BG107585A - Спирохетероциклени нитрили като обратими инхибитори на цистеинпротеази - Google Patents

Спирохетероциклени нитрили като обратими инхибитори на цистеинпротеази Download PDF

Info

Publication number
BG107585A
BG107585A BG107585A BG10758503A BG107585A BG 107585 A BG107585 A BG 107585A BG 107585 A BG107585 A BG 107585A BG 10758503 A BG10758503 A BG 10758503A BG 107585 A BG107585 A BG 107585A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyano
methyl
piperidin
cyclohexyl
ylcarbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG107585A
Other languages
English (en)
Inventor
Younes Bekkali
Eugene Hickey
Weimin Liu
Usha Patel
Denice SPERO
Sanxing Sun
David Thomson
Yancey Ward
Erick Richard YOUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG107585A publication Critical patent/BG107585A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Съединенията са обратими инхибитори на катепсин S, K, F, L и В и се използват за лечение на автоимунни и други заболявания. Те имат формули Ia и Ib, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до методи за тяхното получаване.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до амидино- и гуанидино- пептидилни съединения, активни като инхибитори на цистеинпротеаза. Съединенията са обратими инхибитори на цистеинпротеазата катепсин S, К, F, L и В и оттук, са приложими за лечение на автоимунни и други заболявания. Изобретението се отнася и до методи за получаване на такива съединения и до фармацевтични състави, съдържащи съединенията.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Катепсин S и катепсин К са членове на папаиновото семейство, в папаиновото суперсемейство на цистеинпротеази. Папаиновото семейство е най-голямата група цистеинпротеази и включва протеази, като катепсини В, Η, К, L, О и S (A. J. Barrett et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6,1). Цистеинпротеазите имат важна роля в човешката биология и заболявания, включително, атеросклероза, емфизем, остеопороза, хронично възпаление и имунни заболявания (Н. A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Катепсин S играе ключова роля в регулиране на антигенно присъствие и имунитет (Н. A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R. J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357). Мишки c дефицит на катепсин S имат нарушено инвариантно верижно разкъсване, дължащо се на намаленото антигенно присъствие и образу-
• ······ _·Ο< ·· · · • · · · ^*· · ♦ · · ···· · ·· · · · · · · ·· ване на герминативен център и намалена податливост към индуциран от колаген артрит, показващи терапевтичния потенциал за инхибитор на катепсин S (G. Shi et al., 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawa et al., 1999, Immunity, 10, 207).
Специфичността на имунния отговор зависи от третиране на чужд протеин и присъствие на антигенен пептид на клетъчната повърхност. Антигенен пептид присъства, като е свързан с МНС клас II, хетеродимерен гликопротеин, експресиран в определени антигенно представени клетки с хематопоетичен произход, такива като В клетки, макрофаги и дендритни клетки.
Наличието на антиген за ефекторни клетки, такива като Тклетки, е фундаментална стъпка в разпознаване, което не е от само себе си и оттук провокиране на имунен отговор.
Напоследък, за МНС клас II хетеродимери е установено, че се свързват вътреклетъчно с трета молекула от обозначена инвариантна верига. Инвариантна верига подпомага преноса на клас II до ендозомалното отделение и стабилизира протеина от клас II преди да го натовари с антиген. Инвариантна верига взаимодейства директно с димери от клас II в антигенсвързваща бразда и следователно трябва да бъде протеолизирана и отстранена или няма да бъде натоварена с антиген, т.е., той няма да присъства.
С последните изследвания се предполага, че инвариантна верига е селективно протеолизирана с катепсин S, който е отделен с МНС клас II комплекси в клетката. Катепсин S разкъсва инвариантна верига до къс пептид, завършващ с CLIP, който заема антиген-свързващата бразда. CLIP се освобождава от МНС клас II чрез взаимодействие на МНС клас II с HLADM, МНС-подобна молекула, като така се освобождава МНС • ······_·Ο л · · · · • · · • 'J· * ·« · ···· · ·· ···· ·· ·· клас II, за да се свърже с антигенни пептиди. След това, МНС клас ll-антигенни комплекси се пренасят до клетъчната повърхност за присъствие към Т-клетки и се провокира имунният отговор.
Катепсин S, посредством протеолитично разкъсване на инвариантна верига до CLIP, представлява фундаментална стъпка в създаването на имунен отговор. Оттук следва, че инхибиране на антигенно присъствие чрез предотвратяване на разкъсване на инвариантна верига с катепсин S може да бъде механизъм за имунно регулиране. Контролирането на антиген*** специфични имунни отговори е желано от дълго време като полезна и безопасна терапия на автоимунни заболявания. Такива болести са болест на Крон и артрит, както и други имунни отговори, медиирани от Т-клетка (С. Janeway & Р. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Глава 12). Освен това, катепсин S, който има pH специфичност в широк диапазон, участва в различни други болести, включващи извънклетъчна протеолиза, като болест на Алцхаймер (U. Muller-Landner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87), атеросклероза (G. K. Sukhova et w al., 1998, J. Clin Invest., 102, 576) и ендометриоза (WO 99631 15, 1999).
Установено е, че инхибитор на катепсин S блокира повишаването на IgE титри и еозинофилна инфилтрация в белия дроб при миши модел на белодробна свръхчувствителност, като се предполага, че катепсин S може да е свързан и с астма (R. J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351).
Друга цистеинпротеаза, катепсин F, е намерена в макрофаги и също е свързана с антигенно третиране. Прието е, че катепсин F в стимулирани белодробни макрофаги и евентуал-
··· · · · · · · · · · ··· ···· ·· · • ······ · A · · · · · • · · “· 4» ** · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· но, в други клетки c присъствие на антиген, може да играе роля при възпаление на дихателните пътища (G. Р. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1 177). За катепсин K, друга цистеинпротеаза, е намерено, че експресира силно в остеокласти и че разгражда костен колаген и други костни матриксни протеини. Доказано е, че инхибитори на катепсин К инхибират костна резорбция у мишки. Следователно, катепсин К може да има значение за остеокластна костна резорбция, а инхибитори на катепсин К могат да бъдат използвани при лечението на заболявания, свързани
с костна резорбция, като остеопороза (F. Lazner et al., Human
w Molecular Genetics, 1999, 8, 1839). Цистеинпротеазите се характеризират c цистеинов остатък в активното място, който служи като нуклеофил. Активното място съдържа и хистидинов остатък. Имидазоловият пръстен в хистидина служи като основа за образуване на тиолатен анион в активното място на цистеина, повишавайки неговата нуклеофилност. Когато субстратът се разпознава чрез протеазата, амидната връзка, която се разцепва, е насочена към
активното място, където тиолатът атакува карбонилния въглерод, като се получава ацил-ензимно междинно съединение и чрез разцепването на амидната връзка се освобождава амин. След това, вода разцепва ацил-ензимните видове, като регенерира ензима и освобождава другия продукт на разцепване на субстрата, карбоксилна киселина. Инхибитори на цистеинпротеази съдържат функционална група, която може да реагира обратимо или необратимо с активното място на цистеина. Описани са примери за реактивоспособни функционални групи (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) в инхибитори на цистеин-
• ♦ · · · ·· · ···· ··· ···· ·· · • ······ · С“ · * * * * • · ·“·□·“ ···· ···· · ·· ···· ·· ·· протеаза, които включват пептидилдиазометани, епоксиди, монофлуороалкани и ацилоксиметани, които необратимо алкилират цистеинтиола. Други необратими инхибитори са акцептори на Майкъл, като пептидилвинилестери и други производни на карбоксилна киселина (S. Liu et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) и винилсулфони (J. T. Palmer et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 3193).
Реактивоспособни функционални групи, които образуват обратими комплекси с активното място на цистеина, включват пептидилалдехиди (R. Р. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33), които са неселективни, инхибират както цистеин-, така и серинпротеаза, както и други нуклеофили. Пептидилнитрили (R. Р. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62) са по-слабо реактивоспособни отколкото алдехиди и затова са по-селективни за повечето нуклеофилни цистеинпротеази. За различни реактивоспособни кетони е съобщено също, че са обратими инхибитори на цистеинпротеази (D. Rasnick, 1996, както по-горе). Освен, че реагират с нуклеофилния цистеин на активното място, реактивоспособни кетони могат да реагират с вода, като образуват полукетал, който може да действа като инхибитор на преходно състояние.
Съобщени са примери за инхибитори на катепсин S. J. L. Klaus et al. (WO 9640737) описват обратими инхибитори на цистеинпротеази, включително катепсин S, съдържащи етилендиамин. В патент на САЩ № 5,776,718, на името на Palmer и др., е описан в неговия най-широк общ аспект протеазен инхибитор, съдържащ целева група, свързана чрез въглеродна верига с два С-атома, с електронпривличаща група (EWG). Съединенията съгласно настоящото изобретение са структурно различни и така се изключват от патент № 5,776,718 с кон• · · F w ···· ···· · ·· ···· «· «· кретни изпълнения, отличаващи се с неочаквано по-висока активност в сравнение с най-близките съединения от нивото на техниката. Други примери за инхибитори на катепсин S са дадени от Е. Т. Altmann и др. (WO 9924460р 1999), който описва дипептиднитрили, за които се твърди, че имат активност като инхибитори на катепсини В, К, L и S. В WO публикацията не се описват съединения, притежаващи гуанидино или амидино структура на РЗ мястото.
И за пептидилнитрили е съобщено, че са протеазни инхибитори. Така например, и нитрили, и кетохетероцикли са . описани от В. A. Rowe et al. (US 5,714,471) като протеазни w
инхибитори, приложими при лечението на невродегенеративни заболявания. За пептидилнитрили е съобщено от В. Malcolm et al. (WO 9222570), че са инхибитори на пикорнавирусна протеаза. В. J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) и Т. С. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626) описват пептидилнитрили като папаинови инхибитори.
Един обратим инхибитор осигурява по-атрактивна терапия в сравнение с необратими инхибитори. Дори съединения с висока специфичност към конкретна протеаза могат да свържат нецелеви ензими (към които не е насочено действието). Необратимо съединение може постоянно да инактивира нецелеви ензим, като нараства възможността от токсичност. Освен това, всички токсични ефекти, дължащи се на инактивиране на целевия (към който е насочено действието) ензим, биха се смекчили посредством обратими инхибитори и биха се ограничили чрез изменение или по-ниско дозиране. Накрая, ковалентно модифициране на ензим чрез необратим инхибитор може потенциално да генерира отговор на антитяло, действайки като хаптен (непълен антиген).
······· · _ · ·· · · • · · J> /· _ ···· ···· · ·· <··· ·· ··
В светлината на горното, е налице ясна необходимост от съединения, които обратимо и селективно да инхибират цистеинпротеази, като катепсин S и катепсин К за показания, при които тези протеази влошават заболяването.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Обект на изобретението са нови съединения с формули (1а) и (lb), както са описани тук, които обратимо инхибират цистеинпротеазите катепсин S, К, F, L и В. Друг обект на изобретението са методи за лечение на заболявания и патологични състояния, утежнени от тези цистеинпротеази, като, без да се ограничават до тях, ревматоиден артрит, множествена склероза, астма и остеопороза. Друг обект на изобретението са нови методи за получаване на по-горе споменатите нови съединения.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Предложеният механизъм на действие на инхибиторите на цистеинпротеаза съгласно изобретението е, че инхибиторите съдържат функционалност (функционална група), която може да взаимодейства (обратимо или необратимо) с активното място на цистеина. Реакционоспособната функционална група е свързана с пептид или пептидоид, който може да се разпознае и адаптира посредством областта на протеазата, обграждаща активното място. Характерът на реакционоспособната функционална група и на останалата част от инхибитора определят степента на селективност и активността по отношение на конкретна протеаза.
• · · · · • · · ♦ · · • ······ · Q · · • · ·“·€>• ·« · · · · · · · ·
Като е дадено сходството на • · • · · • · ·· активните места в цистеинпротеази, може да се предвиди, че даден клас инхибитори могат да бъдат активни по отношение на повече от една цистеинпротеаза. Може да се очаква, също, че поради структурни различия между отделните цистеинпротеази, различни съединения съгласно изобретението могат да имат различно инхибиращо действие срещу различни цистеинпротеази. Следователно, за някои от съединенията съгласно изобретението може да се очаква да бъдат по-ефикасни при лечение на заболявания, медиирани от цистеинпротеази, които те инхибират най-ефективно. Активността на отделни съединения, описани тук, по отношение на цистеинпротеази, като катепсин S, К,
F, L и В, може да се определи посредством скрининг, описан в раздела със заглавие “Оценка на биологични свойства”.
Съгласно първия общ аспект на изобретението се осигуряват съединения с формули (1а) и (1Ь):
в които:
Het е азепанил, пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-ди-
• · « · · · · ♦ · « · · ··· · · · · ·» · • 9 · · · · 9 · 9 9 999999 J> Q ·_ · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 9 9 9 9 99 оксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1 -диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1- диоксид, из отиазолидинил-1,1 - диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолиди-
Υ* нил, дихидропиранил, дитианил, декахидро-хинолинил, дека-
w хидро-изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, индолинил, октахидро-хинолизинил, дихидро-индолизинил, октахидро-индолизинил, октахидро-индолил, декахидрохиназолинил, декахидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрахидрохиназолинил или 1,2,3,4тетрахидрохиноксалинил; С6-С10 с мостова връзка бицикло, като един или повече въглеродни атома са заместени, по желание, с хетероатом, избран от N, 0 и S. всеки, по желание, заместен с един или повече R5;
R, е връзка, водород, С1-10 алкил, С1-10 алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, СЗ-8 циклоалкилокси, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С1-1ОалкилсулфонилС1-1Оалкил, СЗ-8циклоалкилсулфонилС1 -1 Оалкил, арилсулфонилС1-10алкил, хетероциклил, избран от азепанил, азоканил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пири-
динил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, хидрокси или амино; където FL е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-10 алкил, СЗ-8 циклолакил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10 алкокси, С1-10 алканоил, С1-10 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-10 ал-
коксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или дизаместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Ra е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-10 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С ci-ίο алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
Сили Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или два Rb;
при условие, че R, и Ra не могат да бъдат едновременно връзка;
Rb е С1-6 наситена или ненаситена разклонена или права въглеродна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома са заместени по желание с Ο, N, S(0), S(0)2 или S и споменатата верига е по желание независимо заместена с 1-2 оксогрупи, -NH2, или с една или повече С1-4 алкил, пиролидинил, пиперидинил, мор фолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил;
или Rb е СЗ-6 циклолакил, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, моно-С1-5алкиламино, ди-С1-балкиламино, карбоксамид, амидино или гуанидино;
у
R2 е водород или С1-3 алкил;
R3 е връзка, водород, С1-10 алкил, С2-10 алкилен, СЗ-8 циклоалкил, арилС1-балкил или арил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е С1-10 алкил, СЗ-8 циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, декахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил пиримидинил, пиразинил, индолил, дихидробензофуранил, октохидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, нолинил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил тетрахидрохиизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10 алкокси, арилокси, С1-10 алканоил, ароил, С1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, • · • ·
С1-10 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
С или Rc е С1-10 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, • · • ·
или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гуанидино, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-балкил,
С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-балкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гуанидино;
R2 и R3 заедно с въглерода, с който са свързани, по желание, образуват неароматен 5-7-членен циклоалкилов или хетероfry циклен пръстен;
всеки R4 е поотделно водород, хидрокси или С1-3 алкил;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-10 алкил, С1-10 алкоксиС1Юалкил, С1-10алкиламиноС1-1 Оалкил, С1-10алкилтиоС1-1 Оалкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-1 Оалкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С3-7циклоалΌ килсулфонилС1-балкил, арилсулфонилС1-балкил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, в който хетеро• · • · · · • · · · · · ·
• ·
циклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-10 алканоил, ароил, С1-1Оалканоилокси, бензилокси, С1-1Оалкоксикарбонил, арилС1-балкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хи назолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-10 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пири динил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-10 алкил, С1-10алкоксиС1-1 Оалкил, С1-10алкиламиноС1-1 Оалкил, С1-10алкилтиоС1-1 Оалкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, СЗ-8 циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, пиранил, тетрахидропиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-1 Оалканоил, ароил, С1-1Оалканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или • · • · · ·
сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-10 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
Rf е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, толилсулфонил, С1-5 алкокси, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино;
R6 е водород, хидрокси, нитрил или • · • · • ···· ·· · .4 f* ·· ·· • · · -· I <5 - · · ·· • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 999
C1-6 наситена или ненаситена разклонена или права въглеродна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома са заместени по желание с Ο, NH, S(O), S(O)2 или S и споменатата верига е по желание независимо заместена с 1-2 оксогрупи, -NH2, или с един или повече С1-4 алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазо лил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил;
като Rt и R6 във формули (la) или (lb), по желание, образуват от 4 до 8-членна моно- или от 7-12-членна полициклохетеро пръстенна система, като всеки пръстен е ароматен или неаро матен и където всеки хетеропръстен е заместен по желание с един или повече R7;
всеки R7 и Rg означава поотделно:
С1-5 алкилова верига, по желание, прекъсната с един или два Ν, О или S(O)m и по желание заместена с 1-2 оксо, амино, хидрокси, халоген, С1-4 алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
арил, арилокси, ароил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С1-5 алканоил, С1-5 алкоксикарбо• · · ···· · · · • 9 · · « « ··· ♦ ···· · · ♦ 4 Λ ·· ♦ · · · · l£7 - · · · · ··· · « 9 9 ·· · · · « ·· нил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, арилтиоС1-балкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, СЗ-6 циклоалкил и бензилокси, всеки от гореспоменатите, по желание, е халогениран, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)m е 0, 1 или 2;
X е =0, =S или = N-R6, където R6 е както е определен по-горе, и техни фармацевтично приемливи соли.
Съгласно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (la) и формула (lb), както са дадени непосредствено по-горе, и в които:
Het е: пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидрофуранил, оксетанил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, октахидро-индолизинил, октахидро-хинолизинил, декахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, дихидро-оксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1 -диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1 - диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил, пиразолидинил или с мостова връзка бицикло, избран от аза-бицикло[3.2.1 ]октан, аза-бицикло[2.2.2]хептан, аза-бицикло[2.2.2]октан, аза-бицикло[3.2.2]нонан, аза-бицикло[2.1.1 ]хексан, аза-бицикло[3.1.1 ]хептан, аза-бицикло[3.3.2]декан и 2-окса или 2-тиа-5аза-бицикло[2.2.1 ]хептан;
като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
R! е връзка, водород, С1-7 алкил, С1-7 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1 -7алкилсулфонилС1 -7алкил, СЗ-7циклоалкилсулфонилС1 -7ал• · • « • · · · • · • · ·
кил, арилсулфонилС1 -7алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, бенз оксазолил или амино; където е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-7 алкил, СЗ-6 циклолакил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хина золинил, хиноксалинил, С1-7 алкокси, С1-7 алканоил, С1-7 ал каноилокси, арилокси, бензилокси, С1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Ra е С1-7 алканоиламино, ароиламино, С1-7 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил тиенил « «
оксазолил, тиазолил имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra θ халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино;
R2 е водород, метил или етил;
R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5 алкилен, СЗ-7 циклоалкил, арилС1-Залкил или арил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е С1-5 алкил, СЗ-7 циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]• · · · · « • ······ * · ···· · хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, банил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, • · · · · · • ♦ · • ♦ · ♦ · · · • · · · • · · · бицикло[1.1.1 ]пентанил, купиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С1-5 алканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназо линил или хиноксалинил • · » · * · * · · ······· · · «е » ф • · · · · · · ···· ♦ r· Zm·· .· или Rc е C1-5 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1балкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гуанидино, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-4алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-балкокси, ароил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
R4 е водород или метил;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-8 алкил, С1-8алкоксиС18алкил, С1-8алкиламиноС1-8алкил, С1-8алкилтиоС1-8алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-8алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, • · • · • · · · • · · · • · · · • · · · · * : ’ «24..
•«I •· •· • · бензотиенил бензимидазолил, бензиндолил, бензофуранил тиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-7 алканоилокси, бензилокси, С1-7алкоксикарбонил, арилCI-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-7 алканоиламино, ароиламино, С1-7 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-7 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил,
имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-7 алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, С1-7алкиламиноС1-7алкил, С1-7алкилтиоС1-7алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-7алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, пиролидинил, W пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5алканоил, ароил, С1-балканоилокси, арилокси, бензилокси, С1балкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или дизаместен с С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-5 алкил, арил, пироли динил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
Rf е метил, етил, трет.-бутил, толилсулфонил, С1-3 алкокси, циклопропил, циклохексил, фенил, нафтил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R6 θ водород, хидрокси, нитрил или
С1-6 наситена или ненаситена разклонена или права въглеродна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома са заместени по желание с Ο, NH, S(0), S(0)2 или S и споменатата верига е по желание независимо заместена с 1-2 оксогрупи, -I\IH2, или с «« · · · · · · · · · · ··· ···· ·· · • *<*···· j 07 .· · · · • · · · / · · · · ··»· · ·· ···· ·· ·· един или повече С1-4 алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
F< и R6 във формули (la) или (lb) образуват едноциклен 5, 6 или
7-членен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, заместен, по желание, с R7;
или двуциклен пръстен с 5, 6 или 7-членен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, кондензиран с втори 5-7членен ароматен или неароматен хетероциклен или карбоциклен пръстен, като всеки пръстен е, по желание, поотделно заместен с един или повече R7;
R7 и R8 са поотделно С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, всеки от споменатите е, по желание, халогениран или Rx е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
m е 0, 1 или 2 и
X е О или S.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, октахидро-индолизинил, октахидро-хи• · • · · ·
нолизинил или аза-бицикло[3.2.1 ]октанил, като всеки пръстен е заместен по желание с един или повече R5;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, С1-ЗалкилсулфонилС1-Залкил, СЗ-6циклоалкилсулфонилС1 -Залкил, арилсулфонилС1 -Залкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където R1 е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-3 алкил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-3 алкокси, С1-3 алканоил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или дизаместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Ra е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, арил, пи·· • · · 9» ·· 9 • · · · · ♦ · · • ·· ·· « · * · • ···· · · · · · · · · • · · ί ?Q _ · · · · ролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-3 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е С1-3 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-3 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино;
R2 е водород или метил;
R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5 алкилен, С4-6 циклоалкил или арилС1-2алкил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е С1-4 алкил, С5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил,
··· ·♦ · · · ···· ··· ···· · · · ··· ·· · ··· • ······ · · · · · 9 · · · w V · · · · ···· · · · ···· ·· 9 9
хиназолинил, хиноксалинил, С1-4 алкокси, фенокси, нафтил-
окси, С1-3 алканоил, бензоил, С1-3 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-3 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-5 алкил или арил, или Rc е С1-3 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-5 алкил или арил, или Rc е С1-3 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-5 алкил, арил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гуанидино, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е С1-3 алкил, СЗ-6 циклоалкил, фенил, бензил, С1-3 алкокси, фенокси, фенилС1-Залкокси, бензоил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
R4 е водород;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-6 алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкиламиноС1-балкил, С1-6алкилтиоС1-балкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-6алкокси, фенокси, нафтилокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и бензоксазолил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-3 алканоил, бензоил, нафтоил, С1-4алканоилокси, бензилокси, С1-4 алкоксикарбонил, арилС1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-4 алканоиламино, ароиламино, С1-4 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-4 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-4 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пи• · • · · · • * · · · ··· · · · · · · ·
перазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-4 алкил, С1-4алкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алканоил, ароил, С1-4алканоилокси, фенокси, нафтилокси, бензилокси, С1-4алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-4 алканоиламино, бензоиламино, С1-4 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, ··· ·· ·· · ···· • · · · · · · ·· · • ······ · Q · · · · • · · · “ ·Ο Ο ” · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· или Re е C1-4 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-4 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
Rf е метил, етил, трет.-бутил, толилсулфонил, метокси, циклопропил, фенил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
Rf и R6 във формули (la) или (lb) по желание образуват едноциклен 5 или 6-членен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, заместен, по желание, с R7;
или двуциклен пръстен, който има един 5, 6 или 7-членен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, кондензиран с втори 5-6-членен ароматен или неароматен хетероциклен или карбоциклен пръстен, като всеки пръстен е, по желание, поотделно заместен с един или повече R7;
R7 и R8 са поотделно С1-4 алкил, С5-6 циклоалкил кокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или
NH2C(O)-;
X е О.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксетир панил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротГиранил като всеки пръстен е заместен по желание с един или повече Rs;
Ri е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил пиролидинил, пиперидинил морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пи разинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, или амино; където Ri е по желание заместен бензоксазолил с един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-3 алкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-3 алкокси, С1-3 алканоил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, арил, пи9 9 99
9 9 9 9 ·· 9 9· • ···· · · ·_ QC·.· ·· • 9 9 9 9^ 'J 9 9 99
9999 9 99 9999 9999 ролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-3 алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, н.-пропокси, изо-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород;
R3 е връзка, водород, С1-3 алкил, С2-4 алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е С1-3 алкил, С5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-3 алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-2 алканоил, бензоил, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бен• ·4 ·
• · · •44» 4 • »· 4 зоилокси, карбамоил, ♦ ·
4 · • -·36 • 4 · · * · • 4 • · който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-3 алкил или арил, тио, или или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилв който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азо тен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбонил амино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 f*' w
алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламино сулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5 алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-3 алканоил, бензоил, наф-
« * · · * · : 37тоил, С1-Залканоилокси бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-3 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-3 алкил, С1-Залкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-3 алканоил, ароил, С1-3 • · · · • · · · ··:· · -: зя.
