UA73378C2 - Spiroheterocyclic nitryls as cystein proteases back actions inhibitors, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases - Google Patents

Spiroheterocyclic nitryls as cystein proteases back actions inhibitors, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases Download PDF

Info

Publication number
UA73378C2
UA73378C2 UA2003042888A UA2003042888A UA73378C2 UA 73378 C2 UA73378 C2 UA 73378C2 UA 2003042888 A UA2003042888 A UA 2003042888A UA 2003042888 A UA2003042888 A UA 2003042888A UA 73378 C2 UA73378 C2 UA 73378C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyano
ylcarbamoyl
acid
methylpiperidin
oxo
Prior art date
Application number
UA2003042888A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73378C2 publication Critical patent/UA73378C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Опис винаходу
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується амідино- і гуанідиносполук пептидилу.
Запропоновані у винаході сполуки є інгібіторами зворотної дії цистеїнових протеаз - катепсинів 5, К, Е, І. і В і тому придатні для лікування аутоімунних і інших захворювань. Винахід стосується також способу одержання цих сполук і фармацевтичних композицій, які їх містять.
Катепсин 5 і катепсин К є представниками сімейства папаїнів, які входять до суперсімейства цистеїнових 70 протеаз. Сімейство папаїнів являє собою найбільшу групу цистеїнових протеаз і включає такі протеази, як катепсини В, Н, К, Її, ОО їі 5 (А.). Ваїтен і ін., Регересіїмез іп Огид Оівсомегу апа Оевіпуо, б (1996), стор.1). Цистеїнові протеази відіграють важливу роль у біологічних процесах, які відбуваються в організмі людини, і в розвитку таких захворювань людини, як атеросклероз, емфізема, остеопороз, хронічні запалення та імунні захворювання (Н.А. Спартап і ін., Апп. Кеу. РПузіо!., 59 (1997), стор.63). Катепсин З відіграє ключову 12 роль у регуляції презентації антигену та імунітеті (Н.А. Спартап, Сшитепі Оріпіоп іп Іттипоіоду, 10 (1998), стор. 93; К.). Кіезе і ін., У. Сііп. Іпмеві,, 101 (1998), стор.2351; МК.). Кіезе і ін., Іпттипйу, 4 (1996), стор.357). У мишей з дефіцитом катепсину 5 порушене розщеплення інваріантних ланцюгів, результатом чого є підвищений рівень презентації антигену й утворення гермінативного центра і знижена чутливість до індукованого колагеном артриту, що свідчить про можливість застосування інгібіторів катепсину 5 з терапевтичною метою (0. впін.,, Іттипйу, 10 (1999), стор.197; Т.М. МаКадама і ін., Іттипйу, 10 (1999), стор.207).
Специфічність імунної відповіді заснована на процесингу чужорідного протеїну і презентації антигенного пептиду на поверхні клітин. Антигенний пептид презентується після зв'язування з молекулою класу ІІ головного комплексу гістосумісності (ГКГС), тобто гетеродимерним глікопротеїном, який експресується в деяких антигенпрезентуючих клітинах гематопоетичної лінії диференціювання, таких як В-клітини, макрофаги і дендритні с клітини. Презентація антигену ефекторним клітинам, таким як Т-клітини, є основною стадією в розпізнаванні Ге) "чужого" і внаслідок цього в ініціації імунної відповіді.
В даний час встановлено, що гетеродимери класу ІІ ГКГС внутрішньоклітинно зв'язані з третьою молекулою, яка позначена як інваріантний ланцюг. Такий інваріантний ланцюг полегшує транспорт протеїну класу ІІ у компартмент, який знаходиться всередині соми, і стабілізує протеїн класу І перед його завантаженням со антигеном. Інваріантний ланцюг - безпосередньо взаємодіє з димерами класу ІІ в антигензв'язувальному жолобку, і тому її слід піддавати протеолітичному відщепленню і видаленню, оскільки в протилежному випадку завантаження антигену і його о презентація стають неможливими. Сучасні дослідження дозволяють припустити, що інваріантний ланцюг со піддається вибірному протеолізу катепсином 5, який компартменталізований з комплексом ГКГС класу ІІ у клітині. Катепсин 5 розщеплює інваріантний ланцюг з утворенням невеликого пептиду, позначеного як СІ ІР, в розташованого в антигензв'язувальному жолобку. СІ ІР виділяється з ГКГС класу ІІ у результаті взаємодії ГКГС класу Ії із ГКСК-подібною молекулою НІА-ОМ, що забезпечує можливість зв'язування ГКГС класу ІЇ з антигенними пептидами. Потім комплекси ГКСК класу ІІ-антиген транспортуються до клітинної поверхні для « презентації Т-клітинам, і тим самим ініціюється імунна відповідь. З 50 Катепсин 5 завдяки його здатності здійснювати протеолітичне розщеплення інваріантного ланцюга з с утворенням СІ ІР відіграє ключову роль у формуванні імунної відповіді. Отже, інгібування презентації антигену
Із» в результаті попередження розщеплення інваріантного ланцюга катепсином 5 є механізмом регуляції імунної відповіді. Протягом багатьох років починалися спроби контролювати антигенспецифічні імунні відповіді з метою створення ефективних і безпечних засобів лікування аутоїмунних захворювань. До таких захворювань належать хвороба Крона й артрит, а також інші опосередковувані Т-клітинами імунні відповіді (С. дапемжмау і Р. Тгамегзв, це. Іттипобіоїоду, Те Іттипе Зузіет іп Неаїй апа Оізеазе, глава 12, 1996). Крім того, катепсин 5, який має оз специфічність у широкому діапазоні значень рН, може брати участь у розвитку цілого ряду інших захворювань, пов'язаних з позаклітинним протеолізом, таких як хвороба Альцгеймера (0. Миїег-І адпег, Регересіїмез іп Огид о Оівсомегу апа Оевіпо, б (1996), стор. 87), атеросклероз (05.К. БиКкКпома і ін., У. Сііп. Іпмеві,, 102 (1998), -14020 стор. 576) і ендометріоз (МО 99/63115).
Було встановлено, що інгібітор катепсину 5 блокує підвищення титрів ЗЕ і інфільтрацію еозинофілів у со легені при використанні як моделі гіперчутливої легені миші, що дозволяє припустити участь катепсину З у розвитку астми (К..)). Кіезе і ін. 9. Сііп. Іпмезіїдайоп, 101 (1998), стор.2351).
Інша цистеїнова протеаза - катепсин Е - виявлена в макрофагах і також бере участь у процесингу антигену. 25 Було висловлене припущення, що катепсин Е, який є присутнім у стимульованих макрофагах легені і можливо в
ГФ) інших антигенпрезентуючих клітинах, може брати участь у запаленні дихальних шляхів ((3.-Р. Зпі і ін., У. Ехр.
Меа., 191 (2000), стор. 1177). о Був виявлений високий рівень експресії в остеокластах і виявлена роль у розкладанні кісткового колагену й інших протеїнів кісткового матриксу іншої цистеїнової протеази - катепсину К. При цьому було встановлено, що 60 інгібітори катепсину К інгібують резорбцію кістки в мишей. Отже, катепсин К може брати участь у здійснюваній остеокластами резорбції кістки, а інгібітори катепсину К можуть застосовуватися для лікування захворювань, при яких відбувається резорбція кістки, таких як остеопороз (Р. І агпег і ін., Нитап Моїіесціаг Сепеїйісв, 8 (1999), стор. 1839).
Цистеїнові протеази характеризуються наявністю в активному центрі залишку цистеїну, який служить бо нуклеофілом. Активний центр містить також залишок гістидину. Імідазольне кільце гістидину служить як основа для створення тіолатного аніона в цистеїні, який присутній в активному центрі, підвищуючи його нуклеофільність. При розпізнаванні субстрату протеазою амідний зв'язок, який повинен розщеплюватися, спрямований до активного центра, де відбувається вплив тіолату на проміжний ацил-ферментний продукт, який утворює вуглець карбонілу, і розщеплення амідного зв'язку з вивільненням аміну. Потім відбувається розщеплення за допомогою води проміжних ацил-ферментних продуктів, що приводить до регенерації ферменту і вивільнення іншого продукту розщеплення субстрату, тобто карбонової кислоти.
Інгібітори цистеїнових протеаз містять функціональну групу, яка може оборотно або необоротно взаємодіяти з цистеїном, який присутній в активному центрі. Як приклад раніше описаних реакційноздатних функціональних 7/0 труп інгібіторів цистеїнових протеаз можна назвати пептидил-діазометани, -епоксиди, -монофторалкани і -ацилоксиметани, які необоротно алкілують тіол цистеїну (О.КазпісК, Регересіїмез іп Огид Оівсомегу апа
Оевзіпо, 6 (1996), стор. 47). До інших необоротно діючих інгібіторів належать акцептори Міхаеля, такі як складні пептидилвінілові ефіри й інші похідні карбонових кислот (5. (іш і ін. у. Мей. Спет., 35 (1992), стор. 1067), а також вінілсульфони (.).Т. Раїтег і ін., У. Мед. Спет., 38(1995), стор. 3193).
До переліку інших реакційноздатних функціональних груп, які утворюють оборотні комплекси з цистеїном, який знаходиться в активному центрі, належать петидилальдегіди (К.Р. Напліїк і ін., Віоспіт. Віорпуз. Асіа., 1073 (1991), стор. 33), які не мають селективності, інгібуючи як цистеїнові, так і серинові протеази, а також інші нуклеофіли. Пептидилнітрили (К.Р. Напліїк і ін., Віоспіт. Віорпуз. Асіа., 1035 (1990), стор. 62) є менш реакційноздатними в порівнянні з альдегідами і, отже, мають більшу селективність у відношенні багатьох 2о НУуклеофільних цистеїнових протеаз. Як інгібітори зворотної дії цистеїнових протеаз також описані різні реакційноздатні кетони (0. Казпіск, 1996, див. вище). Крім взаємодії з нуклеофільним цистеїном в активному центрі реакційноздатні кетони можуть взаємодіяти з водою, утворюючи напівкеталь, який може діяти як інгібітор перехідного стану.
Приклади інгібіторів катепсину З описані в літературі. Так, зокрема, у 9У.Ї. Кіаиз і ін. (МО 96/40737) сч ов описані інгібітори зворотної дії цистеїнових протеаз, що містять етилендіамін, у тому числі катепсину 5. У патенті ОБ 5776718 (на ім'я РаІтег і ін.) у найбільш широкому аспекті описаний інгібітор протеаз, який і) містить групу, що забезпечує спрямоване перенесення, зв'язану через ланцюг, який складається з двох атомів вуглецю, з електроноакцепторною групою (ЕАГ). Сполуки, представлені в даному описі, відрізняються за своєю структурою від описаних у патенті 05 5776718, маючи при цьому несподівано більш високу активність в со
Зо Порівнянні з найбільш близькими відомими в даній галузі прототипами. Інші приклади інгібіторів катепсину 5, які описані в Е.Т. Айтапп і ін. (М/О 99/24460), являють собою дипептиднітрили, які мають активність як - інгібітори катепсинів В, К, | ії 5. У вказаній міжнародній заявці, однак, не описані сполуки з гуанідино- або с амідиноструктурою у положенні РЗ.
Як інгібітори протеаз описані інші пептидилнітрили. Так, наприклад, у В.А. Коме і ін. (патент О5 5714471) ме) описані нітрили і кетогетероцикли як інгібітори протеаз, які можна застосовувати для лікування ї- нейродегенеративних захворювань. Пептидилнітрили описані в В. МаїсоїЇт і ін. (МУО 92/22570) як інгібітори протеази пікорнавірусів. У В.). Соцг-Заїйп (Сап. 9. Спет., 69 (1991), стор. 1288), а в Т.С. Папд (Агсп.
Віоспіт. Віорпувз., 252 (1987), стор. 626) описані пептидилнітрили як інгібітори папаїну.
Інгібітори зворотної дії є найбільш перспективними для застосування в терапії в порівнянні з інгібіторами « Незворотної дії. Навіть ті сполуки, які мають високу специфічність у відношенні певної протеази, можуть з с зв'язуватися з ферментами, які не належать до мішеней. Отже, необоротно діючий інгібітор може постійно . інактивувати фермент, який не є його мішенню, підвищуючи імовірність прояву токсичності. Крім того, будь-які и?» токсичні дії, які є результатом інактивації ферменту-мішені, можна знизити при використанні інгібіторів зворотної дії і легко усунути їх за рахунок зміни або зниження дози. І, нарешті, ковалентна модифікація ферменту за допомогою інгібітора зворотної дії потенційно може викликати гуморальну імунну відповідь, діючи -І як гаптен.
З урахуванням сказаного вище очевидно, що існує необхідність в одержанні сполук, які оборотно і о селективно інгібували б цистеїнові протеази, такі як катепсин З і катепсин К, для їх застосування в тих оо випадках, коли ці протеази загострюють захворювання.
Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є представлені в даному описі нові сполуки формул (Іа) і - (ІБ), які є інгібіторами зворотної дії цистеїнових протеаз, таких як катепсини 5, К, ЕР, Її і В. Ще одним с об'єктом винаходу є спосіб лікування захворювань і патологічних станів, які загострюються цими цистеїновими протеазами, включаючи (але не обмежуючись лише ними) ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, астму й остеопороз. Ще одним об'єктом винаходу є нові способи одержання вищевказаних нових сполук.
Передбачуваний механізм дії інгібіторів цистеїнових протеаз за винаходом заснований на тому, що такі інгібітори містять функціональну групу, яка може взаємодіяти (оборотно або необоротно) із присутнім в
Ф) активному центрі цистеїном. Така реакційноздатна функціональна група приєднана до пептиду або міметику ка пептиду, який може розпізнаватися тією ділянкою протеази, яка оточує активний центр, і включатися в неї.
Природою реакційноздатної функціональної групи, так само як і іншої частини інгібітора визначається ступінь бо селективності й активність у відношенні конкретної протеази.
Беручи до уваги подібність активних центрів цистеїнових протеаз, можна передбачити, що даний клас інгібіторів може мати активність у відношенні більш ніж однієї цистеїнової протеази. Крім того, можна очікувати також, що в результаті структурних відмінностей між окремими цистеїновими протеазами різні сполуки за винаходом можуть мати різну інгібуючу дію у відношенні різних цистеїнових протеаз. Крім цього можна 65 очікувати далі, що деякі зі сполук за винаходом будуть більш ефективними при лікуванні захворювань, опосередковуваних тими цистеїновими протеазами, які вони найбільш ефективно інгібують. Активність конкретних представлених у даному описі сполук у відношенні цистеїнових протеаз, таких як катепсини 5, К, Е,
Її В, можна визначати за допомогою скринінгу, описаного нижче в розділі "Оцінка біологічних властивостей".
Відповідно до першого, найбільш загального об'єкта даного винаходу в ньому пропонуються нові сполуки формул (Іа) і (ІБ):
Кк ев В, В, в. ем т в. в,
А М. СМ р: но СМ к, Хх В, х Кк, й (Іг), 0) у яких
Неї означає азепаніл, піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, оксепаніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл, азоканіл, оксоканіл, 1,3-діазоканіл, 1,4-діазоканіл, 1,5-діазоканіл, 1,3-діоксоканіл, 1,4-діоксоканіл, 1,5-діоксоканіл, 1,3-оксазоканіл, 1,4-оксазоканіл, 75 1,5-оксазоканіл, 1,3-діазепаніл, 1,4-діазепаніл, 1,3-діоксепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,3-оксазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 1,2-тіазоканіл-1,1-діоксид, 1,2,8-тіадіазоканіл-1,1-діоксид, 1,2-тіазепаніл-1,1-діоксид, 1,2,7-тіадіазепаніл-1,1-діоксид, тетрагідротіофеніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл, піперазиніл, 1,4,5,6-тетрагідропіримідиніл, піразолідиніл, дигідрооксазоліл, дигідротіазоліл, дигідроімідазоліл, ізоксазолініл, оксазолідиніл, 1,2-тіазинаніл-1,1-діоксид, 1,2,6-тіадіазинаніл-1,1-діоксид, ізотіазолідиніл-1,1-діоксид, імідазолідиніл-2,4-діон, імідазолідиніл, морфолініл, діоксаніл, тетрагідропіридиніл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, дигідропіраніл, дитіаніл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, октагідрохінолізиніл, дигідроіндолізиніл, октагідроіндолізиніл, октагідроіндоліл, декагідрохіназолініл, декагідрохіноксалініл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл або 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалініл або з'єднану місточковим зв'язком Ге! Се-Собіциклогрупу, у якій один або більше атомів вуглецю необов'язково замінені на гетероатом, вибраний з о
М, О і 5, при цьому кожний із вказаних замісників необов'язково заміщений одним або більше радикалами Кб,
В означає зв'язок, водень, С 4-Сіралкіл, С.і-Сіоалюкоксигрупу, арилоксигрупу, Саз-Свциклоалкіл,
С.-Суциклоалкілоксигрупу, арил, бензил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, С4-Сіралкілсульфоніл-С 1-Сіоалкіл,
С3-Свциклоалкілсульфоніл-С 1-Сіралкіл, арилсульфонілОо.-Сіралкіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка со включає азепаніл, азоканіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, М піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, і) піразоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл, с тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, тетрагідрохіназолініл, бензоксазоліл 32 | хіноксалініл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, ї- описаної вище в цьому абзаці, гідроксигрупу або аміногрупу, при цьому К. необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою зв'язок, С 1-Сіоалкіл, Сз-Свциклоалкіл, арил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, « піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, о) с бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл, "» ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.і-С-оалкоксигрупу, С.--Сзоалканоїл, /С.-С-іралканоїлоксигрупу, " арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С4-С-ралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-ралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, Мморфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, - тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, 2) бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або о Ка являє собою С 4-С-ралканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.4-С-ралкілтіогрупу, де атом сірки може бути -І 20 окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 4-С/ралкілом, арилом, со піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, 29 ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
ГФ) Ка являє собою ІФ; 1-Сіралкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Сіралкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сіралкілсульфоніламіногрупу, де арилсульфоніламіногрупу, С.4-Сіоалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-іралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, 60 тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, бо амідиногрупу або гуанідиногрупу, причому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, за умови, що К. і Ка одночасно не можуть означати зв'язок, при цьому
Кь означає насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С.і-Ссвуглецевий ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше атомів вуглецю необов'язково
Замінені на О, М, (0), (0) 2 або 5 і який необов'язково незалежно заміщений 1-2 оксогрупами, групою -МН » або одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає С --С,алкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл і хіноксалініл, або 70 Кь означає С»з-Сециклоалкіл, арил, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, моно-С.і-Свалкіламіногрупу, ди-Сі-Свалкіламіногрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу,
Е» означає водень або С.-Сзалкіл,
Кз означає зв'язок, водень, С 4-С-ралкіл, Со-Сіралкілен, Сз-Свциклоалкіл, арилС--Свалкіл або арил, при 7/5 цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою С 1-Сіоалкіл, Сз-Свциклоалкіл, арил, інданіл, інденіл, біцикло(2.2.1|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, декагідронафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, фураніл, тетрагідрофураніл, піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, дигідробензофураніл, октагідробензофураніл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, тетрагідрохінолініл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С--С-ралкоксигрупу, арилоксигрупу, С.і-Сіралканоїл, ароїл, С.-Сіралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, С.-С.-ралканоїлоксигрупу, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сіралкілом, арилом, сч піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, о піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Ко являє собою С 4-Сіоалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.4-Сіралкілтіогрупу, де атом сірки може бути со зо окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 4-С-ралкілом, арилом, - піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, с піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, і) ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або ї- ее являє собою ІФ; 1-Сіралкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніл аміногрупу,
С.-Сіралкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сіралкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С.4-Сіоалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-іралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, « тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, ств) с імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або з хіноксалінілом, або
Ко являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, амідиногрупу або гуанідиногрупу, причому Ко додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де -І Ка означає С.-Свалкіл, С-Сециклоалкіл, арил, арил-С--Сралкіл, С.-Свалкоксигрупу, арилоксигрупу, арил-С.-Свалкоксигрупу, ароїл, аміногрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, о нітрогрупу, амідиногрупу або гуанідиногрупу, або 2) ЕР» і Кз разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють неароматичне 5-7--ленне 5ор Чиклоалкільне або гетероциклічне кільце,
Ш- КЕ. у кожному випадку незалежно означає водень, гідроксигрупу або С.-Сзалкіл, с К»5 означає зв'язок, водень, карбоніл, С.4-Сіралкіл, С4-Сіралкокси-С.4-Сіралкіл, С4-Соалкіламіно-С -С.оалкіл,
С.-Сіралкілтіо-Сі-Сооалкіл, де атом сірки може бути оокислений до сульфоксиду або сульфону,
С.-Сіоралкоксигрупу, арилоксигрупу, Сз-Свциклоалкіл, арил, бензил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, дво Сз-Стциклоалкілсульфоніл-С /-Свалкіл, арилсульфоніл-С./-Свалкіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл,
Ф) тетрагідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ка ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, триазоліл, піразоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, во ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, тетрагідрохіназолініл, бензоксазоліл і хіноксалініл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, сС.і-Сралканоїл, ароїл, С.-Сіралканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сралкоксикарбоніл, арил-С;-Свалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїл оксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-ралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, 65 піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом,
бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
ВО означає С.-Сіралканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.-С.оалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або
Ссульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 1-С-ралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або 70 К5 означає С.4-Сіоалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу, С4-С-ралкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.4-Сіралкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніл аміногрупу,
С.-Сіралкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений Сі-Сюалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, 75 триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Кь означає галоген, гідроксигрупу, оксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, причому К5 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Кь, де ке являє собою (Фі. 1-С:ралкіл, С.-Сіралкокси-С.-С.далкіл, С.4-Сралкіламіно-С4-С.ралкіл,
С.-Сіралкілтіо-Сі-Сооалкіл, де атом сірки може бути оокислений до сульфоксиду або сульфону,
С.4-Сіралкоксигрупу, Сз-Сациклоалкіл, арил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, су тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.-С-оалканоїл, о ароїл, С.-Соралканоїлоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.4-Сралкоксикарбоніл, арил-С.-Сзалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-ралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, ее) Ппіперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, - бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолійілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або со
К. являє собою С 4-С.ралканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.4-С-ралкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або о Ссульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 1-С-ралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, « ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або ке являє собою ІФ; 1-Сіралкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу, с С.-Сіралкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сіралкілсульфоніламіногрупу, ц арилсульфоніламіногрупу, С.4-Сіоалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може и"? бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С-іралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, -І бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або о К. являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, оз амідиногрупу або гуанідиногрупу, причому Ке додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К, де 7 К; означає С.-Свалкіл, Сз-Свециклоалкіл, толілсульфоніл, С -Свалкоксигрупу, арил, арилоксигрупу, со бензилоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу,
Ке означає водень, гідроксигрупу, нітрил або насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С4і-Сввуглецевий ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше
С-атомів необов'язково замінені на ОО, МН, 5(0), 5(О)» або 5 і який необов'язково незалежно заміщений 1-2
Ф, оксогрупами, групою -МНо або одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає С .-С,алкіл, ко піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тіопіраніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бо бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, бензоксазоліл і хіноксалініл, при цьому Кі і Кв у формулі (Іа) або (ІБ) необов'язково утворюють 4-8--ленну моно- або 7-12-ч-ленну поліциклічну гетерокільцеву систему, кожна з яких є ароматичною або неароматичною, причому кожне таке гетерокільце необов'язково заміщене одним або більше радикалами К»;, 65 К; і Кв кожен незалежно означає - Сі-Свалкільний ланцюг, необов'язково перерваний одним або двома М, О або 5(0О) п і необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, яка включає оксогрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, галоген,
С.-Суалкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тіопіраніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, бензоксазоліл і хіноксалініл, - арил, арилоксигрупу, ароїл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, С.-С;алканоїл,
С.-Свалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, С.і-Сралканоїламіногрупу, ароїламіногрупу,
С.4-Свалкілтіогрупу, арилтіо-С4-Свалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, 7/0. С1-Свалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, Сз-Свциклоалкіл або бензилоксигрупу, при цьому кожний із вказаних вище залишків необов'язково галогенований, - галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, нітрил, нітрогрупу або МНЬС(О)-, при цьому т означає 0, 1 або 2, і
Х означає -0, -5 або -М-Кб, де Ко має вищевказані значення, і їх фармацевтично прийнятні похідні.
Переважними з числа описаних безпосередньо вище сполук є відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу нові сполуки формули (Іа) і формули (ІБ), у яких
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, азетидиніл, азепаніл, оксепаніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл, піперазиніл, 1,4,5,6-тетрагідропіримідиніл, октагідроіндолізиніл, октагідрохінолізиніл, декагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, дигідрооксазоліл, 1,2-тіазинаніл-1,1-діоксид, 1,2,6-тіадіазинаніл-1,1-діоксид, ізотіазолідиніл-1,1-діоксид, імідазолідиніл, піразолідиніл або з'єднану місточковим зв'язком біциклогрупу, вибрану з азабіциклої|3.2. Цоктану, азабіцикло|2.2.1|гептану, азабіцикло|2.2.2)октану, азабіцикло|3.2.2|нонану, азабіциклої|2.1.1)гексану, азабіциклої|3.1.1|гептану, азабіцикло|3.3.2)декану і сч ов 2оКкса- або 2-тіа-5-азабіцикло|(2.2.1|1гептану, при цьому кожне з вказаних кілець заміщене одним або більше радикалами К5, (8)
Ку. означає зв'язок, водень, С4-С7алкіл, С--Суалкоксигрупу, Сз-Суциклоалкіл, арилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, тетрагідронафтил, Сі-Сталкілсульфоніл-С 4-СТУалкіл, С3-СУциклоалкілсульфоніл-С 4-С7алкіл, арилсульфоніл-С.-Салкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, со зо піраніл, тіопіраніл, фураніл, тієніл, піроліл, ооксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, - бензтіазоліл, бензоізоксазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому Кі необов'язково заміщений одним або (се більше радикалами Ка, де
Ка являє собою зв'язок, С 4-С7алкіл, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, і) тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, ї- піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.-СТалкоксигрупу, сС.-СТалканоїл,
С.і-СТуалканоїлоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Салкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений Сі-Салкілом, арилом, « піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, ета) с тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом з або хіноксалінілом, або
Ка являє собою С 4-С7алканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С--СУалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або -І сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 4-С7алкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, і тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, 2) бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Ш- Ка являє собою ІФ; 1-Сталкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу, с С.-Салкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-СТалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С.--Салкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-С7алкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, (Ф) бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або ка Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або во більше радикалами К,, де
Еь означає С.-Свалкіл, Сз--Сециклоалкіл, арил, С--Свалкоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу,
Е» означає водень або метил або етил,
Ез означає зв'язок, водень, С.4-Свалкіл, Со-Свалкілен, Сз-Сциклоалкіл, арил-С4-Сзалкіл або арил, при цьому 65 Ез необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою С 1-Свалкіл, Сз-С,циклоалкіл, арил, інданіл, інденіл, біцикло|2.2.1)гептаніл,
біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, фураніл, тетрагідрофураніл, піраніл, тетрагідропіраніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С--Свалкоксигрупу, арилоксигрупу,
С.-Свалканоїл, ароїл, С.-Свалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, С.-Свалканоїлоксигрупу, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно-або дизаміщений С.--Свалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, 70 оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Ко являє собою С 4-Свалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.і-Свалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або /5 бульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С --Свалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індолінілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або ее являє собою ІФ; 1-Свалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Свалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сбалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С--Свалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, індоліщілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, оксазолілом, тіазолілом, сч імідазолілом, триазолілом, тетразолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або (8) хіноксалінілом, або
Ко являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, амідиногрупу або гуанідиногрупу, причому Ко додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де со зо Ка означає С.-Свалкіл, С-Сециклоалкіл, арил, арил-С.--С;лалкіл, С.-Свалкоксигрупу, арилоксигрупу, арил-С.-Срвалкоксигрупу, ароїл, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу або ціаногрупу, -
КЕ. означає водень або метил, со
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 1-Свалкіл, С--Свалкокси-С.4-Свалкіл, С4-Свалкіламіно-С -Свалкіл,
С.-Свалкілтіо-С.-Свалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.4-Свалкоксигрупу, ме) зв арилоксигрупу, С3-С,циклоалкіл, арил, бензил, тетрагідронафтил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із групи, ї- яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тетрагідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, триазоліл, піразоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, бензоксазоліл і « Хіноксалініл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної пт») с вище в цьому абзаці, Сі-С7алканоїл, ароїл, С--Салканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.--Салкоксикарбоніл, . арил-С.-С,алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно и? моно- або дизаміщений С;-Салкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, -І ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
К5 означає Ср-Суалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.і-С7алкілтіогрупу, де атом сірки може бути і окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або 2) сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 4-С7алкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, - тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, с бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
К5 означає С.-Салкоксикарбоніл аміногрупу, арилоксикарбоніл аміногрупу, Сі--С7алкіл. карбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, Сі-С7алкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, Сі-С/алкіламіносульфоніл, ов ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Салкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, (Ф) піролілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, ка бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або 60 Кь означає сгалоген, гідроксигрупу, оксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, при цьому К»5 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де Ка. являє собою С 4-Салкіл, С4-Салкокси-С.4-СУалкіл, Сі-Салкіламіно-С.-С7алкіл, С4-Салкілтіо-С.-СТалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, Сі-С7алкоксигрупу, Сз-Сциклоалкіл, арил, тетрагідронафтил, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тіопіраніл, 65 тетрагідротіопіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл,
бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.--Свалканоїл, ароїл, Сі-Ср;алканоїлоксигрупу, арил оксигрупу, бензилоксигрупу, Сі-Свалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Свалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
Ко являє собою С 4-Свалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.--Свалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або 7/0 бульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С --Свалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або ке являє собою ІФ; 1-Свалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Свалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сбалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С--Свалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сралкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом, бензтіазолілом, хінолінілом, ізохінолінілом, хіназолінілом або хіноксалінілом, або
К. являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому К. додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Е., де
К; означає метил, етил, трет-бутил, толілсульфоніл, С.-Сзалкоксигрупу, циклопропіл, циклогексил, феніл, сч г нафтил, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, і)
Ке означає водень, гідроксигрупу, нітрил або насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений
С.-Ссвуглецевий ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше
С-атомів необов'язково замінені на ОО, МН, 5(0), 5(О)» або 5 і який необов'язково незалежно заміщений 1-2 со зо оксогрупами, групою -МН» або одним або,більше замісниками, вибраними з групи, яка включає С.-Суалкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тіопіраніл, фураніл, - тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, с бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, бензоксазоліл і хіноксалініл, або і)
Ку і Ке у сполуці формули (Іа) або формули (ІБ) утворюють моноциклічне 5-, б-або 7--ленне ароматичне або ї- неароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене радикалом К 7, або біциклічне кільце, у якого перше 5-, 6- або 7--ленне ароматичне або неароматичне гетероциклічне кільце сконденсоване з другим 5-7--ленним ароматичним або неароматичним гетероциклічним або карбоциклічним кільцем, при цьому кожне з таких кілець необов'язково незалежно заміщене одним або більше радикалами Кк», «
К; і Кв незалежно один від одного означають С.-Свалкіл, Сз-Социклоалкіл, арил, С.і-Свалкоксигрупу, з с арилоксигрупу, бензилоксигрупу, при цьому кожний із вказаних залишків необов'язково галогенований, або . означають галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, нітрил, нітрогрупу або МНЬС(О)-, и? т означає 0, 1 або2 і
Х означає О або 5.
