HRP20030163A2 - Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases - Google Patents

Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases Download PDF

Info

Publication number
HRP20030163A2
HRP20030163A2 HR20030163A HRP20030163A HRP20030163A2 HR P20030163 A2 HRP20030163 A2 HR P20030163A2 HR 20030163 A HR20030163 A HR 20030163A HR P20030163 A HRP20030163 A HR P20030163A HR P20030163 A2 HRP20030163 A2 HR P20030163A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
cyano
piperidin
methyl
cyclohexyl
ylcarbamoyl
Prior art date
Application number
HR20030163A
Other languages
English (en)
Inventor
Bekkali Younes
R. Hickey Eugene
Liu Weimen
R. Patel Usha
M. Spero Denise
Sun Sanxing
S. Thomson David
D. Ward Yancey
R. R. Young Erick
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20030163A2 publication Critical patent/HRP20030163A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Description

Podaci o srodnoj patentnoj prijavi
Ova patentna prijava se dijelom nastavlja na US patentnu prijavu rednog broja 09/655,351 koja je podnesena 8, rujna 2000, g.
Tehničko područje izuma
Ovaj izum se odnosi na amidino i gvanidino peptidilne spojeve koji su učinkoviti kao inhibitori cistein proteaza. Ovi spojevi su reverzibilni inhibitori cisteine proteaza katepsin S, K, F, L i B i stoga se mogu upotrijebiti za liječenje autoimunosnih i drugih bolesti. Izum se također odnosi na postupke za pripravu ovih spojeva i na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Pozadina izuma
Katepsin S i katepsin K su članovi porodice papaina, iz papainske superprodice cistein proteaza. Porodica papaina je najveća skupina cistein proteaza i ona uključuje proteaze kao što su katepsini B, H, K, L, O i S. (A. J. Barrett et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Cistein proteaze imaju važnu ulogu u ljudskoj biologiji i bolestima koje uključuju aterosklerozu, emfizem, osteoporozu, kroničnu upalu i imunosne poremećaje (H.A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Katepsin S ima ključnu ulogu u regulaciji otkrivanja antigena i imunitetu (H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357). Miševi s nedostatkom katepsina S imaju narušenu razgradnju invarijantnog lanca, što ima za posljedicu smanjeno otkrivanje antigena i stvaranje germinalnog središta, i smanjenu sklonost prema artritisu koji je uzrokovan s kolagenom, što ukazuje na njihove terapeutske mogućnosti kao inhibitora katepsina S (G. Shi et al., 1999, Immunitγ, 10, 197; T.Y. Nakagawa et al, 1999, Immunity, 10, 207).
Specifičnost imunosne reakcije temelji se na probavi stranog proteina i otkrivanju antigenog peptida na površini stanice. Antigeni peptid je prisutan povezan na razred II MHC, heterodimerni glikoprotein eksprimiran u određenim stanicama hematopojetske linije koje predstavljaju antigen, kao što su B stanice, makrofagi i dendritične stanice. Otkrivanje antigena prema efektorskim stanicama, kao što su T stanice, je osnovni korak u prepoznavanju ne-sebe i stoga je on početak imunosne reakcije.
U novije vrijeme je pokazano da se razred MHC II heterodimera povezuje intracelularno s trećom molekulom nazvanom invarijantan lanac. Invarijantan lanac olakšava prijenos razreda II u endosomalne odjeljke i stabilizira protein razreda II prije njegovog opterećenja s antigenom. Invarijantan lanac izravno reagira s dimerima razreda II u jarku vezanja antigena i stoga se mora proteolizirati i odstraniti ili se antigen ne može ojačati ili otkriti.
Novija istraživanja navode na zaključak da se invarijantan lanac selektivno proteolizira pomoću katepsina S, koji je je vezan u odjeljku s kompleksima razreda II MHC unutar stanice. Katepsin S razgrađuje invarijantan lanac na mali peptidi, koji završava sa CLIP, koji zauzima brazde koje vežu antigen. CLIP se oslobađa iz razreda II MHC interakcijom razreda II MHC s HLA-dM, molekulom koja slična molekuli MHC i tako oslobađa razred II MHC za povezivanje s antigenskim peptidima. Kompleksi MHC razred II-antigen se zatim transportiraju na površinu stanice za otkrivanje prema T-stanicama, i početak imunosne reakcije.
Katepsin S, preko proteolitičke degradacije invarijantnog lanca prema CLIP, osigurava osnovni korak u nastanku imunosne reakcije. It toga proizlazi da inhibicija otkrivanja antigena sprečavanjem razgradnje invarijantnog lanca s katepsinom S može dati mehanizam za regulaciju imunosnog sistema. Kontrola za antigen specifične imunosne reakcije bila je dugo vremena poželjna kao korisna i sigurna terapija za autoimunosne bolesti. Takove bolesti uključuju Crohnovu bolest i artritis, kao također i druge imunosne reakcije koje su posredovane s T-stanicama (C. Janevvai i P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System u Healt and Disease, poglavlje 12). Osim toga, katepsin S, koji je ima visoku pH specifičnost, bio je povezan s mnoštvo drugih bolesti koje uključuju ekstracelularnu proteolizu, kao što je Alzheimerova bolest (U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives u Drug Discovery and Design, 6,87), ateroskleroza (G.K. Sukhova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576) i endometrioza (W0 9963115, 1999).
Nađeno je da inhibitor katepsina S inhibitor blokira porast titra IgE i infiltraciju eozinofila u pluća u modole mišje plućne hipersenzitivnosti, što navodi na zaključak da bi katepsin S mogao biti uključen u astmu (R.J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101,2351).
Druga cistein proteazu, katepsin F, je pronađena u makrofagima i ona je također uključena u probavu antigena. Pretpostavlja se da katepsin F u stimuliranim plućnim makrofagima i vjerojatno drugim stanicama koje otkrivaju antigen može imati ulogu u upali dišnih puteva (G.P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191,1177).
Pronađeno je da se katepsin K, druga cistein proteaza, visoko ekspresimira u osteoklastima i degradira koštani kolagen i druge proteine koštanog matriksa. Pokazano je da inhibitori katepsina K inhibiraju koštanu resorpciju u miševima. Zbog toga katepsin K može inati ulogu u osteoklastičnoj koštanoj resorpciji i inhibitori katepsina K se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti koje uključuju koštanu resorpciju, kao što je osteoporoza (F. Lazner et al., Human Molecular Genetics,' 1999,8,1839).
Cistein proteaze su karakterizirane time da imaju cisteinski ostatak na aktivnom mjestu koje služi kao nukleofil. Aktivno mjesto također sadrži i histidinski ostatak. Imidazolni prsten na histidinu služi kao baza za stvaranje tiolatnog aniona na aktivnom mjestu cisteina, povećavajući njegovu nukleofilnost. Kad proteaza prepozna supstrat, amidna veza koju se želi odcijepiti okrenuta je izravno prema aktivnom mjestu, gdje tiolat napada karbonilni ugljik stvarajući acil-enzimski intermedijat i cijepajući amidnu vezu, oslobađa amin. Zatim voda cijepa vrstu acil-enzima obnavljajući enzime i oslobađajući drugi proizvod cijepanja supstrata, karboksilnu kiselinu.
Inhibitori cistein proteaze sadrže funkcionalne skupine koje mogu reagirati reverzibilno ili ireverzibilno s aktivnim mjestom cisteina. Primjeri reaktivnih functionalnih skupina koji su bili opisani (D. Rasnick, 1996, Perspectives u Drug Discovery and Design, 6, 47) na inhibitorima cistein proteaza uključuju peptidil diazometan, epoksid, monofluoralkane i aciloksimetan, koji ireversibilno alkiliraju cistein tiol. Drugi ireverzibilni inhibitori uključuju Michaelove akceptore kao što su peptidil vinil esteri i drugi derivati karboksilnih kiselina (S. Liu et al., J. Med Chem., 1992, 35, 1067) i vinil sulfoni (J.T. Palmer et al., 1995, J. Med Chem., 38, 3193).
Reaktivne funkcionalne skupine koje tvore reverzibilne komplekse s aktivnim mjestom cisteina uključuju peptidil aldehide (R.P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biofis. Acta., 1073,33), koji su ne-selektivni, inhibirajući obje, cistein i serin proteaze kao također i druge nukleofile. Peptidil nitrili (R.P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62) su manje reaktivni od aldehida i stoga su više selektivni prema cistein proteazama koje su više nukleofilne. Za razne reaktivne ketone je također bilo objavljeno da su reverzibilni inhibitori cistein proteaza (D. Rasnick, 1996, ibid). Osim što reagiraju s nukleofilnim cisteinom koji ima aktivno mjesto, reaktivni ketoni mogu reagirati s vodom, tvoreći semiketal koji može djelovati kao inhibitor prijelaznog stanja.
Primjeri inhibitora katepsina S su već bili opisani. J.L. Klaus et al. (W0 9640737) su opisali reverzibilne inhibitore cistein proteaza koje uključuju katepsin S, koji sadrži jedan etilen diamin. U US patentu br. 5,776,718 od Palmera et al. opisan je u najširem generičkom aspektu inhibitor proteaze koji sadrži ciljnu skupinu povezanu preko lanca od dva ugljikovog atoma na skupinu koja privlači elektron (e. electron withdrawing skupina, EWG). Spojevi predložene patentne prijave su strukturno drugačiji i stoga su iključeni iz 5,776,718 patenta s posebnim izvedbama koje imaju neočekivano veću učinkovitost od najbližih spojeva iz stanja tehnike. Druge primjere inhibitora katepsina S su opisali E. T. Altmann et al, (WO 9924460,1999), gdje su opisani dipeptidni nitrili za koje je izjavljeno da djeluju kao inhibitori katepsina B, K, L i S. W0 publikacija ne opisuje nijedan spoj koji ima gvanidino ili amidino strukturu u položaju P3, K tome, za peptidil nitrile je bilo objavljeno da su oni inhibitori proteaza. Na primjer, kako nitrile, tako također i ketoheterocikle su opisali B.A. Rowe et al. (US 5,714,471) kao inhibitore proteaze koji se mogu upotrijebiti u liječenju neurodegenerativnih bolesti. Peptidil nitrile su opisali B. Malcolm et al. (W0 9222570) kao inhibitore proteaze pikornavirusa. B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) i T. C. Liang (ARch. Biochim. Biophγs., 1987, 252, 626) su opisali peptidil nitrile kao inhibitore papaina.
Reverzibilni inhibitor predstavlja privlačniju terapiju od ireverzibilnih inhibitora. Također i spojevi koji su visoko specifični za pojedine proteaze mogu vezati ne-ciljne enzime. Stoga ireverzibilan spoj može trajno inaktivirati ne-ciljni enzim, povećavajući također i vjerojatnost toksičnosti. Osim toga, bilo koji toksični učinci koji proizlaze iz inaktivacije ciljnog enzima mogu se ublažiti s reverzibilnim inhibitorima, i mogu se lako izliječiti modificiranjem ili s nižim doziranjem. Konačno, kovalentna modifikacija enzima s ireverzibilnim inhibitorom može vjerojatno stvoriti reakciju antitijela koje djeluje kao hapten.
U svjetlu gore iznesenog, jasna je potreba za spojevima koji reverzibilno i selektivno inhibiraju cistein proteaze kao što su katepsin S i katepsin K za indikacije u kojima te proteaze pogoršavaju bolesti. Kratki opis izuma Cilj izuma je stoga dati nove spojeve u skladu s formulama (Ia) i (Ib) kako su ovdje opisane, a koji spojevi reverzibilno inhibiraju cistein proteaze katepsin S, K, F, L i B. Cilj izuma je nadalje dati postupke za liječenje bolesti i patoloških stanja pogoršanih s tim cistein proteazama, kao što su, ali ne ograničavajući se samo na njih, reumatoidni artritis, multipla skleroza, astma i osteoporoza. Cilj izum je također dati nove postupke za pripravu gore navedenih novih spojeva.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi mehanizam djelovanja inhibitora cistein proteaze ovog izuma je da inhibitori sadrže funkcionalnu skupinu koja može reagirati (reverzibilno ili ireverzibilno) s aktivnim mjestom cisteina. Reaktivna funkcionalna skupina je povezana na peptid ili na nešto što oponaša peptid, a što područje proteaze koje okružuje aktivno mjesto može prepoznati i prihvatiti. Priroda dviju reaktivnih funktionalnih skupina i preostali dio inhibitora određuju stupanj selektivnosti i jačinu prema pojedinačnoj proteazi. S datom sličnošću aktivnih mjesta u cistein proteazama, može se prihvatiti da dato razred inhibitora može djelovati protiv više od jedne cistein proteaze. Također se može očekivati da zbog strukturnih razlika između pojedinačnih cistein proteaza, različiti spojevi izuma mogu imati drugačiju jačinu inhibicije prema različitim cistein proteazama. Stoga se također može očekivati da neki spojevi izuma mogu biti djelotvorniji u liječenju bolesti posredovanih sa cistein proteazama koje oni najjače inhibiraju. Djelovanje pojedinačnih ovdje opisanih spojeva protiv cistein proteaza kao što su katepsin S, K, F, L i B može se utvrditi pokusima koji su opisani u odlomku s nalovom "Ispitivanje bioloških svojstava".
S tim u skladu, u prvom generičkom aspektu izuma, dati su spojevi formula (Ia) i (Ib):
[image]
u kojima
Het je azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-diazo-kanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-dioksokanil, 1,4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oks-azokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-diazepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oks-azepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiaze-panil-1,1-dioksid, tetrahidrotiofenil, heksahidro-pirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinil, pirazolidinil, dihidrooksazolil, dihidrotiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oks-azolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazi-nanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazo-lidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidro-piranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izo-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, okta-hidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, deka-hidrokinoksalinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolinil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil;
A je C6-C10 premošteni biciklo u kojem je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomom odabranim između N, O i S;
od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, vodik, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkiloksi, aril, benzil, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, C1-10-alkilsulfonil-C1-10-alkil, C3-8-cikloalkilsulfonil-C1-10-alkil, arilsulfonil-C1-10-alkil, heterociklil odabran iz niza koji čine azepanil, azokanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidro-piranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetra-hidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidro-izokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benz-oksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi, gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, hidroksi ili amino; gdje R1 može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, C1-10-alkanoil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili u sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili u sulfon, uredip gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkil-karbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb pod uvjetom da R1 i Ra ne mogu biti istovremeno veza;
Rb je C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s O, N, S (O), S(O)2 ili S i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, s -NH2, ili s jednim ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil; ili
Rb je C3-6-cikloalkil, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, mono-C1-5-alkilamino, di-C1-5-alkilamino, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili C1-3-alkil;
R3 je veza, vodik, C1-10-alkil, C2-10-alkilen, C3-8-cikloalkil, aril-C1-5-alkil ili aril, i gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, deka-hidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidro-furanil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, dihidrobenzofuranil, oktohidrobenzo-furanil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, tetrahidrokinolin.il, kinolinil, tetrahidro-izokinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, C1-10-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom ,može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Rc je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Rc je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Rc je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-C5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su povezani tvore prema potrebi nearomatski 5-7-člani cikloalkilni ili heterociklički prsten;
svaki R2 je neovisno vodik, hidroksi ili C1-3-alkil;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C3-7-ciklo-alkilsulfonil C1-5-alkil, arilsulfonil C1-5-alkil, hetero-ciklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolin.il, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi, gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril C1-C5alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, , aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilami.no, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, C3-8-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-3-alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-10-alkll, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, tolilsulfonil, gi-s-alkoksi, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R6 je vodik, hidroksi, nitril, ili
C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, i gdje je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), S(O)2 ili S, i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil;
gdje R1 i R8 u formulama (Ia) ili (Ib) prema potrebi tvore 4- do 8-člani mono- ili 7-12-člani policiklički heteroprstenasti sistem, od kojih svaki može biti aromatsli ili nearomatski, i gdje je svaki heteroprsten prema potrebi supstituiran s jednim ili više R7;
svaki R7 i R8 neovisno predstavljaju:
C1-5-alkilni lanac koji je prema potrebi prekinut s jednim ili dva N, O ili S(O)m i prema potrebi je supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine 1-2 okso, amino, hidroksi, halogen, C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil,
aril, ariloksi, aroil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, C1-5-alkanoil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, benziloksikarbonil, C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio, ariltio C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, C3-6-cikloalkil i benziloksi,
pri čemu je svaki od gore spomenutih radikala je prema potrebi halogeniran,
halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili
NH2C(O)-;
m je 0, 1 ili 2;
X je =0, =S ili =N-R6, gdje je R6 definiran kao gore, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izuma, dati su novi spojevi formula (Ia) i formula (Ib) kako su neposredno gore opisani, i u kojima
Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidrofuranil, oksetanil, heksahidropirimidinil, heksa-hidropriidazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil, dekahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2, 6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil, pirazolidinil ili premošteni biciklo odabran iz niza koji čine azabiciklo [3,2,1]oktan, azabiciklo[2,2,1]heptan, aza-biciklo[2,2,2]oktan, azabiciklo[3,2,2]nonan, azabiciklo[2,1,1]heksan, azabiciklo[3,1,1]heptan, azabiciklo[3,3,2]-dekan i 2-oksa ili 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptan;
pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, vodik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, C3-7-ciklo-alkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, C1-7-alkilsulfonil C1-7-alkil, C3-7-cikloalkilsulfonil C1-7-alkil, arilsulfonil-C1-7-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoizoksazolil, benz-oksazolil ili amino; gdje je ri prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, .tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-7-alkoksi, C1-7-alkanoil, C1-7-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušik atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil ili etil;
R3 je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-3-3alkil ili aril, gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Rc je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalin.il, ili
Rc je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfonil, arilaminosulfon.il, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-5-alkil, arilj pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Rc je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-4-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik ili metil;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-8-alkil, C1-8-alkoksi-C1-8-alkil, C1-8-alkilamino C1-8-alkil, C1-8-alkiltio C1-8-alkil, gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-8-alkoksi, ariloksi, C3-7-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetra-hidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiran.il, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-7-alkanoil, aroil, C1-7-alkanoil-oksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, aril C1-4-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilaminosulfonil, arilaminosulfon.il, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-7-alkil, C1-7-alkoksi-C1-7-alkil, C1-7-alkil-amino-C1-7-alkil, C1-7-alkiltio-C1-7-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-7-alkoksi, C3-7-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, C1-3-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenil, naftil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R6 je vodik, hidroksi, nitril ili C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran i gdje je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), S(O)2 ili S, i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, piriinidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil;
R1 i R6 u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) tvore monociklički 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten koji je prema potrebi supstituiran s R7; ili
biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten, gdje je svaki prsten prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7;
R7 i R8 su neovisno C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, i svaki od gore spomenutih radikala je prema potrebi halogeniran ili
Rx je halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-;
m je 0, 1 ili 2 i
X je O ili S.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisani neposredno gore, i u koj ima:
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil ili aza-biciklo[3,2,1]oktanil, pri čemu je svaki prsten prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, C1-3-alkilsulfonil-C1-3-alkil, C3-6-cikloalkilsulfonil-C1-3-alkil, arilsulfonil-C1-3-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili arαino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili u sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-3-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil;
R3 je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C4-6-ciklo-alkil ili aril-C1-2-alkil, gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetra-hidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalin.il, C1-4-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-3-alkanoil, benzoil, C1-3-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, C1-3-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio, gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili u sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili u sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
Rc je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd
Rd je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, benzil, C1-3-alkoksi, fenoksi, fenil-C1-3-alkoksi, benzoil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik:
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi-C1-6-alkilamino-C1-6-alkil, C1-6-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-6-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C3-6-ciklo-alkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil i benzoksazolil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-5-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-4-alkanoiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, aril-C1-2-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-4-alkanoilamino, aroilamino, C1-4-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-4-alkil, aril, pirolidin.il, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i rs može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkanoil, aroil, C1-4-alkanoiloksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoil-oksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono-ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkanoilamino, benzoilamino, C1-4-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-4-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, metoksi, ciklopropil, fenil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid,
R1 i R6 u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) prema potrebi tvore monociklički 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten koji je prema potrebi supstituiran s R7,- ili
biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten gdje je svaki prsten prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7;
R7 i R8 su neovisno C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitrile, nitro ili NH2C(O)-; i
X je O.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisane neposredno gore, i u kojima:
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R5 je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil gdje je rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,1,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s C1-3-alkilom ili fenilom, ili
Rc je halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, berizoil, fluor, klor, okso ili cijano;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-C5alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benz-tiazolil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio'gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R1 i R6 u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani heteroaril, heterocikl ili fenilni prsten;
gdje je svaki prsten prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma, dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisani neposredno gore, u kojima:
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil ili tetrahidropiranil, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tio-morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rt,;
Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil, gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,l, 0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4 tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rc je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rc je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Rc je fluor, klor ili okso, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benziloksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilanαinosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolin.il, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfon.il, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je fluor, klor, brom,' hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid i
R1 i R6 u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na fenilni prsten; gdje je svaki prsten prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma, dati su novi spojevi formule (Ia) ili formule (Ib) kako su opisani neposredno gore, u kojima:
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4il ili tetrahidropiran-4-il, i svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; i gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, metiltio, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamirio, metilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2, 2,1]heptanil, biciklo-[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]-heksanil, biciklo[l,l,l]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino- C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, rαetilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid,
R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso;
R1 i R6 u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore biciklički prsten
[image]
u kojem
W je -S(O)n-, -O-C(O)- ili -N-C(O)-,
n je 0, 1 ili 2, i
gdje je svaki prsten prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
U daljnjoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisane neposredno gore, u kojima:
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4il, i svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više rs;
R1 je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino;
R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor;
R5 je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili
Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil;
i n je 2.
U drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su gore opisani u najširem generičkom aspektu, i u kojima:
R1 i R6 ostaju aciklički,
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil i svaki prsten je prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-5-alkoksi, C1-5-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine gi-s-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jodo, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil gdje je rs prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,1,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa C1-3-alkilom ili fenilom, ili
Rc je halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano;
R4 je vodik;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benz-tiazolil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-3- alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, arαino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-5-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R6 je hidroksi, nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran i gdje je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, s jednim ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil; i
X je O.
U drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formule (Ia) i (Ib) kako su opisani neposredno gore, i u kojima:
R1 je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil gdje je R3 prema potrebi supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine jedan ili više Rc;
Rc je metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo-[1,1,1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilin ili arilom, ili
Rc je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rc je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Rc je fluor, klor ili okso, i Rc može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulf oksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili,
Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid i
R6 je nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran i gdje je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s okso, -NH2, sa supstituentom iz niza koji čine piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formule (Ia) ili formule (Ib) kako su opisane neposredno gore, u kojima:
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4il ili tetrahidropiran-4-il, i svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, metiltio, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2,2,1]heptanil, biciklo-[2,2,2]oktanil, biciklo[4,l,0]heptanil, biciklo[3,1,0]-heksanil, biciklo[l,l,IJpentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksi-karbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporn'i atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso; i
gdje je konfiguracija na stereo središtu, definirana s R2 i R3 kad su oni različiti i ugljikom na koji su povezani, definirana kao L; i
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, rαorfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterociklil-oksi gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetil-oksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benzil-oksi, fluor, klor ili okso;
R6 je nitril ili C1-5-zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranati ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, gdje je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i gdje je spomenuti lanac prema potrebi neovisno supstituiran s okso, -NH2, morfolinilom ili piperazinilom.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisani neposredno gore, u kojima:
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1 je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino;
R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor;
R5 je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metil-amino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, i rs može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili
Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil; i
R6 je acetil, C1-3-alkilaminokarbonil ili C1-3-alkoksi-karbonil.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib) kako su opisani neposredno gore, u kojima:
Het je piperidin-4-il ili pirolidin-3-il;
R1 je morfolin-4-il, p-fluorfenil ili p-metoksifenil;
R5 je metil, propil, n-pentil ili cikloheksil i
R6 je acetil, etilaminokarbonil ili etoksikarbonil.
Djelovanje pojedinačnih, ovdje opisanih spojeva protiv katepsina K stručnjak može utvrditi bez nepotrebnih pokusa, pri čemu su upute date u ovom opisu, a ispitivanja su opisana u odlomku s nalovom "Ispitivanje bioloških svoj stava".
Smatra se da slijedeća supgenerička skupina spojeva formula (Ia) i (Ib) pokazuje djelovanje prema katepsinu K.
U najširoj izvedbi spojevi formule (Ia) i (Ib) kako su opisani gore su oni u kojima:
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil i svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1 i je veza, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimid-azolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; gdje je R1 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, etil, propil, i-propil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksikarbonil, naftil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, etiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonil-amino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, naftilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik ili metil;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, ibutenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil gdje je Ra je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rc je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, naftil, biciklo[3,1,0]heksanil, biciklo[1,1,1]pentanil, kubanil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenllom, ili
Rc je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rc je metoksikarbonilami.no, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rc je klor, fluor, hidroksi, okso, karboksi ili cijano;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz niza koji čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tetrahidrotiofenil;
R4 je vodik;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi gdje je heterociklilna skupina odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je acetilamino, benzoilamino, feniltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil etil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, metoksi, etoksi, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio metiltio gdje sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, uredio gdje bilo koji dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti dalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benzil-oksi, fluor, klor ili okso.
Prednosni inhibitori katepsina K su oni koji su opisani neposredno gore i u kojima:
R1 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, metoksi, etoksi, benziloksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; gdje je Ra prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, ciklopropil, fenil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, ibutenil, benzil ili naftil-metil gdje je Ra prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc,
Rc je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, karbamoil gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rc je acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoksi-karbonilamino, metilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, metilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran s metilom, ili
Rc je fluor ili okso;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz niza koji čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil ili piperidinil;
R5 je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, ciklo-heksilmetil, fenil, benzil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 4-metilbenzil, 2,6-dimetilbenzil, 2,5-dimetilbenzil, 2,4-dimetilbenzil, 2,3-dimetilbenzil, 3,4-dimetilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil, 2-fenoksibenzil, 3-fenoksi-benzil, 4-fenoksibenzil, 2-benziloksibenzil, 3-benziloksi-benzil, 4-benziloksibenzil, 2-fluorbenzil, 3-fluorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,6-difluorbenzil, 2,5-difluorbenzil, 2,4-difluorbenzil, 2,3-difluorbenzil, 3, 4-difluorbenzil, 3,5-di-fluorbenzil, 2, 4, 6-triflurobenzil, 2-trifluormetil-benzil, 3-trifluormetilbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metiltienilmetil, piperidinil, piperidinil-karbonil, piridinilkarbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, t-butoksi-karbonil, metilkarbamoil, fenil-karbamoil, benzilkarbamoil, metilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi.
Inhibitori katepsina K kojima se daje najveću prednost su oni koji su opisani neposredno gore i u kojima:
R1 je metoksi, benziloksi, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili arαino; gdje je ri prema potrebi supstituirah s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 1-butil, n-pentil, propenil, i-butenil ili benzil gdje je R3 prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino ili fluor;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz niza ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil ili tetrahidrofuranil;
R5 je metil, etil, n-propil, n-butil, fenetil, fenpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil 4-fluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftil-metil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, t-butoksi-karbonil, fenilkarbamoil, fenilsulfonilamino ili fluor.
Inhibitori katepsina K kojima se daje najveću prednost su također oni koji su opisani neposredno gore i u kojima:
Het je pirolidinil, piperidinil ili tetrahidropiranil;
R1 je benziloksi, fenoksi, naftiloksi, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili fenilamino;
R3 je n-propil, i-butil, propenil, i-butenil ili 2,2-dimetilpropil;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz niza koji čine ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil;
R5 je metil, etil, n-propil, fenetil, t-butil, i-propil, i-butil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, naftilmetil, acetil, benzoil ili benzil-oksikarbonil.
Daljnji spojevi formule (Ia), sastavljeni od komponenata A, B, i C dati su u slijedećoj tablici I. Sve kombinacije kompoenata A, B, i C u opsegu strukturnih ograničenja formule (Ia) sadrže spoj izuma i njegove farmaceutski prihvatljive derivate. Ovi spojevi se mogu sintetizirati po općim shemama i postupcima koji su opisani u eksperimentalnom dijelu ovog dokumenta i analognim postupcima koji su stručnjaku poznati bez nepotrebnih eksperimentiranja. Prednosni spojevi imaju željeno inhibicijsko djelovanje prema katepsinu S u pokusu na osnovi stanica koji su opisali Riese, R.J. et al. u Immunitγ, 1996, 4, 357-366, a koji je ovdje uvršten kao literatura.
FORMULA (Ia)
[image]
Tablica I
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izvedbi izuma dati su slijedeći spojevi formula (Ia) i (Ib) koji su sintetizirani po općim shemama i postupcima koji su opisani u eksperimentalnom dijelu ovog dokumenta i analognim postupcima koji su stručnjaku poznati bez nepotrebnog eksperimentiranja. Spoj ima željeno inhibicijsko djelovanje prema katepsinu S u gore spomenutom pokusu koji se temelji na stanicama.
[image]
{[1-(3-cijano-1-izobutil-piperdin-3-ilkarbamoil)-3,3-di-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
N-(2-cijano-oktahidro-kinolizin-2-il)-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-lλ-benzo-3-ilamino)-propionamid; MS: 498 (M+1).
[image]
{[1-3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-ilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 451 (M+1).
[image]
{[1-(2-cijano-oktahidro-kinolizin-2-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 465 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-cikloheksil-propilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-meti-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidroizoindol-1-ilidenamino)-propionamid; MS: 458 (M+1).
[image]
2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 460 (M+1).
[image]
2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 442 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidroizoindol-1-ilidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 465 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 437 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil3-karbaminska kiselina benzil ester; MS: 539 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etililimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbarainska kiselina ciklobutilmetil ester; MS: 517 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 507 (M+1).
[image]
5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-pentilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; MS: 549 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 509 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildeneamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 458 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 470 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-5-metil-heksilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 479 (M+1).
[image]
2-[(N-benzil-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4il)-3-cikloheksil-propionamid; MS: 495 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 461 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 475 (M+1).
[image]
{Azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
{Azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etiliraino]metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
l-{[4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester; MS: 547 (M+1).
[image]
l-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester; MS: 547 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 544 (M+1).
[image]
{[1,4']bipiperidinil-1'-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 558 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS. 552 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS. 504 (M+1).
[image]
{4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksiletilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester; MS: 548 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo-[3,2,1]-okt-6-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 543 (M+1).
[image]
{(3-acetilaminl-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
{(3-acetilaminl-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
{(3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksiletilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{(1-metoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3-okso-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 490 (M+1).
[image]
{(1,5-dimetoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 523 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
{(4-karbamoil-piperidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 521 (M+1).
[image]
(4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-il)-octena kiselina etil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-tiomorfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
2-(6-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-iliden-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 439 (M+1).
[image]
2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
5-metil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 453 (M+1).
[image]
3-teRc-butilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 472 (M+1).
[image]
{[2-teRc-butilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 511 (M+1).
[image]
3-benzilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 506 (M+1).
[image]
{[2-benzilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheptil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
({1-[4-cijano-1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 604 (M+1).
[image]
({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[2-(2-metoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 593 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksi-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 607 (M+1).
[image]
{[2-teRc-butoksi-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoli)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 495 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[di-etil-karbamoilimino)morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid; MS: 504 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}- karbaminska kiselina etil ester; MS: 561 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbaruoil)-2-(4,4-dipropil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 589 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 567 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 553 (M+1).
[image]
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(etoksikarbonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester; MS: 597 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbarαoil) -3, 3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 527 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 541 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 488 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-l(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 508 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 506 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; MS: 426 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; MS: 412 (M+1).
[image]
4,4-dimetliil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina (4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 398 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ill amid; MS: 502 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3] oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 482 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-araid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-butil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dipropil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) propionamid; MS: 550 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4-teRc-butil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) propionamid; MS: 522 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(3,3, 5, 5-tetrametil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 522 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 477 (M+1).
[image]
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid. MS: 485 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina etil ester. MS: 465 (M+1).
[image]
CH3
(1-[3-cijano-1-(4,4-dimetil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester. MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-etil-5,5-dimetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetilbutilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 479 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 474 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 559 (M+1).
[image]
3-cijano-3-[4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)pentanoilamino]-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; MS: 546 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e] [1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-propil-azepan-3-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-azepan-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-ruetoksi-cikloheksilmetil ester; MS: 575 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; MS: 531 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 470 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-fenilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 468 (M+1).
[image]
2-[N-(4-cijano-fenil)-morfoline-4-karboksimidoil]-aruino}4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 508 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-[[N-(4-trifluormetil-fenil)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 551 (M+1).
Slijedeći spojevi su prednosni spojevi formula (Ia) i (Ib):
[image]
{[1-(3-cijano-1-izobutil-piperdin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2- (2-okso-2, 3-dihidrobenzo[e] [1,3]oksazin-4-ilidenamino)-
butiramid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-meti-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidroizoindol-1-ilidenamino)-propionamid; MS: 458 (M+1).
[image]
2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 460 (M+1).
[image]
2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 442 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidroizoindol-1-ilidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 465 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 437 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; MS: 539 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etiliraino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; MS: 517 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 507 (M+1).
[image]
5,5-dimetil-2- (2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il) -amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; MS: 549 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 509 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 458 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 470 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS : 461 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS t 475 (M+1).
[image]
{Azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
{Azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester; MS: 547 (M+1)
[image]
l-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester; MS: 547 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 552 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 504 (M+1).
[image]
{(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-iuetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester; MS: 548 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]-okt-6-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 543 (M+1).
[image]
{(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
{(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
{(3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{(1-metoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-metil-piperidin-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3-okso-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 490 (M+1).
[image]
{(1,5-dimetoksi-3-azapent-3-il)-[-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 523 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
{(4-karbamoil-piperidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil estar; MS: 518 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 521 (M+1).
[image]
(4-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-il)-octena kiselina etil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil] karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-tiomorfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
2-(6-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-iliden-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 439 (M+1)
[image]
2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
5-metil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 453 (M+1).
[image]
3-teRc-butilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 472 (M+1).
[image]
3-benzilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-
propionamid; MS: 506 (M+1).
[image]
{[2-benzilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheptil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{ [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
({1-[4-cijano-1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 604 (M+1).
[image]
({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[2-(2-metoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbarainska kiselina izobutil ester; MS: 593 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksil-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 607 (M+1).
[image]
{[2-teRc-butoksi-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoli)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 495 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[dietil-karbamoilimino)morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid; MS: 504 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 561 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(4,4-dipropil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 589 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 567 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 553 (M+1).
[image]
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(etoksikarbonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester; MS: 597 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 527 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 541 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[3][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 488 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 508 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 506 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; MS: 426 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; MS: 412 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino; pentanska kiselina (4-cijanopiperidin-4-il)-amid; MS: 398 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 502 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino; pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-arαid; MS: 482 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-butil-4cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2- (2-okso-2H-benzo[e] [1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dipropil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilaminol propionamid; MS: 550 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4-teRc-butil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino; propionamid; MS: 522 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 522 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 477 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamil)-3,3-dimetil-butilarαino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 465 (M+1).
[image]
({1-[3-cijano-1-(4,4-dimetil-cikloheksil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester. MS: 533 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 474 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 559 (M+1).
[image]
3-cijano-3-[4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e] [1,3] oksazin-4-ilamino)pentanoilamino]-azepane-1-karboksilna kiselina benzil ester; MS: 546 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-propil-azepan-3-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-azepan-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; MS: 575 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; MS: 531 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 470 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 468 (M+1).
Spojevi formula (Ia) i (Ib) kojima se daje još veću prednost odabrani su između slijedećih:
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilarαino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilarαino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-meti-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furari-2-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; MS: 539 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; MS: 517 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 507 (M+1).
[image]
5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; MS: 549 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildeneamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 458 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; As: 470 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 439 (M+1).
[image]
2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 453 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2- (2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklhepti-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[{4-cijano-1-[2-(2-raetoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksiletilamino) -morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 593 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksil-etoksi) -propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 607 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbarαinska kiselina etil ester; MS: 567 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 553 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 488 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 508 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 506 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; MS: 426 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; MS: 412 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 502 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino) pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 482 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2- (2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-butil-4cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino; pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2- (2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 477 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 474 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksikl-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 559 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; MS: 575 (M+1).
[image]
{ [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; MS: 531 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilenj-karbaminska kiselina etil ester; MS: 470 (M+1).
[image]
Najveću prednost daje se spojevima formula (Ia) i (Ib) koji su odabrani između slijedećih:
[image]
{[1-(3-cijano-1-izobutil-piperdin-3-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 493 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]inorfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2- (2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]qksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; MS : 533 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindoll-ilidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; MS: 463 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; MS: 539 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; MS: 517 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; MS: 545 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; MS: 507 (M+1).
[image]
5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-' ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
{ [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; MS: 534 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; MS: 549 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; MS: 456 (M+1).
[image]
2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilden-amino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 458 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; MS: 468 (M+1).
[image]
2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 470 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 461 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-piperidin-lil-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 475 (M+1).
[image]
{Azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 489 (M+1).
[image]
[Azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 503 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 552 (M+1).
[image]
{(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 518 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo-[3,2,l]okt-6-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 543 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 521 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2- (2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 439 (M+1).
[image]
2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 475 (M+1).
[image]
5-metil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 440 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilarαino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; MS: 453 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 519 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 533 (M+1).
[image]
{ [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
(1-[4-cijano-1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 604 (M+1).
[image]
(1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 562 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 593 (M+1).
[image]
[(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksil-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; MS: 607 (M+1).
[image]
[[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 561 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska
kiselina etil ester; MS: 505 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 567 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 491 (M+1).
[image]
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 553 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 541 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 488 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 508 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 506 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; MS: 426 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e] [1/3] oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; MS: 412 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijanopiperidin-4-il)-amid; MS: 398 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 502 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 482 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; MS: 468 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-butil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; MS: 454 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; MS: 494 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 494 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 477 (M+1).
[image]
{[1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS: 465 (M+1).
[image]
(1-[3-cijano-1-(4,4-dimetil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester. MS: 533 (M+1).
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; MS: 474 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 559 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; MS: 575 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilenJ-karbaminska kiselina cikloheksil ester; MS: 531 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 470 (M+1).
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; MS: 468 (M+1).
Svi spojevi ovog izuma koji sadrže jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma mogu se pojaviti kao racemati i racemične smjese, jednostruki enantiomeri, diastereomerne smjese i pojedinačni diastereomeri. Svi takovi izomerni oblici ovih spojeva su izričito obuhvaćeni predloženim izumom. Ako nije navedeno drugačije svaki stereogeni ugljik može biti u R ili S konfiguraciji ili kao kombinacija konfiguracija.
Neki spojevi formula (Ia) i (Ib) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. izum obuhvaća se takove tautomere.
Sa stručnog stajališta podrazumijeva se da svi spojevi izuma su oni koji su kemijski postojani.
Izum obuhvaća farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formule (Ia) i (Ib). Pojam "farmaceutski prihvatljivi derivati" odnosi se na sve farmaceutski prihvatljive kiseline, soli ili estere spoja ovog izuma, ili na bilo koji drugi spoj koji nakon davanja pacijentu može dati (izravno ili posredno) spoj ovog izum, njegov farmakološki aktivan metabolit ili njegov farmakološki aktivan ostatak.
K tome, spojevi ovog izuma uključuju predlijekove spojeva formula (Ia) i (Ib). Predlijekovi uključuju one spojeve koji se nakon jednostavne transformacije modificiraju tako da daju spojeve izuma. Jednostavne kemijske transformacije uključuju hidrolizu, oksidaciju i redukciju do kojih dolazi enzimski, metabolički ili drugačije. Specifično, kad se predlijek ovog izuma dade pacijentu, predlijek se može transformirati u spoj formule (Ia) ili (Ib), čime se dobije željeni farmakološki učinak.
Da bi se ovdje opisani izum mogao potpunije razumjeti, u nastavku je dat njegov opis u pojedinostima. Ovdje se koriste kratice koje imaju slijedeća značenja:
BOC ili t-bOC je teRciari-butoksikarbonil;
t-bu je teRcijarni butil;
DMF je dimetilformamid;
EtOAc je etil acetat;
THF je tetrahidrofuran;
Ar je argon;
EDC je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid i
HOBT je 1-hidroksibenzotriazol.
Također, ovdje se koriste slijedeći pojmovi koji su, upotrijebljeni sami ili zajedno s drugim pojmovima, i definirani kako slijedi (osim ako je navedeno drugačije):
Pojam "alki!" odnosi se na zasićen alifatski radikal koji sadrži od jednog do deset ugljikovih atoma ili mono-ili poli-nezasićen alifatski ugljikovodični radikal koji sadrži od dva do dvanaest ugljikovih atoma. Mono- ili poli-nezasićen alifatski ugljikovodični radikal sadrži najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. "Alkil" se odnosi kako na razgranate, tako također i na nerazgranate alkilne skupine. Primjeri "alkila" uključuju alkilne skupine koje imaju alkilne skupine ravnog lanca koje imaju od jednog do osam ugljikovih atoma i razgranate alkilne skupine koje imaju od tri do osam ugljikovih atoma. Drugi primjeri uključuju niže alkilne skupine koje imaju ravan lanac u alkilnim skupinama i sadrže od jednog do šest ugljikovih atoma i razgranate alkilne skupine koje sadrže od tri do šest ugljikovih atoma. Podrazumijeva se da se gornja definicija "alkila" odnosi analogno na svaki pojam u kojem se pojavljuje prefiks "alk" ili "alkil". Na primjer, pojmovi kao što su "alkoksi", "alkitio" odnose se na alkilne skupine koje su povezane na drugu skupinu preko kisika ili sumpora.
"Alkanoil" se odnosi na alkilnu skupinu povezanu na karbonilnu skupinu (C=O). Podrazumijeva se da je svaki alkil ili alkilni analog koji je ovdje opisan prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran.
Pojam "cikloalkil" odnosi se na ciklički analog alkilne skupine definirane kao gore. Primjeri cikloalkilnih skupina su zasićene ili nezasićene nearomatske cikloalkilne skupine koje sadrže od tri do osam ugljikovih atoma, a drugi primjeri uključuju cikloalkilne skupine koje imaju tri do šest ugljikovih atoma. Podrazumijeva se da je svaki ovdje opisan cikloalkil prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran.
Pojam "aril" odnosi se na fenil i naftil.
Pojam "halo" odnosi se na halogeni radikal odabran između fluora, klora, brom ili joda. Tipični halogeni prema izumu su fluor, klor i brom.
Pojam "heteroaril" odnosi se na stabilan 5-8-člani (ali ponajprije 5- ili 6-člani) monociklićki ili 8-11-člani biciklički aromatski heterociklički radikal. Svaki heterocikl sadrži ugljikove atome i od l do 4 heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan na bilo koji atom cikla, čime nastaje stabilna struktura. Primjeri "heteroarila" uključuju radikale kao što su furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksa-diazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, purinil, kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil.
Pojam "heterocikl" odnosi se na stabilan 4-8-člani (ali ponajprije 5- ili 6-člani) monociklički ili 8-11-člani biciklički heterociklički radikal koji može biti zasićen ili nezasićen, i on je ne-aromatski. Svaki heterocikl sadrži ugljikove atome i od l do 4 heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan na bilo koji atom cikla čime nastaje stabilna struktura. Primjeri "heterocikla" uključuju radikale kao što je pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piranil, tiopiranil, piperazinil, indolinil, azetidinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamin, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid i imidazolidinil-2,4-dion.
Ako je pojam "heterocikl", "heteroaril" ili "aril" povezan s drugim skupinama i ako nije navedeno drugačije, on ima isto značenje kao što je gore navedeno. Na primjer, "aroil" se odnosi na fenil ili naftil povezan s karbonilnom skupinom (C=O).
Ako nije navedeno drugačije, svaki aril ili heteroaril uključuje i njegove djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate. Na primjer, kinolinil može uključiti dekahidro-kinolinil i tetrahidrokinolinil, naftil može uključiti njegove hidrogenirane derivate kao što je tetrahidranaftil. Stručnjak će prepoznati i ostale djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate arilnih i heteroarilnih spojeva koji su ovdje opisani.
Podrazumijeva se da pojam heterocikl, a također i "Het", znači stabilan nearomatski spiroheterocikl, 4-8-člani (ali ponajprije 5- ili 6-člani) monociklički, 8-11-člani biciklički heterociklički radikal koji može biti zasićen ili nezasićen ili C6-C10 premošteni biciklo gdje je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomom. Svaki heterocikl se sastoji od ugljikovih atoma i od l do 4 heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan s bilo kojima atomom cikla tako da se dobije stabilnu strukturu. Primjeri za "Het" uključuju slijedeće heterocikle: azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-diazokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-dioksokanil, l,4diokso-kanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oksazokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-diazepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oksazepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-di-oksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiazepanil-1,1-dioksid, tetrahidrotiofenil, heksahidropirimidinil, heksa-hidropiridazinil, piperazinil, l,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, pirazolidinil, dihidro-oksazolil, dihidro-tiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oksazolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-di-oksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil-2,4-di-on, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidro-piridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidropiranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, oktahidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, dekahidro-kinoksalinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolinil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil, aza-biciklo[3,2,1]oktan, aza-biciklo[2,2,l]heptan, azabiciklo[2,2,2]oktan, aza-biciklo-[3,2,2]nonan, aza-biciklo[2,1,1]heksan, azabiciklo-[3,1,1]-heptan, aza-biciklo[3,3,2]dekan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptan; svaki heterociklički prsten može biti supstituiran s jednim ili više rs. Substituent rs je definiran kao gore.
Kako se rabi ovdje i kroz ovu patentnu prijavu, "dušik", "kisik" i "sumpor" uključuju i svaki oksidirani oblik dušika i sumpora i kvaternizirani oblik bilo kojeg bazičnog dušika.
Za potpunije razumijevanje izuma u nastavku se daju slijedeći primjeri. Ovi primjeri imaju svrhu prikaza prednosnih izvedbi ovog izuma i oni ni na koji način nisu zamišljeni kao njegovo ograničenje.
Primjeri koji slijede su ilustrativni i stručnjak će vidjeti da se pojedinačni reagenti ili uvjeti mogu mijenjati ako je potrebno za pojedinačne spojeve. Polazni materijali upotrijebljeni u dolnjim shemama su komeRcijalno dostupni ili ih stručnak može lako proizvesti iz komeRcijalno dostupnih materijala.
Opći postupci sinteze
Izumom su također dati postupci priprave predloženih novih spojeva formula (Ia) i (Ib). Spojevi izuma mogu se proizvesti dolje opisanim postupcima koji se mogu naći i u US patentnoj prijavi rednog broja 09/655,351, a koja je ovdje uvrštena u cjelosti kao literatura, i postupcima koji su poznati prosječnom stručnjaku.
[image]
Ključni intermedijat za pripravu spojeva formula (Ia) i (Ib) je dipeptidni nitrilni intermedijat (III).
[image]
Sinteza intermedijata formule (III) je opisana u privremenoj patentnoj prijavi US 60/222,900 i dolje je prikazana u shemama I i II.
Sheme I
[image]
Kako je prikazano u shemi I, amino kiselina koja nosi prikladnu zaštitnu skupinu R' (IV) reagira s amino nitrilom (V) pod odgovarajućim uvjetima za povezivanje. Primjer prikladne zaštitne skupine je t-butoksikarbonilna (BOC) skupina. Primjer standardnih uvjeta za povezivanje je miješanje polaznih materijala u prisutnosti reagenta za povezivanje kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (EDC) s 1-hidroksibenzotriazolom (HOBT) u prikladnom otapalu kao što je DMF ili metilen klorid. Može se dodati bazu kao što je N-metilmorfolin. Nakon toga slijedi deprotekcija, čime se dobije nitril amino kiseline III.
Intermedijarni aminonitril (V) upotrijebljen u gornjoj shemi I može se proizvesti kao što je prikazano u schemi II.
Shema II
[image]
Prema ovoj metodi, keton koji nosi "Het" (VII) reagira s primarnim aminom ili s amonijevom soli, kao što je amonijev klorid, i s cijanidnom soli, kao što je kalijev cijanid ili natrijev cijanid, u prikladnom otapalu, kao što je voda ili otopina amonijaka u metanolu, pri približno sobnoj temperaturi do temperature refluksa.
Spojevi koji imaju formulu (Ia/Ib) mogu se proizvesti postupcima A-D, kako je prikazano u shemama III-VI.
Shema III (postupak A)
[image]
U skladu s postupkom A, dipeptidni nitrilni intermedijat (III), ili njegova bazična sol se pusti reagirati s (VIII) u prisutnosti prikladnog sredstva za povezivanje, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Prikladni reakcijski uvjeti su stručnjaku poznati i u nekim primjerima prikladna sredstva za povezivanje su 2-klor-1-metilpiridinijev jodid (Yong, Y.F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fozgen ili trifozgen (Barton, D.H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085), alkil halogenidi (Brand, E. i Brand, F.C., Org. Synth., 1955, 3, 440) karbodiimidi (Poss, M.A. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) i živine soli (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 i Wiggall, K.J. i Richardson, S.K., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867).
Spojevi koji imaju formule (Ia) i (Ib) mogu se također proizvesti postupkom B kako je prikazano u shemi IV, u kojoj R predstavlja alkilnu ili arilnu skupinu.
Shema IV (postupak B)
[image]
U skladu s postupkom B, dipeptidni nitrilni intermedijat (III), ili njegova bazična sol se pusti reagirati s IX, sa ili bez dodatka baze kao što je trietilamin, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Prikladni reakcijski uvjeti su stručnjaku poznati, a primjeri amina koji se mogu dodati mogu se naći u kemijskoj literaturi, na primjer Haake, M. i Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. i Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. i Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 i Dean, W.D. i Papadopoulos, E. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117.
Intermedijat IX je komeRcijalno dostupan ili ga stručnjak može sintetizirati poznatim metodama koje su opisane u literaturi, na primjer Francesconi, I. et. al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, i Gutman, A.D., US 3984410, 1976.
Sličnom reakcijom, intermedijat X koji nosi halogen ili drugu prikladnu izlaznu skupinu (X1) može se upotrijebiti umjesto intermedijata IX, kako je prikazano za postupak C u shemi V.
Shema V (postupak C)
[image]
U skladu s postupkom C, dipeptidni nitrilni intermedijat, ili njegova bazična .sol se pusti reagirati s intermedi jatom X, sa ili bez dodatka baze kao što je trietilamin, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Ovu reakciju se završava poznatim postupcima koji su opisani u kemijskoj literaturi (na primjer, Dunn, A.D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. et al., Heterocγcles, 1994, 38, 529; Katritzky, A.R. i Saczewski, F., Sγnthesis, 1990, 561; Hontz, A.C. i Wagner, E.C., Org Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. i Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490).
Spojevi koji imaju formulu (Ia/Ib), u kojoj ri predstavlja amin, mogu se također proizvesti postupkom D kako je prikazano u shemi VI.
Scheme VI (postupak D)
[image]
U skladu s postupkom D, karbodiimid (XI), koji je derivat spoja (III), pusti se reagirati s aminom (Ri) čime se dobije željeni gvanidinski (Ia/Ib) proizvod. Pretvorba amina u karbodiimide je stručnjacima poznata i opisana je u literaturi (na primjer, Pri-bar, I. i Schvartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. and Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298). Reakcija karbodiimida s aminskim nukleofilima je također opisana u literaturi (na primjer, Yoshiizumi, K. et al., Chem. Pharm. Buli., 1997, 45, 2005; Thomas, E.W. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. i Tinkler, R.B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429.
U modificiranom postupku D, može se započeti s tioureom XII (dobivena reakcijom odgovarajućeg amina s izotiocijanatom R6N=C-S) i zatim tvorbom odgovarajućeg karbodiimida (XI) in situ reakcijom s prikladnim sredstvom za oduzimanje sumpora, kao što je HgCl6, u prikladnom otapalu kao što je DMF ili acetonitril.
[image]
Spojevi formule (Ib) u kojoj R1 predstavlja amin mogu se dobiti primjenom općeg postupka koji su opisali M. Haake i B. Schummfelder (Sγnthesis, 1991, 753). U skladu s ovim postupkom (postupak E, shema VII), intermedijat XIII koji nosi dvije prikladne izlazne skupine Z, kao što su fenoksi skupine, reagira uzastopno s aminima R1 i R6R8NH u prikladnom otapalu kao što je metanol ili izopropanol, čime se dobije željeni proizvod. Reakciju s prvim aminom se može provesti pri pribl. sobnoj temperaturi, a reakciju drugog amina se provodi ponajprije grijanjem pri temperaturi refluksa otapala. Ako se spoj XIII pusti reagirati s bifunkcionalnim nukleofilnim intermedijatom XIV, u kojem Y predstavlja nukleofilni heteroatom kao što je N, O ili S, može se dobiti proizvod formule (Ib) u kojoj R1 i R6 tvore heterociklički prsten. Intermedijat XIII se može dobiti reakcijom spoja III (R4 = H) s diklordifenoksimetanom, koji se sa svoje strane može dobiti grijanjem karbonata s PCl5 (R.L. Webb i C.S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205).
Shema VII (postupak E)
[image]
Da bi se ovaj izum potpunije razumio, daju se slijedeći primjeri. Ovi primjeri imaju svrhu prikaza izvedbi ovog izuma, i ni na koji način ne ograničavaju izum.
Primjeri koji slijede su ilustrativni i stručnjak će vidjeti da se pojedinačni reagenti ili uvjeti mogu modificirati ako je to potrebno za pojedinačne spojeve bez nepotrebnog eksperimentiranja. Polazni materijali koji su uptrijebljeni u dolnjoj shemi su poznati ili su komeRcijalno dostupni ili ih stručnjak može lako proizvesti iz komeRcijalno dostupnih materijala.
PRIMJERI SINTEZE
Primjer 1
[image]
2-{[acetilimino-(4-metoksi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin4-il)-'3-cikloheksil-propionamid (postupak A).
(a) N-(4-metoksi-tiobenzoil) acetamid
Otopinu acetil klorida (4,69 g, 59,8 itimol) u acetonu (20 ml) doda se kap po kap u otopinu 4-metoksitiobenzamida (5,00 g, 29,9 mmol) i piridina (4,76 g, 60,1 mmolova) u acetonu (30 ml). Reakcijsku smjesu se grije 30 minuta pod refluksom i zatim se prelije na ledenu vodu. Dobiveni talog se izolira filtracijom i osuši se pod vakumom preko noći, čime se dobije svjetlo žuto/narančastu krutinu (4,52 g, 72%).
1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6, 9, 2,0 Hz, 2H).
(b) 2-{[acetilimino- (4-metoksi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
2-klor-N-metilpiridinijev jodid (660 mg, 2,58 mmola) se doda u otopinu N-(4-metoksi-tiobenzoil) acetamida (420 mg, 2,01 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli (730 mg, 2,00 mmola) i N, N-diizopropiletilamina (1,05 ml, 6,02 mmolova) u diklormetanu (8,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 h, zatim se razrijedi s diklormetanom (100 ml) i ispere s 2 x 150 ml zasićenog natrijevog bikarbonata. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se kromatografira preko 100 g vakuumskog silika gela najprije s EtOAc i zatim s diklor-metan/metanolom 9:1 kao eluentom, čime se dobije željeni proizvod kao sivo bijelu krutinu (377 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85-2,20 (m, 6H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M+1.
Primjer 2
[image]
2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
(a) Tiobenzoil acetamid se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanja, počevši s tiobenzamidom.
(b) Naslovni spoj je proizveden počevši od tiobenzoil acetamida i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj b. MS, m/z 438 = M+1
Primjer 3
[image]
2-{[acetilimino- (4-fluor-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
(a) N-(4-fluor-tiobenzoil) acetamid je proizveden u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši sa 4-fluor-tiobenzamidom.
(b) Naslovni spoj je proizveden počevši od N-(4-fluor-tio-benzoil)acetamida i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj b. MS, m/z 456 = M+1.
Primjer 4
[image]
2-[(acetilimino-fenil-metil)]-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid
(a) Naslovni spoj je proizveden počevši od tiobenzoil acetamida i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamida bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj b, osim što je ovaj spoj očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20%-tnim aceto-nitrilom u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 480 = M+1.
Primjer 5
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester (postupak A)
(a) (Morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil ester
Morfolin (7,5 ml, 86,0 mmolova) se doda kap po kap u otopinu etil izotiocijanat formata (10,0 ml, 84,8 mmola) u tetrahidrofuranu (200 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2,5 h pri sobnoj temperaturi, zatim se koncentrira i osuši pod vakuumom čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutinu (16,5 g, 89%). Ovaj materijal je upotrijebljen bez daljnjeg čišćenja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61-3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (br s, 1H).
(a) {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester
2-klor-N-metilpiridinijev jodid (680 mg, 2,66 mmola) doda se u otopinu (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil estera (450 mg, 2,06 mmol), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli (745 mg, 2,04 mmol) i N,N-diizo-propiletilamina (1,10 ml, 6,3 mmol) u diklormetanu (8,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2,5 h, zatim se preuzme u 10%-tnu otopinu limunske kiseline i ispere se s EtOAc. Vodenu fazu se zatim zaluži sa zasićenim natrijevim karbonatom i ekstrahira s EtOAc. Organski ekstrakt se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutinu (250 mg, 26%). Taj materijal je dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm s 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 477 = M+1.
Primjer 6
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilimino] -morfolin-4il-ruetil}-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj je proizveden počevši od (morfolin-4-karbotioil)-karbarαinska kiselina etil estera i 2-amino-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropion-araida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 5, stupanj b, osim što je ovaj spoj očišćen najprije kromatografijom preko silika gela upotrebom 9:1 metilen klorid:metanola za ispiranje i zatim pomoću HPLC reverzne faze. MS, m/z 505 = M+1.
Primjer 7
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj je proizveden počevši od (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil estera i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 5, MS, m/z 460 = M+1.
Primjer 8
[image]
(1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj je proizveden počevši od (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil estera i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 5, stupanj b. MS, m/z 519 = M+1.
Primjer 9
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-propionamid
(postupak B)
(a) Benzimidinska kiselina metil ester
Benzimidinska kiselina metil ester hidroklorid (5 g, 29,1 mmolova) se podijeli između zasićene otopine natrijevog karbonata (200 ml) i dietil etera (100 ml).
Organski sloj se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije željeni proizvod kao bezbojna tekućina (3,20 g, 81%). Ovaj materijal je upotrijebljen bez daljnjeg čišćenja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
(a) 1-etil-3-(metoksi-fenil-metilen)-urea
Čistu mješavinu metil estera benzimidinske kiseline (750 mg, 5,56 mmolova) i etil izocijanata (808 mg, 11,3 mmolova) miješa se 24 h pri 50°C. Suvišak izocijanata se odstrani pod vakuumom, čime se dobije željeni proizvod kao bezbojno viskozno ulje (1,09 g, 95%). Ovaj materijal se koristi bez daljnjeg čišćenja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J - 7,3 Hz, 3 H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (br s, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M+1.
(a) N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il) -3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-propionamid
Otopinu l-etil-3-(metoksi-fenil-metilen)-uree (350 mg, 1,70 mmol), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli (512 mg, 1,40 mmola) i N,N-diizopropiletilamina (352 mg, 2,73 mmol) u suhom metanolu (5,0 ml) se miješa pri sobnoj temperaturi 60 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira i dobiveni ostatak se kromatografira vakuumski preko 50 g silika gela upotrebom diklormetana do 5% metanola u diklormetanu za ispiranje. Time se dobije željeni proizvod kao svjetlo žutu krutinu (280 mg, 43%) koja se dalje očisti pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 467 = M+1.
Primjer 10
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-lλ6 -benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
(postupak C)
Suspenziju od 3-klor-benzo[d]izotiazol-1,1-dioksida (300 mg, 1,49 mmola) i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamida bis hidrokloridne soli (500 mg, 1,37 mmola) se pripravi u 5,5 ml aceto-nitrila. Doda se trietilamin (575 μl, 4,10 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 1 dan pri sobnoj temperaturi. Suspenziju se profiltrira da se odstrani trietilamin hidroklorid i filtrat se koncentrira. Dobiveni ostatak se kromatografira preko 50 g vakuumskog silika gela upotrebom diklormetan/metanola 9:1 za ispiranje, čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žutu krutinu (310 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,25-0,45 (m, 1H), 0,65-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 7H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3,IH), 7,78 (d, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,91 (br s, 1H). MS, m/z 458 = M+1.
Primjer 11
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-lλ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor-benzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-N-(-4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10, osim da je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 486 - M+1.
Primjer 12
[image]
2-(1,1-diokso-1H-lλ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4 cijano-1-propilpiperidin-4-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor-benzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amida bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10, osim da je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 460 = M+1.
Primjer 13
[image]
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-lλδ-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor benzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10, osim da je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze s 40% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 500 = M+1.
Primjer 14
[image]
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-lλ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klorbenzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-N-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10, osim da je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 40% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 512 = M+1.
Primjer 15
N-(4-cijano-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-imino-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10, osim sa je kao otapalo upotrijebljen THF pod refluksom. Spoj je dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do aceto-nitrila. MS, m/z 422,5 = M+1.
Primjer 16
[image]
4,4-dimetil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-pentanska kiselina-(4-cijano-1-propilpiperidin-4-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden iz 3-imino-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 15, MS, m/z 424,5 = M+1.
Primjer 17
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)propionamid
(a) 2-klor-4,5-difluorbenzojeva kiselina metil ester
2-klor-4,5-difluorbenzojevu kiselinu (1,93 g, 10 mmol) se otopi u 20 ml acetona. Doda se cezijev karbonat (5,29 g, 15 mmol) i zatim jodmetan (1,0 ml, 15 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije l h pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Suspenziju se zatim razrijedi sa 40 ml etil etera. Krutinu se odstrani filtracijom i ispere s etil eterom. Filtrat se ispari u vakuumu čime se dobije naslovni spoj u kvantitativnom iskorištenju kao bistro ulje.
(b) 2-cijano-4,5-difluorbenzojeva kiselina metil ester
Gornje ulje (2,06 g, 10 mmol) se otopi u 10 ml N-metil pirolidinona. Doda se bakar(I) cijanid (1,79 g, 20 mmol). Smjesu se grije l h pri 195°C pod dušikom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, otopinu se razrijedi sa 100 ml vode. Dobivenu krutinu se skupi filtracijom. Tu krutu tvar se zatim suspendira l h u brzo miješanoj otopini kalijevog cijanida (0,5 g) u 30 ml vode. Doda se EtOAc (30 ml). Smjesu se filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc (20 ml x 2). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak kristalizira iz etil etera i petrol etera, čime se dobije naslovni spoj kao žutu krutinu (1,26 g, 64%).
(c) 5,6-difluor-2,3-dihidro-3-imino-1H-izoindol-1-on
Gornju krutu tvar (0,493 g, 2,5 mmol) se otopi u 20 ml MeOH. Tu otopinu se zasiti s amonijakom pri 0°C i zatim se miješa u tlačnoj posudi 3 dana pri sobnoj temperaturi. Krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s etil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao žutu krutinu (0,363 g, 80 %).
Naslovni spoj je proizveden iz 5,6-difluor-2,3-dihidro-3-imino-1H-izoindol-1-ona i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 15. MS, m/z 458, 3 = M+1.
Primjer 18
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1/3]oksazin-4ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 4-klor-benzo-[e][1,3]oksazin-2-ona (proizveden iz benzo[e][1,3]oksazin-2,4-diona i PCl5 u toluenu pod refluksom) i 2-amino-N- (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 10. MS, m/z 438 = M+1.
Primjer 19
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-2-(4-cijano-pirimidin-2-ilamino)-3-cikloheksil-propionamid (postupak C)
2-klor-4-pirimidinkarbonitril (0,3 mmol, Daves, G.D. Jr., O'Brien, D.E., Cheng, C.C., J. Het. Chem, 1964, l, 130) i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid (0,7 mmol) se otope u acetonitrilu (10 ml) koji sadrži N,N-diizopropiletilamin (0,6 mmola). Otopinu se grije 17 h pod laganim refluksom. Hlapljivo se ispari i ostatak se podvrgne kromatografiji (silika gel, eluent = EtOAc zatim MeOH). Metanolnu frakciju se koncentrira u bezbojnu krutinu koju se ponovno kromatografira (10% MeOH/EtOAc), čime se dobije naslovni spoj kao bezbojnu krutinu (52%). Taj materijal se prekristalizira iz diklormetan/petrol etera.
Primjer 20
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-2-(4-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-3-cikloheksil-propionamid
Naslovni spoj je proizveden iz 2-klor-4-trifluormetil pirimidina i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida u skladu s postupkom iz primjera 19. MS, m/z 439,5 = M+1.
Primjer 21
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[N-cijano-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-propionamid (postupak D)
(a) 2-(N-cijano-iminometilen-aruino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
Otopinu difenilcijanokarbonimidata (455 mg, 1,91 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli (680 mg, 1,86 mmola) i N,N-diizopropiletilamina (482 mg, 3,73 mmola) u izopropanolu (5,0 ml) se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim profiltrira, čime se dobije željeni karbodiimid kao bijeli prah (140 mg, 22%). Taj materijal se koristi bez daljeg čišćenja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-1,00 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,20-1,40 (2H), 1,50-1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 8,77 (br s, 1H). MS, m/z 343 = M+1.
(b) 2-(N-cijano-benzimidoil-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
Suspenziju 2-(N-cijano-iminometilen-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida (120 mg, 0,35 mmola) u tetrahidrofuranu (1 ml) se pomiješa s morfolinom (4 ml, 45,9 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se očisti pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 430 = M+1.
Primjer 22
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[(dietil-karbamoilimino)-morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid (postupak D)
(a) N,N-dietil karbamoil tiocijanat
Suspenziju natrijevog tiocijanata (3,30 g, 40,7 mmolova) u suhom acetonitrilu (25 ml) pomiješa se kap po kap pri 80°C s otopinom N,N-dietil karbamoil klorida (5,0 g, 36,9 mmolova) u suhom acetonitrilu (15 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 50 minuta pri 80°C, ohladi se na sobnu temperaturu i zatim se filtrira kroz finu staklenu fritu. Dobiveni filtrat se koristi kao 0,9 M otopina N,N-dietil karbamoil tiocijanata u acetonitrilu.
(b) N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2- (3-dietilamino-karbonil-tioureido)-propionamid
Otopinu 2-amino-N-(-4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamida bis hidrokloridne soli (560 mg, 1,53 mmola) i trietilamina (500 μl, 3,59 mmola) u acetonitrilu (4 ml) se pomiješa s otopinom N,N-dietil karbamoil tiocijanata u acetonitrilu (3,0 ml, 2,7 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i koncentrira na rotacijskom isparivaču. Dobiveni ostatak se kromatografira (ispiranje: etil acetat:heksan = 1:1 i zatim etil acetat, te konačno metanol:metilen klorid 1:9), čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žutu krutinu (340 mg, 49%). MS, m/z 451,3 = M+1.
Naslovni spoj je proizveden miješanjem otopine dobivene tiouree (340 mg, 0,75 mmola) i trietilamina (230 μl, 1,65 mmola) u suhom acetonitrilu (4 ml) sa živinim (II) kloridom (225 mg, 0,83 mmola) i morfolinom (200 μl, 2,23 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i zatim se filtrira kroz filtarsku pločicu 0,45 μm. Dobiveni filtrat se filtrira kroz stupac silika gela (ispiranje: 5% metanol/metilen klorid) i dobiveni sirov proizvod se dalje očisti pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 504,6 =.M+1.
Slijedeći primjeri su proizvedeni paralelno postupkom D:
Primjer 23
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 461 = M+1.
Primjer 24
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 477 = M+1.
Primjer 25
{Azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 490 = M+1.
Primjer 26
(Azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 504 = M+.l.
Primjer 27
l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-etoksikarbonilimino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester. MS, m/z 548 = M+1.
Primjer 28
1-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]etoksikarbonilimino-metilj-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester. MS, m/z 548 = M+1.
Primjer 29
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 545 = M+1.
Primjer 30
{[1,4']bipiperidinil-1’-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksiletilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 559 = M+1.
Primjer 31
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 553 = M+1.
Primjer 32
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(4-etilpiperazin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 505 - M+1.
Primjer 33
{(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 519 = M+1.
Primjer 34
4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]etoksikarbonilimino-metil}-piperazine-1-karboksilna kiselina etil ester
MS, m/z 549 = M+1.
Primjer 35
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(3,3,5trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester. MS, m/z 544 = M+1.
Primjer 36
2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilden-amino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid
[image]
K miješanoj otopini aluminijevog klorida (7,13 g, 53,5 mmola) u nitrometanu (40 ml) pri 0°C doda se etil izotio-cijanat format (3,5 g, 26,8 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa l h pri 0°C i zatim 48 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim prelije preko smrvljenog leda i profiltrira, čime se dobije 2,0 g narančaste krute tvari.
Tu krutu tvar se otopi u piridinu (20 ml) i grije se 4 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen kloridom i ispere s vodom. Organsku frakciju se osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i ispari na rotacijskom isparivaču. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela ispiranjem s 25% EtOAc i heksanom, čime se dobije 0,27 g 7-fluor-4-tiokso-3,4-dihidro-benzo[e] [1,3]oksazin-2-ona (5,1%).
Gornjem intermedijatu (0,135 g, 0,685 mmol) i 2-amino-5,5-dimetil-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amidu (0,251 g, 0,685 mmol) u suhom THF-u (10 ml) doda se diizopropiletil amin (0,36 ml, 2,06 mmola) i 2-klor-1-metilpiridinijev jodid (0,288g, 0,89 mmola).
Rakcijsku smjesu se miješa 48 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u metilen kloridu, ispere se s vodom, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i ispari. Sirov proizvod se očisti najprije vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela ispiranjem s 10% MeOH/metilen kloridom (0,25 g, 79,8%). Naslovni spoj se dobije završnim čišćenjem pomoću HPLC.
1HNMR i MS su bili u skladu sa željenim proizvodom. MS: 458 (M+1).
Primjer 37
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-
propionamid
[image]
U otopinu 4,4-dimetil cikloheksanona (4,60 g, 36,5 mmolova) u suhom THF-u (82 ml), ohlađenom u kupelji suhog led/acetona, doda se natrijev bis (trimetilsilil)amid (38 ml 1,0 M otopine u THF-u, 38 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta u atmosferi argona pri -78°C. Pomoću pipete se doda otopinu 2-(N,N-bis trifluormetansulfonil)-amino-5-klorpiridina (15 g, 37,7 mmol) u suhom THF-u (20 ml) i dobivenu otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se ispere s poluzasićenom otopinom NaCl (60 ml) i vodenu fazu se ekstrahira s dietil eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije tamno smeđe ulje (23 g). Kromatografijom preko silika gela upotrebom petrol etera za ispiranje dobije se trifluormetan sulfonska kiselina 4,4-dimetil-cikloheksil-1-enil ester kao bezbojnu tekućinu (5,2 g, 56%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 6H), 1,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 5,65-5,70 (m, 1H).
Mješavinu gornjeg triflat estera (2,26 g, 8,75 mmolva), Cbz dehidroalanin metil estera (2,10 g, 8,93 mmolova), Pd(OAc)2 (160 mg, 0,71 mmola) i KOAc (3,42 g, 34,8 mmola) u suhom DMF-u miješa se 24 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (400 ml) i ekstrahira s EtOAc (2 x 150 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatograf ijom dobivenog ostatka preko silika gela upotrebom 1:20 EtOAc/ heksana i zatim 3:17 EtOAc/heksana dobije se 2-benzil-oksi-karbonilamino-3-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-akrilna kiselina metil ester kao žuto ulje (1,38 g, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (s, 6H), 1,34 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,90-6,10 (m, 1H), 6,10-6,15 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H). m/z 382,4 (MK+).
Suspenziju gornjeg estera akrilne kiseline (2,18 g, 6,35 mmolova), Boe anhidrida (1,52 g, 6,96 mmol) i 10% Pd/C (300 mg) u MeOH mućka se 17 h na Parrovom aparatu pod 40 psi tlaka plina vodika. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz umetak dijatomejske zemlje i koncentrira, čime se dobije 2-teRc-butoksikarbonilamino-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-propionska kiselina metil ester kao žuto ulje (1,87 g, 94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,05-1,20 (m, 5H), 1,21-1,40 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,45-1,59 (m, m, 2H), 1,60-1,78 (m, 2H), 3,72 (široki s, 3H), 4,27-4,40 (m, 1H), 4,82-4,96 (m, 1H).
Suspenziju gornjeg metil estera (1,87 g, 5,97 mmolova) i litijevog hidroksid monohidrata (1,76 g, 41,9 mmola) u THF-u (18 ml), MeOH (6 ml) i vodi (6 ml) miješa se 4 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zakiseli s 10%-tnom limunskom kiselinom (vodena) i ekstrahira s dietil eterom (3 x 100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije odgovarajuću karboksilnu kiselinu kao bijelu pjenu (1,21 g, 68%).
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,87-1,10 (m, 4H), 1,10-1,46 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,46-1,60 (m, 4H), 3,88-3,94 (m, 1H), 7,0 (d, 8,2 Hz, 1H), 11,7-12,9 (široki s, 1H).
Izobutil klorformat (0,55 ml, 4,24 mmola) se doda kap po kap u otopinu gornje karboksilne kiseline (1,21 g, 4,04 mmol) i N-metil morfolina (0,89 ml, 8,10 mmol) u suhom THF-u ohlađenu na 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa l h pri 0°C. Doda se otopinu 4-amino-1-propil-piperidin-4-karbonitrila (780 mg, 4,65 mmola) u suhom THF-u (5 ml) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Hlapijivo se odstrani na rotacijskom isparivaču i dobiveni ostatak se otopi u EtOAc (50 ml) i ispere sa zasićenim Na2CO3 (50 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom tog sirovog materijala preko silika gela upotrebom gradijenta diklormetana do 5% MeOH u diklormetanu dobije se [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(4,4-dimetil-cikloheksil)-etil]-karbaminska kiselina teRc-butil ester kao bijela pjena (1,17 g, 65%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05-1,30 (m, 6H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,60 (m, 5H), 1,70-1,83 (m, 1H), 1,87-2,02 (m, 2H), 2,32-2,54 (m, 6H), 2,68-2,90 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,805,00 (m, 1H), 6,70-6,90 (m, 1H); m/z 449,5 (M+H)+, 447,4 (M-H)-.
Gornji teRc-butil ester (1,17 g, 2,6 mmol) se otopi u otopini HCl u 1,4-dioksanu (10,0 ml 4,0 M otopine, 40 mmolova) i miješa se propuštanjem plina argona 10 minuta. Otopinu se koncentrira na rotacijskom isparivaču i zatim se preuzme u CHCla (50 ml) i ponovno koncentrira, čime se dobije amin dihidroklorid kao bijeli prah (1,05 g, 95%). m/z = 349,5 (M+H)+.
Suspenziju od 4-klor benzoksazin-2-ona (500 mg, 2,69 mmol), gornje aminske soli (400 mg, 0,95 mmol), i diizo-propilamina (2,40 g, 8,40 mmol) na polistirenskom nosaču u suhom acetonitrilu grije se 5 h pri 50°C. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz umetak od dijatomejske zemlje i filtrat se koncentrira. Dobiveni ostatak se kromatograf ira preko silika gela upotrebom metilen klorida i zatim 2,5% MeOH u metilen kloridu i konačno 10% MeOH u metilen kloridu za ispiranje, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutinu (45 mg, 10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,00-1,20 (m, 5H), 1,25-1,42 (m, 5H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 6H), 2,55-2,68 (m, 2H), 4,83-4,92 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8, l Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,98-9,10 (m, 1H); m/z = 494,.5 (M+H)+, 492,4 (M-H)-.
Primjer 38
4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-l,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid
[image]
Mješavinu 4-klor-1,2-dihidro-2-okso-kinazolina (1,0 g, 5,5 mmol), jodometana (0,86 ml, 2,5 ekv.) i kalijevog karbonata (1,91 g, 2,5 ekv.) u DMF-u (15 ml) grije se 90 minuta pri 80°C i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom pri 80°C. Ostatak se preuzme u diklormetan i profiltrira. Filtrat se koncentrira i kromatografira na stupcu silika gela (eluent: EtOAc), čime se dobije N-metil analog (0,21 g, 19,5%).
Mješavinu gornjeg intermedijata (100 mg, 0,5 mmola), 2-amino-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amida (151 mg, 0,5 mmol), Cu (prah, 66 mg, 1 mmol) i kalijevog karbonata (285 mg, 2 mmol) u NMP (3 ml) grije se 16 h pri 150°C. Ohladi se na sobnu temperaturu i profiltrira. Filtrat se razrijedi s vodom i ekstrahira s diklormetanom. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši (natrijev sulfat), koncentrira i kromatografira na silika gelu, čime se dobije naslovni spoj (101 mg, 44,6%); MS: 453 (M+1).
Primjer 39
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester
[image]
U otopinu natrijevog tiocijanata (4,46 g, 55 mmol) u 50 ml acetonitrila doda se neopentil klorformat (6,15 ml, 50 mmol). Tu smjesu se grije 2 h pri 80°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, krutu tvar se odstrani filtracijom i filtrat se koristi kao zaliha l M otopine neopentil izotio-cijanatoformata.
2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciklo-heksil-propionamid dihidrokloridnu sol (6,33 g, 17,32 mmol) se suspendira u 50 ml metilen klorida. Doda se trietilamin (5,00 ml, 35,9 ml). K toj otopini se pri 0°C doda gornju otopinu (20 ml, 20 mmolova). Tu smjesu se miješa 1 h pri 0°C. Otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s 5% MeOH u etil eteru (Rf = 0,2), čime se dobije tioureu (4,76 g, 59%) kao žuto ulje; MS: M+1 = 466.
Tioureu (4,67 g, 10,0 mmolova) se otopi u 30 ml THF-a. Doda se bakreni sulfat na silika gelu (4,00 g, 10,0 mmolova) i zatim l ml trietilamina. Tu smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se morfolin (1,25 ml, 20 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije 2 h pod refluksom. Doda se još 4 g bakrenog sulfata na silika gelu i 1,25 ml morfolina. Reakcijsku smjesu se grije još 2 h. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, krute tvari se odstrane filtracijom i isperu s acetonitrilom. Filtrat se koncentrira pod smanjim tlakom i zatim se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s mješavinom etil etera, metilen klorida i MeOH (2:1:0,1), čime se dobije žuto ulje. To ulje kristalizira iz etil etera i heksana, čime se dobije naslovni spoj (1,81 g, 35%) kao bijela kruta tvar; M+1 = 519.
Primjer 40
2-amino-4,4,5-trimetil-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid bishidroklorid
[image]
Litijev diizopropilamid (1,5 M otopina u cikloheksan/ THF/etilbenzenu (113 ml, 169 mmolova, 1,1 ekv.) dokaplje se pod argonom u bocu s okruglim dnom od 1000 ml. Doda se suhi THF (150 ml) i smjesu se ohladi na -78°C na kupelji suhi led/aceton. Pomoću kapaljke se doda kap po kap 3-metil-butanska kiselina etil ester (20 g, 23 ml, 154 mmol, 1,0 ekv.) tijekom perioda od 10 minuta i miješa se l h pri -78°C. Pomoću kapaljke se doda kap po kap metil jodid (10,5 ml, 169 mmolova, 1,1 ekv.) tijekom perioda od 10 minuta i kremastu smjesu se miješa l h pri -78°C, čime se dobije vrlo gustu smjesu. Kupelj suhog leda se odstrani i zamijeni s ledenom kupelji temperature oko 0°C. Zatim se doda još 150 ml suhog THF i zatim drugi LDA (113 ml, 169 mmolova, 1,1 ekv.). Dobivenu smjesu se miješa 10 min i zatim se bocu ponovno uroni u kupelj suhi led/aceton.
Miješanje se nastavi još 50 minuta i zatim se kap po kap doda metil jodid (10,5 ml, 169 mmolova, 1,1 ekv.) i kupelj suhi led/aceton se odstrani i dobivenu smjesu se miješa 14 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 3 ml konc. HCl i doda se 2 N HCl toliko da se namjesti pH < 1. Smjesu se dalje razrijedi sa 150 ml vode i 500 ml Et2O, slojevi se rastave i organski sloj se ispere s 1 x 100 ml 2N HCl, l x 100 ml zasićenog NaHCO3 i 1 x 200 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i zatim se koncentrira u vakuumu, čime se dobije 2,2,3-trimetil-butanska kiselina etil ester kao narančasto ulje pomiješano s etil benzenom (36,4 g, od toga je 22,1 g bio proizvod pomoću NMR). Smjesu se koristi bez daljnjeg čišćenja.
U tikvicu s okruglim dnom od 500 ml opremljenu sa štapićem za miješanje i ispuhanu s Ar stavi se 50 ml suhog THF-a i l M otopinu LAH u Et2O (87,5 ml, 87,5 mmolova, 0,625 ekv.) Otopinu se ohladi na 0°C na leđnoj kupelji i kap po kap se doda gornji etil ester (22,1 g, 140 mmolova, 1,0 ekv.) (približno 50% otopina u etilbenzenu) takovom brzinom da otopina ne zakipi (potrebno je 50 min). Nakon dodatka estera, reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri 0°C i zatim 14 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ponovno ohladi na 0°C i oprezno se pogasi dodatkom EtOAc. Doda se l N NaOH toliko da nastane granulasti talog (7,5 ml). Smjesu se profiltrira na ulošku od dijatomejske zemlje koji se zatim ispere s 3 x 100 ml Et2O. Organski dijelovi se sjedine i osuše preko Na2SO4. Otopinu se dekantira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije 2,2,3-trimetil-butanol 2,2,3-trimetil-butanol kao gotovo bezbojno ulje (11,7 g alkohola u 15,4 g mješavine s etilbenzenom). Sirov proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
U tikvicu s okruglim dnom od 1000 ml opremljenu sa štapićem za miješanje i ispuhanu s Ar stavi se 300 ml suhog CH2Cl2 i oksalil klorid (13,2 ml, 151 mmol, 1,5 ekv.). Otopinu se ohladi na -78°C na kupelji suhi led/aceton. Kao po kap, tijekom perioda od 30 minuta, doda se suhi DMSO (21,5 ml, 302 mmol, 3,0 ekv.) (snažno razvijanje plina).
Gornji alkohol (11,7 g, 100 mmolova, 1,0 ekv.) se doda (sa zaostalim etilbenzenom) tijekom perioda od 10 minuta. Dobivenu otopinu se miješa 90 minuta. Tijekom 5 minuta doda se trietilamin (56 ml, 403 mmola, 4,0 ekv.) i hladnu kupelj se odstrani. Dobivenu kremastu bijelu smjesu se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se oprezno razrijedi s 200 ml vode (jače razvijanje plina). Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere s 1 x 100 ml 2 N HCl i l x 100 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u vakuumu. Sirovi aldehid se izdestilira frakcijski kroz Vigoreux stupac od 4 inče pri 57-67°C i pod 15 mm Hg, čime se dobije 2,2,3-trimetil-butanal (9,1 g) kao bezbojno ulje.
U čistu i suhu tikvicu sa suhim dnom od 250 ml opremljenu sa štapićem za miješanje se ispuše s Ar. Doda se suhi THF (40 ml) i zatim se doda 1,0 M otopinu KO-t-Bu (32,2 ml, 32,2 mmola, 1,05 ekv.). Otopinu se ohladi na -78°C u kupelji suhi led/aceton. Tijekom perioda od 10 minuta doda se kap po kap etil izocijanoacetat (3,35 ml, 30,7 miriol, 1,0 ekv.). Dobivenu smjesu se miješa još 5 min i zatim pomoću kapaljke doda 2,2,3-trimetil-butanal (3,5 g, 30,7 mmolova, 1,0 ekv.). Hladnu kupelj se odstrani i dobivenu smjesu se miješa l h pri sobnoj temperaturi.
Reakcijsku smjesu se razrijedi dodatkom mješavine od 125 ml Et2O, 20 g leda i 2 ml AcOH. Kad se led otopi, doda se 50 ml vode i slojevi se promiješaju i rastave. Organski sloj se ispere s l x 50 ml zatićenog NaHCO3 i osuši preko Na2SO4. Organski sloj se dekantira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom CH2Cl2 do 4% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije 2-formilamino-4,4,5-trimetil-heks-2-enska kiselina etil ester kao gusto ulje (4,54 g); MS: 228 (M+1).
Gornji etil ester (4,54 g, 20 mmolova, 1,0 ekv.) se otopi u 35 ml MeOH u Parrovoj tikvici i zatim se doda PtO2 (1 g, 4,4 mmola, 0,22 ekv.). Smjesu se mućka 4 dana na Parrovom aparatu za hidrogeniranje. Nakon tog vremena MS pokazuje da se je polazni materijal potrošio; MS: 230 (M+1), 216 (M+1 metil ester). Tekućinu se oprezno dekantira i Pt se ispere s 3 x 20 ml MeOH i zatim se svaki puta dekantira, pri čemu se pazi da se Pt ne osuši (osušena Pt bi se mogla zapaliti). MeOH otopine se pomiješaju i koncentriraju u gusto ulje koje se suspendira u 25 ml 6 N HCl i smjesu se refluktira 4 h. Tijekom tog vremena doda se 5 ml konc. HCl pri kraju svakih prvih 3 h. Smjesu se ohladi, a vodu i suvišak HCl se odstrane na rotacijskom isparivaču pri temperaturi kupelji od 70°C. Nakon koncentriranja za pribl. 50%, nastane pahuljasta kristalinična krutina. Smjesu se ohladi na 0°C i talog se skupi filtracijom. Filtrat se ponovno koncentrira za pribl. 50% i ponovno se ohladi na 0°C, čime se dobije drugi prinos kristala. Kristali se sjedine i osuše pod visokim vakuumom, čime se dobije 2-amino-4,4,5-trimetil-heksanska kiselina hidroklorid kao sivo-bijelu kristaliničnu krutinu (2,32 g); MS: 174 (M-C1+1).
Gornju sol amino kiseline (2,32 g, 11,1 mmolova, 1,0 ekv.) se otopi u 100 ml 50/50 dioksan/4 N NaOH. Otopinu se ohladi na 0°C i doda se Boe anhidrid (3,6 g, 16,6 mmolova, 1,5 ekv.). Rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. pH se oprezno namjesti na 2 s konc. HCl, i proizvod se ekstrahira s 3 x 100 ml CH2Cl2. Organski slojevi se sjedine i osuše preko Na2SO4, otopinu se dekantira i koncentrira upotrebom 100 ml heksana za hvatanje, čime se dobije gusto staklo, koje se triturira sa 100 ml heksana. Nakon snažnog miješanja tijekom 4 h, dobije se voskastu krutinu koju se odfiltrira i osuši na zraku, čime se dobije 2-teRc-butoksikarbonil-amino-4,4,5-trimetil-heksansku kiselinu (1,42 g).
Gornju karboksilnu kiselina (0,400 g, 1,46 mmola, 1,0 ekv.) se otopi u 15 ml THF-a i ohladi na 0°C.
Doda se N-metilmorfolin (0,338 ml, 3,07 mmola, 2,1 ekv.) i zatim se kap po kap, tijekom l minute, doda izobutilklorformat (0,19 ml, 1,0 ekv.). Odmah nastane bijeli talog. Smjesu se miješa 30 minuta. Kroz to vrijeme doda se otopinu 4-amino-4-cijano-1-propil-piperidina (0,257 g, 1,54 mmola, 1,05 ekv.) u 5 ml THF-a. Dobivenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Hlapljivo se odstrani na rotacijskom isparivaču i dobivenu pastu se triturira sa 100 ml vode uz snažno miješanje, čime se dobije pahuljastu bijelu krutinu koju se skupi filtracijom. Krutinu se ispere sa 100 ml vode i osuši pod vakuumom, čime se dobije željeni proizvod kao sivo bijeli prah (0,521 g); MS: 423 (M+1).
Boe zaštitnu skupina se odstrani miješanjem krute tvari pod Ar s 20 ml 4N HCl u dioksanu tijekom 1 h. Dobivenu pastu se razrijedi sa 40 ml Et2O i krutinu se odfiltrira pod Ar. Dobivenu pastu se ispere l x 25 ml i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao dihidrokloridnu sol; MS: 323 (M+1).
Primjer 41
2-teRc-butoksikarbonilamino-5,5-dimetil-heksanska kiselina
[image]
N-(benziloksikarbonil)-α-fosfonoglicin trimetil ester (2 g, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) se otopi u suhom THF-u (20 ml). Dodaju se teRc-butilacetaldehid (0,758 ml, 6,0 mmolova, 1,0 ekv.) i DBU (0,903 ml, 6,0 mmolova, 1,0 ekv.) i reakcijsku smjesu se miješa 16 h. Otopinu se razrijedi sa 100 ml CH2Cl2 i ispere s l x 50 ml vode, i l x 50 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije 2-benziloksi-karbonilamino-5,5-dimetil-heks-2-enska kiselina metil ester kao gusto ulje (1,73 g, 94%) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS: 306 (M+1).
Gornji ester (1/73 g, 5,67 mmolova, 1,0 ekv.) se otopi u Parrovoj tikvici s Boe anhidridom (1,36 g, 6,23 mmolova, 1,0 ekv.) i MeOH (35 ml). Doda se Pd na ugljenu (tipa Degussa) (0,5 g). Smjesu se mućka 16 h pod tlakom vodika od 50 psi. Smjesu se profiltrira na dijatomejskoj zemlji i zatim se ispere s 3 x 50 ml MeOH. Organski dio se sjedini i koncentrira, čime se dobije 2-teRc-butoksikarbonilamino-5,5-dimetil-heksanska kiselina metil ester kao vrlo gusto ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Gornji ester (1,31 g, 4,79 mmola, 1,0 ekv.) se otopi u 50 ml MeOH. Doda se l N LiOH (50 ml) i smjesu se miješa 16 h. Oprezno se dodaje koncentriranu HCl dok se dobije pH 2. Pri tome se izluči obilan bijeli talog. Krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s 2 x 20 ml vode i osuši pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj (1,05 g, 85%); MS: 258 (M-l).
Postupci terapeutske upotrebe
Spojevi ovog izuma se mogu upotrijebiti za inhibiciju djelovanja katepsina S, K, F, L i B. Zbog toga se ovi spojevi mogu upotrijebiti za zaustavljanje bolesnih procesa posredovanih s tim cistein proteazama.
Spojevi ovog izuma učinkovito blokiraju degradaciju invarijantnog lanca prema CLIP s katepsinom S, i tako dakle inhibiraju otkrivanje antigena i imunosnih reakcija specifičnih za antigen. Suzbijanje imunosnih reakcija specifičnih za antigen je privlačno sredstvo za liječenje autoimunosnih bolesti i drugih nepoželjnih imunosnih reakcija posredovanih s T stanicama. Time su date metode za liječenje takovih uvjeta upotrebom spojeva ovog izuma. Oni obuhvaćaju autoimunosne bolesti i druge bolesti uključujući nepravilne imunosne reakcije specifične za antigen, koje uključuju, ali nisu ograničene samo na reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Crohnovu bolest, ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, Guillain-Barreov sindrom, psorijazu, Gravepvu bolest, miasteniju gravis, sklerodermu, glomerulonefritis, dermatitis uključiv dodirni i lokalni dermatitis, dijabetes melitus ovisan o inzulinu i astmu, uključiv alergijsku astmu.
Spojevi izuma mogu se također upotrijebiti za liječenje drugih poremećaja povezanih s ekstracelularnom proteolizom kao što su Alzheimerova bolest i ateroskleroza. Spojevi izuma mogu se također upotrijebiti za liječenje i drugih poremećaja povezanih s nepravilnim autoimunosnim reakcijama, imunisnim reakcijama koje su posredovana s T stanicama, ili ekstracelularnom proteolizom koja je posredovana s katepsinom S, koje bolesti nisu srodne s onima koje su gore navedene ili koje su spomenute u odlomku o pozadini izum. Zbog toga izum također osigurava metode za moduliranje autoimunosnih bolesti, a po kojima se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema izumu.
Spojevi izuma također inhibiraju katepsin K. Pri tome, oni mogu blokirati nepravilnu razgradnju koštanog kolagena i drugih proteaza koštanog matriksa. Time je osigurana metoda za liječenje bolesti u kojima ti procesi imaju ulogu, kao što je osteoporoza. Inhibicije katepsina F, L, i B također spadaju u opseg izuma zbog sličnosti aktivnih mjesta u cistein proteazi, kako je gore opisano.
Za terapeutsku upotrebu, spojevi izuma mogu se dati u bilo kojem uobičajenom obliku doziranja i na bilo koji uobičajen način. Putevi davanja uključuju, ali nisu ograničeni samo na intravensko, intramuskularno, supkutano, intrasinovijalno, infuzijom, suplingvalno, transdermalno, oralno, lokalno površinsko ili davanje inhalacijom. Prednosni načini davanja su oralno i intravenski.
Spojevi ovog izuma mogu se dati sami ili u kombinaciji s pomoćnim sredstvima koja pojačavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskog pripravka koji ih sadrži u određenim izvedbama, osigurava povećano otapanje ili dispergiranje, inhibitorsko djelovanje, osigurava dodatnu terapiju, i slično, uključiv i druge aktivne sastojke. Povoljno je da se u takovim kombiniranim terapijama primjenjuju niža doziranja konvencionalnih terapeutika, čime se izbjegava moguću toksičnost i štetne sporedne učinke do kojih dolazi kad se ta sredstva daju kao monoterapija. Spojevi izuma mogu se fizički kombinirati s konvencionalnim terapeuticima ili s drugim pomoćnim sredstvima u jednostavan farmaceutski pripravak. Povoljno je također da se ovi spojevi mogu dati zajedno u jednostrukom obliku doziranja. U nekim izvedbama, farmaceutski pripravci koji sadrže takove kombinacije spojeva sadrže najmanje pribl. 15%, ali još bolje najmanje pribl. 20% spoja izuma (masa/masa) ili njegove kombinacije. Alternativno, spojevi se mogu dati odvojeno (uzastopce ili istovremeno). Odvojeno doziranje omogućuje veću prilagodljivost u režimu doziranja.
Kako je gore spomenuto, oblici doziranja spojeva ovog izuma uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i pomoćna sredstva koja su poznata prosječnom stručnjaku. Ti nosači i pomoćna sredstva uključuju, na primjer, ionske izmjenjivače, kaolin, aluminijev stearat, lecitin, serumske proteine, pufere, vodu, soli ili elektrolite i tvari na osnovi celuloze. Prednosni oblici doziranja uključuju tablete, kapsule, kaplete, tekućine, otopine, suspenzije, emulzije, pastile, sirupe, prah koji se može miješati, granule, čepiće i transdermalne flastere. Postupci za pripravu takovih oblika doziranja su poznati (vidi, na primjer, H. C. Ansel i N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. izd., Lea i Febiger (1990)). Količine doziranja i potrebe za pojedinačnog pacijenta stručnjak može lako utvrditi raspoloživim metodama i tehnikama. U nekim izvedbama količine doziranja su u područjima od pribl. 10-1000 mg/dozi za pacijenta teškog 70 kg. Iako jedna doza dnevno može biti dovoljna, može se dati i do 5 doza dnevno. Za oralno doziranje može biti potrebno sve do 2000 mg/dnevno. Stručnjaku je jasno da ovisno o posebnim faktorima mogu biti dovoljna niža ili viša doziranja. Na primjer, specifično doziranje i režimi liječenja ovise o faktorima kao što je opće zdravstveno stanje pacijenta, ozbiljnost i tijek pacijentovog poremećaja ili njegova sklonost prema njemu, te o procjeni liječnika koji provodi liječenje.
Ispitivanje bioloških svojstava
Ekspresija i čišćenje rekombinantnog humanog katepsina S
Kloniranje humanog katepsina S:
U937 RNA je podvrgnuta lančanoj reakciji reverzna transkriptaza/polimeraza s prajmerom A (5'cacaatgaaacggctggtttg 3') i prajmerom B (5'ctagatttctgggtaagaggg 3') konstruiranim za specifično uvećavanje katepsin S cDNA. Dobiveni fragment od 900 bp DNA je supkloniran u pGEM-T (Promega) i sekvenciran da mu se potvrdi identitet. Taj konstrukt je upotrijebljen za sve kasnije manipulacije. Taj postupak je tipičan za kloniranje poznatih gena i on je prihvaćen u svom području.
Humani Pre-Pro-Cat S je odstranjen iz vektora pGem-T (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI 53711) probavom s restrikcijskim enzimom Sadi, i zatim obradom s T4 DNA polimerazom čime je stvoren tupi kraj, i probavom s drugim restrikcijskim enzimom sa Sali. On je supkloniran u pFastBacl donorski plazmid (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884) koji je bio presječen s restrikcijskim enzimom BamHl i završen s tupim krajem, i zatim je presječen s restrikcijskim enzimom Sali. Smjesa za ligaciju je upotrijebljena za transformiranje kompetentnih stanica DH5a (GibcoBRL) i stavljena je u LB pločice koje su sadržavale 100 ug/ml ampicilina. Kolonije su rasle u prekonoćnim kulturama LB medija koji je sadržavao 50 ug/ml ampicilina, plazmid DNA je izoliran i pravilno umetanje je potvrđeno probavom s restrikcijskim enzimom. Rekombinantni pFastBac donor plazmid je transformiran u kompetentne stanice DHlOBac (GibcoBRL). Velike bijele kolonije su skupljene s LB pločica koje su sadržavale 50 ug/ml kanamicina, 7 ug/ml gentamicina, 10 ug/ml tetraciklina, 100 ug/ml Bluo-gala i 40 ug/ml IPTG-a. DNA je izolirana i upotrijebljena za transfektiranje Sf9 stanica insekata upotrebom reagenta CellFECTIN (GibcoBRL). Stanice i supernatant su skupljeni nakon 72 sata. Virusni supernatant je propušten dva puta i prisutnosti Gat S je potvrđena s PCR supernatanta.
Stanice SF9 su infektirane s rekombinantnim bakulo virusom pri MOI od 5 tijekom 48-72 sata. Stanični talog je liziran i inkubiran u puferu 2 sata pri pH 4,5 i pri 37°C da se aktivira Cat S od pro-oblika u aktivan zreli oblik (Bromme, D & McGraht, M., Protein Science, 1996, 5: 789-791). Prisutnost Cat S je potvrđena s SDS-PAGE i Western blotom upotrebom zečjeg anti-humanog proCat S.
Inhibicija katepsina S
Humani rekombinantni katepsin S, ekspresioniran u bakulo virusu, je upotrijebljen pri krajnjoj koncentraciji od 10 nM u puferu. Pufer je bio 50 mM Na acetat, pH 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Enzim je inkubiran sa spojem ili s DMSO 10 minuta pri 37°C. Supstrat 7-amino-4-metilkumarin, CBZ-1-valil-1-valil-1-argininamid (uobičajena sinteza pomoću Molecular Probes) je razrijeđen na 20 uM u vodi (krajnja koncentracija 5 M), dodan je u ispitnu smjesu i inkubiran još 10 minuta pri 37°C. Aktivnost spoja je izmjerena pomoću smanjene fluorescencije u usporedbi s DMSO kontrolom očitanom pri 360 nm ekscitacije i 460 nm emisije.
Gore navedeni primjeri su ispitani u pogledu inhibicije katepsina S u gornjem pokusu. Svi su imali vrijednosti IC50 reda veličine od 100 mikromolova ili nižu.
Inhibicija katepsina K, F, L i B:
Inhibicija tih enzima s pojedinačnim spojevima izuma može se utvrditi bez nepotrebnih pokusa primjenom metoda koje su priznate u struci i opisane su u dolje navedenim publikacijama koje su ovdje uvrštene kao literatura:
Pokusi za ispitivanje katepsina B i L mogu se naći u slijedećoj literaturi:
1. Methods in Enzymology, Vol. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cisteine Peptidases, Alan J. Barett, ed.
Pokusi za ispitivanje katepsina K mogu se naći u slijedećoj literaturi:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B.B., and Biroe, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Pokusi za ispitivanje katepsina F mogu se naći u slijedećoj literaturi:
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C (1999) J. Biol. Chem. 274,13800-13809.
Prednosni spojevi koji su bili ispitani u pogledu inhibicije katepsina K, F, L i B u gornjim pokusima imaju željene vrijednosti ICso u području reda veličine od 100 mikromolova ili niže.

Claims (11)

1. Spoj formule (Ia): [image] naznačen time, da su komponente za formulu (Ia) [image] odabrane iz bilo koje kombinacije A, B i C kako slijedi: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
2. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: {[1-(3-cijano-1-izobutil-piperdin-3-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; N-(2-cijano-oktahidro-kinolizin-2-il) -3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-lλ-benzo-3-ilamino)-propionamid; {[1-3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-3,3-di-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(2-cijano-oktahidro-kinolizin-2-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-cikloheksil-propilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; 11 {[1-(4-cijano-1-meti-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-propionamid; 2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-iliden-amino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidroizoindol-1-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; 12 {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; 5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-pentilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenaraino)-butiramid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-5-metil-heksilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 2-[(N-benzil-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-ruetil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester; l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {[1,4']bipiperiidnil-1’-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksiletilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo-[3.2.l]okt-6-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(1-metoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3-okso-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(1,5-dimetoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {(4-karbamoil-piperidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; 4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-il)-octena kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-tiomorfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e]-[1,3]oksazin-4-ilidenamino)pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(6-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 5-metil-2- (2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-l,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 3-teRc-butilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-propionamid; {[2-teRc-butilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 3-benzilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[2-benzilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheptil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina izobutil ester; (1-[4-cijano-1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; ({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; [(1-{4-cijano-1-[2-(2-metoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksiletilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; [(1-{4-ciJano-1-[3-(2-metoksil-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; {[2-teRc-butoksi-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il-karbamoli)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[dietil-karbamoilimino)-morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(4,4-dipropil-cikloheksil)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 4-cijano-4-[3-cikloheksil-2-[(etoksikarbonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester; {[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijanopiperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetilil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (1-butil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dipropil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4-teRc-butil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il) -3-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {[1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; ({1-[3-cijano-1-(4,4-dimetil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetilbutilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(3-cijano-1-etil-5,5-dimetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 3-cijano-3-[4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilamino)pentanoilamino]-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-propil-azepan-3-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-azepan-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino] -fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 2-{[N-(4-cijano-fenil)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-{[N-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: {[1-(3-cijano-1-izobutil-piperdin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; {[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-butiramid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-propionamid; 2-(5,6-difluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-iliden-amino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenaminol 4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-fluor-3-okso-2,3-dihidro-izoindol-1-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; 5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(6-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-I-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester; l-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo-[3.2.l]okt-6-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(3-acetilamino-pirolidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {(1-metoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil}-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(3-okso-piperazin-1-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {(1,5-dimetoksi-3-azapent-3-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil} -karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {(4-karbamoil-piperidin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-metil }-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; 4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]etoksikarbonilamino-metil}-piperazin-1-il)-octena kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; [[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metil]-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-tiomorfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzo [e]-[1,3]oksazin-4-ilidenamino)pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(6-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e] [1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 5-metil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-l,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 3-teRc-butilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-propionamid; 3-benzilsulfanil-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[2-benzilsulfanil-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheptil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklooktil-etilimino] -rαorfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina izobutil ester; ({1-[4-cijano-1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; ({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; [{4-cijano-1-[2-(2-metoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; [(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksil-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; {[2-teRc-butoksi-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoli)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[dietil-karbamoilimino)-morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(4,4-dipropil-cikloheksil)-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(etoksikarbonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester; {[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-il-metil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijanopiperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3] oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (1-butil-4cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2- (2-okso-2H-benzo[e] [1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dipropil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4-teRc-butil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; ({1-[3-cijano-1-(4,4-dimetil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetilbutilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 3-cijano-3-[4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilamino)pentanoilamino]-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-propil-azepan-3-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-azepan-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenilmetilen}-karbaminska kiselina etil ester; i {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da je odabran iz skupine spojeva koju čine: {[(1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksilmetil ester; {[-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklobutil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina alil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-3-ilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-meti-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina tetrahidro-furan-2-ilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina metil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina benzil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina izobutil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina heksil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina ciklobutilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3,3,3-trifluor-propil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester; 5,5-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izopropoksi-etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 3-metoksi-butil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina 2-izobutoksi-etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-4-cikloheksil-2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-fluor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il) -4-cikloheksil-2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-iliden-amino)-butiramid; 2-(7-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ildenamino)-5,5-dimetilheksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]-oksazin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-ilidenamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 2-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-4,4-dimetilpentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciklooktil-2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheptil-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilidenamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheptil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; ({1-[1-2-karbamoil-etil)-4-cijano-piperidin-4-il-karbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina izobutil ester; [(1-{4-cijano-1-[2-(2-metoksil-etoksi)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; [(1-{4-cijano-1-[3-(2-metoksi-etoksi)-propil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-2-cikloheksiletilamino)-morfolin-4-il-metilen]-karbaminska kiselina izobutil ester; {[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-il-metil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-l(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3-dimetil-butil)• piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimeti1-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-pentil-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (1-butil-4-cijano-piperidin-4-il)-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina [4-cijano-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperidin-4-il]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-(4,4-dimetil-cikloheksil)-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7,8-difluor-2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-cikloheksilmetil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 4-metoksi-cikloheksilmetil ester; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina cikloheksil ester; {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester; i {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester.
5. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili 2.
6. Postupak za moduliranje autoimunosne bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili 2.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da autoimunosna bolest je reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis, multipla skleroza, Guillain-Barreov sindrom, psorijaza, Graveova bolest, miastenia gravis, skleroderma, glomerulo-nefritis, dermatitis, endometrioza ili dijabetes melitus ovisan o inzulinu.
8. Postupak za liječenje Alzheimerove bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 1 ili 2.
9. Postupak za liječenje ateroskleroze, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 1 ili 2.
10. Postupak za liječenje osteoporoze, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 1 ili 2.
11. Postupak za liječenje astme, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 1 ili 2.
HR20030163A 2000-09-08 2003-03-06 Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases HRP20030163A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,351 US6420364B1 (en) 1999-09-13 2000-09-08 Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PCT/US2001/008084 WO2002020485A1 (en) 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030163A2 true HRP20030163A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=24628539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030163A HRP20030163A2 (en) 2000-09-08 2003-03-06 Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Country Status (25)

Country Link
US (10) US6420364B1 (hr)
EP (1) EP1322613A1 (hr)
JP (1) JP2004508356A (hr)
KR (1) KR20030051644A (hr)
CN (1) CN1303067C (hr)
AU (1) AU2001245694A1 (hr)
BG (1) BG107585A (hr)
BR (1) BR0113740A (hr)
CA (1) CA2417177A1 (hr)
CZ (1) CZ2003603A3 (hr)
EA (1) EA005203B1 (hr)
EE (1) EE200300093A (hr)
HK (1) HK1060565A1 (hr)
HR (1) HRP20030163A2 (hr)
HU (1) HUP0303934A2 (hr)
IL (1) IL154080A0 (hr)
MX (1) MXPA03001947A (hr)
NO (1) NO20031065D0 (hr)
NZ (1) NZ525169A (hr)
PL (1) PL361038A1 (hr)
SK (1) SK2862003A3 (hr)
UA (1) UA73378C2 (hr)
WO (1) WO2002020485A1 (hr)
YU (1) YU17003A (hr)
ZA (1) ZA200301032B (hr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6773704B1 (en) * 1999-10-28 2004-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular disease associated with cystatin C deficiency
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1383748A2 (en) 2000-12-22 2004-01-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
JP2005504078A (ja) 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
JP2005504827A (ja) * 2001-10-02 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
JP2005508979A (ja) * 2001-10-29 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
EP1446392A1 (en) 2001-11-14 2004-08-18 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7326690B2 (en) * 2002-10-30 2008-02-05 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones
US7465745B2 (en) * 2003-03-13 2008-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7326719B2 (en) * 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2004089395A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of an inhibitor of cathepsin-s or -b to treat or prevent chronic obstructive pulmonary disease
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
TW200524851A (en) * 2003-09-18 2005-08-01 Axys Pharm Inc Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2543884A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide-analogue synthesis
PE20050897A1 (es) * 2003-12-03 2005-11-06 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
JP2007513972A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
WO2005056529A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006060810A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EP1841730A4 (en) * 2005-01-19 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd CATHEPSIN K INHIBITORS AND ATHEROSCLEROSIS
MX2007011617A (es) 2005-03-21 2008-03-13 Applera Corp Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa.
EP1866277B1 (en) * 2005-03-22 2014-06-25 Virobay, Inc. Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7282964B2 (en) * 2005-05-25 2007-10-16 Texas Instruments Incorporated Circuit for detecting transitions on either of two signal lines referenced at different power supply levels
US8722708B2 (en) * 2005-06-14 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Inc. Substituted isoindolines as aspartyl protease inhibitors
US8067415B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US20100016289A1 (en) * 2005-11-01 2010-01-21 Kevin Sprott Compounds Useful as Antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US7531671B2 (en) 2005-11-01 2009-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
ES2392675T3 (es) * 2006-06-01 2012-12-12 Sanofi Nitrilos espirocíclicos como inhibidores de proteasa
US8652844B2 (en) 2006-06-13 2014-02-18 The Curators Of The University Of Missouri Methods for the cryopreservation of animal cells that contain high levels of intracellular lipids
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR101555931B1 (ko) * 2006-10-04 2015-09-30 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100877394B1 (ko) 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
US8088793B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2709677C (en) 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
BRPI0918970A2 (pt) * 2008-09-05 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis
CA2753205A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP5859000B2 (ja) 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
DK2780015T3 (en) 2011-11-18 2017-03-27 Heptares Therapeutics Ltd M1 MUSCARINRECEPTORAGONISTER
ES2785313T3 (es) * 2013-01-15 2020-10-06 Merck Patent Gmbh Acilguanidinas para el tratamiento de la artrosis
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US10259787B2 (en) 2016-10-14 2019-04-16 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN111943848B (zh) * 2020-08-19 2023-05-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
JPS4310619Y1 (hr) 1967-02-16 1968-05-09
EP0115472A3 (de) 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4767202A (en) * 1984-01-20 1988-08-30 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Objective lens system for optical recording type disks
JPS61502124A (ja) * 1984-05-09 1986-09-25 ジ　オ−ストラリアン　ナシヨナル　ユニヴア−シテイ− 免疫応答の調節方法
US4797202A (en) 1984-09-13 1989-01-10 The Dow Chemical Company Froth flotation method
US4737425A (en) * 1986-06-10 1988-04-12 International Business Machines Corporation Patterned resist and process
JPS6358346A (ja) 1986-08-29 1988-03-14 Fuji Photo Film Co Ltd カラ−写真現像液組成物及びハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
FR2615104B1 (fr) 1987-05-14 1989-08-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelle protease de plasmodium falciparum, anticorps diriges contre cette protease, substrats peptidiques specifiques de ladite protease, et leur utilisation comme medicament contre le paludisme
JPS63301868A (ja) 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3719226A1 (de) 1987-06-09 1988-12-22 Bayer Ag (2-cyan-2-oximinoacetyl)-aminosaeure-derivate
US4971978A (en) 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0314060A3 (en) 1987-10-26 1991-06-19 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
CA1322005C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Robert N. Young Benzoheterazoles
US4962117A (en) 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US5004743A (en) 1987-11-25 1991-04-02 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents
EP0442878A4 (en) 1988-04-05 1991-10-23 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
EP0413750A1 (en) 1988-05-03 1991-02-27 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing a substituted phenoxyacetyle group
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
EP0374098A3 (de) 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
US5270302A (en) 1988-12-21 1993-12-14 Abbott Laboratories Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DE3915755A1 (de) 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung
US5504109A (en) 1989-05-13 1996-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Susbstituted amino acid amide derivatives their preparation and use
US5196291A (en) 1989-05-24 1993-03-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
JP2658004B2 (ja) 1989-05-31 1997-09-30 キヤノン株式会社 電子写真感光体
JPH0462788A (ja) 1990-06-30 1992-02-27 Toshiba Corp 電子レンジ
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06145173A (ja) 1990-08-21 1994-05-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU9042191A (en) 1990-12-07 1992-07-08 Dyno Industrier A.S. System for utilization of wave energy
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5461176A (en) 1991-03-27 1995-10-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
JPH06510986A (ja) 1991-06-14 1994-12-08 カイロン　コーポレイション ピコルナウイルスプロテアーゼのインヒビター
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
US5298377A (en) 1991-08-28 1994-03-29 Eastman Kodak Company Photographic element with 2-equivalent magenta dye-forming coupler and filter dye
US5215876A (en) 1991-08-29 1993-06-01 Eastman Kodak Company Radiographic element with uv absorbation compound in polyester support
US5204349A (en) 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2947539B2 (ja) 1991-11-12 1999-09-13 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
GB9200209D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5218123A (en) 1992-02-18 1993-06-08 Warner-Lambert Company Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
JPH063787A (ja) 1992-06-18 1994-01-14 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形発色現像処理剤及び該固形発色現像処理剤を用いた処理方法
CA2138788A1 (en) 1992-06-22 1994-01-06 Dietrich Arndts Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
FR2694006A1 (fr) 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1994-02-03 Schering Ag Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JPH0651451A (ja) 1992-07-31 1994-02-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形処理剤
JP3168547B2 (ja) 1992-08-18 2001-05-21 日本製粉株式会社 ポテト生地用ミックス、ポテト生地の製造法およびポテト生地を用いたフライ食品
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
US5389682A (en) 1992-09-18 1995-02-14 Warner-Lambert Company Agents acting at cholecystokinin receptors
DE4232505A1 (de) 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
EP0604182B1 (en) 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
DE4303145A1 (de) 1993-01-30 1994-08-04 Schering Ag Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
JPH08509709A (ja) 1993-03-29 1996-10-15 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー Ｎ▲上α▼−メチルアルギニンを含有する血小板糖たんぱく▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａ抑制剤の製造方法およびそれに用いる中間体化合物
JPH06340643A (ja) 1993-04-04 1994-12-13 Nippon Nohyaku Co Ltd オキサゾ−ル又はチアゾ−ル誘導体及びその製造方法並びに除草剤
JP3165760B2 (ja) 1993-04-12 2001-05-14 株式会社トクヤマ 新規化合物
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
EP0648740B1 (en) 1993-04-28 1997-10-08 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
DE4321897A1 (de) 1993-07-01 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Aminosäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE4322067A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe; Darstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
CH686479A5 (fr) 1993-08-11 1996-04-15 Nestle Sa Produit alimentaire a rehydratation rapide et son procede de preparation.
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
JPH07101959A (ja) 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
AU687449B2 (en) 1993-10-01 1998-02-26 Aventis Inc. Inhibitors of beta-amyloid protein production
IT1270882B (it) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
JP3075657B2 (ja) 1993-10-15 2000-08-14 富士写真フイルム株式会社 写真用処理組成物及び処理方法
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
DE4343528A1 (de) 1993-12-16 1995-06-22 Schering Ag Zweifach heterocyclisch substituierte Benzole und Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
WO1995024382A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 G.D. Searle & Co. L-n6-(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
ATE157965T1 (de) 1994-03-19 1997-09-15 Basf Ag Fungizide carbamoyloximcarbonsäureamide
JPH07285931A (ja) 1994-04-19 1995-10-31 Tokuyama Corp 新規化合物
DE4415049A1 (de) 1994-04-29 1995-11-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
DE4419517A1 (de) 1994-06-03 1995-12-07 Basf Ag Substituierte 3-Phenylpyrazole
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE4431467A1 (de) 1994-09-03 1996-03-07 Basf Ag Caramoylcarbonsäureamide
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
CA2163325A1 (en) 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
PT798295E (pt) 1994-12-02 2003-07-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novo derivado de amidinonaftilo ou sal deste
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
DE19501841A1 (de) 1995-01-23 1996-07-25 Bayer Ag Aminosäureamide
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
US5710129A (en) 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
JPH08248579A (ja) 1995-03-14 1996-09-27 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真感光材料及びその処理方法
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
EP0817778A1 (en) 1995-03-24 1998-01-14 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
IL117940A (en) 1995-04-19 2003-06-24 Kumiai Chemical Industry Co Benzylsulfide derivatives, process for their production and insecticide compositions containing them
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
JPH11505522A (ja) 1995-04-21 1999-05-21 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド
JPH08319291A (ja) 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
US6107329A (en) 1995-06-06 2000-08-22 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
WO1996040753A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Pipecolic acid derivatives of proline threonine amides useful for the treatment of rheumatoid arthritis
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
WO1997001275A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6317996A (en) 1995-07-07 1997-02-10 Sagami Chemical Research Center Peptide derivatives and angiotensin iv receptor agonist
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
AU7710596A (en) 1995-11-29 1997-06-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
TW474946B (en) 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
DE69624728T2 (de) 1995-12-29 2003-07-10 Boehringer Ingelheim Pharma Phenyl thiazol derivate mit antiherpesvirus eigenschaften
US6008372A (en) 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6288037B1 (en) 1996-01-29 2001-09-11 Basf Aktiengesellschaft Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1
WO1997031016A2 (en) 1996-02-23 1997-08-28 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New inhibitors of sh2-mediated processes
DE19609955A1 (de) 1996-03-14 1997-09-18 Basf Ag Amidonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Kaltbleichaktivatoren oder optische Aufheller in Wasch-, Reinigungs- und Bleichmitteln sowie ihre Verwendung als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Amidocarbonsäuren und Amidocarbonsäure-Derivaten
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
DE19621522A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE59706319D1 (de) 1996-05-31 2002-03-21 Basf Ag Carbamoylcarbonsäureamidoxime
DE19629717C1 (de) 1996-07-25 1998-02-12 Hoechst Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten
US5939527A (en) 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
EP0844248B1 (de) 1996-10-28 2002-07-10 Rolic AG Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
JP2001503762A (ja) 1996-11-12 2001-03-21 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 除草剤として有用なピラゾール誘導体
IL129504A0 (en) 1996-11-22 2000-02-29 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
PL189827B1 (pl) 1996-12-19 2005-09-30 Isagro Spa Kompozycje grzybobójcze
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
FR2762315B1 (fr) 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
ATE399007T1 (de) 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
KR20010013977A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
JP3002872B2 (ja) 1997-09-05 2000-01-24 ヒエン電工株式会社 ケ−ブル吊り下げ用螺旋状支持具の引き紐通し具
JPH11100373A (ja) 1997-09-26 1999-04-13 Eisai Co Ltd 新規フェノチアジン誘導体及びその医薬
US5872122A (en) 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
PT1027328E (pt) 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
TR200001189T2 (tr) 1997-11-05 2000-09-21 Novartis Ag. Dipeptid nitriller.
KR100622138B1 (ko) 1997-12-22 2006-09-13 바이엘 코포레이션 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
KR20010052307A (ko) 1998-05-05 2001-06-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 숙신아미드 저해제
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DK1178958T3 (da) 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer
WO2001012864A1 (fr) * 1999-08-10 2001-02-22 Nkk Corporation Procede de production de feuillards d'acier lamines a froid
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2385130C (en) * 1999-09-13 2009-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP2166122A1 (en) * 1999-09-16 2010-03-24 JFE Steel Corporation Method of manufacturing high strength steel
KR100419080B1 (ko) * 1999-09-28 2004-02-18 제이에프이 엔지니어링 가부시키가이샤 고장력 열연강판 및 그 제조방법
EP1149925B1 (en) * 1999-09-29 2010-12-01 JFE Steel Corporation Sheet steel and method for producing sheet steel
KR100401272B1 (ko) * 1999-09-29 2003-10-17 닛폰 고칸 가부시키가이샤 박강판 및 박강판의 제조방법
CN1331183A (zh) 2000-06-28 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人dna修复蛋白10.23和编码这种多肽的多核苷酸

Also Published As

Publication number Publication date
US7056915B2 (en) 2006-06-06
AU2001245694A1 (en) 2002-03-22
YU17003A (sh) 2006-03-03
CZ2003603A3 (cs) 2003-06-18
US7279472B2 (en) 2007-10-09
US6756372B2 (en) 2004-06-29
EA005203B1 (ru) 2004-12-30
NO20031065L (no) 2003-03-07
US20040006078A1 (en) 2004-01-08
CA2417177A1 (en) 2002-03-14
IL154080A0 (en) 2003-07-31
US20050032792A1 (en) 2005-02-10
EP1322613A1 (en) 2003-07-02
JP2004508356A (ja) 2004-03-18
PL361038A1 (en) 2004-09-20
BG107585A (bg) 2003-11-28
ZA200301032B (en) 2004-04-21
UA73378C2 (en) 2005-07-15
KR20030051644A (ko) 2003-06-25
HUP0303934A2 (hu) 2004-04-28
US20030216383A1 (en) 2003-11-20
SK2862003A3 (en) 2003-08-05
WO2002020485A1 (en) 2002-03-14
BR0113740A (pt) 2003-06-24
HK1060565A1 (en) 2004-08-13
US7265132B2 (en) 2007-09-04
US6858623B2 (en) 2005-02-22
NZ525169A (en) 2004-11-26
US20030225271A1 (en) 2003-12-04
US6982272B2 (en) 2006-01-03
US20020137932A1 (en) 2002-09-26
NO20031065D0 (no) 2003-03-07
US6787540B2 (en) 2004-09-07
CN1303067C (zh) 2007-03-07
US20030225270A1 (en) 2003-12-04
US20050032772A1 (en) 2005-02-10
US6720319B2 (en) 2004-04-13
EA200300348A1 (ru) 2003-08-28
EE200300093A (et) 2005-02-15
CN1471511A (zh) 2004-01-28
US20020058809A1 (en) 2002-05-16
US20030232826A1 (en) 2003-12-18
US6420364B1 (en) 2002-07-16
US6525052B2 (en) 2003-02-25
MXPA03001947A (es) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030163A2 (en) Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU782246B2 (en) Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn