CZ2003603A3 - Spiroheterocyklický nitrilový derivát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Spiroheterocyklický nitrilový derivát a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2003603A3
CZ2003603A3 CZ2003603A CZ2003603A CZ2003603A3 CZ 2003603 A3 CZ2003603 A3 CZ 2003603A3 CZ 2003603 A CZ2003603 A CZ 2003603A CZ 2003603 A CZ2003603 A CZ 2003603A CZ 2003603 A3 CZ2003603 A3 CZ 2003603A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyano
morpholin
carbamic acid
oxo
ylcarbamoyl
Prior art date
Application number
CZ2003603A
Other languages
English (en)
Inventor
Younes Bekkali
Eugene Richard Hickey
Weimin Liu
Usha R. Patel
Denice Mary Spero
Sanxing Sun
David S. Thomson
Yancey David Ward
Erick Richard Roush Young
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2003603A3 publication Critical patent/CZ2003603A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká amidinových a guanidínových peptidylových sloučenin, které mají účinnost jako inhibitory cysteinových proteáz. Tyto sloučeniny jsou reverzibilní inhibitory cysteinové proteázy katepsinu S, K, F, L a B, a proto jsou použitelné při léčení autoimunitních a jiných onemocnění. Vynález se také týká způsobu přípravy takových sloučenin a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Katepsin S a katepsin K náleží do papainové skupiny v rámci papainové nadskupiny cysteinových proteáz. Papainová skupina je největší skupina cysteinových proteáz a zahrnuje proteázy jako jsou katepsiny Β, Η, K, L, O a S (A. J. Barrett a další, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Cysteinové proteázy mají důležité úlohy v biologii člověka a při onemocněních včetně aterosklerózy, emfyzému, osteoporózy, chronického zánětu a imunitních poruch (H. A. Chapman a další, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Katepsin S má klíčovou úlohu při regulaci předkládání antigenů a imunity (H. A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese a další, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R. J. Riese a další, 1996, Immunity, 4, 357). Myši s nedostatkem katepsinu S mají nesprávnou degradaci invariantního řetězce, což vede ke sníženému předkládání (prezentaci) antigenu a vytváření germinálních center a snížené vnímavosti k artritidě indukované kolagenem, což ukazuje na • · • · • · • · · · terapeutické možnosti inhibitoru katepsinu S (G. Shi a další, 1999, Immunity, 10, 197; T. Y. Nakagawa a další, 1999, Immunity, 10, 207).
Specificita imunitní odpovědi je založena na zpracování (procesingu) cizího proteinu a předkládání antigenního peptidů na buněčném povrchu. Antigenní peptid je předkládán navázaný na MHC třídy II, heterodimerní glykoprotein exprimovaný v některých buňkách předkládajících antigen hematopoetické linie, jako jsou buňky B, makrofágy a dendritické buňky. Předkládání antigenu efektorovým buňkám jako jsou T-buňky je základním krokem při rozpoznávání io jiných než vlastních látek a tím při zahájení imunitní odpovědi.
V poslední době bylo ukázáno, že heterodimery MHC třídy II se intracelulárně asociují s třetí molekulou označovanou jako invariantní řetězec. Invariantní řetězec umožňuje transport proteinu třídy II do endozomálního oddílu a stabilizuje protein třídy II před navázáním antigenu. Invariantní řetězec přímo interaguje s dimery třídy ll v drážce vázající antigen a proto musí dojít k jeho proteolýze a odstranění, jinak nemůže dojít k navázání nebo předkládání antigenu. Dosavadní výzkumy ukazují, že invariantní řetězec je selektivně proteolyzován katepsinem S, který se vyskytuje ve stejných oddílech uvnitř buňky jako komplexy MHC třídy II. Katepsin S degraduje invariantní řetězec na malý peptid označovaný CLIP, který zabírá drážku vázající antigen. CLIP se z MHC třídy II uvolňuje interakcí MHC třídy ll s HLA-DM, což je molekula podobná MHC, čímž se uvolní MHC třídy II pro asociaci s antigenními peptidy. Komplexy MHC třídy II - antigen jsou potom transportovány na povrch buněk pro předkládání T-buňkám a zahájení imunitní odpovědi.
Katepsin S poskytuje prostřednictvím proteolytické degradace invariantního řetězce na CLIP základní krok při tvorbě imunitní odpovědi. Z toho plyne, že inhibice předkládání antigenu zabráněním degradaci invariantního řetězce katepsinem S by mohlo poskytnout mechanismus pro regulaci imunitní odpovědi. Možnost řízení • · • · imunitních odpovědí specifických pro antigen se již dlouho hledá jako užitečná a bezpečná terapie autoimunitních onemocnění. Mezi tato onemocnění patří Crohnova nemoc a artritida stejně jako jiné imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami (C. Janeway a P. Travers, 1996,
Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, kapitola 12). Navíc se předpokládá, že se katepsin S, který má širokou pH specificitu, účastní řady dalších onemocnění zahrnujících extracelulární proteolýzu, jako je Alzheimerova choroba (U. MullerLadner a další, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, w 87), ateroskleróza (G. K. Sukhova a další, 1998, J. Clin. Invest., 102,
576) a endometrióza (WO 9963115, 1999).
Bylo zjištěno, že inhibitor katepsinu S blokuje zvýšení titrů IgE a infiltraci eosinofilů v plicích v myším modelu plicní hypersenzitivity, což ukazuje, že katepsin S může hrát úlohu při astmatu (R. J. Riese a další, J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351).
Další cysteinová proteáza katepsin F byl nalezen v makrofázích a účastní se také zpracování antigenů. Existuje hypotéza, že katepsin F by mohl mít úlohu ve stimulovaných plicních makrofázích a možná i dalších buňkách předkládajících antigen při zánětu dýchacích cest (G.-P. Shi a další, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
Bylo zjištěno, že katepsin K jako další cysteinová proteáza má vysokou expresi v osteoklastech při degradaci kostního kolagenu a jiných proteinů kostní matrice. Bylo ukázáno, že inhibitory katepsinu K inhibují kostní resorpci u myší. Proto může mít katepsin K úlohu v osteoklastické resorpci kostí, a inhibitory katepsinu K mohou být použitelné při léčbě onemocnění zahrnujících resorpci kostí jako je osteoporóza (F. Lazner a další, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839).
Cysteinové proteázy jsou charakterizovány přítomností cysteinového zbytku v aktivním místě, které slouží jako nukleofilní činidlo. Aktivní místo také obsahuje zbytek histidinu. Imidazolový kruh • · • · · ·
histidinu slouží jako báze pro vytváření thiolátového aniontu v aktivním místě cysteinu, což zvyšuje jeho nukleofilnost. Jestliže je proteázou rozpoznán substrát, amidová vazba určená k rozštěpení je nasměrována na aktivní místo, kde thiolát napadne karbonylový uhlík tvořící meziprodukt acyl-enzym a rozštěpí amidovou vazbu za uvolnění aminu. Potom dojde k rozštěpení meziproduktu acyl-enzym prostřednictvím vody, přičemž se regeneruje enzym a uvolní se další produkt štěpení substrátu, tedy karboxylová kyselina.
Inhibitory cysteinových proteáz obsahují funkční skupinu, která může reagovat reverzibilně nebo ireverzibilně s aktivním místem cysteinu. Příklady dosud popsaných reaktivních funkčních skupin (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) na inhibitorech cysteinových proteáz zahrnují peptidyldiazomethany, epoxidy, monofluoralkany a acyloxymethany, které ireverzibilně alkylují cysteinový thiol. Mezi další ireverzíbilní inhibitory patří Michaelovy akceptory, jako jsou peptidylvinylestery a jiné deriváty karboxylových kyselin (S. Liu a další, J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) a vinylsulfony (J. T. Palmer a další, 1995, J. Med. Chem., 38, 3193).
Mezi reaktivní funkční skupiny, které tvoří reverzibilní komplexy s aktivním místem cysteinu, patří peptidylaldehydy (R. P. Hanzlík a další, 1991, Biochim. Biophys. Acta, 1073, 33), které jsou neselektivní, a inhibují jak cysteinové, tak i serinové proteázy stejně jako jiná nukleofilní činidla. Peptidylnitrily (R. P. Hanzlík a další, 1990, Biochim. Biophys. Acta, 1035, 62) jsou méně reaktivní než aldehydy a proto mají vyšší selektivitu pro větší počet nukleofilních cysteinových proteáz. Bylo také zjištěno, že reverzibilními inhibitory cysteinových proteáz jsou také různé reaktivní ketony (D. Rasnick, 1996, výše). Navíc k reakci s nukleofilním cysteinem aktivního místa mohou ketony reagovat s vodou za vytvoření hemiketalu, který může působit jako inhibitor přechodového stavu.
• <·
Příklady inhibitorů katepsinu S již byly popsány. Autoři J. L. Klaus a další (WO 9640737) popsali reverzibilní inhibitory cysteinových proteáz včetně katepsinu S obsahující ethylendiamin. V US patentu No. 5,776,718, Palmer a další, se popisuje v nejširším obecném provedení inhibitor proteáz obsahující směrovací skupinu (targeting group) navázanou prostřednictvím řetězce dvou atomů uhlíku na skupinu odnímající elektrony (electron withdrawing group, EWG). Sloučeniny podle předkládané přihlášky jsou strukturně odlišné a jsou tak z patentu 5,776,718 vyloučeny, přičemž konkrétní provedení io podle vynálezu mají neočekávaně vyšší aktivitu než nejblíže příbuzné sloučeniny podle dosavadního stavu techniky. Jiné příklady inhibitorů katepsinu S popsali autoři E. T. Altmann a další (WO 9924460, 1999), kde se popisují dipeptidové nitrily s údajnou aktivitou ve smyslu inhibice katepsinů Β, K, L a S. Zveřejněná přihláška nepopisuje žádné ís sloučeniny, které obsahují guanidinovou nebo amidinovou strukturu v poloze P3.
Jako inhibitory proteáz byly popsány i další peptidylové nitrily. Například jak nitrily, tak i ketoheterocykly se popisují v patentu autorů B. A. Rowe a další (US 5,714,471) jako inhibitory proteázy použitelné při léčení neurodegenerativních onemocnění. Peptidylové nitrily jsou také podle zjištění autorů B. Malcolm a další (WO 9222570) inhibitory pikornavirové proteázy. Autoři B. J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) a T. C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626) popsali peptidylové nitrily jako inhibitory papainu.
Reverzibilní inhibitory představují přitažlivější způsob léčení než ireverzibilní inhibitory. I sloučeniny s vysokou specificitou pro určitou proteázu se mohou vázat na necílové enzymy. Ireverzibilní sloučenina by proto mohla trvale inaktivovat enzym, který není jejím cílem, a zvyšovat tak pravděpodobnost toxicity. Navíc by mohly být případné toxické účinky v důsledku inaktivace cílového enzymu zmírněny reverzibilními inhibitory a modifikovaným nižším dávkováním. Konečně kovalentní modifikace enzymu ireverzibilním inhibitorem by mohla potenciálně vyvolávat odpověď protilátek tím, že by působila jako hapten.
Je tedy zřejmé, že existuje potřeba sloučenin, které reverzibilně a selektivně inhibují cysteinové proteázy jako je katepsin S a katepsin
K pro léčebná použití, ve kterých tyto proteázy vyvolávají onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nových sloučenin vzorců (la) a (Ib) jak se zde popisují, které reverzibilně inhibují cysteinové proteázy katepsinů S, K, F, L a B. Další předmět vynálezu jsou způsoby léčení onemocnění a patologických stavů vyvolaných těmito cysteinovými proteázami, jako jsou bez omezení revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, astma a osteoporóza. V dalším předmětu vynálezu se poskytují nové způsoby výroby výše uvedených nových sloučenin.
Podrobný popis vynálezu
Navržený mechanismus působení inhibitorů cysteinových proteáz podle vynálezu je založen na skutečnosti, že inhibitory obsahují funkční skupinu, která může reagovat (reverzibilně nebo ireverzibilně) s aktivním místem cysteinu. Reaktivní funkční skupina je navázána na peptid nebo sloučeninu napodobující peptid, která může být rozpoznána a přizpůsobena oblastí proteázy obklopující aktivní místo. Povaha reaktivní funkční skupiny i zbývající části inhibitoru určuje míru selektivity a sílu účinku na konkrétní proteázu.
Za předpokladu podobnosti aktivních míst v cysteinových proteázách se může předpokládat, že daná třída inhibitorů by mohla působit proti více než jedné cysteinové proteáze. Lze také očekávat, že v důsledku strukturních rozdílů mezi jednotlivými cysteinovými • · ·· ···· proteázami mohou mít různé sloučeniny podle vynálezu rozdílné inhibiční schopnosti proti různým cysteinovým proteázám. Některé sloučeniny podle vynálezu by tedy mohly být nejúčinnější při léčení onemocnění podmíněných cysteinovými proteázami, které jsou jimi nejvíce inhibovány. Aktivita konkrétních popisovaných sloučenin vůči cysteinovým proteázám jako je katepsin S, K, F, L a B může být zjištěna metodami screeningu popsanými v části nazvané „Zjišťování biologických vlastností“.
V prvním obecném provedení vynálezu se tedy poskytují sloučeniny vzorce (la) a (lb):
pyrroiidinyl, azetidinyl, oxepanyl, kde
Het je azepanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyi, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azokanyl, oxokanyl, 1,3-diazokanyl, 1,4-diazokanyl, 20 1,5-diazokanyl, 1,3-dioxokanyl, 1,4-dioxokanyl, 1,5-dioxokanyl,
1.3- oxazokanyl, 1,4-oxazokanyl, 1,5-oxazokanyi, 1,3-diazepanyl,
1.4- diazepanyl, 1,3-dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl,
1.4- oxazepanyl, 1,2-thiazokanyl-1,1 dioxid, 1,2,8-thiadiazokanyl-1,1-dioxid, 1,2-thiazepan-yl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,125 -dioxid, tetrahydrothiofenyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyi, dihydroimidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1dioxid, 1, 2,6-thiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidin-yl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, • · φ · tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydrochinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl;
A je C6-C10 přemostěný bicyklo, kde jeden nebo více atomů uhlíku jsou popřípadě nahrazeny heteroatomem zvoleným ze skupiny N, O a S;
každý je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami
R5;
R-ι znamená vazbu, atom vodíku, C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, aryloxy, C3-8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkyloxy, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C1-10 alkylsulfónyl C115 -10 alkyl, C3-8 cykloalkylsulfonyl C1-10 alkyl, arylsulfonyl C1-10 alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny azepanyl, azokanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolínyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, hydroxy nebo amino; kde Ri je popřípadě Ra;
Ra znamená vazbu, C1-10 alkyl, C3-8 cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, ·· ·· ·· ·· • · · · 9 9 9 4 · φ >
φ φφ · · ···· • · · · · φ φφφφ
ΦΦΦ· φ· ·· ···· 99 thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10 alkoxy, C1-10 alkanoyl, C1-10 alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou CIΊΟ alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, w thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Ra je C1-10 alkanoylamino, aroylamino, C1-10 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl,
2o piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Raje C1-10 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, CIΊΟ alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamíno, C1-10 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl,
3o aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, ·· ···· • · · · ΦΦΦ· · · • φφ φφ φ · · φφφ φ φ φ · ·
- 10 “ pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, 5 karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rt»; s podmínkou, že Ri a Ra současně nemohou znamenat vazbu;
Rb znamená C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený 10 nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, N, S(O), S(O)2 nebo S, a kde tento řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 skupinami oxo, -NH2, is nebo jednou nebo více skupinami C1-4 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl;
nebo Rb je C3-6 cykloalkyl, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, mono-C1-5 alkylamino, di-C1 -5 alkylamino, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1-3 alkyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-10 alkyl, C2-10 alkylen, C3-8 cykloalkyl, aryl C1-5 alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
·· ····
99
9 •
- 11 Rc je C1-10 alkyl, C3-8 cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]heptanyl, bicyklo[3.1.0jhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, dihydrobenzofuranyl, io octohydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10 alkoxy, aryloxy, C1-10 alkanoyl, aroyl, C1-10 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10 alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl,
2o pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rcje C1-10 alkanoylamino, aroylamino, C1-10 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl,
3o triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo »· ···· ·· ·· ♦ ♦ ·· • · * ···· · • · · · · · ·
Rcje C1-10 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-10 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10 aikylaminosuifonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rcmůže být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-5 alkyl, C3-6 cykloalkyl, aryl, aryl C1-5 alkyl,
C1-5 alkoxy, aryloxy, aryl C1-5 alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří nearomatický 5 až 7-členný cykloalkylový nebo heterocyklický kruh;
každá ze skupin R4 je nezávisle atom vodíku, hydroxy nebo C1-3 alkyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-10 alkyl, C125 -10 alkoxyC1-10 alkyl, C1-10 alkylaminoC1-10 alkyl, C1-10 alkylthioC1-10 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10 alkoxy, aryloxy, C3-8 cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C3-7 cykloalkylsulfonylCI-5 alkyl, arylsulfonyl C1-5 alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydro*· ···· ·· tttt • · «
- 13 • · · • · tt · • · · · ·· ·· thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridizinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentu uvedených v tomto odstavci, C1-10 alkanoyl, aroyl, C1-10 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-10 alkoxykarbonyl, arylCI10 5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
R5 je C1-10 alkanoylamino, aroylamino, C1-10 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde
2o atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
R5 je C1-10 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-10 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10 alkylsulfonyl3o amino, arylsulfonylamino, C1-10 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, • t ···· ·· » · * -» · • » »· • · · « ♦ · * • · · • · · ·· «··· * · • β • * » • · ·· piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-10 alkyl, C1-10 alkoxyC1-10 alkyl, C1-10alkylw aminoC1-10 alkyl, C1-10 alkyíthioC 1 -10 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10 alkoxy,
C3-8 cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C120 10alkanoyl, aroyl, C1-10 alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy,
C1-10 alkoxykarbonyl, arylCI-3 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je C1-10 alkanoylamino, aroylamino, C1-10 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
·· 00·0
0 0 0 0 0 >
0» 000 •00* 00 00 9000 • 9
0 » 0
0 0 ·
90 arylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridiny), pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazoiinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Reje C1-10 alkoxykarbonylamino, aryioxykarbonylamino, C1io 10 alkylkarbamoyioxy, arylkarbamoyioxy, C1-10 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10 alkyl, aryl, pyrrolidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazoiinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je C1-5 alkyl, C3-6 cykloalkyl, tolylsulfonyl, C1-5 alkoxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R6 je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, S(O), S(O)2 nebo S, a kde tento řetězec je popřípadě nezávisle • · substituovaný 1 až 2 skupinami oxo, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4 alkayl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
kde Ri a R6 ve vzorcích (la) nebo (Ib) popřípadě tvoří 4- až 8členný mono- nebo 7- až 12-členný polycyklický heterocyklický io systém, každý aromatický nebo nearomatický, kde každý heterocykl je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R7;
každá ze skupin R7 a Rs znamená nezávisle:
C1-5 alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním nebo dvěma
N, O nebo S(O)m a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami oxo, amino, hydroxy, halogen, C1-4 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, aryl, aryloxy, aroyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C1-5 alkanoyl, C1-5 alkoxykarbonyl, aryloxy25 karbonyl, benzyloxykarbonyl, C1-5 alkanoylamino, aroylamino,
C1-5 alkylthio, arylthio C1-5 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, C3-6 cykloalkyl a benzyloxy každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenovaná, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-;
m je 0,1 nebo 2;
X je =0, =S nebo =N-R6, kde R6 je jak definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
V dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (Ia) a vzorce (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydrofuranyl, oxepanyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahyd ropyrimidinyl, oktahydroindolizinyl, ío oktahydrochinolizinyl, dekahydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, dihydrooxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6thiadiazinanyl-1,1 -dioxid, isothiazolid inyl-1,1 -d ioxid, imidazolidinyl, pyrazolidinyl nebo a přemostěný bicyklo zvolený ze skupiny azabicyklo[3.2.1]oktan, azabicyklo[2.2.Ijheptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicykio[3.2.2]nonan, azabicyklo[2.1 .Ijhexan, azabicyklo[3.1 .Ijheptan, azabicyklo[3,3,2]dekan a
2-oxa nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.Ijheptan; kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R-i znamená vazbu, atom vodíku, C1-7 alkyl, C1-7 alkoxy, C320 -7 cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1-7 alkylsulfonylC1-7 alkyl, C3-7 cykloalkylsulfonylC1-7 alkyl, arylsuifonylC1-7 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-7 alkyl, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, • · ······ · • · · · ·· · · ···· furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyí, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-7 alkoxy, C1-7 alkanoyl, C1-7 alkanoyloxy, aryloxy, benzylóxy, C1-7 alkoxýkarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyí, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Ra je C1-7 alkanoylamino, aroylamino, C1-7 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl,
2o thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyí, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Ra je C1-7 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C125 -7 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7 alkylsulfonyiamino, arylsulfonylamino, C1-7 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, • · » ·· • · · • ··
- 19 • · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je C1-5 alkyl, C3-6 cykloalkyl, aryl, C1-5 alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl nebo ethyl;
io R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5 alkyl, C2-5 alkylen, C3-7 cykloalkyl, aryl C1-3 alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-5 alkyl, C3-7 cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1]pentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5 alkoxy, aryloxy, C1-5 alkanoyl, aroyl, C1-5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5 alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, • · · · · · • · ···· ·· · · benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rc je C1-5 alkanoylamino, aroylamino, C1-5 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rc je C1-5 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-5 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5 alkyl15 sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-5 alkyl, C3-6 cykloalkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, C1-5 alkoxy, aryloxy, aryl C1-5 alkoxy, aroyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku nebo methyl;
• · • · * φ φ · «· • ·· φ φ ·· · • ·· φ φ · φφφ · · · ···· ·· φφ Φ··· • φ ·· znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxyC1-8 alkyl, C1-8 alkylaminoC1-8 alkyl, C1-8alkylthioCI-8 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-8 alkoxy, aryloxy, C3-7 cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, C1-7 alkanoyl, aroyl, C1-7 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-7 alkoxykarbonyl, arylCI-4 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo je C1-7 alkanoylamino, aroylamino, C1-7 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo ··
I • · ·· ·· ·· • · ·
R5 je C1-7 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-7 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-7 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-7 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-7 alkyl, C1-7 alkoxyC1-7 alkyl, C1-7 alkylaminoCI-7 alkyl, C1-7 alkylthioC 1-7 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-7 alkoxy, C3-7 cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5 alkanoyl, aroyl, C1- 5 alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo ·····» * • · « · · · ···· ·· ·· ··· • · · 9
Re je C1-5 alkanoylamino, aroylamino, C1-5 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, ísochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je C1-5 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-5 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, ísochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, C1-3 alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo
C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě • · • · ·* ·*·♦ nahrazeno O, NH, S(O), S(O)2 nebo S, a kde tento řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 skupinami oxo, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyi, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
R! a R6 vzorce (la) nebo vzorce (lb) tvoří monocyklický 5, 6 nebo 7členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinou R7; nebo bicyklický kruh obsahující jeden 5, 6 nebo 7-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný ke druhému 5 až 7-člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami R7;
R7 a Rs jsou nezávisle C1-5 alkyl, C3-6 cykloalkyl, aryl, C1-5 alkoxy, aryloxy, benzyloxy, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenovaná nebo Rx je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-;
m je 0, 1 nebo 2, a
X je O nebo S.
V ještě dalším provední vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, oktahydroindolizinyl, oktahydrochinolizinyl nebo • · azabicyklo[3.2.1 joktanyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rt znamená vazbu, C1-5 alkyl, C1-5 alkoxy, C3-6 cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, C1-3 alkylsulfonylC1-3 alkyl, C35 -6 cykloalkylsulfonylC1-3 alkyl, arylsulfonylC1-3 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3 alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkanoyl, C1-3 alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C120 -3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Ra je C1-3 alkanoylamino, aroylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je C1-3 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonyl- 26 • · ·· 4« · · • · * · 4 4 · « • ·· 44 4 ······ 4 • · · 4 4 4
4444 44 44 4444 ·· 4444 amino, arylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je C1-3 alkyl, C3-6 cykloalkyl, aryl, C1-3 alkoxy, io aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5 alkyl, C2-5 alkylen, C4-6 cykloalkyl nebo arylC 1 -2alkyl, kde R3 je popřípadě is substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4 alkyl, C5-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-3 alkanoyl, benzoyl, C1-3 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, C1-3 alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C15 alkyl nebo aryl, nebo ·· ♦· .. .« * * · · · 0 · 0 • ·· · 0 · ·····♦ 0 • · · · 0 · ···· ·0 ·· ·«<· ·♦ ····
Rc je C1-3 alkanoylamino, benzoylamino, C1-3 alkylthió, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5 alkyl nebo aryl, nebo
Rc je C1-3 alkoxykarbonylamino, aryioxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyioxy, arylkarbamoyioxy, C1-3 alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být w nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5 alkyl nebo aryl, nebo
Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je C1-3 alkyl, C3-6 cykloalkyl, fenyl, benzyl, C1-3 alkoxy, fenoxy, fenylC1-3alkoxy, benzoyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy20 C1-6 alkyl, C1-6 alkylaminoC1-6 alkyl, C1-6 alkylthioC 1 -6 alkyl, kde atom siry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, C1-6 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyi, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazoiyl, chinolinyl, isochinolinyl a benzoxazolyl, heterocyklyloxy kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci,
C1-3 alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-4 alkanoyloxy, benzyloxy,
• · • 999 ····
C1-4 alkoxykarbonyl, arylC1-2alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je C1-4 alkanoylamino, aroylamino, C1-4 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou io C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je C1-4 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4 alkyl15 karbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-4 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4 alkanoyl, aroyl, C1·· ·»··
-4 alkanoyloxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-4 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, nebo benzthiazolyl, nebo
Re je C1-4 alkanoyiamino, benzoylamino, C1-4 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ío fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je C1-4 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4 alkyIsuIfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-4 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, methoxy, cyklopropyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
• · ·* ·· » · · 4 • ·· ♦ · « ** ·· * · · · • · · • · · • · ·
9949 • »··
R1 a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (lb) popřípadě tvoří monocyklický 5 nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinou R7;
nebo bicyklický kruh obsahující jeden 5, 6 nebo 7-členný 5 aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný ke druhému 5 až 6 člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami
Ry;
io R7 a Rs jsou nezávisle C1-4 alkyl, C5-6 cykloalkyl, C1-4 alkoxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo ΝΗ2<3(0)-; a
X je O.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (Ia) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
Rí znamená vazbu, C1-5 alkyl, C1-5 alkoxy, C3-6 cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyí, benzoxazolyl nebo amino; kde Rí je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3 alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkanoyl, C1-3 alkanoyloxy, aryloxy, benzylóxy, C1-3 alkoxýkarbonyl, φφ φφ ·· ·φ » φ # · φ ·· • φ · φ • φ φ φφφφ φφ ·* ΦΦΦ· φ φ φ · φ · φφ aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je C1-3 alkanoylamino, aroylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, io piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je C1-3 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamíno, C1-3 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, npropoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
R3 znamená vazbu, C1-3 alkyl, C2-4 alkylen, C5-6 cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
• · · • · · ·· ···· ·· ·· »· ·*<· ·
* ·· • · • · • t • * ·
Rc je C1-3 alkyl, C5-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1jpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2 alkanoyl, benzoyl, C1-2 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2 alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo io disubstituován skupinou C1-3 alkyl nebo aryl, nebo
Rcje C1-2 alkanoylamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl nebo aryl, nebo
Rc je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl nebo fenyl, nebo
Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluor, chlor, oxo nebo kyano;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5 alkyl, C1-5 alkoxyC1-5 alkyl, C1-5 alkylaminoC1-5 alkyl, C130 -5 alkylthioCI-5 alkyl, kde atom síry může být oxidován na • · • · · • · • · ft · · · · sulfoxid nebo sulfon, C1-5 alkoxy, fenoxy, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, C1-3 alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom io dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je C1-3 alkanoylamino, aroylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je C1-3 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3 aikylaminosuifonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, kde
3o R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
·· · · · · ·· ·· · · · · • · · · ···· ·· · • ·· ··· toto · ······ ···· ·
Re je C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C3-7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3 alkanoyl, aroyl, C1-3 alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, io oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je C1-3 alkanoylamino, benzoylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo ís sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je C1-3 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a ► · ·· · · · I • · · · ······ ···· · ·· · · · ···· ·· ·· ·· ···· ·· tt
Rf je methyl, fenyl, tolylsuIfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
Ri a R6 vzorce (la) nebo vzorce (lb) tvoří bicyklický kruh obsahující jeden 5 nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný ke druhému 5 až 6-člennému heteroarylovému, heterocyklickému nebo fenylovému kruhu; kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl nebo tetrahydropyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R1 znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, · thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo • · • · · · n/-« · ·· · ··
Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1-3 alkyl, C2-4 alkylen, C5-6 cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6 cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4 tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo
Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo
Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methyi30 karbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, • · · • · tttt fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Rc je fluor, chlor nebo oxo, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rj;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluor, chlor nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyC1-4 alkyl, C1-4 aikylaminoC1-4 alkyl, C1-4 alkylio thioC1-4 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4 alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, C1-2 alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-2 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je C1-2 alkanoylamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
3o R5 je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonyl• · · • · • · amino, fenylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3 alkyl, C1-2 alkoxy, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, 10 indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2 alkanoyl, aroyl, C12 alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2 alkoxykarbonyl, 15 fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Rej® C1-2 alkanoylamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Re je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C12 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, • · • · · fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Re je fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid a
Ri a R6 vzorce (la) nebo vzorce (lb) tvoří bicyklický kruh obsahující jeden 5 až 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný k fenylovému kruhu; kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (la) nebo vzorce (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R1 znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ráje methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo ·· > « • ·
Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je methoxykarbonylamino, methyikarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, 15 cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 Jheptanyl, bicyklo[2.2.2Joktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicykio[1.1.1]pentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetra hydro naftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluor, chlor nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4 alkyl, C1-2 alkoxyC1-2 alkyl, C1-2 alkylaminoC1-2 alkyl, C1-2 alkyl25 thioC1-2 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2 alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ♦ · φφ φφφφ φφφ ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamíno, fenoxy10 karbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl,
2o indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamíno, fenoxy30 karbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, ·· ·· 44 44 ••44 4 4 ♦ 4 • 44 · 4 4 • 4 4 4 4 4 φ • 4 4 4 4 4 ···♦ ·· 44 444«
4444
methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyi, nebo
Re je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, toiylsulfonyl, fenoxy, benzylóxy, fluor, chlor nebo oxo;
io Rí a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (lb) tvoří bicyklický kruh
kde W je -S(O)n-, -O-C(O)- nebo -N-C(O)-, n je 0, 1 nebo 2, a kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rí je i-propyl, benzylóxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
·· ···· ·· ·· ·· • · 9 · «··· «φ φ • ·· ·· · 9 · * ·····» · 9 9 · ·
9···· 9 · · 9
- 43 **·* ·* ** ···· ·· ··
R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,45 -tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluor nebo chlor;
R5 znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, w benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluor, oxo nebo karboxy, Rs může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, 15 naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfonyl)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo
Re je hydroxy, fluor, chlor, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a n je 2.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) jak je popsáno pro nejširší provedení výše, a kde:
Ri a Rg zůstávají acyklické,
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
• · ···· znamená vazbu, C1-5 alkyl, C1-5 alkoxy, C3-6 cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3 alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkanoyl, C1-3 alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je C1-3 alkanoylamino, aroylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je C1-3 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamíno, C1-3 alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
·· ·φ φφ φφ • < φ · φ > φ > φφ · · · > < φ φ φ φ φ φφφ φφ< ··· φφ << «φφφ •φ φφφφ je atom vodíku;
znamená vazbu, C1 -3 alkyl, C2-4 alkylen, C5-6 cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-3 alkyl, C5-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2 alkanoyl, benzoyl, C1-2 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2 alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl nebo aryl, nebo
Rcje C1-2 alkanoyiamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl nebo aryl, nebo
Rc je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C12 alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2 alkaylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl nebo fenyl, nebo ·· ·· ·· a > · « · · · · • ·· · « • « » « · · «· ···· ·· ····
Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd,'
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluor, chlor, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5 alkyl, C15 alkoxyC1-5 alkyl, C1-5 alkylaminoC1-5 alkyl, C1-5 alkylthioCI-5 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5 alkoxy, fenoxy, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde hetěrocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, C1-3 alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je C1-3 alkanoylamino, aroylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo ·· ·«· ·
- 47 R5 je C1-3 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, kde Rs může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C3-7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3 alkanoyl, aroyl, C1-3 alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou 01-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je C1-3 alkanoylamino, benzoylamino, C1-3 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo •φ φ· < · # « < φφ • φ <
φφφ φφφφ φφ
Re je C1 -3 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3 alkyikarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyioxy, fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R6 je hydroxy, nitril nebo a C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, nebo S(O)2, a kde tento řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 skupinami oxo, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4 alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl; a
X je O.
V dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
« · ♦ ·· • * • ·
4944 44
94 • 9 4 « • · · • · ·
9 4
4994 »t·· • 9
4 4
R-ι znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R-ι je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je fluor, chlor, brom, jod, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rt>;
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1-3 alkyl, C2-4 alkylen, C5-6 cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
• ·
09 • »9 4 • 0» • 0 « • 0 9
9999 00 ·· 00 ·· 0
0 • 0 •00 •9 0···
0· 0000 0 0 «
0 0 • 0 · 0
0 0 0
0« ·0
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6 cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1 ]pentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo
Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo
Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyisulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyf, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Rc je fluor, chlor nebo oxo, kde Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluor, chlor nebo oxo;
znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyC1-4 alkyl, C1-4 alkylaminoC1-4 alkyl, C1-4 alkylthioC1-4 alkyl, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, C1-4 alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyi, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde ·*· · · toto heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, C1-2 alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-2 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je C1-2 alkanoylamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde io atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo
R5 je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamíno, fenylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
R5 je fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3 alkyl, C1-2 alkoxy, C3-6 cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2 alkanoyl, aroyl, C130 -2 alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Re je C1-2 alkanoylamino, benzoylamino, C1-2 alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthío, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Re je C1-2 alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2 alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo
Re je fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid a je nitril nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, nebo S(O)2, a kde tento řetězec je popřípadě • · · · · ·
nezávisle substituovaný skupinou oxo, -NH2, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
V ještě dalším provední vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (la) nebo vzorce (Ib) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolid Ín-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Ra je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
• · • · ···· • ·
I ··
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, 'kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, 5 cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1jheptanyl, bicyklo[2.2.2joktanyl, bicyklo[4.1 .Ojhepíanyl, bicyklo[3.1.0jhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, kubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom io síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluor, chlor nebo oxo;
a kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném skupinami R2 a R3, jestliže jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je L; a
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4 alkyl, C1-2 aikoxyC1-2 alkyl, C1-2 alkylaminoC1-2 alkyl, C1-2 alkylthioCI-2 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2 alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyrídinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxy25 karbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli • · · · · · · · * · · » · · · • ·· · · · • ·· · atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyiaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo • ·
Re je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor nebo oxo;
R6 je nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, který je popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, nebo S(O)2, a kde tento řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný skupinou oxo, -NH2, morfolinyl nebo piperazinyl.
V ještě dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
R1 je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 420 -(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
25 R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
9 · · ···· ··
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluor nebo chlor;
R5 znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluor, oxo nebo karboxy, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfonyl)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluor, chlor, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a
R6 je acetyl, C1-3 alkylaminokarbonyl nebo C1-3 alkoxykarbonyl.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (lb) popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je piperidin-4-yl nebo pyrrolidin-3-yl;
R! je morfolin-4-yl, p-fluorfenyl nebo p-methoxyfenyl;
R5 je methyl, propyl, n-pentyl nebo cyklohexyl a
R6 je acetyl, ethylaminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Aktivita konkrétních popisovaných sloučenin vůči katepsinu K může být zjištěna bez nadměrného experimentování odborníkem • · «» 9 99 9 • · * 999 9 9 • 9 9 9 9
99 9 99 9 9 v oboru, přičemž vodítko lze nalézt v předkládané přihlášce a v screeningových testech popsaných v části „Hodnocení biologických vlastností“.
Následující podskupina sloučenin vzorců (la) a (lb) má aktivitu vůči katepsinu K:
Nejširší provedení jsou sloučeniny vzorce (la) a (lb) popsaného výše, kde
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rf znamená vazbu, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, ethyl, propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfoiinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ethylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, • ·· fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2 alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, naftylkarbamoyloxy, C1-2 alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, C1-2 alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, naftylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo
Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, kde Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor, brom, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
je atom vodíku nebo methyl;
znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, naftyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, kubanyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle ·· φ · · · mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo
Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rcje chlor, fluor, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo tetrahydrothiofenyl;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5 alkyl, C1-5 alkoxyC1-5 alkyl, C1-5 alkylaminoC1-5 alkyl, C1-5 alkylthioCI-5 alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy kde heterocýklylová část je zvolená ze skupiny substituentů uvedených v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom
♦ » ·
dusíku může být nezávisle mono nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je acetylamino, benzoylamino, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, fenylsulfonylamino, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
R5 je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl ethyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, methoxy, ethoxy, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je acetylamino, benzoyiamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde kterýkoli atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino- 62 • Φ • φ φ · φ • «φ φ • · φφφ φ φ φ φ _· φφ φ φφ • · ·»·· φ φ · φ φ • · φ φ • φφφφ » φ Φφφ ♦··· φφ sulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo
Re je fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, kde Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluor, chlor nebo oxo.
Výhodné inhibitory katepsinu K jsou sloučeniny popsané bezprostředně výše, a kde:
Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, benzyloxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, cyklopropyl, fenyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, ibutenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo « · • » · 4 • · * 4 · · 4 · ·4 44 4
Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, nebo
Rc je fluor nebo oxo;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 3,4-dimethyibenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyi, 2-fenoxybenzyl, 3-fenoxybenzyl, 4-fenoxybenzyl, 2-benzyloxybenzyl, 3-benzyloxybenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl,
2,4-difluorbenzyl, 2,3-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 2,4,6-triflurobenzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 3-trifluormethylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, indanylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, 5methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinylkarbonyl, pyridinylkarbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluor, oxo nebo karboxy.
·· ·· ·« ftft ··♦♦ 9 9 9 9 • ·9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 • · · · * 9 • 999 99 99 9999 ·· ··· ·
Nejvýhodnější inhibitory katepsinu K jsou sloučeniny popsané bezprostředně výše, a kde:
Ri je methoxy, benzyloxy, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R-ι je popřípadě substituovaný jednou nebo více io skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, fluor, chlor, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě is substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, acetylamino, methylthio, methylsulfonylamino nebo fluor;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo tetrahydrofuranyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenethyl, fenpropyl, t-butyl, i25 -propyl, i-butyi, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl 4-fluorbenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, • · ·· ·» • · to 9
99
9 9
9 9
9999 99
9 9
9
9999 •to ···· benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, fenylkarbamoyl, fenylsulfonylamino nebo fluor.
Nejvýhodnější inhibitory katepsinu K jsou sloučeniny popsané bezprostředně výše, a kde:
Het je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl;
Rf je benzyloxy, fenoxy, naftyloxy, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, io benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo fenylamino;
R3 je n-propyl, i-butyl, propenyl, i-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, fenethyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, naftylmethyl, acetyl, benzoyl nebo benzyloxykarbonyl.
Další sloučeniny vzorce (la) vytvořené z částí A, B, a C jsou uvedeny v následující tabulce I. Veškeré kombinace částí A, B, a C v rámci strukturních omezení vzorce (ia) tvoří sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné deriváty. Tyto sloučeniny se mohou syntetizovat na základě obecných schémat, metod popisovaných v experimentální části tohoto dokumentu a analogických metod známých odborníkům v oboru, aniž by bylo zapotřebí nadměrného experimentování. Výhodné sloučeniny budou mít v testu na buňkách požadovanou inhibiční aktivitu na katepsin S, jak se popisuje v Riese, R. J. a další, Immunity, 1996, 4, 357 - 366, který se zařazuje odkazem.
·· ···· ···· ·« » * · ·· ····
Vzorec (ia)
Tabulka I
A R% RtY B RX ^ijX R4 R3 V X C R4 M *>< \HeN-R5
Al 0 □A I N 1 B1 Ό Cl X
Ax C X
U 1
> H 0 i
A2 □A N |f B2 X C2 3
9 H Ύ 0 . 3 c ť
A3 h3 cx° °l 0 A B3 f r X C3 X
X 3 H A 0 . t L c
A4 MeO^O 0 0 N 1 II B4 Me C4 1 H Λχ X
, r Áx c
(1 A
H 0 f
A5 í? H,C ll> 0 L 0 Λ 0 N 1 X B5 •Cf“· C5 A X
4./ X 7
X /
5 H 0 9
·* to· • · · · • ·· ·· ·· • · · • •to* ·* to· «to to ·· · ·· to • toto ··· ·· ···· toto totototo »· · to · · to to to · to to * · ·· ··
A6 fí A MeO''A 0 N 9 B6 Xř· H 0 » C6 1 H A 5
A7 o Ά» ó* 9 B7 Me MeAH ΑΔ^-Μβ Η 0 9 C7 i H A1 A Ϊ 9
A8 Η-Χ° 0 ° L A SX A. 9 B8 Me MeXI Η 0 » C8 A' ΐ 1 9
A9 MeO^Z0 0 Ta A 9 B9 Me Me~~. A\ XX H 0 C9 A 9
A10 0 ηΆ x S ,N A BIO aO χΧ H 0 9 CIO ) H A1 A Ϊ )
All 0 MeCf> 0 A 9 Bil Me XV H 0 Cil A’ ‘-'O 9
A12 0 A. 9 B12 Me Ae f pMe fAAMe XV H 0 9 02 A _/N— 9
- 68 φφ Φ· φ φ φ · • φφ φφφ φφφ •φφφ φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφ φφφφ ·· Φ··· φ φ φ • φ φ • φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Α13 0 3 Β13 03 > H ty J
Me ,
/ Η 0
Α14 0 <Υ·Λ Β14 Me^ Me C14 η2ν^ <
UIA XX Γ'Μβ Me C p?
Μ , P>~\/ -nP _ J
Η 0 )
Α15 ty Β15 η Α 05 η2ν^ ty
ρΑ k
Μ ) ty }
Η 0 »
Α16 0 ' 0 Ν 11 , Β16 η 0 C16 H./k ty
ρΛ J tyty L
’^Ν'' Ρ 1 '°x
) Η 0 ί >
Α17 0>. Ρζ .. Β17 Me 07 h2ik ty*
V Η 0 0 XMe 5 ~γΝΗ2 0 >
Α18 Β18 p 0 08 Η,Ν. ( P
Μ Ρ ιί^ <νη2
5 Η 0 J Í1 0 i
Α19 / ο >° Β19 ty Ρ 09 ty
ιίΎ^ '''Me p
Μ 3 vp Ύ- Λ
Η 0 » ?