Іншими переважними серед описаних безпосередньо вище сполук є відповідно до наступного варіанта -І здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, оксепаніл, тетрагідропіраніл, о тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл, октагідроіндолізиніл, октагідрохінолізиніл або 2) азабіцикло|3.2.1|октаніл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше 5о радикалами КБ,
Ш- Кі означає зв'язок, С 4-Свалкіл, С.і-Свалкоксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, арилоксигрупу, феніл, бензил, с нафтил, С.-Сзалкілсульфоніл-С.4-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкілсульфоніл-С.-Сзалкіл, арилсульфоніл-С.-Сзалкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, ов бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому К. необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ф) Ка являє собою зв'язок, С 4-Сзалкіл, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, піролідиніл, ка піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, С.--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалканоїл, бо С1-Сзалканоїлоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений Сі-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Ка являє собою С 4-Сзалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.--Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути 65 окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С --Сзалкілом, арилом,
піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С.--Сзалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або 70 більше радикалами К,, де
Еь означає С.-Сзалкіл, Сз--Сециклоалкіл, арил, С--Сзалкоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу,
Е» означає водень або метил,
Кз означає зв'язок, водень, С 41-Свалкіл, Со-Свалкілен, С.-Сециклоалкіл або арил-С.--Соалкіл, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою С 1-С.алкіл, Срв-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, біцикло|2.2.1)гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, індолініл, фураніл, тетрагідрофураніл, піраніл, тетрагідропіраніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.-С,алкоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу,
С.-Сзалканоїл, бензоїл, С.-Сзалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, С.і-Сзалканоїлоксигрупу, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сб;алкілом або арилом, або
Ко являє собою С 1-Сзалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, С--Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути сч окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Свалкілом або арилом, і) або ее являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, со зо арилсульфоніламіногрупу, С4-Сзалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.і-Свалкілом або арилом, або -
Ко являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, амідиногрупу або со гуанідиногрупу, при цьому Ко додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де о
Ка означає Сі-Сзалкіл, Сз-Сециклоалкіл, феніл, бензил, С.-Сзалкоксигрупу, феноксигрупу, ї- феніл-С.-Сзалкоксигрупу, бензоїл, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу або ціаногрупу,
К, означає водень,
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 1-Свалкіл, С--Свалкокси-С.4-Свалкіл, С.і-Свалкіламіно-С -Свалкіл,
С.-Свалкілтіо-С.-Свалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-Свалкоксигрупу, « феноксигрупу, нафтилоксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, бензил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із пт») с групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, . тетрагідротіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, и? піримідиніл, піразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, |ізохінолініл. і бензоксазоліл, або означає гєтероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, С.і-Сзалканоїл, бензоїл, нафтоїл, С.і-С,алканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, -І С.-С.алкоксикарбоніл, арил-С.і-Соалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, і морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або 2) Кь означає С.-С,алканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.-С;алкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або
Ш- сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С 41-Сзалкілом, фенілом, с нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кь означає С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, С.і-С;алкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.-С.алкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу,
Ф) С.і-Сзалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або ка дизаміщений С.і-С.алкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, 60 бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кь означає галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, при цьому К» додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де
Ко являє собою С 4-С,алкіл, С.-С;алкоксигрупу, Сз-Сциклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідропіраніл, 65 тетрагідрофураніл, тієніл, ооксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, С.-С,;алканоїл,
ароїл, С.-С;алканоїлоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-С;алкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений
Сі-Сзалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
К. являє собою С /-С.алканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, Сі-Слалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом, фенілом, /о нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або ке являє собою ІФ; 1-С.алкоксикарбоніл аміногрупу, феноксикарбоніламіногрупу,
С.-С.алкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.і-С.алкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.4-С.лалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, фуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
К. являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, при цьому К. додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
К; означає метил, етил, трет-бутил, толілсульфоніл, метоксигрупу, циклопропіл, феніл, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, або
Кі і Кб у сполуці формули (Іа) або формули (ІБ) необов'язково утворюють моноцикл ічне 5- або б-ч-ленне ароматичне або неароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене радикалом К 7, або біциклічне кільце, у якого перше 5-, 6- або 7--ленне ароматичне або неароматичне гетероциклічне кільце сконденсоване з с ов другим 5-6--ленним ароматичним або неароматичним гетероциклічним або карбоциклічним кільцем, причому кожне з таких кілець необов'язково незалежно заміщене одним або більше радикалами К»;, і)
К; ії Кв незалежно один від одного означають С.і-С;алкіл, С5-Свециклоалкіл, С--С.алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, нітрил, нітрогрупу або МНЬС(О).- і
Х означає 0. со зо Іншими переважними сполуками з числа описаних безпосередньо вище відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу є нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких -
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, оксепаніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл або с тетрагідротіопіраніл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше радикалами
Кв, со
Ку означає зв'язок, С4-Свалкіл, С--Свалкоксигрупу, Сз-Социклоалкіл, арилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, ї- піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому К. необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де «
Ка являє собою зв'язок, С 1-Сзалкіл, циклопропіл, циклогексил, феніл, піролідиніл, піперидиніл, ств) с морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тієніл, імідазоліл, С.і-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалканоїл, . С.і-Сзалканоїлоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, и?» ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений Сі-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє, собою С 1-Сзалканоїл аміногрупу, ароїл аміногрупу, С--Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути -І окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С --Сзалкілом, арилом, о піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або 2) Ка являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу,
Ш- арилсульфоніламіногрупу, С.--Сзалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути с незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
Ф) Кь означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, метоксигрупу, ка етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, йод, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, 60 Е» означає водень,
Кз означає зв'язок, С 4-Сзалкіл, Со-С;.алкілен, Сь-Сециклоалкіл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою С 1-Сзалкіл, Срв-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, біцикло|2.2.1)гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 65 1,2,3,4-тетрагідронафтил, фураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піримідиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензтіазоліл, С.-Сзалкоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу,
С.-Соалканоїл, бензоїл, С.-Соалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, С.і-Соалканоїлоксигрупу, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може, бути незалежно моно- або дизаміщений С.4-Сзалкілом або арилом, або
Ко являє собою С -Соалканоїл аміногрупу, бензоїл аміногрупу, С--Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом або арилом, або ее являє собою ІФ; 1-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу,
С.-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Соалкілсульфоніламіногрупу, 7/0 фенілсульфоніламіногрупу, С./-Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.--Сзалкілом або фенілом, або
Ко являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або ціаногрупу, при цьому К с додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де
Ка означає метил, циклопропіл, циклогексил, феніл, бензил, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, бензоїл, фтор, хлор, оксогрупу або ціаногрупу,
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 1-Свалкіл, С--Свалкокси-С.4-Свалкіл, С.і-Свалкіламіно-С -Свалкіл,
С.-Свалкілтіо-С.-Свалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-Свалкоксигрупу, феноксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, бензил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл і бензтіазоліл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, С.--Сзалканоїл, бензоїл, нафтоїл, С.-Сзалканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений
С.і-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, сч імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Кь означає С.і-Сзалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.і-Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути і) окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, со зо піридинілом, піримідинілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кь означає С.-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, С.4-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, - фенілкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, се
С.-Сзалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, і) піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або ї- бензтіазолілом, або
Кь означає галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід, при цьому К5 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ке, де
Ко являє собою С 4-Сзалкіл, С--Сзалкоксигрупу, Сз-Сциклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, піролідиніл, « піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, індоліл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, нау) с піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, С.-Сзалканоїл, ароїл,
С.і-Сзалканоїлоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, ;» бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або -І К. являє собою С /-Сзалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, С.і-Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду о або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.4-Сзалкілом, фенілом, 2) піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Ш- ке являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, с С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.--Сзалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або (Ф, К. являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід, при цьому К е ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
К; означає метил, феніл, толілсульфоніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, бо "ідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, або
Кі Кре У сполуці формули (Іа) або формули (ІБ) утворюють біциклічне кільце, у якого перше 5- або б-членне ароматичне або неароматичне гетероциклічне кільце сконденсоване з другим 5-6б--ленним гетероарильним, гетероциклічним або фенільним кільцем, причому кожне з таких кілець необов'язково незалежно заміщене одним або двома радикалами К». 65 Наступними переважними сполуками з числа описаних безпосередньо вище є відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл або тетрагідропіраніл, при цьому кожне з вказаних кілець заміщене одним або більше радикалами Кв,
Кі означає зв'язок, метил, етил, ізопропіл, метоксигрупу, етоксигрупу, циклопропіл, циклопентил, цИиИКклогексил, феноксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл або аміногрупу, при цьому К|/ необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою зв'язок, метил, етил, циклопропіл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тієніл, імідазоліл, метоксигрупу, ацетил, ацетоксигрупу, феноксигрупу, 70 бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ка являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ка являє собою метоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїілоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом,
Ка являє собою фтор, хлор, бром, йод, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
Кь означає метил, циклопропіл, феніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід,
Кз означає зв'язок, С 4-Сзалкіл, Со-С;.алкілен, Сь-Сециклоалкіл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де с
Ко являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, С 5-Свециклоалкіл, інданіл, біцикло|2.2.1)гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, і) 1,2,3,4-тетрагідронафтил, тієніл, ооксазоліл, тіазоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензтіазоліл, метоксигрупу, етоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, ацетоксигрупу, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етиломабо ду зо арилом, або
Ко являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до - сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, с уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або арилом, або
Ко являє собою метоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїілоксигрупу, ме) фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, ї- феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ко являє собою фтор, хлор або оксогрупу, при цьому К с додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де «
Ку означає метил, циклопропіл, феніл, метоксигрупу, фтор, хлор або оксогрупу, з с Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 4-Слалкіл, Сі-Слалкокси-С.і-С;алкіл, С.і-С,алкіламіно-С -С,алкіл, . С.-Салкілтіо-С.-С;алкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-С;алкоксигрупу, и?» феноксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, бензил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл і бензтіазоліл, або означає -І гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці,
С.-Соалканоїл, бензоїл, нафтоїл, С.-Соалканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Соалкоксикарбоніл, о бензилоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- 2) або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Ш- Кь означає С.-Соалканоїламіногрупу, бензоїл аміногрупу, С.--Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути с окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, 5Б піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кь означає С.і-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, С.і-Соалкілкарбамоїлоксигрупу,
Ф) фенілкарбамоїлоксигрупу, Сі-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, ка С.-Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути, незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, во тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Кь означає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому Ке додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ке, де
Ко являє собою С 4-Сзалкіл, С--Сзалкоксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, індоліл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, |імідазоліл, 65 піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, сС.-Соалканоїл, ароїл,
С.і-Соалканоїлоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, сС.-Соалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл,
бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, пірол ідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
К. являє собою С /-Соалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, Сі-Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або 70 ке являє собою ІФ; 1-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу,
С.-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.і-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.--Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
К. являє собою фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому К 2 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
К; означає метил, феніл, толілсульфоніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, або
Ку і Ке у сполуці формули (Іа) або формули (ІБ) утворюють біциклічне кільце, у якого 5-6--ленне ароматичне 2о або неароматичне гетероциклічне кільце сконденсоване з фенільним кільцем, причому кожне з таких кілець необов'язково незалежно заміщене одним або двома радикалами К».
Переважними сполуками серед описаних безпосередньо вище є відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу нові сполуки формули (Іа) або формули (ІБ), у яких
Неї означає піперидин-4-іл, піперидин-3-іл, піролідин-З-іл, азетидин-3-іл, азепан-З-іл, азепан-4-іл або сч ов Тетрагідропіран-4-іл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше радикалами
Кв, о
Ку означає зв'язок, метил, етил, ізопропіл, метоксигрупу, циклопропіл, циклогексил, феноксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл або аміногрупу, при цьому Кі необов'язково заміщений одним або більше со зо радикалами Ка, де
Ка являє собою метил, феніл, тієніл, метоксигрупу, ацетил, ацетоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, - метоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений (с метилом або фенілом, або
Ка являє собою ацетиламіногрупу, метилтіогрупу, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до ме) з5 сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом або ча фенілом, або
Ка являє собою метоксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом, або «
Ка являє собою фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід, в с Кз означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, пропеніл, бутеніл, ізобутеніл, циклогексил, бензил або . нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де и? Ко являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклогексил, циклопентил, інданіл, біцикло|2.2.1|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло|1.1.1|Іпентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, метоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, -І метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, ацетоксигрупу, бензоїлоксигрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду о або сульфону, фтор, хлор або оксогрупу, 2) Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 4-Слалкіл, С--Соалкокси-С.і-Соалкіл, С.і-Соалкіламіно-С -Сгалкіл, 500 С1-Сгалкілтіо-Сі-Соалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-Соалкоксигрупу,
Ш- феноксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, гетероцикліл, вибраний із групи, яка с включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, піридиніл, і піримідиніл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ф) К5 означає ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до ка сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або во КБ означає метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь означає фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому Кь додатково 65 необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де
К. являє собою метил, метоксигрупу, етоксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил,
інданіл, піперидиніл, морфолініл, індоліл, тієніл, піридиніл, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
К. являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ко. являє собою метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, 7/0 Мметиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ко. являє собою фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому К 2 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
Кг означає метил, феніл, толілсульфоніл, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор або оксогрупу, або Кі 7/5 |Ке У сполуці формули (Іа) або формули (ІБ) утворюють біциклічне кільце
М
Со , де МУ означає -5(О)4-, -0О-С(0)- або -М-С(0)-, п означає 0, 1 або 2, причому кожне таке кільце необов'язкове незалежно заміщене одним або двома радикалами К».
Іншими переважними сполуками серед описаних безпосередньо вище є відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких сч
Неї означає піперидин-4-іл, піперидин-З-іл, піролідин-З-іл, азетидин-3З-іл або тетрагідропіран-4-іл, при цьому кожне з вказаних кілець заміщене одним або більше радикалами Кб, і)
В. означає ізопропіл, бензилоксигрупу, циклогексил, феніл, 4-(ацетиламіно)феніл, 4-(метансульфоніламіно)феніл, 4-метоксифеніл, З-феноксифеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, нафтил, тієнілметил, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, фураніл, тієніл, Фо
Зо о-хлортієніл, піридин-4-іл, піразиніл, метиламіногрупу, етил аміногрупу, диметиламіногрупу або діетиламіногрупу,
Кз означає етил, н-пропіл, пропеніл, бутеніл, ізобутеніл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз - необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де со
Ко являє собою метил, циклогексил, циклопентил, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, метоксигрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фтор або хлор, о
Кь означає зв'язок, карбоніл, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, ізопропіл, ізобутил, ї- циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, піримідиніл, ацетил, бензоїл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіногрупу, диметиламіногрупу, фтор, оксогрупу або карбоксигрупу, при цьому Кь додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де «
Ко. являє собою метил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, інданіл, тієніл, з с 5-метилтієніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, піперидиніл, піридиніл, індоліл, . 1-«толілсульфоніл)індоліл, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, и? фенілом або бензилом, або
Ко. являє собою гідроксигрупу, фтор, хлор, оксогрупу, диметиламіногрупу або трифторметил, і п означає 2. -І Ще одну групу переважних сполук з переліку таких, які стосуються описаного вище найбільш загального об'єкта винаходу, утворюють згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), о у яких 2) К. і Ке залишаються ациклічними,
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, оксепаніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл або
Ш- тетрагідротіопіраніл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше радикалами со Кв,
Ку означає зв'язок, С4-Свалкіл, С--Свалкоксигрупу, Сз-Социклоалкіл, арилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому К. необов'язково заміщений одним або (Ф) більше радикалами Ка, де ка Ка являє собою зв'язок, С 1-Сзалкіл, циклопропіл, циклогексил, феніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тієніл, імідазоліл, С.і-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалканоїл, бо С1-Сзалканоїлоксигрупу, арилоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, ароїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений Сі-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою С 4-Сзалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.--Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, арилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або 65 сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С --Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, арилоксикарбоніламіногрупу,
С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, С.--Сзалкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, арилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де 70 Кь означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, йод, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід,
Е» означає водень,
Кз означає зв'язок, С 4-Сзалкіл, Со-С;лалкілен, Св-Сециклоалкіл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою С 1-Сзалкіл, Срв-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, біцикло|2.2.1)гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, фураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піримідиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензтіазоліл, С.-Сзалкоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу,
Сі-Сгалканоїл, бензоїл, С.і-Соалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, С.-Соалканоїлоксигрупу, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом або арилом, або
Ко являє собою С 1-Соалканоїл аміногрупу, бензоїламіногрупу, Сі-Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом або арилом, с ов або ее являє собою ІФ; 1-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, і)
С.і-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, арилкарбамоїлоксигрупу, Сі-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.--Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.--Сзалкілом або фенілом, або со зо Ко являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або ціаногрупу, при цьому К с додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де -
Ка означає метил, циклопропіл, циклогексил, феніл, бензил, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, с бензоїл, фтор, хлор, оксогрупу або ціаногрупу,
К, означає водень, о
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 1-Свалкіл, С--Свалкокси-С.4-Свалкіл, С.і-Свалкіламіно-С -Свалкіл, ї-
С.-Свалкілтіо-С.-Свалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-Свалкоксигрупу, феноксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, бензил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл і бензтіазоліл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій « гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, С--Сзалканоїл, бензоїл, пт) с нафтоїл, С.-Сзалканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, . феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений и? С.і-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Кь означає С.і-Сзалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, С.і-Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути -І окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом, фенілом, і піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, оо піридинілом, піримідинілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кб означає С,-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу,
Ш- фенілкарбамоїлоксигрупу, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, с С.-Сзалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або 5Б бензтіазолілом, або
Кь означає галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід, при цьому К5 (Ф) додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Кь, де ка Ко являє собою С 4-Сзалкіл, С--Сзалкоксигрупу, Сз-Сциклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, індоліл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, |імідазоліл, во піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, С.-Сзалканоїл, ароїл,
С.і-Сзалканоїлоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Сзалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або 65 К. являє собою С /-Сзалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, С.і-Сзалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Сзалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або ке являє собою ІФ; 1-Сзалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу,
С.-Сзалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.--Сзалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Сзалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, 70 бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
К. являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід, при цьому К е додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
К; означає метил, феніл, толілсульфоніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід,
Ке означає гідроксигрупу, нітрил або насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений
С.-Совуглецевий ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше
С-атомів необов'язково замінені на О, МН або 5(О)» і який необов'язково незалежно заміщений 1-2 оксогрупами, групою -МНо або одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка включає С .-Су.алкіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тіопіраніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, бензоксазоліл або хіноксалініл, і
Х означає 0.
Переважними сполуками з числа описаних безпосередньо вище є згідно із ще одним варіантом здійснення с ов винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких
Кі означає зв'язок, метил, етил, ізопропіл, метоксигрупу, етоксигрупу, циклопропіл, циклопентил, і) циклогексил, феноксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл або аміногрупу, при цьому К|/ необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де со зо Ка являє собою зв'язок, метил, етил, циклопропіл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тієніл, імідазоліл, метоксигрупу, ацетил, ацетоксигрупу, феноксигрупу, - бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути с незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Ка являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути ме) окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений ча метилом, етилом або фенілом, або
Ка являє собою метоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїілоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту- може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або « фенілом, або в с Ка являє собою фтор, хлор, бром, йод, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де ;» Кь означає метил, циклопропіл, феніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід,
Кз означає зв'язок, С 4-Сзалкіл, Со-С;.алкілен, Сь-Сециклоалкіл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз -І необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, С 5-Свециклоалкіл, інданіл, біцикло|2.2.1)гептаніл, о біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло!|1.1.1|пентаніл, кубаніл, 2) 1,2,3,4-тетрагідронафтил, тієніл, ооксазоліл, тіазоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензтіазоліл, Метоксигрупу, етоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, ацетоксигрупу, ш- бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або с арилом, або
Ко являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, Уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або арилом, або
Ко являє собою метоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїілоксигрупу,
Ф) фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, ка феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або 60 Ко являє собою фтор, хлор або оксогрупу, при цьому К с додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ку, де
Ку означає метил, циклопропіл, феніл, метоксигрупу, фтор, хлор або оксогрупу,
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 4-Слалкіл, Сі-Слалкокси-С.і-С;алкіл, С.і-С,алкіламіно-С -С,алкіл,
С.-Салкілтіо-С.-С;алкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-С;алкоксигрупу, 65 феноксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, бензил, інданіл, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, оксазоліл,
тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл і бензтіазоліл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці,
С.-Соалканоїл, бензоїл, нафтоїл, С.-Соалканоїлоксигрупу, бензилоксигрупу, С.-Соалкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Кь означає С.-Соалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, С.--Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду 70 або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом, піримідинілом, бензимідазолілом або бензтіазолілом, або
Кь означає С.і-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, С.і-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, Сі-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, 75. С1-Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
Кь означає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому Ке додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами Ке, де
Ко являє собою С 4-Сзалкіл, С--Соалкоксигрупу, Сз-Сециклоалкіл, феніл, нафтил, інданіл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, індоліл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, |імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, сС.-Соалканоїл, ароїл,
С.і-Соалканоїлоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, сС.-Соалкоксикарбоніл, феноксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, сч фенілом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або (8)
К. являє собою С 4-Соалканоїламіногрупу, бензоїламіногрупу, С4-Соалкілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений С.-Соалкілом, фенілом, со зо піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або - ке являє собою ІФ; 1-Соалкоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, с
С.-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, С.і-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, С.--Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може ме) бути незалежно моно- або дизаміщений С.-Соалкілом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, ї- морфолінілом, піперазинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піридинілом або піримідинілом, або
К. являє собою фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому К 2 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
К; означає метил, феніл, толілсульфоніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор, « гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, і в с Ке означає нітрил або насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С.-Сьвуглецевий ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше С-атомів ;» необов'язково замінені на О, МН або 5(О)» і який необов'язково незалежно заміщений оксогрупой, групою -МН 5, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперазинілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом.
Іншими переважними сполуками серед описаних безпосередньо вище відповідно до наступного варіанта -І здійснення винаходу нові сполуки формули (Іа) або формули (ІБ), у яких
Неї означає піперидин-4-іл, піперидин-3-іл, піролідин-З-іл, азетидин-3-іл, азепан-З-іл, азепан-4-іл або о тетрагідропіран-4-іл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше радикалами г КБ,
К. означає зв'язок, метил, етил, ізопропіл, метоксигрупу, циклопропіл, циклогексил, феноксигрупу, феніл, - бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, с імідазоліл, піридиніл, піразиніл або аміногрупу, при цьому Кі необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою метил, феніл, тієніл, метоксигрупу, ацетил, ацетоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, ов Метоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом, або
Ф) Ка являє собою ацетиламіногрупу, метилтіогрупу, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до ка сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом або фенілом, або во Ка являє собою метоксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом, або
Ка являє собою фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу або карбоксамід,
Кз означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, пропеніл, бутеніл, ізобутеніл, циклогексил, бензил або 65 нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклогексил, циклопентил, інданіл,
біцикло|2.2.1|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|4.1.Ф)гептаніл, біцикло!/3.1.О)гексаніл, біцикло|1.1.1|Іпентаніл, кубаніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, метоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, ацетоксигрупу, бензоїлоксигрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фтор, хлор або оксогрупу, при цьому конфігурація у стереоцентрі, який визначається замісниками
ЕР» і Кз, коли вони мають різні значення, і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являє собою І -конфігурацію,
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 4-Слалкіл, С--Соалкокси-С.і-Соалкіл, С.і-Соалкіламіно-С -Сгалкіл,
С.-Соалкілтіо-С.-Соалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і4-Соалкоксигрупу, 7/0 феноксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, піридиніл і піримідиніл, або означає гетероциклілоксигруну, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь означає ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або
КБ означає метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфрніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь означає фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому Кь додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де с
К. являє собою метил, метоксигрупу, етоксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, інданіл, піперидиніл, морфолініл, індоліл, тієніл, піридиніл, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, феноксигрупу, (8) бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно-або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
К. являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до со зо бульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або -
Ко. являє собою метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, с метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або ме) дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або ча
Ко. являє собою фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому К 2 додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
Кр означає метил, феніл, толілсульфоніл, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор або оксогрупу,
Ке означає нітрил або насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С.-Сьвуглецевий « 0 ланцюг, який необов'язково частково або повністю галогенований, у якому один або більше С-атомів в с необов'язково замінені на О, МН або 5(О)» і який необов'язково незалежно заміщений оксогрупою, групою -МН», морфолінілом або піперазинілом. ;» Наступними переважними сполуками з переліку описаних безпосередньо вище є згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких
Неї означає піперидин-4-іл, піперидин-З-іл, піролідин-З-іл, азетидин-3З-іл або тетрагідропіран-4-іл, при -І цьому кожне з вказаних кілець заміщене одним або більше радикалами Кб,
Кк. означає ізопропіл, бензилоксигрупу, циклогексил, феніл, 4-(ацетиламіно)феніл, о 4-(метансульфоніламіно)феніл, 4-метоксифеніл, З-феноксифеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2) 2-фтор-4-хлорфеніл, нафтил, тієнілметил, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, фураніл, тієніл, бор о-хпортієніл, піридин-4-іл, піразиніл, метиламіногрупу, етиламіногрупу, диметиламіногрупу або діетиламіногрупу,
Ш- Кз означає етил, н-пропіл, пропеніл, бутеніл, ізобутеніл, бензил або нафтилметил, при цьому Кз с необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де
Ко являє собою метил, циклогексил, циклопентил, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, метоксигрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фтор або хлор,
Кь означає зв'язок, карбоніл, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, ізопропіл, ізобутил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, піримідиніл, ацетил,
Ф) бензоїл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, ка метиламіногрупу, диметиламіногрупу, фтор, оксогрупу або карбоксигрупу, при цьому Кь додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де во Ко. являє собою метил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, нафтил, інданіл, тієніл, 5-метилтієніл, метоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, піперидиніл, піридиніл, індоліл, 1-«толілсульфоніл)індоліл, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, фенілом або бензилом, або
К. являє собою гідроксигрупу, фтор, хлор, оксогрупу, диметиламіногрупу або трифторметил, і 65 Ке означає ацетил, Сі-Сзалкіламінокарбоніл або С.-Сзалкоксикарбоніл.
Іншими переважними сполуками серед описаних безпосередньо вище є у відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу нові сполуки формул (Іа) і (ІБ), у яких
Неї означає пшеридин-4-іл або піролідин-З-іл,
Ку означає морфолін-4-іл, п-фторфеніл або п-метоксифеніл,
К»5 означає метил, пропіл, н-пентил або циклогексил і
Кв; означає ацетил, етиламінокарбоніл або етоксикарбоніл.
Активність конкретних сполук, представлених у даному описі, у відношенні катепсину К можна визначати без проведення складних експериментів, керуючись існуючими в даній галузі методами, даним описом і насамперед рекомендаціями з проведення відповідних дослідів, представленими в розділі "Оцінка біологічних властивостей". 70 Додатковим об'єктом даного винаходу є представлені нижче сполуки формул (Іа) і (ІБ), які мають активність у відношенні катепсину К.
З урахуванням цього у винаході відповідно до найбільш загального варіанта його здійснення пропонуються також сполуки наведених вище формул (Іа) і (ІБ), у яких
Неї означає піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, оксепаніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл або 7/5 тетрагідротіопіраніл, при цьому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене одним або більше радикалами
КБ,
К. означає зв'язок, Со 4-Слалкіл, С.і-С,алкоксигрупу, циклопропіл, циклогексил, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл,
Хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому Кі необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклогексил, феніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тієніл, імідазоліл, метоксигрупу, етоксигрупу, ацетил, ацетоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, бензил оксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, феноксикарбоніл, с нафтилоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або (8) піперазинілом, або
Ка являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, етилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, (3 зо фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, - піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або с
Ка являє собою метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу,
С.-Соалкілкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, нафтилкарбамоїлоксигрупу, ме)
С.4-Соалкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, нафтилсульфоніламіногрупу, ї-
С.-Соалкіламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, нафтиламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом, фенілом, нафтилом, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або
Ка являє собою галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксамід, « амідиногрупу або гуанідиногрупу, при цьому Ка додатково необов'язково може бути заміщений одним або в с більше радикалами К,, де
Й Кь означає метил, етил, циклопропіл, циклогексил, феніл, метоксигрупу, етоксигрупу, феноксигрупу, а бензилоксигрупу, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу або карбоксамід,
Е» означає водень або метил, -І Кз означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, н-пентил, пропеніл, ізобутеніл, циклогексил, бензил або нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами і Ко, де 2) Ко являє собою метил, етил, циклогексил, циклопентил, феніл, нафтил, біцикло|3.1.О)гексаніл, біцикло|1.1.1|пентаніл, кубаніл, фураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл,
Ш- піримідиніл, метоксигрупу, етоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, феноксикарбоніл, с ацетоксигрупу, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом, або
Ко являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до в бульфоксиду або сульфону, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом або фенілом, або
Ф) Ко являє собою метоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, ка фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або 60 фенілом, або
Ко являє собою хлор, фтор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або ціаногрупу, або
ЕР» і Кз разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, яка включає циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і тетрагідротіофеніл, 65 КЕ. означає водень і
Кь означає зв'язок, водень, карбоніл, С 1-Свалкіл, С--Свалкокси-С.4-Свалкіл, С.і-Свалкіламіно-С -Свалкіл,
С.-Свалкілтіо-С.-Свалкіл, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, С.і-Свалкоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, гетероцикліл, вибраний із групи, яка включає піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, піридиніл і піримідиніл, або означає гетероциклілоксигрупу, у якій гетероциклільний фрагмент вибраний із групи, описаної вище в цьому абзаці, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензоїлоксигрупу, карбамоїл, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь означає ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, фенілтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до 7/0 сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або
КБ означає метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, фенілсульфоніламіногрупу, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь означає фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому Кь додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К., де
К. являє собою метил етил, метоксигрупу, етоксигрупу, циклопропіл, циклрпентил, циклогексил, феніл, нафтил, інданіл, піперидиніл, морфолініл, індоліл, тієніл, піридиніл, метоксигрупу, етоксигрупу, ацетил, бензоїл, ацетилоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбамоїл, де атом 2о азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
К. являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, фенілтіо- або метилтіогрупу, де атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфону, уреїдогрупу, де будь-який атом азоту може бути незалежно заміщений метилом, етилом або фенілом, або с
Ко. являє собою метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, феноксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, фенілкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, і) метиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, етилом або фенілом, або
Кь являє собою фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід, при цьому К ее (с зо додатково необов'язково може бути заміщений одним або більше радикалами К,, де
Кгозначає метил, феніл, толілсульфоніл, феноксигрупу, бензилоксигрупу, фтор, хлор або оксогрупу. -
Переважними інгібіторами катепсину К з переліку описаних безпосередньо вище є сполуки, у яких с
Кі означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, етоксигрупу, бензилоксигрупу, циклопропіл, циклогексил, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, ме) морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, ї- піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому Кі необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою метил, циклопропіл, феніл, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу, ціаногрупу, « нітрогрупу або карбоксамід, в с Кз означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, н-пентил, пропеніл, ізобутеніл,
Й бензил або нафтилметил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де и? Ко являє собою метил, етил, циклогексил, циклопентил, феніл, фураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, метоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, карбамоїл, де атом азоту
Може бути незалежно моно- або дизаміщений метилом або фенілом, або -І Ко являє собою ацетиламіногрупу, бензоїламіногрупу, метилтіогрупу, метоксикарбоніламіногрупу, метилкарбамоїлоксигрупу, метилсульфоніламіногрупу, метиламіносульфоніл, аміногрупу, де атом азоту може і бути незалежно моно- або дизаміщений метилом, або оо Ко являє собою фтор або оксогрупу, або
ЕР» і Кз разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють кільце, вибране з групи,
Ш- яка включає циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, с тетрагідрофураніл, піролідиніл і піперидиніл, і
Кь означає метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропіл, 2,2-диметилпропіл, трет-бутил, ізопропіл, ізобутил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, в цИиКклопентилметил, циклогексилметил, феніл, бензил, 2-метилбензил, З-метилбензил, 4-метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3-диметилбензил, 3,4-диметилбензил, (Ф) 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, ка 2-феноксибензил, З-феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, З-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-фторбензил, З-фторбензил, 4-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 60 2,4-дифторбензил, 2,3-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-трифторметилбензил, З-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, інданілметил, піридинілметил, індолілметил, тієнілметил, Б-метилтієнілметил, піперидиніл, піперидинілкарбоніл, піридинілкарбоніл, тетрагідропіраніл, піримідиніл, ацетил, бензоїл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метилкарбамоїл, фенілкарбамоїл, бензилкарбамоїл, метилсульфоніламіногрупу, 65 фенілсульфоніламіногрупу, метиламіногрупу, диметиламіногрупу, фтор, оксогрупу або карбоксигрупу.
