JP4309251B2 - システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として有効な新規なニトリル - Google Patents

システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として有効な新規なニトリル Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ペプチジルカルバメートと関連化合物に関する。これらの化合物はシステインプロテアーゼカテプシンS、K、F、L、Bの可逆的阻害剤であり、カテプシンKの阻害に好ましいある実施態様が記載される。それ故、これらの化合物は、骨粗鬆症、自己免疫疾患、他の関連疾患を含むシステインプロテアーゼ仲介疾患の治療に有効である。本発明は、また、そのような化合物の製法とそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
カテプシンKやカテプシンSは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの中のパパインファミリーの1種である。パパインファミリーは、システインプロテアーゼの最も大きなグループであり、カテプシンB、H、K、L、O、Sのようなプロテアーゼを含んでいる(A.J. Barrett et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1)。システインプロテアーゼは、ヒト生物学や骨粗鬆症、慢性炎症、免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、気腫が含まれる疾患に重要な役割を果たしている(H.A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63)。システインプロテアーゼは、また、マラリア(A. Semenov et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 2254)やシャガス病(J.C. Engel et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 725)を含む感染性疾患の発生機序にも関係している。細菌のシステインプロテアーゼは、歯肉炎の病因になっている(J. Potempa et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 1994, 2, 445)。
カテプシンKは、破骨細胞、骨吸収に関係する細胞において著しく発現することがわかった(F.H. Drake et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 12511)。コラーゲンとオステオネクチン、骨基質のこれらの２つのタンパク質成分は、活性化カテプシンKの基質であることがわかった(M.J. Bossard et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 12517)。カテプシンKの阻害剤は、試験管内と生体内で抗吸収活性を有することがわかった(S.K. Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249)。骨吸収におけるカテプシンKの必要な役割がこのプロテアーゼを欠く細胞や生物において確認された。細胞レベルでのカテプシンK欠損破骨細胞は、歯質について機能活性を試験した場合に野生型破骨細胞と比較して吸収窩がわずかであった(P. Saftig et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95,13453)。カテプシンKノックアウトマウスは、基質破壊を欠損しているがヒドロキシアパタイトの無機分を減少しないことによる骨量の増加を特徴とする疾患の骨化石症を発症する。これらのノックアウトマウスは、長骨や脊椎の骨化石症や異常関節形態を示した(M. Gowen et al., J. Bone Miner Res. 1999, 14, 1654)。カテプシンKノックアウトマウスの表現型は、カテプシンK遺伝子における突然変異によるヒト遺伝性疾患ピクノディソストーシスに似ている(W-S Hu et al., Journal of Clinical Investigation, 1999, 103, 731; B. D. Gelb et al, Science, 1996, 273, 1236)。この疾患をもつ患者の骨は短く、密度が高い。これらのまた他の知見は、カテプシンKが骨化石症(D. S Yamashita et al, Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1)、ゴーシェ病(M. T. Moran et al, Blood, 2000, 96, 1969)、パジェット病、歯肉炎、又は歯周炎(G. A. Rodan et al, Science, 2000, 289, 1508)、又は慢性関節リウマチ(K. M. Hummel et al, J. Rheumatol., 1998, 25, 1887) (例えば、H. A. Chapman et al, Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63; M. Gowen, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 1199; and W.W. Smith et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 683も参照のこと)を含む骨吸収、過剰骨減少又は軟骨又は骨基質破壊を含む疾患に重要な役割を果たしていることを示している。
カテプシンKの阻害は、B. D. Gelb et al (米国特許第5,830,850号)に骨化石症、関節炎又は歯周病に起因する症状、又はマクロファージ仲介炎症性突起に起因する損傷を改善する方法として記載されている。乳がんの研究から、侵入している乳がん細胞が低レベルのカテプシンKを発現し、これらの腫瘍細胞がカテプシンKの遊離により直接骨を吸収することができることを示していることがわかった(A. J. Littlewood-Evans et al, Cancer Research, 1997, 57, 5386)。骨吸収の増加や骨の無機分減少により骨格合併症が多くのがんや乳がんや前立腺がんの骨転移に随伴する(G. A. Rodan et al, Science, 2000, 289, 1508)。また、カテプシンKは巨細胞大動脈炎にも見られ、リンパ管筋腫症、血管性炎症、又はアテローム性動脈硬化症のような過剰エラスチン破壊に随伴した疾患がカテプシンK阻害剤で減弱することができることを示している(H. A. Chapman et al, Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63; D. S Yamashita et al, Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1; and G. K. Sukhova et al, J. Clin. Invest., 1998, 102, 576)。
カテプシンSは、抗原提示や免疫性を調節するのに重要な役割を果たしている(H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357)。カテプシンS欠損マウスは、非変異鎖分解を害し、その結果抗原提示や胚中心形成の減少、また、コラーゲン誘発関節炎に対する感受性の減少を生じ、カテプシンS阻害剤の治療可能性が示された(G. Shi et al., 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawa et al, 1999, Immunity, 10, 207)。
抗原特異的免疫応答の制御は、自己免疫疾患に用いられる治療として長く望まれている。そのような疾患には、クローン病、慢性関節リウマチ、又は多発性硬化症、又は他のT細胞仲介免疫応答が含まれる(C. Janeway and P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12)。更に、pH特異性が広いカテプシンSは、アルツハイマー病(U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87)、アテローム性動脈硬化症(G.K. Sukhova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576)又は子宮内膜症(国際出願第9963115号, 1999)のような細胞外タンパク質分解を含む様々な他の疾患に関係がある。カテプシンS阻害剤は、カテプシンSが喘息に関係することを示している肺過敏症のマウスモデルにおいてIgE力価と好酸球浸潤の上昇を阻止することがわかった(R.J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351)。ロイペプチン又はE-64のようなカテプシン阻害剤は、気腫のマウスモデルにおいて正の効果を示すことがわかった(J. A. Elias et al., J. Clin. Investigation, 2000, 106, 1081)。
他のシステインプロテアーゼ、カテプシンFは、マクロファージに見られ、抗原プロセシングにも関係している。刺激後肺マクロファージやおそらく他の抗原提示細胞におけるカテプシンFは気道炎症に役割を果たすものであることが想定された(G.-P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1177)。
システインプロテアーゼは、求核基として働く活性部位においてシステイン残基を有することを特徴とする。活性部位は、ヒスチジン残基も含んでいる。ヒスチジンについてのイミダゾール環は、求核性を高める、活性部位ヒステインにチオラートアニオンを生成する塩基として働く。基質がプロテアーゼによって確認される場合、切断すべきアミド結合は活性部位に特定され、そこで、チオラートがカルボニル炭素を攻撃し、アシル-酵素中間体を形成するとともにアミド結合を切断し、アミンを遊離する。続いて、水がアシル-酵素化合物を切断し、酵素を再生すると共に基質の他の切断生成物、カルボン酸を遊離する。
システインプロテアーゼインヒビターは、活性部位システインと可逆的又は不可逆的に反応し得る官能基を含んでいる。システインプロテアーゼインヒビターに関して記載された反応性官能基(D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47)の例としては、システインチオールを不可逆的にアルキル化する、ペプチジルジアゾメタン、エポキシド、モノフルオロアルカン又はアシルオキシメタンが挙げられる。他の不可逆的阻害剤としては、ペプチジルビニルエステル又は他のカルボン酸誘導体のようなMichael受容体(S. Liu et al., J. Med Chem., 1992, 35, 1067)やビニルスルホン(J.T. Palmer et al., 1995, J. Med Chem., 38, 3193)が含まれる。
活性部位システインと可逆的複合体を形成する反応性官能基としては、非選択的であるペプチジルアルデヒド(R.P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33)が含まれ、システインとセリン両プロテアーゼや他の求核基を阻害する。ペプチジルニトリル(R.P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62)は、アルデヒドより反応性が低いので、求核性のシステインプロテアーゼにはより選択的である。種々の反応性ケトンは、システインプロテアーゼの可逆的阻害剤であることも報告されている(D. Rasnick, 1996, 同書)。活性部位の求核性システインとの反応のほかに、反応性ケトンは水と反応することができ、遷移状態阻害剤として作用することができるヘキケタールを形成する。
カテプシンK阻害剤は文献に報告されている。D.S. Yamashita et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11351)には、1,3-ジアミノ-2-プロパノン阻害剤が記載されている。S.K. Thompson et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249)には、これらのプロパノンのビスアザ類似体やアザチアゾール誘導体が記載されている。R. W. Marquis et al. (J. Med. Chem. 1998, 41, 3563; J. Med. Chem. 2001, 44, 725; J. Med. Chem. 2001, 44, 1380)に報告されているように、1,3-ジアミノ-2-プロパノンに配座拘束を加えることにより、3-アミドピロリジン-4-オン誘導体、4-アミドピペリジン-3-オン誘導体、最終的にはカテプシンKのアザパノン系阻害剤が生じる。R.W. Marquis et al. (Bioorg. and Med. Chem. Letters, 1999, 7, 581)には、カテプシンK阻害剤としてぺプチドアルコキシメチルケトンやチオメチルケトンが記載された。ペプチジルビニルスルホンカテプシンK阻害剤は、L. Xia et al. (Biological Chem., 1999, 380, 679)により記載された。カテプシンKのぺプチドアルデヒド阻害剤は、B. J. Votta et al. (J. Bone & Mineral Res., 1997, 12, 1396)により報告された。J.-P. Falgueyret et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 94-104)には、強力なカテプシンK阻害剤として非ぺプチドシアナミドが記載された。T. Gamble et al. (49th Annual American Society for Mass Spectrometry Conference, May 27-31, 2001, Chicago, IL)には、シアナミド含有カテプシンK阻害剤に関する試験管内代謝実験が記載された。D. F. Veberにより、次の1,5-ジアシルカルボヒドラジン(Biochemistry, 1999, 38, 15893; J. Med. Chem. 1998, 41, 3923)、配座拘束1,3-ジアミノケトン(J. Med. Chem. 1998; 41, 3563)、又は1,3-ビス(アシルアミノ)-2-ブタノン(J. Combinatorial Chem. 1999, 1, 207; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9114; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11351)を含むカテプシンKの多くの阻害剤が論じられた。
カテプシンS阻害剤の例が報告されている。J.L. Klaus et al. (国際出願第9640737号)には、エチレンジアミンを含有するカテプシンSを含むシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤が記載された。Palmer et al.の米国特許第5,776,718号には、２つの炭素原子鎖を介して電子引き抜き基(EWG)に結合したターゲティング基を含むプロテアーゼ阻害剤が最も広い包括的態様において開示されている。本出願の化合物は、構造的に異なっているので、5,776,718号特許の開示から除外される。カテプシンS阻害剤の他の例は、E.T. Altmann et al. (国際出願第9924460号, 1999)により報告されており、カテプシンB、K、L、Sの阻害剤としての活性を有することを主張したジぺプチドニトリルが記載されている。国際公開には、カルボキシレート結合、Y-C(O)-O-を処理する化合物が開示されてなく、P1位の具体的なスピロ複素環部分の説明、方法又は例も示されていない。
ある種のアセトアミドアセトニトリル誘導体がカテプシンSとLの阻害剤としてTucker et al. (国際出願第00/49007号)により開示された。この国際公開は、同様に、本発明の新規な化合物のようにカルボキシレート結合、 Y-C(O)-O-を処理する化合物を開示も示唆もしていない。
最近、他のある種のカテプシン阻害剤がMarquis et al., 国際出願第00/38687号と同第00/39115号; Altmann et al, 国際出願第00/48993号; Buysse et al., 国際出願第00/55124号; Singh et al, 国際出願第00/59881号、Cowen et al. (国際出願第01/87828号)により開示された。環状シアナミド官能基を含むカテプシン阻害剤はP. Prasit et al. (国際出願第01/77073号)に記載された。本発明の化合物は、上記参考文献に開示された化合物と構造的に異なっている。
プロテアーゼ阻害剤としてペプチジルニトリルが更に報告されている。例えば、ニトリルとケト複素環の双方が神経変性疾患の治療に有効なプロテアーゼ阻害剤としてB.A. Rowe et al. (米国特許第5,714,471号)により記載されている。ペプチジルニトリルは、ピコルナウイルスプロテアーゼの阻害剤としてB. Malcolm et al. (国際出願第9222570号)により報告されている。B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288)とT.C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626)により、ペプチジルニトリルがパパイン阻害剤として記載された。
可逆的阻害剤は、不可逆的阻害剤より魅力のある治療法である。具体的なプロテアーゼに特異的の高い化合物でさえ非標的酵素を結合し得る。それ故、不可逆的化合物は、非標的酵素を永久的に不活性化することができ、毒性の可能性が増大する。更に、標的酵素の不活性化から得られる毒性作用は、可逆的阻害剤によって緩和され、投与の変更又は少量により容易に治療することができる。最後に、不可逆的阻害剤による酵素の共有結合の修飾は、ハプテンとして作用することにより抗体応答を潜在的に生成することができる。
上記のことを考えれば、プロテアーゼが疾患を悪化させる徴候に対してカテプシンKやカテプシンSのようなシステインプロテアーゼを可逆的かつ選択的に阻害する化合物が求められていることは明らかである。
発明の簡単な説明
従って、本発明の目的は、カテプシンK、S、F、L、Bのようなシステインプロテアーゼを可逆的に阻害する本明細書に記載される式(I)の新規な化合物を提供することである。本発明の目的は、更に、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、又は他の自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症又は子宮内膜症のようなこれらに限定されないシステインプロテアーゼによって悪化した疾患や病状を治療する方法を提供することである。本発明の目的は、更に、上記新規な化合物の新規な製法を提供することである。
発明の詳細な説明
本発明のシステインプロテアーゼの作用の提唱された機序は、阻害剤が活性部位システインと(可逆的に又は非可逆的に)反応し得る官能基を含むことである。反応性官能基は、活性部位周囲のプロテアーゼの領域によって認識され適合し得るぺプチド又はぺプチドミミックに結合する。阻害剤の反応性官能基と残存する部分の種類は、具体的なプロテアーゼに対する選択性と効力の強さを決定する。
システインプロテアーゼにおける活性部位の類似性を考えれば、ある種の阻害剤が１つ以上のシステインプロテアーゼに対して活性を有することは予想されることである。個々のシステインプロテアーゼ間の構造上の違いにより、本発明の異なる化合物が異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害効力をもつことができることも予想されることである。従って、本発明の化合物の一部は、最も強力に阻害するシステインプロテアーゼによって仲介される疾患を治療するのに最も効果的であると予想されるものである。システインプロテアーゼカテプシンK、S、F、L、Bに対して本明細書に開示された具体的な化合物の活性は、"生物学的性質の評価"と表題をつけた項に記載されたスクリーンによって求めることができる。
本明細書に用いられる次の用語の各々は、単独で又は他の用語と共に用いられ、次の通り定義される(それと反対に記述される場合を除く)。
"アルキル"という用語は、炭素原子１〜10個を有する飽和脂肪族炭化水素基又は炭素原子２〜12個を有するモノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。モノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する。"アルキル"は、分枝鎖と非分枝鎖双方のアルキル基を意味し、それぞれ部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。"アルキル"の例としては、炭素原子１〜８個を有する直鎖アルキル基又は炭素原子３〜８個を有する分枝鎖アルキル基であるアルキル基が挙げられる。他の例としては、炭素原子１〜６個を有する直鎖アルキル基又は炭素原子３〜６個を有する分枝鎖アルキル基であるアルキル基が挙げられる。"アルカ"又は"アルキル"接頭語を用いた組合わせ語が上記"アルキル"の類似体を意味することは理解すべきである。例えば、"アルコキシ"、"アルキルチオ"のような用語は、酸素原子又はイオウ原子を介して２番目の基に結合したアルキル基を意味する。"アルカノイル"は、カルボニル基(C=O)に結合したアルキル基を意味する。
"シクロアルキル"という用語は、単環又は多環式類縁体を意味し、完全に飽和された又はモノ又はポリ不飽和基が含まれる。シクロアルキル基の例は、炭素原子３〜８個、例えば、炭素原子３〜６個を有する飽和シクロアルキル基である。多環式シクロアルキル基の例としては、例えば、テトラヒドロナフタレン又はインダンが挙げられる。
"アリール"という用語は、6〜10員単環又は多環式芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。"アリール"という用語には、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいアリール基が含まれる。
"ハロ"という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードより選ばれたハロゲン基を意味する。本発明の代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
"複素環"又は"ヘテロシクリル"という用語は、飽和又は不飽和であってもよく、非芳香族であり、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい安定な4〜8員(好ましくは5又は6員)単環又は8〜11員二環式複素環基を意味する。各々の複素環は、炭素原子と窒素、酸素又はイオウより選ばれたヘテロ原子１〜４個からなる。複素環は、環のいずれの原子によっても結合することができ、結果として安定な構造を生成する。"複素環"の例としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、アゼチジニル、オキセタニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニルl-1,1-ジオキシド又はイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられる。
"ヘテロアリール"という用語は、安定な5〜8員(好ましくは5又は6員)単環又は8〜11員二環式複素環基を意味し、それぞれが部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。各複素環は、炭素原子と窒素、酸素又はイオウより選ばれたヘテロ原子１〜４個からなる。複素環は環のいずれの原子によっても結合することができ、結果として安定な構造を生成する。"ヘテロアリール"の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル又はフェノキサジニルのような基が挙げられる。