·· ·· ♦* ·· tt ···· • · · · ···· · · · • · · · · « 9 9 4 “ 69 “··· 444 9 4 4 4
4444 44 44 4444 94 44
A20 B20 1 Ό oa H 0 3 C20 P z
A21 \ 0 /AA ό* 5 B21 P1e ρ H 0 C21 P A 3
A22 0 i 0 Γ í B22 «. s p/ P+2-X J P 1 C22 P ó o o
A23 0 0 11 ϊ H3CZ°\q4 3 B23 Me phM. , P H 0 3 C23 P N H 3
A24 0 /-Λ ' Q N (—nP °p . } B24 p Aps. H 0 3 C24 P OH 3
A25 Ap rA °A 3 B25 .· H 0 3 C25 P ’—N H 3
A26 Aop rP 3 B26 Z H 0 3 C26 ppi OH . 3
- ·«·· «· «« ·· « * • · ·· ·· • ♦ • · • · 4 • · • « ·· • ♦ ♦
• 9 · « »· ···· • · · • · · · ·· ··
A27 0 w 3 B27 Me H 0 J C27 K N 3
A28 0 1 B28 XcVe H 0 ) C28 K '— 3
A29 σ/ι 3 B29 b H 0 J C29 b 3
A30 0 O 3 B30 H 0 C30 H Λ* ry 3
A31 0 /--O 3 B31 A? H 0 3 C31 .H -í7' 3
A32 χθ^-0Α„ ) B32 ArH 0 3 C32 b b. 3
A33 F 0 F^b^ob r A 3 B33 H 0 1 C33 bo 3
A34 0 A* <v 3 B34 v· H 0 . 3 C34 ΚΊ 3
«· ♦· ·» ·· ·»*· *··· * · · « » · « • ·· « · · · · · «·« « * · · · · > ·«·« ·· ·» ···· »· ·«
9· 99
9 9 9
99
9 9 • · 9
9999 99 •
9 9
99
9 9
9
9 9 • · ·· 0999 ·* 9999
99
Α42 0 χ 0 Ο Ν MeO^j^V i B42 2 H 0 5 C42 A J
Α43 0 χ 0 Ο Ν > B43 H 0 . i C43 A A— >
Α44 'OA ό* 5 ' B44 H 0 . ) C44 A<^N J—N Λ ΟΗ,ΟηΡ \^\ 0 í
Α45 O ιΆάΑν i B45 / Xv V p H 0 . » C45 AA /—N Ηϋ 0 J
Α46 -o Ό v, A B46 /X HO. J C46 A '—n H >
Α47 A. 5 B47 A H 0 . i C47 A N\z^\ >
Α48 AA, Z/ B48 H 0 . » C48 A '—N— / 3
·· ·· • · · · • · · · · · • · · · · · ······ · . · · · · · · ···· · · ·· ···· • · · · ·· ··
A57 Xs 0
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
V dalším provedení vynálezu se poskytují následující sloučeniny vzorců (la) a (lb), které byly syntetizovány s použitím obecných schémat, způsobů popsaných v experimentální části tohoto dokumentu a analogickými metodami známými odborníkům v oboru bez nutnosti nadměrného experimentování. Tyto sloučeniny mají ve výše uvedeném testu na buňkách požadovanou inhibiční aktivitu na katepsin S.
ch3 o k A H3C
O NH '
N N
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-isobutylpiperdin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 493 20 (M+1)
N-(2-Kyanooktahydrochinolizin-2-yl)-cykiohexyl-2-(1,1-dioxo-1 Η-1λ-benzo-3-ylamino)-propionamid; MS: 498 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-3-kyano-1-methyipiperidin-3-ylkarbamoyf)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 451 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(2-kyanooktahydrochinolizin-2-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 465 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklobutylester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylaminoj-morfolin4-yl-methylen}-karbamové; MS: 503 (M+1)
Aliylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 489 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 480 (M+1)
Ester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-cyklohexylpropylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 519 (M+1) • ·· · •β ····
Tetrahydrofuran-3-yl-methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 533 (M+1)
Tetrahydrofuran-2-yl-methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyiethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 533 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid; MS: 458 (M+1)
9
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3 -dihydroisoindol-1 -ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové; MS: 460 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové; MS: 442 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexy!-2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1) • ·· ·
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3 -dimethylbuty!imino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 465 (M+1)
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyiÍmino]-morfoiin4-yl-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1)
2,2-Dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 519 (M+1)
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 437 (M+1)
Benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyiethylimino]-morfoiin-4-y!-methyl}-karbamové; MS: 539 (M+1)
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 505 (M+1) ·· ····
Propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 491 (M+1)
Hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Cyklobutylmethylester {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)25 -2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 517 (M+1) • ·· ·
3,3,3-Trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoj-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 545 (M+1)
2-Methoxyethylester {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 507 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo25 -2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 454 (M+1) > « 99 ·· «··· • · • 9
9999
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-4,4-dimethylpentylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 493 (M+1)
2-lsopropoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 534 (M+1)
3-Methoxybutylester {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykiohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 534 (M+1) ·· ··· ·
2-lsobutoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 549 (M+1)
2-Methoxyethylester {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfo!in-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 509 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 468 (M+1) ·· «· ► · · • ·· ·« ·«ί · • · · · ·· · ······ · · · · \ • ·· ··· ·ί·ϊ w ···» «· ·· ♦ ··* ·· ··
N-(4-Kyano-1 -methylpiperid in-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1)
N-(4-Kyano-1 -methylpiperid in-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[ej[1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1)
(4-Kyano-1 -propyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 458 (M+1) «· «*··
I ch3
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-; -2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazinl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy-2-oxo-ylidenamino)-butyramid; MS: 468
(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové;
MS: 470 (M+1)
ch3
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-5-methylhexylimino]-morfolin-4-yl-methyi}-karbamové; MS: 479 (M+1)
• 4
4
9ι <·· • · ····
* * ·
9 4
4 <»
4 4 9
44 ·· ····
2-[(A/-Benzylmorfolin-4-karboximidoyl)-amino]-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-propionamid; MS: 495 (M+1)
is N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yí)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-pyrrolidin-1yl-methyl}-karbamové; MS: 461 (M+1) ·· ··
• · 9
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové; MS: 475 (M+1)
Ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano~1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]methyl}-karbamové; MS: 489 (M+1)
Ethylester kyseliny {azokan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]methyl}-karbamové; MS: 503 (M+1) • ··
• to toto • to · « ♦ · to • to
Ethylester kyseliny 1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidin-4-karboxylové; MS: 547 (M+1)
Ethylester kyseliny 1-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidin-3-karboxylové; MS: 547 (M+1)
- 91 • · • · · • · ··
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoJ-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-methyl]-karbamové; MS: 544 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyíethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 558 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS: 552 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cykiohexylethylimino]-(4-ethylpiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS:
504 (M+1)
Ethylester kyseliny {4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+1) CH,
T r°
Čh3 ch3
Ethylester kyseliny 4-{[1-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyi)-225 -cyklohexylethylimino]ethoxykarbonylaminomethyl}-piperazin-1karboxylové; MS: 548 (M+1) • · • · · ·
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]- (3,3;5-trimethyl-6-azabicyklo[3,2,1 jokt-6-yI)10 -methylj-karbamové; MS: 543 (M+1)
Ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin~1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 513 (M+1) • ·· ·
Ethylester kyseliny {(3-acetyiaminopyrrolidin-1-yl)-[1-(4“kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2 cykfohexylethyliminoj-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+1)
is Ethylester kyseliny {(3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1)
Ethylester kyseliny {(1-methoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methyI25 piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
MS: 493 (M+1) • · ·
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(3-oxopiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS: 490 (M+1)
Ethylester kyseliny {(1,5-dimethoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 523 (M+1)
(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo25 -2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 440 (M+1) ·· ** ► · · • ··
Ethylester kyseliny {(4-karbamoylpiperidin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidín-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2-methoxymethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové; MS: 521 (M+1) CH3
Ethylester kyseliny (4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2 25 -cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonyiaminomethyl}-piperazin-1-yl)-octové; MS: 562 (M+1)
« « * ·
-cyklohexylethylimino]- (2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
MS: 505 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
MS: 505 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykiohexylethylimino]-thiomorfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 493 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
(4-Kyano-1-propyIpiperidin-4-yi)-amid kyseliny 2-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové; MS: 475 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 439 (M+1) • · • φ • Φ φφ ♦ φ « <
• φφ
Φ Φ I • · ι φφφφ φφ • φ φ φ φφφ φφ φφφφ
(4-Kyano-1-propy lpiperidin-4-y!)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5-methyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 440 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové; MS: 453 (M+1) ·· ft··· • · · • · · • ft · •ft ···· ·«
- 100
3-ferc-Butylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 472
{[2-ferc-Butylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 511 (M+1)
3-Benzylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 506 (M+1)
Ethylester kyseliny {[2-benzylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 545 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
N-(4_Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1)
·· ····
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykloheptyiethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklooktylethyiimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové kyseliny;
MS: 491 (M+1) ·· φφ φφ φφ ···· φφφφ • ·· · φ φ * φ φφφ φ · • · · φφφ φφφφ · φ φ φ φφφφ *» ····
- 103 -
Isobutylester kyseliny({1-[4-kyano-1-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)karbamové; MS: 604 (M+1)
NH,
Isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 562 (M+1)
Isobutylester kyseliny [(1 -{4-kyano-1 -[2-(2-methoxylethoxy)-ethyl]25 -piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-ylmethylenj-karbamové; MS: 593 (M+1) ·· *· ** ·· ···· 9 9 9 9 9 9 * ·« 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ······ 9 9
9999 99 99 9999 99 «♦ ·««·
104 -
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 607 (M+1)
Ethylester kyseliny {[2-terc-butoxy-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoly)-ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 495 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexy!-2-{[diethylkarbamoylimino)morfolin-4-yl-methyl]-amino}-propionamid; MS: 504 (M+1) ·
• 4 • 4 4 •
• · • 4 «·4·
- 105
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperídin-4-ylkarbamoyi)-2-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)ethyiamino]-morfolin-4-yl-methylen}-
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(4,4-dipropylcyklohexyl)ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methy!en}-karbamové; MS: 505 (M+1) • ·*·· ♦ ·
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 567
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491
Ethylester kyseliny {[1 -(1 -benzy!-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 553 (M+1) • II » t
J /-,-7 · ·· ··· · · · ·
- lUt - ···· ·· ·· ···· ·· ··
Benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(ethoxykarbonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionylannino}-piperidin-1 -karboxylové;
MS; 597 (M+1) CH, O CH,
LÁ H3cX3CH3 O NH x
Ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 527 (M+1) CH, O
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 541 (M+1) • · · ·
(1 - B e nzy l-4-kya n op i perid i n-4-yí)-am id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 488 (M+1)
[4-Kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 508 (M+1)
[4-Kyano-1 -(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 506 (M+1) • ·· ·
- 109
(4-Kyano-1-ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 426 (M+1)
(4-Kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3Joxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 412 (M+1)
(4-Kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimetliyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 398 (M+1)
(4-Kyan o-1 -fenethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 502 (M+1)
[4-Kyano-1-(2,2-dimethylpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 468 (M+1)
[4-Kyano-1-(3,3-dimethylbutyl)-piperídin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 482 (M+1) • tu • ·
(4-Kyano-1-pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 468 (M+1)
(1-Butyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
[4-Kyano-1 -(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS:
494 (M+1) í
* · • · • · • · · ·
• · · · · ·
- 112 i
(4-Kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl -2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dipropylcyklohexyl)-2-(2-oxo -2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 550 (M+1)
• ·· ·
•f
N-(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 522 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(3,3,5,5-tetřamethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-yiamino)-propionamid; MS: 522 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 477 (M+1) • ♦ · · * · * · »
- 114
(4-Kyano-1 -propyipiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansuifonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové; MS: 485 (M+1).
is Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen]-karbamové; MS: 465
Ethylester kyseliny (1-[3-kyano-1-(4,4-dimethylcyklohexyl)-pyrrolidin-325 -ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 533 (M+1) • · · · · ·
Ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -ethyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyibutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 479 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor-2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 474 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-425 -ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 559 (M+1) • · ♦ · · ·
Benzylester kyseliny 3-kyano-3-[4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e]-[1,3]oxazin-4-ylamino)pentanoylamino]-azepan-1-karboxylové; MS: 546 (M+1)
(3-Kyano-1 -propylazepan-3-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
(4-Kyano-1 -propylazepan-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1) • to ·* • to· to ·· ·
- 117 ·· to# • to· · to to· ··· •··to «· ··· ·· to···
·« ««toto toto · • to· • ·· · ·· ··
4-Methoxycyklohexyimethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolín-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 575 (M+1)
Cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyiamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 531 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 470 (M+1) ·* ····
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 468 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-4,4-dimethylpentanové; MS: 508
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-[[N-(425 -trifluormethylfenyl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}pentanové; MS:
551 (M+1)
- 119 • * ·· • · · · • ·· • * · · • · » *··· • ♦ · · • · · • · · • · · «· ···· ·· ·?·· « ♦ · * · · • · · « • ♦ « · ·· ··
Následující látky jsou výhodné sloučeniny vzorců (Ia) a (lb):
CH? O k Λ H3C O NH
N
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-isobutylpiperidin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylaminoj-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 493
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}karbamové; MS: 545 (M+1) ·· ····
Cyklobutylester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-rriorfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 503 (M+1)
Aliylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-y!karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 489 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin~4-yl)-4-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 480 (M+1) • ·· · • · • ··
Tetrahydrofuran-3-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 533 (M+1)
Tetrahydrofuran-2-yl-methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 533 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid; MS: 458 (M+1)
122 -
(4-Kyano-1 -propylpiperidin—4-yl)-amid kyseliny 2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové; MS: 460 (M+1)
(4-Kyano-1 -propyl-piperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-4,4-dimethyfpentanové; MS: 442 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methyipiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1) • · · ·
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 465 (M+1)
is Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyiimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1)
2,2-Dimethylpr.opylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1) • Φ ·Φ
- 124 ····* · · · V *· · · · φ • · ύ ►<· «Φ «4
H3C. X Η 3 Ο ΝΗ '
Methylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyiimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 437 (M+1)
Benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yíkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 539 (M+1)
H3C
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoj-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 505 (M+1) • ·· ·
Propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoj-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS : 491 (M+1)
Hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolín-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Cyklobutylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 517 (M+1)
- 126
• · · ·
3,3,3-Trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yikarbamoyl)-2-cykiohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 545 (M+1)
2-Methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 507 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo25 -2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxažin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 454 (M+1) • ft ·
2-lsopropoxyethyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfoiin-4-yi-methyl}karbamové; MS: 534 (M+1)
3-Methoxybutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 534 (M+1)
2-lsobutoxyethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methyIpiperidin-4-yI25 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
MS: 549 (M+1)
2-Methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 509 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cykIohexyl-2-(6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 468 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1) • ·· ·
- 129 *
·♦· ·
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-yiidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 458 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy-2-oxo25 -2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 468 (M+1) • · · * ·· · · • · · ·
(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 470 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-pyrrolidin-1 -yl-methyl}-karbamové; MS: 461 (M+1) • 1
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové; MS: 475 (M+1)
Ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]methyl}-karbamové; MS: 489 (M+1)
Ethylester kyseliny {azokan-1 -yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl25 -karbamoyl)-2-cyklohexyiethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 503 (M+1) ·· ·
Ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidÍn-4-
Ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylimino]ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidin-3-karboxylové; MS: 547 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykIohexylethylimino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methylj-karbamové; MS:
552 (M+1) • · ····
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-ethylpiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS:
Ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexy!ethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+1). CH,
ch3
Ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl)-piperazin-1-karboxylové; MS: 548 (M+1) ·· ····
I ch3
Ethylester kyseliny [[1-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-3,3,5-trimethyl-6-azabicyklo[3,2,1]okt-6-yl)-methylj-karbamové; MS: 543 (M+1) QHb
CH3
Ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+1)
Ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 518 (M+l) *«·» • φ φφ Φ· ♦φφφ φφφφ · φ • φφ φ · Φφφ ♦ φφφφφ Φφφφ 4 OC * * · Φ·φ φφφ
- 135 -·♦·» ·♦ φ· ·φφ·
Ethylester kyseliny {(3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1)
Ethylester kyseliny {(1-methoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyanomethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 493 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1 -(4-Kyano-1 ~methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-(3-oxopiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS:
490 (M+1) fc * • ·· · • fc
fc fc· · fc ·· · ·
Ethylester kyseliny {(1,5-dimethoxy-3-azapent-3-yl)-[-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2 cyklohexyl-ethyliminoj-methyí}-karbamové; MS: 523 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 440 (M+1)
Ethylester kyseliny {(4-karbamoylpiperidin-1 -yl)-[ 1 -(4-kyano-1 -methyl25 piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
MS: 518 (M+1) φφ φφφ»
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2-methoxymethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové; MS: 521 (M+1)
Ethylester kyseliny (4-{[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2 -cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperazin-1-yl)20
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
MS: 505 (M+1)
to ·
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yikarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
MS: 505 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-thiomorfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 493 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yi)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(625 -methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)pentanové; MS: 454 (M+1) ·*
(4-Kyano-1 -propyipiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4~ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové; MS: 475 (M + 1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 439 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
MS: 475 (M+1) ·· ·♦ ·« ·· • · · · ···« * *· · » · ··«·«« · • · · · « · ···· ·« «« ·Φ·Φ ·· ·«··
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
- 140
(4-Kyano-1 -ρ ropy I ρ i pe rid ίη-4-y l-am id kyseliny 5-methyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 440 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové; MS: 453 (M+1)
3-terc-Butylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 472 (M+1)
3-Benzylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 506
Ethylester kyseliny {[2-benzylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 545 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro benzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1) *· · ·>· ·
N-(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-2-(2-oxo-2,3-d ihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1) *···
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491 (M+1)
Isobutylester kyseliny ({1-[4-kyano-1-(2-morfolin-4-yí-ethyl)-piperidin-4 -ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 604 (M+1)
isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyi)-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yi-methylen)-karbamové; MS: 562 (M+1) ·· ·· ·· ftft • ftftft ftft·· · · · • ftft ftft ftftft· ·········; · • ·· · · · ···· 144 - ···· ·· ·· ···» ·· ·· ·· • ft ftftftft
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[2-(2-methoxylethoxy)-ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexy!ethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 593 (M+1)
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxylethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 607 (M+1)
Ethylester kyseliny {[2-terc-butoxy-1-(4-kyano-1-propyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylamino]-morfolín-4-yl-methylen}-karbairiové; MS: 495 (M+1)
N-(4-Kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[diethylkarbamoylimino)morfolin-4-yl-methyl]-amino}-propionamid; MS: 504 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 561 (M+1)
CH3 O
Cl
O^NH
N
Ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(4,4-dipropylcyklohexyl)ethylamino]-morfolin-4-yi-methylen}-karbamové; MS: 589 (M+1) • ·
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 505 (M+1)
Ν'
Αχ
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 567 (M+1)
(M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexy!ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491 • · • · · · · ·
Ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 553 (M+1)
Benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(ethoxykarbonyliminomorfolin-4-y!-methyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylové; MS: 597 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,325 -dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 527 (M+1)
148 »· ·· • · « • ·♦ _ · · 1 ···· ·· • · · • · · · · • · · · • ···· ··
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dÍmethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 541 (M+1)
(1-Benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 488 (M+1)
CH, [4-Kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
4,4-dimethyl-2-(2-oxo~2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
MS: 508 (M+1)
149
[4-Kyano-1 -(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yJ]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2 -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 506 (M+1)
(4-Kyano-1 -ethyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e}[1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 426 (M+1)
(4-Kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo25 -2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamíno)-pentanové; MS: 412 (M+1)
150 • ·
(4-Kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 398 (M+1)
(4-Kyano~1-fenethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 502 (M+1)
[4-Kyano-1 -(2,2-dimethylpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,425 -dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-y!amino)-pentanové; MS:
468 (M+1) • ·
151 • ·· • · • · • · · · · · ····
[4-Kyano-1 -(3,3-dimethylbutyl)-piperidin-4-ylJ-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 482 (M+1)
CH3 (4-Kyano-1-pentylpíperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 468 (M+1)
(1-Butyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1) • ·
[4-Kyano-1 -(3,3,3-trif i uorpropy l)-pi perid i n-4-y l]-a m id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494 (M+1)
(4-Kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl -2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3Joxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 494 (M+1) »· 444
153 -
N-(4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dipropylcyklohexyl)-2-(2-oxo -2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 550 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-(2-oxo -2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 522 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-2 25 -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 522 (M+1) • · ···♦
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 477 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-propylpyrroiidin-3-ylkarbamyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yi-methylen}-karbamové; MS: 465
Ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4,4-dimethylcyklohexyl)-pyrro!idin25 -3-ylkarbamoyl]-3,3dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 533 (M+1) ·· ····
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor-2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 474 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl-karbamoy!)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 559 (M+1)
Benzylester kyseliny 3-kyano-3-[4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)pentanoylamino]-azepan-1 -karboxylové; MS: 546 (M+1) • · • · • · • · • ·€··
- 156 ·· ♦ · • · · · · • ·· · • · · · · • · · · ···· ·· *· ···· • · · • · · • · · · • 4 4 4
44
(3-Kyano-1-propylazepan-3-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
is (4-Kyano-1- propylazepan-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
4-Methoxycyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl25 piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 575 (M+1) »««·
Cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 531 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoy!)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 470 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 468 (M+1) ·· ···· ·· »· ·· ·* ··*· ···· · « a • ·· · · * · * a 4cQ .·::··· · »· · · oo ·,ί,, · · · · · » ·· « ···· ·· ·· ···« a· ·«
Výhodnější sloučeniny vzorců (la) a (lb) jsou zvolené z následující skupiny:
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykIohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklobutyiester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 503 (M+1)
159
Aliylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyiethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 489 (M+1)
Tetrahydrofuran-3-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 533 (M+1)
Tetrahydrofuran-2-ylmethyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyiethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1)
2,2-Dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpíperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1)
Benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 539 (M+1)
161 • · ··· ·
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2 -cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 505 (M+1)
Propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 491 (M+1)
Hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
162 • to to to • · toto • · to to • ·· • · to to • to to • to to · to · • · · to to to • · · to to • · to··· • · · · · · ·· ···· ·· a
Cyklobutylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpíperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}karbamové; MS: 517 (M+1)
3,3,3-Trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 545 (M+1)
2-Methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 507 (M+1) ····
- 163 • · to
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 454 (M+1)
2-lsopropoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 534 (M+1)
3-Methoxybutyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl25 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
MS: 534 (M+1)
164 • · ····
2-lsobutoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 549 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové;
MS: 458 (M+1)
165 • · ·
ί ch3
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexy!-2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 468 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 470 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1) • · • · ··· ·
(4-Kya η o-1 -p ropy I p íperíd in-4-y l)-am id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 440 (M+1)
(4-Kyano-1 -propyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-chinazolin-4-yiídenamino)-pentanové; MS: 439 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethyfpentanové;
MS: 475 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4~yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové; MS: 453 (M+1)
N-(4_Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1) ·» ·»·»
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 562 (M+1)
- 169 ·· • ♦ · • · • · ···· ·· ·· • * ··
• · · ·· ···· >
·· ···· ·· • · • · > · • · · ··
Isobutylester kyseliny [{4-kyano-1-[2-(2-methoxylethoxy)-ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 593 (M+1)
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxylethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 607 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 505 (M+1) • · 4 • · · • ·
170 ·· ·« ► · · « • ·· • · · · • · ··· ·
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 567 (M+1)
CH3 o
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491
Ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cykiohexylethylamino]-morfoiin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 553 (M+1) • · ·· ·· ♦ · · · • ♦ φ
171 ···· φφ
(1 -Benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)~pentanové; MS: 488 (M+1)
[4-Kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethylj-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 508 (M+1)
[4-Kyano-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 506 (M+1)
172
(4-Kyano-1- ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 426 (M+1)
(4-Kyano-1-methy!piperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 412 (M+1)
(4-Kyano-1 -fenethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo25 -2H-benzo[e][1,3joxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 502 (M+1) ·· ··
173
[4-Kyano-1 -(2,2-d i methy I p ro py l)-piperid in-4-y l]-am id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS 468 (M+1)
[4-Kyano-1-(3,3-dimethylbutyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS 482 (M+1)
(4-Kyano-1-pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 468 (M+1) ·· ····
(1 -Buty 1-4-kyanopiperidin-4-yI)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
[4-Kyano-1-(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494 (M+1)
(4-Kyano-1 -cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl25 -2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494 (M+1) ♦ » ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ·* • ·, · ♦ • ·♦ • · · • · · ··»· ·· ·· ····
- 175 -
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové MS: 477 (M + 1)
N-(4-Kyano-1 -methylpiperídin-4-yl)-3-cyklohexyi-2-(7, 8-difluor-2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 474 (M+1)
44 • · • ) • · ·
4949 ·· ··«· ·· ·<* « · «
• ♦ · •449 • 44 4 • · · 4
44
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 559 (M+1)
4-Methoxycyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 575 (M+1)
Cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 531 (M+1) ·* φφφφ ·· φ* ► · · · • φφ • φ φ
- 177 φφφφ • φ
φφ «· φφφφ
Ethylestr kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylaminoj-fenylmethylenj-karbamové; MS: 470 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 468 (M+1)
Nejvýhodnější sloučeniny vzorců (la) a (lb) jsou látky zvolené z následující skupiny:
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-isobutylpiperidin-3-yl-karbamoyl)25 -3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 493 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen-3-karbamové; MS: 545 (M+1)
Cyklobutylester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yi25 -karbamoyl)-2-cyk!ohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 503 (M+1) • ·· ·
- 179
Allylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyIpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 489
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yi)-4-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 480 (M+1)
Tetrahydrofuran-3-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 533 (M+1) fc · • · · . _ - · · ·
-180 -......