Більш переважними інгібіторами катепсину К з переліку описаних безпосередньо вище є сполуки, у яких
Кі означає метоксигрупу, бензилоксигрупу, циклогексил, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, феніл, бензил, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, фураніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або аміногрупу, при цьому К. необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ка, де
Ка являє собою метил, феніл, фтор, хлор, гідроксигрупу, оксогрупу, карбоксигрупу або карбоксамід,
Кз означає зв'язок, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, н-пентил, пропеніл, ізобутеніл або бензил, при цьому Кз необов'язково заміщений одним або більше радикалами Ко, де 70 Ко являє собою метил, етил, циклогексил, циклопентил, феніл, фураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, метоксигрупу, феноксигрупу, ацетил, бензоїл, метоксикарбоніл, ацетиламіногрупу, метилтіогрупу, метилсульфоніламіногрупу або фтор, або
ЕР» і Кз разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, яка включає циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл. |і /5 Тетрагідрофураніл, і
Кь означає метил, етил, н-пропіл, н-бутил, фенетил, фенпропіл, трет-бутип, ізопропіл, ізобутил, циклопропіл, циклогексил, циклопропілметил, циклогексилметил, феніл, бензил, 2-метоксибензил,
З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-фторбензил, З,5-дифторбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, піридинілметил, індолілметил, тієнілметил, ацетил, бензоїл, етоксикарбоніл, бензил оксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, фенілкарбамоїл, фенілсульфоніл аміногрупу або фтор.
Найбільш переважними інгібіторами катепсину К з переліку описаних безпосередньо вище є сполуки, у яких
Неї означає піролідиніл, піперидиніл або тетрагідропіраніл,
Кі означає бензилоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, феніл, нафтил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піридиніл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензтієніл, сч бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або феніламіногрупу,
Ез означає н-пропіл, ізобутил, пропеніл, ізобутеніл або 2,2-диметилпропіл або (8)
Е» і Кз разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, яка включає циклопентил, циклогексил і циклогептил,і
Кь означає метил, етил, н-пропіл, фенетил, трет-бутил, ізопропіл, ізобутил, циклогексил, со зо циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, нафтилметил, ацетил, бензоїл або бензилоксикарбоніл.
У наведеній нижче таблиці | представлені інші сполуки формули (Іа), які складаються з фрагментів А, В і -
С. При цьому будь-яка комбінація таких фрагментів А, В і С із усіх їх можливих комбінацій, які підпадають під с структуру формули (Іа), являють собою запропоновану у винаході сполуку, а також її фармацевтично прийнятні похідні. Ці сполуки можна синтезувати без проведення складних експериментів відповідно до наведених нижче і) з5 Загальних реакційних схем, за методами, розглянутими у даному описі в тому його розділі, який присвячений ча рекомендаціям із проведення відповідних дослідів, і аналогічно до відомих у даній галузі методами. Переважні сполуки повинні мати потібну інгібуючу активність у відношенні катепсину 5, що виявляється в дослідах на клітинах, проведених відповідно до методу, описаному у роботі Кіезе МК.). і ін., Іттипійу 4 (1996), стор. 357-366, включеній в даний опис як посилання. «
Шк в. я, В. 2 с р но см я ак " В, хх В, (а)
Формула (Іа) -І (95) (95) - 50
ІЧ е)
Ф) іме) бо б5
Таблиця Ї
А Нв... В 2. КЗ с на ! ДО
Ї кур М й ве і. ех ке
А нини ж жна шини в 5
Се т ? но
А? о Во т 7 дух ще ї й ши їх о нн М
Аз нор р ХА, в3 с3 що 97 я но ще
І с «2 А 2 о -
А г ві ме 4 й ей
Мео. 20 он ме пе а С
М но се :
А до во 15 Я (о) тої о, Ме і о че С. м но (се) ( н М
Ав ї в 266 на - мес о іх н Ге) їк С юю с но
ГА не Ж В? о Ме с ж т " М ще рт
Ме , їв ик « н о ші с ;» -І (95) (95) - 50 со (Ф. ко бо б5
ІА б. В 2 кі г ка ій ши
Шк Щ З щ КБ вн нн шиний
АВ Нв о в Ме. ме С8 АК дм
Газ ва. с
М с Ян С лю н о
А9 Мео--о о во мое с9 М
А, | ві м І
Су їв лити но
А з | В1і0 Й сю Ж що к їй ке М су но сить
А а ВИ спо що ет о с я Ме М ом ше -о с но (5)
А? Її ві? Уєме 020 ут НІ Ме
Й ' ме т ; їн Суть со | Кк но о у
Аз о віз Ме СІЗ Я но. сх ої їй
С р й
М н-- їн --О ща н о « - с з -І (95) (95) -0..50 со (Ф) ко 60 65
А Вб в то. в с ва ц
А верх я і й З» вн дії о вії ме. Ме 1С14 р
Й чн я ду М Ме м "те
Як СА 70 но
А15 ї ВІ5 БС5 ня ж
Е с '
Як МК рвктчоя 15 йо 6 г ВІ сі м м ран е 3 бод - Св 20 Є, йо і:
А17 г ВІЇ Ме СІ7 ня. от " Ї сч зв Ян ит о н о
АлІВ о ВІВ СІВ вл. з
М
С Ян лу со я о 0 че
А 9 ВІ5 ме 3С19 п со се " й
Як Фо ї- но о - с з -І (95) (95) -.20 со (Ф) ко 60 65 у Вб. в Во ВЗ с да
Ї киує р ож що ! вах (че 3 пе ке ше шше пишн чИ в пли кокс кл ки покст-инижа н- ча єси па--х кьл-оя «--х кл
Аг о 20 о С20 Я хи
Со, «Ав І ст ; й с 70 7 , н о М ,
А о Вл ше СІ ней ре с 3
М
Сх й її Фо
М об
А22 о во? ме 1022 ня
Ї / гу дк шов Тк 3
Ся я Ї пише х , СБ обо с й
А23 о о в23 у С23 НАШ Ге) но точ Зм но су г : в о со о 7ме Н М
Аа ре ві М СА ної ї- і
А. со г т, ій но с
А25 АХ ї в25 С25 й о М ою і
М
Су Я " н о « о) с з -І (95) (95) - 50 со (Ф) ко бо 65
А вв В Що яз с веж
І р р й й ій с» вро дов о Во се нок у по о
М, с з, ї он
А о Во? ме7 1037 п як хх й Ка
М М
. що го » , Н о 19. 1А2В о вВ28 С28 но дк вай " щої я Ме М
А ще о ТА І ї, В2о с29 У й рах з М дич
М йо т
АЗО 5 В3о с30 й як сч / СУХУ, б ко і) о-И гв З Ми й г
АЗі ї 831 смт ее) ст та со у о су Як Кі но і
АЗІЇ я ї, ВІ? с и со
А К - г з ГУ но « в с :з» -І (95) (95) - 50 (Че)
Ф) ко бо 65
А г В 2, З С те м.
АХ вес жо 4 ві Ка х («3 ве
Е дддрж шяно шо плжно сла свинок ши ше ши наль плижн по сени сяк свв
АЗЗ є о В33 С33 ней ша о с я -3 н о 70 ЇХ о ві сз34 й сь но ся 18 но
АЗ5 о В35 с35 ши: ра К 3.
Ц, | т І н (в)
ТА а ї В35 сз6 п с «в
Що я І 5 сч |АЗУ о 837 С37 Нам сло, о 7 в; ї : ти со зо що н (9)
АЗВ і й ВЗ с38 У т с ві Фо ря що ми Я со но їм
АЗ9 в39 с39 я с о м мл г зу « но - с . з -І (95) (95) -0.20 со (Ф) ко 60 б5
А Кв. В 2, 3 Те ве М
АХ верх ра
Й ві вах (З в лю ое--ї В40 с40 М ві
Ст й
З
Аді о м В41 са 5 з її н о
А42 о ві? о с42 НН ей я - еру р:
Як Й ' Ї н о
А43 о Ваз С43 «Я з ва. 7 З "Бог я о)
Ян но со зо АдА У. о В44 сС44 й дк ве ще м- сно М дит
Й Ся Я а со
Й н о со ла; Г ві; С45 М ей
СУ м М. ту» ни
Я ї но о « ші с з -І (95) (95) -
ІЧ е)
Ф) іме) 60 65
А В. в 2, 3 с тА ц
Х вер й
В вах (о) вв шу ру о о ре Ї
Су Як , но д47 х , в СА7 й й и о о 14, с сут з й но
АВ ОО ч о вав С48 ЩО що 25.
М о Як но
Іо ох ві ше ке з с
М с КІ о
АБО Кк о ол, со з се м
А5ЗІ й о о
Су -
АЗ? 7
Ул, че «
А - с Ш :з» -І (95) (95) -0..50 со
Ф) ко 60 65
А кв. в кг, ВЗ с в
М | М
А верх жо
А5З н о
Сл ! ть о
Аа чн о ще рих , 14
А55 у "
Кк Га) ее ти 6.
А56 ня м ! ов пи і 9 с геслет (о) в о отче чию (ее) 5 ча і їх фармацевтично прийнятні похідні. с
У даному винаході згідно із ще одним варіантом його здійснення пропонуються вказані нижче сполуки формул (Іа) і (ІБ), які були синтезовані без проведення складних експериментів відповідно до наведених нижче ме) з5 Загальних реакційних схем, за методами, розглянутими у даному описі в тому його розділі, який присвячений ча рекомендаціям із проведення відповідних дослідів, і аналогічно до відомих у даній галузі методів. Ці сполуки мають потрібну інгібуючу активність у відношенні катепсину 5, що було виявлено в дослідах на клітинах, які проводилися відповідно до методу, описаному у вказаній вище публікації: сн, о сн, «
С ХХ нс сн, шщ о тМмн Н Да:
І» 0. о сн, и м Ж сн, етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-ізобутилпіперидин-3-іл ш- карбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 493 (М 1); с огв:О (95) МН Н с-м
Б М 5 -І М о)
ІЧ е)
М
59 М-(2-ціанооктагідрохінолізин-2-іл)-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 ;5,,-бензо-3-іламіно)пропіонамід, МС: 498 (Ф) (Мт); сн, о сн, зо СД онооі-бн, о Мн Ак
АСАМ н борт м о. ог 1
М сн, етиловий ефір бе Х1-3-ціано-1-метилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 451 (Мт);
ХЛ ясї не сн нсттолсмно Й м
Н роя
А М й гом М 0.4 (в)
М
70 етиловий ефір
Я1-(2-ціанооктагідрохінолізин-2-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: К 491 (М 1); (9) нс. СН, нвто кн н м 5 ре я ши Я: 47
М ню. етиловий ефір
Я1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3-метилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової кислоти,
МС: 465 (М--1);
Х о
З небо ск м (8)
А. Мои пол
І о
М с ча со етиловий ефір ме) 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової ї- кислоти, МС: 545 (М.1);
Д о МН ц М «
А ся т п пот ; НН "» м сн. циклогексилметиловий ефір ш- 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 2) кислоти, МС: 545 (М.1);
ІФ)
Ф Д
-і 20 он
АК с М п- со Я шк: й о її сн,
ГФ) циклобутиловий ефір 7 Д-1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетидаміно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 503 (МН1); 60 б5 носи чн
АКА Ж о
Я
0. (в; її сн, 70 аліловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 489 (М.н1); 9) он Н м пе М де
М що
М
М осн,
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)б утирамід, МС: 480 (М--1); с о о; ря А нс То мн со
АК
7 хе. М й
МТМ їч-
М
М осн, о 7 ефір їм 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3-циклогексилпропіламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 519 (МТ); о « що - є САМКА « о гм М "» Н щу ; ї - 45 сн, тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір о 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 2) кислоти, МС: 533 (М.Н1); - 50 о о о М Н М -
М до -о мм І н 0. о
Ф) і по сн, во тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 533 (М'-1) б5
Он
М су М. 2
Е
: че
Е М сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)про піонамід, МС: 458 (М'н1); сн
Кш ен,
М Н
- Я Ще (9)
Е М не. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 460 (МТ);
Н ен,
М н, (9)
Е М с
М осн, о (4-ціано-1-пропідпіперидин-4-іл)амід 2-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 442 (М.-1); с (9) н
М Н - с М. 2 с (в) со
Е М сн, о
ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(б-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)пропіон амід, МС: 440 (М.-1); (в) сн. ч вію. Ж нссн, т 9) МН Н м с че М. 02
І о 9)
М
- 45 не. метиловий ефір о 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, оо МС: 465 (М--1); о) - 50 ре не. п 0. о(Г
М о сн, 7 метиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 463 (М--1); 60 б5
Го) но» А 9) Мн
НАМ
СН лу М. 2 ув М о. о
М сн. 70 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 519 (М--1);
Ж сне, не
Но тнн дм р Мих пом о о
М сн, метиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 437 (М--1);
Д т 29 о тмн о н -- М ря М. ни гм ой о
М с сн. М бензиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 539 (М--1); Ге) о м. сито кн
Нам сн А М с рю ой о «
М - а ізобутиловий ефір "» 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 505 (М--1); о
Но и Ж (о) щН Н М о нт М 0 (95) о о) - 50 М со ще пропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, вв МС: 491 (Ми); в) а ГЛ ко Не о) ра ц М -
М й пов зм о. о її сн, гексиловий ефір 65 (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1);
ї
В о о їх сн. циклобутилметиловий ефір то 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 517 (Мт);
АЖ
М. 0 птн тм о (в) і сн. 3,3,3З-трифторпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 545 (М--1); (9) с пісок тои ск ре н А (о) се М й лм ! 0. 2
М с сн, к 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, со
МС: 507 (М--1); нс о
Її З з м. (6) МН х Мой
М го їх
М - с М сн, ; з» (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 454 (М.-1); о ні сн, т Ж нт То вн
Я АКА ча М й гом (95)
М 0.4 о -і М со и сн, ря етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-4,4-диметилпентиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
ГФ) МС: 493 (М--1); іме) песо о
От р во о МН М
Ж я гтв М 0.4 Ге) й сн б5 й 2-ізопропоксіетиловий ефір
11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 534 (М--1); сн, о нс. оон
А н дк с М сн
Як: м с ї сн,
З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 534 (М--1);
Ге) рес у м - 22 нен, гот зм у и о т сн, 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, с
МО: 549 (М-1); о -0 о не сн що Хо З Е 0-Х СН,
Іі нок рах ся со зо п мом ча
М со ; со нс - 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 509 (М--1); «
ТОЖ 7 с о МН Н М :з» ФУ М д-
М о
М
- ОМе ! сн, о М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід (95) енаміно)бутирамід, МС: 468 (М.-1); чи
ІЧ е) о МН
Нам о М й
ШІ о о Фі
М
Е ! о сн, де М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); 60 б5
Х
9); МН Н М -
М 7 8)
Е ї сн, 70 М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); о нс сн,
ХХ сже о Ми н дм о;
Е - у 720 сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 458 (М'н1);
Х о 9) МН Н М о
М
ІФ) не-о М со ) сн, -
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диюіогексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-ілід ме) енаміно)бутирамід, МС: 468 (М 1); с
Ге нс зв Ж Оев м
З о Мн Н
Б М дам н-о о їх 403 м т - У, . "» н.с (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід - 75 2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 470 (Мат); со н.с осн,
І) о АЖ вон ТО МН і. АК
М М
ФС в) о
М
;
Ф) сн, ка етиловий ефір 111-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-5-метилгексиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, МС: во 479 (Мі); б5
МН
АК Ж. св шк Бах о. о
М сн, 2-КМ-бензилморфолін-4-карбоксімідоїл)аміно|-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонамід,
МС: 495 (М--1);
Х м чо М де
Мт
Ге)
М сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 438 (М.Н1); сн с р З
Х 7
МН во; щ. с с о м і со сн, етиловий ефір о
Ч1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піролідин-1-ілметил)ікарбамінової кислоти, ї-
МС: 461 (М-н1); г о « в но) с Ам от ц М М и? Ге) її сн, -і я. етиловий ефір (95) Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти, . я1у: о МС: 475 (М--1); сн, - ( 0) со о-
МН р М ай
М М
Ге! о ій іме) СН, етиловий ефір 60 Хазепан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)ікарбамінової кислоти,
МС: 489 (М.-1); б5 сн. ( в) он
Н М х д - м 9) її сн, то етиловий ефір
Тазокан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти,
МС: 503 (М--1); г
А. оон
АК
М М о її й сн, сн, етиловий ефір с 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-4-к арбонової кислоти, МС: 547 (М'-1); і) л о
Ж со 30: о їй н М
А. Ми їм
М М
М
І (зе) ото сн,
А - не етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-3-к « арбонової кислоти, МС: 547 (М'-1); її о) - о » и в у м
А ня
М М ш- (в)
М
"шк ї сю сн, етиловий ефір
Ш- (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметилікар с бамінової кислоти, МС: 544 (М'-1);
Г о ри о 8) МН Н м
А Мих ка М М 9)
М
6о б М сн, етиловий ефір
Д1,4АЗбіпіперидиніл-1"-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов ої кислоти, МС: 558 (М'н1); б5 г в) он я М
А, Ми плям м о
С й 70 сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно1|-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиліІ|карбамінової кислоти, МС: 552 (М); л о в у м
А МО м не. и (г) її сн, етиловий ефір с (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-етилпіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти, МС: 504 (М.Н1); (8)
С о со о
Хо й р
М т рт о ох о со
М сн з сн, о етиловий ефір (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов « ої кислоти, МС: 518 (М'н1); рі - с 9); .
І» ря (9; Ми
АХ т мом - ох (в)
М
(95) ! т сн, о сн, -0070 етиловий ефір со 4-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-ка рбонової кислоти, МС: 548 (М'1); - о о он сн хо) сн, К- чо ож
М М не іі / 60 ІФ) т сн. етиловий ефір 65 (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.ПДокт-6- ил)метилікарбамінової кислоти, МС: 543 (М.-1);
г
А
9) МН
Нн 22М
Н А М т к-т М
Оу (о) сн, М 70 сн, етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба мінової кислоти, МС: 518 (М.-1); г (в) бен Н М
Аь пся
М М о 8) ід: й нс сн, етиловий ефір с (З-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба г) мінової кислоти, МС: 518 (М.-1);
Ї о с ойчкн щ
АЖ
9; не о
М
! сн, і - етиловий ефір 3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти, МС: 463 (М.Н1); « рі о с о . рак А М й нс ще о ро) їх н.с М (65) сн, (95) я. етиловий ефір -і 20 Х(1-метокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамін со ової кислоти, МС: 493 (М.Н1);
Ї
(9)
А. о в) МН Н М рве А М до не М М й ; щі -О 9); не во М сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(3З-оксопіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти, МС: 490 (М.н1); б5 г
Ів) св и у М т о. ит М т
Й о
М б. ! сн, сн, етиловий ефір 41,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)метил)карб амінової кислоти, МС: 523 (М.Н1); (в) сн, рі сн. оон б м чай М д-
М
9)
М не. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 440 (М'н1);
С о о (8) об -кн я М - в ча со о о -
Мн ї со ? сн, етиловий ефір о (4-карбамоїлпіперидин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамі ї- нової кислоти, МС: 518 (М.Н1); сн.
С о « он у м З с А. М . Як; и » ре в)
М н.с. (9) сн, -і я. етиловий ефір (95) ((1-«4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2-метоксиметилморфолін-4-іл)метилі|карб амінової кислоти, МС: 521 (Мт); (95) , сн, - щ со ре ш-
М й 5 "ДИВ ш І
М 6) па т о й ко сн, етиловий ефір 60 (4-41-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|етоксикарбоніламінометил)піперазин-1-і л)оцтової кислоти, МС: 562 (МТ); б5 їй
Ж
; ЕС ж я о
М сн, ! 10 сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти, МС: 505 (М.Н1); їй 15 о он Н М пеки А ся 20 о о;
М сн, ! сн, етиловий ефір с 25 (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти, МС: 505 (М.Н1); (8) ї- (9); р со 30 8) Мн
Н М і - пн М дО со у
М со 35 сн. М. етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-тіоморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, МС: 493 (М.Н1); « 6) са
Х не З 2 с о тмн сн, н -М " Бе М т и? о) сн т -І з не. 2) (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)упентанової кислоти, МС: 454 (М'-1); о о сн нс з - 2 А о Мн сн, н М
ІЧ е) о ри М о
М о г
М о сі не. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід де 2-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1); о сн не ли ен Я тм мн сна м і А М до
М о І
М б5 ню.
(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 439 (М.-1); ї ну сн, 9 о тМн СН м і М де
М о
Сі
М
10 но. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1);
СН, нс "А о МН Н М - ху м М т - (в) 20 М нс (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 440 (М'н1); с 25 не щ й НО сн, (о) тм м Н М
М -д і со 30 о
М - то. со (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід ме) 35 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 453 (М.-1); ї- нс сн, ла о7 нн « н 7--М
Б М т ші с о . т М п не.
З-трет-бутилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліде -і наміно)пропіонамід, МС: 472 (М'-1); (95) с; н.с щ вет сю о оно -І 20 (в) МН
АЖ ли шк; о (о;
М нс.
Ф) етиловий ефір ка Д2-трет-бутилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, МС: 511 (Мт); 60 б5 г | 5 ок н м то ху зм М й ря о ї не.
З-бензилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденамі но)пропіонамід, МС: 506 (М 1);
Ї- що о он 5
А, а дл дю СИМ с о
М
"І етиловий ефір сч
Д2-бензилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової о кислоти, МС: 545 (М.1); о с а н ц ї- нт - М й со т -- в) і)
М і - нює.
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 494 (Мн); « ші чно ;» МН ц М п М до ті в) -І
Мк о не. о М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п -1020 ропіонамід, МС: 480 (Мн); й
ІЧ е) 9) осн н М
А. Ми як м (Ф, о о о М не во 3 ще етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 519 (М--1); б5 і вк Н м ря М ром о. о
М не. етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1);
ЛАВ
Ттрое її. м д- пт тм м з о
М н ізобутиловий ефір 11-(4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: ря 281 (МИ); см о (о) нетто ня м сн, а М 02 т Шо в) (9) м ї- їх о
М
С о о ї- ізобутиловий ефір (11-(4-ціано-1-(2-морфолін-4-ілетил)піперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)кар бамінової кислоти, МС: 604 (М'-1); « о Х з вооуито МН с н М сн, А М дк ч» там п о. о т г ц щи (95) ізобутиловий ефір (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі о ; . . нової кислоти, МС: 562 (М'Н1);
Ше о не н М сн, А. М рот 0. о
Ге) М юю не у ізобутиловий ефір 60 Щ(1-4-ціано-1-(2-(2-метоксіетокси)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік арбамінової кислоти, МС: 593 (М--1); б5 о но. то мн
Н ем сна р о. о
М
/0 не питали ізобутиловий ефір
І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле нікарбамінової кислоти, МС: 607 (М--1); сн, о песо -сн, і 6) пото нн ц м
Ак Мои як М 5. І
М но. етиловий ефір
Ц2-трет-бутокси-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: 495 (М.1); с нс сосен, і) о Нн М -й
М 2 ши со 3о о о -
Й сн, о
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-діетилкарбамоїліміно)уморфолін-4-ілметиліаміно)пропіон ме) амід, МС: 504 (М.-1); - нс сн,
СХ « о тн по: т ви з с о; (0) . "» М
М осн,
У й - етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіно|Іморфолін-4-ілметилен (95) )карбамінової кислоти, МС: 561 (М'н1); с сн. - 50
Фо о сМмн н сн.
А Мои гов М 0.4 З
ГФ) м ко М осн, етиловий ефір 60 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(4,4-дипропілциклогексил)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)карб амінової кислоти, МС: 589 (М'Н1); б5 -БО0-
ноток ці дк с и ой о
Х о ну сен, етиловий ефір 1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 505 (М.Н1);
СН, о ли он н й а М с б. у
М етиловий ефір с
Ц1-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової г) кислоти, МС: 567 (М.Н1); їз 6) н М
М на - о. | о (зе)
М ц со сн, Кк етиловий ефір 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 491 (Мт); « " СД 7 с ом ц м д хз» птн ря щу
М
-І (95) о етиловий ефір -І 20 Ц1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 553 (МТ);
ІЧ е)
СХ
9) МН Н М ши
Ф) що о) (в) о М
Х бо о І бензиловий ефір 4-ціано-4--3-циклогексил-2-Кетоксикарбоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно|пропіоніламіно)піперидин-1-карбонов ої кислоти, МС: 597 (М'н1); б5 сн, о сн.
СД неоі-бн,
ГО); МН Н М
А М т в ОфГм о. в)
М йо етиловий ефір
Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 527 (М--1); сн, о НУЄ сн,
Моно св, и як щу і
М етиловий ефір сч 11-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової о кислоти, МС: 541 (Мт); о Мн Сн м с зо ОО. Як
М о со
М со но ї- (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 488 (М.Н1); « не ре 3 ис, шЗ с оон сн,
Що я ;» М о -
М
- 5
Га | у СН, (95) І(4-ціано-1--5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іліамід - 50 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 508 (М--1); со її п асн, о тМн СН,
ЦІ с-м а М Сай
ДІ! 59 - в) (Ф) М й но 60 Е
І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 506 (М 1); б5
9 НК сн,
Ж св 9) МН Н М ще М д- сх М -8 о ї сн, (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 426 (М-1); рій НІС сн, о мн сн, - М
ШИ
- 9; її сн, (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 412 (Мт); ї НС сн, сн о7 вн ц " м см в М де Ге)
М о с
М н с (4-ціанопіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, м
МС: 398 (М--1); о НС сн, і,
Хв са шо.
МО і - (в) їх ше ); 7 с ; з» (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 502 (М.1);
Го) не ре 3 сн, ш- о "Мн сн,
Н --М г) ще М с
М
(95) о
М ї сн, і42) І сн, сн.
І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 29 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е1|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М--1); а» юю о Мн Сн м і р с
М
60 о
М не
Содсесв сн, 65 І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 482 (М'н1);
ом сн, м
Фе М до ті
ІФ)
М
С мо сн, то (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М.Н1); о7отюн Сн» м і АХ г
ІхУ
ІФ) ко сн, (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454(М 1);
Лу ссх з о Мн сн с ши о) і М 0-7
Ї Ї М о І
М Е (ее)
Е р м
І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід со 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 'н1); со о НУЄ сн, р сн, ї- о Мн Н м по М де
М о «
М ші я І ;» (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,А4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М.-1); - сн, с о сн
Ж " со о тн і дек се -.70 М со о
М
М осн,
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)
ГФ) пропіонамід, МС: 494 (М-1); іме) 60 б5 -Б4-
сн, жо он М сн, - М
МІ о І ї
С осн,
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-дипропілциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, МС: 550 (М-1); сн 75 сн,
Д Щ о МН Н М пе М д-
М о
М
Її сн,
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно с )пропіонамід, МС: 522 (Мн); о нс сн, о он сн, со
ЩЕ снуд чо
М їч- о со
М
Ї осв, о
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-і - ламіно)пропіонамід, МС: 522 (М--1); о « пєтто - р- н М с 7 о нем ро
КІ З
. "» М. сн. -І етиловий ефір
Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, о МС: 477 (Ма); оо сн ря 0-70 єн, - и й м р (Че) М Зм М т г ї -к
М х.
Ф) сн, ке - (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід бо 2 МКметансульфоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 485 (Мн); б5 о сн
З вето сн м т ЩО "шу м ше
КІ о
Що сн, етиловий ефір
Я1-(3-ціано-1-пропілпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 465 (М.Н1); сн
Я й т5 віро МН СН,
Ам сто М й як М
УНН сн. етиловий ефір ((11-ІЗ-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піролідин-3-ілкарбамоїл|-3,3-диметилбутиламіно)морфолін-4-ілметилен)к сч арбамінової кислоти, МС: 533 (М--1); Ге) сн вс тог тм ном
А Мои со зо ши ше щ о. (в; К ну сн, | із) сн, со етиловий ефір м
Я1-(3-ціано-1-етил-5,5-диметилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамін ової кислоти, МС: 479 (М--1);
Її « і) Мн
Нам -
Е в М т я щу о в) ;» Е я сн, -І М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, МС: 474 (М'н1); (95) сн. о о Ж о Ммн м
В. А, Ми
Як М
ІЧ е) о о
М в
Ф) іме) етиловий ефір 111-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі 60 нової кислоти, МС: 559 (М'н1); б5 -58в-
(в; сн, он сн, щ ц дм
М
(о; о -й о ї Сг бензиловий ефір
З-ціано-3-(І4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е)|1,3|оксазин-4-іламіно)пентаноїламіно)азепан-1-карбонової кислоти, МС: 546 (М.Н1); 6) сн з Ж не-і-сн, о Мн Н «М о М с наш. о М (3-ціано-1-пропілазепан-З-іл)іамід.. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454 (М 1); ї сн, не Н осн год сч з. М. 02 м о 9 М лов, (4-ціано-1-пропілазепан-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової со кислоти, МС: 454 (М); їч-
Х їй оди! вва. й
М до 09 по мМ М. сн, ой (в; ї сн, « 4-метоксициклогексилметиловий ефір з : й й . й й й й . 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової с кислоти, МС: 575 (МТ); . "са обр н М т -І на М т н я ні с і
Сн, -і - . циклогексиловий ефір
ІЧ е) Т11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 531 (Мт);
Я. А з нт то сн СН (Ф) Б М де т І)
Й М
60 й сн, етиловий ефір 65 111-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: 470 (Мт);
о нсто вн
М д-к
С. 2 М о;
Й сн. 710 етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилєн)карбамінової кислоти, МС: 468 (М.-1); й сн ен,
МН СА м я Ми ще о. о
М й сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(М-(4-ціанофеніл)морфолін-4-карбоксімідоїлІаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 508 (М'н1); с
Е
Е (о) с сн
ФІ бн, с що М СМ со шк м "щи о в.
В со й їй . сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід - 4,4-диметил-2-1М-(4-трифторметил-феніл)морфолін-4-карбоксімідоїл|Іаміно)пентанової кислоти, МС: 551 (М'-1).
Переважними сполуками формул (Іа) і (ІБ) є наступні:
СЯ, ної 5 нс сн о7лсмн" ши 2 н с ня М й з» о. в сн, " мо М сн.