• ·· ···· · · бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил алканоилокси, фенокси, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re θ С1-3 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азоV тен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-3 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf; и
Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
• · • ·
и R6 във формули (la) или (lb) по желание образуват двуциклен пръстен който има 5 или 6-членен ароматен или неаро матен хетероциклен пръстен, кондензиран с втори 5-6-членен хетероарилов, хетероциклен или фенилов пръстен;
като всеки пръстен е, по желание, поотделно заместен с един или два R7;
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил или тетрахидропиранил, като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
Rj е връзка, метил, етил, изо-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където Rt е по желание заместен с един или по-вече Ra;
Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил,
или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфонил амино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, хлоро, флуоро, хидрокси, оксо, карбокси или кар боксамид;
R3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4 алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, С5-6 циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или арил, • · • · · ·
метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4 алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1 -4алкиламиноС1 -4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-2 алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом ··· ·· ·· · ···· ··· ···· ·· · ··· · · А ГЧ * * * * • ···· · · _· · · · • · · · ~Г · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· може да бъде заместен поотделно с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-3 алкил, С1-2алкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2-алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-2 алкил, фен• · * · · ··· ···· ·· · • ······_·/ Q·-·· · · • · · · > w · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· ил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
и Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид и
Ri и R6 във формули (la) или (lb) образуват двуциклен пръстен с един 5 или 6-членен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, кондензиран с фенилов пръстен;
като всеки пръстен е, по желание, поотделно заместен с един или два R7.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
е връзка, метил
• · « ·
етил, изо-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където Rt е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моноили ди-заместен с метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано, или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, н.-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1,0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, в който серният • · • · · • · • · 9
9 9 9 9
атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон фенилтио в който серният атом може да бъде оксилен до сулфоксид или сулфон,флуоро, хлоро или окси;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4 алкил, С1 -2алкоксиС1 -2алкил, С1-2алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2ал кил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Чии*' • · · · * · · · • · · : -:4& • ♦ · · · ·
RP е метил, метокси, етокси, • a a a a a · a циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
и Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
Rf и R6 във формули (1а) или (lb) образуват двуциклен пръстен или 2 и всеки пръстен може да бъде заместен, по желание, с един или два R7.
• ·
в който W е -S(O)n- или -N-C(O)п е 0, 1 или 2 и в който всеки пръстен е по желание заместен с един или два R7.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
Rf е изо-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4-(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
R3 е етил, н.-пропил, пропенил, бутенил, изо-бутенил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
R5 е връзка, карбонил, метил, етил, н.-пропил, н.-бутил, трет,бутил, изо-пропил, изо-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензил·· ·
• · ·· фениласулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси, бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсулфонил)-индолил, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, фенил или бензил, или Re е хидрокси, флуоро, хлоро, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
и η е 2.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) и (lb), както са описани по-горе в най-широк общ аспект и в които:
R, и R6 са ациклични,
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е заместен по желание с един или повече R5;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил • · • · · · ♦ · · · • « · ·· * * А Г\ ·· ; -;4$· - · ;
• · · · · ·· · г ·· • · · • ·· • · · · · · •· • · · ·· • · • · или амино; където Rt е по желание заместен с един или по вече Ra;
Ra е връзка, С1-3 алкил, циклопропил, циклохексил, фенИЛ, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-3 алкокси, С1-3 алкано ил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-3 алкоксикарбониламино, арилоксикарбонил амино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, н.-пропокси, изо-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йо до, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород;
R3 е връзка, водород, С1-3 алкил, С2-4 алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е С1-3 алкил, С5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-3 алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-2 алканоил, бензоил, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил или фенил, • 4 • · 4 · или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
R4 е водород;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5 алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5алкиламиноС1-балкил, С1-5алкилтиоС1-балкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-3 алканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-3 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, w или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-3 алкил, С1-Залкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-3 алканоил, ароил, С1-3 алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-3 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, ок• · • · 4 · сазолил, тиазолил
имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-3 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-3 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-3 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-3 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf; и
Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R6 е хидрокси, нитрил или
С1-5 наситена или ненаситена разклонена или права въглеродна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома по желание са заместени с Ο, NH или S(O)2 и където споменатата верига е, по желание, поотделно заместена с 1-2 оксогрупи, -NH2, един или повече С1-4 алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиа золил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бенз• « w · тиазолил, хинолинил,
изохинолинил хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил; и X е О.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Rf е връзка, метил, етил, изо-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където Rf е по желание заместен с един или по-вече Ra;
Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилW тио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Ra е флуоро, • · · · ·
• · хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Ra може, освен това,
Да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси , бензилокси хлоро, флуоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид
R3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4 алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, С5-6 циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, • · • · • · · · · · · • ······ ·- 54) » · · * 9 9 9 9 9 9'
9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 или Rc е флуоро, хлоро или оксо, ♦ ·
Rc може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, фенил метокси, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4 алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, С1-2 алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, ·· · • · · • · · ♦ ···· е • · • · · · « • ·
или R5 е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино,
С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е С1-3 алкил, С1-2алкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2-алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2 алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2 • · 4 ί 58’ -.
• 4
4 4 4 • · · · алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с С1-2 алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пи римидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с
един или по вече R{;
и Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси,
бензилокси, боксамид и , флуоро , хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или кар-
R6 е нитрил или
С1-5 наситена или ненаситена разклонена или права въгле-
родна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома по желание са заместени с Ο, NH или S(O)2 и където споменатата верига е, по желание, поотделно заместена с оксо, -I\IH2, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, пириW мидинил или пиразинил.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) или (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
• ·
Ri е връзка, метил, етил,
-.--:
........ ..· циклохексил, пиперидинил, изо-пропил, метокси, циклопропил фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където Ri е по желание заместен с един или повече Ra
Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моноили ди-заместен с метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано, или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, н.-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, в който серният ··· ·
атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде оксилен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или окси;
и в които конфигурацията при стереоцентъра, определен от R2
R3, когато те са различни и въглеродът, с който те са свър зани, е определена като L; и
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4 алкил, С1 -2алкоксиС1 -2алкил, С1-2алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, • · • · или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси оксо, карбокси или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотни ят атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf;
и Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
R6 е нитрил или
С1-5 наситена или ненаситена разклонена или права въглеродна верига, по желание, частично или изцяло халогенирана, като един или повече въглеродни атома по желание са за местени с Ο, NH или S(O)2 и където споменатата верига е, по желание, поотделно заместена с оксо, -NH2, морфолинил или пиперазинил.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както са описани непосредствено по-горе, и в които:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
Rf е изо-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4-(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
R3 е етил, н.-пропил, пропенил, бутенил, изо-бутенил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
R5 е връзка, карбонил, метил, етил, н.-пропил, н.-бутил, трет.бутил, изо-пропил, изо-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропира·· · ·· ·· ··· «... .
• · · · · · .
.· ··:· ·: -:63 -·: ···· · ·· ···· нил, пиримидинил, ацетил, бензоил, • · етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино фениласулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 же да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
N10Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил,
5-метилтиенил, метокси, фенок- си, бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсулфонил)-индолил, карбамоил в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, фенил или бензил, или Re е хидрокси, флуоро, хлоро, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
и R6 е ацетил, С1-3 алкиламинокарбонил или С1-3 алкоксикарбонил.
Съгласно друго изпълнение на изобретението, се осигуряват нови съединения с формули (la) и (lb), както са описани непосредствено по-горе и в които:
Het е пиперидин-4-ил или пиролидин-3-ил;
Rf е морфолин-4-ил, р-флуорофенил или р-метоксифенил;
R5 е метил, пропил, н.-пентил или циклохексил, и R6 е ацетил, етиламинокарбонил или етоксикарбонил.
Активността на конкретни съединения, описани тук, по отношение на катепсин К може да се определи без излишно експериментиране от специалистта в тази област, като се има предвид известното, с помощта на препоръките в описанието • · • · • · · · и чрез провеждане на скринингите, описани в раздела със заглавие “Преценка на биологичните свойства”.
За следващата подгрупа от съединенията с формули (1а) и (lb) се допуска, че притежават активност по отношение на катепсин К:
Най-широкият обхват от примерни изпълнения за формулира) и (lb), както са описани по-горе и в който
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е заместен по желание с един или повече R5;
Ri е връзка, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където Rf е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е метил, етил, пропил, изо-пропил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, фенокси, нафтилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-за-местен с метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, ·· · • · или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пи перазинил, или Ra е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, нафтилсулфониламино, С1-2 алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, нафтиламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моноили ди-заместен с метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гуанидино, Ra може, освен това, да бъде по желание заместен с един или повече Rb;
Rb е метил, етил, циклопропил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, *· хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород или метил;
R3 е връзка, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, изобутил, н.-пентил, пропенил, изо-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1 ]пентанил, кубанил, • · ··
·· ·· • · · · : -:66··« ·* * ·
фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил или фенил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или фенил, или Rc е хлоро, флуоро, хидрокси, оксо, карбокси или циано;
R2 и R3 заедно с въглерода, с който са свързани, по желание, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрахидротиофенил;
R4 е водород;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5 алкил, С1 -5алкоксиС1 -5алкил, С1-5алкиламиноС1-балкил, С1-5алкилтиоС1-балкил, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, нафтилокси, циклопропил, ци·· ·· • ♦ · · • · · : - :67··· ···· • < · · ··
клопентил циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, в който хетероциклиловият остатък е избран от тези, описани в този параграф, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или дизаместен с метил, етил или фенил, или R5 е флуороу хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид; R5 може да бъде, по желание, заместен с един или повече Re;
Re е метил, етил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метокси, етокси, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, в който серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, в който серният атом може да бъде окислен до • ·
♦ ♦ ····
сулфоксид или сулфон, уреидо в който всеки азотен атом може да бъде заместен поотделно с метил етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамо илокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re може да бъде, по желание, заместен с един или повече Rf; и
Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо.
Предпочитани инхибитори на катепсин К са тези, описани непосредствено по-горе, в които:
R, е връзка, метил, етил, н.-пропил, метокси, етокси, бензилокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; къ дето R! е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е метил, циклопропил, фенил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, изобутил, н.-пентил, пропенил, изо-бутенил, бензил или нафтилметил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
• · »·
Rc е метил, етил ·» ·· • · · ·
циклохексил циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, в който азотният атом може да бъде независимо моно- или ди заместен с метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, метилсулфониламино, метиламиносулфонил, амино, в който азотният атом може да бъде поотделно моно- или ди-заместен с метил или Rc е флуоро или окси;
R2 и R3 заедно с въглерода, с който са свързани, по желание, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил или пиперидинил;
R5 е метил, етил, н.-пропил, н.-бутил, н.-пентил, 2-пентил, 3пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет.-бутил, изо-пропил, изо-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил,
2.6- диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3-феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-флуоробензил, 3-флуоробензил, 4-флуоробензил,
2.6- дифлуоробензил, 2,5-дифлуоробензил, 2,4-дифлуоробензил, 2,3-дифлуоробензил, 3,4-дифлуоробензил, 3,5-дифлуоробензил,
2.4.6- трифлуоробензил, 2-трифлуорометилбензил, 3-трифлуо-
• · · ·
рометилбензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, индан илметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси.
Най-предпочитаните инхибитори на катепсин К са тези, описани непосредствено по-горе, в които:
Rf е метокси, бензилокси, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където Rf е по желание заместен с един или повече Ra;
Ra е метил, фенил, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, изобутил, н.-пентил, пропенил, изо-бутенил или бензил, като R3 е по желание заместен с един или повече Rc;
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламино, метилтио, метилсулфониламино или флуоро;
• · • β • · · · • 4 · · » • · · · · · · · · · ··· ·· · ··· ······· « « -7 м · * « • · · ·<-/!·-·· · • ··· · ·· ···· · · ··
R2 и R3 заедно c въглерода, c който са свързани, по желание, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил или тетрахидрофуранил;
R5 е метил, етил, н.-пропил, н.-бутил, фенетил, фенпропил, трет.-бутил, изо-пропил, изо-бутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-флуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил фенилкарбамоил бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, фенилсулфониламино или флуоро.
Особено предпочитани инхибитори на катепсин К са тези, описани непосредствено по-горе, в които:
Het е пиролидинил, пиперидинил или тетрахидропиранил;
Rt е бензилокси, фенокси, нафтилокси, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламино;
R3 е н.-пропил, изо-бутил, пропенил, изо-бутенил или 2,2-диметилпропил;
R2 и R3 заедно с въглерода, с който са свързани, по желание, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил или циклохептил;
R5 е метил, етил, н.-пропил фенетил, трет.-бутил, изо-пропил, изо-бутил, циклохексил, циклохексилметил, бензил, 4-флуоробензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбо нил.
Други съединения с формула (1а), съдържащи компоненти А, В и С, са изброени в следващата таблица I. Всяка една комбинация и всички комбинации от компонентите А, В и С, в структурните ограничения на формула (1а), включват съединение съгласно изобретението и негови фармацевтично приемливи производни. Тези съединения могат да бъдат синтезирани по принципните схеми, методите, описани в експерименталния раздел на този документ и по аналогични методи, известни на специалиста в областта, без да е необходимо допълнително експериментиране. Предпочитани съединения притежават желаното инхибиращо катепсин S действие в клетка, въз основа на изследване, както е описано в Riese, R.J. et al., Immunityq 1996, 4, 357-366, цитирано тук.
ФОРМУЛА (la)
i\k
Het
X (la),
ТАБЛИЦА I
A RX B A c B4 M A
Al > Bl H 0 9 Cl K Ϊ >
A2 A 9 B2 H 0 . 9 C2 K I . 9
A3 A. > B3 H 0 . 9 C3 K U 9
A4 MeOs^O Jk A > B4 £A vA HO 9 C4 K Vs. 9
A5 . > B5 Am. H 0 i C5 K 9
WO 02/20485
PCT/USO1/08084
A6 > B6 4 i4 H 0 > Сб \\ и >
A7 Ά 0*. > B7 Me МеЛ АД-Ме X Η 0 > С7 к Ϊ 9
A8 0 i x ΎΎ (X. > B8 ΜβΛ 4¼ Η 0 i С8 V Ά. )
A9 MeO^° 0 54 0* > B9 Me Me-^/\ 4¼ Η 0 ) С9 к k/x/xj >
A10 9 *T1 9 JUL A » BIO so 4¼ Η 0 > С10 к »
All 1 Mso4 Q 44 o* > Bll Me 4¼ Η 0 J СИ к 9
A12 . V > B12 Me AT Г рме 4 14 Η 0 > С12 к wy. >
WO 02/20485
PCT/US01/08084
A13 4 9 B13 rVU. 4 CD C13 A X. 9
A14 4. > B14 меЧ /\/ Me H 0 C14 iLo. >
A15 p (X. » B15 Λ H 0 > C15 wX . 9
A16 Ά ,jx. 9 B16 X H 0 C16 НгМЧ^ 0 >
A17 yA (X B17 H 0 C17 4 9
A18 yA tx. » B18 A H 0 > C18 Η’Ν4^ 0 9
A19 4 9 B19 /Р 4* H 0 > C19 K ό >_____________________
• · • · • · · ·
WO 02/20485 • ·· • · · · · · •· • · · ·φ
PCT/US01/08084
A20 ад СА $ Β20 Ш ο •Ή у ζ-χ C20 \ Α
A21 -У. cr > Β21 Ζ-Μθ Γθ Υ Η 0 > C21 Α J
A22 оУ > Β22 Me /> Υ Η 0 > C22 κ ό 0 0 >
A23 я Ϊ ) Β23 Μβ Д>- Η 0 C23 Υ .
A24 ^°А γ Υ > Β24 У Υ Η 0 C24 κ ν ΟΗ >
A25 У. ο* Β25 •Д Η 0 J C25 Α Η )
А2б γ гЛ Υ > Β26 Η 0 > C26 V ΟΗ . >
WO 02/20485
PCT/USO1/08084
A27 « B27 Me' AAM· H 0 i C27 4 κ \ .. 9
A28 0 >CoAX ) B28 ДА* ΑζΤ“’ Η 0 > C28 Α V/. 9
A29 cP <P7 9 B29 •J? Η 0 > C29 Α. >
A30 cf°\ o^7 °ч> > B30 Η 0 9 C30 9
A31 CT° a <r ΑΑΆ o > B31 >/? Η 0 > C31 4χ*· До 9
A32 * M B32 Η 0 , 9 C32 Α Ο >
A33 F ? F rA > B33 χί Η 0 . 9 C33 ΑΧ >
A34 °A > B34 Η 0 . 9 C34 V. >
• · • · • · · ·
WO 02/20485 • · · • · · • · · · · • · • · · · ·
PCT/USO1/08084
A35 0 чА A 9 B35 4-Ύ H 0 . > C35 Ζ }
A36 rA °S> » B35 A H c ί ) . » C36 >
A37 0 CC° JL °A 9 B37 H 0 . C37 »
A38 Сц. I^N^F- O > B38 vs H 8- C38 κ >
A39 Д > B39 A H ( ) 5 C39 κ 9
A40 OgA\~\A o —' B40 H 0 . C40 κ >
A41 f B41 H 0 9 C41 κ Ν\ »
WO 02/20485 • · • · · ·
PCT/USO1/08084
A42 > Β42 .1 Η 0 > C42 <· κ Ν / \ >
A43 X ft ? IJL Β43 Η 0 . > C43 κ —I— >
A44 Ί. ό* > Β44 ..ί Η 0 . > C44 χ 0 >
A45 '°ό* > Β45 Η 0 . > C45 κ Κ,Νγ A 0 >
A46 -ο νν, > Β46 но. > C46 Jx*” Υ >
A47 Ύ > Β47 Η 0 . > C47 >
A48 0 . Cx^4 > Β48 Η 0 . : C48 ν. >
• · ·· ··
WO 02/20485
PCT/USO1/08084
A49 άΑ > - B49 -.4 H 0 , ·» >
A50 >
A51 СПА ft
A52 Ο »
A53 οαα ft, >
A54 / 1 A 0 γ f-A <м >
A55 z\x ό4 >
A56. a. vr >
• ·
• · • · · • · · ·
Съгласно друго изпълнение на изобретението се синтезират следните съединения с формули (1а) и (lb), като се използват Принципните схеми, методите, описани в експерименталната част на този документ и аналогични методи, известни на специалиста в областта, без неоправдано допълнително експериментиране. Съединенията притежават необходимото инхибиращо катепсин S действие в клетката, като се има предвид споменатата по-горе преценка.
етилов естер на {[1-(3-циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-каргбаминова киселина; MS: 493 (М + 1) • · • · · · ·
Г\1-(2-циано-октахидро-хинолизин-2-ил)-3-циклохексил-2-(1,1 диоксо-1 Н-1 Х-бензо-3-иламино)-пропионамид; MS 498 (М + 1).
етилов естер на {[1-(3-циано-1-метил-пиперидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 451 (М + 1)
етилов естер на {[1-(2-циано-октахидро-хинолизин-2-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1) • · · · • · · · · ·· ·«
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-З-метил-бутил ами но]-морфол и н-4-ил-мети лен}-карбаминова киселина; MS: 465 (М + 1)
етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексил-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1)
циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-и л карбамоил )-2-циклохекс и л-ети лами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1)
циклобутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 503 (М + 1)
Чж»
алилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 489 (М + 1)
N-(4-циано-1 -пропи л-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
MS: 480 (М + 1) • ·
естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3циклохексил-пропиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
тетрахидро-фуран-3-илметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метилпипери дин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1)
N • · · · · • · • · j 8*6··· ···· · · тетрахидро-фуран-2-илметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил пипер идин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1)
/\/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-пропионамид; MS: 458 (М + 1)
2-(5,6-дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -ил иде нам и но)Ч* 4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин4-ил)-амид; MS: 460 (М + 1)
F
• · • « · 4 · · • ·
2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-4,4диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 442 (М + 1)
СН3 /\/-(4-циано-1 -метил-п иперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 - илиденамино)-пропионамид; MS: 440 (М + 1)
метилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-д и метил -бутил имино]-морфолин-4-ил-м етил }-карбаминова киселина; MS: 465 (М + 1)
о.
О ·· ·« * ···· • · · 4 · · · : : -1В8: ’· • · · · · · · ·· ··»· ·· ·· ·· · • · · « 4 ♦
··· · ···· · ♦
метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклохексил-етилимино]-морфол и н-4-и л-метил }-карба минова киселина; MS: 463 (М + 1)
2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пипериди н-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-ети ли ми но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1)
метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбами-
о
О бензилов естер на » · · · • · · · • : -Ϊ89·• · · · · ·
{[1 -(4-циано-1 -мети л-п и пери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохе кс ил-етилимино]-морфол ин-4-ил-м етил}-карбаминова киселина; MS: 539 (М + 1)
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил }-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1)
пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1)
хексилов естер на • · · · · ·
{[ 1 - (4-ци ан о-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1)
циклобутилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 517 (М + 1)
3,3,3-трифлуоро-пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пипери дин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил им и но]-морфол и н-4ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1)
о • · · • ·« • · ·· · · •· • · · ·9 • · • · · ·
• · · · · · • · · ·
2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4 илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-мет ил}-карбаминова киселина; MS: 507 (М + 1)
5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-или
денамино)-хексанова киселина (4-циано-1 пропил-пиперидин-4 ил)-амид; MS: 454 (М + 1)
О
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-4,4-диметил-пентилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карба-
О • · • · · • · · · • · • ·
• · · · · ·
2-изопропокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохексил-ети ли ми но]-морфол и н-4-ил метил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1)
3-метокси-бутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4- ил карбамоил )-2-циклохекси л-етил им ино]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1)
сн3
2-изобутокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-
4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил- метил}-карбаминова киселина; MS: 549 (М + 1)
0.
2-метокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил карбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-ил-метил} карбаминова киселина; MS: 509 (М + 1)
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илидинамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1)
1\1-(4-циано-1 -мети л-пи пери дин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6-флуо ро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бу тирамид; MS: 456 (М + 1)
• · · ·
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-флуо ро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 456 (М + 1)
2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 458 (М + 1)
/\/-(4-циано-1 - метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1)
• · • · ··· ···· ·· · • ······_ ©С · ·· · · • · · w *>· · · · · ···· · ·· ···· ·« ··
2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 470 (М + 1)
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-5-метил-хексилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 479 (М + 1)
2-[ (Л/-бензил-морфолин-4-карбоксимидоил)-амино]-/\/-(4-циано1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид; MS: 495 (М + 1) • · • · · • · • · · ······· · · ·· ·
/V- (4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 438 (М + 1).
/*
Чии*
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиролидин-1 -ил-метил}-карбами
Че* нова киселина; MS: 461 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиперидин-1 -ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 475 (М + 1).
• · · · • ·
етилов естер на {азепан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}-карбаминова киселина; MS: 489 (М + 1).
етилов естер на {азокаин-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пилеридин4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}-карбаминова киселина; MS: 503 (М + 1).
• · · • · · · • · · · етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил } пиперидин-4-карбоксилна киселина; MS: 547 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-цикл охексил-ети л им ино]-етоксикарбони л амино-мети л} пиперидин-3-карбоксилна киселина; MS: 547 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-пиролидин-1-ил-пиперидин-1ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 544 (М + 1).
9 9·
етилов естер на {[1,4’]бипиперидинил-Г-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]карбаминова киселина; MS: 558 (М + 1).
етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо-
ил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-фенил-пиперазинил-1 -ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 552 (М + 1).
Н.
о • · · · · ♦ ·· • ·· • *· •♦ · * • е »· етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-етил-пиперазинил-1 -ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 504 (М + 1).
етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1-мет*** ил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил им и но]-метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
СН3 етилов естер на 4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил}-пиперазин-1-карбоксилна киселина; MS: 548 (М + 1).
* * • « • ь • · · ·
етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етилимино]-(3,3,5-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 543 (М + 1).
етилов естер на {(З-ацетиламино-пиролидин-1 -ил)-[1 -(4-циано
- метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохексил-етилимино]-
О • · • ·
етилов естер на {(З-ацетиламино-пиролидин-1 -ил)-[1 -(4-циано
- метил-п и пери д и н-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил им и но] метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на {(3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил и ми но]-метил}-карба минова киселина; MS; 463 (М + 1).
етилов естер на {(1-метокси-3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пипе рид ин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етил имино]-метил}-карбаминова киселина; MS: 493 (М + 1).
• · • · · ·
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-метил]карбаминова киселина; MS: 490 (М + 1).
етилов естер на {(1,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1м етил-пипер идин-4-ил карбамоил)-2-циклохе кс ил-етилимино]метил}-карбаминова киселина; MS: 523 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин4-ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
етилов естер на {(4-карбамоил-пиреридин-1-ил)-[1-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-циклохексил-етилимино]метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2-метоксиметил-морфолин-4-
н.
• · · • · • · · • · · · · • · ·· ··· · . 105: ·.’ • · · · · · 9
9 · 9 9 9 9 9 ·· етилов естер на (4-{[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламинометил}-оцетна киселина; MS: 562 (М + 1).
w етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-тиоморфолин-4-ил-метил}карбаминова киселина; MS:
(М + 1).
493
4,4-диметил-2-(6-метил-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
2-(6-хлоро--2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-хиназолин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 439 (М + 1).
2-(7-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
5-метил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
• · • ·
4,4-диметил-2-(1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназол и н-4-и ламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 453 (М + 1).
3-трет.-бутилсулфанил-/\/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-2(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-ил и ден ами но)пропионамид; MS: 472 (М + 1).
етилов естер на {[2-трет.-бутилсулфанил-1 -(4-циано-1 -пропил пиперидин-4-ил карбамоил)-етил им ино]-морфол и н-4-ил-метил}карбаминова киселина; MS: 511 (М + 1).
3-бензилсулфанил-А/-(4-циано-1 -пропи л-пиперидин-4-и л )-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-про
етилов естер на {[2-бензилсулфанил-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклооктил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропион амид; MS: 494 (М + 1).
А/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохептил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 480 (М + 1).
• · • · ·« ··· · етилов естер
на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклохептил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карба минова киселина; MS: 519 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклооткил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекс и л-етил амино]-морфол ин-4-ил-мети лен }карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
• · · ·
изобутилов естер на ({1-[4-циано-1-(2-морфолин-4-ил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-
4-ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 604 (М + 1).
изобутилов естер на ({1 -[1 -2-карбамоил-етил)-4-циано-пипе-
ридин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 562 (М + 1).
о.
• · • · • « • · · · · · · ·· · ··· ·· ·1 1 Ί · · • ······ · -· | «| £ · • · ··· ···· ···· · ·· ···· ·· ·· изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[2-(2-метокси-етокси)-етил]п и пери д и н-4-ил карбамоил }-2-циклохекси л-етил амино}-морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 593 (М + 1).
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[3-(2-метокси-етокси)-пропил]-пиперидин-4-ил карбамоил }-2-циклохе кси л-етил ами-но}морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 607 (М + 1).
етилов естер на {[2-трет.-бутокси-1-(4-циано-1-пропил-пипериди н-4-ил карбамоил)-етил ами но]-морфол и н-4-ил-мети лен }-карбаминова киселина; MS: 495 (М + 1).
• ·
Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-и)-3-циклохексил-2-{[диетилкарбамоилимино)-морфолин-4-ил-метил]-амино}-пропионамид; MS: 504 (М + 1).
9^сн3 етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-етиламино]-морфолин-4ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 561 (М + 1).
• · • · · ·
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-(4,4-дипропил-циклохексил)-етиламино]-морфолин-4-илметилен}-карбаминова киселина; MS: 589 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 567 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -етил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохекс ил-етил амино]-морфолин-4-ил-метил ен}-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохекс и л-етил амино] -морфолин-4-ил-мети лен }-карбаминова киселина; MS: 553 (М + 1).
ЧЧ бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(етоксикарбонил имино-морфол и н-4-ил-метил)-амино] пропиони лами но}-пиперидин-1-карбоксилна киселина; MS: 597 (М + 1).
етилов естер на {[1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминов киселина; MS: 527 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминов киселина; MS: 541 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 488 (М + 1).
сн3
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 508 (М + 1).
9 «· 4· ··«·· • · · · 9 4 * · ·« • · a a « · · ·* ······ · · · «4 «П·· • · · · · I »1 □· »· ··· · ·« ·«·· ·· ··
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиперидин-4ил)-амид; MS: 506 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -етил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 426 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 412 (М + 1).
* · • · · · • · · · · ♦
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 398 (М + 1).
'Wir'
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 502 (М + 1).
• · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(2,2-диметил-пропил)-пиперидин-4ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3-диметил-бутил)-пиперидин-4ил]-амид; MS: 482 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пентил-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
• · • · « ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен- танова киселина (1 -бутил-4-циано-пиперидин-4-ил]-амид; MS:
454 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3,3-трифлуоро-пропил)-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -циклохексилметил-пиперидин-4ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
• · · ·
Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-Диметил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 494 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-дипропил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 550 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4-трет.-бутил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 522 (М + 1).
w ··· ·· ·· · ···· • · · · · · · ·· · ft······ · · ·· ·· • · · · · u Λ .* · ··
........*·124·*··
Л/-(4-циано-1 - пропи л-п и пери д и н-4-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил )-2-(2-о кс 0-2 Н-бе нзо [е] [1 ,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 522 (М + 1).
’W'
етилов естер на {[1-(3-циано-1-етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-ети лами но]-морфолин-4-ил-мети лен }-карбаминова киселина; MS: 477 (М + 1)
2-[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 485 (М + 1).
етилов естер на {[1-(З-циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-д и метил-бутил амино] -морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 465 (М + 1)
А’'·'·'
етилов естер на ({1-[3-циано-(4,4-Диметил-циклохексил)-пирол иди н-3-ил карбамоил ]-3,3-ди мети л-бутил ами но}-морфо-л и н-4ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
етилов естер на {[1-(3-циано-1-етил-5,5-диметил-пиролидин-3ил карбамоил )-3,3-диметил-бути лами но]-морфол ин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 479 (М + 1).
• · • · .:126:
• · • · · ·
сн3
N-(4-циан о-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(7,8дифлуоро-2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 474 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексилметил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-мети-
• · ·
бензилов естер на 3-циано-3-[4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е ] [ 1,3]оксазин-4-иламино)-пентаноиламино]-азепан-1 - карбоксилна киселина; MS: 546 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо-[е][1,3]оксазин-4-иламино) пентанова киселина (З-циано-1 -пропил-азепан-3-ил)-амид; MS:
454 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо-[е][1,3]оксазин-4-иламино) пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-азепан-4-ил)-амид; MS:
454 (М + 1).
W'
4-метокси-циклохексилметилов естер на {[1-(4-циано-1-метилпипер идин-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил ами но]-морфо лин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 575 (М + 1).
циклохексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 531 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 470 (М + 1).
W»f
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-циклохексил-етиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 468 (М + 1).
• · · · • · · • · · • 9 9 9 • · • · « · ·
2-{[[\1-(4-циано-фенил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-
4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин
4-ил)-амид; MS: 508 (М + 1).
4,4-Диметил-2-{[М-(4-трифлуорометил-фенил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пентанова киселина (4-циано-1 пропилпиперидин-4-ил)-амид; MS: 551 (М + 1).
Следващите съединения с формули (la) и (lb) са предпо читани:
• · ♦ • ·· • · · · · •· • · ♦ ·· ··
етилов естер на {[1 -(З-циано-1 -изобутил-пиперидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 493 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексил-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1)
циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-и л карбамои л)-2-циклохекс и л-етил ами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1)
циклобутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохекси л-етил ами но]-морфол и н-4-и л-метилен}-карбаминова киселина; MS: 503 (М + 1).
алилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-ци клохексил-етил амино]-мо рфол и н-4-ил-мети лен}-карбаминова киселина; MS: 489 (М + 1).
М-(4-циано-1 - пропил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
MS: 480 (М + 1).
тетрахидро-фуран-3-илметилов естер на {[1-(4-циано-1-метилпипе рид и н-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етил ами но]-мо рфо-
тетрахидро-фуран-2-илметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-ети лами но]-морфо
лин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -метил-п иперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-пропионамид; MS: 458 (М + 1) • · • · ♦ · * · ·
2-(5,6-дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-
4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-
4-ил)-амид; MS: 460 (М + 1).
2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 - ил и денамино)-4,4диметил-пентанова киселина (4-циано-1 - пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 442 (М + 1).
А/-(4-циано-1 -метил-п иперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 - ил иде н амино)-пропионамид;
MS: 440 (М + 1).
• · • * • · · ·
• · · ·
метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карба-
метилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 463 (М + 1).
2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
метилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 437 (М + 1).
бензилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 539 (М + 1).
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1)
• · · ·
пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карба’’
хексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил }-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
циклобутилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-липеридин-4ил карбамоил )-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 517 (М + 1).
3,3,3-трифлуоро-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
MS: 545 (М + 1).
2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4 илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-мет ил}-карбаминова киселина; MS: 507 (М + 1).
5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
2-изопропокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пипери дин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил метил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1).
3-метокси-бутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4ил карбамоил )-2-циклохекси л-етил им ино]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1).
СН3
2-изобутокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-ил карбамоил )-2-циклохексил-етилимино]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 549 (М + 1).
• · · · · · • ·· • · · • ·· • · ·· • · · ·
2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4ил карбамоил)-3, З-д и метил-бутил имино]-морфол ин-4-ил- метил }карбаминова киселина; MS: 509 (М + 1).
N-(4-циан о-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илидинамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1).
[\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 456 (М + 1).
• · • · • · · ·
N-(4-циано-1 -мети л-пи пери дин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 456 (М + 1).
СН3
2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 458 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1).
• · · · · ·«·· • · · · · · ·
2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 470 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 438 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиролидин-1 -ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 461 (М + 1).
• ·
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиперидин-1 -ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 475 (М + 1).
етилов естер на {азепан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}-карбаминова киселина; MS: 489 (М + 1).
етилов естер на {азокаин-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-
4-и л карбамоил )-2-циклохекси л-етил им ино]-метил}-карбам и нова киселина; MS: 503 (М + 1).
• · · • · • · 9 ·
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо-
ил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил}пиперидин-4-карбоксилна киселина; MS: 547 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил}пиперидин-3-карбоксилна киселина; MS: 547 (М + 1).
X
• · · · • · · · етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етил имино]-(4-фенил-пиперазинил-1 - ил)-мет ил]-карбаминова киселина; MS: 552 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-етил-пиперазинил-1 -ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 504 (М + 1).
етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1 -ил)-[1 -(4-циано-1 -метил -пиперидин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етил и ми но]- метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
• · • · *·
етилов естер на 4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекси л-етилими но]-етокси карбон и лами но-метил}-пиперазин-1-карбоксилна киселина; MS: 548 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(3,3,5-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 543 (М + 1).
• · « · «
• 9 етилов естер на {(З-ацетиламино-пиролидин-1 -ил)-[1 -(4-циано
-метил-пип е ридин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етилимино] метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на {(З-ацетиламино-пиролидин-1 -ил)-[1-(4-циано
- метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-цикл охексил-етилими но]метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на {(3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-ци клохексил-етил имино]-метил }-карба минова киселина; MS: 463 (М + 1).
······· * ·
- · 4147 • · · · · · етилов естер на {(1 -метокси-3-азапент-3-ил)-[1 -(4-циано-1 -мет и л-п и перид и н-4-ил карбамои л)-2-циклохекс ил-етил им и но]-метил }-карбаминова киселина; MS: 493 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(3-оксо-пиперазин-1 -ил)-метил] карбаминова киселина; MS: 490 (М + 1).
етилов естер на {(1,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]метил}-карбаминова киселина; MS: 523 (М + 1).
• · • ·
: 1Д8 • · · ·
• · · · • ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-или-
А1* (4-циано-1 - пропи л-пи пери динденамино)-пентанова киселина
етилов естер на {(4-карбамоил-пиреридин-1-ил)-[1-(4-циано-1 м етил-пи пери д и н-4-ил карбамоил )-2-циклохекс ил-етил имино]метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на • « • ·«· · ·· • -:149 ·· ·· ·.
[[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2-метоксиметил-морфолин-4-
етилов естер на (4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил}-оцетна киселина; MS: 562 (М + 1).
етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-циклохексил-етилимино]-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-метил] карбаминова киселина; MS: 490 (М + 1).
• · • ·
П50·-: ·. ·. ···. .. · • · · · етилов естер на {(1,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-[1-(4-циано-1 мети л-пи пери д и н-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-етил и мино]метил}-карбаминова киселина; MS: 523 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-или (4-циано-1 - пропил-пиперидин денамино)-пентанова киселина
етилов естер на {(4-карбамоил-пиреридин-1-ил)-[1-(4-циано-1метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2-метоксиметил-морфолин-4-
етилов естер на (4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-етокси карбон и ламинометил}-оцетна киселина; MS: 562 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-тиоморфолин-4-ил-метил}А карбаминова киселина; MS: 493 (М + 1).
4,4-диметил-2-(6-метил-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
2-(6-хлоро--2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-хиназолин-4-ил иденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 439 (М + 1).
2-(7-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропилпиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
• · · · • · • · · ·
5-метил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
4,4-диметил-2-(1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназолин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 453 (М + 1).
• · · ·
3-трет.-бутилсулфанил-Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-2(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)пропионамид; MS: 472 (М + 1).
V 3-бензилсулфанил-А/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 506 (М + 1).
етилов естер на {[2-бензилсулфанил-1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил карбамоил)-етил им и но]-морфол и н-4-ил-метил}карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклооктил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-ил иденамино)-пропионамид; MS: 494 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -пропи л-пи пери дин-4-ил)-3-циклохептил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 480 (М + 1).
етилов естер на
{[1 - (4-циано-1 -проп и л-п и перидин-4-ил карбамоил )-2-циклохепти л-етил и ми но] -морфол и н-4-ил -метил }-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклоотки л-етил имино]-морфол ин-4-ил-метил }-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохе кси л-етил ами но]-морфол и н-4-ил-мети лен }карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
изобутилов естер на ({1-[4-циано-1-(2-морфолин-4-ил-етил)-пиперидин-4-ил карбамои л]-2-циклохекс и л-ети лами но}-морфол и н-
4-ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 604 (М + 1).
изобутилов естер на ({1 -[1 -2-карбамоил-етил)-4-циано-пипери дин-4-ил карбамои л]-2-циклохекс и л-ети л ами но}-морфол и н-4ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 562 (М + 1).
о.
• е· « β
• · 9 ·
изобутилов естер на [(1 -{4-циано-1 -[2-(2-метокси-етокси)-етил] пиперидин-4-илкарбамоил}-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 593 (М + 1).
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[3-(2-метокси-етокси)-пропил]-пиперидин-4-илкарбамоил}-2-циклохексил-етиламино}морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 607 (М + 1).
етилов естер на {[2-трет.-бутокси-1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 495 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-и)-3-циклохексил-2-{[диетилкарбамоилимино)-морфолин-4-ил-метил]-амино}-пропионамид; MS: 504 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-етил амино]-морфолин-4ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 561 (М + 1).
* · · • · • · · • · · · • · · · • · · · ► 1Σ61. • · · етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(4,4-дипропил-циклохексил)-етиламино]-морфолин-4-ил-
етилов естер на {[1-(4-циано-1-изопропил-пиперидин-4-илкарw бамои л)-2-циклохекси л-етил амино]-морфол и н-4-и л-мети лен}карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-циклохекси л-ети лами но]-морфолин-4-ил-мети лен }-кар-
о о
• · · ·
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -ети л-пи пери д и н-4-ил карбамо ил )-2-циклохексил-етиламино]-морфол и н-4-ил-мети лен }-карба минова киселина; MS; 491 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамо ил)-2-ци клохе кс ил-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен }-карбаминова киселина; MS: 553 (М + 1).
бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(етоксикарбонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксилна киселина; MS: 597 (М + 1).
• · • « · ·
етилов естер на {[1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамои л )-3,3-д и мети л-бутиламино]-морфолин-4-ил-мети лен }-карбаминов киселина; MS: 527 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминов киселина; MS: 541 (М + 1).
’· · ·· · · · · ··· · · · · · · ж · · · · .·- . · · · · .· ··:· · *· 1:64·- ·: :. :
···· · ·· ·**· ·· ··
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS:
488 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(5-метил-тиофен-2-илметил)-пипе ридин-4-ил]-амид; MS: 508 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиперидин-4ил)-амид; MS: 506 (М + 1).
• · * · « * ··· ·· · · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен- танова киселина (4-циано-1 -етил-пиперидин-4-ил)-амид; MS:
426
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид; MS:
412 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 398 (М + 1).
• · · ·· · · ···«·· • · · ···· ·· ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 502 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(2,2-диметил-пропил)-пиперидин-4- ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
• · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(3,3-диметил-бутил)-пиперидин-4 ил]-амид; MS: 482 (М + 1).
СН3
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пентил-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бутил-4-циано-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 454 (М + 1).
• ···· · · «ч ос · · · · • · 4 “ ·Ι QO ~ 4 4 4 · · · 4 4 4· 4444 44 44
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3,3-трифлуоро-пропил)-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -циклохексилметил-пиперидин-4ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -п роп и л-пи пери дин-4-ил )-3-(4,4-ди мети л-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропион амид; MS: 494 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-дипропил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 550 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -п роп ил-пи пери дин-4-ил)-3-(4-трет.-бутил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1 ,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 522 (М + 1).
/V-(4-циан о-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметил-цик лохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 522 (М + 1).
О • « · · · ·
етилов естер на {[1-(3-циано-1-етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 477 (М + 1).
етилов естер на {[1-(3-циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамои л )-3,3-д и метил-бути лами но]-морфо ли н-4-ил-мети лен}-карбаминова киселина; MS: 465 (М + 1).
етилов естер на ({1 -[3-циано-(4,4-диметил-циклохексил)-пиро л иди н-3-ил карбамоил ]-3, З-д и метил-бути лами но}-морфол и н-4 ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
·* ··· · • · · ···· · · · ··« «· · · · · • ···· · · · 4 -7·4 · · · · • · *-·|<|-· ·· · ···· · ·· · · · · ·· ··
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(7,8дифлуоро-2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 474 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -циклохексилметил-пиперидин-4и л карбамоил)-2-циклохекс и л-етил ами но]-морфол и н-4-и л-метилен}-карбаминова киселина; MS: 559 (М + 1).
бензилов естер на 3-циано-3-[4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е] [ 1,3]оксазин-4-иламино)-пентаноиламино]-азепан-1 - карбоксилна киселина; MS: 546 (М + 1).
• · • ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо-[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (З-циано-1 -пропил-азепан-3-ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо-[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-азепан-4-ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
4-метокси-циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циан о-1 -м етилпипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохексил-етил ами но]-морфо
лин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 575 (М + 1).
циклохексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 531 (М + 1).
• · • · · 9 · · 9
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил-карба моил)-3,3-диметил-бутил ами но]-фенил-метилен}-карбами нова киселина; MS; 470 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-циклохексил-етиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 468 (М + 1).
По-предпочитани съединения с формули (la) и (lb) са избрани от следващите;
• ·
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -циклохексил-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1).
циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1).
циклобутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пилеридин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 503 (М + 1).
♦ · · • · • · · · • · ·
алилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 489 (М + 1).
тетрахидро-фуран-3-ил мети лов естер на {[1-(4-циано-1-метилпипери д и н-4-илкарбамоил )-2-циклохексил-ети лами но]-морфо
тетрахидро-фуран-2-ил метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил пипери д и н-4-и лкарбамоил)-2-циклохекс и л-етил ами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 463 (М + 1).
у*—·
Чик»
2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 - метил-п и пер иди н-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-етилими но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
бензилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-цикл охекс и л-етилими но]-морфол и н-4-ил-мети л}-карбаминова киселина; MS: 539 (М + 1).
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
хексилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
• · · • · · • · · · · • · • · · · ·
циклобутилметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4ил карбамои л)-2-циклохекси л-ети лими но]-морфол и н-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 517 (М + 1).
3,3,3-трифлуоро-пропилов естер ридин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
на {[1 -(4-циано-1 -метил-п и пе-
MS: 545 (М + 1).
2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4ил карбамои л)-2-циклохекс и л-ети л им ино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 507 (М + 1).
• · » · ·· · · · · · • · * · · · · • · · · · ·
5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
2-изопропокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-и л карбамоил )-2-циклохекси л-ети ли ми но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1).
·· ·· « · · · : : ιλ’ο··· ··
3-метокси-бутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4и л карбамоил)-2-циклохе кси л-етил им и но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1).
СН3
2-изобутокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидинW 4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 549 (М + 1).
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 456 (М + 1).
• · ·· • · · * : : ter ·· ···♦
2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 458 (М + 1).
Λ/-(4-циан о-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1).
2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиден-
амино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 470 (М + 1).
• ·
• *
Л/-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо-
2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропион- амид; MS: 438 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-или-
денамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-
4-ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 А7-хиназолин-4-илиденами-
но)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 439 (М + 1).
· • · · · :-ίβ3
2-(7-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
4,4-диметил-2-(1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназолин-4-илами- но)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 453 (М + 1).
/V- (4-циано-1 - пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклооктил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 494 (М + 1).
• · « • · · • ·· • · · · · · •· • · · ·· • · · ·
/V- (4-циан 0-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохептил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 480 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохептил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклооткил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
♦· · • · · ·
изобутилов естер на ({1 -[1 -2-карбамоил-етил)-4-циано-пипе ридин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 562 (М + 1).
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[2-(2-метокси-етокси)-етил]пиперидин-4-илкарбамоил }-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 593 (М + 1).
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[3-(2-метокси-етокси)-пропил]-пиперидин-4-илкарбамоил}-2-циклохексил-етиламино}морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 607 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -изопропил-пиперидин-4-илкар бамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 567 (М + 1).
СН3 етилов естер на {[1-(4-циано-1-етил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил амино] -морфолин-4-ил- метилен }-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 553 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 488 (М + 1).
• · • · · · ·· • ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(5-метил-тиофен-2-илметил)-пипе ридин-4-ил]-амид; MS: 508 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен- танова киселина [4-циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиперидин-4 ил)-амид; MS: 506 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -етил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 426 (М + 1).
• ·· • · · · · •· • · · ·· • ·· • · · • ·· • · ·· • · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 412 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 502 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(2,2-диметил-пропил)-пилеридин-4ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
• · • · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3-диметил-бутил)-пиперидин-4ил]-амид; MS: 482 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пентил-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бутил-4-циано-пиперидин-4-ил]-амид; MS:
454 (М + 1).
• · • · · ···· · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-и лами но)-пентанова киселина [4-циано-1-(3,3,3-трифлуоро-пропил)-пипери дин-4-ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-и лами но)-пентанова киселина (4-циано-1-циклохексилметил-пиперидин-4 ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
А/-(4-циано-1 - пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-диметил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 494 (М + 1).
• · етилов естер на {[1 -(З-циано-1 -етил-пиролидин-3-илкарба моил)-2-циклохексил-ети лами но]-морфолин-4-ил-мети лен }-карбаминова киселина; MS: 477 (М + 1).
N-(4-u,naHO-1 - метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(7,8дифлуоро-2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 474 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексилметил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 559 (М + 1).
·· · · · · ···· • · · · · · · • · · · · · : :-.*19*3:-’·· :
·· ···· ·· · · · · • · · · · • · • · * · ·
4-метокси-циклохексилметилов естер на {[1-(4-циано-1-метилпипери д и н-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-ети лами но]-морфо лин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 575 (М + 1).
циклохексилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 531 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 470 (М + 1).
• * · ♦
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-циклохексил-етиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 468 (М + 1).
Особено предпочитани съединения с формули (la) и (lb) са тези, избрани от следващите:
етилов естер на {[1-(З-циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкарба-
о
• * · ···· · ·· : : : .· • · · · · · · ! .
.· ··:· ·: l 1 .. .
.:.. : .. ·· ·· етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексил-4-илкарбамоил)-2ци кл охекс и л-етил амино] -морфол и н-4-ил-метилен}-карбам и нова киселина; MS: 545 (М + 1).
циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-ил карбамоил)-2-цикл охекс и л-етил амино]- морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
MS: 545 (М + 1).
циклобутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-цикл охекс и л-етил ами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 503 (М + 1).
0.
О • · · • · · • ·· • · · · · •· • · · ·* ·· ·· • · · · •: :- .1’96 ·· ·►·· • · · ·
алилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карба минова киселина; MS: 489 (М + 1).
И-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(2-оксо-
2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS; 480 (М + 1).
тетрахидро-фуран-3-илметилов естер п и пери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS; 533 (М + 1).
на {[1-(4-циано-1-метил• · · ·
тетрахидро-фуран-2-илметилов естер на {[1-(4-циано-1-метилпипери д и н-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -мети л-п и пери д и н-4-ил)-3-циклохексил-2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-пропионамид; MS: 440 (М + 1).
метилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 463 (М + 1).
2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-ети ли ми но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
бензилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 539 (М + 1).
изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекси л-ети л им и но]-морфолин-4-и л-метил }-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
• · · *
9 9 ·
9 9999
9
пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
хексилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
циклобутилметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4и л карбамоил )-2-циклохекс ил-етил им ино]-морфол и н-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 517 (М + 1).
• · • · · ·
3,3,3-трифлуоро-пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил им и но]-морфол и н-4ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 545 (М + 1).
2-метокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4 и л карбамоил )-2-циклохекси л-етил и ми но]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 507 (М + 1).
5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 454 (М + 1).
2-изопропокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 534 (М + 1).
сн3
2-изобутокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-и лкарбамоил)-2-циклохексил-етил и ми но]-морфо ли н-4-илметил}-карбаминова киселина; MS: 549 (М + 1).
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид; MS: 456 (М + 1).
* ·
2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 458 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-ил иденамино)-бутирамид; MS: 468 (М + 1).
2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 470 (М + 1).
• · ··· · · · · ♦ · ·
/\/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо-
2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 438 (М + 1).
СН3 етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиролидин-1 -ил-метил }-карбаминова киселина; MS: 461 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-липеридин-4-илкарбамоил)-2-циклохекс ил-етил им и но]-пиперидин-1 - ил-метил}-карбаминова киселина; MS: 475 (М + 1).
··· ·· ·· «··<·· * · ···» » · ·
етилов естер на {азепан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4и л карбамоил )-2-циклохексил-ети ли ми но]-метил}-карбам и нова киселина; MS: 489 (М + 1).
етилов естер на {азокаин-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин4-и л карбамоил )-2-циклохекси л-етил им и но]-метил }-карбам и но-
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-фенил-пиперазинил-1 - ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 552 (М + 1).
• · · ·
етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пи пер иди н-4-и л карбамоил )-2-циклохексил-ети ли ми но]-метил}-карбаминова киселина; MS: 518 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-цикл охексил-етил имино]-(3,3,5-триметил-6-аза-бици Knots.2.1 ]окт-6-ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 543 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин4-ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
• · · • · · • ·· • · · · · •· • · · ·· • · · · •-:2S6·-’
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2-метоксиметил-морфолин-4ил)-метил]-карбаминова киселина; MS: 521 (М + 1).
етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
« * ··· ···· · · · .·’:·:· *-:2а7У · : :. *:
···· · «· ···· · · · · етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2,6-диметил-морфол ин-4-ил)метил]-карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-хиназолин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид; MS: 439 (М + 1).
2-(7-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропилпиперидин-4-ил)-амид; MS: 475 (М + 1).
5-метил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил)-амид; MS: 440 (М + 1).
4,4-диметил-2-(1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназолин-4-илами- но)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пи пери д и н-4-ил)амид; MS: 453 (М + 1).
Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклооктил-2-(2-оксо2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид; MS: 494 (М + 1).
• · ··· ···· ·· ·
209.Λ/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохептил-2-(2-оксо
2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионам ид; MS: 480 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-циклохепти л-етилими но]-морфол и н-4-ил-метил }-карбаминова киселина; MS: 519 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклооткил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карба-
• · ·< ···· • · · · · · · • · · · · · . . -21».-· ·: :. :
···· · ·· ···· ·· ·· изобутилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-ци кл охексил-ети лами но]-морфол и н-4-ил-мети лен}карбаминова киселина; MS: 491 (М + 1).
изобутилов естер на ({1 -[4-циано-1 -(2-морфолин-4-ил-етил)-пи перид и н-4-ил карбамоил ]-2-цикл охексил-ети л ами но}-морфол и н
4-ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 604 (М + 1).
изобутилов естер на ({1-[1-2-карбамоил-етил)-4-циано-пипери дин-4-ил карбамоил]-2-ци кл охексил-ети лами но}-морфол и н-4ил-метилен)-карбаминова киселина; MS: 562 (М + 1).
• · · ·
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[2-(2-метокси-етокси)-етил]п и пери д и н-4-ил карбамоил }-2-цикл охекс и л-етил ами но}-морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 593 (М + 1).
изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[3-(2-метокси-етокси)-пропил]-пиперидин-4-ил карбамоил }-2-цикл охекс и л-етил ами но}морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина; MS: 607 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-етиламино]-морфолин-4 ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 561 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -изопропил-пиперидин-4-илкар бамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина; MS: 505 (М + 1).
етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарба моил)-2-циклохексил-етиламино]-морфол ин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 567 (М + 1).
сн3 етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -етил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карба минова киселина; MS: 491 (М + 1).
етилов естер на {[1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 553 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминов киселина; MS: 541 (М + 1).
• ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 488 (М + 1).
СН3
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 508 (М + 1).
• · · · ··:-· 2t5 • ·· ·« · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиперидин-4ил)-амид; MS: 506 (М + 1).
4,4-Диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина (4-циано-1 -етил-пиперидин-4-ил)-амид; MS:
426 (М + 1).
СН3
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид; MS:
412 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 398 (М + 1).
·· е
Αί
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-ил)-амид; MS: 502 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(2,2-диметил-пропил)-пиперидин-4 ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
·» ♦·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пен танова киселина [4-циано-1 -(3,3-диметил-бутил)-пиперидин-4 ил]-амид; MS: 482 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пентил-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 468 (М + 1).
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (1 -бутил-4-циано-пиперидин-4-ил]-амид; MS: 454 (М + 1).
• · • · • · · ·
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3,3-трифлуоро-пропил)-пипери-
4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -циклохексилметил-пиперидин-4ил]-амид; MS: 494 (М + 1).
/\/-(4-циано-1 - пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-диметил-циклохек сил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропион амид; MS: 494 (М + 1).
етилов естер • ·
на {[1 -(З-циано-1 -етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 477 (М + 1).
етилов естер на {[1-(3-циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 465 (М + 1).
етилов естер на ({1-[3-циано-(4,4-диметил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметил-бутиламино}-морфолин-4ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 533 (М + 1).
• · • · • · • · · ·
М-(4-циано-1 - метил-п и пери дин-4-ил )-3-циклохе кси л-2-(7,8 дифлуоро-2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид; MS: 474 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексилметил-пиперидин-4и л карбамоил)-2-цикл охекс и л-етил ами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS; 559 (М + 1).
4-метокси-циклохексилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метилпиперидин-4-ил карбамоил)-2-цикл охекс и л-етил амино] -морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 575 (М + 1).
И • · · • · · • · « • · · · · · • · • · · · ·
циклохексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-мети лен}-карбаминова киселина; MS: 531 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 470 (М + 1).
етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-циклохексил-етиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина; MS: 468 (М + 1).
Всички съединения съгласно изобретението, съдържащи един или повече въглеродни атома могат да съществуват като рацемати и рацемични смеси, отделни енантиомери, диастереомерни смеси и отделни диастереомери. Всички такива изомерни форми на съединенията се включват изрично в изобретението. Всеки стереогенен въглерод може да бъде в R или S
• · · · · · • · · • · · и · · , . 9 9 9 --ί· · · * ···· · ······ ·· ·· конфигурация, ако не е определено друго, или в комбинация от конфигурации.
Някои съединения с формули (1а) и (lb) могат да съществуват в повече от една тавтомерна форма. Всички такива тавтомери се включват в изобретението.
За специалиста в областта е понятно, че всички тези съединения съгласно изобретението са химически стабилни.
В изобретението се включват и фармацевтично приемливи производни на съединенията с формули (1а) и (I Ь). Под “фармацевтично приемливо производно” се разбира всяка фармацевтично приемлива киселина, сол или естер на съединение съгласно изобретението или всяко друго съединения, което след прилагане към болен, е способно да даде (директно или индиректно) съединение съгласно изобретението, фармакологично активен метаболит или фармакологично активен остатък на съединението.
Освен това, съединенията съгласно изобретението включват пролекарства на съединенията с формули (1а) и (lb). Към пролекарствата спадат такива съединения, които след просто превръщане се модифицират, като дават съединенията съгласно изобретението. Прости химични превръщания са хидролиза, окисление и редукция, които се осъществяват ензимно, метаболитно или по друг начин. По-конкретно, когато лекарство съгласно изобретението се прилага към болен, пролекарството може да се превърне в съединение с формули (1а) и (lb), като по този начин осигурява желаният фармакологичен ефект.
За да бъде разбрано по-пълно изобретението е дадено следващото подробно описание. Тук са използвани следните съкращения:
ВОС или t-BOC е третичен-бутоксикарбонил; t-Bu е третичен-бутил;
ДМф е диметилформамид;
EtOAC е етилацетат;
ТХф е тетрахидрофуран;
Аг е аргон;
EDC е 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид и
НОВТ е 1- хидроксибензотриазол.
Освен това, всеки от следващите термини, както е използван тук, самостоятелно или във връзка с други термини, е определен както е дадено по-долу (с изключение, когато е отбелязано противното).
Терминът “алкил” се отнася до наситен алифатен радикал, съдържащ от един до десет въглеродни атома или моно-, или полиненаситен алифатен въглеводороден радикал, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома. Моно- или полиненаситеният алифатен въглеводороден радикал, съдържа наймалко една двойна или тройна връзка, съответно. “Алкил” се отнася, както до разклонени, така и до прави алкилови групи. Примери за “алкил” са алкилови групи, които са правоверижни и съдържат от един до осем въглеродни атома и разклонени алкилови групи, съдържащи от три до осем въглеродни атома. Други примери включват нисши алкилови групи, които са правоверижни и съдържат от един до шест въглеродни атома и разклонени алкилови групи, съдържащи от три до шест въглеродни атома. Понятно е, че всеки комбиниран термин, в който се използва “алк” или “алкил”, се отнася до аналози, съгласно горната дефиниция за “алкил”. Така например, термини като “алкокси”, “алкилтио”, се отнасят до алки лови групи, свързани с втора група посредством кислороден или серен атом. “Алканоил” се отнася до алкилова група, свързана с карбонилна група (С = О). За всеки алкил или алкилов аналог, описан тук, трябва да се подразбира, че по желание е халогениран частично или изцяло.
Терминът “циклоалкил” се отнася до цикличен аналог на алкилова група, както е определена по-горе. Примери за циклоалкилови групи са наситени или ненаситени неароматни циклоалкилови групи, съдържащи от три до осем въглеродни атома, а други примери включват циклоалкилови групи, които имат от три до шест въглеродни атома. За всеки циклолакил, описан тук, трябва да се подразбира, че по желание е халогениран частично или изцяло.
Терминът “арил” се отнася до фенил и нафтил.
Терминът “хало” се отнася до халогенен радикал, избран от флуоро, хлоро, бромо или йодо. Представителни халогенни групи съгласно изобретението са флуро, хлоро и бромо.
Терминът “хетероарил” се отнася до стабилен 5-8-членен (но, за предпочитане, 5- или 6-членен) едноциклен или 8-11членен двуциклен ароматен хетероциклен радикал. Всеки хетероцикъл се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от азотен, кислороден и серен. Хетероцикълът може да бъде свързан посредством всеки атом на пръстена, което води до създаване на стабилна структура. Примери за “хетероарил” са радикали, като: фуранилов, тиенилов, пиролилов, оксазолилов, тиазолилов, имидазолилов, пиразолилов, изоксазолилов, изотиазолилов, оксадиазолилов, триазолилов, тетразолилов, тиадиазолилов, пиридинилов, пиридазинилов, пиримидинилов, пиразинилов, индолизинилов, индолилов, изоиндолилов, бензофуранилов, бензотиенилов, индазолилов, •· · ·♦ ♦ * ♦«···· .·· .... · · ·
... ·. · ...
• ······ · · Λ π * *
22$,· ·..· бензимидазолилов, бензтиазолилов, бензоксазолилов, пуринилов, хинолизинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, фталазинилов, хиназолинилов, хиноксалинилов, нафтиридинилов, птеридинилов, карбазолилов, акридинилов, феназинилов, фенотиазинилов и феноксазинилов.
Терминът “хетероцикъл” се отнася до стабилен 4-8-членен (но, за предпочитане, 5 или 6-членен) едноциклен или 8-11-членен двуциклен хетероциклен радикал, който може да бъде наситен или ненаситен и е неароматен. Всеки хетероцикъл се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от азотен, кислороден и серен. Хетероцикълът може да бъде свързан посредством всеки атом от пръстена, което води до създаване на стабилна структура. Примери за “хетероцикъл” са радикали като: пиролидинилов, пиролинилов, пиразолинилов, пиразолидинилов, пиперидинилов, морфолинилов, тиоморфолинилов, пиранилов, тиопиранилов, пиперазинилов, ин долинилов, азетидинилов, тетрахидропиранилов, тетрахидротиопиранилов, тетрахидрофуранилов, хексахидропиримидинилов, хексахидропиридазинилов, 1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-иламин, дихидро-оксазолилов, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион.
Термините “хетероцикъл”, “хетероарил” или “арил”, когато се свързват с друг остатък, ако не е казано друго, трябва да имат същото значение, както е дадено по-горе. Така например, “ароил” се отнася до фенил или нафтил, свързани с карбонилна група (С = О).
Всеки арил или хетероарил, ако не е посочено друго, включва негово частично или изцяло хидрогенирано производно. Така например, хинолинил може да включва декахидрохинолинил и тетрахидрохинолинил, нафтил може да включва негови хидрогенирани производни, като тетрахидронафтил.
Други частично или напълно хидрогенирани производни на арилни и хетероарилни съединения, описани тук, следва да бъдат очевидни за специалиста в тази област.
Терминът “хетероцикъл”, доколкото е свързан с “Het”, трябва да се разбира, че означава ароматен спирохетероцикъл, 4-8-членен (но, за предпочитане, 5- до 6-членен) едноциклен, 8-11-членен двуциклен хетероциклен радикал, който може да бъде наситен или ненаситен или С6-С10 бицикло с мостова връзка, като един или повече въглеродни атома са по желание заместени с хетероатом. Всеки хетероцикъл съдържа въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от азотен, кислороден и серен. Хетероцикълът може да бъде свързан посредством всеки атом от пръстена, което води до създаване на стабилна структура. Примери за “Het” включват следните хе тероцикли: азепанил, пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-ди оксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил,
1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксе панил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2тиазоканил-1,1-диоксид, тиазепанил-1,1-диоксид,
1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2
1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тет рахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, пира золидинил, дихидро-оксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидин ил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дитианил, декахидрохинолинил, декахидро-изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, индолинил, октахидро-хинолизинил, октахидро-индолизинил, октахидро-индолинил, декахидрохиназолинил, 1,2,3,4тетрахидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрахидрохиноксалинил, аза-бицикло[3.2.1 ]октан, аза-бицикло[2.2.1 ]хептан, аза-бицикло[2.2.1 ]октан, аза-бицикло[3.2.2]нонан, аза-бицикло[2.1.1 ]хексан, аза-бицикло[3.1.1 ]хептан, аза-бицикло[3.3.2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1 ]хептан, всяко; като хетероцикленият пръстен е заместен с един или повече R5. Заместителят R5 е определен по-горе.
Както са използвани по-горе и в цялото описание, термините “азотен” и “серен” включват всяка окислена форма на азот и сяра и кватернизираната форма на всеки основен азот.
За да бъде разбрано това изобретение по-добре, са дадени следващите примери. Тези примери са предназначени да илюстрират предпочитаните изпълнения на изобретението и не трябва да се тълкуват като ограничаващи обхвата на изобрете
нието по каккъвто и да е начин.
Примерите, които следват са илюстративни и както се подразбира от специалиста в тази област, конкретни реагенти или условия могат да бъдат променени, ако е необходимо за отделните съединения. Използваните изходни вещества в схемата по-долу са или продукти, които се предлагат на пазара, или такива, които се получават лесно от търговски продукти от специалиста.
ПРИНЦИПНИ МЕТОДИ ЗА СИНТЕЗ
Изобретението се отнася и до методи за получаване на новите съединения с формули (1а) и (lb). Съединения съгласно изобретението могат да се получат по методи, описани подолу, по тези, които са дадени в заявка за патент в САЩ сер. № 09/655,351, която се цитира тук в нейната цялост и по методи, известни на специалиста в тази област.
Основно междинно
съединение в получаването на съединения с формули (la) и (lb) е дипептиден нитрил с формула (HI).
Синтезът на междинните съединения с формула (III) е описан в заявка за предварителен патент в
САЩ 60/222,900 и е изложен по-долу в схеми I и II.
Схема I:
• · · ·
(iv) (ν) l~
VI: R' - Вос *► III: R' = Η
Както е показано на схема I, аминокиселина с подходяща защитна група R’ (IV), взаимодейства с аминонитрил (V) при подходящи условия за свързване. Пример на подходяща защитна група е трет.-бутоксикарбонилна група (ВОС). Пример за стандартни условия на свързване е смесването на изходните вещества в присъствието на свързващ агент, такъв като 1-(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид (EDC) с 1-хидроксибензотриазол (НОВТ), в подходящ разтворител, като ДМФ или метиленхлорид. Може да се добави основа като Ν метилморфолин. Следва отнемане на защитата до получаване на аминокиселинен нитрил с формула (III).
Междинният аминонитрил (V), използван в схема I, по-горе, може да се получи, както е дадено на схема II.
Схема II:
В този метод, кетон с хетероцикъл (VII) взаимодейства с първичен амин или амониева сол, като амониев хлорид, и цианидна сол, като калиев цианид или натриев цианид, в под ходящ разтворител, като вода или разтвор на амоняк в метанол, при около стайна температура до температурата на кипене.
Съединения с формули (la/lb) могат да се получат по методи А-D, както са показани на схеми III-IV.
N
Y + (ill)
(VIII)
Съгласно метод А,
или негова основна сол
Схема III (метод А):
FL Ч основа, свързващ агентм ()а/|Ь) междинният дипептиден нитрил (III) реагира с (VIII) в присъствието на подходящ свързващ агент, като се получава желаният продукт (la/lb). Подходящите реакционни условия са известни на специалиста, а някои примери за подходящи свързващи агенти са 2-хлоро-1-метилпиридиниев йодид (Yong, Y.F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), фосген или трифосген (Barton, D. H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085), алкилхалиди w (Brand, Е. и Brand, F.C., Org. Synth., 1955, 3, 440), карбодиимиди (Poss, M.A. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) и живачни соли (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 и Wiggall, K. J. и Richardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867).
Съединения c формули (la) и (lb) могат да се получат и по метод В, както е показано на схема IV, където R е алкилова или арилова група.
• · · · : <-23t ···· ··
Схема IV (метод В)
(IX) основа (III) --------------------► (la/lb)
Съгласно метод В междинният дипептиден нитрил (III) или негова основна сол реагират с IX, с или без добавяне на ос нова, като триетиламин, за да се получи желаният продукт (la/lb). Подходящите реакционни условия са известни на специалиста, а примери за добавяне на амин могат да се намерят в химическата литература, като например Haake, М. и Schummelfeder, В., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, С. и Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. и Piechaczek, D. Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 и Dean, W. D. и Papadopoulos, Е. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117.
Междинното съединение IX е или търговски продукт или може да се синтезира по известни на специалиста методи, описани в литературата, като например Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A. Org. Synth. 1963, 645 и Gutman, A.D. US 3984410, 1976.
В подобна реакция, може да се използва междинно съединение X, което има халоген или друга подходяща отцепваща се група (X’), вместо междинно съединение IX, както е показано в метод С, схема V.
Схема V (метод С):
(la/lb) (X)
Съгласно метод С междинният дипептиден нитрил или не гова основна сол реагират с междинното съединение X, с или без добавяне на основа, като триетиламин, за да се получи желаният продукт (la/lb). Процедурите за осъществяване на тази реакция са известни на специалиста и могат да се намерят в химическата литература (като например, Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. et al.,
Heterocycles, 1994, 38, 529; Kartitzky, A. R. и Saczewski, F.,
Synthesis, 1990, 561; Hontz, A.C. и Wagner, Е. C., Org. Synth.,
1963, IV, 383; Stephen, Е. и Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957,
490).
Съединения c формули (la/lb), в които Ri е амин, могат да се получат и по метод D, както е показано на схема VI.
Схема VI (метод D):
♦> (la/lb)
Съгласно метод D, карбодиимидно (XI) производно на (III) взаимодейства с амин (R0, като се получава желаният гуанидин (la/lb). Превръщането на амини в карбодиимиди е известно на специалиста в тази област и е описано в литературата (като например, Pri-Bar, I. и Schwartz, J., J. Chem. Soc. Commun., 1997, 347; Hirao, T. и Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298). Реакцията между карбодиимиди и аминни нуклеофили • · ·· • · · • « · • ·♦·· ♦
·· ···· ·* ·* е описана, също, в литературата (като например, Yoshiizumi, К. et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E.W. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, А. и Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429).
В модификация на метод D, може да се започне с тиоуреа XII (получена чрез взаимодействие на съответния амин с изотиоцианат R6N = C = S) и след това да се получи съответният карбодиимид (XI) in situ чрез реакция с подходящо десулфуризиращо средство, такова като HgCI2, в подходящ разтворител, като ДМф или ацетонитрил.
(XII)
Съединения с формула (lb), в които Ri е амин, могат да се получат като се приложи общата процедура, описана от М. Нааке и В. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753). Съгласно тази процедура (метод Е, схема VII), междинното съединение XIII, което има две подходящи отцепващи се групи Z, като фенокси групи, взаимодейства последователно с амини Rt и R6R8NH в подходящ разтворител, такъв като метанол или изопропанол, като се получава желаният продукт. Реакцията с първия амин може да протече при около стайна температура, а реакцията с втория амин, за предпочитане, протича с нагряване при температурата на кипене на разтворителя. Ако XIII се остави да реагира с двуфункционално нуклеофилно междинно съединение XIV, в което Y е нуклеофилен хетероатом, такъв като N, О или S, може да се получи продуктът с формула (lb), в който Rt и R6 образуват хетероциклен пръстен. Междинното съедине• · • · · · ние XIII може да се получи чрез взаимодействие на III (R4 = Η) с дихлородифеноксиметан, който от своя страна може да се получи чрез нагряване на дифенилкарбонат с PCI5 (R. 1_. Webb и С. S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205).
Схема VII (метод Е):
(XIV)
За да бъде разбрано по-добре изобретението са дадени следващите примери. Тези примери имат за цел да илюстри рат изпълнения съгласно изобретението и не са предназна чени да ограничават обхвата на изобретението по какъвто и да е начин.
Примерите, които следват са илюстративни и за специалиста в тази област е понятно, че конкретните реагенти или условия могат да се променят когато е необходимо за отделни съединения, без излишно експериментиране. Изходните продукти в схемата по-долу или са търговски продукти, или могат да се получат лесно от търговски продукти от специалиста в тази област.
• · • · :- 235 • · · · · ·
ПРИМЕРИ ЗА СИНТЕЗ
ПРИМЕР 1
2-{[ацетил имино-(4-метокси-фенил)-м етил]-ами ho}-N-(4-циано1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (Метод А) (a) М-(4-метокси-тиобензоил)ацетамид
Разтвор на ацетилхлорид (4.69 д, 59.8 mmol) в ацетон (20 mL) се накапва към разтвор на 4-метокситиобензамид (5.00 д, 29.9 mmol) и пиридин (4.76 д, 60.1 mmol) в ацетон (30 mL). Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 30 минути, след което се излива в ледена вода. Получената утайка се изолира чрез филтруване и се суши вакуумно една нощ, като се получава светложълто/оранжево твърдо вещество (4.52 д, 72%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) Ь 2.56 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 6.89 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2Н), 7.77 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H).
(b) 2-{ [ацетил имино-(4-метокси-фенил)-метил]-амино}-Г\1-(4циано-1 -метил-п и пери дин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид
2-хлоро-И-метилпиридиниев йодид (660mg, 2.58 mmol) се добавя към разтвор на 1\1-(4-метокси-тиобензоил)ацетамид (420 mg, 2.01 mmol), 2-амино-Г\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол (730 mg, 2.00 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (1 хлорометан (8.0 mL). Реакционната
9 · • 9 .05 mL, 6.02 mmol) в дисмес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с дихлорометан (100 mL) и се промива с 2 х 150 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху 100 g силициев диоксид за флашхроматография, като се използва първо етилацетат, а след това дихлорометан/метанол 9:1 като елуент, за да се получи желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (377 mg, 40%).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.90 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 8H), 1.72 (s, ЗН), 1.85-2.20 (m, 6H), 2.48-2.60 (m, 1 Η), 3.78 (s, ЗН), 4.20-4.35 (m, 1 Η), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), ((d, J = 8.4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M + 1.
2-[(ацетилимино-фенил-метил)-амино]-М-(4-циано-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (a) Тиобензоилацетамид се получава съгласно процедурата от пример 1, етап а, като се излиза от тиобензамид.
(b) Съединението, посочено в заглавието, се получава като се излиза от тиобензоилацетамид и 2-амино-Г\1-(4-циано-1 -ме• · • « • · · ·
тил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 1, етап b. MS, m/z
438 = М + 1.
2-{[ацетилимино-(4-флуоро-фенил)-метил]-амино}-1\1-(4-циано-1 метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (a) 1\1-(4-флуоро-тиобензоил)ацетамид се получава съгласно процедурата от пример 1, етап а, като се излиза от 4-флуоротиобензамид.
(b) Съединението, посочено в заглавието, се получава като се излиза от 1\1-(4-флуоро-тиобензоил)ацетамид и 2-амино-1\1-(4циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 1, етап b. MS, m/z 456 = М + 1.
• · • · • · · ·
2-[(ацетилимино-фенил-метил)-амино]-1\1-[3-циано-1 -(1 -етилпропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид (а) Съединението, посочено в заглавието, се получава като се излиза от тиобензоилацетамид и 2-амино-1\1-[3-циано-1 -(1 етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол, съгласно процедурата от пример 1, етап Ь, с изключение на това, че съединението се пречиства чрез метода на ВЕТХ, като се използва 20 х 250 С18 колона с обърната фаза и 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z 480 = М + 1.
ПРИМЕР 5
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекси л-ети лами но]-морфолин-4-ил-мети лен }-карбаминова киселина (Метод А).
··· ···« ·· · ··· ·· · · * · • ······ · · · ♦ • · ·- - · · · · «··· · ·· ···· · · ·· (a) етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминова киселина
Накапва се морфолин (7.5 mL, 86.0 mmol) към разтвор на етилизотиоцианато формиат (10.0 mL, 84.8 mmol) в тетрахидрофуран (200 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2.5 часа, след което се концентрира и се суши вакуумно, като се получава желаният продукт във вид на бяло твърдо вещество (16.5 д, 89%). Този продукт се използва понататък без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, ЗН), 3.61-3.97 (m, 8H), 4.16 (q, 7.1 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H).
(b) Етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохе кс ил-етил ами но]-морфолин-4-ил-м етилен }карбаминова киселина
2-хлоро-И-метилпиридиниев йодид (680 mg, 2.66 mmol) се добавя към разтвор на етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминова киселина (450 mg, 2.06 mmol), 2-амино-М-(4циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол (745 mg, 2.04 mmol) и Ν,Ν-ди-изопропилетиламин (1.10 mL, 6.3 mmol) в дихлорометан (8.0 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2.5 часа, след което се поема в 10%-ен разтвор на лимонена киселина и се промива с етилацетат. Водната фаза се алкализира с наситен натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира, като се получава желаният продукт във вид на бяло твърдо вещество (250 mg, 26%). Този продукт се пречиства чрез ВЕТХ като се използва 20 х 250 mm С18 колона с обърната фаза и 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z 477 = М + 1.
• · • · · · · · • ·
етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-4-ил-метил}-карбаминова киселина
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминова киселина и 2-амино-М-(4-циано-1 -пропил-пиперидин4-ил)-3-циклохексилпропионамид бисхидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 5, етап Ь, с изключение на това, че съединението се пречиства първоначално чрез хроматография върху силикагел с използване на 9:1 метиленхлорид/метанол като елуент и след това се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза. MS, m/z 505 = М + 1.
ПРИМЕР 7
0.
Етилов естер на • 9
{[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]морфолин-4-ил-метил}-карба минова киселина
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминова киселина и 2-амино-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид бисхидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 5. MS, m/z 460 = М + 1.
ПРИМЕР 8
Етилов естер на ({1 -[З-циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3и л карбамоил ]-2-циклохекс и л-ети лами но }-морфол и н-4-и лметилен)-карбаминова киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава като се излиза от етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминова киселина и 2-амино-Г\1-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол, съгласно процедурата от пример 5, етап b. MS, m/z 519 = М + 1.
·· 9
9
9999 9 ·_ «ДО _· · · · • · · · · · · ··· · · · ···· ·· ··
ПРИМЕР 9
1\1-(4-циано-1 - мети л-п и пери дин-4-ил)-3-циклохексил-2-[ (етил карбамоилимино-фенил-метил)-амино]-пропионамид (Метод В) (a) Метилов естер на бензимидна киселина
Метилов естер на бензимидна киселина хидрохлорид (5д, 29.1 mmol) се разделя между наситен разтвор на натриев карбонат (200 mL) и диетилетер (100 mL). Органичният слой се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира, като се получава желаният продукт във вид на безцветна течност (3.20 д, 81%). Този продукт се използва без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 3.93 (s, ЗН), 7.39-7.46 (m, ЗН), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
(b) 1 -етил-3-( мето кси-фен и л -метил ен)-уреа
Чиста смес от метилов естер на бензимидна киселина (750 mg, 5.56 mmol) и етилизоцианат (808 mg, 11.3 mmol) се разбърква при 50°С в продължение на 24 часа. Излишният изоцианат се отстранява вакуумно и се получава желаният продукт във вид на безцветно вискозно масло (1.09 д, 95%). Този продукт се използва без допълнително пречистване.
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.25 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.45 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M + 1.
(c) 1\1-(4-циано-1 -мети л-п и пери дин-4-ил)-3-цикл охексил-2-[ (ет- ил карбамоил и ми но-фен и л-метил)-амино]-пропионам и д
Разтвор на 1-етил-3-(метокси-фенил-метилен)-уреа (350 mg, 1.70 mmol), 2-амино-1\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол (512 mg, 1.40 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (352 mg, 2.73 mmol) в сух метанол (5.0 mL) се разбърква при стайна температура 60 часа. Реакционната смес се концентрира и полученият остатък се хроматографира върху 50 g силикагел за флашхроматография, като се използва дихлорометан до 5% метанол в дихлорометан като елуент. Получава се желаният продукт във вид на светложълто твърдо вещество (280 mg, 43%), което се пречиства по-нататък чрез ВЕТХ, като се използват 20 х 250 mm С18 колона с обърната фаза и 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонтирил във вода. MS, m/z 467 = М + 1.
ПРИМЕР 10
N
О
М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1 ДИОКСО-1 /7-1 λ6-6θΗ30[ά]Π30ΤΗ330Π-3-ΠΠ3ΜΜΗ0)-Πρ0ΠΠ0Η3ΜΜΑ (Метод С).
Получава се суспензия на 3-хлоро-бензо[с1]изотиазол 1,1диоксид (300 mg, 1.49 mmol) и 2-амино-Г\1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексилпропионамид бисхидрохлоридна сол (500 mg, 1,37 mmol) в 5.5 mL ацетонитрил. Добавя се триетиламин (575 μί, 4.10 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 ден. Суспензията се филтрува, за да се отдели триетиламин хидрохлорид и филтратът се концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху 50 g силициев диоксид за флашхроматография, като се използва дихлорометан/метанол 9:1 като елуент, при което се получава желаният продукт във вид на светложълто твърдо вещество (310 mg, 49%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.25-0.45 (m, 1 Η), 0.65-0.85 (m, 1 Η), 0.95-1.10 (m, 2Η), 1.30-1.60 (m, 7Н), 1.75-1.85 (m, 2Н), 1.85-2.2 (m, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.35-2.50 (m, ЗН), 2.65-2.80 (m, 2Н), 4.60-4.70 (m, 1 Η), 7.35-7.50 (m, 2Η), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H). MS, m/z 458 = M + 1.
• · · · · · • · · · · · ··:· ·245 -·:
• · · ···· ··
Г\1-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1диоксо-1Н-176-бензо[с1]изотиазол-3-иламино)-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 3-хлоро-бензо[с1]изотиазол 1,1-диоксид и 2-амино-1\1-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бис хидрохлоридна сол съгласно процедурата от при мер 10, с тази разлика, че съединението се пречиства по-на татък чрез ВЕТХ с използване на колона 20 х 250 mm С1е с обърната фаза и с използване на 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 486 = М + 1.
2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 /6-бензо[с!]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 3-хлоро-бензо[с!]изотиазол 1,1-диоксид и 2-амино-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)амид бис хидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 10, с тази разлика, че съединението се пречиства понататък чрез ВЕТХ с използване на колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и с използване на 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 460 = М + 1.
·· · • ·
• ·
М-[3-циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2(1,1 - диоксо-1 Λ7-1 Х6-бензо[с!]изотиазол-3-иламино)-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 3-хлоро-бензо[с11изотиазол 1,1-диоксид и 2-амино-М-[3-циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид бис хидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 10, с тази разлика, че съединението се пречиства по-нататък чрез ВЕТХ с използване на колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и с използване на 40% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 500 = М + 1.
Г\1-(3-циано-1 -циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2(1,1 -диоксо-1 Н-1 Х6-бензо[с!]изотиазол-3-иламино)-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 3-хлоро-бензо[с!]изотиазол 1,1-диоксид и 2-ами н ο-N-(3-циан 0-1 -циклохексил-пирол идин-3-ил)-3-циклохексилпропионамид бис хидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 10, с тази разлика, че съединението се пречиства понататък чрез ВЕТХ с използване на колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и с използване на 40% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 512 = М + 1.
ПРИМЕР 15
Г\1-(4-циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-оксо-ЗНизоиндол-1 - иламино)-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 3-имино-2,3-дихидро-изоиндол-1-он и 2-амино-М(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бис хидрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 10, с тази разлика, че като разтворител се използва кипящ ТХф. Съединението се пречиства по-нататък чрез ВЕТХ с използване на колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и с използване на 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 422.5 М + 1.
ПРИМЕР 16
Ν’
4,4-диметил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол-1 -иламино)-пентанова кисели на-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид
Съединението,
• · · ·
посочено в заглавието се получава от 3 имино-2,3-дихидро-изоиндол-1-он и 2-амино-4,4-диметил-пента нова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)амид бис хи дрохлоридна сол съгласно процедурата от пример 15. MS, m/z
424.5 = М + 1.
[\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дифлуоро-З-оксо-ЗН-изоиндол-1 - иламино)пропионамид (а) метилов естер на 2-хлоро-4,5-дифлуоробензоена киселина
2-хлоро-4,5-дифлуоробензоена киселина (1.93 д, 10 mmol) се разтваря в 20 mL ацетон. Добавя се цезиев карбонат (5.29 д, 15 mmol) и след това йодометан (1.0 mL, 15 mmol). Тази реакционна смес се нагрява под обратен хладник 1 час, след което се охлажда до стайна температура. Получената суспензия се разрежда с 40 mL етилетер. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се промива с етилетер. филтратът се изпарява вакуумно, като се получава съединението, посочено в заглавието, в количествен добив във вид на бистро масло.
(Ь) метилов естер на 2-циано-4,5-дифлуоробензоена киселина
Горното масло (2.06 д, 10 mmol) се разтваря в 10 mL N-метилпиролидинон. Добавя се меден(1) цианид (1.79 д, 20 mmol).
.·· · ·· ·· · ··«· .· ··:· ·: 249· - ·::.:
···· · ···».. .. ,,
Тази смес се нагрява при 195°С под азот в продължение на 1 час. След охлаждане до стайна температура, този разтвор се разрежда със 100 mL вода. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване. След това, това твърдо вещество се суспендира в разтвор на калиев цианид (0.5 д) в 30 mL вода, при бързо разбъркване на разтвора, в продължение на 1 час. Добавя се етилацетат (30 mL). Сместа се филтрува през кизелгур. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етилацетат (20 mL х 2). Събраната органична фаза се промива със солна луга и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява вакуумно. Остатъкът кристализира от етилетер и петролев етер, като се получава съединението, посочено в заглавието като жълто твърдо вещество (1.26 д, 64%).
(с) 5,6-дифлуоро-2,3-дихидро-3-имино-1 Н-изоиндол-1-он
Горното твърдо вещество (0.493 д, 2.5 mmol) се разтваря в 20 mL метанол. Този разтвор се насища с амоняк при 0°С и след това се разбърква в тръба под налягане при стайна температура в продължение на 3 дни. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се промива с етилетер, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (0.363 д, 80%).
Съединението, посочено в заглавието, се получава от 5,6дифлуоро-2,3-дихидро-3-имино-1 Н-изоиндол-1-он и 2-амино-Г\1(4-циан о-1 - метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол, съгласно процедурата от пример 15. MS, m/z 458.3 = М + 1.
• · · ·
М-(4-циано-1 -мети л-п и пери дин-4-ил )-3-циклохексил-2-(2-оксо2 H-бе н зо [е] [1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 4-хлоро-бензо[е][1,3]оксазин-2-он (получен от бензо[е][1,3]оксазин-2,4-дион и РС15 в кипящ толуен) и 2-амино-1М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол, съгласно процедурата от пример 10. MS, m/z 438 = М + 1.
1\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-2-(4-циано-пиримидин-2иламино)-3-циклохексил-пропионамид (Метод С)
2-хлоро-4-пиримидинкарбонитрил (0.3 mmol, Daves, G.D. Jr., O’Brien, D.E., Cheng, C.C. J. Het. Chem., 1964, 1, 130) и 2амино-А/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (0.7 mmol) се разтварят в ацетонитрил (10 mL), съдържащ /\/,/\/-диизопропилетиламин (0.6 mmol). Разтворът се за- грява до слабо кипене в продължение на 17 часа. Летливите се изпаряват и остатъкът се подлага на хроматография (силикагел, елуент = EtOAc, след това МеОН). Метанолната фракция се концентрира до безцветно твърдо вещество, което се хроматографира повторно (10% МеОН/EtOAc), при което се получава съединението, посочено в заглавието като безцветно твърдо вещество (52%). Продуктът прекристализира от дихлорометан/петролев етер.
1\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-2-(4-трифлуорометил-пиримидин-2-иламино)-3-циклохексил-пропионамид
Съединението, посочено в заглавието се получава като се излиза от 2-хлоро-4-трифлуорометил-пиримидин и 2-аминоИ-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид, съгласно процедурата от пример 19. MS, m/z 439.5 = М + 1.
N-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-[1\1-цианоморфолин-4-карбоксимидоил)-амино]-пропионамид (Метод D) (а) 2-(М-циано-иминометилен-амино)-1\1-(4-циано-1 -метил-пипери дин-4-ил)-3-ци клохекс и л-пропионам и д
Разтвор на дифенилцианокарбонимидат (455mg, 1.91 mmol), 2-амино-М-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол (680 mg, 1.86 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (482 mg, 3.73 mmol) в изопропанол (5.0 mL) се разбърква една нощ при стайна температура. След това, реакционната смес се филтрува, като се получава желаният карбодиимид във вид на бял прах (140 mg, 22%). Този продукт се използва без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.80-1.00 (m, 2Н), 1.05-1.20 (m, 1 Η), 1.50-1.85 (m, 8Η), 2.32 (s, ЗН), 2.40-2.50 (m, 2Н), 2.55-2.70 (m, 4Н), 2.85-2.95 (m, 2Н), 4.10-4.20 (m, 1 Η), 8.77 (br s, 1H). MS, m/z 343 = м + 1.
(b) 2-(М-циано-бензимидолил-амино)-1\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид
Суспензия от 2-(М-циано-иминометилен-амино)-1\1-(4-циано-1 -метил-п и пери дин-4-ил)-3-циклохексил-пропионам и д (120 mg, 0.35 mmol) в тетрахидрофуран (1 mL) се обработва с морфолин (4 mL, 45.9 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 3 дни, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ, като се използват колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z 430 = М + 1.
N-(4-циано-1 -мети л-пи пери дин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[ (диети лкарбамоилимино)-морфолин-4-ил-метил]-амино}-пропиовамид (Метод D) (а) Ν,Ν-диетилкарбамоилтиоцианат
Към суспензия на натриев тиоцианат (3.30 д, 40.7 mmol) в сух ацетонитрил (25 mL) при 80°С се накапва разтвор на Ν,Νдиетилкарбамоилхлорид (5.0 д, 36.9 mmol) в сух ацетонитрил (15 mL). Реакционната смес се разбърква при 80°С 50 минути, охлажда се до стайна температура, след което се филтрува през фина стъклена фрита. Полученият филтрат се използва като 0.9 М разтвор на Ν,Ν-диетилкарбамоилтиоцианат в ацетонитрил.
(b) N-(4-nnaHO-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3диетиламино-карбонил-тиоуреидо)-пропионамид .··.···:
·:λ··’:
Разтвор на 2-амино-Г\1-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-
3-циклохексил-пропионамид бисхидрохлоридна сол (560 mg, 1.53 mmol) и триетиламин (500 μΙ_, 3.59 mmol) в ацетонитрил (4 mL) се обработва с разтвор на Ν,Ν-дителкарбамоилтиоцианат в ацетонитрил (3.0 mL, 2.7 mmol). Реакционната смес се раз бърква една нощ при стайна температура и се концентрира на ротационен изпарител. Полученият остатък се хроматографира (етилацетат:хексани 1:1, след това етилацетат и накрая метанол :метиленхлорид 1:9, като елуент), като се получава желаният продукт като светложълто твърдо вещество (340 mg, 49%). MS, m/z 451.3 = М + 1.
Съединението, посочено в заглавието се получава чрез обработване на разтвор на получената тиоуреа (340 mg, 0.75 mmol) и триетиламин (230 μί, 1.65 mmol) в сух ацетонитрил (4 mL) с живачен(П) хлорид (225 mg, 0.83 mmol) и морфолин (200 qL, 2.23 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 часа и след това се филтрува през 0.45 цт филтърен диск. Полученият филтрат се филтрува през колона от силициев диоксид (5% метанол/метиленхлорид като елуент) и полученият суров продукт се пречиства след това с ВЕТХ, като се използват колона 20 х 250 mm С18 с обърната фаза и 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 504.6 = М + 1.
Съединенията от следващите примери се получават по метод D по аналогичен начин:
ПРИМЕР 23
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-пиролидин-1-ил-метил}-карбаминова киселина. MS, m/z 461 = М + 1.
• A
ПРИМЕР 24
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-пиперидин-1-ил-метил}-карбаминова киселина. MS, m/z 477 = М + 1.
ПРИМЕР 25
Етилов естер на {азепан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4и лкарбамоил)-2-ци клохекс ил-етил ами но]-мети лен}-карбам и нова киселина. MS, m/z 490 = М + 1.
ПРИМЕР 26
Етилов естер на {азокаин-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-
4-и л карбамои л)-2-ци клохекс и л-етил ами но]-мети лен}-карбам инова киселина. MS, m/z 504 = М + 1.
ПРИМЕР 27
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-цикл охексил-етил амино]-етокси карбонилимино-метил }пиперидин-4-карбоксилна киселина. MS, m/z 548 = М + 1.
ПРИМЕР 28
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-цикл охексил-етил ами но]-етокси карбон и л им ино-метил }пиперидин-3-карбоксилна киселина. MS, m/z 548 = М + 1.
ПРИМЕР 29
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-(4-пиролидин-1 - ил-пиперидин-1 ил)-метилен]-карбаминова киселина. MS, m/z 545 = М + 1.
• · • · • · • « • · · ·
ПРИМЕР 30
Етилов естер на {[1,4’]бипиперидинил-1’-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил карбамоил)-2-ци кл охекси л-етил амино] метилен}-карбаминова киселина. MS, m/z 559 = М + 1.
ПРИМЕР 31
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-ци кл охекси л-ети л амино]-(4-фенил-пиперазин-1 -ил)-метилен]-карбаминова киселина. MS, m/z 553 = М + 1.
ПРИМЕР 32
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-ци кл охекси л-ети ламино]-(4-етил-пиперазин-1 -ил)-метилен]-карбаминова киселина. MS, m/z 505 = М + 1.
ПРИМЕР 33
Етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-цикл охекси л-ети ламино]-метилен}-карбаминова киселина. MS, m/z 519 = М + 1.
ПРИМЕР 34
Етилов естер на 4-{[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-етоксикарбонилимино-метил}-пиперазин-3-карбоксилна киселина. MS, m/z 549 = М + 1.
ПРИМЕР 35
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-цикл охекси л-етил амино]-(3,3,5-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-метилен]-карбаминова киселина. MS, m/z 544 = М + 1.
ПРИМЕР 36
2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1пропил-пиперидин-4-ил)-амид.
желан продукт (второстепенен)
страничен продукт (главен)
Към разтвор на алуминиев хлорид (7.13 д, 53.5 mmol) в нитрометан (40 mL) се добавя, при разбъркване и при тем пература 0°С, етилизотиоцианато формиат (3.5 д, 26.8 mmol).
Реакционната смес се разбърква при 0°С 1 час и след това при стайна температура 48 часа. След това, реакционната смес се излива върху натрошен лед и се филтрува, като се получават 2.0 g оранжево твърдо вещество. Последното се раз тваря в пиридин (20 mL) и се нагрява при температурата на ки пене 4 часа. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода. Органичната фракция се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хрома-
тография върху силикагел с използване на 25% EtOAc и хексан, като се получават 0.27 g 7-флуоро-4-тиооксо-3,4-дихидробензо[е][1,3]оксазин-2-он (5.1 %).
Към горното междинно съединение (0.135 g, 0.685 mmol) и 2-амино-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид (0.251 g, 0.685 mmol) в сух ТХФ (10 mL) се добавят диизопропилетиламин (0.36 mL, 2.06 mmol) и 2-хлоро1-метилпиридиниев йодид (0.288 д, 0.89 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 48 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства първоначално чрез флаш колонна хроматография върху силикагел, като се използва 10% метанол/метиленхлорид (0.25 д, 79.8%). Крайното пречистване с ВЕТХ дава съединението, посочено в заглавието, 1Н ЯМР и MS отговарят на желания продукт; MS: 458 (М + 1)
ПРИМЕР 37
1\1-(4-циано-1 - пропи л-пиперидин-4-и л )-3-(4,4-д и метил-циклохексил )-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид
ο
Pd катализатор
Към разтвор на 4,4-диметил циклохексанон (4.60 д, 36.5 mmol) в сух ТХФ (82 mL), охладен на баня сух лед/ацетон, се добавя натриев бис(триметилсилил)амид (38 mL от 1.0 М разтвор в ТХф, 38 mmol). Реакционната смес се разбърква под атмосфера от аргон при -78°С в продължение на 30 минути. Раз • · • · · · твор на 2-(М,Г\1-бис-трифлуорометансулфонил)амино-5-хлоропиридин (15 д, 37.7 mmol) в сух ТХф (20 mL) се въвежда през спринцовка и полученият разтвор се затопля до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакционната смес се промива с полунаситена солна луга (60 mL) и водната фаза се екстрахира с диетилетер. Събраните органични екстракти се сушат (магнезиев сулфат) и се концентрират, като се получава тъмнокафяво масло (23 д). След хроматография върху силикагел с използване на петролев етер като елуент се получава трифлуорометансулфонова киселина 4,4-диметил-циклохексил1-етилов естер във вид на безцветна течност (5.2 д, 56%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.98 (s, 6Н), 1.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
1.95- 1.99 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 5.65-5.70 (m, 1H).
Смес от горния трифлатен естер (2.26 д, 8.75 mmol), Cbz дехидроаланинметилов естер (2.10 д, 8.93 mmol), Pd (ОАс)2 (160 mg, 0.71 mmol) и КОАс (3.42 g, 34.8 mmol) в сух ДМф, се разбърква при стайна температура 24 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (400 mL) и се екстрахира с етилацетат (2 х 150 mL). Събраните органични екстракти се сушат (магнезиев сулфат) и се концентрират. Хроматография на получения остатък върху силикагел с използване на 1:20 EtOAc/хексани дава метилов естер на 2-бензилоксикарбониламино-3-(4,4-диметилциклохекс-1-енил)-акрилова киселина като жълто масло (1.38 д, 46%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.88 (s, 6Н), 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H),
1.95- 2.00 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.90-6.10 (m, 1H), 6.10-6.15 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H). m/z 382.4 (MK + ).
Суспензия на горния естер на акрилова киселина (2.18 д, 6.35 mmol), анхидрид на Вос (1.52 д, 6.96 mmol) и 10% Pd/C (300 mg) в МеОН се разклащат на апарат на Пар под налягане на водороден газ 40 psi в продължение на 17 часа. Реакционната смес се филтрува през слой кизелгур и се концентрира, като се получава метилов естер на 2-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4,4-диметил-циклохексил)-пропионова киселина като жълто масло (1.87 д, 94%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.85 (s, ЗН), 1.05-1.20 (m, 5Н), 1.211.40 (m, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.45-1.59 (m, m, 2H), 1.60-1.78 (m, 2H), 3.72 (br s, ЗН), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.82-4.96 (m, 1H).
Суспензия на горния метилов естер (1.87 д, 5.97 mmol) и V литиев хидроксид монохидрат (1.76 д, 41.9 mmol) в ТХФ (18 mL), МеОН (6 mL) и вода (6mL) се разбърква при стайна температура 4 часа. Реакционната смес се подкиселява с 10% лимонена киселина (водна) и се екстрахира с диетилетер (3 х 100 mL). Събраните органични слоеве се сушат (магнезиев сулфат) и се концентрират, като се получава съответната карбоксилна киселина във вид на бяла пяна (1.21 д, 68%).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO d6) δ 0.83 (s, ЗН), 0.85 (s, ЗН), 0.87-1.10 (m, 4Н), 1.10-1.46 (m, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.46-1.60 (m, 4Н), 3.883.94 (m, 1 Η), 7.0 (d, 8.2 Hz, 1 Η), 11.7-12.9 (br s, 1H).
Изобутилхлороформиат (0.55 mL, 4.24 mmol) се накапва към разтвор на горната карбоксилна киселина (1.21 д, 4.04 mmol) и N-метилморфолин (0.89 mL, 8.10 mmol) в сух ТХф, охладен до 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С 1 час. Добавя се разтвор на 4-амино-1-пропил-пиперидин-4-карбонитрил (780 mg, 4.65 mmol) в сух ТХф (5 mL) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Летливите се отделят с ротационен изпарител и полученият остатък се разтваря в EtOAc (50 mL) и се промива с наситен натриев карбонат (50 mL). Органичната фаза се суши • · · ·
на този суров продукт върху силикагел с използване на градиент дихлорометан до 5% метанол в дихлорометан се получава трет.-бутилов естер на [1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил карбамоил)-2-(4,4-диметил-циклохексил)-етил]-карбаминова киселина във вид на бяла пяна (1.17 д, 65%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 0.85 (s, ЗН), 0.88 (s, ЗН), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, ЗН), 1.05-1.30 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.401.60 (m, 5H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 2H), 2.32-2.54 (m, 6H), 2.68-2.90 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 6.706.90 (m, 1H); m/z 449.5 (M + H) + , 447.4 (M-H) .
Горният трет.-бутилов естер (1.17 g, 2.6 mmol) се разтваря в разтвор на HCI в 1,4-диоксан (10.0 mL от 4.0 М разтвор, 40 mmol) и се разбърква при интензивно продухване на газ - аргон в продължение на 10 минути. Разтворът се концентрира с ротационен изпарител, след което се разтваря в трихлорометан (50 mL) и се концентрира отново, като се получава аминът, дихидрохлорид във вид на бял прах (1.05 д, 95%); m/z = 349.5 (М + Н) + .
Суспензия на 4-хлоро бензоксазин-2-он (500 mg, 2.69 mmol), горната аминна сол (400 mg, 0.95 mmol) и полистирен, носещ диизопропиламин (2.40 д, 8.40 mmol), в сух ацетонитрил се нагрява при 50°С 5 часа. Реакционната смес се филтрува през слой кизелгур и филтратът се концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел с използване на метиленхлорид, след това 2.5% метанол в метиленхлорид и накрая 10% метанол в мителенхлорид, като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (45 mg, 10%).
• · · 9 9 9 9· •·· 999«99 • 999· 9 ί ί* • 9 9 9 9 £ « ·« •··* 9 99 9999 9999 1Η ЯМР (400 MHz, DMSO d6) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, ЗН), 0.83 (s, ЗН), 0.84 (s, ЗН), 1.00-1.20 (m, 5H), 1.25-1.42 (m, 5H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.60-1.70 (rn, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 6H), 2.55-2.68 (m, 2H), 4.83-4.92 (m, 1 Η), 7.29 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.98-9.10 (m, 1H); m/z 494.5 (M + H) + , 492.4 (M-H)’.
ПРИМЕР 38
4,4-д и метил-2-(1 - метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназол ин-4-иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 пропил-пиперидин-4-ил)амид
Смес от 4-хлоро-1,2-дихидро-2-оксо-хиназолин (1.0 д, 5.5 mmol), йодометан (0.86 mL, 2.5 екв.) и калиев карбонат (1.91 д, 2.5 екв.) в ДМФ (15 mL) се нагрява при 80°С 90 минути, преди да се отдели разтворителят при понижено налягане при 80°С. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се филтрува. филтратът се концентрира и след колонна хроматография върху сили-
• ··· кагел (елуент: етилацетат) се получава N-метиловият аналог (0.21 д, 19.5%).
Смес от горното междинно съединение (100 mg, 0.5 mmol), 2-амино-4,4-диметилпентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)амид (151 mg, 0.5 mmol), Си (прах, 66 mg, 1 mmol) и калиев карбонат (285 mg, 2 mmol) в NMP (3 mL) се нагрява при 150°С в продължение на 16 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува. филтратът се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира върху силикагел, като се получава съединението, посочено в заглавието (101 mg, 44.6%); MS: 453 (М + 1).
ПРИМЕР 39
2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пипериди н-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-етилими но]-морфол и н-4-илметил}-карбаминова киселина о
CI
NaNCS
AcN, нагряване при кипене
О • · • * · ·
CuSO4/SiO2
------►
Към разтвор на натриев тиоцианат (4.46 д, 55 mmol) в 50 ml ацетонитрил се добавя неопентилхлороформиат (6.15 mL, 50 mmol). Тази смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура, твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се използва като 1 М основен разтвор на неопентилизотиоцианатоформиат.
2-амино-Г\1-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид дихидрохлоридна сол (6.33 д, 17.32 mmol) се суспендира в 50 mL метиленхлорид. Добавя се триетиламин (5.00 mL, 35.9 mmol). Към този разтвор се добавя при 0°С горният разтвор (20 mL, 20 mmol). Тази смес се разбърква при С 0°С 1 час. Разтворителят се отделя вакуумно. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, елуиране с 5% метанол в етилетер (Rf = 0.2), като се получава тиоуреата (4.76 д, 59%) във вид на жълто масло; MS: М + 1 = 466.
Тиоуреата (4.67 д, 10.0 mmol) се разтваря в 30 mL ТХф. Добавят се меден сулфат върху силикагел (4.00 д, 10.0 mmol) и след това 1 mL триетиламин. Тази смес се разбърква при стайна температура 30 минути. Добавя се морфолин (1.25 mL, 20 mmol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Добавят се още 4 g меден сулфат • · • · • · · · · · върху силикагел и 1.25 mL морфолин. Реакционната смес се нагрява още 2 часа. След охлаждане до стайна температура, се отделят твърдите вещества чрез филтруване и се промиват с ацетонитрил. филтратът се концентрира при понижено налягане и след това се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, елуиране със смес от етилов етер, метиленхлорид и метанол (2:1:0.1), при което се получава жълто масло. Това масло кристализира от етилов етер и хексан и се получава съединението, посочено в заглавието (1.81 д, 35%) като бяло твърдо вещество; М + 1 = 519.
Y'
ПРИМЕР 40
2-амино-4,4,5-триметил-хексанова киселина (4-циано-1 пропилпиперидин-4-ил)-амид бисхидрохлорид
Pto2 psi Н2 дни
6NHCI нагряване при кипене ------►
4h
N NaOH (водна) диоксан
Вос анхидрид • · · ·
Литиев диизопропиламид (1.5 М разтвор в циклохексан/ТХф/етилбензен) (113 mL, 169 mmol, 1.1 екв.) се внася посредством спринцовка в 1000 mL облодънна колба под покритие от аргон. Добавя се сух ТХф (150 mL) и сместа се охлажда до -78°С с баня сух лед/ацетон. Накапва се от спринцовка етилов естер на 3-метил-бутанова киселина (20 д, 23 mL, 154 mmol, 1.0 екв.) в продължение на 10 минути, след което се разбърква при -78°С в продължение на 1 час. Накапва се от спринцовка метилйодид (10.5 mL, 169 mmol, 1.1 екв.) в продължение на 10 минути и кремообразната смес се разбърква 1 час при -78°С, като се получава много гъста смес. Отстранява се банята със сух лед и се замества с ледена баня с температура 0°С. Добавят се още 150 mL сух ТХф и след това LDA (113 mL, 169 mmol, 1.1 екв.). Получената смес се разбърква 10 минути и след това колбата отново се потапя в банята сух лед/ацетон. Разбъркването продължава още 50 минути и след това се накапва метилйодид (10.5 mL, 169 mmol, 1.1 екв.) и банята със сух лед/ацетон се отстранява, а получената смес се разбърква при стайна температура 14 часа. Реакционната смес се охлажда бързо с 3 mL конц. HCI и се добавя 2N HCI до достигане на pH < 1. След това, сместа се разрежда със 150 mL вода и 500 mL Et2O. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 1 • · • · · · • · · · · · · ··· · · · » ·· · • ....... · ’ΟΎ?Ο· · • · · · · - &0Ο· · · •··· · · · ···· ·· ·· χ 100 mL 2 N HCI, 1 χ 100 mL наситен NaHCO3 и 1 χ 200 mL солна луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира вакуумно, като се получава етилов естер на 2,2,3триметилбутанова киселина като оранжево масло, смесено с етилбензен (36.4 д, от които 22.1 д са продуктът, установен чрез ЯМР). Сместа се използва без допълнително пречистване.
500-милилитрова облодънна колба, снабдена с бъркалка, се продухва с аргон и се зарежда с 50 mL сух ТХф и 1 М разтвор на LAH в Et2O (87.5 mL, 87.5 mmol, 0.625 екв.). Разтворът γ се охлажда до 0°С с ледена баня и се накапва горният етилов естер (22.1 д, 140 mmol, 1.0 екв.) (приблизително 50% разтвор в етилбензен) с такава скорост, че разтворът да не кипи (необходими са 50 минути). След добавянето на естера, реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура 14 часа. Реакционният разтвор се охлажда отново до 0°С и реакцията внимателно се прекъсва чрез добавяне на етилацетат. Добавя се 1 N NaOH до образуване на гранулирана утайка (7.5 mL). Сместа се филтрува през слой от кизелгур, който след това се промива 3 х 100 w mL Et2O. Органичните слове се събират и се сушат над натриев сулфат. Разтворът се отдекантира и се концентрира вакуумно, като се получава 2,2,3-триметил-бутанол като почти безцветно масло (11.7 g алкохол в 15.4 g смес с етилбензен). Суровият продукт се използва без допълнително пречистване.
1000-милилитрова облодънна колба, снабдена с бъркалка, се продухва с аргон и се зарежда с 300 mL сух метиленхлорид и оксалилхлорид (13.2 mL, 151 mmol, 1.5 екв.). Разтворът се охлажда до -78°С с баня сух лед/ацетон. Накапва се сух ДМСО (21.5 mL, 302 mmol, 3.0 екв.) за 30 минути (интензивно отделя• · • · · · · ·
• · · · • · • · · ·· · ··· ······ · · · rtf'ft · • . . *· · • · ······ ·· · · не на газ). Добавя се горният алкохол (11.7 д, 100 mmol, 1.0 екв.) (с остатъчен етилбензен) за 10 минути. Полученият разтвор се разбърква 90 минути. Добавя се триетиламин (56 mL, 403 mmol, 4.0 екв.) в продължение на 5 минути и студената баня се отстранява. Получената кремообразна бяла смес се разбърква при стайна температура 1.5 часа. Реакционната смес внимателно се разрежда с 200 mL вода (отделя се още газ). Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с 1 х 100 mL 2 N HCI и 1 х 100 mL солна луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат, отдекантира се и се концентрира вакуумно. Суровият алдехид се дестилира фракционно през 4 инчова колона на Vigoreux при 57-67°С и 15 mm Hg, като се получава 2,2,3-триметил-бутанал (9.1 д) като безцветно масло.
Чиста и суха 250 милилитрова облодънна колба, снабдена с бъркалка, се продухва с аргон. Добавя се сух ТХф (40 mL), следван от 1.0 М разтвор на KO-t-Bu (32.2 mL, 32.2 mmol, 1.05 екв.). Разтворът се охлажда до -78°С на баня сух лед/ацетон. Накапва се етилизоцианоацетат (3.35 mL, 30.7 mmol, 1.0 екв.) в продължение на 10 минути. Получената смес се разбърква допълнително 5 минути след добавянето на 2,2,3-триметил-бутанал (3.5 д, 30.7 mmol, 1.0 екв.) през спринцовка. Охлаждащата баня се отстранява и получената смес се разбърква при стайна температура 1 час. Реакционната смес се разрежда чрез добавяне на смес от 125 mL Et2O, 20 g, лед и 2 mL АсОН. След стопяване на леда се добавят 50 mL вода и слоевете се смесват и разделят. Органичният слой се промива с 1 х 50 mL наситен натриев бикарбонат и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се отдекантриа и се концентрира. Суровият енамид се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел с използване на метиленхлорид до 4% метанол в метилен• · ·4 · • · · 4 4 44 • ······ ·4
4 4 44
4444 4 444444
4 4
- 270.-*:
• · · · хлорид, като се получава етилов естер на 2-формиламино4,4,5-триметил-хекс-2-анова киселина като гъсто масло (4.54
Горният етилов естер (4.54 д, 20 mmol, 1.0 екв.) се разтваря в 35 mL метанол в бутилка на Пар, след което се добавя
РЮ2 (1 д, 4.4 mmol, 0.22 екв.). Сместа се разклаща на хидрогениращ апарат на Пар в продължение на 4 дни, през което време MS показва изчерпване на изходния продукт; MS: 230 (М + 1)
216 (М + 1 на метилов естер). Течността се отдекантира внимателно и Pt се промива с 3 х 20 mL метанол, като това се следва всеки път от отдекантиране, при което трябва да се внимава, за да не се позволи на Pt да изсъхне (ако това стане, Pt може да се възпламени). Метанолните разтвори се събират и се концентрират до гъсто масло, което се суспендира в 25 mL 6 N HCI и сместа се нагрява при кипене 4 часа, през което време се добавят 5 mL конц. HCI в края на първите три часа. Сместа се охлажда и водата и излишната HCI се отделят на ротационен изпарител при температура на банята 70°С. След концентриране около 50%, се образуват люспести кристали. Сместа се охлажда до 0°С и утайката се събира чрез филтруване, филтратът отново се концентрира около 50% и се охлажда отново до 0°С, като се получава втори добив от кристали. Кристалите се събират и се сушат под висок вакуум и се получава 2-амино-4,4,5-триметил-хексанова киселина хидрохлорид като белезникави кристали (2.32 g); MS: 174 (M-CI + 1).
Горната аминокиселинна сол (2.32 д, 11.1 mmol, 1.0 екв.) се разтваря в 100 mL 50/50 диоксан/4 N NaOH. Разтворът се охлажда до 0°С и се добавя Вос анхидрид (3.6 д, 16.6 mmol, 1.5 екв.). Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 ча са. pH внимателно се довежда до 2 с конц. HCI, а продуктът се екстрахира с 3 х 100 mL метиленхлорид. Органичните слоеве се събират и се сушат над натриев сулфат. Разтворът се отдекантира и се концентрира, като се използват 100 mL хексан, за да се получи гъста стъкловидна маса, която се обработва със 100 mL хексан. След енергично разбъркване в продължение на 4 часа се получава восъчно твърдо вещество, което се филтрува и се суши въздушно, като се получава 2-трет.-бутоксикарбониламино-4,4,5-триметил-хексанова киселина (1.42 д).
Горната карбоксилна киселина (0.400 д, 1.46 mmol, 1.0 • екв.) се разтваря в 15 mL ТХФ и се охлажда до 0°С. Добавя се
N-метилморфолин (0.338 mL, 3.07 mmol, 2.1 екв.), след което се накапва, в продължение на 1 минута, изобутилхлороформиат (0.19 mL, 1.0 екв.). Веднага се образува бяла утайка. Сместа се разбърква 30 минути и междувременно се добавя разтвор на 4-амино-4-циано-1 -пропил-пиперидин (0.257 д, 1.54 mmol, 1.05 екв.) в 5 mL ТХф.Получената смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Летливите се отделят на ротационен изпарител и полученото пастообразно вещество се обработва * със 100 mL вода при енергично разбъркване, като се получава рохкаво бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтруване. Твърдото вещество се промива със 100 mL вода и се суши вакуумно, като се получава желаният продукт във вид на белезникав прах (0.521 g); MS: 423 (М + 1). Вос-защитната група се отделя чрез обработване на твърдото вещество под аргон с 20 mL 4N HCI в диоксан 1 час. Получената маса се разрежда с 40 mL Et2O и твърдото вещество се филтрува под аргон. Получената пастообразна маса се промива 1 х 25 mL Et2O и се суши вакуумно, като се получава съединението, посочено в заглавието като дихидрохлоридна сол; MS: 323 (М + 1).
ПРИМЕР 41
2-трет.-бутоксикарбониламино-5,5-диметил-хексанова киселина
Триметилов естер на /\/-(бензилоксикарбонил)-а-фосфоноглицин (2 д, 6.0 mmol, 1.0 екв.) се разтваря в сух ТХф (20 mL). Добавят се трет.-бутилацеталдехид (0.758 mL, 6.0 mmol, 1.0 екв.) и DBU (0.903 mL, 6.0 mmol, 1.0 екв.) и реакционната смес се разбърква 16 часа. Разтворът се разрежда със 100 mL метиленхлорид и се промива с 1 х 50 mL вода и 1 х 50 mL солна луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат, декантира се и се концентрира вакуумно, като се получава метилов естер на 2-бензилоксикарбониламино-5,5-диметил-хекс-2-енова киселина във вид на гъсто масло (1.73 д, 94%), което се използва по-нататък без пречистване; MS: 306 (М + 1).
Горният естер (1.73 д, 5.67 mmol, 1.0 екв.) се разтваря в бутилка на Пар с Вос анхидрид (1.36 д, 6.23 mmol, 1.0 екв.) и • · · · метанол (35 mL).
• 9· · ·· • 9 · · · ·· • · · •· ·
Добавя
9 9 се •-:2i3
9 9 9
Pd/C (тип Degussa) (0.5 g). Сместа се разклаща при водородно налягане 50 psi 16 часа. Сместа се филтрува през кизелгур, който след това се промива с 3 х 50 mL МеОН. Органичните вещества се събират и се концентрират, като се получава метилов естер на 2-трет.-бутоксикарбониламино-5,5-диметил-хексанова киселина като много гъсто масло, което се използва по-нататък без пречистване.
Горният естер (1.31 д, 4.79 mmol, 1.0 екв.) се разтваря в 50 mL метанол. Добавя се 1 N LiOH (50 mL) и сместа се разбърква 16 часа. Добавя се внимателно концентрирана HCI до достигане на pH 2, като междувременно се утаява прозрачно бяло твърдо вещество, което се събери чрез филтруване и се промива 2 х 20 mL вода и се суши вакуумно, като се получава съединението, посочено в заглавието (1.05 д, 85%); MS: 258 (М-1).
МЕТОДИ ЗА ТЕРАПЕВТИЧНО ИЗПОЛЗВАНЕ
Съединенията съгласно изобретението са приложими за инхибиране на действието на катепсин S, К действие, тези съединения са полезни при
F, L и В. С това си блокиране болестни процеси, медиирани от тези цистеинпротеази.
Съединения съгласно изобретението ефикасно блокират разкъсване на инвариантната верига до CLIP чрез катепсин S и така инхибират антиген-представени и антиген специфични имунни отговори. Контролирането на антиген специфични имунни реакции е предпочитан начин за третиране на автоимунни заболявания и други нежелани Т-клетъчно медиирани имунни реакции. Следователно, се създават методи за лечение на такива състояния с използване на съединенията съгласно изобретението. Те включват автоимунни заболявания и • · · · ·· · · • · • ·
други болести в които участват неподходящи антиген специ фични имунни отговори включително, без да се ограничават до изброените, ревматоиден артрит, системен еритематозен лупус, болест на Крон, улцерозен колит, множествена скле роза, синдром на Гилен-Баре, псориазис, базедова болест, миастения гравис, склеродермия, гломерулонефрит, дерматит, включително контактен и алергичен дерматит, инсулин зависим диабет и астма, включително алергична астма. Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и за лечение на други болести, свързани с извънклетъчна протеолиза, като болест на Алцхаймер и атеросклероза. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани и за лечение на други болести, свързани с неподходящи автоимунни отговори, имунни отговори, медиирани от Т-клетки или извънклетъчна протеолиза, медиирана от катепсин S, които не са отнасят до тези, изброени по-горе или не са споменати в предшестващото състояние на техниката на изобретението. Следователно, изобретението се отнася до методи за модулиране (изменение) на автоимунно заболяване, които включват прилагане към болния, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението.
Съединения съгласно изобретението инхибират, също, катепсин К. С това си действие те могат да блокират неподходящо разграждане на костен колаген и други костни матриксни протеази. И така, създаден е метод за лечение на болести, в които тези процеси играят роля, като остеопороза. Инхибирането на катепсини F, L и В също е в обхвата на изобретението, поради сходството на активните места в цис теинпротеази, както е описано по-горе.
• ······ · · · • · · · · •··· · ·· ····
За терапевтично приложение, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат във всяка обичайна дозирана форма по всеки общоприет за целта начин. Начините за прилагане включват, но не се ограничават до следните, интра венозно, интрамускулно, субкутанно, интрасиновиално, чрез инфузия, сублингвално, трансдермално, перорално, локално или чрез инхалиране. Предпочитаните начини на прилагане са перорален и интравенозен.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с полезни добавки, които подобряват стабилността на инхибиторите, улесняват прилагането на фармацевтичните състави, които ги съдържат в дадени изпълнения, осигуряват повишена разтворимост или диспергируемост, усилват инхибиращото действие, осигуряват допълнително лечебно действие и други подобни, включително с други активни ингредиенти. За предпочитане, при такива комбинирани лечения се използват по-ниски дози от конвенционалните терапевтици, като така се избягва възможната токсичност и неблагоприятните странични ефекти, в сравнение с използваните средства самостоятелно. Съединения съгласно изобретението могат да се смесват физически с конвенционални лечебни средства или други добавки в един фармацевтичен състав. Преимуществено, съединенията могат да се прилагат тогава заедно в една дозирана форма. В някои изпълнения, фармацевтичните състави, съдържащи такива комбинации от съединения, включват най-малко около 15%, но за предпочитане поне около 20%, от съединение съгласно изобретението (тегл./тегл.) или негова комбинация. Алтернативно, съединенията могат да се прилагат поотделно (серийно или ··· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · 9 « .· ··:· ·: : .· · -: 276 :
··«· 9 99 99 99 99 99 успоредно). Отделното дозиране позволява по-голяма гъвкавост при прилагане на схемата на дозиране.
Както е споменато по-горе, дозирани форми на съединенията съгласно изобретението, съдържат фармацевтично приемливи носители и спомагателни добавки, известни на специалиста за тази цел. Тези носители и спомагателни добавки включват, например, йонообменни вещества, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини, буфери, вода, соли или електролити и целулозни вещества. Предпочитани дозирани форми са таблетка, капсула, течна, разтвор, суспензия, емулсия, хапчета за смукане, сироп, разтворим прах, гранула, супозитория и трансдермален пластир. Известни са методи за приготвяне на такива дозирани форми (виж, например, Н.С. Ansel и N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems, 5-то издание, Lea Febiger (1990)). Дозите и изискванията са добре известни и могат да бъдат избрани от специалиста от съществуващите методи и техники, подходящи за конкретния пациент. В някои изпълнения, дозите могат да бъдат в интервала от 10 до 1000 mg/доза за пациент с тегло 70 kg. Въпреки, че една доза на ден може да бъде достатъчна, могат да се приложат до 5 дози дневно. За перорални дози, може да са необходими до 2000 mg/дневно. В зависимост от конкретните фактори, специалистът ще прецени необходимостта от по-ниски или по-високи дози. Така например, конкретната доза и режимът на лечение ще зависи от такива фактори, като общото здравословно състояние на болния, остротата и времетраенето на заболяването или предразположението към него и преценката на лекуващия лекар.
• ·
9· 9999
ПРЕЦЕНКА НА БИОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Експресия и пречистване на рекомбинантен човешки катепсин
Клониране на човешки катепсин S:
U937
РНК се подлага на обратима верижна реакция на транскриптаза/полимераза праймер А (5’cacaatgaaacggctggtttg 3’) праймер В (5’ ctagatttctgggtaagaggg 3’) предназначена да удължи специфично кДНК на катепсин S.
Полученият 900 Ьр ДНК фрагмент
се субклонира до pGEM-T (Promega) и секвенира, за да се потвърди неговата идентичност.
Тази схема се използва за всички следващи манипулации.
Тази процедура е характерна за клониране на познати гени и е създадена в тяхната област.
Човешки Pre-Pro-Cat S се отделя от pGem-T вектор (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madisom, Wl 5371 1) чрез ензимно обработване c рестрикционен ензим Sacll, следвано
от обработване с Т4 ДНК полимераза, за да се получи тъп край, а втори рестрикционен ензим действа със Sall. Той субклонира в pFastBad донорен плазмид (GibkoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), който е скъсан с рестрикционния ензим ВатН1 и има тъп край и след това е скъсан с рестрикционния ензим Sall. Лигираната смес се използва, за да трансформира DH5a компетентни клетки (GibcoBRL) и се посява върху LB панички, съдържащи 100 ug/ml ампицилин. Култивират се колонии в култури на една нощ на LB среда, съдържаща 50 ug/ml ампицилин, изолирана плазмидна ДНК и точен инсерт, потвърден чрез рестрикционно ензимно действие. Рекомбинантен pFastBac донорен плазмид се трансформира в DHIOBac компетентни клетки ·· · • · • · ··· · Ο ΐ' © · ···· · · · ···· ” «4 I Ο· ·~ (GibcoBRL). Големи бели колони се събират от LB панички, съдържащи 50 ug/ml канамицин, 7 ug/ml гентамицин, 10 ug/ml тетрациклин, 100 ug/ml Bluo-gal и 40 ug/ml IPTG. Изолира се ДНК и се използва, за да трансфектира Sf9 инсектни клетки, с използване на реагент CellFECTIN (GibcoBRL). Клетки и супернатанта се събират след 72 часа. Вирусна супернатанта се пресява два пъти и присъствието на Cat S се потвърждава чрез PCR на супернатантата.
SF9 клетки се инфектират с рекомбинантен бакуловирус с MOI 5 в продължение на 48-72 часа. Клетъчна утайка се лизира и се инкубира в буфер с pH 4.5 при температура 37°С, в продължение на 2 часа, за да се активира Cat S от про-форма в активна развита форма (Bromme, D & McGrath, М., Protein Science, 1996, 5:789-791). Присъствието на Cat S се потвърждава чрез SDS-PAGE и Western-блот с използване на заешки анти-човешки proCat S.
Инхибиране на катепсин S
Използва се човешки рекомбинантен катепсин S, експресиран в бакуловирус с крайна концентрация 10 пМ в буфер. Буферът е 50 mM Na ацетат, pH 6.5, 2.5 тМ ЕДТА, 2.5 mM ТСЕР. Ензимът се инкубира със съединение или с ДМСО в продължение на 10 минути при 37°С. Субстратът 7-амино-4м етил ку марин, СВ2-Е-валил-Е-валил-Ь-аргининамид (синтезиран по поръчка от Molecular Probes) се разрежда до 20 иМ във вода (крайна концентрация 5 М), добавя се към пробата и се инкубира още 10 минути при 37°С. Активността на съединението се измерва чрез понижената флуоресценция в сравнение с тази на контролата с ДМСО, като се отчитат възбуждане при 360 nm и емисия при 460 nm.
• · • · · «
По-горе изброените примери са преценени за инхибира не на катепсин S в горното изследване. Всички имат стойнос ти за 1С50 1 00 микромола или по-ниски.
Инхибиране на катепсин К. F, L и В:
Инхибирането на тези ензими от конкретни съединения съгласно изобретението може да се определи без допълнително експериментиране, като се използват известни методи за целта, както са дадени тук по-долу и са включени чрез цитиране:
Изследвания за катепсин В и L се намират в следващите източници за справка:
1. Methods in Enzymology, т.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
Изследване c катепсин K се намира в следващия източник:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B.B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Изследвания c катепсин F се намират в следващите източници:
3. Wang, В., Shi, G. P., Yao, P. M., Chapman, H.A. and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and LopezOtin, C (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
Предпочитаните съединения, подлежащи на преценка за инхибиране на катепсин К, L F и В в горните изследвания, е желателно да имат стойности за 1С50 1 00 микромола или по ниски.

Claims (5)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (la):
    в която за формула (la), компонентите са избрани от комбинация на А, В и С, както следва:
    чет
    А X R1Z^ в R2. R3 ΊΓ с ' м у А1 В1 X? Н 0 > С1 к Ϊ » А2 > В2 Н 0 . > С2 к 9
    WO 02/20485 *· · • · • ·
    4 4 4 4
    PCT/US01/08084
    A3 A 1 B3 VS* H 0 . 9 C3 K. V A4 “Y Дн xr 9 B4 H 0 » C4 K u 9 A5 ft Ϊ A 9 B5 w- H 0 > C5 K 9 A6 9 B6 w H 0 9 C6 K Υ/ΧΧΧ/Χ 9 A7 A)/ 9 B7 4U °^<p4 CD C7 K Y 9 A8 Al Tt (A. 9 B8 An* H 0 9 C8 A z- / A9 MeO^s»0 0 ά* 9 B9 Me Me-.x'X H 0 9 C9 K Ч/ХХХ/ 9
    • · · •« ····
    WO 02/20485
    PCT/US01/08084
    A10 8 •'Tl 8 χχ A,. BIO A A* H 0 > CIO 9 All Ai XX A. > Bll Me SO H 0 i Cll K ^o. 9 A12 o i B12 Me A’ p —Ae VS* H 0 > C12 K » A13 A > B13 X SO Η 0 » C13 K > A14 A 9 B14 MeA8 jCj* Μθ Me νθ HO > C14 H2N>Aq Ao. 9 A15 4 9 B15 Д Vv H 0 9 C15 » A16 0 ,14. > B16 H 0 > C16 Αοχ. >
    WO 02/20485
    99·
    99 9 ♦ · · •9999 •9 • 9999 ···· • t ··9 • · · 9 99
    9 9 9 99
    999999
    PCT/US01/08084
    A17 cr » B17 /¼ H 0 ♦ C17 4 0 > A18 Cr > B18 .·? H 0 > C18 c. 0 > A19 Ά 0*. B19 H 0 > C19 K A20 ал V, > B20 Γ'Ν'^'ΟΕΙ H 0 > C20 K > A21 cr > B21 /к _,Me r° H 0 C21 K 0^0 . 9 A22 > B22 Me jO'ms H 0 » C22 K ό 'A' 0 0 ___________________________________i____________________________
    V
    WO 02/20485 • · • ·
    PCT/US01/08084
    А23 fl fl > В23 Ме Ρ/ме У Н 0 ) С23 к N Н > А24 Υχ rA Υ > В24 у Н 0 > С24 к Хн . t А25 ДЛ гА Υ > В25 ά Н 0 > С25 к f А26 си, <·Α Υ > В26 Н 0 > С26 А он , > А27 γΥ qA Υ > В27 Ме Υ Н 0 > С27 V. > А28 уА ..гу* Υ > В28 VY αΥ Н 0 С28 л. > А29 σ~Α > В29 ΰ Н 0 > С29 у. » АЗО 0 игл Y > ВЗО Н 0 > СЗО Y >
    • · ··
    WO 02/20485
    PCT/US01/08084
    A31 0 /'•'Т^сгХ > B31 4? H 0 i C31 4 PC. 9 A32 чА > B32 *X H c ) . > C32 ft Ό. 9 A33 F ο °s> ) B33 νζ H 0 . » C33 K AO. 9 A34 0 сг°л1 Г-Λ 9 B34 H 0 9 C34 V. 9 A35 гЛ > B35 ^Xr^ H 0 . ) C35 9 A36 Αλ /A B35 *X H c ) . I C36 9 A37 /---/''O'^N OrA » B37 H o . J C37 )
    WO 02/20485 • · • · · ·
    PCT/US01/08084
    A38 О-Л X > B38 \ ά H ( J . f C38 K Sji^O > A39 A 9 B39 ά H c ft ) 9 C39 A. 9 A40 9 B40 H 0 . 9 C40 K > A41 A. 9 B41 VW H 0 C41 A 9 A42 х a MeOzAX^j<?4 - ' 9 B42 .? H 0 9 C42 A X 9 A43 X 0 O N 9 B43 H 0 . 9 C43 X. 9 A44 θά iX. > B44 z H 0 . 9 C44 K 0 9
    РСТ/U SO1/08084
    WO 02/20485 • ·
    А45 ο '°ό* 9 Β45 Л Η 0 , > C45 X 0 9 А46 A' 0 1 Β46 Η 0 , C46 κ *—N Η > А47 \1. ό* 9 Β47 Η 0 . ) C47 Ά· 9 А48 ΧΝ' Ч 0 ά* ί Β48 Η 0 . C48 9 А49 Ά Α » Β49 Η 0 * А50 СПЛ ό* > А51 04 χ ΧΛ X. >
    •«-•βδδ
    PCT/US01/08084
    WO 02/20485
    А52 СП1 O N гА > А53 ОЧ1, о* > А54 9 А55 гу*· 9 А56 Ал АА » А57 •Ц 0
    и неговите фармацевтично приемливи производни.
  2. 2. Съединение, избрано от:
    етилов естер на {[1-(3-циано-1-изобутил-пиперидин-3и л карбамоил )-3,3-диметил-бути лами но]-морфо ли н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    /\/-(2-циано-октахидро-хинолизин-2-ил)-3-циклохексил-2(1,1 -д и оксо-1 Н-1 Х-бензо-3-иламино)-пропионамид;
    етилов естер на {[1 -(З-циано-1 -метил-пиперидин-3-илкарбамои л)-3, З-д и метил-бутил ами но]-морфо ли н-4-ил-мети лен}карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(2-циано-октахидро-хинолизин-2-илкарбамои л)-3,3-ди метил-бутил амино]-морфо лин-4-и л-мети лен }карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексил-пиперидин-4и л карбамоил )-2-циклохекси л-етил ами н о] - морфо л и н-4-и л-мети лен}-карбаминова киселина;
    циклохексилметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пипери дин-4-ил карбамоил )-2-циклохекси л-етил ами но]-морфол и н-4ил-метилен}-карбаминова киселина;
    циклобутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4ил карбамоил )-2-циклохекс и л-етил ами но] -морфол и н-4-и л-мети лен}-карбаминова киселина;
    алилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-ци клохекс и л-етил ами но]-морфол и н-4-и л-мети лен}карбаминова киселина;
    Λ/- (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутир амид;
    • · • · · · етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-циклохексил-пропиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    тетрахидро-фуран-3-илметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-п и пери дин-4-ил карбамои л)-2-цикл охексил-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    тетрахидро-фуран-2-илметилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-п и пери д и н-4-ил карбамои л)-2-циклохекси л-ети лами но]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    /V- (4-циан о-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -и ли де нам и но)-про- пионамид;
    2-(5,6-дифлуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    2-(6-флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -ил иден ами но) 4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пи-перидин-4-ил)-амид;
    /V-(4-циан о-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(6флуоро-3-оксо-2,3-дихидро-изоиндол-1 -илиденамино)-пропион амид;
    метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4ил кар-бамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфол ин-4-илметил}-карбаминова киселина;
    метилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекс ил-етил и ми но]-морфол и н-4-ил-метил }-карбаминова киселина;
    2,2-диметил-пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперид и н-4-ил карбамои л)-2-циклохекс ил-етил им и но]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
    • · « · • · метилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина;
    бензилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}карбаминова киселина;
    изобутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-цикл охекс и л-етил им и но]-морфол и н-4-ил-метил}карбаминова киселина;
    пропилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфол ин-4-ил-метил}карбаминова киселина;
    хексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-цикл охекс и л-етил имино]-морфол ин-4-ил-метил}карбаминова киселина;
    циклобутилметилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфол и н-4ил-метил}-карбаминова киселина;
  3. 3,3,3-трифлуоро-пропилов естер на {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина;
    2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-и л-карбамоил)-2-цикл охекс и л-етил им и но] -морфол и н-4ил-метил}-карбаминова киселина;
    5,5-диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-4,4-Д им етил-пентилимино]-морфол ин-4-ил-метил}-карбаминова киселина;
    2- изопропокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
    3- метокси-бутилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
    2-изобутокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-морфолин-4ил-метил}-карбаминова киселина;
    2-метокси-етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-3,3-диметил-бутилимино]-морфолин-4-илметил}-карбаминова киселина;
    Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
    N- (4-циан о-1 -метил-п и пери дин-4-ил)-4-циклохексил-2-(6флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
    Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
    2-(7-флуоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    Л/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-4-циклохексил-2-(7метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-бутирамид;
    2-(7-метокси-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4илиденамино)-5,5-диметил-хексанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-5-метил-хексилимино]-морфолин-4-ил-метил }-карбаминова киселина;
    2-[(Л/-бензил-морфолин-4-карбоксимидоил)-амино]-/\/-(4циано-1 -мети л-пи пери дин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид;
    /V- (4-циан о-1 - метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пропионамид;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пирол идин-1 - ил-метил }карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-пиперидин-1 -ил-метил}карбаминова киселина;
    етилов естер на {азепан-1 -ил-[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {азокан-1 -ил-[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил карбамоил )-2-цикл охексил-ети лимино]-метил}-карбаминова киселина;
    « етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-ци клохексил-етил им и но]-етоксикарбонил ами но-метил}-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-ци клохексил-етил и ми но]-етокс и карбон и лам и но-метил}-пиперидин-3-карбоксилна киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-пиролидин-1 -ил-пиперидин-1-ил)-метил]-карбаминова киселина;
    • · · ·· · · • · е 4 4 4 4 ·· · • 444 4 4 « · · ♦ · · · • 4 444 4444
    .......»·2·94 -·’ ·’ етилов естер на {[1,4’]бипиперидинил-Г-ил-[1-(4-циано-1метил-пипер иди н-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етилимино]метил}-карбаминова киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-фенил-пиперазин-1 -ил)метил]-карбаминова киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(4-етил-пиперазин-1 -ил)-метил]-карбаминова киселина;
    етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1w метил-пипер иди н-4-ил карбамоил)-2-циклохексил-етил имино]метил}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-етоксикарбониламино-метил}-пиперазин-1 - карбоксилна киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(3,3,5-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-метил]-карбаминова киселина;
    етилов естер на {(З-ацетиламино-пиролидин-1 -ил)-[1 -(4циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {(3-азапент-3-ил)-[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-метил}карбаминова киселина;
    етилов естер на {(1 -метокси-3-азапент-3-ил)-[1 -(4-циано-1 метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]метил}-карбаминова киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(3-оксо-пиперазин-1 - ил)метил]-карбаминова киселина;
    етилов естер на {(1,5-диметокси-3-азапент-3-ил)-[1 -(4циано-1 -м ети л-п и п ери д и н-4-ил карбамои л)-2-ци клохекс и л-етилимино]-метил}-карбаминова киселина;
  4. 4.4- Диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    етилов естер на {(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-[1-(4-циано-1 -метил-пи перидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етил имино] -метил }-карбам и нова киселина;
    етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етилимино]-(2-метоксиметил-морфолин-
    4-и л)-метил]-карбам и нова киселина;
    етилов естер на (4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-цикл охексил-етил имино]-етоксикарбониламинометил}-пиперазин-1 -ил)-оцетна киселина;
    етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил )-2-цикл охексил-етил им и но]- (2,6-диметил-морфол и н-4ил)-метил]-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил-карбамои л )-2-ци кл охексил-етил и ми но]-тиоморфол и н-4-ил - метил }карбаминова киселина;
    4.4- диметил-2-(6-метил-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-амид;
    2-(6-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-амид;
    4.4- диметил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 /-/-хиназолин-4-илиденамино)-пентанова киселина (4-циано-1-пропил-пиперидин-4ил)-амид;
    2- (7-хлоро-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-амид;
  5. 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)-хексанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-хиназолин-4иламино)-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4ил)-амид;
    3- трет.-бутилсулфанил-/\/-(4-циано-1 - пропил-пиперидин-4ил)-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-илиденамино)- ’W пропионамид;
    етилов естер на {[2-трет.-бутилсулфанил-1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминова киселина;
    3-бензилсулфанил-/\/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-2(2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-и ли де нам и но)-пропионамид;
    етилов естер на {[2-бензилсулфанил-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-и л карбамоил)-етил и ми но]-морфол и н-4-ил-метил }карбаминова киселина;
    /\/-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклооктил-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксазин-4-и ли ден ами но)-пропионамид;
    Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохептил-2-(2оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,3]оксаз и н-4-и ли денам и но)-пропионамид;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохептил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил }карбаминова киселина;
    • < · · · · етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклооктил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}карбаминова киселина;
    изобутилов естер на {[1 -(4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    изобутилов естер на ({1-[4-циано-1-(2-морфолин-4-илетил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}морфолин-4-ил-метилен)-карбаминова киселина;
    изобутилов естер на ({1 -[1 -(2-карбамоил-етил)-4-цианоw пиперидин-4-ил-карбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминова киселина;
    изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[2-(2-метокси-етокси)етил]-пиперидин-4-илкарбамоил}-2-циклохексил-етиламино)морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина;
    изобутилов естер на [(1-{4-циано-1-[3-(2-метокси-етокси)пропил]-пиперидин-4-илкарбамоил}-2-циклохексил-етиламино)морфолин-4-ил-метилен]-карбаминова киселина;
    {[2-трет.-бутокси-1 -(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    Λ/-(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[диетил-карбамоилимино)-морфолин-4-ил-метил]-амино}-пропионамид;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-етиламино]морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(4,4-дипропил-циклохексил)-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    • · · · • · · · • · · • · · • ' · · · · • ·· • · · • ·· • 9 ·· ·· ·· етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метил ен}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-етил-пиперидин-4-илкарбамои л)-2-циклохекс и л-етил амино]-морфол и н-4-ил-мети лен}-кар баминова киселина;
    етилов естер на {[1 -(1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина;
    бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(етоксикарбонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1 - карбоксилна киселина;
    етилов естер на {[1 -(1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарбамои л )-3, З-д и метил-бутил ами но]-морфол и н-4-и л-мети лен}карбаминова киселина;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (1 -бензил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина [4-циано-1-(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина [4-циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиперидин-
    4-ил]-амид;
    ·· ··.···: ·, :· : : : · ·* ··*· ·· ζ,* · · · · · : ......- 299 -·'
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -етил-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -фенетил-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина [4-циано-1 -(2,2-диметил-пропил)-пипери дин-4-ил]-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)- пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3-диметил-бутил)-пипери дин-4-ил]-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -пентил-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (1 -бутил-4-циано-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина [4-циано-1 -(3,3,3-трифлуоро-пропил)-пиперидин-4-ил]-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -циклохексилметил-пиперидин-
    4-ил)-амид;
    /\/-(4-циано-1 - пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-ДИметил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропи онамид;
    Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(4,4-дипропил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропи онамид;
    . ... ....
    .........-”30tf·- ”
    Л/-(4-циано-1 -π роп ил-пи пери д и н-4-ил )-3-(4-трет.-бутил -циклохексил) -2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид;
    Л/-(4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид;
    етилов естер на {[1-(3-циано-1-етил-пиролидин-3-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина;
    2-[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-
    4,4-диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин4-ил)-амид;
    етилов естер на {[1-(3-циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,4-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминова киселина;
    етилов естер на ({1-[3-циано-1-(4,4-диметил-циклохексил)пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминова киселина;
    етилов естер на ({1-[3-циано-1-етил-5,5-диметил-пирол иди н-3-илкарбамоил]-3,3-ди мети л-бутиламино}-морфолин-4ил-метилен)-карбаминова киселина;
    Л/-(4-циано-1 - метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(7,8дифлуоро-2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексилметил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4ил-метилен}-карбаминова киселина;
    бензилов естер на 3-циано-3-[4,4-диметил-2-(2-оксо-2Нбензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)-пентаноиламино]-азепан-1 карбоксилна киселина;
    • ♦ • · ·
    301' - ··
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2/7-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (З-циано-1 -пропил-азепан-3-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-(2-оксо-2/7-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-азепан-4-ил)-амид;
    4-метокси-циклохексилметилов естер на {[1-(4-циано-1метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]морфолин-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    циклохексилов естер на {[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин4-и л карбамоил )-2-циклохе кс ил-ети лами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамои л)-3,3-ди мети л-бути лами но]-фенил-мети лен }-карбам и но ва киселина;
    етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-фенил-метилен}-карбаминова киселина;
    2-{[/\/-(4-циано-фенил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-4,4-Диметил-пентанова киселина (4-циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид;
    4,4-диметил-2-{[Л/-(4-трифлуорометил-фенил)-морфол и н-4карбоксимидоил]-амино}-пентанова киселина (4-циано-1-пропи л-п и пери дин-4-ил)-ами д и неговите фармацевтично приемливи производни.
    3. Съединение съгласно претенция 2, избрано от етилов естер на {[1 -(З-циано-1 -изобутил-пиперидин-3ил карбамоил )-3,3-д и мети л-бути лами но]-морфол и н-4-и л-метил ен)-карбаминова киселина;
    етилов естер на {[1 -(4-циано-1 -циклохексил-пиперидин-4и л карбамоил )-2-циклохе кс ил-ети лами но]-морфол и н-4-ил-метилен}-карбаминова киселина;
BG107585A 2000-09-08 2003-02-24 Спирохетероциклени нитрили като обратими инхибитори на цистеинпротеази Pending BG107585A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,351 US6420364B1 (en) 1999-09-13 2000-09-08 Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PCT/US2001/008084 WO2002020485A1 (en) 2000-09-08 2001-03-14 Spiroheterocyclic nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107585A true BG107585A (bg) 2003-11-28

Family

ID=24628539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107585A Pending BG107585A (bg) 2000-09-08 2003-02-24 Спирохетероциклени нитрили като обратими инхибитори на цистеинпротеази

Country Status (25)

Country Link
US (10) US6420364B1 (bg)
EP (1) EP1322613A1 (bg)
JP (1) JP2004508356A (bg)
KR (1) KR20030051644A (bg)
CN (1) CN1303067C (bg)
AU (1) AU2001245694A1 (bg)
BG (1) BG107585A (bg)
BR (1) BR0113740A (bg)
CA (1) CA2417177A1 (bg)
CZ (1) CZ2003603A3 (bg)
EA (1) EA005203B1 (bg)
EE (1) EE200300093A (bg)
HK (1) HK1060565A1 (bg)
HR (1) HRP20030163A2 (bg)
HU (1) HUP0303934A2 (bg)
IL (1) IL154080A0 (bg)
MX (1) MXPA03001947A (bg)
NO (1) NO20031065L (bg)
NZ (1) NZ525169A (bg)
PL (1) PL361038A1 (bg)
SK (1) SK2862003A3 (bg)
UA (1) UA73378C2 (bg)
WO (1) WO2002020485A1 (bg)
YU (1) YU17003A (bg)
ZA (1) ZA200301032B (bg)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO2000051624A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6773704B1 (en) * 1999-10-28 2004-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular disease associated with cystatin C deficiency
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2459825A1 (en) * 2001-10-02 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
HUP0401906A3 (en) 2001-11-14 2008-07-28 Aventis Pharma Inc Novel cathepsin s inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7326690B2 (en) * 2002-10-30 2008-02-05 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones
US7326719B2 (en) * 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7465745B2 (en) * 2003-03-13 2008-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2004089395A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of an inhibitor of cathepsin-s or -b to treat or prevent chronic obstructive pulmonary disease
US7662849B2 (en) * 2003-06-04 2010-02-16 Virobay, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
KR20060079143A (ko) * 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
WO2005044799A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide-analogue synthesis
UY28645A1 (es) * 2003-12-03 2005-06-30 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
EP1694357A1 (en) * 2003-12-11 2006-08-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
CN100548986C (zh) * 2003-12-12 2009-10-14 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
JP2007516295A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物
WO2006060810A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
NZ561681A (en) * 2005-03-21 2011-01-28 Virobay Inc Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
CA2602112A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7282964B2 (en) * 2005-05-25 2007-10-16 Texas Instruments Incorporated Circuit for detecting transitions on either of two signal lines referenced at different power supply levels
AU2006259573A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Pharmacopeia, Inc. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
US8067415B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20100016289A1 (en) * 2005-11-01 2010-01-21 Kevin Sprott Compounds Useful as Antagonists of CCR2
WO2007053662A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
CA2653662C (en) * 2006-06-01 2015-02-10 Sanofi-Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
WO2007146253A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Critser John K Methods for the cryopreservation of animal cells that contain high levels of intracellular lipids
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR101555931B1 (ko) * 2006-10-04 2015-09-30 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
KR100877394B1 (ko) 2007-07-11 2009-01-07 한국화학연구원 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
CA2693473A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
NZ583351A (en) * 2007-08-15 2012-05-25 Cytokinetics Inc Modulate smooth muscle myosin and/or non-muscle myosin
PL2222636T3 (pl) 2007-12-21 2014-04-30 Ligand Pharm Inc Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
SG193859A1 (en) * 2008-09-05 2013-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010096703A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
KR20120093220A (ko) * 2009-09-16 2012-08-22 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
KR20130067487A (ko) 2009-12-30 2013-06-25 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질의 리간드-지정 공유 변형
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104744409A (zh) 2011-06-07 2015-07-01 株式会社吴羽 氧杂环丁烷化合物的制造方法、唑甲基环戊醇化合物的制造方法、以及中间体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
WO2013072705A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
US9884814B2 (en) 2013-01-15 2018-02-06 Merck Patent Gmbh Acylguanidines for treating osteoarthritis
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
US10259787B2 (en) 2016-10-14 2019-04-16 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN111943848B (zh) * 2020-08-19 2023-05-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
JPS4310619Y1 (bg) 1967-02-16 1968-05-09
FI840260A (fi) 1983-01-27 1984-07-28 Ciba Geigy Ag Pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
US4767202A (en) * 1984-01-20 1988-08-30 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Objective lens system for optical recording type disks
JPS61502124A (ja) * 1984-05-09 1986-09-25 ジ　オ−ストラリアン　ナシヨナル　ユニヴア−シテイ− 免疫応答の調節方法
US4797202A (en) 1984-09-13 1989-01-10 The Dow Chemical Company Froth flotation method
US4737425A (en) * 1986-06-10 1988-04-12 International Business Machines Corporation Patterned resist and process
JPS6358346A (ja) 1986-08-29 1988-03-14 Fuji Photo Film Co Ltd カラ−写真現像液組成物及びハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
FR2615104B1 (fr) 1987-05-14 1989-08-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelle protease de plasmodium falciparum, anticorps diriges contre cette protease, substrats peptidiques specifiques de ladite protease, et leur utilisation comme medicament contre le paludisme
JPS63301868A (ja) 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3719226A1 (de) 1987-06-09 1988-12-22 Bayer Ag (2-cyan-2-oximinoacetyl)-aminosaeure-derivate
US4971978A (en) 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
AU2783189A (en) 1987-10-26 1989-05-23 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
US5004743A (en) 1987-11-25 1991-04-02 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents
US4962117A (en) 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
EP0336356A3 (en) 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
WO1989010920A1 (en) 1988-05-03 1989-11-16 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing a substituted phenoxyacetyle group
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
EP0374098A3 (de) 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
US5270302A (en) 1988-12-21 1993-12-14 Abbott Laboratories Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DE3915755A1 (de) 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung
US5504109A (en) 1989-05-13 1996-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Susbstituted amino acid amide derivatives their preparation and use
US5196291A (en) 1989-05-24 1993-03-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
JP2658004B2 (ja) 1989-05-31 1997-09-30 キヤノン株式会社 電子写真感光体
JPH0462788A (ja) 1990-06-30 1992-02-27 Toshiba Corp 電子レンジ
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06145173A (ja) 1990-08-21 1994-05-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU9042191A (en) 1990-12-07 1992-07-08 Dyno Industrier A.S. System for utilization of wave energy
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
US5461176A (en) 1991-03-27 1995-10-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
EP0668870A1 (en) 1991-06-14 1995-08-30 Chiron Corporation Inhibitors of picornavirus proteases
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
US5298377A (en) 1991-08-28 1994-03-29 Eastman Kodak Company Photographic element with 2-equivalent magenta dye-forming coupler and filter dye
US5215876A (en) 1991-08-29 1993-06-01 Eastman Kodak Company Radiographic element with uv absorbation compound in polyester support
US5204349A (en) 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2947539B2 (ja) 1991-11-12 1999-09-13 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5534654A (en) 1991-12-10 1996-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic-sulfonamide-type hydroxamic acid derivative
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
GB9200209D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5218123A (en) 1992-02-18 1993-06-08 Warner-Lambert Company Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
JPH063787A (ja) 1992-06-18 1994-01-14 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形発色現像処理剤及び該固形発色現像処理剤を用いた処理方法
KR100291706B1 (ko) 1992-06-22 2001-10-24 베링거 인겔하임 카게 폐환된디하이드로피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
FR2694006A1 (fr) 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1994-02-03 Schering Ag Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JPH0651451A (ja) 1992-07-31 1994-02-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形処理剤
JP3168547B2 (ja) 1992-08-18 2001-05-21 日本製粉株式会社 ポテト生地用ミックス、ポテト生地の製造法およびポテト生地を用いたフライ食品
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
US5389682A (en) 1992-09-18 1995-02-14 Warner-Lambert Company Agents acting at cholecystokinin receptors
DE4232505A1 (de) 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
EP0604182B1 (en) 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
DE4303145A1 (de) 1993-01-30 1994-08-04 Schering Ag Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5677287A (en) 1993-03-18 1997-10-14 Pfizer Inc. Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at C-20
JPH08509709A (ja) 1993-03-29 1996-10-15 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー Ｎ▲上α▼−メチルアルギニンを含有する血小板糖たんぱく▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａ抑制剤の製造方法およびそれに用いる中間体化合物
JPH06340643A (ja) 1993-04-04 1994-12-13 Nippon Nohyaku Co Ltd オキサゾ−ル又はチアゾ−ル誘導体及びその製造方法並びに除草剤
JP3165760B2 (ja) 1993-04-12 2001-05-14 株式会社トクヤマ 新規化合物
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
EP0648740B1 (en) 1993-04-28 1997-10-08 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
DE4321897A1 (de) 1993-07-01 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Aminosäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE4322067A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe; Darstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
CH686479A5 (fr) 1993-08-11 1996-04-15 Nestle Sa Produit alimentaire a rehydratation rapide et son procede de preparation.
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
JPH07101959A (ja) 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
HU221629B1 (hu) 1993-10-01 2002-12-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. Béta-amiloid fehérje képződést gátló peptidek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IT1270882B (it) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
JP3075657B2 (ja) 1993-10-15 2000-08-14 富士写真フイルム株式会社 写真用処理組成物及び処理方法
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
DE4343528A1 (de) 1993-12-16 1995-06-22 Schering Ag Zweifach heterocyclisch substituierte Benzole und Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
ES2151055T3 (es) 1994-03-10 2000-12-16 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
ES2108504T3 (es) 1994-03-19 1997-12-16 Basf Ag Amidas del acido carbamoiloximcarboxilico fungicidas.
JPH07285931A (ja) 1994-04-19 1995-10-31 Tokuyama Corp 新規化合物
DE4415049A1 (de) 1994-04-29 1995-11-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylierte Aminophenylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide und Wachstumsregulatoren
DE4419517A1 (de) 1994-06-03 1995-12-07 Basf Ag Substituierte 3-Phenylpyrazole
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE4431467A1 (de) 1994-09-03 1996-03-07 Basf Ag Caramoylcarbonsäureamide
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
BR9509136A (pt) 1994-10-26 1998-07-21 Upjohn Co Composto e uso do mesmo
CA2163325A1 (en) 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
WO1996016940A1 (fr) 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
US5863902A (en) 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
DE19501841A1 (de) 1995-01-23 1996-07-25 Bayer Ag Aminosäureamide
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
US5710129A (en) 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
JPH08248579A (ja) 1995-03-14 1996-09-27 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真感光材料及びその処理方法
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
KR19980703261A (ko) 1995-03-24 1998-10-15 다니엘 이이치. 페트리 가역성 프로테아제 억제제
IL117940A (en) 1995-04-19 2003-06-24 Kumiai Chemical Industry Co Benzylsulfide derivatives, process for their production and insecticide compositions containing them
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
WO1996033170A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Novarits Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
JPH08319291A (ja) 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2224062C (en) 1995-06-06 2001-09-04 Pfizer Limited Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
AU6099496A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Pipecolic acid derivatives of proline threonine amides usefu l for the treatment of rheumatoid arthritis
AU714072B2 (en) 1995-06-29 1999-12-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997003093A1 (fr) 1995-07-07 1997-01-30 Sagami Chemical Research Center Derives peptidiques et agoniste du recepteur de l'angiotensine iv
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
WO1997019908A1 (en) 1995-11-29 1997-06-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
TW474946B (en) 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
TR199801244T2 (xx) 1995-12-29 1998-12-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Herpese kar�� �zellikler ta��yan fenil tiyazol t�revleri.
WO1997026246A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Warner-Lambert Company Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
AU1595997A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6288037B1 (en) 1996-01-29 2001-09-11 Basf Aktiengesellschaft Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1
AU2277597A (en) 1996-02-23 1997-09-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New inhibitors of sh2-mediated processes
DE19609955A1 (de) 1996-03-14 1997-09-18 Basf Ag Amidonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Kaltbleichaktivatoren oder optische Aufheller in Wasch-, Reinigungs- und Bleichmitteln sowie ihre Verwendung als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Amidocarbonsäuren und Amidocarbonsäure-Derivaten
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
DE19621522A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE212975T1 (de) 1996-05-31 2002-02-15 Carbamoylcarbonsäureamidoxime
DE19629717C1 (de) 1996-07-25 1998-02-12 Hoechst Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten
US5939527A (en) 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2268391A1 (en) 1996-10-18 1998-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP0844248B1 (de) 1996-10-28 2002-07-10 Rolic AG Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
BR9713027A (pt) 1996-11-12 2000-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazol úteis como herbicidas
NZ335280A (en) 1996-11-22 2001-05-25 Lilly Co Eli D-penicillamine derivatives for treating beta-amyloid type diseases such as Alzheimer's disease
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
PL189827B1 (pl) 1996-12-19 2005-09-30 Isagro Spa Kompozycje grzybobójcze
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
HRP980093A2 (en) 1997-02-28 1998-12-31 Lilly Co Eli Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
FR2762315B1 (fr) 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
CA2290520C (en) 1997-05-23 2009-01-27 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
PL337831A1 (en) 1997-06-19 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Inhibitors of factor xa containing a specificity giving p1 group
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
JP3002872B2 (ja) 1997-09-05 2000-01-24 ヒエン電工株式会社 ケ−ブル吊り下げ用螺旋状支持具の引き紐通し具
JPH11100373A (ja) 1997-09-26 1999-04-13 Eisai Co Ltd 新規フェノチアジン誘導体及びその医薬
US5872122A (en) 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
AU748041B2 (en) 1997-10-31 2002-05-30 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
KR100518690B1 (ko) 1997-11-05 2005-10-05 노파르티스 아게 디펩타이드 니트릴
AU2198999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU765412B2 (en) 1997-12-22 2003-09-18 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
SK16732000A3 (sk) 1998-05-05 2001-06-11 Warner-Lambert Company Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
WO2000055125A2 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethyl amides as protease inhibitors
KR100430981B1 (ko) * 1999-08-10 2004-05-14 제이에프이 엔지니어링 가부시키가이샤 디프 드로잉성이 우수한 냉연강판의 제조방법
RU2255937C2 (ru) * 1999-09-13 2005-07-10 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ATE464402T1 (de) * 1999-09-16 2010-04-15 Jfe Steel Corp Verfahren zur herstellung einer dünnen stahlplatte mit hoher festigkeit
WO2001023625A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Nkk Corporation Tole d'acier et son procede de fabrication
KR100419080B1 (ko) * 1999-09-28 2004-02-18 제이에프이 엔지니어링 가부시키가이샤 고장력 열연강판 및 그 제조방법
WO2001023624A1 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 Nkk Corporation Sheet steel and method for producing sheet steel
CN1331183A (zh) 2000-06-28 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人dna修复蛋白10.23和编码这种多肽的多核苷酸

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031065D0 (no) 2003-03-07
US20030225270A1 (en) 2003-12-04
HRP20030163A2 (en) 2005-04-30
US7279472B2 (en) 2007-10-09
BR0113740A (pt) 2003-06-24
PL361038A1 (en) 2004-09-20
US20030232826A1 (en) 2003-12-18
US20020137932A1 (en) 2002-09-26
UA73378C2 (en) 2005-07-15
CN1471511A (zh) 2004-01-28
US7265132B2 (en) 2007-09-04
US20020058809A1 (en) 2002-05-16
EA200300348A1 (ru) 2003-08-28
US7056915B2 (en) 2006-06-06
HUP0303934A2 (hu) 2004-04-28
US20030216383A1 (en) 2003-11-20
HK1060565A1 (en) 2004-08-13
ZA200301032B (en) 2004-04-21
EA005203B1 (ru) 2004-12-30
MXPA03001947A (es) 2003-06-24
WO2002020485A1 (en) 2002-03-14
EP1322613A1 (en) 2003-07-02
US6720319B2 (en) 2004-04-13
CA2417177A1 (en) 2002-03-14
US6858623B2 (en) 2005-02-22
YU17003A (sh) 2006-03-03
US6420364B1 (en) 2002-07-16
NO20031065L (no) 2003-03-07
US20050032772A1 (en) 2005-02-10
US6756372B2 (en) 2004-06-29
US6525052B2 (en) 2003-02-25
KR20030051644A (ko) 2003-06-25
CN1303067C (zh) 2007-03-07
US20030225271A1 (en) 2003-12-04
US6982272B2 (en) 2006-01-03
SK2862003A3 (en) 2003-08-05
US20040006078A1 (en) 2004-01-08
US6787540B2 (en) 2004-09-07
NZ525169A (en) 2004-11-26
US20050032792A1 (en) 2005-02-10
IL154080A0 (en) 2003-07-31
EE200300093A (et) 2005-02-15
CZ2003603A3 (cs) 2003-06-18
AU2001245694A1 (en) 2002-03-22
JP2004508356A (ja) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6720319B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
RU2255937C2 (ru) Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений
EP1434769A2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP4309251B2 (ja) システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として有効な新規なニトリル
JP2005508979A (ja) システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物