Tetrahydrofuran-2-y!methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-ylmethylenj-karbamové; MS: 533 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid; MS: 440 (M+1)
Methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 463 (M+1) • ·
- 181
2,2-Dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl-3-karbamové; MS: 519 (M+1)
Benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoy!)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 539 (M+1)
Isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyi-3-karbamové; MS: 505 (M+1)
- 182 • · · · • ·· • · · • · · •··· 99 ·♦ ··· ·
9 • 99
9
99
Propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl-3-karbamové; MS: 491 (M+1)
Hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
Cyklobutylmethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl25 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
MS: 517 (M+1)
3,3,3-Trifluorpropylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl-3-karbamové MS: 545 (M + 1)
2-Methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethyiimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 507 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethy!-2-(2-oxo25 -2,3-díhydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 454 (M+1)
4>
*· ····
- 184 .........
·· ·♦ ·« * · · · » · « • ·· « · * · · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • ·· ··
2-lsopropoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 534 (M+1)
3-Methoxybutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl-3-karbamové;
2-lsobutoxyethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl-3-karbamové;
MS: 549 (M+1)
185 • to • to · ··
9 9
9 9 •999 99
99 * · · to
9 to
9 9 9
9 9 ♦· ···· • to to··· • to · • · · • · ♦ to • toto · ·· ·«
N~(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-díhydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid; MS: 456 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 458 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramíd; MS: 468 (M+1)
·» ··«· (4-Ky a η o-1 -p ropy fp i pe r id i n-4-y l)-a m id kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové; MS: 470 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 438 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-pyrrolidin-1-yl-methyl}-karbamové; MS: 461 (M+1) • · · • ·
- 187
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1~methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové; MS: 475 (M+1)
Ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové; MS: 489
Ethylester kyseliny [azokan-1 -yl-[ 1 -(4-kyano-1 -methyIpiperidin-4-yI25 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]methyl}-karbamové; MS: 503 (M+1) • · • · · 4 • ··
188 ·· ····
CHo
P
O^NH NA
CH-
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methyipiperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylimino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methyl]-karbamové; MS:
Ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]-(3,3l5-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-methylj-karbamové; MS: 543 (M+1) • · • ·
- 189
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 440 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2-methoxymethylmorfolin-4-yl)-methylj-karbamové; MS: 521 (M+1) CH3
Ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yikarbamoyl)-225 -cyklohexylethylimino]- (2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
MS: 505 (M+1) ♦ · ··· ·
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylirnino]~(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové; MS: 505 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové; MS: 439 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-y!idenamino)-4,4-dimethylpentanové;
MS: 475 (M+1)
(4-Kyano-1 -propyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5-methyi-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové; MS: 440 (M+1)
(4-Kyano-1-propylpíperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové; MS: 453 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykIooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid; MS: 480 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 519 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové; MS: 533 (M+1)
193
Isobutytester kyseliny {[1 -(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491 (M+1)
Isobutylester kyseliny ({1-[4-kyano-1-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 604 (M+1)
Isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyanopiperidin-4-yl25 -karbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové; MS: 562 (M+1) ·♦ O > « · a
• · · ··
4 • · • ·· • · ··· ·
- 194
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 593 (M+1)
Isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxylethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 607 (M+1)
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-y!karbamoyl)-225 -(3,3,5,5-tetramethylcyklohexy!)ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 561 (M+1)
- 195 φ
»·· ♦ * ♦ » • φ • · ♦ • φ • · *· φ» » ♦ · φ • · · ♦ · · « • · · *· ···· * »*·· • · • · φφ
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 505 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1-fenethyipiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 567 (M+1)
(M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 491 ·* ·*··
• · • · • · · ··
Ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 553 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 541 (M+1)
(1-Benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 488 (M+1) • · • ·· ·
- 197
[4-Kyano-1 -(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
[4-Kyano-1 -(4-fluorběnzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethy!-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 506 (M+1)
(4-Kyano-1 -ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyi-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-yiamino)-pentanové; MS: 426 (M+1) • ·· ·
- 198
(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 412 (M+1)
(4-Kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo20
(4-Kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl)é; MS: 398 (M+1)
-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 502 (M+1) • ·
[4-Kyano-1 -(2,2-d im ethyl p ropy l)-piperid in-4-yl]-am id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS 468 (M + 1)
[4-Kyano-1 -(3,3-dimethyIbutyl)-piperidin-4-y!]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS 482 (M+1)
ch3 (4-Kyano-1 -pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 468 (M+1) • ·
(1 -Βutyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 454 (M+1)
[4-Kyano-1-(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS 494 (M+1)
(4-Kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl 25 -2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové; MS: 494 (M+1) • φ · ·
N-(4-Kyano-1 -propylpiperid in-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 494 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové MS: 477 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové MS: 465 (M+1) ft ft
Ethylester kyseliny (1-[3-kyano-1-(4,4-dimethylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové MS: 533 (M+1)
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yi)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor-2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid; MS: 474 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyk!ohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové; MS: 559 (M+1) • φ ·· *· φ φ φφφφ • · · φ · φ · • · · < φ φ
I ch3
4-Methoxy-cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové; MS: 575 (M+1)
Cykiohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino3-morfolin-4-yl-methy!en}-karbamové; MS: 531 (M+1)
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propyipiperidin-4-yikarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 470 (M+1)
- 204
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoy!)-2-cyklohexylěthylamino]-fenylmethylen}-karbamové; MS: 468 (M+1)
Kterékoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku se mohou vyskytovat ve formě racemátů a racemických směsí, jednotlivých enantiomerů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů. Všechny takové isomerní formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfigurací R nebo S, pokud není uvedeno jinak, nebo může být přítomna kombinace konfigurací.
Některé sloučeniny vzorců (la) a (lb) mohou existovat ve více než jedné tautomerní formě. Vynález zahrnuje všechny takové tautomery.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že všechny sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny chemicky stabilní.
Vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin vzorce (la) a (lb). Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje jakoukoli farmaceuticky přijatelnou kyselinu, sůl nebo ester sloučeniny podle vynálezu, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je schopna poskytnout po podání pacientovi (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu, její farmakologicky aktivní metabolit nebo farmakologicky aktivní zbytek.
Sloučeniny podle vynálezu navíc zahrnují prekurzory sloučenin vzorců (Ia) a (lb). Mezi prekurzory patří takové sloučeniny, které se jednoduchou transformací modifikují za poskytnutí sloučenin podle vynálezu. Mezi jednoduché chemické transformace patří hydrolýza, oxidace a redukce, které probíhají enzymaticky, metabolický nebo jiným způsobem. Jestliže se konkrétně podá prekurzor podle vynálezu pacientovi, může být prekurzor převeden na sloučeninu vzorce (Ia) a (lb), čímž získá požadovaný farmakologicky účinek.
Pro lepší porozumění popisovanému vynálezu je uveden následující podrobný popis. Používá se zde následujících zkratek:
BOC nebo t-BOC je terciární butoxykarbonyl; t-Bu je terciární butyl;
DMF je dimethylformamid;
EtOAc je ethylacetát;
THF je tetrahydrofuran;
Ar je argon;
EDC je hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu, a HOBT je 1-hydroxybenzotriazol.
Každý z následujících termínů používaný samostatně nebo ve spojení s dalšími termíny je definován následovně (kromě případů, kdy je výslovně uveden opak):
Termín „alkyl“ označuje nasycený alifatický radikál obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahující od 2 do 12 atomů uhlíku. Mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahuje alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. „Alkyl“ označuje jak rozvětvené, tak i nerozvětvené alkylové skupiny. Mezi příklady skupin „alkyl“ patří alkylové skupiny s přímým řetězcem obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku a rozvětvené alkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku. Mezi jiné příklady patří nižší alkylové skupiny, jako jsou alkylové skupiny s přímým řetězcem obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a rozvětvené alkylové skupiny obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku. Mělo by být zřejmé, že jakýkoli kombinovaný termín používající předponu „alk“ nebo „alkyl“, označuje analogy ve smyslu výše uvedené definice skupiny „alkyl. Například termíny „alkoxy, „alkythio“ znamenají alkylové skupiny navázané na druhou skupinu prostřednictvím atomu kyslíku, popřípadě síry. „Alkanoyl“ označuje alkylovou skupinu navázanou na karbonylovou skupinu (C=O). Každý popisovaný alkyl nebo alkylový analog může být popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný.
Termín „cykloalkyl“ označuje cyklický analog alkylové skupiny definované výše. Příklady cykloalkylových skupin jsou nasycené nebo nenasycené nearomatické cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, a další příklady zahrnují cykloalkylové skupiny s třemi až šesti atomy uhlíku. Každý zde popisovaný cykloalkyl může být popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný.
Termín „aryl“ znamená fenyl a naftyl.
Termín „halo“ označuje halogenový radikál zvolený ze skupiny fluor, chlor, brom nebo jod. Příklady skupin halo podle vynálezu jsou fluor, chlor a brom.
Termín „heteroaryl“ znamená stabilní 5 až 8-členný (ale s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický nebo 8 až 11-členný bicyklický aromatický heterocyklický radikál. Každý heterocykl se skládá z atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocykl může být navázán přes jakýkoli atom kruhu, který poskytne stabilní strukturu. Příklady skupiny „heteroaryl“ zahrnují radikály jako je furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl,
- 207 • « · • ··
·· ··· · benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, purinyl, chinolizinyl, chinolinyl, ísochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, nafthyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl a fenoxazinyl.
Termín „heterocykl“ znamená 4 až 8-členný (ale s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický nebo 8 až 11-členný bicyklický heterocyklický radikál, který může být buď nasycený nebo nenasycený, a je nearomatický. Každý heterocykl se skládá z atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. heterocykl může být navázán přes jakýkoli atom kruhu, jestliže dojde k vytvoření stabilní struktury. Mezi příklady skupiny „heterocykl“ patří radikály jako je pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyranyl, thiopyranyl, piperazinyl, indolinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamin, dihydrooxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1, 2,6-thiadiazinanyl-1,1 -dioxid, isothiazolidinyl-1,1 -dioxid a imidazolidinyl-2,4-dion.
Termíny „heterocykl“, „heteroaryl“ nebo „aryl“, pokud jsou použity v souvislosti s další skupinou, budou mít stejný význam jako je uvedeno výše, pokud nebude specifikováno jinak. Například „aroyl“ označuje fenyl nebo naftyl navázaný na karbonylovou skupinu (C=O).
Každý aryl nebo heteroaryl, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje své částečně nebo úplně hydrogenované deriváty. Například chinolinyl může zahrnovat dekahydrochinoiinyl a tetrahydrochinolinyl, naftyl může zahrnovat své hydrogenované deriváty jako je tetrahydranaftyl. Jiné částečně nebo úplně hydrogenované deriváty zde uváděných skupin aryl a heteroaryl budou zřejmé odborníkům v oboru.
Termín heterocykl náležející k označení „Het“ má znamenat stabilní nearomatický spiroheterocykl, 4 až 8-členný (ale s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický, 8 až 11-členný bicyklický heterocyklický • ·
- 208 ·· ·· • «·
44
4
4
4444 44
44
4 4
4
4
4 4 «4 4444 radikál, který může být buď nasycený nebo nenasycený, nebo C6-C10 přemostěný bicyklo, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem. Každý heterocykl se skládá z atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocykl může být navázán přes jakýkoli atom kruhu, jestliže se vytvoří stabilní struktura. Příklady skupiny „Het“ zahrnují následující heterocykly: azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azokanyl, oxokanyl, 1,3-diazokanyl, 1,4-diazokanyl, 1,5-diazokanyl, 1,3-dioxokanyl, 1,4-dioxokanyl, 1,5-dioxokanyl, 1,3-oxazokanyl, 1,4oxazokanyl, 1,5-oxazokanyl, 1,3diazepanyl, 1,4-diazepanyl, 1,3dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,4-oxazepanyl, 1,2thiazokanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-thiadiazokanyl-1,1-dioxid, 1,2thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1-dioxid, tetrahydrothiofenyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid,
1,2,6-thiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolídinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydrochinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl nebo 1,2,3,4tetrahydrochinoxalinyl, azabicyklo[3.2.1]oktan, azabicyklo[2.2.1jheptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2jnonan, azabicyklo[2.1 .Ijhexan, azabícyklo[3.1.1]heptan, azabicyklo[3.3.2jdekan a 2-oxa nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.1]heptan; přičemž každý heterocyklický kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5. Substituent Rs je definován výše.
- 209
ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φφ • · · φφφ φφφφ ·· φφ φφ • φ · φ φ • ♦ φ φ • · · · · · • · · φ φ · φφφφ •φ φφφφ
Jak se zde používá, „dusík“ a „síra“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvarternizovanou formu jakéhokoli bazického dusíku.
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší porozumění předkládanému vynálezu se uvádějí následující příklady. Tyto příklady jsou pouze pro účely ilustrace výhodných provedení vynálezu a neměly by být považovány za jakýmkoli způsobem omezující rozsah vynálezu.
Následující příklady jsou ilustrativní a jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, konkrétní reakční činidla nebo podmínky reakcí by mohly být podle potřeby pro jednotlivé sloučeniny modifikovány. Výchozí materiály použité v následujících schématech jsou buď komerčně dostupné nebo je může odborník v oboru snadno připravit z komerčně dostupných materiálů.
Obecné způsoby syntézy
Vynález také poskytuje způsoby výroby nových sloučenin vzorců (la) a (Ib). Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsoby
2o popsanými níže, způsoby podle US patentové přihlášky No. 09/655,351, která se zařazuje jako celek odkazem, a jakýmikoii způsoby známými odborníkům v oboru.
(la) (rb) ·· ····
- 210 ··’·
Klíčový meziprodukt při přípravě sloučenin vzorců (Ia) a (lb) je dipeptidový nitrilový meziprodukt (lil).
Syntéza meziproduktů vzorce (III) je popsána v US patentové přihlášce 60/222,900 a ukázána níže na schématech I a II.
Jak je ukázáno ve schématu I, aminokyselina nesoucí vhodnou ochrannou skupinu R’ (IV) reaguje s aminonitrilem (V) za vhodných reakčních podmínek. Příkladem vhodné ochranné skupiny je skupina skupina t-butoxykarbonyl (BOC). Příklad standardních reakčních podmínek může být spojení výchozích látek v přítomnosti reakčního činidla jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDC) s 1hydroxybenzotriazolem (HOBT), ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo methylenchlorid. Může být přidána báze jako je N25 methylmorfolin. Potom následuje odstranění ochranné skupiny za poskytnutí nitrilu aminokyseliny III.
Meziprodukt aminonitril (V) použitý ve schématu I výše může být připraven podle schématu II.
- 211 * · φ · φ φφ φ • φφ φ φ φ • φ φφφ φ · • φ φ φφφ
-φφφφ φφ φφ φφφφ •φ φφφφ φ φ φφ φφ
Při tomto způsobu se ponechá keton nesoucí skupinu „Het“ (VII) reagovat s primárním aminem nebo amoniovou solí, jako je amoniumchlorid, a kyanidovou solí, jako je kyanid draselný nebo kyanid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo a roztok amoniaku v methanolu, při přibližně tepiotě laboratoře až teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny vzorce (la/lb) mohou být připraveny metodami A až
D, jak je ilustrováno ve schématech III až VI.
Schéma III (metoda A) báze, f (III) vazebné činidlo (la/lb) κ,Α + ->
Vlil
Podle metody A se ponechá reagovat dipeptidový nitrilový meziprodukt (III), nebo jeho bazická sůl se sloučeninou (VII!) v přítomnosti vhodného vazebného činidla, za poskytnutí požadovaného produktu (la/lb). Vhodné reakční podmínky jsou odborníkům v oboru známé, přičemž jako příklady vhodných ·· toto • ·· ·
- 212 ·« «··«
vazebných činidel je možné uvést například 2-chlor-1-methylpyridiniumjodid (Yong, Y. F. a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fosgen nebo trifosgen (Bartoň, D. H. a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085), alkylhalidy (Brand, E. a Brand, F. C, Org.
Synth., 1955, 3, 440) karbodiimidy (Poss, M. A. a další, Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) a soli rtuti (Su, W., Synthetíc Comm., 1996, 26, 407 a Wiggall, K. J. a Richardson, S. K., J. Heterocyklic Chem., 1995, 32, 867).
Sloučeniny vzorců (la) a (lb) mohou být rovněž připraveny io metodou B, jak je ukázáno ve schématu IV, kde R znamená alkylovou nebo arylovou skupinu.
Schéma IV (metoda B)
Rf OR + (III) báze
-->
(la/lb)
IX
Podle metody B se ponechá dipeptidový nitrilový meziprodukt (lil), nebo jeho bazická sůl reagovat se sloučeninou IX, s nebo bez přidané báze jako je triethylamin, za poskytnutí požadovaného produktu (la/lb). Vhodné reakční podmínky jsou známé odborníkům v oboru, přičemž příklady takových adicí aminu je možno naléz v chemické literatuře, například Haake, M. a Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. a Buddrus, J., Synthesis 1995, 2,
3o 171; Ried, W. a Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 a Dean, W. D. a Papadopoulos, E. P., J. Heterocyklic Chem., 1982, 19, 1117.
• · «· ·♦ ««««
213
Meziprodukt IX je buď komerčně dostupný nebo může být připraven způsoby známými odborníkům v oboru a popsanými v literatuře, například Francesconi, I. a další, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, a Gutman, A. D., US 3984410, 1976.
Při podobné reakci může být použit meziprodukt X obsahující halogen nebo jinou vhodnou odštěpitelnou skupinu (X’) namísto meziproduktu IX, jak je ukázáno v metodě C, schéma V.
Schéma V (metoda C)
báze
X
> (la/lb)
Podle metody C se ponechá dipeptidový nitrilový meziprodukt nebo jeho bazická sůl reagovat s meziproduktem X, s nebo bez přidané báze jako je triethylamin, za poskytnutí požadovaného produktu (la/lb). Postupy provádění této reakce jsou známé odborníkům v oboru a popisují se v chemické literatuře (například Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. a další, Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R. a Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. a Wagner, E. C., Org. Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. a Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490).
Sloučeniny vzorce (la/lb), ve kterých Ri znamená amin, mohou být také připraveny metodou D, jak je ukázáno ve schématu VI.
Schéma VI (metoda D) • 4 44 ·· *4 44 ···· • ♦ 4 4 ···· 4« 4 • 99 · · ·«·· • 4 4 4 4 4 · · · · 4
Podle metody D se karbodiimidový (XI) derivát sloučeniny (III) ponechá reagovat s aminem (R-ι) za poskytnutí požadovaného guanidinového (ia/lb) produktu. Přeměna aminů na karbodiimidy je známá odborníkům v oboru a popsaná v literatuře (například Pri-Bar, I. a Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. a ío Saegusa, T., J. Org. Chem, 1975, 40, 298). Reakce karbodiimidů s aminovými nukleofilními činidly se rovněž popisuje v literatuře (například Yoshiizumi, K. a další, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E. W. a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. a Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429). Při modifikaci metody D lze vycházet z thiomočoviny XII (vytvořené reakcí odpovídajícího aminu s isothiokynátem R6N=C=S) a potom vytvořit odpovídající karbodiimid (XI) in šitu reakcí s vhodným desulfurizačním činidlem jako je HgCl2, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo acetonitril.
Sloučeniny vzorce (lb), kde Rf znamená amin, mohou být 25 připraveny obecným postupem popsaným autory M. Haake a B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753). Podle tohoto postupu (metoda E, schéma VII) se ponechá meziprodukt XIII nesoucí dvě vhodné odštěpitelné skupiny Z, jako jsou skupiny fenoxy, reagovat postupně s aminy Ri a R6RsNH ve vhodném rozpouštědle jako je methanol nebo ·· ·· • ·
- 215 isopropanol, za získání požadovaného produktu. Reakce prvního aminu se může provádět při přibližně laboratorní teplotě a reakce druhého aminu se s výhodou provádí za zahřívání při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Jestliže se sloučenina XIII ponechá reagovat s bifunkčním nukleofilním meziproduktem XIV, kde Y je nukleofilní heteroatom jako je N, O nebo S, je možno získat produkt vzorce (lb), kde Rí a R6 tvoří heterocyklický kruh. Meziprodukt Xill může být připraven reakcí sloučeniny lil (R4=H) s dichiordifenoxymethanem, který zase může být připraven zahříváním difenylkarbonátu s PCI5 (R. L. Webb a C. S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205).
Aby bylo možno vynález snadněji pochopit, jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady slouží pouze pro účely ilustrace provedení vynálezu a nemají jakýmkoli způsobem omezovat jeho rozsah.
Následující příklady jsou ilustrativní, a jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, mohly by být podle potřeby pro jednotlivé sloučeniny modifikována konkrétní reakční činidla nebo podmínky bez nadměrného experimentování. Výchozí látky používané v následujících ·· ·· • · ··· ·
schématech jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníkem v oboru z komerčně dostupných látek.
Syntetické příklady
Příklad 1
2-{[Acetylimino-(4-methoxvfenyl)-nnethvl1-amino)-N-(4-kvano-1-methyl-piperidin-4-vl)-3-cyklohexvlpropionamid (metoda A) (a) N-(4-methoxy-thiobenzoyl)acetamid
Roztok acetylchloridu (4,69 g, 59,8 mmol) v acetonu (20 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku 4-methoxythiobenzamidu (5,00 g, 29,9 mmol) a pyridinu (4,76 g, 60,1 mmol) v acetonu (30 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min, potom byla vlita do ledové vody. Získaná sraženina byla izolována filtrací a sušena ve vakuu přes noc za získání světlé žluto/oranžové pevné látky (4,52 g,
72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H).
(b) 2-{fAcetylimino-(4-methoxvfenvl)-methyn-amino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cyklohexylpropionamid
2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid (660 mg, 2,58 mmol) byl přidán k roztoku N-(4-methoxythiobenzoyl)acetamidu (420 mg, 2,01 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1 -methy lp iperid i n-4-y l)-3cyklohexylpropionamidu (730 mg, 2,00 mmol), a N,N-diiso- 217 propylethylaminu (1,05 ml, 6,02 mmol) v dichlormethanu (8,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod, potom byla zředěna dichlormethanem (100 ml) a promyta 2 x 150 ml nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a zakoncentrována. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na 100 g silikagelu nejprve s použitím EtOAc, potom směsi dichlormethan/methanol 9 : 1 jako eluentu za poskytnutí požadovaného produktu jako bělavé pevné látky (377 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0,70 - 0,90 (m, 2H), 1,00 - 1,30 (m, ίο 4H), 1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85 - 2,20 (m, 6H), 2,48 - 2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M+1.
Příklad 2
2-r(Acetvliminofenvlmethvl)-aminoj-N-(4-kyano-1-methvlpiperidin-4-yl)-3-cvklohexylpropionamid (a) Thiobenzoylacetamid byl připraven podobným postupem jako v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit thiobenzamid.
(b) V názvu uvedená sloučenina byla připravena z thiobenzoylacetamidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4kyano-1-methy!-piperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-propionamidu postupem jako v příkladu 1, krok b. MS, m/z 438 = M+1.
Příklad 3
2-{rAcetylimino-(4-fluorfenvl)-methvl1-amino)-N-(4-kyano-1-methvl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (a) N-(4-Fluor-thiobenzoyl)acetamid byl připraven postupem 10 jako v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina by! použit 4-fluorthiobenzamid.
(b) V názvu uvedená sloučenina byla připravena z N-(4-fluor-thiobenzoyl)acetamidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem jako v příkladu 1, krok b. MS, m/z 456 = M+1.
Příklad 4
2-f(Acetyliminofenylmethvl)1-amino]-N-i3-kvano-1-(1-ethvlpropyl)-pyrrolidin-3-vl]-3-cyklohexvlpropionamid (a) V názvu uvedená sloučenina byla připravena z thiobenzoylacetamidu a bis-hydrochioridové soli 2-amino-N-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl3-3-cykiohexylpropionamidu podobným • ·· · . 219 postupem jako v příkladu 1, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s reverzními fázemi s použitím kolony 20 x 250 mm C18 a použitím gradientu 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 480 = M+1.
Příklad 5
Ethylester kyseliny {í1-(4-kyano-1-methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexylethylaminoj-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové (metoda A) (a) Ethylester kyseliny (morfoiin-4-karbothioyl)-karbamové
Morfolin (7,5 ml, 86,0 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku ethylisothiokyanatoformátu (10,0 mi, 84,8 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 hod, potom byla zakoncentrována a sušena ve vakuu za poskytnutí požadovaného produitu jako bílé pevné látky (16,5 g, 89 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61 - 3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (brs, 1H).
(a) Ethylester kyseliny fí1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl
-karbamoyl)-2-cvklohexvlethylaminoj-morfolin-4-vl-methylen}-karbamové
2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid (680 mg, 2,66 mmol) byl přidán k roztoku ethylesteru kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové
- 220 • · · ·
(450 mg, 2,06 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (745 mg, 2,04 mmol), a N, N-diisopropylethylaminu (1,10 ml, 6,3 mmol) v dichlormethanu (8,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 hod, potom převedena do 10% roztoku kyseliny citrónové a promyta EtOAc. Vodná fáze byla potom zalkalizována nasyceným uhličitanem sodným a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl sušen (MgSO4) a zakoncentrován za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (250 mg, 26 %). Tento materiál byl dále čištěn HPLC s io reverzními fázemi na koloně 20 x 250 mm Cis s gradientem 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 477 = M+1.
Příklad 6
Ethylester kyseliny (T1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoj-morfolin-4-vl-methyl}-karbamové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem z příkladu 5, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla nejprve čištěna chromatografií na silikagelu s použitím směsi 9 : 1 methylenchlorid : methanol jako eluentu před čištěním HPLC s reverzními fázemi. MS, m/z 505 = M+1.
* · · • · ·
··· ·
- 221
Příklad 7
Ethylester kyseliny {F1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethyl-butvlimino]-morfolin-4-yl-methyl)-karbamové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru io kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 2-amino-4,4-dimethyl-pentanové postupem jako v příkladu 5. MS, m/z 460 = M+1.
Příklad 8
Ethylester kyseliny (1-f3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pvrrolidin-3-vl-karbamoyl1-2-cvklohexvl-ethvlamino)-morfolin-4-vl-methylen)karbamové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli
2-amino-N-[3-kyano-1 -(1 -ethy I p ropy l)-py rro I id í n-3-y l]-3-cy klo h exy Ipropionamidu postupem jako v příkladu 5, krok b, MS, m/z 519 = M+1.
• ·· ·
Příklad 9
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cyklohexvi-2-f(ethylkarbamovliminofenylmethvQ-aminoj-propionamid (metoda B) (a) Methylester kyseliny benzimidové
Hydrochlorid methylesteru kyseliny benzimidové (5 g,
29,1 mmol) byf rozdělen mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (200 ml) a diethylether (100 mi). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a zakoncentrována za poskytnutí požadovaného produktu jako bezbarvé kapaliny (3,20 g, 81 %). Tento materiál byl použit bez is dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,93 (s, 3H), 7,39 - 7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
(a) 1-Ethyl-3-(methoxvfenylmethvlen)-močovina
Čistá směs methylesteru kyseliny benzimidové (750 mg, 5,56 20 mmol) a ethylisokyanátu (808 mg, 11,3 mmol) byla míchána při 50 °C 24 hod. Přebytek isokyanátu byl odstraněn ve vakuu za poskytnutí požadovaného produktu jako bezbarvého viskózního oleje (1,09 g, 95 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
3,87 (s, 3H), 4,97 (br s, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 7,69 - 7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M+1.
• · · • · • ·
♦ ♦ »
·· ·«
- 223 (a) N-(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vl)-3-cyklohexvl-2-f(ethyl
-karbamoyliminofenylmethyl)-amino)-propionamid
Roztok 1-ethyl-3-(methoxyfenylmethylen)močoviny (350 mg,
1,70 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methyl5 piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (512 mg, 1,40 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (352 mg, 2,73 mmol) v suchém methanolu (5,0 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 60 hod. Reakční směs byla zakoncentrována a získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na 50 g silikagelu s použitím dichlormethanu až 5% io methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Byl získán požadovaný produkt jako světlá žlutá pevná látka (280 mg, 43 %), která byla dále čištěna HPLC s reverzními fázemi na koloně 20 x 250 mm s gradientem 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 467 = M+1.
Příklad 10
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1X6-benzofd1isothiazol-3-ylamino)-propionamid (metoda C)
Suspenze 3-chlor-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxidu (300 mg, 25 1,49 mmol) a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (500 mg, 1,37 mmoí) byla připravena v 5,5 ml acetonitrilu. Byl přidán triethylamin (575 μΙ, 4,10 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 den. Suspenze byla zfiltrována pro odstranění hydrochloridu triethylaminu a • ·· ·
- 224 - ···· *..· filtrát byl zakoncentrován. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na 50 dichlormethan/methanol 9 silikagelu s použitím směsi jako eluentu, za poskytnutí požadovaného produktu jako světlé žluté pevné látky (310 mg, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,25 - 0,45 (m, 1H), 0,65 - 0,85 (m, 2H), 0,95 - 1,10 (m, 2H), 1,30 - 1,60 (m, 7H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35 - 2,50 (m, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 4,60 4,70 (m, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,91 (brs, 1H). MS, m/z 458 = M+1.
Příklad 11
N-(4-Kyano-1-propvlpiperidin-4-yl)-3-cyklohexvl-2-(1,1-dioxo-1H-1X6-benzofd1isothiazol-3-ylamino)-propionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-chlor-benzo20 [djisothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že sloučenina byia dále čištěna HPLC s reverzními fázemi s použitím kolony 20 x 250 mm C-is s gradientem 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 486 =
M+1.
- 225 - ·:·· ’··*
(4-Kyano-1-propvlpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-άιοχο-1Η-1λ6-benzofdjisothiazol-3-vlamino)-4,4-dimethylpentanové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-chlor-benzow [d]isothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 2-amino-4,4-dimethylpentanové postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC s reverzními fázemi na koloně 20 x 250 mm Ci8 s gradientem 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 460 =
M+1.
Příklad 13
N-f3-Kvano-1-(1-ethylpropvl)-pyrrolidin-3-yn-3-cvklohexvl-2-(1,1-dioxo-1 Η-1λ6- benzofdjisothiazol-3-yiamino)-propionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-chlor
-benzo[djisothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yi]-3-cyklohexylpropionamidu
- 226 ·· ·· ’ · · · >
• ·· · • · · to · ·· ·« • to • · •to ···« postupem z příkladu 10, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC na koloně 20 x 250 mm C-is s reverzními fázemi s gradientem 40% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 500 = M+1.
Příklad 14
N-(3-Kvano-1-cyklohexvlpyrrolidin-3-yl)-3-cvklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1X6-benzofdiisothiazol-3-ylamino)-propionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-chlor ís -benzo[d]isothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC na koloně 20 x 250 mm Ci8 s reverzními fázemi s gradientem 40% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 512 =
M+1.
Příklad 15
N-(4-Kvanomethylpiperidin-4-yl)-3-cvklohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylaminoj-propionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-imino~2,3-dihydroisoindol-1-onu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem jako v příkladu 10, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit THF za • · · tt · · tt · · ·· ····
- 227 ·· ·· • · ♦ · • tt· tt · · · • · · _···· ·· ·· ··♦· varu pod zpětným chladičem. Sloučenina byla dále čištěna HPLC na koloně 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi s gradientem 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 422,5 = M+1.
s Příklad 16
(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-vl)-amid kyseliny 4,4-dímethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentanové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 3-imino-2,3-dihydroisoindol-1-onu a bis-hydrochloridové soli (4-kyano-115 -propylpiperidin-4-yl)amidu kyseiiny 2-amino-4,4-dimethylpentanové postupem jako v příkladu 15. MS, m/z 424,5 = M+1.
Příklad 17
·· ····
N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cyklohexvl-2-(5,6-difluor-3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)propionamid (a) Methylester kyseliny 2-chlor-4,5-difluorbenzoové
Kyselina 2-chlor-4,5-difluorbenzoová (1,93 g, 10 mmol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. Byl přidán uhličitan česný (5,29 g, 15 mmol) a potom jodmethan (1,0 ml, 15 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu. Tato suspenze byla potom zředěna 40 ml ethyletheru. Pevná látka byla odstraněna filtrací a promyta io ethyletherem. Filtrát byl odpařen ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny v kvantitativním výtěžku, jako čirého oleje.
(b) Methylester kyseliny 2-kyano-4,5-difluorbenzoové
Výše uvedený olej (2,06 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml N15 -methylpyrrolidinonu. Byl přidán kyanid měďný (1,79 g, 20 mmol). Tato směs byla zahřívána na 195 °C v atmosféře dusíku 1 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl roztok zředěn 100 ml vody. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací. Pevná látka byla potom suspendována v rychle míchaném roztoku kyanidu draselného (0,5 g) v 30 ml vody 1 hod. Byl přidán EtOAc (30 ml). Směs byla zfiltrována přes křemelinu. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická fáze byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethyletheru a petroletheru za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (1,26 g, 64 %).
(c) 5,6-Difluor-2,3-dihydro-3-imino-1/-/-isoindol-1-on
Výše uvedená pevná látka (0,493 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna ve 20 ml MeOH. Tento roztok byl nasycen amoniakem při 0 °C a
- 229 potom míchán v tlakové trubici při teplotě laboratoře 3 dny. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta ethyletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (0,363 g, 80 %).
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 5,6-difluor-2,35 -dihydro-3-imino-1/7-isoindol-1-onu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu postupem jako v příkladu 15. MS, m/z 458,3 = M+1.
Příklad 18
N-(4-Kvano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexvl-2-(2-oxo-2H-benzo-fe1f1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 4-chlor-benzo[e][1,3]oxazin-2-onu (připravený z benzo[ej[1,3]oxazin-2,4-dionu a PCI5 ve vroucím toluenu) a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(42o -kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexy!propionamidu postupem z příkladu 10. MS, m/z 438 = M+1.
Příklad 19
Ν'
- 230 ·· φφ • · · · • φφ * φ φ • φ φ φφφφ φφ ·«
N-(4-Kvano-1-methylpiperidin-4-vl)-2-(4-kyanopyrimidin-2-ylamino)-3-cyklohexylpropionamid (metoda C)
2-Chlor-4-pyrimidinkarbonitril (0,3 mmol, Daves, G. D. Jr.,
O’Brien, D. E., Cheng, C. C., J. Het. Chem., 1964, 1, 130) a 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (0,7 mmol) byly rozpuštěny v acetonitrilu (10 ml) s obsahem N,N-diisopropylethylaminu (0,6 mmol). Roztok byl zahříván k mírnému varu pod zpětným chladičem 17 hod. Těkavé podíly byly odpařeny a io zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, eluent = EtOAc, potom MeOH). Methanolová frakce byla zakoncentrována na bezbarvou pevnou látku, která byla znovu čištěna chromatografií (10% MeOH/EtOAc) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (52 %). Materiál byl rekrystalizován ze směsi dichlormethan/petrolether.
N-(4-Kyano-1-methvlpiperidin-4-vl)-2-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yl-amino)-3-cvklohexylpropionamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 2-chlor-4-trifluormethylpyrimidinu a 2-amino-N-(4-kyano-1 -methyipiperidin-4-yi)-3-cyklohexylpropionamidu postupem z příkladu 19. MS, m/z 439,5 = M+1.
• to toto • · to
Příklad 21
• •to · • · · • · to · · · • · · « · · ··· » * toto to ·· ·♦ ·« ··· ·
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cykiohexyl-2ÍN-kvanomorfolin-4-karboximidoyQ-aminol-propionamid (metoda D) (a) 2-(N-Kyanoiminomethylenamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cvklohexylpropionamid
Roztok difenylkyanokarbonimidátu (455 mg, 1,91 mmol), bishydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (680 mg, 1,86 mmol) a N,N15 diisopropylethylaminu (482 mg, 3,73 mmol) v isopropanolu (5,0 ml) byl míchán přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla potom zfiltrována za získání požadovaného karbodiimidu jako bílého prášku (140 mg, 22 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) δ 0,80 - 1,00 (m, 2H), 1,05 - 1,20 (m, 1H), 1,20 20 1,40 (2H), 1,50 - 1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 2,55 2,70 (m, 4H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 8,77 (br s, 1H). MS, m/z 343 = M+1.
(b) 2-(N-Kyanobenzimidoylamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-425 -yl)-3-cyklohexylpropionamid
Suspenze 2-(N-kyanoiminomethylenamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (120 mg, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla smísena s morfolinem (4 ml,
45,9 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 dny,
4« > « » «
232 44 ·· * 4 4 · ·* • 4 4 • * 4 ·»»» ·»
444« ♦ 4 ···· « · • 4 » »4 44 potom zakoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi s mobilní fází 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě . MS, m/z 430 = M+1.
Příklad 22
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cvklohexvl-2-{í(diethvlkarbamoyiimino)-morfolin-4-vl-methyP-amino}-propionamid (metoda D) (a) Ν,Ν-Diethylkarbamoylthiokyanát
Suspenze thiokyanátu sodného (3,30 g, 40,7 mmol) v suchém acetonitrilu (25 ml) byla při 80 °C po kapkách smísena s roztokem N,N-diethylkarbamoylchloridu (5,0 g, 36,9 mmol) v suchém acetonitrilu (15 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C 50 min, ochlazena na laboratorní teplotu, potom zfiltrována přes jemnou skleněnou fritu.
Získaný filtrát byl použit jako 0,9M roztok Ν,Ν-diethylkarbamoylthiokyanátu v acetonitrilu.
(b) N-(4-Kvano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexvl-2-(3-diethyl
-aminokarbonylthioureidoj-propionamid
Roztok bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (560 mg, 1,53 mmol) a triethylaminu (500 μΙ, 3,59 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl smísen s roztokem Ν,Ν-diethylkarbamoylthiokyanátu v acetonitrilu (3,0 ml, ··
- 233 • ft • · · ft • · • · ftftftft •ft • ft • · ft ftft • ft ·· • ft · ft · • · • · • ftftft ftft ftftftft ftft · • ftft • ftft « • ftft · • ft ftft i'
2,7 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc pří teplotě laboratoře a zakoncentrována v rotační odparce. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií (ethylacetát : hexany 1:1, potom ethylacetát a konečně methanol : methylenchlorid 1 : 9 jako eluent), za poskytnutí požadovaného produktu jako světlé žluté pevné látky (340 mg, 49 %). MS, m/z 451,3 = M+1.
V názvu uvedená sloučenina byla připravena smísením roztoku získané thiomočoviny (340 mg, 0,75 mmol) a triethylaminu (230 pl,
1,65 mmol) v suchém acetonitrilu (4 ml) s chloridem rtuťnatým io (225 mg, 0,83 mmol) a morfolinem (200 pl, 2,23 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod, potom zfiltrována přes 0,45 pm filtrační disk. Získaný filtrát byl zfiltrován přes kolonu silikagelu (5% methanol/methylenchlorid jako eluent) a získaný surový produkt byl dále čištěn HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi a s gradientem 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 504,6 = M+1.
Následující příklady byly připraveny metodou D paralelním způsobem.
2o Příklad 23
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylaminoj-pyrrolidin-1-yl-methyl}-karbamové. MS, m/z 461 = M+1.
Příklad 24
Ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yikarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové. MS, m/z 477 = M+1.
- 234 <.··
Příklad 25
Ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové. MS, m/z 490 = M+1.
Příklad 26
Ethylester kyseliny {azokan-1 -yl-[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové. MS, m/z 504 = M+1.
Příklad 27
Ethylester kyseliny 1-{[1-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-ethoxykarbonyIiminomethyl}-piperidin-4karboxylové. MS, m/z 548 = M+1.
Příklad 28
Ethylester kyseliny 1-{[1-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]ethoxykarbonyliminomethyl}-piperidin-3karboxylové. MS, m/z 548 = M+1.
Příklad 29
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methylen]karbamové. MS, m/z 545 = M+1.
• · • · · ·
Příklad 30
Ethylester kyseliny {[1,4']-bipiperidinyl-1’-yl-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}karbamové. MS, m/z 559 = M+1.
Příklad 31
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methylen]-karbamové. MS, m/z 553 = M+1.
Příklad 32
Ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-ethylpíperazin-1-yl)-methylen]-karbamové. MS, m/z 505 = M+1.
Příklad 33
Ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}karbamové. MS, m/z 519 = M+1.
Příklad 34
Ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]ethoxykarbonyliminomethyl}-piperazin-1karboxylové. MS, m/z 549 = M+1.
- 236 “ ·
Příklad 35
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(3,3,5-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1 jokt-6-yl)-methylenj-karbamové. MS, m/z 544 = M+1.
Příklad 36 (4-Kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[ej[1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové.
požadovaný produkt vedlejší produkt (většinový) (menšinový)
K míchanému roztoku chloridu hlinitého (7,13 g, 53,5 mmol) v nitromethanu (40 ml) byl při 0 °C přidán ethylisothiokyanatoformát (3,5 g, 26,8 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod a potom při teplotě laboratoře 48 hod. Reakční směs byla potom vlita na rozdrcený led a zfiltrována za poskytnutí 2,0 g oranžové pevné látky.
Pevná látka byla rozpuštěna v pyridinu (20 ml) a zahřívána pod zpětným chladičem 4 hod. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem a promyta vodou. Organická frakce byla sušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena na rotační odparce.
• «
- 237
Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím 25% EtOAc a hexanu za poskytnutí 0,27 g 7-fluor-4-thioxo-3,4-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-2-onu (5,1 %).
K výše uvedenému meziproduktu (0,135 g, 0,685 mmol) a (45 -kyano-1-propylpíperidin-4-yl)-amidu kyseliny 2-amino-5,5-dimethylhexanové (0,251 g, 0,685 mmol) v suchém THF (10 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,36 ml, 2,06 mmol) a 2-chlor-1-methylpyridiniumjodid (0,288 g, 0,89 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 48 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl io rozpuštěn v methylenchloridu, promyt vodou, sušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím 10%
MeOH/methylenchlorid (0,25 g, 79,8%). Konečné čištění HPLC poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu, 1H NMR a MS byly v souladu is s požadovaným produktem; MS: 458 (M+1).
Příklad 37
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexvl)-2-(2-oxo-2H-benzoíe1f1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid
» ··
- 238
4N HCl dioxarj _» 2 HCl x H2N
N
K roztoku 4,4-dimethylcyklohexanonu (4,60 g, 36,5 mmol) v suchém THF (82 ml) ochlazeném v lázni suchý led/aceton, byl přidán bis(trimethylsilyl)amid sodný (38 ml 1,0M roztoku v THF, 38 mmol). Reakční směs byla míchána v atmosféře argonu při -78 °C 30 min. io Stříkačkou byl zaveden roztok 2-(N,N-bis-trifluormethansulfonyl)amino5-chlorpyridinu (15 g, 37,7 mmol) v suchém THF (20 ml) a získaný roztok byl ohřát na laboratorní teplotu a míchán přes noc. Reakční směs byla promyta z poloviny nasyceným roztokem soli (60 ml) a vodná fáze byla extrahována diethyletherem. Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány za poskytnutí tmavě hnědého oleje (23 g). Chromatografie na silikagelu s použitím petroletheru jako eluentu poskytla 4,4-dimethylcyklohexyM-enylester kyseliny trifluormethansulfonové jako bezbarvou kapalinu (5,2 g, 56 %). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,98 (s, 6H), 1,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H),
1,95 - 1,99 (m, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 5,65 - 5,70 (m, 1H).
Směs výše uvedeného triflátového esteru (2,26 g, 8,75 mmol), methylesteru dehydroalaninu Cbz (2,10 g, 8,93 mmol), Pd(OAc)2 (160 mg, 0,71 mmol), a KOAc (3,42 g, 34,8 mmol) v suchém DMF byla míchána při teplotě laboratoře 24 hod. Reakční směs byla zředěna vodou (400 ml) a extrahována EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Chromatografie získaného zbytku na silikagelu s použitím směsi 1 : 20 EtOAc/hexany, potom 3 : 17 EtOAc/hexany poskytla methylester kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-3-(4,4-dimethylcyklohex-1-enyl)-akrylové so jako žlutý olej (1,38 g, 46 %). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,88 (s,
239 ·« » <
• ·
6H), 1,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95 - 2,00 (m, 2H), 2,23 - 2,30 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,90 - 6,10 (m, 1H), 6,10 - 6,15 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 5H). m/z 382,4 (MK+).
Suspenze výše uvedeného esteru kyseliny akrylové (2,18 g,
6,35 mmol), Boc anhydridu (1,52 g, 6,96 mmol), a 10% Pd/C (300 mg) v MeOH byla třepána v Parrově přístroji při tlaku 40 psi (276 kPa) vodíku 17 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože křemeliny a zakoncentrována za poskytnutí methylesteru kyseliny 2-tercbutoxykarbonylamino-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-propionové jako io žlutého oleje (1,87 g, 94 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,05 - 1,20 (m, 5H), 1,21 - 1,40 (m, 2H), 1,44 (s, 9H),
1,45 - 1,59 (m, m, 2H), 1,60 - 1,78 (m, 2H), 3,72 (široký s, 3H), 4,27 4,40 (m, 1H), 4,82 -4,96 (m, 1H).
Suspenze výše uvedeného methylesteru (1,87 g, 5,97 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (1,76 g, 41,9 mmol) v THF (18 ml), MeOH (6 ml), a vody (6 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Reakční směs byla okyselena 10% kyselinou citrónovou (vodnou) a extrahována diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány za poskytnutí odpovídající karboxylové kyseliny jako bílé pěny (1,21 g, 68 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,87 - 1,10 (m, 4H), 1,10 - 1,46 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,46 - 1,60 (m, 4H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 7,0 (d, 8,2 Hz, 1H), 11,7 - 12,9 (široký s, 1H).
Isobutylchlorformát (0,55 ml, 4,24 mmol) byl přidán po kapkách k roztoku výše uvedené karboxylové kyseliny (1,21 g, 4,04 mmol) a N-methylmorfolinu (0,89 ml, 8,10 mmol) v suchém THF ochlazenén na 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Byl přidán roztok 4-amino-1-propylpiperidin-4-karbonitrilu (780 mg, 4,65 mmol) v suchém THF (5 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Těkavé podíly byly odstraněny na rotační odparce a získaný zbytek byi rozpuštěn v EtOAc (50 ml) a promyt φφφφ
nasyceným Na2CC>3 (50 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a zakoncentrována. Chromatografie tohoto surového materiálu na silikagelu s použitím gradientu dichlormethan 5% MeOH v dichlormethanu poskytla terc-butylester kyseliny [1-(4-kyano-15 -propylpiperidin-4-yikarbamoyl)-2-(4,4-dimethylcyklohexyl)-ethyljkarbamové jako bílé pěny (1,17 g, 65 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 - 1,30 (m, 6H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 - 1,60 (m, 5H), 1,70 - 1,83 (m, 1H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 2,32 - 2,54 (m, 6H), 2,68 - 2,90 (m, 2H), 4,00 io - 4,10 (m, 1H), 4,80 - 5,00 (m, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 1H); m/z 449,5 (M+H)+, 447,4 (M-H)'.
Výše uvedený řerc-butylester (1,17 g, 2,6 mmol) byl rozpuštěn v roztoku HCl v 1,4-dioxanu (10,0 ml 4,0M roztok, 40 mmol) a míchán za aktivního převádění plynného argonu 10 min. Roztok byl zakoncentrován na rotační odparce, potom vložen do CHCI3 (50 ml) a znovu zakoncentrován, za poskytnutí dihydrochloridu aminu jako bílého prášku (1,05 g, 95 %). m/z = 349,5 (M+H)+.
Suspenze 4-chlorbenzoxazin-2-onu (500 mg, 2,69 mmol), výše uvedené aminové solí (400 mg, 0,95 mmol), a diisopropylaminu na polystyrénovém nosiči (2,40 g, 8,40 mmol) v suchém acetonitrilu byla zahřívána na 50 °C 5 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože křemeliny a filtrát byl zakoncentrován. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu, potom 2,5% MeOH v methylenchloridu a konečně 10% MeOH v methylenchloridu jako eluentu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (45 mg, 10 %). Ή NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,00 - 1,20 (m, 5H), 1,25 - 1,42 (m, 5H), 1,48 - 1,58 (m, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 6H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 4,83 - 4,92 (m, 1H), 7,29 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,98 - 9,10 (m, 1H); m/z = 494,5 (M+H)+,
492,4 (M-H)'.
·· 4·· ·
241 Příklad 38 (4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové
jodmethanu (0,86 ml, 2,5 ekv.) a uhličitanu draselného (1,91 g, 2,5 ekv.) v DMF (15 ml) byla zahřívána při 80 °C 90 min před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku při 80 °C. Zbytek byl vložen do dichlormethanu a zfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a chromatografie na koloně silikagelu (eluent: EtOAc) poskytla N20 methylový analog (0,21 g, 19,5 %).
Směs výše uvedeného meziproduktu (100 mg, 0,5 mmol), (4-kyano-1-propyl-piperidin-4-yl)amidu kyseliny 2-amino-4,4-dimethylpentanové (151 mg, 0,5 mmol), Cu (prášek, 66 mg, 1 mmol) a uhličitanu draselného (285 mg, 2 mmol) v NMP (3 ml) byla zahřívána na 150 °C 16 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs zfiltrována. Filtrát byl zředěn vodou a extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena (síran sodný), ♦ ♦ ·φ » · · 4 ·· ····
- 242 zakoncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (101 mg, 44,6 %); MS: 453 (M+1).
Příklad 39 5 2,2-Dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-vl-karbamoyl)-2-cvklohexvlethvliminoj-morfolín-4-vl-methyl)-karbamové
K roztoku thiokyanátu sodného (4,46 g, 55 mmol) v 50 ml 25 acetonitrilu byl přidán neopentylchlorformát (6,15 ml, 50 mmol). Tato směs byla zahřívána při 80 °C 2 hod. Po ochlazení na laboratorní ···· ·· *« ·« ·φ ·« ···· 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · · · · ' .♦;···· ···· · - 243 *..... ·..··..· teplotu byla pevná látka odstraněna filtrací a filtrát byl použit jako 1M zásobní roztok neopentylisothiokyanatoformátu.
Dihydrochloridová sůl 2-amino-/\/-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yi)-3-cyklohexylpropionamidu (6,33 g, 17,32 mmol) byla suspendována v 50 ml methylenchloridu. Byl přidán triethylamin (5,00 ml, 35,9 ml). K tomuto roztoku byl při 0 °C přidán výše uvedený roztok (20 ml, 20 mmol). Tato směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí 5% MeOH v ethyletheru (Rf = 0,2) io za poskytnutí thiomočoviny (4,76 g, 59 %) jako žlutého oleje; MS: M+1 = 466.
Thiomočovina (4,67 g, 10,0 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml THF. Byl přidán síran měďnatý na silikagelu (4,00 g, 10,0 mmol), potom 1 ml triethylaminu. Tato směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. Byl přidán morfolin (1,25 ml, 20 mmol). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Byly přidány další 4 g síranu měďnatého na silikagelu a 1,25 ml morfolinu. Reakční směs byla zahřívána další 2 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byly pevné podíly odstraněny filtrací a promyty acetonitrilem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a potom čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylether, methylenchlorid a MeOH (2:1: 0,1) za poskytnutí žlutého oleje. Tento olej krystalizoval z ethyletheru a hexanu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,81 g, 35 %) jako bílé pevné látky; M+1 = 519.
Příklad 40
Bis-hydrochlorid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-vl)-amidu kyseliny 2-amino-4,4,5-trimethylhexanové
** ·»»»
Diisopropylamid lithný (1,5M roztok ve směsi cyklohexan/THF/ethylbenzen) (113 ml, 169 mmol, 1,1 ekv.) byl stříkačkou přidán do 1000 ml kulové baňky v atmosféře argonu. Byl přidán suchý THF (150 ml) a směs byla ochlazena na -78 °C lázní suchý led/aceton. Po kapkách byl stříkačkou přidán ethylester kyseliny 3-methylbutanové (20 g, 23 ml, 154 mmol, 1,0 ekv.) v průběhu 10 min, a potom následovalo míchání při -78 °C 1 hod. Po kapkách byl stříkačkou přidán methyljodid (10,5 mi, 169 mmol, 1,1 ekv.) v průběhu 10 min a krémovitá směs byla míchána 1 hod při -78 °C, za vzniku velmi husté směsi. Lázeň suchého ledu byla odstraněn a nahrazena ·· 44 • « · * • 99 • · 9 9
- 245····*·** «· • 4 4 • 4 • 4 4
4
4444
4444 » · 4
4 4
4 4 • 4 4 4
44 ledovou lázní při 0 °C. Bylo přidáno dalších 150 ml suchého THF, potom další LDA (113 ml, 169 mmol, 1,1 ekv). Získaná směs byla míchána 10 min a potom byla baňka znovu ponořena do lázně suchý led/aceton. Míchání pokračovalo dalších 50 min a potom byl po kapkách přidán methyljodid (10,5 ml, 169 mmol, 1,1 ekv.) a lázeň suchý suchý led/aceton byla odstraněna a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 14 hod. Reakce byla ukončena 3 ml koncentrovaného HCl a 2N HCl bylo přidáno pro nastavení pH na <1. Směs byla dále zředěna 150 ml vody a 500 ml Et20. Vrstvy byly ío odděleny a organická vrstva byla promyta 1 x 100 ml 2N HCl, 1 x 100 ml nasyceného NaHCO3 a 1 x 200 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a potom zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí ethylesteru 2,2,3-trimethylbutanové kyseliny jako oranžového oleje smíchaného s ethylbenzenem (36,4 g, z nichž na základě analýzy NMR tvořil 22,1 g produkt). Směs byla použita bez dalšího čištění.
500 ml kulová baňka opatřená míchací tyčinkou byla propláchnuta Ar a bylo do ní přidáno 50 ml suchého THF a 1M roztok LAH v Et2O (87,5 ml, 87,5 mmol, 0,625 ekv.). Roztok byl ochlazen na
0 °C ledovou lázní a výše uvedený ethylester (22,1 g, 140 mmol, 1,0 ekv.) (přibližně 50% roztok v ethylbenzenu) byl přikapán takovou rychlostí, že nedošlo k varu roztoku pod zpětným chladičem (operace trvala 50 min). Po přidání esteru byla reakční směs míchána při 0 °C 2 hod a potom při laboratorní teplotě 14 hod. Reakce byla znovu ochlazena na 0 °C a opatrně ukončena přidáním EtOAc. Byl přidáván 1N NaOH, dokud se nevytvořila granulární sraženina (7,5 ml). Směs byla zfiltrována na loži křemeliny, které bylo potom promyto 3 x 100 ml Et20. Organické podíly byly spojeny a sušeny nad Na2SO4. Roztok byl dekantován a zakoncentrován ve vakuu za získání 2,2,330 trimethylbutanolu jako téměř bezbarvého oleje (11,7 g alkoholu v
15,4 g směsi s ethylbenzenem). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
• · • ·
1000 ml kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou, propláchnuta Ar a bylo přidáno 300 ml suchého CH2CI2 a oxalylchloridu (13,2 ml, 151 mmol, 1,5 ekv.). Roztok byl ochlazen na -78 °C lázní suchý led/aceton. Po kapkách byl přidán suchý DMSO (21,5 ml, 302 mmol, 3,0 ekv.) v průběhu 30 min (prudký vývoj plynu). Výše uvedený alkohol (11,7 g, 100 mmol, 1,0 ekv.) byl přidáván (se zbylým ethylbenzenem) v průběhu 10 min. Získaný roztok byl míchán 90 min. Byl přidán triethylamin (56 ml, 403 mmol, 4,0 ekv.) v průběhu 5 min a chladná lázeň byla odstraněna. Získaná krémovitá bílá směs byla míchána při teplotě laboratoře 1,5 hod. Reakční směs byla opatrně zředěna 200 ml vody (další vývoj plynu). Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta 1 x 100 ml 2N HCl a 1 x 100 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, dekantována a zakoncentrována ve vakuu. Surový aldehyd byl frakčně destilován přes 100 mm kolonu Vigoreux při 57 až 67 °C při tlaku 15 mm Hg (2 kPa), za poskytnutí 2,2,3-trimethylbutanalu (9,1 g) jako bezbarvého oleje.
Čistá a suchá 250 ml kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou a propláchnuta Ar. Byl přidán suchý THF (40 ml), potom 1,0M roztok KO-ř-Bu (32,2 ml, 32,2 mmol, 1,05 ekv.). Roztok byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách byl přidán ethyiisokyanoacetát (3,35 ml, 30,7 mmol, 1,0 ekv.) v průběhu 10 min. Získaná směs byla míchána dalších 5 min a potom byl stříkačkou přidán 2,2,3-trimethylbutanal (3,5 g, 30,7 mmol, 1,0 ekv.). Chladná lázeň byla odstraněna a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 hod. Reakční směs byla zředěna přidáním směsi 125 ml Et2O, 20 g ledu, 2 ml AcOH. Po roztátí ledu bylo přidáno 50 ml vody a vrstvy byly míchány a odděleny. Organická vrstva byla promyta 1 x 50 ml nasyceného NaHCO3 a sušena nad Na2SO4. Organická vrstva byla dekantována a zakoncentrována. Surový enamid byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 : 4% MeOH v CH2CI2 za poskytnutí ethylesteru kyseliny 2-formylamino-4,4,5-trimethyl-hex-2-enové jako hustého oleje (4,54 g); MS: 228 (M+1).
- 247 ··· · · ·
Výše uvedený ethylester (4,54 g, 20 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v 35 ml MeOH v Parrově láhvi a potom byl přidán PtO2 (1 g,
4,4 mmol, 0,22 ekv.). Směs byla třepána v Parrově hydrogenačnim přístroji 4 dny, kdy ukázala MS spotřebování výchozího materiálu; MS:
230 (M+1), 216 (M+1 methylesteru). Kapalina byla opatrně dekantována a Pt byla promyta 3 x 20 ml MeOH, přičemž pokaždé následovala dekantace a nebylo dovoleno, aby Pt uschla (jestliže dojde k usušení, Pt se může zapálit). Roztoky MeOH byly spojeny a zakoncentrovány na hustý olej, který byl suspendován v 25 ml 6N HCl io a směs byla vařena pod zpětným chladičem 4 hod, během kterých bylo přidáno 5 ml konc. HCl na konci každých prvních 3 hod. Směs byla ochlazena vodou a přebytek HCl byl odstraněn na rotační odparce při teplotě lázně 70 °C. Po přibližně 50% zakoncentrování se vytvořila vločkovitá krystalická pevná látka. Směs byla ochlazena na 0 °C a sraženina byla oddělena filtrací. Filtrát byl znovu zakoncentrován na přibližně 50 % a znovu ochlazen na 0 °C, za poskytnutí druhého podílu krystalů. Krystaly byly spojeny a sušeny ve vysokém vakuu za poskytnutí hydrochloridu 2-amino-4,4,5-trimethylhexanové kyseliny jako bělavé krystalické látky (2,32 g); MS: 174 (M-CI+1).
Výše uvedená sůl aminokyseliny (2,32 g, 11,1 mmol, 1,0 ekv.) byla rozpuštěna ve 100 ml směsi 50/50 dioxan/4N NaOH. Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán Boc anhydrid (3,6 g, 16,6 mmol, 1,5 ekv.). Chladná lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 hod. pH bylo opatrně nastaveno na 2 konc. HCl, a produkt byl extrahován 3 x 100 ml CH2CI2. Organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad Na2SO4. Roztok byl dekantován a zakoncentrován s použitím 100 ml hexanu jako odháněcího prostředku za poskytnutí hustého skla, které bylo rozetřeno se 100 ml hexanu. Po důkladném míchání 4 hod byla získána voskovitá pevná látka, která byla zfiltrována a sušena na vzduchu, za poskytnutí kyseliny 2-tercbutoxykarbonylamino-4,4,5--trimethylhexanové (1,42 g).
• · ··· ·
Výše uvedená karboxylová kyselina (0,400 g, 1,46 mmol, 1,0 ekv.) byla rozpuštěna v 15 ml THF a ochlazena na 0 °C. Byl přidán N-methylmorfolin (0,338 ml, 3,07 mmol, 2,1 ekv.), potom po kapkách, v průběhu 1 min, isobutylchlorformát (0,19 ml, 1,0 ekv.). Ihned se vytvořila bílá sraženina. Směs byla míchána 30 min a během této doby byl přidán roztok 4-amino-4-kyano-1-propylpiperidinu (0,257 g, 1,54 mmol, 1,05 ekv.) v 5 ml THF. Získaná směs byla míchána 16 hod při teplotě laboratoře. Těkavé podíly byly odstraněny na rotační odparce a získaná pasta byla rozetřena se 100 ml vody za důkladného míchání, io za poskytnutí objemné kypré bílé pevné látky, která byla oddělena filtrací. Pevná látka byla promyta 100 ml vody a sušena ve vakuu, za poskytnutí požadovaného produktu jako běiavého prášku (0,521 g); MS: 423 (M+1). Ochranná skupina Boc byla odstraněna z pevné látky pod Ar působením 20 ml 4N HCl v dioxanu 1 hod. Získaná pasta byla zředěna 40 ml Et2O a pevná látka byla zfiltrována pod Ar. Získaná pasta abyla zředěna 1 x 25 mi Et2O a sušena ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako dihydrochloridové soli; MS: 323 (M+1).
Příklad 41
Kyselina 2-ferc-butoxvkarbonylamino-5,5-dimethvlhexanová
O o
o
LiOH
Boc anhydrid
Pd (uhlí) MeOH 345 kPa H2
- 249
• ·
H2O
Trimethylester A/-(benzyloxykarbonyl)-a-fosfonoglycinu (2 g, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v suchém THF (20 ml). Byly přidány řerc-butylacetaldehyd (0,758 ml, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) a DBU (0,903 ml, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) a reakční směs byla míchána 16 hod. Roztok byl io zředěn 100 ml CH2CI2 a promyt 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml roztoku solí. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, dekantována a koncentrována ve vakuu za získání methylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-5,5-dimethyl-hex-2-enové jako hustého oleje (1,73 g, 94 %), který byl použit bez dalšího čištění; MS: 306 (M+1).
Výše uvedený ester (1,73 g, 5,67 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v Parrově láhvi s Boc anhydridem (1,36 g, 6,23 mmol, 1,0 ekv.) a MeOH (35 mi). Bylo přidáno Pd na uhlí (typ Degussa) (0,5 g). Směs byla třepána při tlaku 50 psi (345 kPa) H2 16 hod. Směs byla zfiltrována na křemelině a potom byla křemelina promyta 3 x 50 ml
MeOH. Organické podíly byly spojeny a zakoncentrovány za poskytnutí methylesteru kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-5,5-dimethyl-hexanové jako velmi hustého oleje, který byl použit bez dalšího čištění.
Výše uvedený ester (1,31 g, 4,79 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn 25 v 50 ml MeOH. Byl přidán 1N LiOH (50 ml) a směs byla míchána 16 hod. Opatrně byla přidávána koncentrovaná HCl, dokud pH nedosáhlo 2, přičemž došlo k vytvoření jasně bílé pevné sraženiny. Pevná látka býla oddělena filtrací a promyta 2 x 20 ml vody a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,05 g, 85 %); MS: 258 (M-1).
- 250 -» • · • φφ
• ·
Způsoby terapeutického použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro inhibici aktivity katepsinu S, K, F, L a B. Tyto sloučeniny jsou tedy použitelné při blokování onemocnění zprostředkovaných těmito cysteinovými proteázami.
Sloučeniny podle vynálezu účinně blokují degradaci invariantního řetězce na peptid CLIP působením katepsinu S, a tím inhibují předkládání antigenu a imunitní odpovědi specifické pro antigen. Řízení imunitních odpovědí specifických pro antigen je přitažlivým prostředkem pro léčení autoimunitních onemocnění a jiných nežádoucích imunitních odpovědí zprostředkovaných Tbuňkami. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné pro léčení těchto stavů. Tyto stavy zahrnují autoimunitní onemocnění a jiná is onemocnění zahrnující nevhodné imunitní odpovědi specifické pro antigen, včetně bez omezení onemocnění jako revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, Guillain-Barréův syndrom, lupénka, Gravesova choroba, myasthenia gravis, skleroderma, glomerulonefritida, dermatitida včetně kontaktní a atopické dermatitidy, diabetes mellitus závislá na inzulínu a astma včetně alergického astmatu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení jiných onemocnění souvisejících s extralulární proteolýzou, jako je Alzheimerova choroba a ateroskleróza. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení jiných onemocnění souvisejících s nesprávnými autoimunitními odpověďmi, imunitními odpověďmi zprostředkovanými T-buňkami nebo extracelulárni proteolýzou zprostředkovanou katepsinem S, které nejsou příbuzné s výše uvedenými onemocněními, nebo které se diskutují v části dosavadní stav techniky. Vynález tedy také umožňuje modulaci autoimunitního • · ··· ·
- 251 • · · · · • · · · ·· · · onemocnění podáváním pacientovi v případě potřeby farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také inhibují katepsin K. Při tom mohou blokovat nesprávnou degradaci kostního kolagenu a jiných proteáz kostní matrice. Je tedy možno léčit onemocnění, ve kterých hrají úlohu tyto procesy, jako je osteoporóza. Inhibice katepsinů F, L, a B spadá také do rámce vynálezu v důsledku podobnosti aktivních míst v cysteinových proteázách, jak bylo popsáno výše.
Pro terapeutické použití se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v jakékoli běžné dávkové formě jakýmkoli běžným způsobem. Způsoby podávání bez omezení zahrnují intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intrasynoviální, infuzní, sublingvální, transdermální, orální, místní nebo inhalační podávání. Výhodné způsoby podávání jsou orální a intravenózní.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samostatně nebo v kombinaci s pomocnými látkami, které zvyšují stabilitu inhibitorů, usnadňují podávání farmaceutických prostředků s jejich obsahem při určitých provedeních, poskytují zvýšené rozpouštění nebo dispergaci, zvyšují inhibiční aktivitu, poskytují podpůrnou terapii apod., včetně jiných účinných látek. Tyto kombinační terapie s výhodou využívají nižších dávek běžných terapeutických látek, čímž se zabrání možné toxicitě a nepříznivým vedlejším účinkům, ke kterým by došlo při použití těchto látek v monoterapii. Sloučeniny podle vynálezu mohou být fyzikálně kombinovány s běžnými léky nebo jinými pomocnými látkami do jediného farmaceutického prostředku. Sloučeniny mohou být tedy s výhodou podávány společně v jednotkové dávkové formě. V některých provedeních obsahují farmaceutické prostředky nebo sloučeniny alespoň přibližně 15 %, ale výhodněji alespoň přibližně 20 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu nebo kombinace. Tyto sloučeniny mohou být alternativně podávány odděleně (buď postupně nebo současně). Oddělené dávkování umožňuje větší pružnost ·· ·· • · · ·
- 252
dávkovacího režimu. Jak bylo uvedeno výše, dávkové formy sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné nosiče a adjuvans známé odborníkům v oboru. Mezi tyto nosiče a adjuvans patří například iontoměniče, oxid hlinitý, stearan hlinitý, lecitin, sérové proteiny, pufrační látky, voda, soli nebo elektrolyty a látky na bázi celulózy. Mezi výhodné dávkové formy patří tablety, kapsle, kapsle ve tvaru tablet, kapaliny, roztoky, suspenze, emulze, pastilky, sirupy, prášky pro rekonstituci, granule, čípky a transdermální náplasti. Způsoby výroby těchto dávkových forem jsou známé (viz například H. C. Ansel a N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. vydání, Lea a Febiger (1990)). Dávkování a další požadavky jsou známé odborníkům v oboru a mohou být voleny odborníky v oboru z dostupných metod a technik vhodných pro konkrétního pacienta. V některých provedeních se dávky pohybují od přibližně 10 do 1000 mg/dávku pro 70 kg pacienta. I když může dostačovat jedna dávka za den, může se podávat až do pěti dávek za den. Pro orální dávky může být zapotřebí až do 2000 mg/den. Jak bude zřejmé odborníkům v oboru, v závislosti na konkrétních faktorech mohou být nezbytné nižší nebo vyšší dávky. Například specifické režimy dávkování a léčby budou záviset na faktorech jako je obecný zdravodní profil pacienta, vážnost a průběh onemocnění nebo náchylnost k onemocnění a úsudek ošetřujícího lékaře.
Hodnocení biologických vlastností
Exprese a čištění lidského rekombinantního katepsinu S
Klonování lidského katepsinu S:
S RNA U937 byla provedena reverzní transkriptázová/polymerázová řetězová reakce s primerem A (5’ cacaatgaaacggctggtttg 3') a primerem B (5’ ctagatttctgggtaagaggg 3’) navrženým pro specifickou amplifikaci cDNA katepsinu S. Výsledný fragment DNA velikosti 900 bp byl subklonován do plasmidu φ φ
- 253 pGEM-T (Promega) a bylo provedeno sekvenování pro potvrzení jeho identity. Tento konstrukt byl použit pro všechny následné manipulace.
Tento postup je typický pro klonování známých genů a je zavedený v oboru.
Fragment lidského Pre-Pro-Cat S byl vyjmut z vektoru pGem-T (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, Wl 53711) štěpením restrikčním enzymem Sacll a následně štěpen T4 DNA polymerázou pro vytvoření zarovnaného konce, a štěpen druhým restrikčním enzymem Sall. Potom byl subklonován do donorového plasmidů pFastBael (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), který byl štěpen restrikčním enzymem BamHI, zarovnán a potom štěpen restrikčním enzymem Sall.Tato ligační směs byla použita pro transformaci kompetentních buněk DH5a (GibcoBRL), které byly vysety na plotny LB obsahující 100 pg/ml ampicilinu. Kolonie byly pěstovány v kulturách přes noc na médiu LB s obsahem 50 pg/ml ampicilinu, byla isolována plasmidová DNA a správnost inzertu byla potvrzena štěpením restrikčními enzymy. Rekombinantní donorový plasmid pFastBac byl transformován do kompetentních buněk DHIOBac (GibcoBRL). Z ploten LB byly odpíchnuty velké bílé kolonie, přičemž plotny obsahovaly 50 pg/ml kanamycinu, 7 pg/ml gentamycinu, 10 pg/ml tetracyklinu, 100 pg/ml Bluo-gal a 40 pg/ml IPTG. DNA byla izolována a použita pro transfekci hmyzích buněk Sf9 použitím činidla CelIFECTIN (GibcoBRL). Buňky a supernatant byly sklizeny po 72 hod. Virový supernatant byl dvakrát pasážován a přítomnost Cat S byla potvrzena PCR supernatantu.
Buňky SF9 byly infikovány rekombinantním bakulovirem na MOI 5 po dobu 48 až 72 hod. Buněčný sediment byl lyžován a inkubován v pufru při pH 4,5 a 37 °C 2 hod pro aktivaci Cat S z proformy na aktivní zralou (maturní) formu (Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5: 789 - 791). Přítomnost Cat S byla potvrzena metodou SDS-PAGE a westernovým přenosem použitím králičí protilátky pro lidskému proCat S.
*· ····
254 Inhibice katepsinů S
Lidský rekombinantní katepsin S exprimovaný v bakuloviru se používá při konečné koncentraci 10 nM v pufru. Pufr je 50 mM Na acetát, pH 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Enzym se inkubuje buď s příslušnou sloučeninou nebo DMSO 10 min při 37 °C. Substrát 7-amino-4-methylkumarin, CBZ-L-valyl-L-valyl-L-argininamid (syntéza na zakázku firmou Molecular Probes) se zředí na 20 μΜ koncentraci ve vodě (konečná koncentrace 5 μΜ), přidá se k testu a inkubuje se dalších 10 min při 37 °C. Aktivita sloučeniny se měří zmenšením fluorescence ve srovnání s kontrolou DMSO, přičemž se používá 360 nm excitace a 460 nm emise.
Příklady uvedené výše byly vyhodnocovány uvedeným testem na inhibici katepsinů S. Všechny sloučeniny měly hodnoty IC50 100 pM nebo nižší.
Inhibice katepsinů K, F, L a B
Inhibice těchto enzymů konkrétními sloučeninami podle vynálezu se může zjišťovat bez nadměrného experimentování použitím způsobů zavedených v oboru popisovaných v dále uvedených odkazech:
Testy inhibice katepsinů B a L se popisují v následujících publikacích:
1. Methods in Enzymology, díl 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cystein Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
Test na inhibici katepsinů K je popsán v následujícím článku:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, Β. B., a Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126 - 2132.
Testy na katepsin F lze nalézt v následujících článcích:
• ·· ·
3. Wang, B., Shi, G. P., Yao, Ρ. M., Li, Z., Chapman, H. A., a Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem., 273, 32000 - 32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A. M., Paz, A., a LopezOtin, C. (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800 - 13809.
Výhodné sloučeniny hodnocené z hlediska inhibice katepsinu K, F, L a B ve výše uvedených testech mají vhodně hodnoty IC50 100 μΜ nebo nižší.
Zastupuje:
·· ··»·
- 256 // a/K/ - ^<3

Claims (11)

    PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina vzorce (ia): (Ia) io kde pro sloučeninu (ia) jsou složky zvoleny z kterékoli kombinace skupin A, B a C níže: A B R2 R3 r R4 X c ' Ή M Al 0 0 N ó* ) B1 / H 0 Cl ti Ϊ J A2 0 A 0 N // B2 I H 0 . 3 C2 tí J - 257 ΦΦ φφ « φ * φ • φφ φφφ • φ φ - φφφφ ·» φ® φφφφ φφ ♦ · · φ • φ φ φφφ φ • φ > •ΦΦΦ φφ - 258 ΦΦ ♦»> « * * • ·· * φ • φ φφφφ ·« Φ« 99 Φ Φ Φ Φ Φ « Φ •ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ *♦ φφφφ Α10 9 H,Uh 5 ό* ΒΙΟ “β£ CIO í v,o > á-N 1 Η 0 } Α11 0 κ Β11 Me Cil >7' ΜθΟ^η ο 1¼ 1 1 . , r C '.7. t 7. fV Μ Η 0 ) λ- -..-/ t J Α12 0 ) Β12 Me Ίΐ Me Γ-Me iMe C12 -í Η 0 5 » Α13 +Λ Β13 r Me £ Me 03 Μ 1 V Η 0 > } Α14 0 °£ ί Β14 4/' Mex £ Me ££?vle Me 04 H,K t ť . VJ.J Η π 0 Α15 0 Β15 F. A 05 h2« i r£ ( £ L Μ } V v* v 5 Η 0 Α16 0 ί| Β16 £ P 06 h2n. i γ£ ο L 'ΐ > ££ Η Α 0 5 - 259 «· ·· • ♦ · · • ·· * · ·
  1. (1 -butyl-4-kyanopiperidin-4-yi)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2
    (1-butyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (1-benzyl-4-kyano-1-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (1-butyl-4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (1 -benzyl-4-kyano-piperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
  2. -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    2-isobutoxy-ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    - 291 :··· =>ř (4-kyan o-1 -p ropy lpi perid in-4-y l)-a m id kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethyl-hexanové;
    N-(4-kyano-1-methyipiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy5 -2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    2- isopropoxyethyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin20 4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl~methyl}karbamové;
    2-methoxy-ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyfimino]-morfolin-4-yl-methyi}15 -karbamové;
    2,2-dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yi-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    290 ·* propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cykiohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    cyklobutylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    2-methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}15 -karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-fluor-220 -oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    2- isopropoxyethyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin5 4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl~methyl}karbamové;
    2-methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylimino3-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    - 280 -···· *··* (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)hexanové;
    2,2-dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethylimino]-morfolin-4-ylmethylj-karbamové;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyIpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyIpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    cyklobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    {[2-benzylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    2-[(N-benzylmorfolin-4-karboximidoyl)-amino]-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-pyrrolidin-1-yl-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-piperidin-1-yl-methyl}10 -karbamové;
    ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {azokan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylamino-methyl}-piperidin-4-karboxylové;
    ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylamino20 -methyl}-piperidin-3-karboxylové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1 -yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1,4’]-bipiperidinyl-1’-yl-[1-(4-kyano-125 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperídin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    ·· ···« ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-ethylpiperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin~4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylamino-methyl}-piperazin-1 -karboxylové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(3,3,5-trimethyl-6-azab icy kl o[3.2.1 ]okt-6-yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1 -yl)-[1 -(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1 -yl)-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2 cyklohexylethylimino]-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexy!ethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {(1-methoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(3-oxopiperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(1,5-dimethoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    2-methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyI}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(6-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    2-isobutoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    2-isopropoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl—methyl}30 karbamové;
    2-methoxy-ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-420 -ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    2,2-dimethylpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methylj-karbamové;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    • « · ·
    267 *benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    propylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    hexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    cyklobutylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyipiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}15 -karbamové kyseliny;
    2. Sloučenina, kterou je:
    ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-isobutylpiperdin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylaminoj-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    • · · · • · » « ··
    - 265
    N-(2-kyanooktahydrochinolizin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1X-benzo-3-ylamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-3-kyano-1-methylpiperidin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}5 -karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(2-kyanooktahydrochinolizin-2-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperid in-4-ylio -karbamoyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ís cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin4-yl-methylenj-karbamové;
    cyklobutylester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}~
    2o -karbamové;
    allylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfoIin-4-yl-methylen}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    ester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-cyklohexylpropylamino]-morfolin4-yl-methylen}-karbamové;
    • ·
    - 266 tetrahydrofuran-3yl-methylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    tetrahydrofuran-2-ylmethyiester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl5 piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    A/-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid;
  3. 3- methoxybutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    3,3,3-trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methylj-karbamové;
    (3-kyano-1-propylazepan-3-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    3-benzylsulfanyl-A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionainid;
    ethylester kyseliny {[2-benzylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylio piperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-2-(2-oxo-2,315 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperid in-4-yl-karbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperid in-4-yl20 -karbamoyl)-2-cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny {[1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolín-4-yl-methylen}-karbamové;
    isobutylester kyseliny ({1-[4-kyano-1-(2-morfolin-4-yl-ethyl)25 -piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    to · • · • to··
    - 285 ·10 isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[2-(2-methoxylethoxy)ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylenJ-karbamové;
    isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxylethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylthylamino)-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    ethylester kyseliny {[2-terc-butoxy-1-(4-kyano-1 -propylpiperidin4-ylkarbamoyl)-ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[diethylkarbamoylimino)-morfolin-4-yl-methyl]-amino}-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-(4,4-dipropylcyklohexyl)-ethylamino]-morfolin-4-ylmethylenj-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylaminoj-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    • ·
    - 286 benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(ethoxykarbonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
    ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    3-ferc-butylsulfanyl-A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    3- methoxybutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    io 2-isobutoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    3,3,3-trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je:
    ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1 -isobutylpiperdin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}karbamové;
    λ “7 O · · · * ·
    - 278 ·»..... ·· cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    cyklobutyiester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    allylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    tetrahydrofuran-3-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    tetrahydrofuran-2-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    A/-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-difluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid;
    (3-kyano-1-propylazepan-3-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(225 -oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazín-4-ylamino)-pentanové;
    3-benzylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    3-íerc-butylsulfanyl-N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[2-řerc-butylsulfanyl-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    3-methoxybutylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    3,3,3-trifluorpropylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methylj-karbamové;
  4. 4-methoxycyklohexylmethylethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1io -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenyl-methylen}-karbamové; a ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-fenyl-methylen}20 -karbamové.
    (4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    - 294 ·· «I» * 4 4 4
    44 • · a • a a aaaa «a ·« •t 4 44« ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-ethylpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor5 -2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyano-1-pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(3,3-dimethylbutyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1 -(2,2-dimethylpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyano-1 -fe n ethy lp i pe rid i n-4-y l)-a m id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové kyseliny;
    • · · * · · [4-kyano-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-yl
    -amino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové;
    A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-2-(2-oxo-2,325 -dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    - 292 • · ·
    Φ 4
    Φ Φ • Φ ···· « ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1 -propylpiperid in-4-yl
    -karbamoyl)-2-cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyano piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyIethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[2-(2-methoxylethoxy)
    -ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylen]-karbamové;
    w isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxyethoxy)
    -propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylen]-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-yl -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}15 -karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl
    -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -ethylpiperidin-4-yl
    -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl
    -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chIor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethyl-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro1/-/-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethyihexanové;
    io /V-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové;
    4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je:
    • ·· ·
    - 289 -......
    ·· ethylester kyseliny {[(1-(4-kyano-1-cykIohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]morfolin-4-yl-methyien}-karbamové;
    cyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    cyklobutylester kyseliny {[-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    allylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    tetrahydrofuran-3-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    tetrahydrofuran-2-ylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylenj-karbamové;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    4-methoxycyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl20 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové; a ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-fenylmethylen}-karbamové.
    (4-kyano-1-propylazepan-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dímethyl-2-(215 -oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dipropylcyklohexyÍ)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-2-(2-oxo2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -ethylpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -propylpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    - 288 ·· » « w· ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4,4-dimethylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor5 -2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidín-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    benzylester kyseliny 3-kyano-3-[4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2Hio -benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)pentanoylamino]-azepan-1-karboxylové;
    4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyano-1-pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(2,2-dimethylpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-225 -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseiiny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    - 284 (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5-methyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1/7-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové;
    (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-220 -(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)30 -pentanové;
    ·· _ _ _ · «
    - 283 .......
    ethylester kyseliny {(4-karbamoylpiperidin-1 -yl)-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2-methoxymethylmorfolin4-yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-píperazin-1-yl)-octové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-415 -yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-thiomorfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    /\/-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexyiethylimino]-pyrrolidin-1-yl-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano~1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohěxyiethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {azokan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidin-4-karboxylové;
    ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperidin-3-karboxylové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(4-ethylpiperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    • ·
    - 282 • · · · * · ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperazin-1-karboxylové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(3,3,5-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperídin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-acetylaminopyrrolidin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]15 -methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {(1-methoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-120 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(3-oxo-piperazin-1-yl)-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny {(1,5-dimethoxy-3-azapent-3-yl)-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yikarbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-methyl}-karbamové;
    (4-kyano-1 -propyIpiperídin-4-yí)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethyl25 hexanové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    • · · ·
    281 -*·· • * · · · • · « · ·· ···« • · • · · »· ·· (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové;
    (4-kyano-1 -propyIpiperid in-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-yiidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methyIpiperidin-4-yl~
    -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    (4-kyano-1 -propyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(5,6-difIuor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-{[N-(4-trifluormethylfenyl)-morfolin-4-karboximidoylj-amino}-pentanové a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-{[N-(4-kyanofenyl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-4,4-dimethyl15 -pentanové;
    4-methoxycyklohexylmethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylaminoj-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    cyklohexylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylaminoj-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové;
    io ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-fenylmethylen}-karbamové;
    (4-kyano-1-propylazepan-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    • * β · · · · · • · »
    ··
    - 277 fc $
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methan5 -sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové;
    ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -propylpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    w ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4,4-dimethylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-ethyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl15 -methylenj-karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7,8-difluor-2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}20 -karbamové;
    benzylester kyseliny 3-kyano-3-[4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)pentanoylamino]-azepan-1-karboxylové;
    (4-kyano-1-cyklohexylmethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dimethylcyklohexyl)-220 -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4,4-dipropylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propion-amid;
    - 276 • 9
    0 0 0
    0 0 0 0000 ·· 00 00 • 0 0 0 0
    0· 0 0 0 • 0 0 0 0 R • 0 0» ·· 00 9000 •0 0000 • 0 0 «00 0 0 ·
    0 0 0
    0 ·♦ ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -ethylpyrroJidin-3-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    4.4- dímethyl-2-(2-oxo-2/7-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)15 -pentanové;
    [4-kyano-1 -(3,3,3-trifluorpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyano-1-pentylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2io -(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(3,3-dimethylbutyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2/7-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    4.4- dimethyl-2-(2-oxo-2W-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)5 -pentanové;
    [4-kyano-1-(2,2-dimethylpropyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny
    (4-kyanopiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    ·· 99*9
    - 275 i**· ·· ·· ···· » - t
    I « 9 1 ·· ·· (4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2/7-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-ethylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(225 -oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2/-/-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    [4-kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-yl20 -amino)-pentanové;
    /\/-(4-kyano-1-propylpiperidín-4-yl)-3-cyklooktyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    A/-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cykloheptyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-propionamid;
    ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propyipiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cykloheptylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklooktylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    isobutylester kyseliny {[1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    • ·
    - 273
    ΦΦ φφ • φ φ φ φ φφ • φ φ φφφ φφφφ φφ i$ isobutylester kyseliny (1-[4-kyano-1-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    isobutylester kyseliny ({1-[1-2-karbamoylethyl)-4-kyano5 piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
    isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[2-(2-methoxylethoxy)-ethyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methy!en]-karbamové;
    io isobutylester kyseliny [(1-{4-kyano-1-[3-(2-methoxylethoxy)-propyl]-piperidin-4-ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethylamino)-morfolin-4-yl-methylen]-karbamové;
    ethylester kyseliny {[2-terc-butoxy-1-(4-kyano-1-propylpiperidin4-ylkarbamoyl)-ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}15 -karbamové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[diethylkarbamoylimino)-morfolin-4-yl-methyl]-amino}-propionámid;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperid in-4-yl-karbamoyl)-2-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)ethylamino]20 -morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-(4,4-dipropylcyklohexyl)-ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidín-4-yl25 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ·· ····
    - 274 ·· *· «· ·» ···· ···» a< ,
    •...... .
    ♦···«· a a a a , * · · ··· a a a a ··»· ·> * * a·· a· ·« ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methyíen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl5 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    benzylester kyseliny 4-kyano-4-[3-cyklohexyl-2-[(ethoxykarbonylminiomorfolin-4-yl-methyl)-amino]propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
    ethylester kyseliny {[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}15 -karbamové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5-methyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové;
    ·· «* ·· ·. »··· ·«·· ·· ···« (4-kyano-1 -propyIpiperidϊn-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-chinazolin-4-ylidenamino)-pentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)pentanové;
    •4 4444
    - 271 ♦ 4 44 • 4 4 4
    44 (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-pentanové;
    ethylester kyseliny {(4-karbamoylpiperidin-1 -yl)-[1 -(4-kyano-1 5 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyliminoj-methylj-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2-methoxymethylmorfolin4-yl)-methyl]-karbamové;
    io ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-ethoxykarbonylaminomethyl}-piperazin-1 -yl)-octové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexy!ethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-415 -yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methyl]-karbamové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl20 -karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-thiomorfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-5-methylhexylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    - 269 -··· ··
    (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-5,5-dimethylhexanové;
    N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-4-cyklohexyl-2-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-butyramid;
    (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 5,5-dimethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin-4-ylidenamino)-hexanové;
    ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-4,4-dimethylpentylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-fluor-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
    A/-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-fluor-315 -oxo-2,3-dihydroisoindol-1-ylidenamino)-propionamid;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    methylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl20 karbamoyl)-2-cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-karbamové;
    (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(5,6-difIuor-3w -oxo-2,3-dihydroisoindol-1 -ylidenamino)-4,4-dimethylpentanové;
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 nebo 2.
  6. 6. Způsob modulace autoimunitního onemocnění, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 pacientovi v případě potřeby.
    • V • 9
    9
    - 295 »· ♦« « · · 9 • *· » · · · • · · ···· ·» • · ···· ·· «··· • · • « • · • 9 9
    #.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, kde autoimunitní onemocnění je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, Guillain-Barréův syndrom, lupénka, Gravesova choroba, myasthenia gravis, skleroderma, glomerulonefritida, dermatitida, endometrióza nebo diabetes mellitus závislá na inzulínu.
  8. 8. Způsob léčení Alzheimerovy choroby, který zahrnuje podávání io farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 pacientovi v případě potřeby.
  9. 9. Způsob léčení aterosklerózy, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 pacientovi v případě potřeby.
    9·» · [4-kya η ο-1 -(3,3-d i methy I b uty l)-piperi d i n-4-y l]-am id kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové;
    9 · • · ♦ • · · • · · 9
    99
    A17 0 A^cAn A. > B17 A H A 'Α-Ά'Λθ 0 C17 h2n>AN A Χν/γΑ 0 5 A18 0 XaAn A J B18 A H 0 } C18 H2N><A'N A o A19 0 IL B19 A C19 K rX y ) Aa A Λ H 0 ) M . J A20 <Aa II B20 Α'ν'^'οει C20 K ΓΑ A J eiA A H 0 s A21 \ 0 Aa ii B21 AAMe C21 A o* 5 AX H A 0 J ό 0A^ . J A22 0 /^A CA B22 Me A/“· A C22 A A u A A A ? H 0 ) 0 0 0 .
    • · · · · · • · · ·
    - 260 ·· ·· • · · • ·· • · • · ···· ··
    A23 0 0 11 Π η3οΑ '''o ,ν 3 B23 A^ H A Ά 0 Me ^JxMe 3 C23 , H A' < Ή H A24 0 /-Λ 0 N A·o . 3 B24 Ar H A AA 0 x χΜθ 1 C24 . H A A OH 3 A25 Aa i^nA' v 3 B25 A-J H A AA 0 3 C25 < —N H f A26 UÁ <~Ά· O 3 B26 Ar H A AA 0 3 C26 r < —N 'OH . 3 A27 0 Aa v J B27 /' H ? 0 Me ^Me 3 C27 , H A “N\ 3 A2S 0 v°A o 3 B28 A-H í 0 LlMe Ae í C28 x H fa' A -\a . 3 A29 0 OrA °xA i B29 Ax H í 0 7 C29 , H A —N\x\ 3 A30 0 -A^o^^A CVA A 3 B30 Ar H Q 0 7 3 C30 „ H A ~N\X\A\ 3
    • ·
    - 261 ·· ·· • · · • ·· • · • · ···· ··
    A31 o N o > B31 b H 0 3 C31 , H ) A32 0 B32 b H 3 . C32 v '—N D. 3 A33 I ° F-b-^ob F r/ J B33 A H 0 . C33 z- Zo 3 A34 o } B34 H 0 . C34 t H x*.N V. 3 A35 0 B35 H 0 . 3 C35 , H x*N A 3 A36 R1 %Λν r~A CJ B35 H C \ 3 C36 i H Aí 3 A37 0 C? °b t B37 0 ^sb H 0 . 3 C37 )H Ά v 3
    • · · · · ·
    - 262 • · · · · · ·· • · » « ·· • * · ·· ··
    A38 N^A 0 XjX t B38 \ H 3 J C38 X í A39 oX ÁA } B39 H < 3 C39 )H X vx . 3 A40 0 u r^S-N X } B40 H 0 . C40 X A41 3 B41 H 0 C41 X N \ 3 A42 0 U 0 O N 3 B42 2 lú H 0 1 C42 X 7\ Α43 0 X 0 O N “Ί^ ) B43 H 0 . 3 C43 Z i A44 Όλ X. 3 B44 H 0 . 1 C44 X ΟΗ3ογ^~Νν^Χ 0 3
    • · · · · · ·· · · • · · • ··
    263 ·· ··· · ·· ··
    A45 οΧ i B45 H 0 . C45 Af H2N*y~N^\ 0 A46 B46 X H 0 . J C46 X '—N H J A47 ;‘v. cA > B47 A^i H 0 . > C47 i A48 A N (A J B48 A%^. H 0 J C48 / J A49 Q B49 +'Ν'^γ% H 0 J A50 J o A51 o=O\ O
    «· ···· • · · · · · · · · Φ .1 Η II I I | |
    - 264 : ·: : .· ·: : ···· ·· ·· ···· ·. ..
    A52 ΟΛα 0 N o* A53 oy. v A54 Ά'Α o 1 Αλ 0 N <-Ά o í A55 \ /N> 0 v. í% i A56 α „ qA A57 > 0 V»
    a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
    9 9
    9999
    9999
    9 9
    9 9
    9 9 9
    9 9
    9999 ··
    99
  10. 10. Způsob léčení osteoporózy, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 pacientovi v případě potřeby.
  11. 11. Způsob léčení astmatu, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 pacientovi v případě potřeby.
    Zastupuje:
CZ2003603A 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyklický nitrilový derivát a farmaceutický prostředek CZ2003603A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,351 US6420364B1 (en) 1999-09-13 2000-09-08 Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003603A3 true CZ2003603A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=24628539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003603A CZ2003603A3 (cs) 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyklický nitrilový derivát a farmaceutický prostředek

Country Status (24)

Country Link
US (10) US6420364B1 (cs)
EP (1) EP1322613A1 (cs)
JP (1) JP2004508356A (cs)
KR (1) KR20030051644A (cs)
CN (1) CN1303067C (cs)
AU (1) AU2001245694A1 (cs)
BG (1) BG107585A (cs)
BR (1) BR0113740A (cs)
CA (1) CA2417177A1 (cs)
CZ (1) CZ2003603A3 (cs)
EA (1) EA005203B1 (cs)
EE (1) EE200300093A (cs)
HR (1) HRP20030163A2 (cs)
HU (1) HUP0303934A2 (cs)
IL (1) IL154080A0 (cs)
MX (1) MXPA03001947A (cs)
NO (1) NO20031065L (cs)
NZ (1) NZ525169A (cs)
PL (1) PL361038A1 (cs)
SK (1) SK2862003A3 (cs)
UA (1) UA73378C2 (cs)
WO (1) WO2002020485A1 (cs)
YU (1) YU17003A (cs)
ZA (1) ZA200301032B (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US7704958B1 (en) * 1999-03-05 2010-04-27 Bio Holding, Inc. Methods and compositions for inhibiting apoptosis using serine protease inhibitors
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6773704B1 (en) * 1999-10-28 2004-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular disease associated with cystatin C deficiency
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
PL369312A1 (en) 2001-09-14 2005-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005504827A (ja) * 2001-10-02 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
EP1444226A1 (en) * 2001-10-29 2004-08-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
KR20050044497A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
AU2003256305A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7326690B2 (en) * 2002-10-30 2008-02-05 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones
US7465745B2 (en) * 2003-03-13 2008-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7326719B2 (en) * 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2004089395A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of an inhibitor of cathepsin-s or -b to treat or prevent chronic obstructive pulmonary disease
WO2004108661A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Axys Pharmaceuticals Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
KR20060079143A (ko) * 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
US7186827B2 (en) * 2003-10-30 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide synthesis
PE20050897A1 (es) * 2003-12-03 2005-11-06 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
JP2007513972A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
CN100548986C (zh) * 2003-12-12 2009-10-14 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US20070105892A1 (en) * 2003-12-23 2007-05-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
EP1841730A4 (en) * 2005-01-19 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd CATHEPSIN K INHIBITORS AND ATHEROSCLEROSIS
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
CA2602112A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7282964B2 (en) * 2005-05-25 2007-10-16 Texas Instruments Incorporated Circuit for detecting transitions on either of two signal lines referenced at different power supply levels
JP4896972B2 (ja) * 2005-06-14 2012-03-14 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
CA2628259A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
US8067415B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
MY156425A (en) * 2006-06-01 2016-02-26 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
WO2007146253A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Critser John K Methods for the cryopreservation of animal cells that contain high levels of intracellular lipids
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2535603T3 (es) * 2006-10-04 2015-05-13 Virobay, Inc. Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de la cisteína proteasa
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100877394B1 (ko) 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
JP2010533715A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環系ｐｋｂ調節剤
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
CA2696321A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
PL2222636T3 (pl) 2007-12-21 2014-04-30 Ligand Pharm Inc Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US20100185419A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-22 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
CA2753205A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
BR112012015721A2 (pt) 2009-12-30 2017-09-26 Avila Therapeutics Inc modificação covalente de proteínas dirigida por ligante
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN103764636A (zh) 2011-06-07 2014-04-30 株式会社吴羽 氧杂环丁烷化合物的制造方法、唑甲基环戊醇化合物的制造方法、以及中间体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
JP6083818B2 (ja) 2011-11-18 2017-02-22 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ１受容体アゴニスト
WO2014111113A1 (de) 2013-01-15 2014-07-24 Merck Patent Gmbh Acylguanidine zur behandlung von arthrose
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US10259787B2 (en) * 2016-10-14 2019-04-16 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
MX2021012690A (es) 2019-04-19 2022-01-31 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas y metodos para producir formas cristalinas de un compuesto.
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN111943848B (zh) * 2020-08-19 2023-05-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
JPS4310619Y1 (cs) 1967-02-16 1968-05-09
FI840260A7 (fi) 1983-01-27 1984-07-28 Ciba Geigy Ag Pyrrolidinonijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi.
US4767202A (en) * 1984-01-20 1988-08-30 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Objective lens system for optical recording type disks
EP0181351A4 (en) * 1984-05-09 1989-06-21 Univ Australian METHOD FOR MODULATING IMMUNE REACTION.
US4797202A (en) 1984-09-13 1989-01-10 The Dow Chemical Company Froth flotation method
US4737425A (en) * 1986-06-10 1988-04-12 International Business Machines Corporation Patterned resist and process
JPS6358346A (ja) 1986-08-29 1988-03-14 Fuji Photo Film Co Ltd カラ−写真現像液組成物及びハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
FR2615104B1 (fr) 1987-05-14 1989-08-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelle protease de plasmodium falciparum, anticorps diriges contre cette protease, substrats peptidiques specifiques de ladite protease, et leur utilisation comme medicament contre le paludisme
JPS63301868A (ja) 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3719226A1 (de) 1987-06-09 1988-12-22 Bayer Ag (2-cyan-2-oximinoacetyl)-aminosaeure-derivate
US4971978A (en) 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
WO1989003841A1 (en) 1987-10-26 1989-05-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
CA1322004C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Merck Frosst Canada Incorporated Pyridyl styrene dialkanoic acids
CA1322005C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Robert N. Young Benzoheterazoles
US4962117A (en) 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
JPH03503650A (ja) 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
JPH03504127A (ja) 1988-05-03 1991-09-12 ジ・アップジョン・カンパニー 置換されたフェノキシアセチル基を含有するペプチド類
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
EP0374098A3 (de) 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
US5270302A (en) 1988-12-21 1993-12-14 Abbott Laboratories Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
US5504109A (en) 1989-05-13 1996-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Susbstituted amino acid amide derivatives their preparation and use
DE3915755A1 (de) 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung
US5196291A (en) 1989-05-24 1993-03-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
JP2658004B2 (ja) 1989-05-31 1997-09-30 キヤノン株式会社 電子写真感光体
JPH0462788A (ja) 1990-06-30 1992-02-27 Toshiba Corp 電子レンジ
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06145173A (ja) 1990-08-21 1994-05-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU9042191A (en) 1990-12-07 1992-07-08 Dyno Industrier A.S. System for utilization of wave energy
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
US5461176A (en) 1991-03-27 1995-10-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
WO1992022570A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of picornavirus proteases
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
US5298377A (en) 1991-08-28 1994-03-29 Eastman Kodak Company Photographic element with 2-equivalent magenta dye-forming coupler and filter dye
US5215876A (en) 1991-08-29 1993-06-01 Eastman Kodak Company Radiographic element with uv absorbation compound in polyester support
US5204349A (en) 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2947539B2 (ja) 1991-11-12 1999-09-13 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
GB9200209D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5218123A (en) 1992-02-18 1993-06-08 Warner-Lambert Company Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
JPH063787A (ja) 1992-06-18 1994-01-14 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形発色現像処理剤及び該固形発色現像処理剤を用いた処理方法
WO1994000435A1 (de) 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
FR2694006A1 (fr) 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1994-02-03 Schering Ag Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JPH0651451A (ja) 1992-07-31 1994-02-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形処理剤
JP3168547B2 (ja) 1992-08-18 2001-05-21 日本製粉株式会社 ポテト生地用ミックス、ポテト生地の製造法およびポテト生地を用いたフライ食品
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
US5389682A (en) 1992-09-18 1995-02-14 Warner-Lambert Company Agents acting at cholecystokinin receptors
DE4232505A1 (de) 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis HIV Protease hemmende Verbindungen
DE4303145A1 (de) 1993-01-30 1994-08-04 Schering Ag Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
AU6019794A (en) 1993-03-18 1994-10-11 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at c-20
CA2159069A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 William Frank Degrado A process and intermediate compounds useful for the preparation of platelet glycoprotein iib/iiia inhibitors containing n -a- methylarginine
JPH06340643A (ja) 1993-04-04 1994-12-13 Nippon Nohyaku Co Ltd オキサゾ−ル又はチアゾ−ル誘導体及びその製造方法並びに除草剤
JP3165760B2 (ja) 1993-04-12 2001-05-14 株式会社トクヤマ 新規化合物
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
US5574064A (en) 1993-04-28 1996-11-12 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino-acid amide derivatives, agricultural or horticultural fungicides, and method for producing the same
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
DE4321897A1 (de) 1993-07-01 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Aminosäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE4322067A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe; Darstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
CH686479A5 (fr) 1993-08-11 1996-04-15 Nestle Sa Produit alimentaire a rehydratation rapide et son procede de preparation.
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
JPH07101959A (ja) 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
CN1078886C (zh) 1993-10-01 2002-02-06 默里尔药物公司 抑制β－淀粉样蛋白产生的抑制剂
IT1270882B (it) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
JP3075657B2 (ja) 1993-10-15 2000-08-14 富士写真フイルム株式会社 写真用処理組成物及び処理方法
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
DE4343528A1 (de) 1993-12-16 1995-06-22 Schering Ag Zweifach heterocyclisch substituierte Benzole und Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
EP0672654B1 (de) 1994-03-19 1997-09-10 Basf Aktiengesellschaft Fungizide Carbamoyloximcarbonsäureamide
JPH07285931A (ja) 1994-04-19 1995-10-31 Tokuyama Corp 新規化合物
DE4415049A1 (de) 1994-04-29 1995-11-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
DE4419517A1 (de) 1994-06-03 1995-12-07 Basf Ag Substituierte 3-Phenylpyrazole
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE4431467A1 (de) 1994-09-03 1996-03-07 Basf Ag Caramoylcarbonsäureamide
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
SK282869B6 (sk) 1994-10-26 2003-01-09 Pharmacia + Upjohn Company Antimikrobiálne fenyloxazolidinóny
CA2163325A1 (en) 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
CA2206532C (en) 1994-12-02 2006-07-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US5872101A (en) 1995-01-06 1999-02-16 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
DE19501841A1 (de) 1995-01-23 1996-07-25 Bayer Ag Aminosäureamide
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
US5710129A (en) 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
JPH08248579A (ja) 1995-03-14 1996-09-27 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真感光材料及びその処理方法
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
AU713492B2 (en) 1995-03-24 1999-12-02 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible protease inhibitors
IL117940A (en) 1995-04-19 2003-06-24 Kumiai Chemical Industry Co Benzylsulfide derivatives, process for their production and insecticide compositions containing them
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5977075A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
JPH08319291A (ja) 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
FI974436A7 (fi) 1995-06-06 1998-01-27 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)-glysiiniamideja ja -johdannaisi a glykogeenifosforylaasi-inhibiittoreina
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
AU6099496A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Pipecolic acid derivatives of proline threonine amides usefu l for the treatment of rheumatoid arthritis
EP0836383A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Merck & Co., Inc. Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997003093A1 (fr) 1995-07-07 1997-01-30 Sagami Chemical Research Center Derives peptidiques et agoniste du recepteur de l'angiotensine iv
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
AR004980A1 (es) 1995-11-29 1999-04-07 Nihon Nohyaku Co Ltd Fungicida para la fruta de cultivo, derivado de fenilalanina comprendido como ingrediente activo en el mismo y metodo para controlar enfermedades enplantas aplicando dicho fungicida.
TW474946B (en) 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
PT871619E (pt) 1995-12-29 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de fenil-tiazol com propriedades anti-virus do herpesc
AU1529997A (en) 1996-01-16 1997-08-11 Warner-Lambert Company Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6288037B1 (en) 1996-01-29 2001-09-11 Basf Aktiengesellschaft Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1
WO1997031016A2 (en) 1996-02-23 1997-08-28 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New inhibitors of sh2-mediated processes
DE19609955A1 (de) 1996-03-14 1997-09-18 Basf Ag Amidonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Kaltbleichaktivatoren oder optische Aufheller in Wasch-, Reinigungs- und Bleichmitteln sowie ihre Verwendung als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Amidocarbonsäuren und Amidocarbonsäure-Derivaten
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
DE19621522A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997046518A1 (de) 1996-05-31 1997-12-11 Basf Aktiengesellschaft Carbamoylcarbonsäureamidoxime
DE19629717C1 (de) 1996-07-25 1998-02-12 Hoechst Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten
US5939527A (en) 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents
CA2266519C (en) 1996-10-02 2007-01-23 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CN1133649C (zh) 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
EP0844248B1 (de) 1996-10-28 2002-07-10 Rolic AG Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
KR20000053201A (ko) 1996-11-12 2000-08-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 제초제로서 유용한 피라졸 유도체
BR9713351A (pt) 1996-11-22 2000-01-25 Elan Pharm Inc N-(aril/heteroaril/alquilacetil) aminoácido amidas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, e métodos para a inibição da liberação de peptìdeo beta-amilóide e/ou de sua sìntese pelo uso de tais compostos
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
IL130534A (en) 1996-12-19 2006-09-05 Isagro Spa Fungicidal compositions based on (n - phenylacetyl- n - 2,6 - xylyl) methyl alaninate
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
NZ336162A (en) 1996-12-23 2000-09-29 Du Pont Pharm Co pyrrole, tetrazole or pyrazole derivatives useful as factor Xa inhibitors
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
FR2762315B1 (fr) 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
JP4344960B2 (ja) 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
ATE399007T1 (de) 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
EE9900584A (et) 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
JPH11100373A (ja) 1997-09-26 1999-04-13 Eisai Co Ltd 新規フェノチアジン誘導体及びその医薬
US5872122A (en) 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
NZ503407A (en) 1997-10-31 2002-08-28 Aventis Pharma Ltd Anilide derivatives useful for treating inflammatory diseases
EP1028942B1 (en) 1997-11-05 2010-09-01 Novartis AG Dipeptide nitriles
UA71904C2 (en) 1997-12-22 2005-01-17 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives
ID26328A (id) 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril
DE69925914T2 (de) 1998-05-05 2006-05-11 Warner-Lambert Co. Llc Succinamid hemmstoffe des interleukin-1 beta konvertierenden enzyms
US6387629B1 (en) 1998-06-04 2002-05-14 Reprogen, Inc. Use of cathepsin S in the diagnosis and treatment of endometriosis
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
KR20010111277A (ko) 1999-03-15 2001-12-17 추후제출 신규한 프로테아제 억제제 화합물 및 조성물
KR100430981B1 (ko) * 1999-08-10 2004-05-14 제이에프이 엔지니어링 가부시키가이샤 디프 드로잉성이 우수한 냉연강판의 제조방법
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2385130C (en) 1999-09-13 2009-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP2166122A1 (en) * 1999-09-16 2010-03-24 JFE Steel Corporation Method of manufacturing high strength steel
WO2001023632A1 (fr) * 1999-09-28 2001-04-05 Nkk Corporation Tole d'acier laminee a chaud et possedant une resistance elevee a la traction, et procede de production associe
WO2001023624A1 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 Nkk Corporation Sheet steel and method for producing sheet steel
EP1149925B1 (en) * 1999-09-29 2010-12-01 JFE Steel Corporation Sheet steel and method for producing sheet steel
CN1331183A (zh) 2000-06-28 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人dna修复蛋白10.23和编码这种多肽的多核苷酸

Also Published As

Publication number Publication date
CN1471511A (zh) 2004-01-28
PL361038A1 (en) 2004-09-20
US7056915B2 (en) 2006-06-06
US20020058809A1 (en) 2002-05-16
HK1060565A1 (en) 2004-08-13
US6756372B2 (en) 2004-06-29
EA005203B1 (ru) 2004-12-30
US7265132B2 (en) 2007-09-04
US20050032792A1 (en) 2005-02-10
MXPA03001947A (es) 2003-06-24
US6420364B1 (en) 2002-07-16
ZA200301032B (en) 2004-04-21
US6720319B2 (en) 2004-04-13
HUP0303934A2 (hu) 2004-04-28
US20030232826A1 (en) 2003-12-18
US6525052B2 (en) 2003-02-25
EA200300348A1 (ru) 2003-08-28
CA2417177A1 (en) 2002-03-14
US20050032772A1 (en) 2005-02-10
EP1322613A1 (en) 2003-07-02
NO20031065D0 (no) 2003-03-07
BR0113740A (pt) 2003-06-24
YU17003A (sh) 2006-03-03
HRP20030163A2 (en) 2005-04-30
KR20030051644A (ko) 2003-06-25
NO20031065L (no) 2003-03-07
US6858623B2 (en) 2005-02-22
IL154080A0 (en) 2003-07-31
NZ525169A (en) 2004-11-26
AU2001245694A1 (en) 2002-03-22
US20030225270A1 (en) 2003-12-04
JP2004508356A (ja) 2004-03-18
US6982272B2 (en) 2006-01-03
BG107585A (bg) 2003-11-28
EE200300093A (et) 2005-02-15
SK2862003A3 (en) 2003-08-05
US7279472B2 (en) 2007-10-09
US20030216383A1 (en) 2003-11-20
CN1303067C (zh) 2007-03-07
US20040006078A1 (en) 2004-01-08
UA73378C2 (en) 2005-07-15
WO2002020485A1 (en) 2002-03-14
US6787540B2 (en) 2004-09-07
US20030225271A1 (en) 2003-12-04
US20020137932A1 (en) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003603A3 (cs) Spiroheterocyklický nitrilový derivát a farmaceutický prostředek
RU2255937C2 (ru) Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений
JP4309251B2 (ja) システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として有効な新規なニトリル
JP2005504827A (ja) システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物