У й - етиловий ефір
Я1-(3-ціано-1-ізобутилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової (95) кислоти, МС: 493 (М 1); с (в) -070 пото вн
АК ЖК т с ко М о. о
М
Ф) іме) етиловий ефір во 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 545 (М.1); б5
Х
9) МН Н М им М до 0. о її сн, 70 циклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 545 (М.1); п 19 о Мн ц
А мо и ролю о о й 20 сн, циклобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 503 (МН1); сч 25 8)
ХХ о похо кн
А. М -й гм м з о. о со
М - сн, со аліловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 35 кислоти, МС: 489 (МТ); -
Ж їх 20 о МН н дк - 5 Оу . з» 6) и --
М осн, ш- М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)б 2) утирамід, МС: 480 (М.Н1); є Х - (в) М Н М со АХ Ми о гм М н
І Й
М о І сн, 7 тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 533 (М.Н1); 60 б5 і Д 9 19) М ц М
Х М гом М
І н о о ї 70 сн, тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетил аміно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 533 (М'1); о
М х М АМ
Е М
(в)
КЕ - М сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)про піонамід, МС: 458 (М'н1); сн о пн ен,
М н к Я ЗАМ с
Е (о) о
Р М не. їй зо (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 460 (МТ); - сн со
З он ен,
М нн со -- й й дом
М М. 8)
Е М
С осн, « (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід з с 2-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 442 (М.-1);
І» З н
Й н дм - зм М -і Го) со Й й сн, (95)
ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(б-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)пропіон
Ш- амід, МС: 440 (М--1); со о сн, не. Л не-/-сн, -й с М 4 нн шк 0. (9) (Ф) м ю не во метиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 465 (М--1); б5 не. Ж 19) МН щ Мой
Стжтм 0. о; і сн, метиловий ефір то 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 463 (М--1); с 19; не А зртегтвн Н М т5 сн ря МО ум М 60
М сн, 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 519 (М--1); в; сн, н.с. АД Не см (9) Ми н ш; о
Я ш 0.4 9) А й сн, со метиловий ефір - 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, с
МС: 437 (М--1); со
Х і - 9) Мн ц
А М. ши голим 0. о «
М с 70 сн, н-
Й бензиловий ефір и?» 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 539 (М--1); о! ї тс Ж зутотолткн о Аж, т шк Бо М о б Й - 50 м со сн» ізобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, вв МС: 505 (Ми); о
О ню АЖ зи де о ре НОМ 5 М 2 рн бо о о
М сн, пропіловий ефір 65 Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 491 (Мн);
гло н.с о Мн М 95 А Ми гом м би І ї сн, то гексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1); 715 Гутот ц м
Ак М и 0. о в ї | сн, циклобутилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 517 (Мт); с
Е і)
ЕВ ГСК ж ря
М о гм ЗК "А ів) со
М
1 сн, те 3,3,3-трифторпропіловий ефір ме) 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, с
МС: 545 (М--1); м.
Х о) сто Мн м
А. М. « с 0. о о) с і сн 2» з 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, , й
МС: 507 (М--1); їм сн с он ен, (65) он Н М де -1 су ми со о
М
С осв, 59 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід
ГФ) 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 454 (М.-1); не сн іме) З З о
АХ ит то юн ц м - й оту М що о її сн, б5 й й У й 2-ізопропоксіетиловий ефір
11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 534 (М--1); сн, (9) нс. о тон м
А, Ж 2
Як м й о 70 й сн,
З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 534 (М--1); о) о г котові ; м ло ря й нс сен, я м 0 о ї сн, 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, с
МО: 549 (М-1); о -0 о не сн дош з З 0-Х СН чн Н М
А Ми со зо | пом М щ за о
М со о
НІС ї- 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 509 (М--1); « "Ж 7 с 9) МН н М :з» -е М де
М
ІФ) -І 7 ОМе сн, о М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід (95) енаміно)бутирамід, МС: 468 (М ні); чий о МН
ІЧ е) Н ей пе М й г о о ФІ
І М
Е і о сн, де М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); 60 б5
Х
(в) МН н М -
М дк
Е ря о ї сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); о нс сн,
ХК сн, (9) Мн Н М
М
6)
Е
М
В о сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 458 (М'н1);
Х о (9) МН Н М і)
М о; нс-о м со і ' сн, -
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід со енаміно)бутирамід, МС: 468 (М 1); со ї Ну сн, сн че о7 Мн у й ч Мо щи - о « но-о
М ші - У, ;» не (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо|е)(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 470 -і (М); о її. (95) о МН Н М де - 50 с з й
ІЧ е) о ї сн.
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр
ГФ) опіонамід, МС: 438 (М-н1); сн їх) у з ю АХ (9) МН Н м ре ная о (8)
М б5 сн,
етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піролідин-1-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 461 (М-н1); р ї о см ц Кк
А ся 70 М М 9) й сн, етиловий ефір 79. Ц1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іпіперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 475 (М--1); й в) он
Ам ж в) х с сн, (о) етиловий ефір
Тазепан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти,
МС: 489 (М.-1); с зо з м днк
МН ц М Шк
А Ми со о і -
Й сн, етиловий ефір «
Тазокан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти, з й ,
МС: 503 (М--1); с СН,
І» о7 он
А н дк ш- мм м оз (9) о со о й г сн, - 70 сн, с етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-4-к арбонової кислоти, МС: 547 (М'-1); її" о А
ГІ о мн
АЖ
ММ її 3 то сн, не 65 етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-3-к арбонової кислоти, МС: 547 (М'-1); г (о); он Н М
Ак пфся гом м "о о «С г:х етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно1|-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиліІ|карбамінової 75 кислоти, МС: 552 (М'1); г (в) от н М
А Ми га М нс. о ( ї сч сн. етиловий ефір о (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-етилпіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти, МС: 504 (М.Н1); ее с о -
Ос- со й Нн М птн ся о о мо (в) ї-
В м сн. І сн, « етиловий ефір (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)ікарбамінов З с ої кислоти, МС: 518 (М-н1); сн ;» у з о он -| А. Нн тм по М - пттм (95) о моя о
Фо М ї - 50 й сн, сн.
ІЧ е) етиловий ефір 4-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-ка рбонової кислоти, МС: 548 (М'1); сн, о « ко |в) о-ї сн.МНн 60 г
М М нос 19) ї бе сн, етиловий ефір
(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.ПДокт-6- ил)метилікарбамінової кислоти, МС: 543 (М.-1); г в) р Нн М -
Н о М т юю ОК (в) сн, М сн, етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба : . . . мінової кислоти, МС: 518 (М.-1); сн, зе (0) МН
АЖ кот
М М
ІФ) с о м у сч нс сн, о етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба мінової кислоти, МС: 518 (М.-1); со сн і з -
А їй о й н -М Ше шт г, М - не М М ч- н ща о
І ї сн, « етиловий ефір в с 3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової . кислоти, МС: 463 (М.Н1);
І» ре 6)
А
-І (в; Мн
АЖ о ню см м І «о о
ОО не 9 М
І сн, со етиловий ефір ц1-метокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамін ової кислоти, МС: 493 (М.Н1); 29 сн, ах дк (9) МН Й М -
М с бо ем г (в; 5 ! сн, 65 етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(3З-оксопіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти, МС: 490 (М.н1); сн,
Й о
Сн; о Н М - 9) М ж
Я о о. М сн, сн, етиловий ефір 41,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)метил)карб амінової кислоти, МС: 523 (М.Н1); т о сн, р сн, о мн СН м пе М д-
М
З І о
М не. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід сч 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дйгідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 440 (М'н1);
Ж в) МН зо АЛ о
МОМ м. о 0); со
МН М
? сн, со
Зо етиловий ефір ї- (4-карбамоїлпіперидин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамі нової кислоти, МС: 518 (М.Н1); (в) - с об кн о . "» и Ми
М
Ш- н.с. і о сн, (95) етиловий ефір о (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2-метоксиметилморфолін-4-іл)метилікарб -|020. амінової кислоти, МС: 521 (Мн); с І щ (о),
Ж. (6) Мн | ще с о о птнтм І
М
По) нео й о М , во сн. (4-1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|етоксикарбоніламінометил)піперазин -1-іл)оцтової кислоти етиловий ефір, МС: 562 (М--1); б5
Ж о МН н М нки тм Мои (9; | 6) й м сн, ! 70 сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти, МС: 505 (М.Н1); іш 8) б нн Н М носив А ся щ в) в) сн ї з сн, етиловий ефір с
Ц1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)метилІкарбамін г) ової кислоти, МС: 505 (М.Н1);
Її: о с он М
Ам і М т
Я; о щи о с
М
! сн, о етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-тіоморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, МС: 493 (М.Н1); « ї нс, сн, З с о Мн сн. и ін! дм
І» ери
Тв)
М н т й й не. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід (95) 4,4-диметил-2-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)упентанової кислоти, МС: 454 (М'-1); -.70 ї нс, СН (9; Мн Сен со НО ам а М -- су тр о І
М й М (Ф) не іме) (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1); 60 б5 о сн не з пр ее
Мм'смн сн, н М о М ду | й: М - 8)
М не. 70 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 439 (М.-1); в) рій НУ. СН,» о7осмн сн, н М пе М й | й: М си о
М ню. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1); сн о Є з
АХ сч о МН щ М ай о г - 19)
М со не - (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід со 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 440 (М'н1); со 9 не н.с. АХ й СН» -
М М Н М
М ді
Н о « м ші с не. "» (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід " 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 453 (М.-1); нс, Ну
Нн 5-Х о з т рих оо 19) МН
А Мо (95) М її їх М со не. 4
З-трет-бутилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліде в наміно)пропіонамід, МС: 472 (Мн); о о
Ай 60 он 5 Іл с
М
6)
М не ді во
З-бензилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденамі но)пропіонамід, МС: 506 (М 1); сн, ня он 5
ТА с 7, ши ше щу о
М ню. етиловий ефір
Д2-бензилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової 75 кислоти, МС: 545 (М.-1);
Д
(9; МН н М - М
М в)
М не. сч о
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 494 (М.н1);
Ге! с
Й є м М до Ге) (в) С со
М і - не.
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п ропюнамід, МС: 480 (М); « сн (" т с о :» от кн
АКА Мт шк М
А З
В. М о не. о етиловий ефір -І 20 Ц1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 519 (М--1);
ІЧ е) їй о 29 он
Ф. р Мо п) шк; ІЙ щу 5
М
60 не. етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1); б5
Х тро М м рити на М й о (в;
М
І н ізобутиловий ефір 70. Ц1-(4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 491 (Мат);
Го) не. св он є и о. А (в; зт с с о ізобутиловий ефір (11-(4-ціано-1-(2-морфолін-4-ілетил)піперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)кар бамінової кислоти, МС: 604 (М'-1); с о (8) н.с с. чо сн ри М й ую со о. (в) ча м 90
СД о
Му, ізобутиловий ефір о (1-11--2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі ї- нової кислоти, МС: 562 (М'Н1); о) ню он « ре МО но снить Бе М о с о. о . т М п нс. дити -1 15 ізобутиловий ефір
І(1--4-ціано-1-(2-(2-метоксіетокси)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік (95) арбамінової кислоти, МС: 593 (М'1);
М Ї не раль - ротом ж
АХ со ту 0.4 6)
М о не дат о ізобутиловий ефір іме) І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле нікарбамінової кислоти, МС: 607 (М--1); 60 б5
: сн, о Моб -сн, о ето Н М -
М 2 пом зм 5. 5
М
70 ще. етиловий ефір
Ц2-трет-бутокси-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: 495 (М.1); 75 не св, 8) МН Н М
А. я гом м що 5
М
Е сн.
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-діетилкарбамоїліміно)уморфолін-4-ілметиліаміно)пропіон амід, МС: 504 (М'нІ); сч не сн, о
СХ о7отмн СН,
Ж М снуд со
Як м
І
0.4 8) -
М со
Є осн, со етиловий ефір
Ц1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіно|морфолін-4-ілметилен ї- )карбамінової кислоту МС: 561 (М'н1); сн, "С 7 с о мн Н юн, :з» нт М до 0. о
М
Ше М осн, о етиловий ефір (95) Я11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(4,4-дипропілциклогексил)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)карб - 50 амінової кислоти, МС: 589 (М.-1); в)
ІЧ е) вве н
ДА ря гом М о о о М іме) нс сн, 60 етиловий ефір 1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 505 (М.Н1); б5 ій 0) о
Ар оо о. (в)
М
У етиловий ефір 111-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 567 (М.Н1); і о он с м
Ак ся
Як м ю 9 о ій сн. етиловий ефір с 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 491 (М'н1); о
ОК о Мн зо А М й о
Як; м м. 0.4 (9) с
М со м. етиловий ефір
Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової « кислоти, МС: 553 (МТ); шов й с ц о) МН м М
Б А М сті ой 8) й Х о о с (95) - 2 бензиловий ефір 4-ціано-4--3-циклогексил-2-Кетоксикарбоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно|пропіоніламіно)піперидин-1-карбонов со ої кислоти, МС: 597 (М'н1); сн, о сн,
СД нооі-вн, в) МН н М
А. М ЩО о роя о. о іме)
М бо о етиловий ефір
Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової б5 КИСЛОТИ, МС: 527 (Мн);
до гот зм М 5. у я
М
З етиловий ефір 11-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 541 (Мт);
Го) не
Ан ча о Мн Сн М і М д- ( Ї М и о
М
- с (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової г) кислоти, МС: 488 (М.Н1); о) не
Ж сн о МН в к ее де
Зо м м
М
5 со
М, сн, м
І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 508 (М'н1); « о не сн
ЖД Й о, с о тмн Сн» м " с 0);
М
В сх о Е (95) І(4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іл)| амід - 50 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 506 (М--1); о НЄ сн, с р сн, о Мн Н М с М де
М о ю ій о сно во (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 426 (М-1); б5
Її нс сн, (о) МН сн
Н 3 щ гі да
М о її сн. 70 (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 412 (Мт); (в; НУЄ сн,
Хо жев, в) МН н М -шо
М до а шк (в)
М нн (4-ціанопіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, 70 Мо. 398 (Ма); о 00 НС сн,
Хо ев, о Мн н М м М до се о о
М
У й їч- (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової с кислоти, МС: 502 (М.1);
ГФ) не о
Жов м о7отМмн з м п М д-
М о «
М ув - с сн,
І» сн,
І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М'н1); ше. о ом сн,
Мои ще (95) ху М -о 70 - І)
Мне со 35 сн
КІ о,
І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід о 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 482 (М'н1); во 3 о тМмн ст, м бо с Ми
Мт 6)
М
С сн, бо (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М.Н1); о тн сн,
М о
М
70 лов, (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454(М 41); о тМНн сн н М в М до
М о ще
СА
І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 'н1); о Не сн сч -сн он ж о се М де
М о с й М їч- со со (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М--1); ї- сн.
Х з « (в) МН й М | х М.О и о, -О М с и Же о и? М
С сн, -І М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) пропіонамід, МС: 494 (Мт); о сн. (95) чиї (4) оон сн, с й Її М
Ге) м г М сн, де М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-дипропілциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, МС: 550 (М-1); 60 б5 сн сн,
Х Щ о МА Н м щ М ду
М
18)
М у ось
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, МС: 522 (М--1); нс, сн, щі о Мн н сной це М З
М
МС осн,
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-і ламіно)пропіонамід, МС: 522 (М--1); с о о нєтто чн
ЗАКО о М М со
К/ о
Ше - сн. со етиловий ефір со
Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти,
МС: 477 (Ман); ї- 9) сн Н
З нює дн Нам « ж: ря и рин шу М ї 05 З с М ни сн, етиловий ефір - 15 Я1-(3-ціано-1-пропілпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 465 (М.Н1); сн
Фотон й о но сн см -о 70 : ти ся со о о
С
Ф! сн, ка етиловий ефір ((11-ІЗ-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піролідин-3-ілкарбамоїл|-3,3-диметилбутиламіно)морфолін-4-ілметилен)к во арбамінової кислоти, МС: 533 (М--1); б5
Х
ІФ) Мн д М - 8 | ра М с
Е - 9)
Й сн, 70 М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, МС: 474 (М'н1);
СХ
18) МН Н ге - 15 он М с 5
М не етиловий ефір 111-(4-ціано-1-циклогексилметилтперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, МС: 559 (М'Н1); Ге! 9) сн
ДЖ тс сн, і9) (9) МН - М я
Й зо о -й со в - со со
Зо бензиловий ефір ї-
З-ціано-3-(І4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е)|1,3|оксазин-4-іламіно)пентаноїламіно)азепан-1-карбонової кислоти, МС: 546 (М.Н1); в) сн
МЛ не-і-сн, « за? ій Но ом - ноша, о М з що (3-ціано-і-пропілазепан-3-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454 (Мт);
Ше осн, н н о осі ? "
Су" М й о МО - т и ен, со (4-ціано-1-пропілазепан-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454 (М 1); » й і Нн --М
М дух
По) о на
І Н
СН, о. о; 60 - М
І сн, 4-метоксициклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової б5 КИСЛОТИ, МС: 575 (Мн);
ові
СОС ж т нак М й н о. о ї сн, циклогексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 531 (Мт);
Я.
З
75 ІС ТО7 ТВН сн,
ЗАМ с зм М -О щу ря 8)
М й сн, етиловий ефір 111-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: сч 470 (Мт); (8)
Д сто мн н тео ж Б М й с - (в) - й со сн я. со етиловий ефір 1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|ренілметилен)карбамінової кислоти, МС: че 468 (М.-1).
Більш переважними сполуками формул (Іа) і (ІБ) є сполуки, вибрані з наступної групи:
Х З нс То Мн у м но с тя М до . "» 0.4 (е;
М
-І (95) етиловий ефір о 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової -020. кислоти, МС: 545 (М.1); о Я -
Фе М ай
Я о. (в; о М де сн, во циклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 545 (М.1); б5 пох 9) Мн Н М м М д-
І 9 т сн, 710 циклобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 503 (МН1); в)
Нут ХХ 75 о омн Кк
А ся гом М з о Щ 7 сн. аліловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 489 (М.н1);
Х о вра и -
М 2 о тк 5045 м с сн, ч- тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір со 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїіл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової . . со кислоти, МС: 533 (М.Н1); х - 0)
Х ом «
ХА т с шк: З с о. й о ;» Й сн, тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетил -і аміно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 533 (М'-1); (в) (95) но кн (95) ре Но -Мм ча М до слави З -І 65.4 ї с м сн, метиловий ефір 29 Ц1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
Ф! МС: 463 (М--1); т с ги бо сних К Мои 9 З її сн, 65 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 519 (М--1);
Х
9) МА Н
АДМ полям о о ї ба бензиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 539 (М--1);
Х не
З тро ре Нн М сн У М й т 0 о її сн, ізобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 505 (М--1); о то ни о (8) Мн
АЙ с ГІ 2
Ф. | ФІ ен щ ' св, ї- пропіловий ефір со 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, . . со
МС: 491 (Мн);
ГУ о - нс ще ц м ре
М й г т « лп "А о з с х з м " гексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МО: 533 (М-1); -І о МН я -і (в) в)
М со сн. циклобутилметиловий ефір
Ч1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 517 (Мт); ю 1 іме) вто Мн й р М бо ши ше 5 і
М сн, 3,3,3-трифторпропіловий ефір бо /Д1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 545 (М--1);
Ї но овн
З Ак М дм готи о. (в) . м сн, й У й 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 507 (М--1); сн н.с. ГТ. ен, ві
ІФ) МН - "а
ГО М й
М осн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 454 (М.-1); с н.с сн 3 т З о о о и р оон м у т гот М -щ о со
М сн, ге 2-ізопропоксіетиловий ефір о 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, со
МС: 534 (М--1); (Ми) і - сн, о нс. у ин м
АЖ т «
Як м с У Ш. з с й з» сн,
З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 75 МС: 534 (Ма); -І ' сю о о. он о І АХ т -020 нен, в м
І о (в;
ІЧ е) М ! сн, ря 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
ГФ) МС: 549 (М--1); " Х 60 7 чн ЦІ М тож ета що
Е - ІФ) т в сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); не сн,
Ї СН; о мн ней
Я М - ши
І това.
Е
М їх сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 458 (М'н1); й Х о Мн Н м по М до
М
Шо о ФІ з м сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід енаміно)бутирамід, МС: 468 (М 1); сч о осн, ре сн, і) о) МН н М ло
М с с І : с зр Но 4 о
М - ь, їй не со (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід м 2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 470 (М);
Х « 8); МН
НОМ - ча М 0-х 6) 2» я сп, -І М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 438 (М.Н1);
М сн мні оон сн» М - 5 ся
М
ІЧ е) о
ЩІ не й (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід (Ф) 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 440 (М'н1); хо) о нс, сн, ни
Мо тмн СН м 60 пе М дт щШ роя (8) в. не 65 Й (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 439 (М.-1); ет СН м но М де
М
6)
СІ не , 70 З щит (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1); не
ІФ) ноу он
Не. З о о,
І М до
Н
(в)
М не
З й (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 453 (М.-1); «А о (8) о МН Н М к М
М
- о (со)
М ча не. Я
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр о опіонамід, МС: 494 (М'н1); (зе) ше їм- о
А. о МН
Ї н 2 М й: и т « чо М, о ші
Є і "з б
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п ропіонамід, МС: 480 (М 1); -і сн, (95) ще о ще ц є -.70 ки Ми со 0.4 о
М не. етиловий ефір
Ф) 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ка МС: 519 (М--1); 60 б5 ї:
Ж
0) МН
Н
А. М с
Як М о. о
М
70 не. етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1); ші пбоутто МН сн ря М. 0 р по
М |в)
СА у, ізобутиловий ефір (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі с нової кислоти, МС: 562 (М.-1); о
Х ябоутто Мн н --М сни М о (се) з о м
М со їх Код о зад я с ізобутиловий ефір |(1-4-ціано-1-(2-(2-метоксіетокси)етиліІпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік ї- арбамінової кислоти, МС: 593 (М--1); о)
Н М в сн А М й с ше . о. (в) и » М ро! но бита -І ізобутиловий ефір
І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле о нікарбамінової кислоти, МС: 607 (М--1); о о їх ноток с м со ча А М б о і ї (Ф) нс сен, іме) етиловий ефір 1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 60 кислоти, МС: 505 (М'н1); б5
Іф о он на М й
Ст
М
- ху етиловий ефір 111-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 567 (М.Н1); ї- (9) 0-Х с м
А. ся шк 0. о ї сн, етиловий ефір с 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 491 (М'н1); о
ОХ о МН (ее) н рак г) дк чн че 0. о се
М со м. етиловий ефір
Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової « кислоти, МС: 553 (МТ);
Її п.с сн, - с о7отмн Сн м :з» в г
М
Ї й 6) що -І е со (95) (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової - кислоти, МС: 488 (М.Н1); о мн Те м чі М до | те М
ГФ) -- о)
М іме) 5 60 | і ус»
І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 508 (М'н1); б5 о тМн СН, що
Зм (9)
М
70 у
Е
І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 506 (М 1); г) не сн 5 ХК сн, в) МА Н М чо М д-
М нч
Ї сн, (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 426 (М.н1); с ї НС сн, о он сн, н М - М й щи, -- (в) со
М ї- сн, со (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 412 (Мт); і) нс ся, че сн. в) МН
Ж Мо ще « о
М ші с ;» (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової -| кислоти, МС: 502 (М 'н1); о Ї Но осн, са о7 мн СН, ща Мо - 70 м со о
М су сн сн, з
Ф) І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід ка 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М'н1); 60 б5 о отмн СН,
Мо йеге Ї
НІ мне
ЧИ: сн, то І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 482 (М'н1); оон сть м ща М д
М
6)
М
С А осн, (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М.Н1); оон сн М с ща М д- о
М
6) , М
СА 09
СН,» м (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 454(М'н1); со ї НУЄ осн, со
Го) МН сн, ч- с ци ( Ї М (9); ши « й ря - с Е . І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід и?» 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 'н1); о НЄ сн, рів Сн -І (в) МН Н М ше М дт оз М ів) (95) ї -І
ІЧ е) (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 'н1); сн, зо
ІФ) мн Н М бот М що | (в)
М
М осн, бо М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)
пропіонамід, МС: 494 (Мт); нс н те М
Ох М де о в 7-687 Ге)
Ще сн 70 й етиловий ефір
Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти.
МС: 477 (Мт);
Х
9) МН ц М
Е по М до
М
Е о її сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, МС: 474 (М'н1); з ТВ о що МН Н м
А, М до (м м о. (в) З со
М у
Іо ? со етиловий ефір
Ц1-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі ї- нової кислоти, МС: 559 (М'Н1); о ом й « ра с. 2 о гом М с Ї А Н . сн, (в) (в) и? М сн, 4-метоксициклогексилметиловий ефір ш- 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 2) кислоти, МС: 575 (МТ); з СЛ - 70 о Н М р М со М:
Н б. й Й її сн,
ГФ) циклогексиловий ефір 7 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 531 (Мт); 60 б5
З сто мн сн.
Н М ще М - | те М ра 8)
М й сн, етиловий ефір 111-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: 470 (Мт); «А нт То мн і Нн дм рн М ще в)
М сн, етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилєн)карбамінової кислоти, МС: ря 268 (МА). сч
Найбільш переважними сполуками формул (Іа) і (ІБ) є наступні: о сні о сн,
СД нооі-бн, (ром со ой о сн, "а мо сн, с етиловий ефір с
Я1-(3-ціано-1-ізобутилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової
Кислоти, МС: 493 (М-1); -
Х нт то Мн
АКА жо їх мм вч г 4 о) с й М -і етиловий ефір 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової о . . кислоти, МС: 545 (М.1); -і сут я. с (Че) М д- шк й би (в;
М о сн, циклогексилметиловий ефір де 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 545 (М.1); 60 б5 п то тм я м сти М до о. (в) її сн, циклобутиловий ефір
Д-1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 503 (МН1); (9) роса
А М - (тм о о т сн, аліловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 489 (М.н1); с (8)
Х о) МН н М о -
М со
Ї осв, со
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)б ї- утирамід, МС: 480 (М.Н1);
Х шви. їх ря о нев М й шщ с о. о 2» М сн, тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір -і Т11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 533 (М.Н1); (95) (95) о о рин со м Н М - ра М 5 н о о
М
! (Ф) сн. іме) тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 60 кислоти, МС: 533 (М 'н1); б5
Ів)
М ч М.
М о
Е М
Е сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексил-2-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)пропіон 70 амід, МС: 440 (М-н1);
Х
Во. ал хм ц
А Мои с о о )
М сн, метиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|їморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 463 (М--1); с І)
Но кн
Ноя с
СН. и ль ня ум о) о. о
М
СН, . - Я с зо 2,2-диметилпропіловий ефір
Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, ї-
МС: 519 (М--1); (Мат) со о)
АХ о 9) МН
А М я - пот 0. о . М сн, ч бензиловий ефір З с Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, "» МС: 539 (М--1); п
Ф) ньо. хо нн ц м - сну М. и о о. о о ї -0.720 ст» ізобутиловий ефір
ІЧ е) Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 505 (М--1); (в) 25 Но их Х о в: п гм зм у ю б. й
М
60 сн. пропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 491 (Мн); б5 ще о ! не одн й м шк М 4 9; | о) з ї сн, гексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 533 (М--1);
Х
СВ СВ м що М с с 0 о м
СНь циклобутилметиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циіслогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 517 (Мт);
Е 9 с рт я м Ге) ря
М до там о о
М с 1 сн, їч- 3,3,3-трифторпропіловий ефір со 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 545 (М--1); со в) | - небо вн
Най раз М т ши ши « 0. о) і т с сн, а 2-метоксіетиловий ефір "» 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 507 (М--1); - що о ре
НІ о о твн н М до щі спря - 50 9)
М со М осн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, МС: 454 (М.-1);
Нас. сн, о » роде ко) ие мн
АКА
Мк й бо щи 0 ї сн, 2-ізопропоксіетиловий ефір 65 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової їсислоти,
МС: 534 (М--1);
СН, о
Не. з ото н я пт М й
Ота ї сн, 70 З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 534 (М--1);
Ї ан.
Нн М до нен, т " ой о ї сн, 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
МС: 549 (М--1); «А о отв Но щі пе 7 пе с
М
! сн, -
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена ме) міно)бутирамід, МС: 456 (М 'н1); со (в н.с сн, сн - в пра о М д
М е в! « й ші с У :з» сн, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 458 (М'н1);
В Ж о о7 "вн
Н дк о з зм г (9;
В не-о м с І! сн.
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід енаміно)бутирамід, МС: 468 (М 1); о НЄ сн о Х сн,
ГІ оон ч М. й: М М во - о не-о й 65 не (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід
2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, МС: 470 (М);
Х
16) МН н М пе М д-г т
ІФ)
Й то сн,
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 438 (М.Н1); сн, що он Н м
Ак МО с о т сн, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піролідин-1-ілметил)карбамінової кислоти, с
МО: 461 (МТ); о сн, й 97 отв Н М щі ря М до -
М М
С о|. о т со сн, - етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти,
МС: 475 (М--1); сн, «
ЩА ші що от нн . - Нн -М п ан М т
Б о - й сн, (95) етиловий ефір Тазепан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил) о карбамінової кислоти, МС: 489 (М--1); - 50 рт» 6)
ІЧ е) ок дн
Н ам мм М - о - о її юю сн, етиловий ефір 60 /Хазокан-1-ілІ(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти,
МС: 503 (М--1); б5 г
Х
8) МН
А АХ от
ШИН; о М о її р 70 СНУ етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно1|-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиліІ|карбамінової кислоти, МС: 552 (М); сн, ( (9) о-
МА н М - рах М о гом М о моя (9)
Во м сн. ! сн, етиловий ефір сч (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов о ої кислоти, МС: 518 (М'н1); ге о (ее) о- ї- сн, Кк Сн йн НОМ ку й нс ЩІ Ге) 9)
М м. сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.ПДокт-6- « ил)метилікарбамінової кислоти, МС 543 (М'-1); з о) сн с Ло сен, "» он сн, и Ї нн -М сх М -О ще --к су в) ш- М (95) не. 2) (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 440 (М'н1); -і ій
ІЧ е) р о тм с м ря Мои гом м (Ф) о. о
М по Нас. т о сн, 6о етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2-метоксиметилморфолін-4-іл)метилікарб амінової кислоти, МС: 521 (Мт); б5
Її» ? о "Мн ц м -
НС, М о з «рн г я о сн її
З сн, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти, МС: 505 (М.Н1); і о ! яю
Го) МН Н м - оон М 5 о о
М сн, ! сн, етиловий ефір с
Ц1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-димепілморфолін-4-ілуметиліІкарбамін г) ової кислоти, МС: 505 (М.Н1); о; сн порощнн ч тм Мн сн, со ін! дм с Бе М ї- о -
М со ней і)
Зо (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід ї- 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, МС: 439 (М.-1);
Ї н.с сн, о "Мн см « ч х Мо 0 п с | М сі - в) . и? М нс. (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід ш- 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, МС: 475 (М'н1); сн, о о ше (95) - 70 ост Н М
А до 42) І !
М не.
Ф) (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід ка 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліденаміпо)гексанової кислоти, МС: 440 (М'н1); о не во нс. А ноя сн, з КЕ; ц ц - ие я н - 6) т б5
НС
(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 453 (М.-1); бо З о Мн ц к - М.О 0 ті бог о й не. А
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дагідробензоїге|/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, МС: 494 (М.н1); / що о ще
М ди Ж
СУ ще (0)
М пе. с
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п г) ропіонамід, МС: 480 (М 1); сн, хо В от н М т п
М дО що му о ой о р со
М м.
Й не. етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, «
МС: 519 (М--1); сн, - с ! . то - ст п он Н М - 2-й -І Ї б. ; о : тм сю не. -1 50 етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
ІЧ е) МС: 533 (М--1); що тро ч м ! Фет М са
Ге) стат ю 6/5
Й
60 й ізобутиловий ефір (1-(4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметиленікарбамінової кислоти, МС: 491 (Мат); б5 о не. то сн
СН, ит их М и ко м !
Ст ц
М
10 . С З о ізобутиловий ефір (11-(4-ціано-1-(2-морфолін-4-ілетил)піперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)кар бамінової кислоти, МС: 604 (М'-1); й Х бут МН сн А Моя 6) - о її
СА, ізобутиловий ефір (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі сч нової кислоти, МС: 562 (М'Н1); Ге)
Д
Нн жито Мн сн Ак Мо со зо м М ї- 0 о
М со
Не. (8) збут щи (зе) ізобутиловий ефір м
І(1--4-ціано-1-(2-(2-метоксіетокси)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік арбамінової кислоти, МС: 593 (М--1); о би р ч о ді сн ре Н ом - з і М й с Ми ше ' Я 5 а М -О й нс кит дич -і ізобутиловий ефір
І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле нікарбамінової кислоти, МС: 607 (М--1); (95) нуУс. СН, - 70 сно
С їй ЗМО сний су о. о 52 з І о М ще М осн, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіно|Іморфолін-4-ілметилен 60 й . )карбамінової кислоти, МС: 561 (М'-1); б5
І) нс нн с м
М М що 5
Х стен, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 505 (М.Н1); с о ( тв С
Кщ Ха с
Се
М
І р етиловий ефір с
Я1-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової о кислоти, МС: 567 (М.Н1);
Її" КО)
ЇЇ я й
Й М дУ ши ий В о 9) щ о
Г со сн, м етиловий ефір 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 491 (Мт); «
Ї- о не
І с он ц м :з» на М с ой о о М -І (95) і етиловий ефір -І 20 Ц1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 553 (МТ); со ї- 7 НІС сн, 07 ще м н р на М Ж
Ф. о о
М ко етиловий ефір 11-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 541 (Мт); б5 ї На осн, ом г м р й су її с - ІФ) що й (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 488 (М.Н1);
ІФ) МА сп,
Хе Ії дк
М о тм
З
І СН
І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 508 (М'н1); сч
Ге) не рій 3 СН, о ша шин ти м очи
Ї 9) со
М їч- но й
Е со
І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід ї- 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, МС: 506 (М 1); їх НУЄ сн, сн (о їх са Мои - с | реж (9) :» ї сн, -І (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 426 (М-1); с г со сн, о о7 Мн сн -0. 2 ч с М 2 ! і сн. (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової (Ф) кислоти, МС: 412 (Мт); де В нс сн, сн о7 Мн й нори Мо ря ти щи о С
М н бо (4-ціанопіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти,
МС: 398 (М--1); і шк о7смн Й Й м су г і ши
Ге) м й (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 502 (М.1);
ЦІ не сн. о скн 0 сн, уч Моя ж : - о
Шо
Ст, ' Ген, сн,
І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 468 (М'н1); і)
Її Нас осн, оон сн,
Н дм г)
Же ЗМ р г - р (в) С мн о сн,
С со сн,
І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід - 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіпо)пентанової кислоти, МС: 482 (М'н1);
Ге) не
Хо « о тн сна М З щи: и с | М Ї рий ;» щ -І (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової са кислоти, МС: 468 (М.Н1); о Но осн, мні М о скн см - пря ит
ІЧ е) - о т сн,
ГФ) (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової т кислоти, МС: 454(М 41); о нс
Жов 60 о тмн СН,
І н лі: зано ! і; ря Ів) ск ге б5
Ск
І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 'н1); 000 НК сн,
ХХ СН, 6) МН ц М і М до
М о
У м (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 75 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, МС: 494 (М 1); . сн, (є)
Х Ще 9) Мн Н М -
М У гу ! о т 8) м
С осв, с
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) о пропіонамід, МС: 494 (Мт); (0) нєтто нн со н М
А Ми в о М М
КІ о со
М й со сн, м. етиловий ефір
Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти,
МС: 477 (Мт); їй їх
КІ
-- ші
Не со тм См с Ох А, Мих ц (в) МОМ
І» М ї,
М з дя -І КІ етиловий ефір о Я1-(3-ціано-1-пропілпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 2) кислоти, МС: 465 (М.Н1); сн - 70 рі сн, со со мн СН
А пс пожити о |в) й --к о ОС іме) сн, 60 етиловий ефір ((11-ІЗ-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піролідин-3-ілкарбамоїл|-3,3-диметилбутиламіно)морфолін-4-ілметилен)к арбамінової кислоти, МС: 533 (М--1); б5
Х
Мн о | н дк о;
Е
І сн. 70 М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, МС: 474 (М'н1);
СХ
(9) МН Не М на Мих що 5
М о етиловий ефір 111-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, МС: 559 (М'Н1); с й ї о вра. -д
М 2 о потом со і н зо СНу б (в) : М м. сн, со 4-метоксициклогексилметиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, МС: 575 (Мт); в.
ОА
9) М о я їх тро мом - с о. о хз» й сн, циклогексиловий ефір 15 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової
Ш- . . кислоти, МС: 531 (Мт); 9) сн й Х я гав (2х) вс то тн СН м рай - 50 су М б
Ц.
М
55 . Й сн, о етиловий ефір іме) 111-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)ікарбамінової кислоти, МС: 470 (Мт); 60 б5 нотто й | сх зм
І ре о
І
, сн, 710 етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилен)карбамінової кислоти, МС: 468 (М'н1).
Будь-які сполуки за винаходом, які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, дистереомерних сумішей і індивідуальних 75 діастереомерів. Усі подібні ізомерні форми цих сполук включені в обсяг даного винаходу. Кожен стереогенний атом вуглецю може знаходитися в К- або 5-конфігурації якщо не вказано інше, або в сполученні таких конфігурацій.
Деякі зі сполук формул (Іа) і (ІБ) можуть існувати більш ніж в одній таутомерній формі. Усі такі таутомери включені в обсяг даного винаходу.
Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що всі запропоновані у винаході сполуки є хімічно стабільними.
В обсяг винаходу включені також фармацевтично прийнятні похідні сполук формул (Іа) і (15). Поняття "фармацевтично прийнятне похідне" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної кислоти, солі або ефіру сполуки за винаходом або будь-якої іншої сполуки, яка при її введенні пацієнту здатна перетворюватися (безпосередньо або опосередковано) у сполуку за винаходом, у її фармакологічно активний метаболіт або СМ фармакологічно активний залишок. о
Крім того, до сполук за винаходом належать також проліки сполук формул (Іа) і (ІБ). Проліки являють собою такі сполуки, модифікація яких у результаті простого перетворення приводить до утворення сполук за винаходом. До подібних простих хімічних перетворень належать гідроліз, окислення і відновлення, які можуть відбуватися під дією ферментів, у результаті метаболізму або іншим шляхом. Так, зокрема, проліки за (ее) винаходом при їх введенні пацієнту можуть перетворюватися в сполуку формули (Іа) і (ІВ), виявляючи тим самим цільову фармакологічну дію. -
Нижче представлений більш докладно опис винаходу з метою більш повного розкриття його суті. со
Використовувані в наступному описі скорочення мають наступні значення: со вВОС або трет-ВОС трет-бутоксикарбоніл, че трет-Ви трет-бутил, дМФ диметилформамід,
ЕОАс етилацетат, « тгФ тетрагідрофуран,
Аг аргон, - с ЕДК гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду і ч ГОБТ 1-гідроксибензотриазол. и?
Крім того, кожен з використовуваних в описі термінів індивідуально або в сполученні з іншими термінами 775 має вказані нижче значення (за винятком випадків, для яких конкретно вказані інші значення). -І Термін "алкіл" стосується насиченого аліфатичного залишку, який містить від одного до десяти атомів вуглецю, або моно- або поліненасиченого аліфатичного вуглеводневого залишку, який містить від двох до о дванадцяти атомів вуглецю. Такий моно- або поліненасичений аліфатичний вуглеводневий залишок містить
Ге) принаймні один подвійний або потрійний зв'язок відповідно. Термін "алкіл" стосується як розгалужених, так і нерозгалуженим алкільних груп. Як приклад "алкілу" можна назвати алкільні групи, які являють собою алкільні і групи з прямим ланцюгом, які містять від одного до восьми атомів вуглецю, і алкільні групи з розгалуженим со ланцюгом, які містять від трьох до восьми атомів вуглецю. Іншими прикладами служать (нижч.)алкільні групи, які являють собою алкільні групи з прямим ланцюгом, які містять від одного до шести атомів вуглецю, і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, які містять від трьох до шести атомів вуглецю. Слід зазначити, що будь-який складно-складовий термін, у якому як його частина присутній префікс "алк-" або "алкіл-", стосується аналогів "алкілу", визначення якого наведене вище. Так, наприклад, такі терміни, як "алкокси", "алкілтіо", іФ) стосуються алкільних груп, які зв'язані з другою групою атомом кисню або сірки відповідно. Термін "алканоїл" ко стосується алкільної групи, зв'язаної з карбонільною групою (С-О). Очевидно, що кожний із представлених у даному описі алкілів або алкільних аналогів необов'язково частково або повністю галогенований. во Термін "циклоалкіл" стосується циклічного аналога алкільної групи, як вона визначена вище. Прикладами циклоалкільних груп служать насичені або ненасичені неароматичні циклоалкільні групи, які містять від трьох до восьми атомів вуглецю, а іншими прикладами є циклоалкільні групи, які мають від трьох до шести атомів вуглецю. Очевидно, що кожний із представлених у даному описі циклоалкілів необов'язково частково або повністю галогенований. Термін "арил" стосується фенілу і нафтилу. 65 Термін "гало" стосується галогенового залишку, вибраному з фтору, хлору, брому і йоду. Репрезентативними галогрупами є відповідно до винаходу фтор, хлор і бром.
Термін "гетероарил" стосується стабільного 5-8--ленному (але переважно 5- або б--ленного) моноциклічного або 8-11-ч-ленного біциклічного ароматичного гетероциклічного залишку. Кожен такий гетероцикл складається з атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероцикл може бути приєднаний через будь-який атом кільця, що забезпечує утворення стабільної структури. Прикладами "гетероарилу" є такі залишки, як фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, індоліл, ізоїндоліл, бензофураніл, бензотієніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, 70 хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл і феноксазиніл.
Термін "гетероцикл" стосується стабільного 4-8--ленного (але переважно 5-або б-ч-ленного) моноциклічного або 8-11--ленного біциклічного гетероциклічного залишку, який може бути насиченим або ненасиченим і є неароматичним. Кожен такий гетероцикл складається з атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероцикл може бути приєднаний через будь-який атом кільця, що забезпечує утворення стабільної структури. Прикладами "гетероциклу" є такі залишки, як піролініл, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, піперазиніл, індолініл, азетидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-іламін, дигідрооксазоліл, 1,2-тіазинаніл-1,1-діоксид, 1,2,6-тіадіазинаніл-1,1-діоксид, ізотіазолідиніл-1,1-діоксид і імідазолідиніл-2,4-діон. "Гетероцикл", "гетероарил" або "арил", коли вони зв'язані з яким-небудь іншим фрагментом або залишком, мають, якщо не вказане інше, ті ж значення, що і наведені вище. Так, наприклад, "ароїл" стосується фенілу або нафтилу, зв'язаного з карбонільною групою (С-0).
Під "арилом" або "гетероарилом" у кожному випадку, якщо не вказане інше, маються на увазі також їх частково або повністю гідроване похідне. Так, наприклад, хінолініл може являти собою декагідрохінолініл і сч ов Тетрагідрохінолініл, нафтил може являти собою його гідроване похідне, таке як тетрагідронафтил. Фахівцям у даній галузі відомі й інші частково або повністю гідровані похідні арильних і гетероарильних сполук, і) представлених у даному описі.
Під гетероциклом, що стосується залишку "Неї" мається на увазі стабільний неароматичний спірогетероциклічний 4-8--ленний (але переважно 5-або 6б-членний) моноциклічний або 8-11-членний біциклічний 3 зо гетероциклічний залишок, який може бути насиченим або ненасиченим, або ж з'єднана місточковим зв'язком
Се-Сіобіциклогрупа, у якій один або більше атомів вуглецю необов'язково замінені на гетероатом. Кожен такий - гетероцикл складається з атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероцикл може с бути приєднаний через будь-який атом кільця, що забезпечує утворення стабільної структури. Прикладами залишку "Неї є наступні гетероцикли: азепаніл, ппіперидиніл, піролідиніл, азетидиніл, оксепаніл, і) тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл, азоканіл, оксоканіл, 1,3-діазоканіл, ї- 1,4-діазоканіл, 1,5-діазоканіл, 1,3-діоксоканіл, 1,4-діоксоканіл, 1,5-діоксоканіл, 1,3-оксазоканіл, 1,4-оксазоканіл, 1,5-оксазоканіл, 1,3-діазепаніл, 1,4-діазепаніл, 1,3-діоксепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,3-оксазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 1,2-тіазоканіл-1,1-діоксид, 1,2,8-тіадіазоканіл-1,1-діоксид, 1,2-тіазепаніл-1,1-діоксид, 1,2,7-тіадіазепаніл-1,1-діоксид, тетрагідротіофеніл, гексагідропіримідиніл, « гексагідропіридазиніл, піперазиніл, 1,4,5,6-тетрагідропіримідиніл, піразолідиніл, дигідрооксазоліл, нта) с дигідротіазоліл, дигідроімідазоліл, ізоксазолініл, оксазолідиніл, 1,2-тіазинаніл-1,1-діоксид, . 1,2,6-тіадіазинаніл-1,1-діоксид, ізотіазолідиніл-1,1-діоксид, імідазолідиніл-2,4-діон, імідазолідиніл, и? морфолініл, діоксаніл, тетрагідропіридиніл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, дигідропіраніл, дитіаніл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, октагідрохінолізиніл, дигідроіндолізиніл, октагідроіндолізиніл, октагідроіндоліл, декагідрохіназолініл, декагідрохіноксалініл, -І 1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл або 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалініл, азабіцикло|3.2. Цоктан, азабіцикло|2.2.1|гептан, азабіцикло|2.2.2)октан, азабіцикло!|3.2.2Інонан, азабіциюіо (2.1.1Ігексан, о азабіцикло|3.1.1|1гептан, азабіцикло|3.3.2)декан і 2-окса- або 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1)гептан, при цьому 2) кожне таке гетероциклічне кільце заміщене одним або більше радикалами Кв». Значення замісника К»5 наведені
Вище.
Ш- У контексті даного опису поняття "азот" і "сірка" включають будь-які окислені форми азоту і сірки, а с також кватернізовану форму будь-якої азотистої основи.
Нижче винахід пояснюється на конкретних прикладах його здійснення. Ці приклади ілюструють переважні варіанти здійснення даного винаходу і не обмежують його обсяг.
Для фахівця в даній галузі очевидно, що в розглянутих нижче ілюстративних прикладах можна використовувати й інші конкретні реагенти або умови, необхідні для одержання тих чи інших індивідуальних
Ф) сполук. Вихідні матеріали, що використовуються в описаних нижче реакціях, проілюстрованих відповідними ка схемами, або є комерційно доступними продуктами, або їх можна простим шляхом одержувати з комерційно доступних продуктів. во Загальні методи синтезу
Даний винахід стосується також способу одержання запропонованих у ньому нових сполук формул (Іа) і (ІБ).
Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати за описаними нижче методами, а також за методами, описаними в заявці на патент США 09/655351, що у повному обсязі включена в даний опис як посилання, і за методами, відомими в даній галузі. б5 в, Е, Ав б в
Мт т. М в, Ве В у см аа см
Кк ! Кк,
Кк, Хх в, х В, (І) (В)
Ключовою проміжною сполукою при одержанні сполук формул (Іа) і (ІВ) є проміжний дипептиднітрил формули (ПВ): 2 ВЗ па
М СМ чу кА хх (вес 5 75 у
Синтез проміжних продуктів формули (ІІ) описаний у заявці на патент США 60/222900 і проілюстрований нижче на схемах | і Ії.
Схема! т Аз й Ко , ши я НМ. СМ со ік см 1
М У зе т МОВ Вос с пс ан о
Як показано на схемі І, амінокислоту, що несе прийнятну захисну групу К' (МІ), піддають взаємодії з амінонітрилом (М) у придатних умовах реакції сполучення. Як приклад такої прийнятної захисної групи можна назвати трет-бутоксикарбоніл (ВОС). Під стандартними умовами реакції сполучення розуміється, наприклад, об'єднання вихідного продукту в присутності агента сполучення, такого як с 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодімід (ЕДК) з 1-гідроксибензотриазолом (ГОБТ) у прийнятному м розчиннику, такому як ДМФ або метиленхлорид. При цьому можна додавати основу, таку як М-метилморфолін.
Після цього видаляють захисну групу з одержанням нітрилу амінокислоти формули ЇЇ. со
Проміжний амінонітрил (М), який використовується у методі, проїілюстрованому на вищенаведеній схемі І, со можна одержувати відповідно до схеми ЇЇ.
Схема м. ій о НМ. см я я те) 5 - с ми М . ,» У цьому методі кетон, який несе "Неї" (МІЇ), піддають взаємодії з первинним аміном або сіллю амонію, такою як хлорид амонію, і ціанідною сіллю, такою як ціанід калію або ціанід натрію, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як вода або розчин аміаку в метанолі, при температурі від приблизно кімнатної до -і температури перегонки. с Сполуки формул (Іа//5) можна одержувати відповідно до методів А-Г, як це проілюстровано на схемах ПІ-МІ.
Схема Ш (метод А) о Не основа, -і ща я (ну агент сполучення (аль) 1 со МІ
Відповідно до методу А проміжний дипептиднітрил (І) або його основну сіль піддають взаємодії зі сполукою (МІ) у присутності прийнятного агента сполучення з одержанням потрібного продукту (Іа/Лб).
Придатні для проведення такої реакції умови відомі фахівцям у даній галузі, а як деякі приклади прийнятних
ГФ) агентів сполучення можна назвати йодид 2-хлор-1-метилпіридинію (опа У.Р. і ін., У. Огу. Спет. 62 (1997), 7 стор. 1540), фосген або трифосген (Вайоп О.Н. і ін., У. Спет. Бос. РегКкіп Тгап5з. І (1982), стор. 2085), алкілгалогеніди (Вгапа Е. і Вгапа РБ.С., Огд. Зупій., З (1955), стор. 440), карбодіміди (Розз М.А. і ін., во Тегапедгоп Ген., 40 (1992), стор. 5933) і солі ртуті (Би МУ., Зупіпейс Сотт., 26 (1996), стор. 407; М/іддаїї
К.). ії Кіснагазоп 5.К.)., Не(егосусіїс Спет. 32 (1995), стор. 867).
Сполуки формул (Іа) і (ІБ) можна також одержувати за методом Б, як це проілюстровано на схемі ІМ, де К являє собою алкільну або арильну групу. б5
Схема ІМ (метод Б)
На
ХХ М (аю ВЖЕ, (вв) ви тов їх І
Відповідно до методу Б проміжний дипептиднітрил (ІП) або його основну сіль піддають взаємодії зі сполукою ЇХ з додаванням або без додавання основи, такої як триетиламін, з одержанням потрібного продукту (Іа/5). Придатні для проведення цієї реакції умови відомі фахівцям у даній галузі, а приклади подібних то амінів, що додаються, можна знайти в хімічній літературі, зокрема в НаакКе М. і Зспиттегйеаег В., Зупіпезіз 9 (1991), стор. 753; у Юацжше С. і Видагив .)., Зупіпевзів 2 (1995), стор. 171; у Кіеа МУ. і Ріеспаслек О., дивішв
МПерідв Апп. Спет. 97 (1966), стор. 696; у Юеап МУ.О. і Рарадороціовз Е.Р., У. Ней(егосусіс Спет. 19 (1982), стор. 1117.
Проміжна сполука ІХ або є комерційно доступним продуктом, або її можна синтезувати за відомими фахівцям т і описаними у літературі методами, наприклад за методами, описаними у Егапсевзсопі І. і ін., У. Мед. Спет. 42 (1999), стор. 2260; у Киггег РЕ. і Ї ам'зоп А., Ого. зупій., 1963, стор. 645; у Оштап А.О., патент 05 3984410, 1976.
Відповідно до методу В, проілюстрованому на схемі М, замість проміжної сполуки ІХ в аналогічній реакції можна використовувати проміжну сполуку Х, яка містить галоген або іншу прийнятну групу (Х"), що вилучається.
Схема У (метод В)
Ка у . ші т Іаль в, Жу ож (аль)
Х с
І І І й І й І І Щ І о
Відповідно до методу В проміжний дипептиднітрил або його основну сіль піддають взаємодії з проміжною сполукою Х з додаванням або без додавання основи, такої як триетиламін, з одержанням потрібного продукту (Іа/5). Методика проведення подібної реакції відома фахівцям у даній галузі й описана в хімічній літературі
Їдив., наприклад, Юипп А.О., Огу. Ргер. Ргосееа. Іпі ЗО (1998), стор. 709; Ііпавігоет З. і ін., Нейегосусієвї о 3зо 38 (1994), стор. 529; Каїпйй2ку А.К. і Засгемузкі Р., Зупіпевзіз, 1990, стор. 561; Нопі»2 А.С. і УУадпег Е.С.,
Ога. Зупій. ІМ (1963), стор. 383; (ерпеп Е. і ЄбТерпеп Н., 3). Спет. бос, 1957, стор. 490). -
Сполуки формули (Іа//Б), у яких К 4 являє собою амін, можна одержувати також за методом Г, со проілюстрованим на схемі МІ.
Схема У (метод Г) (зе) ка ВЗ пе і -
М СМ
В. пв-нетою у с-якоо (вл)
Год» хі «
Відповідно до методу Г карбодіїмідне (ХІ) похідне сполуки (Ії) піддають взаємодії з аміном (Кі) з одержанням шщ с потрібного гуанідину (Іа/5). Перетворення амінів у карбодіїміди відомо в даній галузі й описано в літературі й Ідив., наприклад, Ргі-Ваг І. і Зспуагі» 9., У. Спет. бос. Спет. Соттип., 1997, стор. 347; Нігао Т. і Заедиза «» Т., У. Ога. Спет. 40 (1975), стор. 298). Реакція карбодіїмідів з аміновими нуклеофілами також описана в літературі (див., наприклад, МозПії2гиті К. і ін.,, Спет. РІагт. Ви. 45 (1997), стор. 2005; Тпотаз ЕМУ. і н., У. Мед. Снет. 32 (1989), стор. 228; І ам/угоп А. і ТіпКіег К.В., У. Спет. зос. С (1971), стор. 1429). -і Відповідно до однієї з модифікацій методу Г як вихідну сполуку можна використовувати тіосечовину ХІЇ (яку одержують реакцією відповідного аміну з ізотіоціанатом КеМ-С-5) і потім одержувати іп зйи відповідний о карбодіїмід (ХІ) взаємодією з придатним для цієї мети десульфуризувальним агентом, таким як НОСІ », У
Ге) прийнятному розчиннику, такому як ДМФ або ацетонітрил: -0.750 бен со ЩО ВЗ де в се
ХХ о Сполуки формули (ІБ), де К. являє собою амін, можна одержувати відповідно до загальних рекомендацій, описаних в М. НааКе і В. 5спитттеїЇдег (Зупіпезіз, 1991, стор. 753). Відповідно до цього методу (метод Д, ко схема МІЇ) проміжну сполуку ХІЇЇ, що несе дві прийнятні групи 7, що вилучаються, такі як феноксигрупи, послідовно піддають взаємодії з амінами Кі. і КеоКаМН у придатному розчиннику, такому як метанол або бо ізопропанол, з одержанням потрібного продукту. Реакцію з першим аміном можна проводити приблизно при кімнатній температурі, а реакцію з другим аміном переважно проводити з нагріванням при температурі перегонки розчинника. Якщо сполуку ХІЇЇ піддають взаємодії з біфункціональним проміжним нуклеофілом ХІМ, де У являє собою нуклеофільний гетероатом, такий як М, О або 5, то можна одержати продукт формули (ІБ), де КК. і Ко утворюють гетероциклічне кільце. Проміжну сполуку ХІЇЇ можна одержувати взаємодією сполуки І (К.4 означає 65 Н) з дихлордифеноксиметаном, який у свою чергу можна одержати нагріванням дифенілкарбонату з РСІвБ (К.Г.
Уерь і С.5. І арому, 9. Неї. Спет., 1982, стор. 1205):
Схема МІ! (метод ДІ
В
ХУ з і см ще бесм'я; В, а х т
ХІН
Ме
АЛ
70 ме С МА, Аз М са ях 00-- р ну см ще бе хім х Ве.
Ір 19 Нижче винахід пояснюється на прикладах. Ці приклади носять ілюстративний характер і не обмежують обсяг винаходу.
Для фахівця в даній галузі очевидно, що в розглянутих нижче ілюстративних прикладах можна використовувати й інші конкретні реагенти або умови, потрібні для одержання тих чи інших індивідуальних сполук. Вихідні матеріали, що використовуються в описаних нижче реакціях, або є комерційно дрступними продуктами, або їх можна простим шляхом одержувати з комерційно доступних продуктів.
Приклади синтезу
Приклад 1 о р - сч су и о дня о
М
І
2-Чацетиліміно(4-метоксифеніл)метилі|аміно)-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонамід со (метод А) їч- (а) М-(4-метокситіобензоїл)ацетамід у Розчин ацетилхлориду (4,69г, 59,8ммоля) в ацетоні (2О0мл) по краплях додавали до розчину ме) 4-метокситіобензаміду (5,00г, 29,9ммоля) і піридину (4,76г, 60,1ммоля) в ацетоні (ЗОмл). Далі реакційну суміш с протягом ЗОхв кип'ятили зі зворотним холодильником, після чого зливали в суміш води з льодом. Утворений
Зо осад відокремлювали фільтрацією і сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням ясно-жовтої/жовтогарячої ї- твердої речовини (4,52г, 7290). 7"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 5 - 2,56 (в, ЗН), 3,87 (з, ЗН), 6,89 (449, 9 - 6,9, 2,0 Гц, 2Н), 7,77 (да, 9 - 6,9, 2,0 Гц, 2Н). « б) 2-ЧФацетиліміно(4-метоксифеніл)метилі|аміно)-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонамід 7 70 2-хлор-М-метилпіридиніййодид (6бОмг, 2,58ммоля) додавали до розчину М-(4-метокситіобензоїл)ацетаміду с (420мг, 2,0ммоля), дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонаміду з (730мг, 2,00ммоля) і М,М-діізопропілетиламіну (1,05мл, 6б,02ммоля) у дихлорметані (8,О0мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, після чого розбавляли дихлорметаном (1О0Омл) і двічі промивали насиченим розчином бікарбонату натрію порціями по 150мл. Органічну фазу сушили (Мо50о д) і 75 концентрували. Отриманий залишок піддавали експрес-хроматографії на 100г силікагелю, використовуючи як ї елюент спочатку Е(Ас, а потім дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:11, з одержанням потрібного продукту У (95) вигляді білуватої твердої речовини (377мг, 40905). сю 7"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 5 - 0,70-0,90 (т, 2Н), 1,00-1,30 (т, 4Н), 1,35-1,65 (т, 8Н), 1,72 (в, ЗН), 1,85-2,20 (т, 6Н), 2,48-2,60 (т, 71Н), 3,78 (в, ЗН), 4,20-4,35 (т, 1Н), 6,95-6,99 (т, 2 Н), 7,33 (й,.9У - 84 - Гц, 1Н), 7,72 (а, 9 - 8,4 ГЦ, 1Н). «со МС: т/: 468 - МАТ.
Приклад 2 о вад с ! М. м а су о ко ! - 60 2-Кацетилімінофенілметил)аміно|-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонамід (а) Тіобензоїлацетамід одержували аналогічно до прикладу 1, стадія а, виходячи з тіобензаміду. (б) Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з тіобензоїлацетаміду і дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 1, стадія 6.
МС:т/2438 - М-Н1. 65 Приклад З
ЇХ Ж лем й: М й М 2-(Чацетиліміно(4-фторфеніл)метилі|аміно)-м-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонамід а) М-(4-фтортіобензоїл)уацетамід одержували аналогічно до прикладу 1, стадія а, виходячи з 70. 4-фтортіобензаміду. (б) Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з М-(4-фтор-тіобензоїл)іацетаміду і дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 1, стадія 6.
МС:т/2456 - М-Н1.
Приклад 4 ї
Л М дм слі в)
М
С
2-Кацетилімінофенілметил)|аміно|-М-|(З-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3-іл|-3-дциклогексилпропіонамід (а) Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з тіобензоїлацетаміду і дигідрохлориду 2-аміно-М-(З-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3-іл|-3-дциклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 1, стадія с б, за винятком того, що отриману сполуку очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром о 20х250мм із оберненою фазою Сів і градієнтне елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до 9095-ного ацетонітрилу у воді.
МС: т/: 480 - МАТ.
Приклад 5 со х їч- о; но о ен сія ; о. в! ї-
М
Етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової «
Кислоти (метод А) з с (а) Єтиловий ефір (морфолін-4-карботіоїл)укарбамінової кислоти . Морфолін (7,5мл, 86,Оммолів) додавали по краплях до розчину етилізотіоціанатформіату (10,Омл, 84, 8ммоля) и?» у тетрагідрофурані (200Омл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5год, після чого концентрували і сушили
У вакуумі з одержанням потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини (16,5г, 8990). Цей матеріал -І використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 1,28 (Б, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 3,61-3,97 (т, 8Н), 4,16 (ад, 7,1 Гц, 2Н), 7,44 (шир. в, 1Н). о б) Етиловий ефір (95) 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової
Кислоти ї До розчину етилового ефіру (морфолін-4-карботіоїл)укарбамінової кислоти (450мг, 2,0бммоля),
ІЧ е) дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду (745мг, 2,04ммоля) і
М,М-діїзопропілетиламіну (1,1О0мл, б,Зммоля) у дихлорметані (8,0мл) додавали 2-хлор-М-метилпіридиніййодид (68Омг, 2,6бммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5год, а потім розчиняли в 1095-ному розчині лимонної кислоти і промивали Е(Ас. Після цього водну фазу підлуговували насиченим розчином карбонату натрію й екстрагували ЕТАс. Органічний екстракт сушили (Ма5О)) і концентрували з
ІФ) одержанням потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини (250Омг, 2695). Цей матеріал далі очищали за ко допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 20905-ного ацетонітрилу у воді до 9095-ного ацетонітрилу у воді. бо МС: т/2 477 - МАТ.
Приклад 6 б5
Фе ом
ЇЇ ном пов і
Етиловий ефір 70. Ц1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-цйклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з етилового ефіру (морфолін-4-карботіоїл)карбамінової кислоти і дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 5, стадія б, за винятком того, що цю сполуку спочатку очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:11, а потім за допомогою РХВР із 72 оберненою фазою.
МС:т/2 505 - МАТ.
Приклад 7 о що н - чу фе ой но С що 2, с
Етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметилікарбамінової кислоти і)
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з етилового ефіру (морфолін-4-карботіоїл)карбамінової кислоти і дигідрохлориду (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)їаміду 2-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти аналогічно до прикладу 5. со зо МС: т/: 460 - МАТ.
Приклад 8 - в; со о цито со вою о | й
А ст
С « дю Етиловий ефір -о (1-ІЗ-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3З-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамінов с ої кислоти :з» Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з етилового ефіру (морфолін-4-карботіоїл)карбамінової кислоти і дигідрохлориду 2-аміно-М-(З-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3-іл|-3-дциклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 5, стадія б.
Мету» 519 - МА. -І
Приклад 9 о с о ок -0.720 су неї н Ії со о
М
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексил-2-Кетилкарбамоїлімінофенілметил)аміно|пропіонамід (метод 29 Б)
Ф! (а) Метиловий ефір бензимідокислоти
Гідрохлорид метилового ефіру бензимідокислоти (5г, 29,1ммоля) розподіляли між насиченим розчином де карбонату натрію (200мл) і діегиловим ефіром (10О0мл). Органічний шар сушили (Мо95О,)) і концентрували з одержанням потрібного продукту у вигляді безбарвної рідини (3,20г, 8195). Цей матеріал використовували на 60 наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 5 - 3,93 (в, ЗН), 7,39-7,46 (т, ЗН), 7,75 (9, У - 1,1 Гц, 2Н). (б) 1-етил-3-(метоксифенілметилен)сечовина
Чисту суміш метилового ефіру бензимідокислоти (75Омг, 5,5бммоля) і етилізоціанату (808мг, 11,3ммоля) перемішували при 5092 протягом 24год. Надлишок ізоціанату видаляли у вакуумі з одержанням потрібного 65 продукту у вигляді безбарвного в'язкого масла (1,09г, 9595). Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІЩ): 5 - 1,07 (5 9 -7,3 Гц, ЗН), 3,25 (д, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 4,97 (шир. в, 1Н), 7,26-7,40 (т, 2Н), 7,45 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,69-7,71 (т,2Н).
МС: т/2 207 - МАТ. в). М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексил-2-К(етилкарбамоїлімінофенілметил)аміно|пропіонамід
Розчин 1-етил-3-(метоксифенілметилен)сечовини (З35Омг, 1,7О0ммоля), дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду (512мг, 1,4О0ммоля) і
М,М-діїзопропілетиламіну (352мг, 2,7Зммоля) у сухому метанолі (5,Омл) перемішували при кімнатній температурі 70 протягом бОгод. Далі реакційну суміш концентрували й отриманий залишок піддавали експрес-хроматографії на 5Ог силікагелю, використовуючи як елюент градієнт від чистого дихлорметану до 590-ного метанолу в дихлорметані. У результаті одержали потрібний продукт у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (280мг, 43905), яку потім очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до 9095-ного ацетонітрилу у воді.
МС: т/: 467 - МАТ.
Приклад 10
Ох ри в-х . н як
М ше ФІ м
І
М-І-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 5,5 с ов "бензо|а|зотіазол-З-іламіно)пропіонамід (метод В) (а) У 5,Бмл ацетонітрилу готували суспензію 1,1-діоксиду З-хлорбензо|д|ізотіазолу (ЗО0Омг, 1,49ммоля) і о дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду (500мг, 1,37ммоля). Далі додавали триетиламін (575мкл, 4,1Оммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Після цього суспензію фільтрували для видалення гідрохлориду триетиламіну і фільтрат концентрували. со зо Отриманий залишок піддавали експрес-хроматографії на 50г силікагелю, використовуючи як елюент дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1, з одержанням потрібного продукту у вигляді ясно-жовтої твердої - речовини (31Омг,4990). со "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІя): 5 - 0,25-0,45 (т, 1Н), 0,65-0,85 (т, 2Н), 0,95-1,10 (т, 2Н), 1,30-1,60 (т, 7Н), 1,75-1,85 (т, 2Н), 1,85-2,2 (т, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,35-2,50 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 2Н), 4,60-4,70 (т, 1Н), о 7,35-7,50 (т, 2Н), 7,58, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,78 (а, - 7,7 Гц, 1Н), 7,81 (шир. в, 1Н), 8,91 (шир. в, 1Н). -
МС: т/:2 458 - МАТ.
Приклад 11 о « з от8--М нях 7
М с С ВІ с "з М я бик 415 М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 5,-бензо|д|ізотіазол-З-іламіно)пропіонамід -1 Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з 1,1-діоксиду З-хлорбензо|4|ізотіазолу і дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 10, за винятком і95) того, що цю сполуку далі очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із о оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до чистого ацетонітрилу.
МС: т/: 486 - МАТ. - Приклад 12
ІЧ е) о о 5в-в нок вв о і
М й ; іме) Що (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 60 0 2-(1,1-діоксо-13-1 22-бензо|а|ізотіазол-3-іламіно)-4,4-диметилпентанової Кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з 1,1-діоксиду З-хлорбензо|дч|ізотіазолу і дигідрохлориду (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)аміду 2-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти аналогічно до прикладу 10, за винятком того, що цю сполуку далі очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до чистого ацетонітрилу. 65 МС: т/: 460 - МАТ.
Приклад 13 о- г Мо
ОС о шо
М-ІЗ-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3-іл|-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 5,5 -бензо|д|ізотіазол-3-іламіно)пропіонамід
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з 1,1-діоксиду З-хлорбензо|дч|ізотіазолу і дигідрохлориду 2-аміно-М-(З-ціано-1-(1-етилпропіл)піролідин-3-іл|-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 10, за винятком того, що цю сполуку далі очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 4095-ного ацетонітрилу у воді до чистого ацетонітрилу.
МС:т/2 500 - МАТ. 12 Приклад 14
З
"г ще. нате то
М-(3-ціано-1-циклогексилпіролідин-3-іл)-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 55 -бензо|д|ізотіазол-3-іламіно)пропіонамід сч 29 Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з 1,1-діоксиду З-хлорбензо|да|ізотіазолу і дигідрохлоридуї (У 2-аміно-М-(3-ціано-1-циклогексилпіролідин-3-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 10, за винятком того, що цю сполуку далі очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 40905-ного ацетонітрилу у воді чистого ацетонітрилу.
МС: т/х 512 - Ма. со
Приклад 15 ч-
М-(4-ціанометилпіперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-(3-оксо-ЗН-ізоіндол-1-іламіно)пропіонамід
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з З-іміно-2,3-дигідроізоїіндол-1-ону і дигідрохлориду о 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 10, за винятком со того, що як розчинник використовували ТГФ при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Цю сполуку очищали далі за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Сів і градієнтне - елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до чистого ацетонітрилу.
МС: т/2 422,5 -М'-1.
Приклад 16 « 400 -
М
- / М й
І» СУ м щік м - що с (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(3-оксо-ЗН-ізоіндол-1-іламіно)пентанової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували з З-іміно-2,3-дигідроіїзоїндол-1ї-ону і дигідрохлориду о (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)аміду 2-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти аналогічно до прикладу 15. - 50 МС: т/2 424,5 -М'-1.
Приклад 17
ІЧ е) о М у Моя - М т Е М
Е
60 М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-ЗН-ізоіндол-1-іламіно)пропіонамід (а) Метиловий ефір 2-хлор-4,5-дифторбензойної кислоти 2-хлор-4,5-дифторбензойну кислоту (1,93г, 1Оммолів) розчиняли в 20мл ацетону. Далі додавали карбонат цезію (5,29г, 15ммолів), а потім додавали йодметан (1,0мл, 15ммолів). Цю реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом год, після чого охолоджували до кімнатної температури. Отриману 65 суспензію потім розбавляли 40мл етилового ефіру. Тверду речовину відокремлювали фільтрацією і промивали етиловим ефіром.
Фільтрат упарювали у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки з кількісним виходом у вигляді прозорого масла. (б) Метиловий ефір 2-ціано-4,5-дифторбензойної кислоти
Отримане на попередній стадії масло (2,0бг, тТОммолів) розчиняли в 1Омл М-метилпіролідинону. Далі додавали ціанід міді(І) (1,79г, 2О0ммолів). Цю суміш нагрівали в атмосфері азоту до 1952 і витримували при цій температурі протягом год. Після охолодження до кімнатної температури цей розчин розбавляли 100мл води.
Отриману тверду речовину збирали фільтрацією. Потім ця тверду речовину суспендували в розчині ціаніду калію (0,5г) у ЗОмл води, що інтенсивно перемішується, протягом год. Після цього додавали ЕЮАс (ЗОмл). Потім 70 суміш фільтрували через діатомову землю. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували ЕЮАс (2(20мл). Об'єднану органічну фазу промивали розсолом і сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували з етилового ефіру і петролейного ефіру з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1,26г, 64965). (в) 5,6-дифтор-2,3-дигідро-3-іміно-1Н-ізоіндол-1-он
Отриману на попередній стадії тверду речовину (0,493г, 2,5ммоля) розчиняли в 2о0мл Меон. Цей розчин насичували аміаком при 02С і потім протягом З днів перемішували при кімнатній температурі в трубці для проведення реакцій під тиском. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали етиловим ефіром з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0,363г, 80905).
Вказану в заголовку сполуку одержували з 5,6б-дифтор-2,3-дигідро-3-іміно-1Н-ізоїндол-1-ону |і дигідрохлориду 2-аміно-ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 15.
МС: т/2 458,3 -М'-1.
Приклад 18 (9) с ше о
М ах
М н сто :
Зо | ї-
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-(2-оксо-2Н-бензо|(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пропіонамід со
Вказану в заголовку сполуку одержували виходячи з 4-хлорбензо|е||/1,3|оксазин-2-ону (отриманого з бензо(е)/1,3)оксазин-2,4-діону і РСібБ у толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником) і дигідрохлориду о 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 10. ч-
МС: т/:2 438 - МАТ.
Приклад 19 ди ХА «
ХК АХ С, см ші с м нн с ч М "»
ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-2-(4-ціанопіримідин-2-іламіно)-3-цдциклогексилпропіонамід (метод В) 2-хлор-4-піримідинекарбонітрил (О0,Зммоля, Юамез (3.0. Ог., ОВпіеп О.Е.,. Спепд С.С., 9). Неї. Спет. 1 -І (1964), стор. 130) їі 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонамід (0,/ммоля) розчиняли в ацетонітрилі (1Омл), що містить М,М-діззопропілетиламін (0,бммоля). Розчин обережно нагрівали зі зворотним
Мн холодильником протягом 17год. Леткі компоненти випарювали і залишок піддавали хроматографії (силікагель, о елюент: ЕІАс, а потім МеонН). Метанольну фракцію концентрували з одержанням безбарвної твердої речовини, яку повторно хроматографували (10956-ний Меон/ЕЮюАс) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (5295). Цей матеріал перекристалізовували з дихлорметану/петролейного ефіру. (Че Приклад 20 г Ї Н - р М СМ
ГФ) вс З з (о)
М бо ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-2-(4--рифторметилпіримідин-2-іламіно)-3-циклогексилпропіонамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-хлор-4--рифторметилпіримідину і 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду аналогічно до прикладу 19.
МС: т/:2 439,5 - Мт. 65 Приклад 21 нк З
І ЕМ
; су 54 ;
М
М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-ІМ-ціаноморфолін-4-карбоксімідоїл)аміно|пропіонамід (метод Г) 70 (а). 2-(М-ціаноїмінометиленаміно)-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонамід
Розчин дифенілціанокарбоімідату (455мг, 1,9ммоля), дигідрохлориду 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-дциклогексилпропіонаміду (68Омг, 1,8бммоля) і
М,М-діїзопропілетиламіну (482мг, 3,7Зммоля) у ізопропанолі (5,0мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш фільтрували з одержанням потрібного карбодіїміду у вигляді білого порошку 75. (140мг, 2295). Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ТНА-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 0,80-1,00 (т, 2Н), 1,05-1,20 (т, 1Н), 1,20-1,40 (2Н), 1,50-1,85 (т, 8Н), 2,32 (в, ЗН), 2,40-2,50 (т, 2Н), 2,55-2,70 (т, АН), 2,85-2,95 (т, 2Н), 4,10-4,20 (т, 1Н), 8,77 (шир. в, 1Н).
МС:т/2 343-М 1. (6). 2-(М-ціанобензімідоїламіно)-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонамід
Суспензію 2-(М-ціаноїмінометиленаміно)-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонаміду (120мг, 0,35ммоля) у тетрагідрофурані (тІмл) обробляли морфоліном (4мл, 45, 9ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, а потім концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 20905-ного ацетонітрилу у воді до 9095-ного ацетонітрилу у воді. с
МС: т/: 430 - М--1. о
Приклад 22 обер Нн М Фо у с ї- щі о. ог со т со
Зо М-(4-ціано-1-метилтперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-Ч((діетилкарбамоїліміно)уморфолін-4-ілметил|аміно)пропіон - амід (метод Г) (а) М,М-діетилкарбамоїлтіоціанат
Суспензію тіоціанату натрію (3,30г, 40,7ммоля) у сухому ацетонітрилі (25мл) при 802С обробляли розчином « дю М,М-діетилкарбамоїлхлориду (5,0г, 3б,Омоля), який додається по краплях, у сухому ацетонітрилі (15мл). -
Реакційну суміш перемішували при 802 протягом 5Охв, охолоджували до кімнатної температури, а потім с фільтрували через дрібнопористу скляну фриту. Отриманий фільтрат використовували у вигляді 0,9-молярного :з» розчину М,М-діетилкарбамоїлтіоціанату в ацетонітрилі. (6). М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексил-2-(3-діетиламінокарбонілтіоуреїдо)пропіонамід
Розчин дигідрохлориду // 2-аміно-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонаміду (56бОмг, й й Я й -1 1,53ммоля) і триетиламіну (5О0Омкл, З3,5Оммоля) в ацетонітрилі (4мл) обробляли розчином
М,М-діетилкарбамоїлтіоціанату в ацетонітрилі (З,Омл, 2,7ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом ночі о при кімнатній температурі і концентрували на роторному випарнику. Отриманий залишок хроматографували с (використовуючи як елюент етилацетат/гексани в співвідношенні 1:11, потім етилацетат і на завершення метанол/метиленхлорид у співвідношенні 1:9) з одержанням потрібного продукту у вигляді ясно-жовтої твердої -і речовини (34Омг, 4995). со МС: т/: 451,3 - МАТ.
Вказану в заголовку сполуку одержували обробкою розчину отриманої тіосечовини (34Омг, 0,75ммоля) і триетиламіну (23Омкл, 1,65ммоля) у сухому ацетонітрилі (4мл) хлоридом ртуті(І) (225мг, 0,8Зммоля) і морфоліном (200мкл, 2,2З3ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і потім фільтрували через фільтрувальний диск із розміром пор 0,45мкм. Отриманий фільтрат фільтрували через (Ф) силікагелеву колонку (використовуючи як елюент 590о-ний метанол/метиленхлорид) і отриманий сирий продукт г очищали далі за допомогою РХВР, використовуючи колонку розміром 20х250мм із оберненою фазою Св і градієнтне елюювання від 2095-ного ацетонітрилу у воді до чистого ацетонітрилу. во МС: т/2 504,6 - Мт.
Представлені в наступних прикладах сполуки одержували аналогічним способом відповідно до методу Г.
Приклад 23
Етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|піролідин-1-ілметил)карбамінової кислоти.
МС: т/2 461 - Мат. б5
Приклад 24
Етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|піперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти.
МС: т/2 477 - Мат.
Приклад 25
Етиловий ефір
Тазепан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|метилен)карбамінової кислоти.
МС: т/2 490 - Мат.
Приклад 26 70 Етиловий ефір
Тазокан-1-ілІ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|метилен)карбамінової кислоти.
МС: т/2 504 - МаА1.
Приклад 27
Етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|етоксикарбонілімінометил)піперидин-4-к арбонової кислоти.
МС: т/2 548 - Мат.
Приклад 28
Етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|етоксикарбонілімінометил)піперидин-3-к арбонової кислоти.
МС: т/2 548 - Мат.
Приклад 29
Етиловий ефір с (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметиленік арбамінової кислоти. і)
МС: т/2 545 - Мат.
Приклад 30
Етиловий ефір со 3П,АЛбіпіперидиніл-1!-іл(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|метилен)карбаміно вої кислоти. -
МС: т/2 559 - МаА1. со
Приклад 31
Етиловий ефір о (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиленікарбаміно ч- вої кислоти.
МС: т/2 553 - Мат.
Приклад 32 «
Етиловий ефір 40. (Щ1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)-(4-етилпіперазин-1-ілуметиленікарбамінов - с ої кислоти. ц МС: т/2 505 - М-1. "» Приклад 33
Етиловий ефір (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|метилен)карбамін -І ової кислоти.
МС: т/2 519 - Мат. о Приклад 34 оз Етиловий ефір
А-Ц1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|етоксикарбонілімінометил)піперазин-1-ка і рбонової кислоти. со МС: т/2 549 - Мат.
Приклад 35
Етиловий ефір ((1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/|3.2.1|окт-6- ил)метиленікарбамінової кислоти. і) МС: т/2 544 - Мат. ко Приклад 36 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід во 0 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти б5 о он он 5 АХ 7 ї! ом ; ру о,
Е ВІЙ що вс то7 о Потрібний продукт Побічний продукт (в меншій кІЛЬКОСТІ) (в більшій кількості) 70 | т
І оч ря о хо я що -(ЩЦ су г. де ви ониоша й ди-НСІ Е й щі 75 ще Е
До розчину, що перемішується, хлориду алюмінію (7,13г, 53,5ммоля) у нітрометані (4Омл) при 09 додавали етилізотіоціанатоформіат (3,5г, 26,вммоля). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом год, а потім при кімнатній температурі протягом 48год. Після цього реакційну суміш зливали на здрібнений лід і фільтрували з одержанням 2,0г жовтогарячої твердої речовини.
Цю тверду речовину розчиняли в піридині (2Омл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год.
Після цього реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом і промивали водою. Органічну фракцію сушили над безводним сульфатом натрію й упарювали на роторному випарнику. Сирий продукт очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, використовуючи 2590-ний ЕфОАс у гексані, з одержанням 0,27г с 29 7-фтор-4-тіоксо-3,4-дигідробензо(е)||/1,3)оксазин-2-ону (5,190). Ге)
До цього отриманого на попередній стадії проміжного продукту (0,135г, 0,68Ббммоля) (і (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)ламіду 2-аміно-5,5-диметилгексанової кислоти (0,251г, 0,685ммоля) у сухому ТГФ (1Омл) додавали діїзопропілетиламін (0,3бмл, 2,0бммоля) і 2-хлор-1-метилпіридиніййодид (0,288г, 0,89ммоля).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Після цього випарювали розчинник, со залишок розчиняли в метиленхлориді, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію й ч- упарювали. Сирий продукт очищали спочатку колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, використовуючи 10956-ний МеоОН у метиленхлориді (0,25г, 79,890). У результаті остаточного очищення за о допомогою РХВР одержали вказану в заголовку сполуку, "Н-ЯМР- і МОС-спектри якого збігалися з такими Ге) потрібного продукту.
Мо: 458(М1). ге
Приклад 37
М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) пропіонамід « (в) 40, оті рів А реме - ост с | о 05-85 БТ "п нс сн, ра-каталізатор сн. сн. -І сн, сн,
Го) | Ра(С). Н, 7 о ор ОМе МеонН, Бос-ангпдрид Зо ОМе » СМ о -1 50 СН; ни сн, со йон (в) си" І ї Й сю : М см
Уебурн юро , о нин ГО о Си (Ф) сн; оч СНУ т сн, Су ї ев нак Й сх ша 6о -- - 2 НСІх Н.М її З -щ-- Слуоя
С. С.
До розчину 4,4-диметилциклогексанону (4,60г, 36,5ммоля) у сухому ТГФ (82мл), що охолоджується в бані із сумішшю сухого льоду з ацетоном, додавали біс(триметилсиліл)амід натрію (Звмл 1,0-молярного розчину в ТГФ, 65 Звммолів). Після цього реакційну суміш протягом ЗОхв перемішували в атмосфері аргону при -78 С. Далі за допомогою шприца в реакційну суміш вводили розчин 2-(М,М-бістрифторметансульфоніл)аміно-5-хлорпіридину (15г, 37,7ммоля) у сухому ТГФ (20мл), отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім реакційну суміш промивали напівнасиченим розсолом (бОмл) і водну фазу екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мо950,) і концентрували з одержанням темно-коричневого масла (23г). Після хроматографії на силікагелі з використанням петролейного ефіру як елюента одержали 4,4-диметилциклогексил-1-еніловий ефір трифторметансульфонової кислоти у вигляді безбарвної рідини (5,2г, 56905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 0,98 (в, 6Н), 1,53 (Б 9 - 6,5 Гц, 2Н), 1,95-1,99 (т, 2Н), 2,30-2,40 (т, 70.2 Н), 5,65-5,70 (т, 1Н).
Суміш з отриманого на попередній стадії трифторметансульфонату (2,26г, 8,75ммоля), метилового ефіру
Ср2-дегідроаланіну (2,10г, 8,9Зммоля), Ра, (ОАс)» (16Омг, 0,71ммоля) і КОАс (3,42г, 34,8ммоля) у сухому ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Далі реакційну суміш розбавляли водою (40Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х15Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили (МаЗО)) і концентрували. У результаті 75 хроматографії отриманого залишку на силікагелі з використанням суміші Ес у гексанах у співвідношенні 1:20, а потім суміші ЕМЮАс у о гексанах у співвідношенні 3:17 одержали метиловий ефір 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)акрилової кислоти у вигляді жовтого масла (1,38Гг, 46905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 0,88 (в, 6Н), 1,34 (9 - 64 ГЦ, 2Н), 1,95-2,00 (т, 2Н), 2,23-2,30 (т, 2Н), 3,74 (8, ЗН), 5,15 (в, 2Н), 5,90-6,10 (т, 1Н), 6,10-6,15 (т, 1Н), 7,0 (в, 1Н), 7,25-7,36 (т, 5Н).
МС: т/: 382,4 (МК).
Суспензію отриманого на попередній стадії ефіру акрилової кислоти (2,18г, б,35ммоля), Вос-ангідриду (1,52г, 6,9бммоля) і 1090-ного Ра на С (З00мг) у МеонН струшували протягом 17год в апараті Пара при тиску газоподібного водню 40 фунтів/кв. дюйм. Реакційну суміш фільтрували через подушку з діатомової землі і с 29 концентрували Кк! одержанням метилового ефіру г) 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4,4-диметилциклогексил)пропіонової кислоти у вигляді жовтого масла (1,87г, 9496). 7ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 0,85 (з, ЗН), 0,88 (з, ЗН), 1,05-1,20 (т, 5Н), 1,21-1,0 (т, 2Н), 1,44 (зв,
ОН), 1,45-1,59 (т, 2Н), 1,60-1,78 (т, 2Н), 3,72 (шир. в, ЗН), 4,27-4,40 (т, 1Н), 4,82-4,96 (т, 1Н). со 3о Суспензію отриманого на попередній стадії метилового ефіру (1,87г, 5,97ммоля) і моногідрату гідроксиду - літію (1,76г, 41,9ммоля) у ТГФ (18мл), МеонН (бмл) і воді (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Далі реакційну суміш підкисляли 1090-ною лимонною кислотою (водною) і екстрагували о діетиловим ефіром (З3х10Омл). Після цього об'єднані органічні шари сушили (Мо5О 4) і концентрували з «9 одержанням відповідної карбонової кислоти у вигляді білої піни (1,21г, 6895). м
ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): 5 - 0,83 (з, ЗН), 0,85 (в, ЗН), 0,87-1,10 (т, 4Н), 1,10-1,46 (т, ЗН), 1,35 (5, 9Н), 1,46-1,60 (т, 4Н), 3,88-3,94 (т, 1Н), 7,0 (а, 8,2 Гц, 1Н), 11,7-12,9 (шир. в, 1Н).
До охолодженого до 02 розчину отриманої на попередній стадії карбонової кислоти (1,21г, 4,04ммоля) і
М-метилморфоліну (0,89мл, 8,1О0ммоля) у сухому ТГФ по краплях додавали ізобутилхлорформіат (0,55мл, « 424ммоля). Після цього реакційну суміш перемішували при 0 С протягом год. Потім додавали розчин з с 4-аміно-1-пропілпіперидин-4-карбонітрилу (78Омг, 4,65ммоля) у сухому ТГФ (5мл), після чого реакційної суміші й давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Далі леткі компоненти видаляли на «» роторному випарнику, отриманий залишок розчиняли в Е(ОАс (50мл) і промивали насиченим Ма»СО»з (50мл).
Органічну фазу сушили (Мо950О)) і концентрували. У результаті хроматографії цього сирого матеріалу на силікагелі з використанням градієнта від чистого дихлорметану до 576-ного МеонН у дихлорметані одержали -і трет-бутиловий ефір (|1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(4,4-диметилциклогексил)етиліІ|карбамінової кислоти у вигляді білої піни (1,17г, 65965). мні "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ): 5 - 0,85 (зв, ЗН), 0,88 (з, ЗН), 0,89 (5 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,05-1,30 (т, 6Н), (95) 1,30-1,40 (т, 2Н), 1,45 (в, 9Н), 1,40-1,60 (т, 5Н), 1,70-1,83 (т, 1Н), 1,87-2,02 (т, 2Н), 2,32-2,54 (т, 6Н), -1 50 2,68-2,90 (т, 2Н), 4,00-4,10 (т, 1Н), 4,80-5,00 (т, 1Н), 6,70-6,90 (т, 1Н).
МС: т/:2 449,5 (МАН)", 447,4 (М-Н)- со Отриманий на попередній стадії трет-бутиловий ефір (1,17г, 2,бммоля) розчиняли в розчині НСІ у 1,4-діоксані (10,Омл 4,0-молярного розчину, 40ммолів) і перемішували в інтенсивному струмені газоподібного аргону протягом 10хв. На завершення розчин концентрували на роторному випарнику, після чого концентрат розчиняли в СНСЇ»з (5Омл) і знову концентрували з одержанням дигідрохлориду аміну у вигляді білого порошку
Ге! (1,05г, 9596).
МС: т/2 - 349,5 (МАН)7. ді Суспензію 4-хлорбензоксазин-2-ону (500мг, 2,69ммоля), отриманої на попередній стадії солі аміну (40Омг,
О,95ммоля) і діїізопропіламіну на полістирольному носії (2,40г, 84Оммоля) у сухому ацетонітрилі нагрівали до 60 БОС витримували при цій температурі протягом Ббгод. Далі реакційну суміш фільтрували через подушку з діатомової землі і фільтрат концентрували. Отриманий залишок хроматографували на силікагелі з використанням метиленхлориду, потім 2,596-ного МеоН у метиленхлориді й на завершення 1095-ного МеОН у метиленхлориді як елюента з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (45мгГ, 1090). б5 7"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): 5 - 0,82 (5 9 - 7,5 Гц, ЗН), 0,83 (з, ЗН), 0,84 (в, ЗН), 1,00-1,20 (т, 5Н),
1,25-1,42 (т, 5Н), 1,48-1,58 (т, 2Н), 1,60-1,70 (т, 1Н), 1,80-1,92 (т, 2Н), 2,10-2,30 (т, 6Н), 2,55-2,68 (т, 2Н), 4,83-4,92 (т, 1), 7,29 (4,9. - 8,3 ГЦ, 1), 7,36 (5 9) - 7,7 ГЦ, 71Н), 7,73 (9 - 7,3 Гц, 1Н), 8,36 (90,9 - 8,1 Гц, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,98-9,10 (т, 1Н).
МС: т/: - 494,5 (МАН), 492,4 (М-Н).
Приклад 38 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)упентанової кислоти о (в юн чо в
Меї сі -606ОИОИОИ сі
Ї, ДУ о нм
З ше м м ! ! Ж 2 й у
ЧУ
(8)
Суміш 4-хлор-1,2-дигідро-2-оксохіназоліну (1,0г, 5,5ммоля), йодметану (0,8бмл, 2,бекв.) і карбонату калію (1,91г, 2,5екв.) у ДМФ (15мл) нагрівали до 802С і витримували при цій температурі протягом 9Охв, після чого розчинник видаляли при зниженому тиску і температурі 8020. Залишок розчиняли в дихлорметані і фільтрували. со
Зр Фільтрат концентрували і концентрат очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: ЕЮАс) з одержанням М-метилового аналогу (0,21г, 19,590). -
Суміш отриманого на попередній стадії проміжного продукту (10Омг, О,5ммоля), с (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)ламіду 2-аміно-4,4-диметилпентанової кислоти (151мг, О0,бммоля), Си (у вигляді порошку, ббмг, Тммоль) і карбонату калію (285мг, 2ммоля) у М-МП (Змл) нагрівали до 1502 витримували при цій і, температурі протягом 1бгод. Після охолодження суміші до кімнатної температури її фільтрували. Фільтрат ча розбавляли водою й екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (сульфат натрію), концентрували і хроматографували на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (101мг, 44696).
МС: 453 (М--1). «
Приклад 39 - с 2,2-диметилпропіловий ефір
Я11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти "з деМ, нагрівання " ї холодильником З. 7 жо мамо сло оса о. М 18 А (ев -І (95) о Мо М. 5 М г Нсїх М -х Кі Св пр Я я -і нм А. 0 . (в --- (в) о м (Фе) основа
С и о , й СО о І СЯ мен г іме) І , Н сивог/вію2 обо о я 60 х що
До розчину тіоціанату натрію (4,46б6г, 5б5ммолів) у 5Омл ацетонітрилу додавали неопентилхлорформіат (6,15мл, 5Оммолів). Отриману суміш нагрівали до 802С і витримували при цій температурі протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину видаляли фільтрацією і фільтрат використовували у в5 вигляді 1-молярного маточного розчину неопентилізотіоціанатоформіату.
Дигідрохлорид 2-аміно-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексилпропіонаміду (6,33г, 17,32ммоля)
суспендували в 5Омл метиленхлориду. Далі додавали триетиламін (5,00мл, 35,9ммоля). До отриманого розчину при 02 додавали отриманий на попередній стадії розчин (20мл, 20ммолів). Цю суміш перемішували при 09С протягом год. Після цього розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали експрес-хроматографією на силікагелі, елююючи 5956-ним Меон в етиловому ефірі (КІ - 0,2), з одержанням тіосечовини (4,76г, 5990) у вигляді жовтого масла.
МО: Ма1 - 466.
Отриману тіосечовину (4,67г, 10,О0ммолів) розчиняли в ЗОмл ТГФ. Далі додавали сульфат міді на силікагелі (4,00г, 10, Оммолів), а потім додавали їмл триетиламіну. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі 7/0 протягом ЗОхв. Після цього додавали морфолін (1,25мл, 20ммолів). Потім реакційну суміш протягом 2год кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього додавали ще 4г сульфату міді на силікагелі і 1,25мл морфоліну. Далі реакційну суміш кип'ятили ще Протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину відокремлювали фільтрацією і промивали ацетонітрилом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, а потім очищали експрес-хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилового ефіру, 7/5 метиленхлориду і МеснН (у співвідношенні 2:1:0,1), з одержанням жовтого масла. Це масло кристалізували з етилового ефіру і гексану з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,81г, 3590) у вигляді білої твердої речовини.
МО: Ма1 - 519,
Приклад 40
Дигідрохлорид (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)аміду 2-аміно-4,4,5-триметилгексанової кислоти ро у ДАЛ о ) АГЛ ---- ------ о Меї А, Ач 7 с 7 й що о - Бк с Я
КО-трет-Ви Н М | (оо) 30 їч- ; вн. НС со
РІО? , нагрівання із тиск Н2 50 що) Г шбачом Вос-ангідрид со фунтів/ка дюйм ріг о я НСІх он -- - - - --хк
Зо нм 4 год нд 44. Маон (водн.) чн діоксан
Го. 8)
М
1 40 ї ) м я, - с од он ще НА
Із» А. 5 - 7. хиНс о ; 2) в діоксані що 45 Й -і У 1000-мілілітрову круглодонну колбу в атмосфері Аг за допомогою шприца вводили діїзопропіламід літію сю (ДАЛ, 1,5-молярний розчин у циклогексані/ ГФ/етилбензолі) (11З3мл, 169ммолів, 1,Текв.). Далі додавали сухий
ТГФ (150мл) і суміш охолоджували до -782С за допомогою бані із сумішшю сухого льоду з ацетоном. Потім о протягом 1Охв по краплях за допомогою шприца додавали етиловий ефір З-метилбутанової кислоти (20г, 23мл, -І 20 154ммоля, 1,0екв.), після чого перемішували при -78 «С протягом год. Потім протягом ТОхв по краплях за допомогою шприца додавали метил йодид (10,5мл, 169ммолів, 1,1екв.) і суміш кремоподібної консистенції со перемішували протягом 1год при -782С з одержанням високов'язкої суміші. Після цього баню із сухого льоду видаляли і заміняли на льодяну баню з температурою 0 С. Потім додавали ще 150мл сухого ТГФ, після чого додатково додавали ДАЛ (11Змл, 16б9ммолів, 1,1екв.). Отриману суміш перемішували протягом 1Охв, після чого колбу знову поміщали в баню із сумішшю сухого льоду з ацетоном. Потім перемішування продовжували ще
ГФ) протягом 5Охв, після чого по краплях додавали метилиодид (10,5мл, 169ммолів, 1,1екв.), баню із сумішшю кю сухого льоду з ацетоном видаляли й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год.
Після цього реакцію припиняли додаванням Змл концентрованої НС, а потім додавали 2н. НСІ доти, поки значення рН не стало менше за 1. Далі суміш розбавляли 150мл води і Х0Омл ЕБ2БО. Шари розділяли й органічний 60 шар промивали однократно 100мл 2н. НСІ, однократно 100мл насиченого Мансо» і однократно 200мл розсолу.
Після цього органічний шар сушили над Ма»зоО, і потім концентрували у вакуумі з одержанням етилового ефіру 2,2,3-триметилбутанової кислоти у вигляді жовтогарячого масла в суміші з етилбензолом (36,4г, з яких 221г припадало за даними ЯМР-аналізу на частку продукту). Цю суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. бо У 500-мілілітрову круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою, після продування аргоном поміщали
5Омл сухого ТГФ і 1-молярний розчин алюмогідриду літію (АГЛ) у Е.О (87,5мл, 87,5ммоля, 0,625екв.).
Отриманий розчин охолоджували за допомогою льодяної бані до 02С і по краплях додавали отриманий на попередній стадії етиловий ефір (22,1г, 14О0ммолів, 1,О0екв.) (приблизно 5090-ний розчин у етилбензолі) з такою швидкістю, щоб не доводити розчин до кипіння зі зворотним холодильником (ця операція зайняла 5Охв). Після додавання вказаного ефіру реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2год, а потім при кімнатній температурі протягом 14год. Далі реакційний розчин знову охолоджували до 02С і реакцію припиняли, обережно додаючи ЕТОАс. Після цього додавали їн. МасОН до утворення осаду у вигляді гранул (7,5мл). Далі суміш фільтрували через подушку з діатомової землі, яку потім тричі промивали ЕСГ2О порціями по 100мл. Органічні 70 фази об'єднували і сушили над Ма»ЗО,. Після цього розчин декантували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,2,3-триметилбутанолу у вигляді практично безбарвного масла (11,7г спирту в 154г суміші з етилбензолом). Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
У 1000-мілілітрову круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою, після продування аргоном поміщали
ЗООмл сухого СНоСІі» і оксалілхлориду (13,2мл, 151ммоль, 1,5екв.). Отриманий розчин охолоджували до -789С 75 за допомогою бані із сумішшю сухого льоду з ацетоном. Далі по краплях протягом ЗОхв додавали сухий ДМСО (21,5мл, З02ммоля, З,бекв.) (що супроводжувалося інтенсивним виділенням газу). Після цього протягом 1Охв додавали отриманий на попередній стадії спирт (11,7г, 1ООммолів, 1,Оекв.) (із залишковою кількістю етилбензолу). Отриманий розчин перемішували протягом З9Охв. Після цього протягом 5хв додавали триетиламін (5бмл, 40Зммоля, 4,Оекв.) і видаляли охолоджувальну баню. Отриману білу суміш кремоподібної консистенції перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Потім реакційну суміш обережно розбавляли 200мл води (що супроводжувалося додатковим виділенням газу). Після цього шари розділяли й органічну фазу промивали однркратно 100мл 2н. НСІ і однократно 100мл розсолу. Далі органічний шар сушили над Ма»бО», декантували і концентрували у вакуумі. Сирий альдегід піддавали фракційній перегонці через 4-дюймову колонку Вігре при 57-672С і тиску 15мм рт.ст з одержанням 2,2,3-триметилбутаналю (9,1г) у вигляді безбарвного Ге масла. о
Чисту суху 250-мілілітрову круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою, продували аргоном. Далі в колбу завантажували сухий ТГФ (40Омл), після чого додавали 1,0-молярний розчин КО-трет-Ви (32,2мл, 32,2ммоля, 1,05екв.). Отриманий розчин охолоджували до -782С у бані із сумішшю сухого льоду з ацетоном.
Після цього протягом 1Охв по краплях додавали етилізоціаноацетат (3З,35мл, З30,7ммоля, 1,0екв.). Отриману со суміщ перемішували ще протягом Бхв, а потім за допомогою шприца додавали 2,2,3-триметилбутаналь (3З,5г, ча 30,7ммоля, 1,0екв.). Охолоджувальну баню видаляли й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Після цього реакційну суміш розбавляли додаванням суміші 125мл Еї 20, 20г льоду і 2мл АсОнН. і)
Після розплавлення льоду додавали 5О0мл води, шари перемішували і розділяли. Органічний шар однократно со промивали 5Омл насиченого МаНсСоО» і сушили над Ма»5О,. Далі органічний шар декантували і концентрували.
Сирий енамід очищали експрес-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від чистого СНоСІ» до в. 496-ного МеоН у СНьЬСіо, з одержанням етилового ефіру 2-форміламіно-4,4,5-триметилгекс-2-енової кислоти у вигляді в'язкого масла (4,54г).
МС: 228 (М--1). «
Отриманий на попередній стадії етиловий ефір (4,54г, 20ммолів, 1,0екв.) розчиняли в Збмл Меон у посудині
Пара, після чого додавали РЮ 5 (1г, 44ммоля, 0,22екв.). Отриману суміш струшували в гідрогенізаторі Пара о) с протягом 4 днів, після закінчення яких дані МОС-аналізу вказували на витрачання вихідного матеріалу, МС: 230 "» (МТ), 216 (Ма-1 метилового ефіру). Після цього рідина обережно декантували і Рі тричі промивали МеОоН " порціями по 20 мл з декантацією після кожного промивання, яке проводили обережно, не допускаючи висихання
РІ (при висиханні Рі може спалахнути). МеОН-розчини об'єднували і концентрували з одержанням в'язкого масла, яке суспендували в 25мл бн. НОСІ, після чого суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год, - додаючи після закінчення кожної години протягом перших 3-х годин по 5мл концентрованої НС. Потім суміш со охолоджували і воду їі надлишок НСІ видаляли на роторному випарнику при температурі бані 70290. Після концентрування суміші зі зменшенням її об'єму приблизно на 5095 від початкового утворювалася пластівчаста о кристалічна тверда речовина. Потім суміш охолоджували до 02 і осад збирали фільтрацією. Фільтрат знову -І 20 концентрували зі зменшенням його об'єму приблизно на 5095 від початкового і знову охолоджували до 09 з одержанням другої порції кристалів. Обидві порції кристалів об'єднували і сушили у високому вакуумі з со одержанням гідрохлориду 2-аміно-4,4,5-триметилгексанової кислоти у вигляді білуватої кристалічної твердої речовини (2,32г).
МС: 174 (М- Сін1).
Отриману на попередній стадії сіль амінокислоти (2,32г, 11,1ммоля, 1,0екв.) розчиняли в 100мл суміші
ГФ) діоксану з 4н. Масон у співвідношенні 50:50. Отриманий розчин охолоджували до 02С і додавали Вос-ангідрид 7 (3,б6г, 16,б6ммоля, 1,бекв.). Після цього видаляли охолоджувальну баню і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. Потім значення рН обережно доводили до 2 за допомогою концентрованої
НОЇ ї продукт тричі екстрагували СНоСІ» порціями по 100мл. Органічні шари об'єднували і сушили над Ма»бО,. 60 Розчин декантували і концентрували, використовуючи 1ООмл гексану як витісну рідину, з одержанням в'язкої склоподібної маси, яку розтирали з 100мл гексану. Після інтенсивного перемішування протягом 4год одержали воскоподібну тверду речовину, яку фільтрували і сушили на повітрі з одержанням 2-трет-бутоксикарбоніламіно-4,4,5-триметилгексанової кислоти (1,42г).
Отриману на попередній стадії карбонову кислоту (0,400г, 1,4бммоля, 1,0екв.) розчиняли в 15мл 1ТГФ і бо охолоджували до 02С. Далі додавали М-метилморфолін (0,338мл, З,07ммоля, 2,1екв.), після чого по краплях протягом 1хв додавали ізобутилхлорформіат (0,19мл, 1,Оекв.). При цьому відбувалося миттєве утворення осаду.
Суміш перемішували протягом ЗОхв, після чого додавали розчин 4-аміно-4-ціано-1-пропілпіперидину (0,257г, 1,54ммоля, 1,05екв.) у 5мл ТГФ. Отриману суміш перемішували протягом 16бгод при кімнатній температурі. Після цього на роторному випарнику видаляли леткі компоненти й отриману пасту при інтенсивному перемішуванні розтирали з 100мл води з одержанням пластівчастої білої твердої речовини, яку збирали фільтрацією. Цю тверду речовину промивали 100мл води і сушили у вакуумі з одержанням потрібного продукту у вигляді білуватого порошку (0,521г).
МС: 423 (М--1). 70 Вос-захисну групу видаляли обробкою твердої речовини в атмосфері аргону 20Омл 4н. НСЇ у діоксані протягом год. Отриману пасту розбавляли 40мл ЕСО і тверду речовину відфільтровували в атмосфері аргону. Отриману пасту однократно промивали 25мл ЕБО і сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду.
МС: 323 (М--1).
Приклад 41 2-трет-бутоксикарбоніламіно-5,5--диметилгексанова кислота 7 9о-1,0 годи | | о о обу а З яву. ДІ і н о п 6) в ко с о
Вос-ангідрид о | Пон о ст виш в б Ж он со меон о й | но о Й м тиск Но 50 о Ге! фунтів/кв. дюйм А. А. с
Триметиловий ефір М-(бензилоксикарбоніл)-с-фосфоногліцину (2г, б,Оммолів, 1,0екв.) розчиняли в сухому
ТГФ (20мл). Після цього додавали трет-бутилацетальдегід (0,758мл, б,Оммолів, 1,0екв.) і ДБУ (0,90Змл, і, б8,Оммолів, 1,0екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 1бгод. Далі розчин розбавляли 10б0мл СН Сі» і р. промивали однократно 5Омл води й однократно 5Омл розсолу. Органічний шар сушили над Ма»5ЗО,, декантували і концентрували у вакуумі Кк! одержанням метилового ефіру 2-бензилоксикарбоніламіно-5,5-диметилгекс-2-енової кислоти у вигляді в'язкого масла (1,73г, 94905), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. «
МС: 306 (М'-1). 8 с Отриманий на попередній стадії ефір (1,73г, 5,67ммоля, 1,О0екв.) розчиняли в посудині Пара Вос-ангідридом й (1,36г, 6,2Зммоля, 1,0екв.) і МеонН (Збмл). Далі додавали Ра на вугіллі (типу ЮОедизза) (0,5г). Після цього «» суміш протягом 1бгод струшували при тиску Но 50 фунтів/кв.дюйм. Потім суміш фільтрували через діатомову землю, після чого діатомову землю тричі промивали МеоОН порціями по 5Омл. Органічні фази об'єднували і
Концентрували з одержанням метилового ефіру 2-трет-бутоксикарбоніламіно-5,5-диметилгексанової кислоти у -І вигляді високов'язкого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Отриманий на попередній стадії ефір (1,31г, 4,79ммоля, 1,О0екв.) розчиняли в бХОмл Меон. Далі додавали Мн. о ПОН (5Омл) і суміш перемішували протягом 16бгод. Потім обережно додавали концентровану НОСІ, поки значення г) рН не досягло 2, при цьому в осад випадала тверда речовина яскравого білого кольору. Цю тверду речовину Збирали фільтрацією, двічі промивали водою, порціями по 20мл і сушили у вакуумі з одержанням вказаної в
Ше заголовку сполуки (1,05г, 85965). о МС: 258 (М-1).
Терапевтичне застосування
Запропоновані у винаході сполуки мають інгібуючу активністю у відношенні катепсинів 5, КЕ, 1 їі В. З урахуванням цього такі сполуки можна застосовувати для блокади хворобливих процесів, які опосередковуються цими цистеїновими протеазами. іФ) Запропоновані у винаході сполуки ефективно блокують розщеплення катепсином 5 інваріантного ланцюга з ко утворенням СІІР і тим самим інгібують презентацію антигену й антигенспеціфичні імунні відповіді. Контроль антигенспецифічних імунних відповідей є перспективним засобом лікування аутоїмунних захворювань і інших бо небажаних імунних відповідей, які опосередковуються Т-клітинами. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також спосіб лікування подібних станів за допомогою сполук за винаходом. До таких станів належать аутоїмунні захворювання й інші захворювання, пов'язані з неадекватними антигенспецифічними імунними відповідями, у тому числі (але не обмежуючись лише ними) ревматоїдний артрит, системний червоний вовчок, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, множинний склероз, синдром Гійєна-Барре, псоріаз, б5 хвороба Грейвса, важка псевдопаралітична міастенія, склеродермія, гломерулонефрит, дерматит, включаючи атопічний і контактний дерматит, інсулінзалежний цукровий діабет і астма, включаючи бронхіальну астму.
Запропоновані у винаході сполуки можна також застосовувати для лікування інших захворювань, пов'язаних з, позаклітинним протеолізом, таких як хвороба Альцгеймера й атеросклероз. Сполуки за винаходом можна далі використовувати для лікування інших захворювань, пов'язаних з неадекватними аутоіїмунними відповідями, з опосередковуваними Т-клітинами імунними відповідями або з позаклітинним протеолізом, який опосередковується катепсином 5, і не належать до захворювань, перерахованих вище або описаних у розділі "Передумови створення винаходу". Відповідно до цього у винаході пропонується також спосіб модуляції аутоїмунного захворювання, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого лікування фармацевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. 70 Запропоновані у винаході сполуки інгібують також катепсин К. З урахуванням цього такі сполуки можуть блокувати неадекватне розщеплення кісткового колагену й інших кісткових матриксних протеаз. Відповідно до цього у винаході пропонується також спосіб лікування захворювань, у яких вказані процеси відіграють певну роль, таких як остеопороз. Інгібування катепсинів Б, Її ії В також підпадає під обсяг винаходу внаслідок вказаної вище подібності активних центрів цистеїнових протеаз.
Для застосування в терапевтичних цілях запропоновані у винаході сполуки можна вводити в будь-якій загальноприйнятій лікарській формі будь-яким звичайним шляхом. Як приклад методів введення можна назвати (але не обмежуючись лише ними) внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньосуглобове введення, введення шляхом інфузії, сублінгвальне, трансдермальне, пероральне, місцеве введення або введення за допомогою інгаляції. Переважними методами введення є пероральний і внутрішньовенний.
Сполуки за винаходом можна вводити індивідуально або в сполученні з ад'ювантами, які підвищують стабільність інгібіторів, у деяких випадках полегшують введення певних фармацевтичних композицій, які їх містять, підвищують розчинність або диспергованість, підвищують інгібуючу активність, забезпечують допоміжну терапевтичну дію і т.п., а також у сполученні з іншими діючими речовинами. При такій спільній терапії звичайні терапевтичні агенти доцільно застосовувати в більш низьких дозах, що дозволяє уникнути можливих с об ТОКСИЧНИХ дій і побічних дій, характерних для цих агентів при їх застосуванні для монотерапії. Запропоновані у винаході сполуки можна фізично об'єднувати зі звичайними терапевтичними агентами або іншими ад'ювантами і) з одержанням фармацевтичної композиції. Після цього сполуки за винаходом можна вводити спільно у вигляді лікарської форми, яка містить разову дозу діючої речовини. У деяких випадках фармацевтичні композиції, які містять подібні комбінації сполук, містять принаймні приблизно 1595, більш переважно принаймні приблизно со зо 2Омас. ую, сполуки за винаходом або декількох таких сполук. В іншому варіанті такі сполуки можна вводити окремо (або послідовно, або паралельно). Розділені дози дозволяють підвищити гнучкість схеми прийому - лікарського засобу. со
Як вказано вище, лікарські форми сполук за винаходом містять фармацевтично прийнятні носії й ад'юванти, відомі в даній галузі До таких носіїв і ад'ювантів належать, наприклад, іонообмінники, галуни, стеарат і) алюмінію, лецитин, протеїни сироватки, буферні речовини, вода, солі або електроліти і похідні целюлози. ї-
Переважними лікарськими формами є таблетки, капсули, каплетки, рідини, розчини, суспензії, емульсії, пастилки, сиропи, відновлювані порошки, гранули, супозиторії і трансдермальні бляшки. Методи одержання таких лікарських форм добре відомі (див., наприклад, Н.С. Апзеї і М.б. Роромізп, Рпагтасеціїса! бозаде Богтзв апа Огид Оеїїмегу Зувіетв, 5-е вид., вид-во І еа 5 Ребрідег, 1990). Дозування і схеми прийому лікарських засобів « добре відомі в даній галузі і можуть бути підібрані фахівцем, виходячи з доступних методів і засобів з с введення, придатних для конкретного пацієнта. У деяких випадках разова доза діючої речовини становить приблизно від 10 до 1000 мг для пацієнта вагою 70 кг. Хоча у певних випадках може виявитися достатнім ;» застосування однієї дози на день, проте можна використовувати до 5 доз на день. При пероральному введенні потрібна доза може становити до 2000Омг/день. Очевидно, що залежно від конкретних факторів можуть потрібні більш низькі або більш високі дози. Так, наприклад, конкретне дозування діючої речовини і схеми лікування -І залежать від таких факторів, як загальний стан здоров'я пацієнта, серйозність і перебіг захворювання, від якого страждає пацієнт, або його локалізація, а також від рекомендацій лікуючого лікаря. о Оцінка біологічних властивостей 2) Експресія й очищення рекомбінантного людського катепсину 5
Клонування людського катепсину 5
Ш- РНК 0937 піддавали полімеразній ланцюговій реакції (ПЛР), яку проводять за участю ревертази, із с праймером А (5'-сасааіїдааасддсідащЯ-3) і опраймером Б (5'-сїіадафсідддіаададоа9д-3), які були сконструйовані для специфічної ампліфікації кКДНК катепсину 5. Отриманий у результаті ДНК-фрагмент довжиною 900 пар основ субклонували в рРОЕМ-Т (фірма Рготеда) і секвенували з метою підтвердження його дв їдентичності. Цю конструкцію використовували для всіх наступних маніпуляцій. Подібна процедура є типовою для клонування відомих генів і добре відома в даній галузі. (Ф) Людський Рге-Рго-Саї 5 виділяли з вектора рбет-ї (фірма Рготеда, Уусодз Ноом/ Ка., Медісон, шт. ка Вісконсін, 53711) шляхом розщеплення рестриктазою Засі! з наступною обробкою ДНК-полимеразою фага ТА з одержанням "затуплених" кінців, після чого проводили ще одне розщеплення з використанням рестриктази заїї. во Цей фрагмент субклонували в плазміді-донорі рЕРазіВасі (фірма сірсовкі,, 8717 (згомегтоці Стг., Гейтерсбург, шт.
Меріленд 20884), яку попередньо розщеплювали за допомогою рестриктази Ватні і "затуплювали" кінці, а потім розщеплювали за допомогою рестриктази Заїї. Суміш для лигирования використовували для трансформації компетентних клітин лінії ОНбо (фірма сірсоВкі) і їх висівали на планшети з І В-середовищем, яке містить 100О0мкг/мл ампіциліну. Колонії вирощували протягом ночі в І В-середовищі, яке містить 5Омкг/мл ампіциліну, далі б5 Виділяли плазмідну ДНК і підтверджували наявність правильної вставки за допомогою розщеплення рестриктазою. Рекомбінантною плазмідою-донором рЕазіВас трансформували компетентні клітини лінії ОНТОВас
(фірма СірсовкКІ). З планшетів з І В-середовищем, які містить 5Омкг/мл канаміцину, 7мкг/мл гентаміцину, 1Омкг/мл тетрацикліну, 1ООмкг/мл Віно-даї і 4Омкг/мл ізопропілтіогалактозиду (ІПТГ), за допомогою петлі збирали великі колонії білого кольору. Виділяли ДНК і використовували її для трансфекції клітин комах лінії 59 за допомогою реагенту СеПРЕСТІМ (фірма сірсоВвВк/). Клітини і супернатант збирали через 72год. Вірусний супернатант пересівали двічі і присутність у супернатанті Са 5 підтверджували за допомогою ПЛР.
Клітини лінії 519 інфікували рекомбінантним бакуловірусом із множинністю зараження, що дорівнює 5, протягом 48-72год. Клітинний дебрис лізували і інкубували в буфері при рН 4,5 і при 372С протягом 2год для активації Саї 5 з попередньої форми (проформи) з одержанням активної зрілої форми (Вготте 0. і Мсогаїйй М,., 7/0 Риоївіп Зсіепсе, 5 (1996), стор. 789-791). Присутність Са! З підтверджували за допомогою ДСН-ПААГ (електрофорез у поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію) і Вестерн-блотингу з використанням кролячого антитіла до людського ргосСаї з.
Інгібування катепсину 5
Людський рекомбінантний катепсин 5, який експресується у бакуловірусі, застосовували в кінцевій 7/5 Концентрації ТОНМ у буфері. Такий буфер являв собою 50мММ ацетат натрію, рН 6,5, 2,5ММ ЕДТК, 2,5мММ ТСЕР.
Фермент інкубували або з тестованою сполукою, або з ДМСО протягом ТОхв при 37 2С. Субстрат, тобто 7-аміно-4-метилкумарин, СВ2-І -валіл-І -валіл-І -аргінінамід (за замовленням синтезований фірмою Моіесшіаг
Ргорез), розбавляли водою до концентрації 20мкМ (кінцева концентрація 5М), додавали для аналізу і інкубували ще протягом ТОхв при 372. Активність сполуки оцінювали шляхом введення поправки на флуоресценцію контролю (ДМСО), проводячи аналізи при довжині хвилі збудження ЗбОонм і довжині хвилі випромінювання 46Онм.
У цьому досліді оцінювали здатність сполук із наведених вище прикладів інгібувати катепсин 5. Значення ІСво
У всіх таких сполук становили 100мкМ або менше.
Інгібування катепсинівК, Е, І і В Ге
Інгібування цих ферментів конкретними сполуками за винаходом можна визначати без проведення складних о експериментів за відомими методами, описаними у вказаних нижче публікаціях, які включені в даний опис як посилання.
Методи аналізу катепсинів В і І описані в наступній публікації: 1. Мейоодвз іп Епгутоіоду, т. 244, Ргогео|уїс Епгутезв: Зегіпе і Сувівіпе Реріідазевз, під ред. АЇап .). Вагтей. (ее)
Метод аналізу катепсину К описаний у наступній публікації: м 2. Вготте 0., ОКатой К., УУапо В.В. і Вігос 5., у). Вісі. Спет. 271 (1996), сс. 2126-2132.
Методи аналізу катепсину Е описані в наступних публікаціях: со
З. Мапа В., ЗПпі О.Р., Мао Р.М., Гі 27., Спартап Н.А. і Вготте 0., У). Віої. Спет. 273 (1998), стор. 32000-32008; с 4. Запіатагіа І., Меіазсо 0., Репааз А.М., Ра; А. і Ї оре:-Оп С, у. Віої. Спет. 274 (1999), стор. 13800-13809.
Значення ІС бо переважних сполук при оцінці вищевказаними методами аналізу їх здатності інгібувати Їж» катепсини К, Е, І і В становлять переважно 100мкМ або менше.

Claims (11)

  1. Формула винаходу « ші с 1. Сполука формули (Іа): ; (в) . чат в п 6 де І? р М СМ я сю УШШи Е, (95) у якій її фрагменти
    50. ЕБ я Б2 БЕЗ і 4 ! - і ЗМ І дей М Фо врю вро ж РІ Рі х Неї З ре , , , , , ош , щ позначені як А, В і С відповідно, вибрані з вказаних нижче в будь-якій їх комбінації: Ф) ще А Ре В 22. З с На р Лк в тр са 60 ЕЇ ка х Неї ве б5
    А1 а 1 с1 АХ ро алом І Й Су їн і НЕ а с? до ї в2 М дей атом Ї з ' Е но о С АЗ Г) вз с3 Н М нсосшо До З 257 атм о МНЕ но о Іще да а в Ме с4 Н ст М М пе М 3 се 29 й М о но о АБ во С5 ї ї Е и; дл неті ог тв Ме со З М - М С я со НЕ о Ав З а Е св г дей о з АЖ, в І в М но о - с АТ Пи) вт Ме ст Н М й ніс Ме у ди «» І Ме ї жу й -І н М, но о (95) с АВ нае ве а вв ме.
    Ме св ЗА дл пд - 2 нн со су й Я М ин но о до шк й во м Ме со г дей ю не І І М М во зн ЮК ян те но о 65
    А10 а в1о сто Н М і м Ж в (в) й М г с М МИ мо, М й Ал а вл Ме сн М 70 ру й мед о м в Ме М Са о но А12 а 12 ПІ сС12 Н М А й Ме в де бр п ме сут ме М З М слу ВЩ-- М й нЕ о лІЗ о вМз ме сіз! нон с ре ру де ва г ге) с 1 ь -о- я І Н а - А14 ї в14 ме Ме сС14 нан дЕМ со ол я Ме су? ме н ро ї- і М и Й но о « А15 а 15 Е С15 т Е ном де" - с птагтв Е ї с шк ї М рвуичця м -і Н Гн) А16 а 16 сС16 ІК о ИТИ нам. с та н - 9 су : (Че) Е М при но о А17 а 817 Ме С17 ним дей х 29 тро А. н (ФІ Ме ко З нн. й 60 но ні А18 а в18 с18 ІК т тися ря н 65 4 С М мн.
    І ноО-127- Ше ді о вія ме с ном ІК пе су? Ме М ; ОЗ но о 70 АгО СУ а в2го а с20 З дал о т М А І се : і о но о М Аг о вої Ме см оно ем М М де ре а ко р І ! о І но а сч г (о) тал А22 ї в22 т сС22 р. дей ее С н кр7ме м. С, і їй З й но -87 - або Аз о а воз Ме с Нав ПІ й р пе прото, Та 4 о ! - с З Н з» но дод о во Ме см но Ан М М де щ 45 ра ра л. (95) пт М Я М а ще М он о но о -| д2Б о в25 сС25 Н се за но со а й п ни 4 й М 5 - 1 Ф) дв ай воб св НН М т СА А. ою І 60 п ня. В; М. он
    0. н но Ат о во? ме ст Ноя М де г ої б5 п н М.
    0. вно но дов а вв с28 ОН М М сей я ау н Ме М ста - но Ага ї в2га с29 ЗА г ї ра М М г і, мит Н а АЗО Х взо с3о0 ша п
    І
    С. я н г зн в уайи п а я Н а АЗ1 ї 31 С31 зі дей спо 5 г Пи) п М 4 й с М о що В й Ге) АЗ2 а вз32 с32 Н М дв тож А. га со І зо ви ; т к но о АЗЗ Е Ти! 33 с33 Н дей о Е Аконнв АХ, ою їм Е п оц,
    в. с « АЗА о вза с3з4 ун 52 - М ще з сг 3 з» т нт о й й 4 - : о Н а с АЗБ ги 35 с35 Н дл В лю со ЩО зн ї щі. щи І Н а АЗб о 35 с3б ОН М (7 й Ло й з пи о лк ка г М М о ще с во но АЗ7 а 37 С37 Н п М М де си по? н г ня н 65 «Я у лов Н а
    ЗВ у о взв с38 Р: - М й що т нт. н а "и Як но ЗО о взе с39 Н с-м М - не М Де йо о -- ся Н о лю о вало сабо! нН М о з3--вн у о су и - с ! Н о лм ва см оно сн с М дк ІК! х й (ее) І їч- Го) да? о ваг сяг! НН М АЛ М дк со 0 а І" м Мей й им с « ' К - с да Пи) ваз САЗ Н де п М п г» ва я ме ДИ ! п З, -І (95) 3 М І с но о 20 АА ва СА Н М З А я со Ки н ОТ» зу м о Н о
    (Ф. ю АБ Го) ваі5 сА5 о дей сл во -й су н нан зи, сен ї Н о б5 дав св ваб са46 ей й у о оту» Тк ї ся С 70 А4Т у; ! 47 САТ Мося за М су з би, М 9 но дав зу о вав са8 А дей я й со г Ся с но сч даЗ їв ві о пох о «о с со Н а - щодо : ко їч- АБ1 М а « ши - с СА ко з су - АБ? С а (95) о (95) ри - т со АБЗ спи ос 25 п о А ко АБА| 5. М а 60 Іще І на б. 65
    АБ, М й ї (и) ак чн о. АБб 70 нт а, о о А.
    л. пн й ще АБТ ме в й о шк ре а. сч о і її фармацевтично прийнятні похідні.
  2. 2. Сполука, вибрана з групи, яка включає: етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-ізобутилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової (ее) кислоти, м М-(2-ціанооктагідрохінолізин-2-іл)-3-циклогексил-2-(1,1-діоксо-1Н-1 4, -бензо-3-іламіно)пропіонамід, етиловий ефір о Я1-(3-ціано-1-метилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової со кислоти, етиловий ефір в. Я1-(2-ціанооктагідрохінолізин-2-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір « Я1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3-метилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової кислоти, етиловий ефір т с 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової ч кислоти, и? - . циклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, - циклобутиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, о аліловий ефір -І 20 Ч1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, со М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)б утирамід, ефір 29 Ч1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3-циклогексилпропіламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової Ге! кислоти, тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір ю 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, 60 тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)про піонамід, б5 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти,
    (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(б-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)пропіон амід, метиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, метиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 70 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, метиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, бензиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ізобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, пропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, гексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, циклобутилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 3,3,3-трифторпропіловий ефір сч 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір і) 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, со зо етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-4,4-диметилпентиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, - 2-ізопропоксіетиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, З-метоксибутиловий ефір ме) 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ї- 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, « М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід з с енаміно)бутирамід, . М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена и?» міно)бутирамід, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена Міно)бутирамід, -І (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, о М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-дциклогексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід 2) енаміно)бутирамід, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід - 2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5--диметилгексанової кислоти, с етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-5-метилгексиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, 2-КМ-бензилморфолін-4-карбоксімідоїл)аміно|-М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-циклогексилпропіонамід, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, Ф) етиловий ефір ка 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піролідин-1-ілметил)карбамінової кислоти, етиловий ефір во 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти, етиловий ефір Тазепан-1-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти, етиловий ефір Тазокан-1-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)ікарбамінової кислоти, 65 етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-4-к арбонової кислоти, етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-3-к арбонової кислоти,
    етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметилікар бамінової кислоти,
    етиловий ефір
    70 Д1,4АЗбіпіперидиніл-1"-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов ої кислоти,
    етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно1|-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиліІ|карбамінової кислоти,
    етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-етилпіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти,
    етиловий ефір (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов ої кислоти, етиловий ефір 4-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-ка рбонової кислоти, етиловий ефір с (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.ПДокт-6- ил)метилікарбамінової кислоти, і) етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба мінової кислоти, со зо етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба - мінової кислоти, с етиловий ефір 3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової ме)
    Зв КИСЛОТИ, ча етиловий ефір ц1-метокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамін ової кислоти,
    етиловий ефір «
    (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(3З-оксопіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової з кислоти,
    ін етиловий ефір
    ; » 41,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)метил)карб амінової кислоти,
    (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід
    -І 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, етиловий ефір о (4-карбамоїлпіперидин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамі 2) нової кислоти, етиловий ефір Ш- (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2-метоксиметилморфолін-4-іл)метилікарб с амінової кислоти, етиловий ефір (4-41-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-і дв Л)оцтової кислоти, етиловий ефір Ф) (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ка ової кислоти, етиловий ефір во (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти,
    етиловий ефір 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-тіоморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти,
    65 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)упентанової кислоти,
    (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е1||1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е1||1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, 70 (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)упентанової кислоти, З-трет-бутилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліде наміно)пропіонамід, етиловий ефір Д2-трет-бутилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, З-бензилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденамі но)пропіонамід, етиловий ефір Д2-бензилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п сч ропіонамід, етиловий ефір і) 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, со зо ізобутиловий ефір 11-(4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, - ізобутиловий ефір со (11-(4-ціано-1-(2-морфолін-4-ілетил)піперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)кар бамінової кислоти, і) ізобутиловий ефір ча (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, ізобутиловий ефір І(1-4-ціано-1-(2-(2-метоксіетоксі)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік « арбамінової кислоти, з с ізобутиловий ефір . І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле и?» нікарбамінової кислоти, Ц2-трет-бутокси-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової КИСЛОТИ етиловий ефір, -І М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-діетилкарбамоїліміно)уморфолін-4-ілметиліаміно)пропіон амід, о етиловий ефір 2) 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіно|Іморфолін-4-ілметилен )карбамінової кислоти, Ш- етиловий ефір с 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(4,4-дипропілциклогексил)іетиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарб амінової кислоти, етиловий ефір 1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, Ф) етиловий ефір ка 111-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, 60 етиловий ефір 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової б5 КИСЛОТИ, бензиловий ефір
    4-ціано-4--3-циклогексил-2-Кетоксикарбоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно|пропіоніламіно)піперидин-1-карбонов ої кислоти, етиловий ефір Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, 70 (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (4-ціанопіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензог(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, сч І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, і) (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової со Зо Кислоти, І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід - 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, с (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, ме) М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) ї- пропіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-дипропілциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно « )пропіонамід, з с М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-і . ламіно)пропіонамід, и?» етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід -І 2-Кметансульфоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно)|-4,4-диметилпентанової кислоти, етиловий ефір о Я1-(3-ціано-1-пропілпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової оо кислоти, етиловий ефір Ш- ((11-ІЗ-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піролідин-3-ілкарбамоїл|-3,3-диметилбутиламіно)морфолін-4-ілметилен)к с арбамінової кислоти, етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-етил-5,5-диметилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамін ової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про (Ф) піонамід, ка етиловий ефір 111-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі во нової кислоти, бензиловий ефір З-ціано-3-(4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е)/1,3|оксазин-4-іламіно)пентаноїламіно|азепан-1-карбонової кислоти, (3-ціано-1-пропілазепан-З-іл)іамід.. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, 65 (4-ціано-1-пропілазепан-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти,
    4-метоксициклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, циклогексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір 41-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іфенілметилен)карбамінової кислоти, 70 етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилен)карбамінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(М-(4-ціанофеніл)морфолін-4-карбоксімідоїл|аміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-М-(4-трифторметил-феніл)морфолін-4-карбоксімідоїл|аміно)пентанової кислоти і їх фармацевтично прийнятні похідні.
  3. 3. Сполука за п. 2, вибрана з групи, яка включає: етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-ізобутилпіперидин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової 2о КИСЛОТИ, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, циклогексилметиловий ефір сч 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, і) циклобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, со зо аліловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової - кислоти, со М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)б утирамід, і) тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір ї- 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової « КИСЛОТИ, шщ с М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)про . піонамід, и?» (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(5,6-дифтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід -І 2-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, ІМ-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(б-фтор-3-оксо-2,3-дигідроізоіндол-1-іліденаміно)пропіон і амід, оо метиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, Ш- метиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 5Б метиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, Ф) бензиловий ефір ка 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ізобутиловий ефір во 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, пропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, гексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 65 циклобутилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти,
    3,3,3-трифторпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, 2-ізопропоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 70 З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(6-метоксі-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід енаміно)бутирамід, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(7-метоксі-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід сч енаміно)бутирамід, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід і) 2-(7-метоксі-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, со зо етиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піролідин-1-ілметил)карбамінової кислоти, - етиловий ефір со 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|піперидин-1-ілметил)карбамінової кислоти, етиловий ефір ме) Тазепан-1-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти, ї- етиловий ефір Тазокан-1-іл-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)ікарбамінової кислоти, етиловий ефір 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-4-к « арбонової кислоти, з с етиловий ефір . 1-411-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)етоксикарбоніламінометил)піперидин-3-к и? арбонової кислоти, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно1|-(4-фенілпіперазин-1-іл)уметиліІ|карбамінової -І кислоти, етиловий ефір о (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(4-етилпіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової оо кислоти, етиловий ефір Ш- (4-ацетилпіперазин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінов с ої кислоти, етиловий ефір 4-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-ка рбонової кислоти, етиловий ефір Ф) (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)|-(3,3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.ПДокт-6- ка ил)метилікарбамінової кислоти, етиловий ефір во (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба мінової кислоти, етиловий ефір (З3-ацетиламінопіролідин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карба мінової кислоти, 65 етиловий ефір 3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамінової кислоти, етиловий ефір ц1-метокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамін ової кислоти, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(3З-оксопіперазин-1-іл)уметилІкарбамінової кислоти, етиловий ефір 70 41,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно)метил)карб амінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, етиловий ефір (4-карбамоїлпіперидин-1-іл)-(1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|метил)карбамі нової кислоти, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2-метоксиметилморфолін-4-іл)метилікарб амінової кислоти, етиловий ефір (4-41-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|Іетоксикарбоніламінометил)піперазин-1-і луоцтової кислоти, етиловий ефір (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін сч ОВОЇ КИСЛОТИ, етиловий ефір і) (1-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-(2,6-диметилморфолін-4-іл)уметиліІкарбамін ової кислоти, етиловий ефір со зо 111-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|-тіоморфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, - (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід с 4,4-диметил-2-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)упентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід ме) 2-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е1||1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, ї- (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е1||1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, « (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід з с 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти,
    . (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід и? 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)упентанової кислоти, З-трет-бутилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3)оксазин-4-іліде наміно)пропіонамід, -І З-бензилсульфаніл-М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)|1,3|оксазин-4-іліденамі но)пропіонамід, о етиловий ефір 2) Д2-бензилсульфаніл-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової КИСЛОТИ, Ш- М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр с опіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п ропіонамід, 5Б етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, Ф) етиловий ефір ка 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, ізобутиловий ефір во 11-(4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, ізобутиловий ефір (11-(4-ціано-1-(2-морфолін-4-ілетил)піперидин-4-ілкарбамоїл|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)кар бамінової кислоти, ізобутиловий ефір 65 (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти,
    ізобутиловий ефір І(1-4-ціано-1-(2-(2-метоксіетоксі)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік арбамінової кислоти,
    ізобутиловий ефір І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле нікарбамінової кислоти,
    етиловий ефір Ц2-трет-бутокси-1-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)етиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарбамінової 7/0 Кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-діетилкарбамоїліміно)уморфолін-4-ілметиліаміно)пропіон амід, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіно|Іморфолін-4-ілметилен
    )карбамінової кислоти,
    етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-(4,4-дипропілциклогексил)іетиламіно|морфолін-4-ілметилен)ікарб амінової кислоти,
    етиловий ефір
    1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти,
    етиловий ефір 111-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, с етиловий ефір 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової і) кислоти,
    етиловий ефір Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової со Зо Кислоти, бензиловий ефір - 4-ціано-4--3-циклогексил-2-Кетоксикарбоніліміноморфолін-4-ілметил)аміно|пропіоніламіно)піперидин-1-карбонов с ої кислоти, етиловий ефір ме) Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової ї- кислоти, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, « (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової з с кислоти, . І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід и?» 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, -І (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, о (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової оо кислоти, (4-ціанопіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензог(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, Ш- (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової с кислоти, І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти,
    І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти,
    Ф) (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової ка кислоти, (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової бо Кислоти,
    І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти,
    (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти,
    65 М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) пропіонамід,
    М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-дипропілциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3)оксазин-4-іламіно )пропіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-і ламіно)пропіонамід, етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, 70 етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-пропілпіролідин-3-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір ((11-ІЗ-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піролідин-3-ілкарбамоїл|-3,3-диметилбутиламіно)морфолін-4-ілметилен)к арбамінової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, етиловий ефір 111-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, бензиловий ефір З-ціано-3-(4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е)/1,3|оксазин-4-іламіно)пентаноїламіно|азепан-1-карбонової кислоти, (3-ціано-1-пропілазепан-З-іл)іамід.. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, с (4-ціано-1-пропілазепан-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е1|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, і) 4-метоксициклогексилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, со зо циклогексиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової - кислоти, со етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)карбамінової кислоти і ме) етиловий ефір ча 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилен)карбамінової кислоти.
  4. 4. Сполука за п. 3, вибрана з групи, яка включає: етиловий ефір 11-(4-ціано-1-циклогексилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової « КИСЛОТИ, шщ с циклогексилметиловий ефір . 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової и? кислоти, циклобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової -І кислоти, аліловий ефір о 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової оо кислоти, тетрагідрофуран-3-ілметиловий ефір Ш- 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової с кислоти, тетрагідрофуран-2-ілметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової 5Б КИСЛОТИ, метиловий ефір Ф) 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ка 2,2-диметилпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 60 бензиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, ізобутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, пропіловий ефір 65 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, гексиловий ефір
    11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, циклобутилметиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 3,3,3-трифторпропіловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 70 5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо|е|(1,3)оксазин-4-іліденаміно)гексанової кислоти, 2-ізопропоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, З-метоксибутиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, 2-ізобутоксіетиловий ефір 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиліміно|морфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-диклогексил-2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-ілідена міно)бутирамід, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-4-циклогексил-2-(7-метоксі-2-оксо-2,3-дигідробензо(ге|(/1,3|оксазин-4-ілід енаміно)бутирамід, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 2-(7-метоксі-2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3)оксазин-4-іліденаміно)-5,5-диметилгексанової кислоти, сч М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-диклогексил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензої(ге||/1,3)оксазин-4-іліденаміно)пр опіонамід, (8) (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е|(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід со зо 4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліденаміно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід - 2-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензо(е1||1,3|оксазин-4-іліденаміно)-4,4-диметилпентанової кислоти, с (4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіназолін-4-іламіно)упентанової кислоти, і) М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклооктил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензо(е)(/1,3|оксазин-4-іліденаміно)пр ї- опіонамід, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-диклогептил-2-(2-оксо-2,3-дигідробензогге||(1,3)оксазин-4-іліденаміно)п ропіонамід, етиловий ефір « 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогептилетиліміноїморфолін-4-ілметил)ікарбамінової кислоти, з с етиловий ефір . 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклооктилетиліміно|морфолін-4-ілметил)карбамінової кислоти, и?» ізобутиловий ефір (1-11-(2-карбамоїлетил)-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)|-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, -І ізобутиловий ефір І(1-4-ціано-1-(2-(2-метоксіетоксі)етил|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиленік і арбамінової кислоти, оо ізобутиловий ефір І(1--4-ціано-1-ІЗ-(2-метоксіетокси)пропіл|піперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно)морфолін-4-ілметиле Ш- нікарбамінової кислоти, с етиловий ефір 1-(4-ціано-1-ізопропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, 5Б етиловий ефір 111-(4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової (Ф, кислоти, ка етиловий ефір 11-(4-ціано-1-етилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової бо Кислоти, етиловий ефір Я1-(1-бензил-4-ціанопіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, (1-бензил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової б5 КИСЛОТИ, І(4-ціано-1-(5-метилтіофен-2-ілметил)піперидин-4-іл|амід
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, І4-ціано-1-(4-фторбензил)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, (4-ціано-1-етилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е)|(1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (4-ціано-1-фенетилпіперидин-4-іл)іамід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге||/1,3)оксазин-4-іламіно)пентанової 7/0 Кислоти, І(4-ціано-1-(2,2-диметилпропіл)піперидин-4-іліамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, І4-ціано-1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілІіамід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, (4-ціано-1-пентилпіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е|(/1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, (1-бутил-4-ціанопіперидин-4-іл)амід. 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо(е||1,3|оксазин-4-іламіно)пентанової кислоти, І(4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піперидин-4-іл|амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, (4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-іл)амід 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо|е|(1,3)оксазин-4-іламіно)упентанової кислоти, М-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-іл)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо(ге|(/1,3)оксазин-4-іламіно) пропіонамід, сч етиловий ефір Я1-(3-ціано-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іморфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, і) М-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-іл)-3-цдиклогексил-2-(7,8-дифтор-2-оксо-2Н-бензое||/1,3)оксазин-4-іламіно)про піонамід, етиловий ефір со зо 111-(4-ціано-1-циклогексилметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамі нової кислоти, - 4-метоксициклогексилметиловий ефір с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, о циклогексиловий ефір ї- 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|морфолін-4-ілметилен)карбамінової кислоти, етиловий ефір 11-(4-ціано-1-пропілпіперидин-4-ілкарбамоїл)-3,3-диметилбутиламіно|фенілметилен)карбамінової кислоти і « етиловий ефір в с 11-(4-ціано-1-метилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-2-циклогексилетиламіно|Іфенілметилен)карбамінової кислоти.
  5. 5. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або 2. ;»
  6. 6. Спосіб модуляції аутоїмунного захворювання, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого лікування фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2.
  7. 7. Спосіб за п. 6, де аутоммунним захворюванням є ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, -І хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, множинний склероз, синдром Гійєна-Барре, псоріаз, хвороба Грейвса, важка псевдопаралітична міастенія, склеродермія, гломерулонефрит, дерматит, ендометріоз або о інсулінзалежний цукровий діабет. 2)
  8. 8. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого 5р лікування фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2. Ш-
  9. 9. Спосіб лікування атеросклерозу, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого лікування с фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2.
  10. 10. Спосіб лікування остеопорозу, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого лікування фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2.
  11. 11. Спосіб лікування астми, який полягає у введенні пацієнту при необхідності такого лікування фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2. Ф) ка Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
UA2003042888A 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyclic nitryls as cystein proteases back actions inhibitors, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases UA73378C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,351 US6420364B1 (en) 1999-09-13 2000-09-08 Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PCT/US2001/008084 WO2002020485A1 (en) 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73378C2 true UA73378C2 (en) 2005-07-15

Family

ID=24628539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003042888A UA73378C2 (en) 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyclic nitryls as cystein proteases back actions inhibitors, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases

Country Status (25)

Country Link
US (10) US6420364B1 (uk)
EP (1) EP1322613A1 (uk)
JP (1) JP2004508356A (uk)
KR (1) KR20030051644A (uk)
CN (1) CN1303067C (uk)
AU (1) AU2001245694A1 (uk)
BG (1) BG107585A (uk)
BR (1) BR0113740A (uk)
CA (1) CA2417177A1 (uk)
CZ (1) CZ2003603A3 (uk)
EA (1) EA005203B1 (uk)
EE (1) EE200300093A (uk)
HK (1) HK1060565A1 (uk)
HR (1) HRP20030163A2 (uk)
HU (1) HUP0303934A2 (uk)
IL (1) IL154080A0 (uk)
MX (1) MXPA03001947A (uk)
NO (1) NO20031065D0 (uk)
NZ (1) NZ525169A (uk)
PL (1) PL361038A1 (uk)
SK (1) SK2862003A3 (uk)
UA (1) UA73378C2 (uk)
WO (1) WO2002020485A1 (uk)
YU (1) YU17003A (uk)
ZA (1) ZA200301032B (uk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6773704B1 (en) * 1999-10-28 2004-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular disease associated with cystatin C deficiency
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2439415C (en) * 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
IL160819A0 (en) 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1434769A2 (en) * 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
AU2003256305A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7326690B2 (en) * 2002-10-30 2008-02-05 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones
US7465745B2 (en) * 2003-03-13 2008-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7326719B2 (en) * 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2004089395A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of an inhibitor of cathepsin-s or -b to treat or prevent chronic obstructive pulmonary disease
US7662849B2 (en) * 2003-06-04 2010-02-16 Virobay, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
KR20060079143A (ko) * 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
CA2543884A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide-analogue synthesis
UY28645A1 (es) * 2003-12-03 2005-06-30 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
EP1694357A1 (en) * 2003-12-11 2006-08-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
CA2548600A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1697355A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006060810A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
EP1865940B1 (en) 2005-03-21 2013-02-13 Virobay, Inc. Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
CA2602112A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7282964B2 (en) * 2005-05-25 2007-10-16 Texas Instruments Incorporated Circuit for detecting transitions on either of two signal lines referenced at different power supply levels
KR20080028881A (ko) * 2005-06-14 2008-04-02 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도
US8067415B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
EP1951706A1 (en) 2005-11-01 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
SG172661A1 (en) * 2006-06-01 2011-07-28 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
US8652844B2 (en) 2006-06-13 2014-02-18 The Curators Of The University Of Missouri Methods for the cryopreservation of animal cells that contain high levels of intracellular lipids
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EA022130B1 (ru) * 2006-10-04 2015-11-30 Вайробей, Инк. Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100877394B1 (ko) 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
JP2010533715A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環系ｐｋｂ調節剤
MX2010001692A (es) 2007-08-15 2010-04-22 Cytokinetics Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
MY156789A (en) * 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
US20120088791A1 (en) * 2009-02-19 2012-04-12 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
SG181965A1 (en) 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
EP2719693B1 (en) 2011-06-07 2016-08-10 Kureha Corporation Method for manufacturing oxetane compound, method for manufacturing azolylmethylcyclopentanol compound, and intermediate compound
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
CA2856076C (en) 2011-11-18 2020-02-25 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
WO2014111113A1 (de) 2013-01-15 2014-07-24 Merck Patent Gmbh Acylguanidine zur behandlung von arthrose
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
US10259787B2 (en) * 2016-10-14 2019-04-16 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN111943848B (zh) * 2020-08-19 2023-05-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
JPS4310619Y1 (uk) 1967-02-16 1968-05-09
EP0115472A3 (de) 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4767202A (en) * 1984-01-20 1988-08-30 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Objective lens system for optical recording type disks
JPS61502124A (ja) * 1984-05-09 1986-09-25 ジ　オ−ストラリアン　ナシヨナル　ユニヴア−シテイ− 免疫応答の調節方法
US4797202A (en) 1984-09-13 1989-01-10 The Dow Chemical Company Froth flotation method
US4737425A (en) * 1986-06-10 1988-04-12 International Business Machines Corporation Patterned resist and process
JPS6358346A (ja) 1986-08-29 1988-03-14 Fuji Photo Film Co Ltd カラ−写真現像液組成物及びハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
FR2615104B1 (fr) 1987-05-14 1989-08-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelle protease de plasmodium falciparum, anticorps diriges contre cette protease, substrats peptidiques specifiques de ladite protease, et leur utilisation comme medicament contre le paludisme
JPS63301868A (ja) 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3719226A1 (de) 1987-06-09 1988-12-22 Bayer Ag (2-cyan-2-oximinoacetyl)-aminosaeure-derivate
US4971978A (en) 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
WO1989003841A1 (en) 1987-10-26 1989-05-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
US4962117A (en) 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
CA1322004C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Merck Frosst Canada Incorporated Pyridyl styrene dialkanoic acids
JPH03503650A (ja) 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
AU3570089A (en) 1988-05-03 1989-11-29 Upjohn Company, The Renin inhibitory peptides containing a substituted phenoxyacetyle group
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
EP0374098A3 (de) 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
US5270302A (en) 1988-12-21 1993-12-14 Abbott Laboratories Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DE3915755A1 (de) 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung
US5504109A (en) 1989-05-13 1996-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Susbstituted amino acid amide derivatives their preparation and use
US5196291A (en) 1989-05-24 1993-03-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
JP2658004B2 (ja) 1989-05-31 1997-09-30 キヤノン株式会社 電子写真感光体
JPH0462788A (ja) 1990-06-30 1992-02-27 Toshiba Corp 電子レンジ
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06145173A (ja) 1990-08-21 1994-05-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU9042191A (en) 1990-12-07 1992-07-08 Dyno Industrier A.S. System for utilization of wave energy
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
US5461176A (en) 1991-03-27 1995-10-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
EP0668870A1 (en) 1991-06-14 1995-08-30 Chiron Corporation Inhibitors of picornavirus proteases
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
US5298377A (en) 1991-08-28 1994-03-29 Eastman Kodak Company Photographic element with 2-equivalent magenta dye-forming coupler and filter dye
US5215876A (en) 1991-08-29 1993-06-01 Eastman Kodak Company Radiographic element with uv absorbation compound in polyester support
US5204349A (en) 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2947539B2 (ja) 1991-11-12 1999-09-13 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
WO1993012075A1 (en) 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
GB9200209D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5218123A (en) 1992-02-18 1993-06-08 Warner-Lambert Company Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
JPH063787A (ja) 1992-06-18 1994-01-14 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形発色現像処理剤及び該固形発色現像処理剤を用いた処理方法
WO1994000435A1 (de) 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
FR2694006A1 (fr) 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1994-02-03 Schering Ag Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JPH0651451A (ja) 1992-07-31 1994-02-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形処理剤
JP3168547B2 (ja) 1992-08-18 2001-05-21 日本製粉株式会社 ポテト生地用ミックス、ポテト生地の製造法およびポテト生地を用いたフライ食品
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
US5389682A (en) 1992-09-18 1995-02-14 Warner-Lambert Company Agents acting at cholecystokinin receptors
DE4232505A1 (de) 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
ES2150933T3 (es) 1992-12-22 2000-12-16 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa vih utiles para el tratamiento del sida.
DE4303145A1 (de) 1993-01-30 1994-08-04 Schering Ag Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
WO1994021657A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
AU6697694A (en) 1993-03-29 1994-10-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The A process and intermediate compounds useful for the preparation of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors containing N alpha--methylarginine
JPH06340643A (ja) 1993-04-04 1994-12-13 Nippon Nohyaku Co Ltd オキサゾ−ル又はチアゾ−ル誘導体及びその製造方法並びに除草剤
JP3165760B2 (ja) 1993-04-12 2001-05-14 株式会社トクヤマ 新規化合物
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
RU2128186C1 (ru) 1993-04-28 1999-03-27 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные амидов аминокислот, способ получения, фунгицидная композиция для сельского хозяйства и садоводства
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
DE4321897A1 (de) 1993-07-01 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Aminosäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
DE4322067A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe; Darstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
CH686479A5 (fr) 1993-08-11 1996-04-15 Nestle Sa Produit alimentaire a rehydratation rapide et son procede de preparation.
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
JPH07101959A (ja) 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
HU221629B1 (hu) 1993-10-01 2002-12-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. Béta-amiloid fehérje képződést gátló peptidek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IT1270882B (it) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
JP3075657B2 (ja) 1993-10-15 2000-08-14 富士写真フイルム株式会社 写真用処理組成物及び処理方法
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
DE4343528A1 (de) 1993-12-16 1995-06-22 Schering Ag Zweifach heterocyclisch substituierte Benzole und Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
ATE195933T1 (de) 1994-03-10 2000-09-15 Searle & Co L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren
ES2108504T3 (es) 1994-03-19 1997-12-16 Basf Ag Amidas del acido carbamoiloximcarboxilico fungicidas.
JPH07285931A (ja) 1994-04-19 1995-10-31 Tokuyama Corp 新規化合物
DE4415049A1 (de) 1994-04-29 1995-11-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
DE4419517A1 (de) 1994-06-03 1995-12-07 Basf Ag Substituierte 3-Phenylpyrazole
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE4431467A1 (de) 1994-09-03 1996-03-07 Basf Ag Caramoylcarbonsäureamide
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
ATE204277T1 (de) 1994-10-26 2001-09-15 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung
CA2163325A1 (en) 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
US5869501A (en) 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
DE19501841A1 (de) 1995-01-23 1996-07-25 Bayer Ag Aminosäureamide
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
US5710129A (en) 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
JPH08248579A (ja) 1995-03-14 1996-09-27 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真感光材料及びその処理方法
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
JPH11503417A (ja) 1995-03-24 1999-03-26 アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション 可逆的プロテアーゼインヒビター
IL117940A (en) 1995-04-19 2003-06-24 Kumiai Chemical Industry Co Benzylsulfide derivatives, process for their production and insecticide compositions containing them
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
JPH08319291A (ja) 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
MX9709875A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
WO1996040753A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Pipecolic acid derivatives of proline threonine amides useful for the treatment of rheumatoid arthritis
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
EP0836383A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Merck & Co., Inc. Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997003093A1 (fr) 1995-07-07 1997-01-30 Sagami Chemical Research Center Derives peptidiques et agoniste du recepteur de l'angiotensine iv
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
AU7710596A (en) 1995-11-29 1997-06-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
TW474946B (en) 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
NZ331104A (en) 1995-12-29 2000-03-27 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Phenyl thiazole derivatives that inhibit herpes replication by inhibiting the herpes helicase primase enzyme complex
US6008372A (en) 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6288037B1 (en) 1996-01-29 2001-09-11 Basf Aktiengesellschaft Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1
WO1997031016A2 (en) 1996-02-23 1997-08-28 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New inhibitors of sh2-mediated processes
DE19609955A1 (de) 1996-03-14 1997-09-18 Basf Ag Amidonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Kaltbleichaktivatoren oder optische Aufheller in Wasch-, Reinigungs- und Bleichmitteln sowie ihre Verwendung als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Amidocarbonsäuren und Amidocarbonsäure-Derivaten
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621522A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
US6124345A (en) 1996-05-31 2000-09-26 Basf Aktiengesellschaft Carbamoyl carboxylic acid amide oximes
DE19629717C1 (de) 1996-07-25 1998-02-12 Hoechst Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten
US5939527A (en) 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
PL194025B1 (pl) 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
EP0844248B1 (de) 1996-10-28 2002-07-10 Rolic AG Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
WO1998021199A2 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Novartis Ag Pyrazole derivatives useful as herbicides
ID22499A (id) 1996-11-22 1999-10-21 Elan Pharmaceuticals Inc Cs Amida-amida asam n-(aril/heteroaril/alkilasetil) amino, komposisi farmasi yang terdiri dari amida asam amino tersebut, dan metode untuk menghambat pelepasan b-amiloid peptida dan/atau pembuatannya dengan menggunakan senyawa-senyawa tersebut
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998026654A2 (en) 1996-12-19 1998-06-25 Isagro S.P.A. Fungicidal compositions based on (n-phenylacetyl-n-2,6-xylyl)methyl alaninate
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
CA2275796A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Donald Joseph Phillip Pinto Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
FR2762315B1 (fr) 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
CA2291065C (en) 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
PT1019040E (pt) 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
ES2239806T3 (es) 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
JP3002872B2 (ja) 1997-09-05 2000-01-24 ヒエン電工株式会社 ケ−ブル吊り下げ用螺旋状支持具の引き紐通し具
JPH11100373A (ja) 1997-09-26 1999-04-13 Eisai Co Ltd 新規フェノチアジン誘導体及びその医薬
US5872122A (en) 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
DK1027328T3 (da) 1997-10-31 2006-11-13 Aventis Pharma Ltd Substituerede anilider
JP4450988B2 (ja) 1997-11-05 2010-04-14 ノバルティス アーゲー ジペプチドニトリル
KR100571588B1 (ko) 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
UA67763C2 (uk) 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
HUP0101963A3 (en) 1998-05-05 2003-07-28 Basf Ag Succinamide inhibitors of interleukin-1betha converting enzyme
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
EP1136575A4 (en) * 1999-08-10 2008-04-23 Jfe Steel Corp PROCESS FOR PRODUCING COLD LAMINATED STEEL STRIPS
JP2003529546A (ja) * 1999-09-13 2003-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001020051A1 (fr) * 1999-09-16 2001-03-22 Nkk Corporation Plaque fine d'acier a resistance elevee et procede de production correspondant
WO2001023632A1 (fr) * 1999-09-28 2001-04-05 Nkk Corporation Tole d'acier laminee a chaud et possedant une resistance elevee a la traction, et procede de production associe
KR100430987B1 (ko) * 1999-09-29 2004-05-12 제이에프이 엔지니어링 가부시키가이샤 박강판 및 박강판의 제조방법
WO2001023624A1 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 Nkk Corporation Sheet steel and method for producing sheet steel
CN1331183A (zh) 2000-06-28 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人dna修复蛋白10.23和编码这种多肽的多核苷酸

Also Published As

Publication number Publication date
US20030216383A1 (en) 2003-11-20
CN1471511A (zh) 2004-01-28
BR0113740A (pt) 2003-06-24
CN1303067C (zh) 2007-03-07
NZ525169A (en) 2004-11-26
YU17003A (sh) 2006-03-03
US20040006078A1 (en) 2004-01-08
US6420364B1 (en) 2002-07-16
WO2002020485A1 (en) 2002-03-14
CA2417177A1 (en) 2002-03-14
EE200300093A (et) 2005-02-15
AU2001245694A1 (en) 2002-03-22
JP2004508356A (ja) 2004-03-18
EA005203B1 (ru) 2004-12-30
US7279472B2 (en) 2007-10-09
US6858623B2 (en) 2005-02-22
KR20030051644A (ko) 2003-06-25
EP1322613A1 (en) 2003-07-02
US20030225270A1 (en) 2003-12-04
US6787540B2 (en) 2004-09-07
PL361038A1 (en) 2004-09-20
US6756372B2 (en) 2004-06-29
US6720319B2 (en) 2004-04-13
NO20031065L (no) 2003-03-07
US7265132B2 (en) 2007-09-04
BG107585A (bg) 2003-11-28
HK1060565A1 (en) 2004-08-13
NO20031065D0 (no) 2003-03-07
US20030225271A1 (en) 2003-12-04
HUP0303934A2 (hu) 2004-04-28
HRP20030163A2 (en) 2005-04-30
US20020058809A1 (en) 2002-05-16
MXPA03001947A (es) 2003-06-24
US6525052B2 (en) 2003-02-25
US20020137932A1 (en) 2002-09-26
SK2862003A3 (en) 2003-08-05
EA200300348A1 (ru) 2003-08-28
US7056915B2 (en) 2006-06-06
US20030232826A1 (en) 2003-12-18
US6982272B2 (en) 2006-01-03
US20050032772A1 (en) 2005-02-10
US20050032792A1 (en) 2005-02-10
IL154080A0 (en) 2003-07-31
CZ2003603A3 (cs) 2003-06-18
ZA200301032B (en) 2004-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73378C2 (en) Spiroheterocyclic nitryls as cystein proteases back actions inhibitors, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
ES2717680T3 (es) Potenciador de inhibidores del homólogo de Zeste 2
US6268354B1 (en) Pharmaceutical composition for antagonizing CCR5 comprising anilide derivative
ES2453100T3 (es) Inhibidores de prolil hidroxilasa
AU2012312303B2 (en) Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
US6413947B1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
ES2430821T3 (es) Compuestos de N-arilpirazol para usar contra la diabetes
US20050256159A1 (en) 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
BG106483A (bg) Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази
EA021367B1 (ru) Производное пиридин-3-карбоксамида
CA2935071A1 (en) Piperidine-dione derivatives
EP2785692B1 (en) Substituted anilines as ccr(4) antagonists
KR20150004820A (ko) ＭｅｔＡＰ-２ 억제제로서의 시클릭 아미드
WO2010144378A2 (en) Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
US20110098324A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
EP1646620B1 (en) Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
SG192543A1 (en) 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2020229427A1 (en) Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
US7253189B2 (en) Cannabinoid receptor ligands
US20080096885A1 (en) Quinoline Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists
US8859549B2 (en) Potassium channel modulators
WO2010059555A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors