물 또는 메탄올 중의 암모니아의 용액과 같은 적합한 용매 중에서 1급 아민 또는 암모늄염(예를 들면, 염화암모늄) 및 시안화 염(예를 들면, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨)과 반응시킨다.
화학식 Ia/Ib의 화합물은 반응식 III 내지 반응식 VI에 요약된 바와 같이 방법(A) 내지 방법(D)에 의해 제조될 수 있다.
방법(A)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체(III) 또는 이의 염기성 염을 적합한 커플링제의 존재하에 화합물(VIII)과 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 적합 커플링제의 일부 예로는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드[참조; Yong, Y. F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1540], 포스겐 또는 트리포스겐[참조; Barton, D. H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085], 알킬 할라이드[참조; Brand, E. and Brand, F. C., Org. Synth., 1995, 3, 440], 카보디이미드[참조; Poss, M. A. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933] 및 수은 염[참조; Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 and Wiggall, K. J. and Richardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867]을 포함한다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 또한 R이 알킬 또는 아릴 그룹인 반응식 IV에 도시된 바와 같이 방법(B)에 의해 제조될 수 있다.
방법(B)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체(III) 또는 이의 염기성 염을 적합한 결합제의 존재하에 화합물(IX)과 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 이러한 아민 첨가의 예는 화학 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Haake, M. and Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. and Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. and Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 and Dean, W. D. and Papadopoulos, E. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117]에서 찾아 볼 수 있다.
중간체(IX)는 시판중이거나 당업자에게 공지되어 있거나 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, and Gutman, A. D. US 3984410, 1976]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
유사한 반응으로 할로겐 또는 기타 적합한 이탈 그룹(X')을 갖는 중간체(X)를 반응식 V(방법(C))에 도시된 바와 같이 중간체(IX) 대신에 사용할 수 있다.
방법(C)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체 또는 이의 염기성 염을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 중간체(X)와 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 이 반응을 달성하는 절차는 당업자에게 공지되어 있으며 화학 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. et al., heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R. and Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. and Wagner, E. C., Org Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. and Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490]에 기재되어 있다.
R1이 아민인 화학식 Ia/Ib의 화합물은 또한 반응식 VI에 도시된 바와 같이 방법(D)에 의해 제조할 수 있다.
방법(D)에 따라 화합물(III)의 카보디이미드(XI) 유도체를 아민(R1)과 반응시켜 목적하는 구아니딘(Ia/Ib) 생성물을 수득한다. 아민을 카보디이미드로 전환시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 문헌[참조; Pri-Bar, I. and Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. and Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298]에 기재되어 있다. 카보디이미드와 아민 친핵체와의 반응은 문헌[참조; Yoshiizumi, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E. W. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. and Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429]에 기재되어 있다.
변형 방법(방법(D))에서, (상응하는 아민과 이소티오시아네이트 R6N=C=S의 반응에 의해 형성된) 티오우레아(XII)를 사용하여 출발한 다음, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 HgCl2와 같은 적합한 탈황화제와 동일반응계 내에서 반응시켜 상응하는 카보디이미드(XI)를 형성한다.
R1이 아민인 화학식 Ib의 화합물은 문헌[참조; M. Haake and B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753)]에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이 절차(방법(E), 반응식 VII)에 따라 페녹시 그룹과 같은 두 개의 적합한 이탈 그룹 Z를 갖는 중간체(XIII)를 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한용매 중에서 아민 R1및 R6R8NH와 차례로 반응시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 1급 아민의 반응은 약 실온에서 수행될 수 있으며 2급 아민의 반응은 용매의 환류 온도로 가열하면서 실시된다. 화합물(XIII)을 Y가 N, O 또는 S와 같은 친핵성 헤테로원자인 이작용성 친핵체 중간체(XIV)와 반응시켜 R1과 R6이 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 Ib의 생성물을 수득할 수 있다. 중간체(XIII)는 화합물(III)(R4=H)을 디클로로디페녹시메탄과 반응시켜 제조할 수 있으며 디클로로디페녹시메탄은 디페닐 카보네이트를 PCl5와 함께 가열 반응시켜 제조할 수 있다[참조; R. L. Webb and C. S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205].
본 발명을 보다 상세히 이해될 수 있도록 다음 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하는 목적을 위한 것으로 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
실시예는 예시적인 것으로 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 특정 시약 또는 조건은 개개 화합물에 대해 필요에 따라 변경할 수 있다. 아래 반응식에서 사용된 출발 물질은 시판중이거나 당업자가 구입할 수 있는 물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
합성 실시예
실시예 1
2-{[아세틸이미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(방법(A))
(a) N-(4-메톡시-티오벤조일)아세트아미드
아세톤(20㎖) 중의 아세틸 클로라이드(4.69g, 59.8mmol) 용액을 아세톤(30㎖) 중 4-메톡시티오벤즈아미드(5.00g, 29.9mmol)와 피리딘(4.76g, 60.1mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류가열한 후, 빙수에 부어 넣었다. 그 결과 생성된 침전물을 여과 분리하고 밤새 진공 건조시켜 옅은 황색/오렌지색 고체(4.52g, 72%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.56(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.89(dd, J=6.9, 2.0Hz, 2H), 7.77(dd, J=6.9, 2.0Hz, 2H).
(b) 2-{[아세틸이미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드(660㎎, 2.58mmol)를 디클로로메탄(8.0㎖) 중의 N-(4-메톡시-티오벤조일)아세트아미드(420㎎, 2.01mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(730㎎, 2.00mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05㎖, 6.02mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 용액(2x150㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 용리제로서 먼저 EtOAc를 사용한 다음 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 섬광 실리카 100g 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 회백색 고체(377㎎, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.90(m, 2H), 1.00-1.30(m, 4H), 1.35-1.65(m, 8H), 1.72(s, 3H), 1.85-2.20(m, 6H), 2.48-2.60(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.20-4.35(m, 1H), 6.95-6.99(m, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H).
MS, m/z 468=M+1.
실시예 2
2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) 티오벤조일 아세트아미드를 티오벤즈아미드를 사용하여 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 실시예 1의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 티오벤조일 아세트아미드와 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 438=M+1.
실시예 3
2-{[아세틸이미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) N-(4-플루오로-티오벤조일)아세트아미드를 4-플루오로티오벤즈아미드를 사용하여 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 실시예 1의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 N-(4-플루오로-티오벤조일) 아세트아미드와 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 456=M+1.
실시예 4
2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) 표제 화합물을 실시예 1의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 티오벤조일 아세트아미드와 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 염산염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20%아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하여 20x250㎜ C18 역상 컬럼을 사용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 480=M+1.
실시예 5
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르(방법(A))
(a) (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르
모르폴린(7.5㎖, 86.0mmol)을 테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 에틸 이소티오시아네이토 포르메이트(10.0㎖, 84.8mmol) 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 진공 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체(16.5g, 89%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 3.61-3.97(m, 8H), 4.16(q, 7.1Hz, 2H), 7.44(br s, 1H).
(b) {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르
2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드(680㎎, 2.66mmol)를, 디클로로메탄(8.0㎖) 중에 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르(450㎎, 2.06mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(745㎎, 2.04mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.10㎖, 6.3mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 10% 구연산 용액에 용해시킨 후 EtOAc로 세척하였다. 그 다음, 수성상을 탄산나트륨 포화용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체(250㎎, 26%)로서 수득하였다. 이 물질을 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하여 20x250㎜ C18 역상 컬럼을 사용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 477=M+1.
실시예 6
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르와 2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 먼저 용리제로서 9:1의 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 정제 후, 역상 HPLC 정제를 이용하였다.
MS, m/z 505=M+1.
실시예 7
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르 및 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 460=M+1.
실시예 8
({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르 및 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 519=M+1.
실시예 9
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드(방법(B))
(a) 벤즈이미드산 메틸 에스테르
벤즈이미드산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5g, 29.1mmol)를 탄산나트륨 포화용액(200㎖)과 디에틸 에테르(100㎖) 사이에 분획화하였다. 유기층은 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 목적 생성물을 무색 액체(3.20g, 81%)로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.93(s, 3H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.75(d, J=1.1Hz, 2H).
(b) 1-에틸-3-(메톡시-페닐-메틸렌)-우레아
벤즈이미드산 메틸 에스테르(750㎎, 5.56mmol)와 에틸 이소시아네이트(808㎎, 11.3mmol)의 순수 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 과량의 이소시아네이트를 진공하에 제거하여 목적 생성물을 무색 점성 오일(1.09g, 95%)로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.07(t, J=7.3Hz, 3H), 3.25(q, J=7.3Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.97(br s, 1H), 7.26-7.40(m, 2H), 7.45(d, J=7.4Hz, 1H), 7.69-7.71(m, 2H).
MS, m/z 207=M+1.
(c) N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드
1-에틸-3-(메톡시-페닐-메틸렌)-우레아(350㎎, 1.70mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(512㎎, 1.40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(352㎎, 2.73mmol)을 무수 메탄올(5.0㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사는 용리제로서 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 섬광 실리카겔 50g을 통해 크로마토그래피하였다. 그 결과, 목적 생성물을 밝은 황색 고체(280㎎, 43%)로서 수득하였고, 다시 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하는 20x250㎜ C18역상 컬럼을 사용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 467=M+1.
실시예 10
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드(방법(C))
3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(300㎎, 1.49mmol) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(500㎎, 1.37mmol)을 아세토니트릴 5.5㎖에 현탁시킨 현탁액을 제조하였다. 트리에틸아민(575㎕, 4.10mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1일동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 여과액은 농축시켰다. 생성된 잔사는 용리제로서 디클로로메탄/메탄올 (9:1)을 사용하여 섬광 실리카 50g을 통해 크로마토그래피하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체(310㎎, 49%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.25-0.45(m, 1H), 0.65-0.85(m, 2H), 0.95-1.10(m, 2H), 1.30-1.60(m, 7H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.85-2.2(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.35-2.50(m, 3H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.60-4.70(m, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.58(t, J=7.3, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 8.91(br s, 1H).
MS, m/z 458=M+1.
실시예 11
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 486=M+1.
실시예 12
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필피페리딘-4-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 460=M+1.
실시예 13
N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 40% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 500=M+1.
실시예 14
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 40% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 512=M+1.
실시예 15
N-(4-시아노-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 3-이미노-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실 프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 422.5=M+1.
실시예 16
4,4-디메틸-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 15의 절차에 따라 3-이미노-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
MS, m/z 424.5=M+1.
실시예 17
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)프로피온아미드
(a) 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(1.93g, 10mmol)을 아세톤 20㎖에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(5.29g, 15mmol)을 첨가한 다음 요오도메탄(1.0㎖, 15mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 현탁액을 그 다음 에틸 에테르 40㎖로 희석하였다. 여과하여 고체를 분리하여 에틸 에테르로 세척하였다. 여과액은 진공 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
(b) 2-시아노-4,5-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
위의 오일(2.06g, 10mmol)을 N-메틸 피롤리디논 10㎖에 용해시켰다. 시안화구리(I)(1.79g, 20mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 195℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 용액을 물 100㎖로 희석하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과 수거하였다. 이 고체를, 그 다음 시안화칼륨(0.5g)을 물 30㎖에 1시간 동안 고속 교반 용해시킨 용액에 현탁시켰다. EtOAc(30㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 유기상은 분리해내고, 수성상은 EtOAc(20㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매는 진공 제거하였다. 잔사는 에틸 에테르와 석유에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체(1.26g, 64%)로서 수득하였다.
(c) 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-이미노-1H-이소인돌-1-온
위의 고체(0.493g, 2.5mmol)를 MeOH 20㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0℃에서 암모니아로 포화시킨 다음, 압력관내에서 실온하에 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하고 에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체(0.363g, 80%)로서 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 15의 절차에 따라 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-이미노-1H-이소인돌-1-온 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 458.3=M+1.
실시예 18
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 10의 절차에 따라 4-클로로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온(환류 톨루엔 중에서 벤조[e][1,3]옥사진-2,4-디온과 PCl5로부터 제조함) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 438=M+1.
실시예 19
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-2-(4-시아노-피리미딘-2-일아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(방법(C))
2-클로로-4-피리미딘카보니트릴(0.3mmol, Daves, G. D. Jr., O'Brien, D. E., Cheng, C. C. J. Het. Chem, 1964, 1, 130) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(0.7mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6mmol)을 함유하는 아세토니트릴(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 부드러운 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시키고 잔사는 크로마토그래피하였다(실리카겔, 용리제=EtOAc, 그 다음 MeOH). 메탄올성 분획을 농축시켜 무색의 고체를 얻은 다음 재크로마토그래피하여(10% MeOH/EtOAc) 표제 화합물을 무색 고체(52%)로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하였다.
실시예 20
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 19의 절차에 따라 2-클로로-4-트리플루오로메틸 피리미딘과 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드로부터 제조하였다.
MS, m/z 439.5=M+1.
실시예 21
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2[N-시아노-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-프로피온아미드(방법(D))
(a) 2-(N-시아노-이미노메틸렌-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
디페닐시아노카본이미데이트(455㎎, 1.91mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(680㎎, 1.86mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(482㎎, 3.73mmol)을 이소프로판올(5.0㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 그 다음 여과하여 목적한 카보디이미드를 백색 분말(140㎎, 22%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00(m, 2H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20-1.40(2H), 1.50-1.85(m, 8H), 2.32(s, 3H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.55-2.70(m, 4H), 2.85-2.95(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 8.77(br s, 1H).
MS, m/z 343=M+1.
(b) 2-(N-시아노-벤즈이미도일-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
2-(N-시아노-이미노메틸렌-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(120㎎, 0.35mmol)를 테트라하이드로푸란(1㎖) 중에 현탁시킨 현탁액을 모르폴린(4㎖, 45.9mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔사는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 430=M+1.
실시예 22
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[(디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드(방법(D))
(a) N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트
티오시안산 나트륨(3.30g, 40.7mmol)을 80℃에서 무수 아세토니트릴(25㎖)에 현탁시킨 현탁액을, 무수 아세토니트릴(15㎖) 중의 N,N-디에틸 카바모일 클로라이드(5.0g, 36.9mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 50분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 미세 유리질을 통해 여과하였다. 그 결과 생성된 여과액을 아세토니트릴 중의 N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트 0.9M 용액으로서 사용하였다.
(b) N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-디에틸아미노-카보닐-티오우레이도)-프로피온아미드
2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(560㎎, 1.53mmol)과 트리에틸아민(500㎕, 3.59mmol)을 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 용액을, 아세토니트릴(3.0㎖, 2.7mmol) 중의 N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 회전 증발기로 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔사를 크로마토그래피(용리제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1), 그 다음 에틸 아세테이트, 마지막으로 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:9) 사용)하여 목적 생성물을 옅은 황색 고체(340㎎, 49%)로서 수득하였다.
MS, m/z 451.3=M+1.
그 결과 생성된 티오우레아(340㎎, 0.75mmol)와 트리에틸아민(230㎕, 1.65mmol)을 무수 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 용액을 염화수은(II)(225㎎, 0.83mmol)과 모르폴린(200㎕, 2.23mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 0.45㎛ 필터 디스크를 통해 여과하였다. 그 결과 생성된 여과액을 실리카 컬럼(용리제, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)을 통해 여과하고, 그 결과 생성된 조악한 생성물을 20% 아세토니트를 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하여 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 504.6=M+1.
다음 실시예들의 화합물은 방법(D)에 따라 대등한 방식으로 제조하였다.
실시예 23
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피롤리딘-1-일메틸}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 461=M+1.
실시예 24
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 477=M+1.
실시예 25
{아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 490=M+1.
실시예 26
{아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 504=M+1.
실시예 27
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 548=M+1.
실시예 28
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 548=M+1.
실시예 29
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 545=M+1.
실시예 30
{[1,4']비피페리디닐-1'-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 559=M+1.
실시예 31
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 553=M+1.
실시예 32
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 505=M+1.
실시예 33
{(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 519=M+1.
실시예 34
4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 549=M+1.
실시예 35
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 544=M+1.
실시예 36
2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드
0℃ 니트로메탄(40ml) 속의 염화알루미늄(7.13g, 53.5mmol)의 교반 용액에 에틸 이소티오시아네이토 포르메이트(3.5g, 26.8mmol)를 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 부어 넣고 여과하여 오렌지색 고체를 2.0g 수득한다. 고체를 피리딘(20ml)에 용해시키고, 4시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 증발시킨다. 조 생성물을 25% EtOAc와 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 7-플루오로-4-티옥소-3,4-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 0.27g(5.1%) 수득한다.
무수 THF(10ml) 속의 위의 중간체(0.135g, 0.685mmol)와 2-아미노-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드(0.251g, 0.685mmol)에 이소프로필에틸 아민(0.36ml, 2.06mmol)과 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.288g, 0.89mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 먼저 10% MeOH/메틸렌 클로라이드(0.25g, 79.8%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물을 수득하고,1H NMR과 MS는 목적하는 생성물과 일치한다; MS: 458 (M+1)
실시예 37
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드
드라이 아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시킨 무수 THF(82ml) 속의 4,4-디메틸 사이클로헥산온(4.60g, 36.5mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 속의 1.0M 용액 38ml, 38mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 무수 THF(20ml) 속의 2-(N,N-비스-트리플루오로메탄설포닐)아미노-5-클로로피리딘(15g, 37.7mmol)의 용액을 주사기를 통해 도입시키고, 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 반 포화 염수(60ml)로 세척하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 암갈색 오일(23g)을 수득한다. 석유 에테르를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하면 트리플루오로-메탄 설폰산 4,4-디메틸-사이클로헥실-1-에틸 에스테르가 무색 액체(5.2g, 56%)로서 수득된다.
1H NMR(400MHZ, CDCl3) δ0.98(s, 6H), 1.53(t, J=6.5Hz, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 5.65-5.70(m, 1H)
무수 DMF 속의 위의 트리플레이트 에스테르(2.26g, 8.75mmol), Cbz 데히드로알라닌 메틸 에스테르(2.10g, 8.93mmol), Pd(OAc)2(160mg, 0.71mmol) 및 KOAc(3.42g, 34.8mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(400ml)로 희석시키고, EtOAc(2x150ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:20)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, EtOAc/헥산(3:17)을 사용하여 크로마토그래피하면 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-아크릴산 메틸 에스테르가 황색 오일(1.38g, 46%)로서 수득된다.
1H NMR(400MHZ, CDCl3) δ0.88(s, 6H), 1.34(t, J=6.4Hz, 2H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.23-2.30(m, 2H), 3.74(s, 3H), 5.15(s, 2H), 5.90-6.10(m, 1H), 6.10-6.15(m, 1H), 7.0(s, 1H), 7.25-7.36(m, 5H)
m/z 382.4(MK+)
MeOH 속의 위의 아크릴산 에스테르(2.18g, 6.35mmol), Boc 무수물(1.52g, 6.96mmol) 및 10% Pd/C(300mg)의 현탁액을 수소 가스 40psi 하에 17시간 동안 파르 장치 상에서 진탕시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 농축시켜 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일(1.87g, 94%)로서 수득한다.
1H NMR(400MHZ, CDCl3) δ0.85(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.05-1.20(m, 5H), 1.21-1.40(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.45-1.59(m, m, 2H), 1.60-1.78(m, 2H), 3.72(광범위한 s, 3H), 4.27-4.40(m, 1H), 4.82-4.96(m, 1H)
THF(18ml), MeOH(6ml) 및 물(6ml) 속의 위의 메틸 에스테르(1.87g, 5.97mmol) 및 수산화리튬 1수화물(1.76g, 41.9mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산(수성)으로 산성화시키고, 디에틸 에테르(3x100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 상응하는 카복실산을 백색 발포체(1.21g, 68%)로서 수득한다.
1H NMR(400MHZ, DMSO d6) δ0.83(s, 3H), 0.85(s, 3H), 0.87-1.10(m, 4H), 1.10-1.46(m, 3H), 1.35(s, 9H), 1.46-1.60(m, 4H), 3.88-3.94(m, 1H), 7.0(d, 8.2Hz, 1H), 11.7-12.9(광범위한 s, 1H)
이소부틸 클로로포르메이트(0.55ml, 4.24mmol)를 0℃로 냉각시킨 무수 THF 속의 위의 카복실산(1.21g, 4.04mmol)과 N-메틸 모르폴린(0.89ml, 8.10mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 무수 THF(5ml) 속의 4-아미노-1-프로필-피페리딘-4-카보니트릴(780mg, 4.65mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하고, 생성된 반류물을 EtOAc(50ml)에 용해시키고, 포화 Na2CO3(50ml)로 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 당해 조 물질을 디클로로메탄 속의 5% MeOH에 대한 디클로로메탄의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 [1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 발포체(1.17g, 65%)로서 수득한다.
1H NMR(400MHZ, CDCl3) δ0.85(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H), 1.05-1.30(m, 6H), 1.30-1.40(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.40-1.60(m, 5H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.87-2.02(m, 2H), 2.32-2.54(m, 6H), 2.68-2.90(m, 2H), 4.00-4.10(m, 1H), 4.80-5.00(m, 1H), 6.70-6.90(m, 1H)
m/z 449.5(M+H)+, 447.4(M-H)-
위의 3급-부틸 에스테르(1.17g, 2.6mmol)를 1,4-디옥산 속의 HCl 용액(4.0M 용액 10.0ml, 40mmol)에 용해시키고, 아르곤 가스의 활성 스윕(sweep) 하에 10분 동안 교반한다. 용액을 회전 증발기로 농축시킨 후, CHCl3(50ml)에 용해시키고, 다시 농축시켜 아민 디하이드로클로라이드를 백색 분말(1.05g, 95%)로서 수득한다.
m/z = 349.5(M+H)+
무수 아세토니트릴 속의 4-클로로 벤즈옥사진-2-온(500mg, 2.69mmol), 위의 아민 염(400mg, 0.95mmol) 및 폴리스티렌 지지된 디이소프로필아민(2.40g, 8.40mmol)의 현탁액을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시킨다. 생성된 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드 속의 2.5% MeOH를 사용하여 크로마토그래피한 후, 마지막으로 메틸렌 클로라이드 속의 10% MeOH를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(45mg, 10%)로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ0.82(t, J=7.5Hz, 3H), 0.83(s, 3H), 0.84(s, 3H), 1.00-1.20(m, 5H), 1.25-1.42(m, 5H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.10-2.30(m, 6H), 2.55-2.68(m, 2H), 4.83-4.92(m, 1H), 7.29(d, J=8.3Hz, 1H), 7.36(t, J=7.7Hz, 1H), 7.73(t, J=7.3Hz, 1H), 8.36(d, J=8.1Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.98-9.10(m, 1H)
m/z 494.5(M+H)+, 492.4(M-H)-
실시예 38
4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드
DMF(15ml) 속의 4-클로로-1,2-디하이드로-2-옥소-퀴나졸린(1.0g, 5.5mmol), 요오도메탄(0.86ml, 2.5당량) 및 탄산칼륨(1.91g, 2.5당량)의 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 80℃에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과한다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: EtOAc)하여 N-메틸 동족체(0.21g, 19.5%)를 수득한다.
NMP(3ml) 속의 위의 중간체(100mg, 0.5mmol), 2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드(151mg, 0.5mmol), Cu(분말, 66mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(285mg, 2mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 여과한다. 여액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(101mg, 44.6%)을 수득한다.
MS: 453(M+1)
실시예 39
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
아세토니트릴 50ml 속의 나트륨 티오시아네이트(4.46g, 55mmol)의 용액에 메오펜틸 클로로포르메이트(6.15ml, 50mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 1M 네오펜틸 이소티오시아네이토포르메이트 스톡 용액으로서 사용한다.
2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 디하이드로클로라이드 염(6.33g, 17.32mmol)을 메틸렌 클로라이드 50ml 속에서현탁시킨다. 트리에틸아민(5.00ml, 35.9mmol)을 가한다. 당해 용액에 0℃에서 위의 용액(20ml, 20mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 에테르 속의 5% MeOH(Rf = 0.2)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 티오우레아(4.76g, 59%)를 황색 오일로서 수득한다.
MS: M+1 = 466
티오우레아(4.67g, 10.0mmol)를 THF 30ml에 용해시킨다. 실리카 겔 상의 황산구리(4.00g, 10.0mmol)를 가한 후, 트리에틸아민 1ml를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 모르폴린(1.25ml, 20mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 실리카 겔 상의 황산 구리 4g과 모르폴린 1.25ml를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거하고, 아세토니트릴로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드 및 MeOH(2:1:0.1)의 혼합물을 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득한다. 당해 오일을 에틸 에테르와 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(1.81g, 35%)을 백색 고체로서 수득한다.
M+1 = 519
실시예 40
2-아미노-4,4,5-트리메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드비스하이드로클로라이드
리튬 디이소프로필아미드(사이클로헥산/THF/에틸 벤젠 속의 1.5M 용액)(113ml, 169mmol, 1.1당량)를 Ar 블랭킷 하에 1000ml 환저 플라스크에 주사기로 가한다. 무수 THF(150ml)를 가하고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 3-메틸-부탄산 에틸 에스테르(20g, 23ml, 154mmol, 1.0당량)를 10분에 걸쳐 주사기로 적가한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(10.5ml, 169mmol, 1.1당량)를 10분에 걸쳐 주사기로 적가하고, 크림성 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하여 매우 진한 혼합물을 수득한다. 드라이아이스 욕을 제거하고 0℃ 얼음 욕으로 대체한다. 무수 THF 150ml를 추가로 가한 후, LDA(113ml, 169mmol, 1.1당량)를 추가로 가한다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 욕에 재침지시킨다. 50분 동안 추가로 계속 교반한 후, 메틸 요오다이드(10.5ml, 169mmol, 1.1당량)를 적가하고, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 HCl 3ml로 급냉시키고, 2N HCl을 pH가 1 미만으로 조정될 때까지 가한다. 혼합물을 물 150ml와 Et2O 500ml로 추가로 희석시킨다. 층을 분리하고, 유기 층을 2N HCl(1x100ml), 포화 NaHCO3(1x100ml) 및 염수(1x200ml)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켜 2,2,3-트리메틸부탄산 에틸 에스테르를 에틸 벤젠과 혼합된 오렌지색 오일(36.4g, 이 중에서 NMR에 의한 생성물은 22.1g이다)로서 수득한다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
교반 바가 구비된 500ml 환저 플라스크를 Ar로 플러싱시키고 무수 THF 50ml와 Et2O 속의 LAH 1M 용액(87.5ml, 87.5mmol, 0.625당량)으로 충전시킨다. 용액을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 위의 에틸 에스테르(22.1g, 140mmol, 1.0당량)(에틸벤젠 속의 약 50% 용액)를 용액이 환류되지 않는 속도로 적가한다(50분 필요). 에스테르를 가한 후, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 14시간 동안 교반한다. 반응 용액을 0℃로 재냉각시키고, EtOAc를 가하여 주의해서 급냉시킨다. 입상 침전물이 형성될 때까지 1N NaOH(7.5ml)를 가한다. 혼합물을 규조토 패드로 여과한 후, Et2O(3x100ml)로 세척한다. 유기물질을 합하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용액을 기울여 따르고 진공 중에서 농축시켜 2,2,3-트리메틸-부탄올 2,2,3-트리메틸-부탄올을 거의 무색 오일(에틸벤젠과의 혼합물 15.4g 속의 알콜 11.7g)로서 수득한다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
1000ml 환저 플라스크에 교반 바를 장착시키고, Ar로 플러싱시킨 후, 무수 CH2Cl2300ml와 옥살릴 클로라이드(13.2ml, 151mmol, 1.5당량)를 충전시킨다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 무수 DMSO(21.5ml, 302mmol, 3.0당량)를 30분에 걸쳐 적가한다(격렬한 가스 방출). 위의 알콜(11.7g, 100mmol, 1.0당량)을 (잔류 에틸벤젠과 함께) 10분에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 90분 동안 교반한다. 트리에틸아민(56ml, 403mmol, 4.0당량)을 5분에 걸쳐 가하고, 냉욕을 제거한다. 생성된 크림성 백색 혼합물을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 물 200ml로 주의해서 희석시킨다(보다 많은 가스 방출). 층을 분리하고 유기 상을 2N HCl(1x100ml)과 염수(1x100ml)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 기울여 따른 후, 진공 중에서 농축시킨다. 조 알데히드를 57 내지 67℃ 15mm Hg에서 4inch 비고렉스 칼럼(Vigoreux column)을 통해 분별 증류하여 2,2,3-트리메틸-부탄올(9.1g)을 무색 오일로서 수득한다.
깨끗하고 건조된 250ml 환저 플라스크에 교반 바를 장착하고 Ar로 플러싱시킨다. 무수 THF(40ml)를 가한 후, 1.0M KO-t-Bu 용액(32.2ml, 32.2mmol, 1.05당량)을 가한다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시킨다. 에틸 이소시아노아세테이트(3.35ml, 30.7mmol, 1.0당량)를 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 후, 주사기를 통해 2,2,3-트리메틸-부탄올(3.5g, 30.7mmol, 1.0당량)을 가한다. 냉욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. Et2O 125ml, 얼음 20g 및 AcOH 2ml의 혼합물을 가함으로써 반응 혼합물을 희석시킨다. 얼음을 녹인 후, 물 50ml를 가하고, 층들을 혼합하고, 분리시킨다. 유기 층을 포화 NaHCO3(1x50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 유기 층을 기울여 따르고, 농축시킨다. 조 엔아미드를 CH2Cl2내지 CH2Cl2속의 4% MeOH를 사용하는 실리카 겔 상에서의 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 2-포르밀아미노-4,4,5-트리메틸-헥스-2-엔산 에틸 에스테르를 진한 오일(4.54g)로서 수득한다. MS: 228(M+1)
위의 에틸 에스테르(4.54g, 20mmol, 1.0당량)를 파르 병 속에서 MeOH 35ml로 용해시킨 후, PtO2(1g, 4.4mmol, 0.22당량)를 가한다. 혼합물을 4일 동안 파르 수소화 장치로 진탕시키고, 이 때 MS는 출발 물질의 소모를 나타낸다. MS: 230(M+1), 216(메틸 에스테르의 M+1). 액체를 기울여 따르고, Pt를 MeOH(3x20ml)로 세척한 후, 기울여 따르고 Pt가 건조되지 않도록 주의한다(건조되는 경우, Pt는 발화할 수 있다). MeOH 용액을 합하고, 진한 오일로 농축시켜, 이를 6N HCl 25ml와 현탁시키고, 혼합물을 4시간 동안 환류시키는데, 이 동안 처음 3시간은 각각 말기에 진한 HCl 5ml를 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 과량의 HCl을 70℃의 욕온도에서 로토뱁(rotovap)으로 제거한다. 약 50%로 농축시킨 후, 박편 결정 고체가 형성된다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 수집한다. 여액을 다시 약 50%로 농축시키고, 다시 0℃로 냉각시켜 또 다른 결정 생성물을 제공한다. 결정을 합하고, 고 진공하에 건조시켜, 2-아미노-4,4,5-트리메틸-헥산산 하이드로클로라이드를 회백색 결정성 고체(2.32g)로서 수득한다. MS: 174(M-Cl+1)
위의 아미노산 염(2.32g, 11.1mmol, 1.0당량)을 디옥산/4N NaOH(50/50) 100ml에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, Boc 무수물(3.6g, 16.6mmol, 1.5당량)을 가한다. 냉욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 생성물을 CH2Cl2(3x100ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용액을 기울여 따르고, 헥산 100ml를 체이서(chaser)로서 사용하여 농축시켜 진한 유리를 수득하고, 이를 헥산 100ml로 연마한다. 4시간 동안 격렬하게 교반한 후, 왁스성 고체를 생성시키고, 이를 여과하고, 공기중에서 건조시켜 2-3급-부톡시카보닐아미노-4,4,5-트리메틸-헥산산(1.42g)을 수득한다.
위의 카복실산(0.400g, 1.46mmol, 1.0당량)을 THF 15ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린(0.338ml, 3.07mmol, 2.1당량)을 가한 후, 1분에 걸쳐 이소부틸클로로포르메이트(0.19ml, 1.0당량)를 적가한다. 백색 침전물이 바로 형성된다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이 때 THF 5ml 속의 4-아미노-4-시아노-1-프로필-피페리딘(0.257g, 1.54mmol, 1.05당량) 용액을 가한다. 생성된 혼합물을16시간 동안 실온에서 교반한다. 휘발성 물질을 로토뱁으로 제거하고, 생성된 페이스트를 격렬하게 교반하면서 물 100ml로 연마하여 솜털 같은 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하여 수집한다. 고체를 물 100ml로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 회백색 분말(0.521g)로서 수득한다. MS: 423(M+1). 디옥산 속의 4N HCl 20ml를 사용하여 1시간 동안 Ar 하에 고체를 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거한다. 생성된 페이스트를 Et2O 40ml로 희석시키고, 고체를 Ar 하에 여과한다. 생성된 페이스트를 Et2O(1x25ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. MS: 323(M+1)
실시예 41
2-3급-부톡시카보닐아미노-5,5-디메틸-헥산산
N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르(2g, 6.0mmol, 1.0당량)를 무수 THF(20ml)에 용해시킨다. 3급-부틸아세트알데히드(0.758ml, 6.0mmol, 1.0당량)와 DBU(0.903ml, 6.0mmol, 1.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2100ml로 희석시키고, 물(1x50ml)과 염수(1x50ml)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 기울여 따른 후, 진공 중에서 농축시켜, 2-벤질옥시카보닐아미노-5,5-디메틸-헥스-2-엔산 메틸 에스테르를 진한 오일(1.73g, 94%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. MS: 306(M+1)
위의 에스테르(1.73g, 5.67mmol, 1.0당량)를 파르 병 속에서 Boc 무수물(1.36g, 6.23mmol, 1.0당량)과 MeOH(35ml)에 용해시킨다. 탄소 상 Pd(데구사 타입)(0.5g)를 가한다. 혼합물을 50psi H2하에 16시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 규조토로 여과한 후, MeOH(3x50ml)로 규조토를 세척한다. 유기 물질을 합하고, 농축시켜 2-3급-부톡시카보닐아미노-5,5-디메틸-헥산산 메틸 에스테르를 매우 진한 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제시키지 않고 사용한다.
위의 에스테르(1.31g, 4.79mmol, 1.0당량)를 MeOH 50ml에 용해시킨다. 1N LiOH(50ml)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. pH가 2에 근접할 때까지 진한 HCl을 주의해서 가하고, 이 때 연한 백색 고체가 침전된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(2x20ml)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.05g, 85%)을 제공한다. MS: 258(M-1)
치료학적 사용 방법
본 발명의 화합물은 카텝신 S, K, F, L 및 B의 활성을 억제하는데 유용하다. 이 용도에서, 본 발명의 화합물은 상기 시스테인 프로테아제가 매개하는 질병 과정을 차단하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 카텝신 S의 CLIP에 대한 불변쇄의 분해를 효과적으로 차단하여 항원 제시 및 항원 특이적 면역반응을 억제한다. 항원 특이적 면역 반응의 제어는 자가면역 질환 및 기타 다른 바람직하지 않은 T-세포 매개의 면역 반응을 치료하는데 효과적인 수단이다. 따라서, 본 발명은 이러한 증상에 대해 본 발명의 화합물을 사용하여 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에는 자가면역 질환 및 부적당한 항원 특이적 면역반응을 비롯한 기타 다른 질환을 포함하며, 그 예로는 비제한적으로 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 길레인-바레 증후군, 건선, 그레이브스병, 중증성 근무력증, 경피증, 사구체신염, 아토피성 피부염, 인슐린 의존성 진성당뇨병 및 천식이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환 및 동맥경화증과 같은 세포외 단백질 분해와 관련된 기타 다른 질환을 치료하는데에도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부적당한 자가면역 반응, T-세포 매개의 면역 반응, 또는 전술한 것과 관련이 없거나 본 발명의 배경에 기술한 바 있는 카텝신 S가 매개하는 세포외 단백질 분해와 관련된 다른 질환을 치료하는데에도 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료가 요구되는 환자에게 본 발명에 개시된 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 자가면역 질환을 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 카텝신 K를 억제한다. 이 때, 본 발명의 화합물은 뼈의 콜라겐과 다른 뼈 기질에 대한 프로테아제의 부적당한 분해를 차단할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 과정들이 역할을 하는 골다공증과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 카텝신 F, L 및 B의 억제 역시 본 발명의 범위에 속하는 것인데, 그 이유는 전술한 바와 같은 시스테인 프로테아제와 활성 부위가 유사하기 때문이다.
치료적 사용을 위하여 본 발명의 화합물은 통상적인 투여량 형태로서 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 투여 경로로는 정맥내, 근육내, 피하, 활액내, 주입, 설하, 경피적, 경구적, 국소적 또는 흡입 투여를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 투여 방식은 경구 및 정맥내 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 억제제의 안정성을 향상시키거나 특정 양태로 억제제를 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하거나, 용해 또는 분산을 증가시키거나, 억제 활성을 증가시키거나, 보조 치료를 제공하는 등의 보조제 및 기타 다른 활성 성분과 복합 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 복합 치료가 종래의 치료제를 보다 낮은 용량으로 사용할 수 있게 하여, 종래의 치료제를 단독치료법으로서 사용할 때 일어나는 독성 및 부작용의 가능성을 배제시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래의 치료제 또는 다른 보조제와 물리적으로 배합되어 단일의 약제학적 조성물로 될 수 있다. 유리하게는, 이후에, 화합물들을 단일 투여 형태로 함께 투여할 수도 있다. 일부 양태에서, 이러한 화합물의 배합을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 배합물을 약 15%(w/w) 이상, 보다 바람직하게는 약 20%(w/w) 이상 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 별도로(연속물로서 또는 대등물로서) 투여될 수도 있다. 별도 투여는 투여 섭생의 보다 다양한 가능성을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여 형태는 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함한다. 이러한 담체 및 보조제로는, 예컨대 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염이나 전해질 및 셀룰로스계 물질을 포함한다. 바람직한 투여 형태로는 정제, 캡슐, 캐플릿, 액제, 용제, 현탁제, 에멀젼, 함당 정제, 시럽, 다시 조제할 수 있는 분말, 과립, 좌약 및 경피성 패치를 포함한다. 이러한 투여 형태를 제조하는 방법은 문헌[참조; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)]에 공지되어 있다. 투여량과 조건은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 당업자라면 특정 환자에게 적합한 유용한 기법과 방법을 선택할 수 있을 것이다. 일부 양태에서 투여량은 70㎏ 환자의 경우 약 10 내지 1000㎎/용량의 범위이다. 1일당 1회 투여가 충분하더라도 최고 5회까지 투여할 수도 있다. 경구 투여의 경우, 최고 2000㎎/일을 투여할 수도 있다. 당업자라면 잘 알 수 있듯이, 투여량의 다소는 특정 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 특정 투여량과 치료 섭생은 환자의 일반적 건강 프로필, 환자의 질환이나 그 소인의 정도 및 경과, 및 치료 담당의의 판단과 같은 요인에 따라 달라진다.
생물학적 성질 평가
재조합 사람 카텝신 S의 발현 및 정제
사람 카텝신 S의 클로닝:
카텝신 S cDNA를 특이적으로 증폭시키도록 고안된 프라이머 A(5' cacaatgaaacggctggtttg 3') 및 프라이머 B(5' ctagatttctgggtaagaggg 3')를 이용하여 U937RNA를 역전사효소/중합효소 연쇄 반응으로 처리하였다. 그 결과 생성된 900bp DNA 단편을 pGEM-T(Promega)에 서브클로닝하고 서열분석하여 확인하였다. 이 작제물을 이후의 모든 조작에 사용하였다. 이 절차는 공지의 유전자의 클로닝에 일반적인 것으로 당해 기술 분야에 잘 정립되어 있다.
사람 Pre-Pro-Cat S는 pGem-T 벡터(Promega, 미국 위스콘신 53711 매디슨 우즈 홀로우 로드 2800 소재)를 제한 효소 SacII로 분해한 뒤, T4 DNA 폴리머라제로 처리하여 평활 말단을 생성한 뒤, SalI으로 2차 제한 효소 분해하였다. 그 후, 제한 효소 BamH1으로 절단하고 평활말단화한 뒤 제한 효소 SalI으로 절단한 pFastBac1 공여 플라스미드(GibcoBRL, 미국 매릴랜드주 20884 개터스버스 그로브몬트 크로스 8717 소재)에 서브클로닝하였다. 이 연결 혼합물을 사용하여 DH5a 컴피턴트 세포(GibcoBRL)를 형질전환시키고 앰피실린 100㎍/㎖을 함유하는 LB 평판에 배양하였다. 콜로니를 앰피실린 50㎍/㎖을 함유하는 LB 배지에서 밤새 배양시키고, 플라스미드 DNA를 분리한 뒤 제한 효소 분해하여 정확하게 삽입되었는지 확인하였다. 재조합 pFastBac 공여 플라스미드로 DH10Bac 컴피턴트 세포(GibcoBRL)를 형질전환시켰다. 가나마이신 50㎍/㎖, 젠타마이신 7㎍/㎖, 테트라사이클린 10㎍/㎖, Bluo-gal 100㎍/㎖ 및 IPTG 40㎍/㎖을 함유하는 LB 평판으로부터 백색의 큰 콜로니를 채취하였다. DNA를 분리하고 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용하여 Sf9 곤충 세포를 형질감염시키는데 사용하였다. 72시간 후 세포와 상청액을 수거하였다. 바이러스 상청액은 2회 계대배양하고 상청액의 PCR로 Cat S의 존재를 확인하였다.
SF9 세포는 재조합 바큘로바이러스로 48 내지 72시간 동안 MOI가 5가 되게 감염시켰다. 세포 펠릿을 용균시켜 pH 4.5의 완충액에서 37℃하에 2시간 동안 항온배양하여 Cat S를 전구형태에서 활성적인 성숙 형태로 활성화시켰다[참조; Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5:789-791]. Cat S의 존재는 토끼의 항사람 proCat S를 사용하여 SDS-PAGE와 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
카텝신 S의 억제
바큘로바이러스에서 발현된 사람 재조합 카텝신 S는 완충액에서 최종 농도가 10nM이 되게 사용하였다. 완충액은 50mM 아세트산나트륨, pH 6.5, 2.5mM EDTA, 2.5mM TCEP이다. 효소를 화합물 또는 DMSO와 37℃에서 10분동안 항온처리하였다. 기질 7-아미노-4-메틸쿠마린, CBZ-L-발릴-L-발릴-L-아르기닌아미드(Molecular ProbeS로 통상적으로 합성됨)은 물에 20μM로 희석하고(최종 농도 5μM), 분석에 첨가하여 37℃에서 10분간 더 항온처리하였다. 화합물의 활성은 360nm 여기 및 460nm 방출에서 판독하여 DMSO 대조군에 대한 형광성의 감소로 측정하였다.
상기 분석으로 카텝신 S의 억제성에 대해 전술한 실시예를 평가하였다. 모두 IC50값이 100μM 이하였다.
카텝신 K, F, L 및 B의 억제
본 발명의 특정 화합물에 의한 이 효소들의 억제는 참고문헌으로 포함되는 다음 문헌들에 제시된 공지의 방법을 사용하여 과도한 실험없이 측정될 수 있다.
카텝신 B 및 L 분석은 문헌[참조; 1. Methods in Enzymology, Vol. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed]에서 찾아볼 수 있다.
카텝신 K 분석은 문헌[참조; 2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S.(1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132]에서 찾아볼 수 있다.
카텝신 F 분석은 문헌[참조; 3. Wang, B., Shi, G. P., Yao, P. M., Li, Z., Chapman, H. A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008/ 4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A. M., Paz, A., and Lopez-Otin, C(1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809]에서 찾아볼 수 있다.
상기 분석법에서 카텝신 K, F, L 및 B의 억제성에 대한 평가에서 바람직한 화합물은 IC50값이 100μM 이하인 것이 좋다.

Claims (11)

  1. 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    성분,및는 다음 표와 같은 A, B 및 C의 조합으로부터 선택된다.
  2. {[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(2-시아노-옥타하이드로-퀴놀리진-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ-벤조-3-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(2-시아노-옥타하이드로-퀴놀리진-2-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-사이클로헥실-프로필아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-4,4-디메틸-펜틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)부티르아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-5-메틸-헥실이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    2-[(N-벤질-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피롤리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1,4']비피페리디닐-1'-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(1-메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3-옥소-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(1,5-디메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {(4-카바모일-피페리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    (4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-티오모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    3-3급-부틸설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[2-3급-부틸설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    3-벤질설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[2-벤질설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    ({1-[4-시아노-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르;
    ({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡실-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡실-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[2-3급-부톡시-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(에톡시카보닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    {[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    ({1-[3-시아노-1-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(3-시아노-1-에틸-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    3-시아노-3-[4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄오일아미노]-아제판-1-카복실산 벤질 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (3-시아노-1-프로필-아제판-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-아제판-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    2-{[N-(4-시아노-페닐)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-{[N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드
    및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    {[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    2-(5,6-디플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-1-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피롤리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {(1-메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(3-옥소-피페라진-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {(1,5-디메톡시-3-아자펜트-3-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {(4-카바모일-피페리딘-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    (4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-에톡시카보닐아미노-메틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    [[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-1-일)-메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-티오모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    3-3급-부틸설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    3-벤질설파닐-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[2-벤질설파닐-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    ({1-[4-시아노-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르;
    ({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[2-3급-부톡시-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(에톡시카보닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    {[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일}-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디프로필-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    ({1-[3-시아노-1-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    3-시아노-3-[4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄오일아미노]-아제판-1-카복실산 벤질 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (3-시아노-1-프로필-아제판-1-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-아제판-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르 및
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 알릴 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-3-일메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    5,5-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소프로폭시-에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 3-메톡시-부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 2-이소부톡시-에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-사이클로헥실-2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-부티르아미드;
    2-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-5,5-디메틸-헥산산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-일리덴아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-4,4-디메틸-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로옥틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-일리덴아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헵틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로옥틸-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    ({1-[1-2-카바모일-에틸)-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[2-(2-메톡실-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    [(1-{4-시아노-1-[3-(2-메톡실-에톡시)-프로필]-피페리딘-4-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-카밤산 이소부틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산[4-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 (1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산 [4-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7,8-디플루오로-2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실메틸 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로헥실 에스테르;
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르 및
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 약제학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 자가면역 질환의 조절방법.
  7. 제6항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 길레인-바레 증후군, 건선, 그레이브스병, 중증성 근무력증, 경피증, 사구체신염, 피부염, 자궁내막증 또는 인슐린 의존성 진성당뇨병인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 알쯔하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 아테롬성 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 골다공증의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 골다공증의 치료방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 천식의 치료방법.
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