アリール又はヘテロアリールは、それぞれ特にことわらない限り部分的に又は完全にハロゲン化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルには、デカヒドロキノリニル又はテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルにはテトラヒドラナフチルのような水素添加誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載されるアリール又はヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素添加された誘導体も当業者に明らかである。
"複素環"、"ヘテロアリール"又は"アリール"という用語は、他の部分と結合した場合、特にことわらない限り上で示したものと同じ意味を有する。例えば、"アロイル"はカルボニル基(C=O)に結合したアリールを意味する。
"C6〜C10架橋二環式基"という用語は、炭素原子6〜10個を有しかつ化学架橋基を有する二環式基を意味し、その二環式基は環内に１つ以上の二重結合を含むことができる。R4 + R5の定義の二環式基の例としては、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[3.2.2]ノナン、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.3.2]デカン又は2-オキサ又は2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
上記の本明細書と本明細書全体に用いられる"窒素"と"イオウ"には、プロトン化合物や第四級アンモニウム塩の形を含む、窒素とイオウの酸化した形や塩基性窒素の四基化した形が含まれる。
最も広い包括的な態様においては、本発明は、下記式(I)を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を提供する。
Figure 0004309251
（式中、YはR1、R1O-、R1S-、(R1)2N-、(R1)3C-であり;
R1は各々独立して水素、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン又はキノキサリニルより選ばれたヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立して水素、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、及びキノキサリニルからなる群より選ばれた複素環又はヘテロアリール、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-C1-6アルコキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリール-C1-6アルコキシ、ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールオキシ部分はこの段落に記載された基より選ばれる、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり
RaはC1-10モノ又はジアルキルアミノ、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立して１つ以上のC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
RaはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
RbはC1-6飽和又は不飽和アルキル基であり、ここで、１つ以上の炭素原子はO、N、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: -NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい;
RbはC3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり;
R2とR3は各々独立して水素、C3-8シクロアルキル、アリールC1-5アルキル、アリール、又はC1-10飽和又は不飽和アルキル基であり、ここで、１つ以上のC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: -NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい; ここで、R2とR3は独立して１つ以上のRcで置換されていてもよく; 又はR2とR3は各々独立してRcでもよい;
RcはC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、クバニル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RcはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
RcはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノでもあり;
Rcは各々１つ以上のRdで更に置換されていてもよく;
RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり;
R2とR3はそれらが結合している炭素と共に部分的に不飽和でもよい非芳香族3-10員単環又は二環式シクロアルキル又は3-10員単環又は二環式複素環を形成していてもよく、それぞれ上記１つ以上のRcで置換されていてもよい、;
R4とR5は各々独立して水素、又はC1-10飽和又は不飽和アルキル基であり、ここで、１つ以上のC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: -NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい;
R4とR5は各々独立してC1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-7シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルより選ばれたヘテロシクリル、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5は各々独立してC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5は各々独立してC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり;
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
R4とR5はそれらが結合している炭素と共に複素環を形成してもよく、前記複素環は
アゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-ジアゾカニル、1,4-ジアゾカニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,4-ジオキソカニル、1,5-ジオキソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカニル、1,5-オキサゾカニル、1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキセパニル、1,4-ジオキセパニル、1,3-オキサゼパニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-thiアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、インドリニル、オクタヒドロキノリジニル、ジヒドロインドリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロインドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカヒドロキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル又は1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニルより選ばれる;
R4とR5はそれらの結合している炭素と共にC6-C10架橋二環式基を形成してもよく、１つ以上の炭素原子はN、O、S、S(O)又はS(O)2より選ばれたヘテロ原子で置換されていてもよい;
R4とR5はそれらが結合している炭素と共に炭素環状基を形成してもよく、前記炭素環状基は:
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、クバニル、ビシクロ[1.1.0]プロパニル、ビシクロ[2.1.0]ブタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[5.1.0]オクタニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ビシクロ[4.2.0]オクタニル、ビシクロ[5.2.0]ノナニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル、ビシクロ[5.3.0]デカニル、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[5.4.0]ウンデカニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[4.1.1]オクタニル、ビシクロ[5.1.1]ノナニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[4.2.1]ノナニル、ビシクロ[5.2.1]デカニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.2]ノナニル、ビシクロ[4.2.2]デカニル、ビシクロ[5.2.2]ウンデカニル、ビシクロ[3.3.2]デカニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデカニル、ビシクロ[5.3.2]ドデカニル、ビシクロ[3.3.3]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.3]ドデカニル、ビシクロ[5.3.3]トリデカニルより選ばれる;
R4とR5を組合わせて形成される上記基の各々は１つ以上のReで置換されていてもよく; R4とR5は各々独立してReでもあり;
ReはC1-10飽和又は不飽和アルキル基であり、ここで、１つ以上のC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: -NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい;
ReはC1-10アルコキシ、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
RfはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5 アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノであり;
Rfはアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでもあり、
Rfはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり;
RfはC1-10飽和又は不飽和アルキル基でもあり、ここで、１つ以上のC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: -NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい;
R6は水素、ヒドロキシ、C1-3アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり;
XはO又はSである; 但し、
(1) R2が水素であり; R3が水素、プロピル又はフェニルであり; R4が水素、メチル、エチル又はベンジルであり; R5がアルコキシカルボニルであり; R6が水素である場合には、Yはメチル又はクロロメチルではなく;
(2) R2が水素であり; R3がフェニルであり; R4がフェニルであり; R5がトリフルオロメチルであり; R6が水素である場合には、Yはメチルではなく;
(3) R2が水素又はアルキルであり; R3が水素、アルキル又はベンジルであり; R4が水素、アルキル又はシクロアルキルであり; R5が水素、アルキル又はシクロアルキルであり;又はR4とR5がそれらが結合している炭素原子と共にシクロペンタニル、シクロヘキサニル又はシクロヘプタニルをも形成し; R6が水素である場合には; Yは置換されていてもよいピリミジニルで置換されたメチル又はフェニルではない。）
本発明の他の実施態様においては、すぐ上で記載されている、
YがR1、R1O-、(R1)2N-又は(R1)3C-であり;
R1が各々独立して水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、C1-7アルキルスルホニルC1-7アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-7アルキル、アリールスルホニルC1-7アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、又は2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンであり; ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立して水素、C1-7アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アロイル、C1-7アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RaはC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり
RaはC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
RbはC1-6飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つの炭素原子はO又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: C1-4アルキル、アリール、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジンで置換されていてもよい;
RbはC3-6シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり;
R2が水素又はメチル又はエチルであり;
R3が水素、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリールC1-3アルキル、アリール又はC1-6飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH又はSで置換されていてもよく; R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく; R3はRcでもあり;
RcはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RcはC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
RcはC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノでもあり;
Rcは各々１つ以上のRdで更に置換されていてもよく;
RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
R2とR3がそれらが結合している炭素と共に非芳香族5-7員シクロアルキル又は5-7員複素環を形成していてもよく、それぞれ上記Rcで置換されていてもよい;
R4とR5が各々独立して水素、又はC1-8飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: アリール、インドリル又はインドリニルで置換されていてもよい;
R4とR5が各々独立してC1-8アルコキシC1-8アルキル、C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-7シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルより選ばれたヘテロシクリル、C1-7アルカノイル、アロイル、C1-7アルコキシカルボニル、アリールC1-4アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり
R4とR5が各々独立してC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり;
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
R4とR5がそれらが結合している炭素と共に複素環を形成してもよく、前記複素環は
ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、キセパニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルより選ばれる;
R4とR5がそれらの結合している炭素と共にシクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、又はアザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[3.2.2]ノナン、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.3.2]デカン又は2-オキサ又は2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンより選ばれる架橋ビシクロ基をも形成し;
それぞれの環は１つ以上のReで置換され;
ReはC1-8飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: C1-4アルキル又はアリールで置換されていてもよい;
ReはC1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルアミノC1-7アルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル、ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-7シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
Rfはメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、C1-3アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ又はカルボキシアミドであり;
R6が水素又はメチルであり;
XがOである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施態様においては、更に、すぐ上に記載されている、
R1が各々独立して水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルスルホニルC1-3アルキル、アリールスルホニルC1-3アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンであり; ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立して水素、C1-3アルキル、シクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アロイル、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RaはC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい、でもあり、
RaはC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-6アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
RbはC1-6飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つの炭素原子はO又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つ又は２つのオキソ基、及び/又は１つ以上の基: C1-4アルキル、アリール、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジンで置換されていてもよい;
RbはC3-6シクロアルキル、アリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり;
R2が水素又はメチルであり;
R3が水素、C2-5アルキレン、C3-6シクロアルキル又はアリールC1-2アルキル、フェニル、ナフチル、又はC1-6飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH又はSで置換されていてもよく; R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく; R3はRcでもあり;
RcはC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-4アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-3アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RcはC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい、でもあり、
RcはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノでもあり;
Rcは各々１つ以上のRdで更に置換されていてもよく;
RdはC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
R2とR3がそれらが結合している炭素と共に非芳香族5-6員シクロアルキル又は5-6員複素環を形成していてもよく、それぞれ上記Rcで置換されていてもよい;
R4とR5が各々独立して水素、又はC1-5飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は１つ又は２つのオキソ基及び/又は１つ以上の基: フェニル、ナフチル又はインドリニルで置換されていてもよい;
R4とR5が各々独立してC1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾオキサゾリルより選ばれたヘテロシクリル、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-4アルコキシカルボニル、アリールC1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してC1-4アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-4アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルで置換されていてもよい、でもあり
R4とR5が各々独立してC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり;
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
R4とR5がそれらが結合している炭素と共にシクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、又は複素環を形成してもよく、前記複素環はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニルより選ばれ、それぞれの環は１つ以上のReで置換されていてもよい;
ReはC1-5飽和アルキル基であり、ここで、１つ又は２つのC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つのオキソ基及び/又は１つ以上の基: C1-4アルキル、フェニル又はナフチルで置換されていてもよい;
ReはC1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-4アルカノイル、アロイル、C1-4アルカノイルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
Rfはメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドであり;
R6が水素である
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施形態においては、すぐ上で記載されている、
R1が各々独立して水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンであり; ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立して水素、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RaはC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、アリールチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい、でもあり
RaはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
RbはC1-4飽和アルキル基であり、ここで、１つの炭素原子はOで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つのオキソ基及び/又は１つ以上の基: C1-4アルキル、フェニル、モルホリニル又はチオモルホリニルで置換されていてもよい;
Rbはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり;
R2が水素であり;
R3が水素、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又はナフチルメチル、フェニル、又はC1-4飽和アルキル基であり、ここで、C原子の１つはO、NH又はSで置換されていてもよく; R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく; R3はRcでもあり;
RcはC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
RcはC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい、でもあり、
RcはC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノでもあり;
ここで、Rcは各々１つ以上のRdで更に置換されていてもよく;
Rdはメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり;
R2とR3がそれらが結合している炭素と共に上記Rcで置換されていてもよいシクロヘキシルを形成していてもよく;
R4とR5が各々独立して水素、又はC1-5飽和アルキル基であり、ここで、１つのC原子はO、S、又はS(O)2で置換されていてもよく、前記アルキル基はフェニル又はインドリルで置換されていてもよい;
R4とR5が各々独立してC1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリル、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルで置換されていてもよい、でもあり
R4とR5が各々独立してC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミドでもあり; R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
R4とR5がそれらが結合している炭素と共にシクロプロパニル又は複素環を形成してもよく、前記複素環はピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルより選ばれ、それぞれの環は１つ以上のReで置換されていてもよい;
ReはC1-5飽和アルキル基であり、ここで、C原子の１つはO、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つのオキソ基及び/又はC1-4アルキル又はフェニルで置換されていてもよい;
ReはC1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
Rfはメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施形態においては、更に、すぐ上で記載されている、
R1が各々独立して水素、メチル、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、又は2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンであり; ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立してメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
Raはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい、でもあり
RaはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してメチル、フェニル、又はピペリジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
RbはC1-4飽和アルキル基であり、ここで、１つの炭素原子はOで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つのオキソ基及び/又はC1-4アルキル、フェニル又はモルホリニルで置換されていてもよい;
Rbはシクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドでもあり;
R3が水素、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はナフチルメチル又はC1-4飽和アルキル基であり、ここで、C原子の１つはO又はSで置換されていてもよく; R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく; R3はRcでもあり;
Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C3-6シクロアルキル、フェニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
Rcはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してメチル、エチル又はアリールで置換されていてもよい、でもあり、
Rcはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Rcはフルオロ、クロロ又はオキソでもあり;
ここで、Rcは各々１つ以上のRdで更に置換されていてもよく;
Rdはメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり;
R4とR5が各々独立して水素、C1-4飽和アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキルであり、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルより選ばれたヘテロシクリル、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-2アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドでもあり;
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
ReはC1-3飽和アルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
Rfはメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施形態においては、すぐ上で記載されている、
R1が各々独立して水素、メチル、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、又は2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンであり; ここで、R1は各々１つ以上のRaで置換されていてもよく; R1はRa又はRbでもあり;
Raは各々独立してメチル、フェニル、チエニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、であり、
Raはアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してメチル又はフェニルで置換されていてもよい、でもあり
Raはメトキシカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ、ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Raはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Raは１つ以上のRbで更に置換されていてもよく;
Rbはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルより選ばれたアルキル基であり、ここで、１つの炭素原子はOで置換されていてもよく、前記アルキル基は独立して１つのオキソ基及び/又はフェニル又はモルホリニルで置換されていてもよい;
Rbはフェニル、メトキシ、フェノキシ、フルオロ、クロロ又はオキソでもあり;
R3が水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく;
Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピリジニル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フルオロ、クロロ又はオキソであり、
R4とR5が各々独立して水素、C1-4飽和アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、C1-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキルであり、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はピリミジニルより選ばれたヘテロシクリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ウレイド、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
R4とR5が各々独立してフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドでもあり;
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
Reはメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり
Reはウレイド、ここで、いずれの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい、でもあり、
Reはアミノ、ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり、
Reはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドでもあり、
ここで、Reは１つ以上のRfで置換されていてもよい;
Rfはメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、フルオロ、クロロ又はオキソである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施形態においては、更に、すぐ上で記載されている、
R1が各々独立して水素、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、カルボキシフェニル、ナフチル、4-(アセチルアミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり;
R3がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく;
Rcはメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ジメチルアミノ、フルオロ又はクロロであり、
R4とR5が各々独立して水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル又はメチルチオエチル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシでもあり、
ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
Reはメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、カルボキシフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリルスルホニル)インドリル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、フェニル又はベンジルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり
Reはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルでもある
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施態様においては、すぐ上で記載されている、
YがR1、R1O-又はR1NH-であり;
R1が各々独立して水素、フェニル、ベンジル、ナフチル、4-(アセチルアミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエニルメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン又はピラジニルであり;
R3がメチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,2,3,3-テトラメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、ジメチルアミノメチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メチルベンジル又は又はナフチル-2-イルメチルであり;
R4とR5が各々独立して水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルシクロヘキシル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、3-カルボキシフェニルメトキシメチル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチル、N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル、トリフルオロメチルベンジル、フルオロ、オキソ又はカルボキシである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施態様においては、すぐ上で記載されている、
R1が各々独立して水素、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル又はモルホリン-4-イルであり、
R3がエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル又はベンジルであり;
R4が水素であり;
R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、メチルチエニルメチル、メチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシベンジル-m-カルボン酸、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチル、N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はトリフルオロメチルベンジルである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の実施態様においては、更に、
R5がフェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、メチルチエニルメチル、メチルベンジル、メトキシベンジル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチルである
式(I)の新規な化合物が提供される。
本発明の他の下位概念態様は、下記式(I)を有する化合物に関する。
Figure 0004309251
（式中、YはC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ナフチル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フェニルピペラジニル、ピリジニルチエニル、C1-3アルコキシフェニルピペリジニルアミノ、C1-3アルコキシカルボニルピペリジニルアミノチアゾリル、ベンジルピペラジニルカルボニルアミノフェニル、モルホリン-4-イル-C1-3アルコキシベンゾフラニル、C1-3アルコキシカルボニルアミノフェニル、キノリニルアミノであり、ここで、それぞれが１つ以上のC1-3アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい;
R2は水素又はメチルであり;
R3は水素;
１つ以上の下記基:
ハロゲン;
C1-3アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;
１つ以上のハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はナフチル;
デカヒドロナフチル;
１つ以上のC1-3アルキルで置換されていてもよいスピロ[2.5]オクチル;
インダニル;
C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい; 又は
ビフェニル
で置換されていてもよいC1-10飽和アルキル基;
C2-6アルケニル;
C1-3アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;
ジアルキルアミノメチル;
フェニル又は
ピリジルであり;
R2とR3はそれらが結合している炭素原子と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、又はC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3アルキルで置換されていてもよいピペリジニルをも形成し;
R4は水素又はC1-6飽和アルキル基であり;
R5は水素、C1-6飽和アルキル基、C1-3アルキルスルホニル-C1-3アルキル、フェニル-C1-3アルキル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチルインドリル-C1-3-アルキル又はベンジルオキシ-C1-3-アルキル、ここで、それぞれがハロ、カルボキシ、又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、であり;
R4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、テトラヒドロピラニル; 又はピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル、各々が１つ以上の基: オキソ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ベンジルオキシC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3アルキル、トシルインドリルC1-3アルキル、C1-3アルカノイル、フェニルC1-3アルカノイル、ピリジニルC1-3アルカノイル、モルホリニルC1-3アルカノイル、C1-3アルキルカルバモイル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルカルバモイル、C1-3アルコキシカルバモイル、C1-3アルコキシ-C1-3アルコキシカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニルC1-3アルキルカルバモイル、ベンジルオキシカルバモイル、シクロヘキサニルカルボニル、シクロヘキシルC1-3アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルC1-3アルコキシカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、又はテトラヒドロピラニルカルボニルで置換されていてもよい、をも形成し、ここで、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルについての前述の置換基の各々は１つ以上のC1-3アルキル又はハロゲンで更に置換されていてもよい;
R6は水素又はメチルである。）
本発明の他の実施態様においては、
Yがナフチル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ベンジルオキシ、4-フェニルピペラジン-1-イル、5-(ピリジン-4-イル)-2-チエニル、1-(4-アルコキシフェニル)ピペリジン-4-イル アミノ、2-[1-(アルコキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ]チアゾール-4-イル、4-[4-(ベンジル)ピペラジン-1-イル カルボニルアミノ]フェニル又は4-(アルコキシカルボニルアミノ)フェニル、キノリン-2-イルアミノ、ここで、それぞれが１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、であり;
R2が水素又はメチルであり;
R3がエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブタニルメチル、シクロペンタニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ジアルキルアミノメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル又はピリジルであり;
R2とR3はそれらが結合している炭素原子と共にシクロペンチル又はシクロヘキシルをも形成し;
R4が水素、メチル又はエチルであり;
R5が水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、メチルスルホニルエチル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチル、インドリルメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシベンジルオキシメチル又はハロベンジルオキシメチルであり;
R4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキサニルをも形成し;
R6が水素である
すぐ上で記載された下位概念態様の範囲内の化合物が提供される。
可能なR1基の好ましい例を次に示す。





Figure 0004309251



























Figure 0004309251
可能なR3基の好ましい例を次に示す。













Figure 0004309251
R2とR3が共に環を形成する場合に可能なスピロ環式基の好ましい例を次に示す。
Figure 0004309251
可能なR5基の好ましい例を次に示す。







Figure 0004309251
R4とR5が共に環を形成する場合に可能なスピロ環式基の好ましい例を次に示す。
Figure 0004309251
不斉炭素原子を１つ以上有する本発明の化合物は、ラセミ体やラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、個々のジアステレオマーとして存在することができる。これらの化合物のそのような異性体はすべて本発明に表現的に包含される。それぞれの立体形成炭素は、特にことわらない限りR又はS配置、又はそれらの配置の組合わせであってもよい。一好適実施態様においては、R2が水素であり、R3が水素以外である本発明の化合物においては、R2とR3が結合している炭素原子についての立体配置が次に示される通りである。

Figure 0004309251
好適実施態様においては、更に、R4が水素であり、R5が水素以外である場合、R4とR5が結合している炭素原子についての立体配置が次に示される通りである。
Figure 0004309251
これらの好適立体配置は共に同一化合物内に存在してもよいことは当然のことである。
式(I)の化合物の一部は、１を超える互変異性体で存在し得る。本発明は、そのようなすべての互変異性体を包含している。
本発明の化合物はすべて化学的に安定であるものであることは理解される。
本発明には、式(I)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体が含まれる。"薬学的に許容しうる誘導体"は、本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸、塩又はエステル、又は患者に投与した際に本発明の化合物を(直接又は間接に)与えることができるプロドラッグのような他の化合物、その薬理学的に活性な代謝中間体又は薬理学的に活性な残基を意味する。
更に、本発明の化合物には、(I)の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグには、簡単な変換の際に修飾されて本発明の化合物を生成する化合物が含まれる。簡単な化学変換には、酵素的に、代謝的に又はその他で生じる加水分解、酸化又は還元が含まれる。特に、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは式(I)の化合物へ変換することができ、よって所望の薬理作用が与えられる。
本明細書に記載される本発明が十分理解されるように、次に詳細な説明を示す。本明細書に用いられる略語は、次のものが用いられる。
BOC又はt-BOCはtert-ブトキシカルボニルであり;
t-Buはtert-ブチルであり;
DMFはジメチルホルムアミドであり;
EtOAcは酢酸エチルであり;
THFはテトラヒドロフランであり;
Arはアルゴンであり;
EDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり;
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
一般合成法
本発明は、また、本発明の新規な化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、下記方法によって調製することができる。標準ぺプチドカップリング、保護と脱保護の反応(例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照のこと)がこれらの合成に用いられ、これらの記載は本願明細書に含まれるものとする。カルバメート官能基を調製する方法も化学文献で周知である(例えば、R. Warras et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2715 and G. Papageorgiou and J.E.T. Corrie, Tetrahedron, 1997, 53, 3917を参照のこと)。本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、市販され、当業者に既知の方法によって容易に調製もされる。本発明の化合物の調製に用いられる多くの中間体の合成は、2000年9月8日出願の米国特許出願第09/655,351号(Emmanuel et al.)に説明及び例示され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
式(I)を有する本発明の化合物は、下記スキームIに示される方法によって調製することができる。
スキームI(方法A)
Figure 0004309251
方法Aによれば、R4とR5を有する適切に保護されたアミノ酸(II)をアンモニアと標準カップリング条件下で反応させてアミド(III)を得る。適切な保護基R" の一例は、t-ブトキシカルボニル(BOC)基である。標準カップリング条件の一例は、出発物質を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング試薬と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下にDMF又は塩化メチレンのような適切な溶媒中で合わせることである。続いてこれを脱保護してアミノ酸アミドIVを得る。次に、R2とR3を有する保護ヒドロキシエステル(V)(ここで、R' は適切な保護基である。)と酸塩化物のような適切な活性化酸[YC(O)L](Y = (R1)3C-、L = Cl)、又はクロロホーメート誘導体(Y = R1O、L = Cl)とをN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下に反応させてVIを得る。また、式(I)(式中、Y = (R1)2N)の化合物が所望される場合には、p-ニトロフェニルクロロホーメートのような適切なクロロホーメートとを反応させ、続いて所望のアミンと反応させて必要な中間体(VI)(式中、Y = (R1)2Nを得ることにより式(V)のヒドロキシ基から混合無水物を調製することができる(合成実施例2、パートcを参照のこと)。カルボン酸に変換するとVIIが得られる。IVとVIIの標準ぺプチドカップリング、続いてアミドの脱水により、所望のニトリルIが得られる。適切な脱水条件の一例は、DMF中での塩化シアヌルである。
スキームIIに示された変法(方法B)においては、R4とR5 (IV)を有するアミノ酸アミドとR2とR3を有するヒドロキシ酸(VIII)とをカップリングする。カップリング条件は上記の通りである。次に、これとYC(O)Lと反応させるか又は混合無水物によってカップリングする(方法Aに記載された通り)。得られたアミドを脱水によりニトリルに変換するとIが得られる。
スキームII (方法B)
Figure 0004309251
式(I)を有する本発明の化合物は、スキームIIIに示される方法Cによって調製することができる。
スキームIII (方法C)













Figure 0004309251
この変法(方法C)においては、R4とR5を有するアミノニトリル(IX)とR2とR3を有するヒドロキシ酸(VIII)とを上記カップリング条件下でカップリングする。続いてこれとYC(O)Lとを反応させるか又は上記の通り混合無水物によってカップリングしてニトリル(I)を得る。
式(I)を有する本発明の化合物は、下記スキームIVに示されるように調製することができる(方法D)。
スキームIV (方法D)
Figure 0004309251
この変法においては、R2とR3を有するヒドロキシエステル(V)とYC(O)Lとを反応させるか又は混合無水物によってカップリングして方法Aに記載される式(VI)を得る。カルボン酸に変換すると方法Aに記載されるVIIが得られる。R4とR5を有するアミノニトリル(IX)と(VII)との標準ぺプチドカップリングにより所望のニトリル(I)が得られる。
R4とR5が上記方法CとDに用いられる中間アミノニトリル(IX)において複素環を形成する場合には、スキームVに示されるように必要な中間体は対応するケトンから調製することができる。
スキームV
Figure 0004309251
この方法では、対応するケトンと、第一アミン又はアンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムとシアン化塩、例えば、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムとを水又はメタノール中のアンモニア溶液中ほぼ室温から還流温度までの温度で反応させる。
式(I)の化合物のP2のアミド官能性(即ち、-C(O)-N(R6)-)は、当該技術において既知の方法、例えば、Lawesson試薬の使用により変換して式(I)(X = S)の化合物を得ることができる(K. Klausen et al., Tetrahedron, 1981, 37, 3635)。
上記方法のそれぞれにおいて、必要な出発物質は市販されているものか又は当業者によって容易に調製されたものである。例えば、Leung, M.-k.; Lai, J.-L.; Lau, K.-H.-; Yu, H.-h.; Hsiao, J.-J. J. Org. Chem. 1996, 61, 4175-4179;
Mee, J. D. J. Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136;
Micovic, I. V.; Roglic, G. M.; Ivanovic, M. D.; Dosen-Micovic, L.; Kiricojevic, V. D.; Popovic, J. B. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 2041-2050;
Tornus, I.; Schaumann, E. Tetrahedron 1996, 52 , 725-732;
Jadhav, P. K.; Woerner, F. J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 6383-6386;
Kochhar, K. S.; et al. Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871-1874; and
Fordon, K. J.; Crane, C. G.; Burrows, C. J. Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216を参照のこと。これらの文献の記載は、本願明細書に含まれるものとする。
本発明を十分理解されるように、次に実施例を示す。これらの実施例は、本発明の実施態様を示すためであり、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
次の実施例は、例示であり、当業者によって認識されるように、具体的な試薬又は条件は個々の化合物に必要とされるように変更することができる。下記スキームに用いられる出発物質は、市販されているものか又は市販物質から当業者によって容易に調製されたものである。
合成実施例
実施例1
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル









Figure 0004309251
(a) N-(t-ブトキシカルボニル)-L-(O-ベンジル)セリンアミド
Figure 0004309251
NH4OH (10 ml)をDMF (120 ml)中のN-(t-ブトキシカルボニル)-L-(O-ベンジル)セリン (10.0 g、33.9ミリモル)、EDC (7.80 g、40.7ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) (5.50 g、40.7ミリモル)の予め混合した溶液(15分間)に室温で添加した。16時間後、その反応混合液をCH2Cl2で希釈し、ろ過し、 10% HCl水溶液、飽和NaHCO3、H2O (×3)、食塩水で順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濃縮してN-(t-ブトキシカルボニル)-L-(O-ベンジル)セリンアミド (11.5 g)を白色固体として得た。
(b) 2-アミノ-3-ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004309251
N-(t-ブトキシカルボニル)-L-(O-ベンジル)セリンアミド (1.00 g)を無水THF (5 ml)に溶解し、氷/水浴中で冷却した。ジオキサン中4 M HCl溶液(5 ml)を添加し、その反応液を2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮してガラス状物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して2-アミノ-3-ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩を白色固形物(0.9 g)を得た。この物質を精製せずに用いた。
(c) 2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(2-ベンジルオキシ-1-カルバモイルエチル)アミド

Figure 0004309251
2-ヒドロキシイソカプロン酸(0.143 g、1.0ミリモル)を4 mlのDMFに溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。EDC (0.278 g、1.4ミリモル)とHOBT (0.190 g、1.4ミリモル)を添加し、アルゴン下に撹拌を25分間続けた。この冷溶液に2-アミノ-3-ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩 (0.250 g、1.0ミリモル)を加え、続いてN-メチルモルホリン (0.35 ml、3.2ミリモル)を添加し、撹拌を一晩(16時間)続けた。その溶液を100 mlのEtOAcで希釈し、1.0 M HCl溶液(3×10 ml)、NaHCO3飽和溶液(3×10 ml)、水(100 ml)、食塩水(100 ml)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮して粗生成物(0.17 g、55%)を得、これをクロマトグラフィー処理(SiO2、3% MeOH/EtOAc)して所望の生成物(0.11 g、35%)を得た。
(d) モルホリン-4-カルボン酸 1-(2-ベンジルオキシ-1-カルバモイルエチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
CH2Cl2 (5 ml)中の2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(2-ベンジルオキシ-1-カルバモイルエチル)アミド (0.169 g、0.55ミリモル)の溶液に塩化4-モルホリンカルボニル (0.082 g、0.55ミリモル)、Et3N (0.15 ml、1.1ミリモル)、DMAP (0.034 g、0.27ミリモル)を加えた。得られた混合液をアルゴン下室温で一晩(20時間)撹拌した。反応が完了した時にその混合液を CH2Cl2 (10 ml)で希釈し、次にHCl (1.0 N、10 ml)、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して所望の生成物をオフホワイトの油状物として0.20 g 収率86% の粗生成物で得、これをクロマトグラフィー処理(SiO2、5% ヘキサン/EtOAc)して所望の生成物を(0.12 g、52%)で得た。
(e) モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル




Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(2-ベンジルオキシ-1-カルバモイルエチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル (0.100 g、0.23ミリモル)を3 mlのDMFに溶解し、0℃に氷水浴で溶解した。この溶液に塩化シアヌル(0.044 g、0.23ミリモル)を添加し、反応混合液を1時間撹拌した。その反応液を冷水(2 ml)で急冷し、EtOAc (3×100 ml)で抽出し、有機層を合わせ、100 mlの食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、50% ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物を透明な油状物(0.055 g, 60%)として得た。 1H NMR (CDCl3) 7.35 (5H, m), 6.76 (1H, d), 5.1 (2H, m), 4.65 (2H, m), 3.82-3.35 (10H, m), 1.7 (3H, m), 0.95 (6H, m). MS: m/z = 404 M+1.
実施例2
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
(a) 4-アミノ-1-プロピルピペリジン-4-カルボニトリル








Figure 0004309251
200 mlのNH3/MeOH (2.0 M)中の塩化アンモニウム(5.02 g、93.8ミリモル)、シアン化ナトリウム(8.51 g、173.6ミリモル)、MgSO4 (7.0 g)の懸濁液に1-プロピル-4-ピペリドン(23.4 g、165ミリモル)を添加した。撹拌を60℃で3.5時間続けた。その溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をMgSO4で処理したEt2O (200 ml)に溶解し、アルゴン下で3時間撹拌した。その混合液をろ過し、濃縮して生成物を薄茶色の油状物(20 gの粗生成物)として得た。
(b) 2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド
Figure 0004309251
2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミドを実施例1、パート(c)と同様の方法で調製した。その生成物を精製せずに次のステップに用いた。
(c) ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル











Figure 0004309251
CH2Cl2 (30 ml)中の2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド (0.316 g、1.1ミリモル)の溶液にDMAP (0.192 g、1.6ミリモル)、p-ニトロフェニルクロロホーメート(0.249 g、1.2ミリモル)、N-メチルモルホリン (0.136 ml、1.2ミリモル)を添加した。得られた混合液をアルゴン下に室温で一晩(20時間)撹拌し、次にベンジルアミン(1.68 g、16ミリモル)で処理し、一晩(20時間)撹拌した。反応が完了した時にその混合液をCH2Cl2 (50 ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50 ml)、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させてプレップHPLCで精製した後に0.200 g (収率50%)の所望の生成物を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.3 (5H, m), 6.3 (1H, s), 5.2 (1H, m), 5.0 (1H, m), 4.42 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.35 (5H, m), 1.98-1.35 (9H, m), 1.0-0.8 (9H, m). MS: m/z = 415 M+1.
実施例3
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
(a) 3-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-カルボニトリル






Figure 0004309251
反応混合液に炭酸ナトリウムを添加しなかった以外は実施例2-パート(a)と同様の方法で3-アミノ-3-シアノ-1-ベンジルピロリジンを得た。粗反応液からEtOAc (3×100 ml)で生成物を抽出し、精製せずに用いた。
(b) 2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イル)アミド
Figure 0004309251
実施例1、パート(c)と同様の方法で2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イル)アミドを調製した。その生成物を精製せずに次のステップに用いた。
(c) ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
乾燥THF (27 ml)中の2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イル)アミド (0.315 g、1.0ミリモル)の溶液にDMAP (0.171 g、1.4ミリモル)、p-ニトロフェニルクロロホーメート(0.221 g、1.1ミリモル)、N-メチルモルホリン (0.121 ml, 1.1ミリモル)を添加した。得られた混合液をアルゴン下に室温で一晩(20時間)撹拌し、ベンジルアミン(0.150 g、1.4ミリモル)で処理し、一晩(24時間)撹拌した。反応が完了したときにその混合液をEtOAc (50 ml)で希釈し、次にNaHCO3飽和水溶液(50 ml)、水、食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してプレップHPLCで精製した後に0.180 g (収率40%)の所望の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.25 (10H, m), 6.25 (1H, s), 5.4-5.1 (2H, m), 4.45 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.1-3.0 (1H, m), 2.98-2.57 (5H, m), 2.16 (1H, m), 1.73 (2H, m), 0.9 (6H, m). MS, m/z 449 = M+1.
上記一般合成法の項と合成例に記載された手順を用いて次の化合物を調製することができる。
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル





Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル



Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル


Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル






Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル




Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル


Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル




Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル




Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル

Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ- 1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(2,6-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
モルホリン-4-カルボン酸 1-{3-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イルメチル]ピロリジン-3-イルカルバモイル}-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
ベンジルカルバミン酸 1-{4-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イルメチル]ピペリジン-4-イルカルバモイル}-3-メチルブチルエステル
Figure 0004309251
上記手順を用いて調製することができる他の化合物を下記表に示す。






Figure 0004309251











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治療的使用方法
本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L、Bのようなシステインプロテアーゼの活性を阻害するのに有効である。そのようにするのに当たり、これらの化合物はシステインプロテアーゼによって仲介される病気の過程を阻止するのに有効である。従って、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ仲介病態、即ち、システインプロテアーゼ活性が疾患の病因及び/又は症状となる疾患を治療するのに有効である。様々なシステインプロテアーゼ仲介疾患は当該技術において既知であり、例えば、上記"本発明の背景"の項で引用された参考文献に開示されている。そのような疾患の例としては、慢性炎症性疾患、腫瘍、マラリア、シャガス病、骨吸収、骨欠損又は過剰置換又は骨基質破壊を特徴とする疾患、自己免疫疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、喘息又は気道炎症性疾患が挙げられる。
本発明の化合物は、カテプシンSによる非変異鎖の分解を効果的に阻止するので、抗原提示や特異的免疫応答を阻害する。抗原特異的免疫応答の制御は、自己免疫疾患や他の望ましくないT細胞仲介免疫応答を治療する魅力のある手段である。従って、そのような症状に対して本発明の化合物を用いて治療する方法が提供される。これらは、自己免疫疾患や不適当な抗原特異的免疫応答を含む他の疾患を包含し、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、乾癬、グレーヴス病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎又はインスリン依存性糖尿病又は喘息が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物は、また、アルツハイマー病やアテローム性動脈硬化症のような細胞外タンパク質分解に随伴した他の疾患を治療するために使用し得る。本発明の化合物は、また、上記又は発明の背景で述べたものに関係しない、不適当な自己免疫応答、T細胞仲介免疫応答、又はカテプシンSによって仲介される細胞外タンパク質分解に付随した他の疾患を治療するために使用し得る。それ故、本発明は、また、自己免疫疾患をモジュレートする方法であって、本発明の化合物の薬学的に有効な量をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む、前記方法を提供する。
本発明の化合物は、また、カテプシンKを阻害する。そのようにするのに当たり、骨吸収、骨欠損、骨コラーゲンや他の骨基質プロテアーゼの不適当な破壊を阻止することができる。従って、骨吸収、骨欠損又は過剰置換又は骨基質破壊を特徴とする疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病、ゴーシェ病、歯肉炎、歯周炎、骨関節症又は慢性関節リウマチ、又は骨吸収の増加や骨の無機分減少を特徴とする疾患、例えば、多くのがん又は乳がんや前立腺がんの骨への転移に付随した疾患を治療する方法が提供される。カテプシンK阻害活性を考えると、本発明の化合物は、また、過剰エラスチン破壊に付随した疾患、例えば、リンパ管筋腫症、血管性炎症、又はアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患を治療するのに用いることができる。上記システインプロテアーゼにおける活性部位の類似性により、カテプシンF、L、Bの阻害も本発明の範囲内である。
更に、本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L又はBの阻害剤である化合物で治療した、治療している又は将来治療される他の個々の病態又は症状の治療に使用し得る。
種々のカテプシン、例えば、カテプシンSやKに対する本明細書に開示された具体的な化合物の活性は、当該技術における知識、本明細書全体に示される手引き、"生物学的性質の評価"と題する下記項に記載されるスクリーンにより当業者が過度に実験せずに求めることができる。
本発明のある種の化合物について試験し、下記スクリーンの１つ以上においてカテプシンK阻害活性を証明した。この試験に基づき、下記の化合物は、カテプシンKに対して選択的阻害活性を有すると考えられる本発明の化合物である。
(3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸 1-[(シアノメチルメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノアゼパン-1-カルボン酸 2-メトキシエチルエステル;
3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-(2,2-ジメチル-シクロプロピル)メチルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロプロピルメチルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]メチルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジフルオロ-プロピルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,3-トリフルオロプロピルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]エチルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-プロピルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]ブチルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)-シアノ-メチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(3-カルボキシベンジルオキシメチル)-シアノ-メチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)-メチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル
3-{2-[(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイル)メチルアミノ]-2-シアノエトキシメチル}安息香酸
3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノ-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノアゼパン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-{1-[(ベンジルシアノメチル)カルバモイル]プロポキシカルボニル}チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
4-[(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)アミノ]安息香酸 1-{[シアノ-(4-メチルベンジル)メチル]カルバモイル}シクロペンチルエステル
4-エトキシカルボニルアミノ安息香酸 4-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロピラン-4-イルエステル
4-フェニルピペラジン-1-カルボン酸 [(シアノジメチルメチル)カルバモイル]フェニルメチルエステル
5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イル-メチルエステル
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イルメチルエステル
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-5-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-7-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジルオキシメチル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-7-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-イソブチリルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-メチル-5-メチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルアセチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-5-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2-トリメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-シクロヘキサンカルボニルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2-メチルカルバモイルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(5-ベンジルオキシメチル-3-シアノ-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-メトキシエチルカルバモイル)アゼパン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-ピリジン-4-イルアセチル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(3-モルホリン-4-イルプロピオニル)アゼパン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル
ベンジルカルバミン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル
炭酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステルtert-ブチルエステル
炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル
ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル
ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル
ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル
ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル
フェニルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-ジメチルアミノエチルエステル
キノリン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル; 又は
tert-ブチルカルバミン酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル。
本発明のある種の化合物を試験し、下記スクリーンの１つ以上においてカテプシンS阻害活性を証明した。この試験に基づき、下記化合物はカテプシンSに対して選択的阻害活性を有すると考えられる本発明の化合物である。
モルホリン-4-カルボン酸 (3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルメチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 (4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルメチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルメチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシルプロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロナフタレン-2-イル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニル-プロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシルプロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロナフタレン-2-イル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4,4-ジメチルペンチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4-メチルペンチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルペンチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシルプロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-フェニルプロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロヘキシルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-フェニルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(デカヒドロナフタレン-2-イル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-1-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-2-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メタンスルホニル-プロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ビフェニル-4-イルエチルエステル
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル;
モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)エチルエステル; 又は
モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)エチルエステル。
治療用に本発明の化合物は、慣用の剤形で慣用の方法でかかる治療を必要としている患者、例えば、哺乳動物に投与することができる。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が含まれるがこれらに限定されない。好ましい投与方法は、経口や静脈内である。
本発明の化合物は、単独で又は他の有効成分を含む、阻害剤の安定性を高める、ある実施態様において本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする、溶解又は分散を高める、阻害活性を高める、補助治療を与える等の補助剤と併用して投与することができる。有利には、そのような併用治療は、慣用の治療の少量の用量を使うので、それらの薬剤を単一治療として用いる場合に受ける可能な毒性や相反する副作用が避けられる。本発明の化合物は、通例の治療剤又は他の補助剤と単一医薬組成物へ物理的に合わせることができる。有利には、これらの化合物は共に単一剤形で投与することができる。ある実施態様においては、そのような化合物の組合わせを含む医薬組成物は本発明の化合物(w/w)又はその組合わせの少なくとも15%、更に好ましくは少なくとも約20%を含有する。また、それらの化合物は個別に(連続して又は同時に)投与することができる。個別投与は、用法においてより可撓性を可能にする。
上記のように、本発明の化合物の剤形には薬学的に許容しうる担体や当業者に既知の補助剤が含まれる。これらの担体や補助剤としては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、緩衝物質、水、塩又は電解質、又はセルロース系物質を挙げることができる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、乳液、エマルジョン、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な粉末、顆粒、坐薬又は経皮貼剤が挙げられる。そのような剤形を調製する方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。用量レベルと必要条件は、当該技術において十分認識され、具体的な患者に適した用いうる方法や手法から選択することができる。ある実施態様においては、用量レベルは70 kgの患者に対して約10〜1000 mg/投与量の範囲である。一日1回の投与が十分であるが、一日5回まで投与することができる。経口投与の場合、2000 mg/日までを必要とすることができる。当業者が理解するように、具体的な要因によっては少量又は多量を必要とすることができる。例えば、個々の用量と治療法は、患者の全身状態プロファイル、患者の疾患又は素因の重篤度と過程、又は治療する医師の判断のような要因に左右される。
生物学的性質の評価
組換えヒトカテプシンSの発現と精製
ヒトカテプシンSのクローニング:
U937 RNAを、カテプシンS cDNAを特異的に増幅するように設計されたプライマーA (5'cacaatgaaacggctggtttg 3')とプライマーB (5'ctagatttctgggtaagaggg 3')との逆転写酵素/ポリメラーゼ鎖反応に供した。得られた900 bp DNA断片をpGEM-T (Promega)の中へサブクローン化し、その同一性を確認するために配列決定した。その構築物を続いての操作すべてに用いた。この手順は、既知の遺伝子のクローニングに典型的であり、その分野では確立されている。
pGem-Tベクター(Promega, 2800 Woods Hollow Rd, マディソン、ウィスコンシン州53711)からヒトPre-Pro-Cat Sを制限酵素SacIIで消化させ、続いてT4 DNAポリメラーゼで処理して平滑末端と、SalIによる第２制限酵素消化物を生成することにより取り出した。制限酵素BamH1で切断し、平滑末端化し、次に制限酵素SalIで切断したpFastBac1供与プラスミド(GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., ゲイザースバーグ、メリーランド州 20884)の中へサブクローン化した。ライゲーション混合物を用いてDH5aコンピテント細胞(GibcoBRL)を形質転換し、100ug/mlのアンピシリンを含むLBプレート上に塗布した。コロニーを50ug/mlのアンピシリンを含むLB培地の一夜培養物中で増殖し、プラスミドDNAを分離し、制限酵素消化により正しい挿入断片を確認した。組換えpFastBac供与プラスミドをDH10Bacコンピテント細胞(GibcoBRL)の中へ形質転換した。50ug/mlのカナマイシン、7ug/mlのゲンタマイシン、10ug/mlのテトラサイクリン、100ug/mlのBluo-gal、40ug/ml IPTGを含むLBプレートから大きな白色コロニーを集めた。DNAを分離し、CellFECTIN試薬 (GibcoBRL)を用いてSf9昆虫細胞をトランスフェクトするために用いた。細胞と上清を72時間後に収集した。ウイルス上清を２回継代し、上清のPCRによりCat Sの存在を確認した。
SF9細胞に組換えバキュロウイルスを5のMOIで48〜72時間感染した。細胞沈降物を溶解し、pH 4.5のバッファー中で at 37で2時間インキュベートしてCat Sをプロ形態から活性成熟形態へ活性化した(Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5:789-791.)。ウサギ抗ヒトproCat Sを用いてSDS-PAGEとウェスタンブロットによりCat Sの存在を確認した。
カテプシンSの阻害
バキュロウイルス中で発現したヒト組換えカテプシンSをバッファー中10 nMの最終濃度で用いる。バッファーは、50 mM酢酸ナトリウム、pH 6.5、2.5 mM EDTA、2.5 mM TCEPである。酵素を化合物か又はDMSOと37℃で10分間インキュベートする。基質7-アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-valyl-L-valyl-L-アルフィニンアミド(分子プローブによる慣例の合成)を水中20uMに希釈(最終濃度5uM)に希釈し、分析するために添加し、37℃で更に10分間インキュベートした。360nmの励起と460nmの放出を読み取るときのDMSO対照と比較した蛍光減少により化合物の活性を測定する。
カテプシンSの阻害活性の他の分析は、Riese, R.J. et al., Immunity, 1996, 4, 357-366に記載される細胞に基づく分析であり、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
カテプシンSの阻害に好ましい化合物は、上記分析においてIC50が10マイクロモル以下であるものである。
カテプシンK、F、L、Bの阻害:
これらの酵素の本発明の具体的な化合物による阻害は、それぞれが本願明細書に含まれるものである下記参考文献に示される技術が確認された方法を用いて過度に実験せずに求めることができる。
カテプシンK骨吸収細胞分析は、次のように行うことができる。
マウス破骨細胞の試験管内培養は、以前に発表されたプロトコール(1-6)の変更により行うことができる。概要としては、生後6〜10週のC57BL/6雄のマウスから脛骨と大腿骨を取り出す。骨から骨髄を出し、10% FCS (Gibco)で補足したMEM-α培養液(Gibco)に入れる。洗浄後、100 mm組織培養皿を1×106細胞/cm2 (2×106細胞/ml)に播種し、10 nM 1,25-ジヒドロキシビタミンD3 (Sigma)で補足し、37℃、5% CO2で培養する。培養液の80%を取り出し、新鮮な培養液とビタミンD3と取り替えることにより培養物を3日毎に加える。以前に記載された分析(1、7-9)を変更して試験管内骨吸収分析を行うことができる。培養内で7日後、破骨細胞をトリプシン処理し、100 mm皿から擦り取り、ウシ皮質骨薄片を含む96ウェルに分ける。37℃で2時間後、非接着性細胞を洗浄により除去し、0.7 gの重炭酸ナトリウム/リットルを含むMEM-α培養液をウェルに添加し、培養液を100 ng/mL sRANKL (R&D Systems)で補足する。3〜4日後、上清を取り出し、I型コラーゲンからC末端ぺプチドの存在を始めはFoged et al.により記載された一段ELISA (Osteometer Biotech)を用いて分析する(10)。
1. S.K. Lee, S.R. Goldring, and J.A. Lorenzo. (1995) Endocrinology 136: 4572.
2. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 122: 1373.
3. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 123:1504.
4. T. Akatsu et al. (1992) J. Bone Miner. Res. 7: 1297.
5. T. Akatsu et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 29.
6. T. Shuto et al. (1994) Endocrinology 134:1121.
7. A. Boyde, N.N. Ali, and S.J. Jones. (1984) Br. Dent. J. 156: 216.
8. D.W. Dempster et al. (1987) J. Bone Miner. Res. 2: 443.
9. R.J. Murrills et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 259.
10. N.T. Foged et al. (1996) J. Bone Miner. Res. 11: 226.
カテプシンKの阻害に好ましい化合物は、上記細胞分析においてIC50が50マイクロモル以下であるものである。
カテプシンK酵素分析は次の参考文献に開示されている。
Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
カテプシンKの阻害に好ましい化合物は、上記酵素分析においてIC50が10マイクロモル以下であるものである。
カテプシンBとLの分析は、次の参考文献に含まれている。
Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
カテプシンFの分析は次の参考文献に含まれている。
Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
カテプシンB、L、Fの阻害に好ましい化合物は、上記分析においてIC50が10マイクロモル以下であるものである。

Claims (15)

  1. 下記式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004309251
    （式中、YはR1、R1O-、(R1)2N-、(R1)3C-であり;
    R1は各々独立して、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、カルボキシフェニル、ナフチル、4-(アセチルアミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり;
    R2は水素であり；
    R3はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は１つ以上のRcで置換されていてもよく;
    Rcはメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、フェニルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、ジメチルアミノ、フルオロ又はクロロであり、
    R4とR5は各々独立して水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル又はメチルチオエチル、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシでもあり、
    ここで、R4とR5は各々独立して１つ以上のReで更に置換されていてもよく;
    Reはメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、カルボキシフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリルスルホニル)インドリル、カルバモイル、ここで、窒素原子は独立してメチル、フェニル又はベンジルでモノ又はジ置換されていてもよい、でもあり
    Reはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルでもあり、
    R6は水素であり、
    Ｘは酸素である。
    但し、YがCH3であり、R2が水素であり、R3がベンジルであり、Xが酸素であり、R4及びR5が水素であり、R6が水素である化合物と、YがCH3であり、R2が水素であり、R3がフェニルであり、Xが酸素であり、R4及びR5が水素であり、R6が水素である化合物とを除く。）
  2. 下記式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004309251
    （式中、YはR1、R1O-又はR1NH-であり;
    R1は各々独立して水素、フェニル、ベンジル、ナフチル、4-(アセチルアミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエニルメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン又はピラジニルであり;
    R2は水素であり；
    R3はエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,2,3,3-テトラメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、ジメチルアミノメチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メチルベンジル又は又はナフチル-2-イルメチルであり;
    R4とR5は各々独立して水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルシクロヘキシル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、3-カルボキシフェニルメトキシメチル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチル、N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル、トリフルオロメチルベンジル、フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、
    R6は水素であり、及び
    Xは酸素である。
    但し、YがCH3であり、R2が水素であり、R3がベンジルであり、Xが酸素であり、R4及びR5が水素であり、R6が水素である化合物と、YがCH3であり、R2が水素であり、R3がフェニルであり、Xが酸素であり、R4及びR5が水素であり、R6が水素である化合物とを除く。）
  3. R1が各々独立して水素、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル又はモルホリン-4-イルであり、
    R3がエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル又はベンジルであり;
    R4が水素であり;
    R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、メチルチエニルメチル、メチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシベンジル-m-カルボン酸、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチル、N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はトリフルオロメチルベンジルである
    請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  4. R5がフェニルエチル、フェニルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、メチルチエニルメチル、メチルベンジル、メトキシベンジル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルオキシメチルである
    請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  5. 下記式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004309251
    （式中、YはC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ナフチル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フェニルピペラジニル、ピリジニルチエニル、C1-3アルコキシフェニルピペリジニルアミノ、C1-3アルコキシカルボニルピペリジニルアミノチアゾリル、ベンジルピペラジニルカルボニルアミノフェニル、モルホリン-4-イル-C1-3アルコキシベンゾフラニル、C1-3アルコキシカルボニルアミノフェニル、キノリニルアミノであり、ここで、それぞれが１つ以上のC1-3アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい;
    R2は水素又はメチルであり;
    R3は水素;
    １つ以上の下記基:
    ハロゲン;
    C1-3アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;
    １つ以上のハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はナフチル;
    デカヒドロナフチル;
    １つ以上のC1-3アルキルで置換されていてもよいスピロ[2.5]オクチル;
    インダニル;
    C1-3アルキルチオ、ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい; 又は
    ビフェニル
    で置換されていてもよいC1-10飽和アルキル基;
    C2-6アルケニル;
    C1-3アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;
    ジアルキルアミノメチル;
    フェニル又はピリジルであり;
    R2とR3はそれらが結合している炭素原子と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、又はC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3アルキルで置換されていてもよいピペリジニルをも形成し;
    R4は水素又はC1-6飽和アルキル基であり;
    R5は水素、C1-6飽和アルキル基、C1-3アルキルスルホニル-C1-3アルキル、フェニル-C1-3アルキル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチルインドリル-C1-3-アルキル又はベンジルオキシ-C1-3-アルキル、ここで、それぞれがハロ、カルボキシ、又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、であり;
    R4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、テトラヒドロピラニル; 又はピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル、各々が１つ以上の基: オキソ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ベンジルオキシC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3アルキル、トシルインドリルC1-3アルキル、C1-3アルカノイル、フェニルC1-3アルカノイル、ピリジニルC1-3アルカノイル、モルホリニルC1-3アルカノイル、C1-3アルキルカルバモイル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルカルバモイル、C1-3アルコキシカルバモイル、C1-3アルコキシ-C1-3アルコキシカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニルC1-3アルキルカルバモイル、ベンジルオキシカルバモイル、シクロヘキサニルカルボニル、シクロヘキシルC1-3アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルC1-3アルコキシカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、又はテトラヒドロピラニルカルボニルで置換されていてもよい、をも形成し、ここで、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルについての前述の置換基の各々は１つ以上のC1-3アルキル又はハロゲンで更に置換されていてもよい;
    R6は水素又はメチルであり、
    Ｘは酸素又はイオウである。）
  6. Yがナフチル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ベンジルオキシ、4-フェニルピペラジン-1-イル、5-(ピリジン-4-イル)-2-チエニル、1-(4-アルコキシフェニル)ピペリジン-4-イルアミノ、2-[1-(アルコキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ]チアゾール-4-イル、4-[4-(ベンジル)ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ]フェニル又は4-(アルコキシカルボニルアミノ)フェニル、キノリン-2-イルアミノ、ここで、それぞれが１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、であり;R2が水素又はメチルであり;
    R3がエチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブタニルメチル、シクロペンタニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ジアルキルアミノメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル又はピリジルであり;
    R2とR3はそれらが結合している炭素原子と共にシクロペンチル又はシクロヘキシルをも形成し;
    R4が水素、メチル又はエチルであり;
    R5が水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、メチルスルホニルエチル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチル、インドリルメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシベンジルオキシメチル又はハロベンジルオキシメチルであり;
    R4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキサニルをも形成し;
    R6が水素である
    請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  7. R2が水素であり、R3が水素以外である場合、R2とR3が結合している炭素原子についての立体配置が下記に示される通りである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004309251
  8. R4が水素であり、R5が水素以外である場合、R4とR5が結合している炭素原子についての立体配置が下記に示される通りである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004309251
  9. 下記からなる群から選ばれる化合物：
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[3-シアノ-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(2,6-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[4-シアノ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-{3-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イルメチル]ピロリジン-3-イルカルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-{4-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イルメチル]ピペリジン-4-イルカルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-{[シアノ(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[シアノ(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    フェニルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-ジメチルアミノエチルエステル;
    (3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸 1-[(シアノメチルメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
    4-フェニルピペラジン-1-カルボン酸 [(シアノジメチルメチル)カルバモイル]フェニルメチルエステル;
    5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イルメチルエステル;
    5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イルメチルエステル;
    4-(4-{1-[(ベンジルシアノメチル)カルバモイル]プロポキシカルボニル}チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
    4-[(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-アミノ]安息香酸 1-{[シアノ(4-メチルベンジル)メチル]カルバモイル}シクロペンチルエステル;
    4-エトキシカルボニルアミノ安息香酸 4-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)テトラヒドロピラン-4-イルエステル;
    キノリン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    炭酸ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    3-{2-[(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイル)メチルアミノ]-2-シアノエトキシメチル}安息香酸;
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(3-カルボキシベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジフルオロプロピルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,3-トリフルオロプロピルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジルオキシメチル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(5-ベンジルオキシメチル-3-シアノ-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノ-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-5-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2-トリメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2-メチルカルバモイルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-メチル-5-メチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-シクロヘキサンカルボニルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-イソブチリルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-ピリジン-4-イルアセチル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノアゼパン-1-カルボン酸 2-メトキシエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-メトキシエチルカルバモイル)アゼパン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルアセチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノアゼパン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(3-モルホリン-4-イルプロピオニル)アゼパン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-7-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-7-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-5-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシル-プロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルメチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 (3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルメチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシル-メチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニル-プロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ビフェニル-4-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-(2,2-ジメチル-シクロプロピル)メチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-シクロプロピル-メチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-メチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]エチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-プロピルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]ブチルエステル;
    炭酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステルtert-ブチルエステル; 又は
    tert-ブチルカルバミン酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル; 又は
    その薬学的に許容しうる塩。
  10. 下記からなる群から選ばれる化合物
    (3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸 1-[(シアノメチルメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノアゼパン-1-カルボン酸 2-メトキシエチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
    3-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-(2,2-ジメチルシクロプロピル)メチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロプロピルメチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]メチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジフルオロプロピルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,3-トリフルオロプロピルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]エチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]プロピルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]ブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[(3-カルボキシベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}-3-メチルブチルエステル;
    3-{2-[(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイル)メチルアミノ]-2-シアノエトキシメチル}安息香酸;
    3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノ-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノアゼパン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル;
    4-(2-ベンジルカルバモイルオキシ-4-メチルペンタノイルアミノ)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
    4-(4-{1-[(ベンジルシアノメチル)カルバモイル]プロポキシカルボニル}チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;
    4-[(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)アミノ]安息香酸 1-{[シアノ-(4-メチルベンジル)メチル]カルバモイル}シクロペンチルエステル;
    4-エトキシカルボニルアミノ安息香酸 4-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)テトラヒドロピラン-4-イルエステル;
    4-フェニルピペラジン-1-カルボン酸 [(シアノジメチルメチル)カルバモイル]フェニルメチルエステル;
    5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イルメチルエステル;
    5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸 (1-シアノ-3-メタンスルホニルプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イルメチルエステル;
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンゾフラン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-3-シアノ-5-オキソピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-2-オキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノ-7-オキソアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノアゼパン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-メチルブチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-3-フェニルプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(2-ベンジルオキシメチル-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチル-7-オキソアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(1-シアノ-1-エチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-エチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-イソブチリルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-メチル-5-メチルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルアセチルアゼパン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-1-フェニルカルバモイルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(3-シアノ-5-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1,2,2-トリメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-シクロヘキサンカルボニルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-1-メチル-2-メチルカルバモイルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(4-シアノ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(5-ベンジルオキシメチル-3-シアノ-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)メチルカルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-メトキシエチルカルバモイル)アゼパン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[3-シアノ-1-(2-ピリジン-4-イルアセチル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(3-モルホリン-4-イルプロピオニル)アゼパン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-[4-シアノ-1-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ベンジルカルバミン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}-2-シクロプロピルエチルエステル;
    炭酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステルtert-ブチルエステル;
    炭酸 ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    炭酸 ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    炭酸 ベンジルエステル 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[(2-クロロベンジルオキシメチル)シアノメチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-イルカルバミン酸 1-{[シアノ-(4-メトキシベンジルオキシメチル)メチル]カルバモイル}シクロヘキシルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    ナフタレン-2-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    フェニルカルバミン酸 1-(シアノメチルカルバモイル)-2-ジメチルアミノエチルエステル;
    キノリン-2-イルカルバミン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル; 又は
    tert-ブチルカルバミン酸 (S)-1-[((R)-ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル; 又は
    その薬学的に許容しうる塩。
  11. 下記からなる群から選ばれる化合物：
    モルホリン-4-カルボン酸 (3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシルメチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 (4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキシルメチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 [(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルメチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-シクロヘキシルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロプロピルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]シクロヘキシルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4,4-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-4-メチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4,4-テトラメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3,4-トリメチルペンチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシル-3-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-シクロヘキシルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-フェニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-シクロヘキシルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-フェニルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(1-メチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3,3-ジメチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルブタ-3-エニルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(デカヒドロナフタレン-2-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4,8-ジメチル-スピロ[2.5]オクタ-6-イル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-インダン-2-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メタンスルホニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イルエチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-ビフェニル-4-イルエチルエステル
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-3-メチルスルファニルプロピルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 1-[(ベンジルオキシメチルシアノメチル)カルバモイル]-2-メチルブチルエステル;
    モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(3-シアノ-1-エチルピロリジン-3-イルカルバモイル)エチルエステル; 又は
    モルホリン-4-カルボン酸 2-ビフェニル-4-イル-1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)エチルエステル; 又は
    その薬学的に許容しうる塩。
  12. 請求項１、５、９、１０又は１１記載の下記式(I):
    Figure 0004309251
    （式中、Xは酸素であり、R2、R3、R4、R5、R6、Yは請求項１、５、９、１０又は１１で定義した通りである。）
    を有する化合物の製造方法であって、下記ステップ(a)と(b1)と(c)を含む、前記方法。
    a) 式(II)(式中、R” は保護基である。)の保護アミノ酸化合物とアンモニアとをカップリング条件下で反応させて式(III)のアミド化合物を得、続いて脱保護して式(IV)のアミノ酸アミド化合物を得るステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    b1) ヒドロキシエステル(V)(式中、R' は保護基である。)と活性化酸化合物YC(O)L（式中、YはR1、R1O-、R1S(O)m-又は(R1)3C-であり、ここで、R1は請求項１で定義した通りである、Lは脱離基である。）とを適切な塩基の存在下に反応させて式(VI)の化合物を得、続いて加水分解して式(VII)のカルボン酸を得るステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    c) 式(IV)の化合物と式(VII)の化合物とを適切なカップリング条件下で反応させ、続いて得られたアミド化合物（式中、X = CONH2）を脱水して式(I)のニトリルを得るステップ。
    Figure 0004309251
  13. 下記式(I):
    Figure 0004309251
    （式中、Xは酸素であり、R2、R3、R4、R5、R6、Yは請求項１、５、９、１０又は１１で定義した通りである。）
    を有する化合物の製造方法であって、下記ステップ(a)と(b2)と(c)を含む、前記方法。
    a) 式(II)(式中、R” は保護基である。)の保護アミノ酸化合物とアンモニアとをカップリング条件下で反応させて式(III)のアミド化合物を得、続いて脱保護して式(IV)のアミノ酸アミド化合物を得るステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    b2) ヒドロキシエステル(V)(式中、R' は保護基である。)とクロロホーメートとを反応させて混合無水物を得、続いて該混合無水物とアミン化合物(R1)2NH（R1は請求項１で定義した通りである。）とを反応させて式(VI)(式中、Yは(R1)2N-である。)を得、続いて式(VI)の化合物を加水分解して式(VII)のカルボン酸を得るステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    c) 式(IV)の化合物と式(VII)の化合物とを適切なカップリング条件下で反応させ、続いて得られたアミド化合物（式中、X = CONH2）を脱水して式(I)のニトリルを得るステップ。
    Figure 0004309251
  14. 下記式(I):
    Figure 0004309251
    （式中、Xは酸素であり、R2、R3、R4、R5、R6、Yは請求項１、５、９、１０又は１１で定義した通りである。）
    を有する化合物の製造方法であって、下記ステップ(a)と(b1)を含む、前記方法。
    a) ヒドロキシ酸(VIII)とアミノ酸アミド(IV)とを適切なカップリング条件下で反応させるステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    b1) ステップ(a)の生成物と活性化酸化合物YC(O)L（式中、YはR1、R1O-、R1S(O)m-又は(R1)3C-であり、ここで、R1は請求項１で定義した通りである、Lは脱離基である。）とを適切な塩基の存在下に反応させ、続いて得られたアミド化合物を脱水して式(I)のニトリルを得るステップ。
    Figure 0004309251
  15. 下記式(I):
    Figure 0004309251
    （式中、Xは酸素であり、R2、R3、R4、R5、R6、Yは請求項１，５、９、１０又は１１で定義した通りである。）
    を有する化合物の製造方法であって、下記ステップ(a)と(b2)を含む、前記方法。
    a) ヒドロキシ酸(VIII)とアミノ酸アミド(IV)とを適切なカップリング条件下で反応させるステップ:
    Figure 0004309251
    及び
    b2) ステップ(a)の生成物とクロロホーメートとを反応させて混合無水物を得、続いて該混合無水物とアミン化合物(R1)2NH（R1は請求項１で定義した通りである。）とを反応させ、続いて得られたアミン化合物を脱水して式(I)のニトリルを得るステップ。
    Figure 0004309251
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