SK16732000A3 - Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta - Google Patents

Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta Download PDF

Info

Publication number
SK16732000A3
SK16732000A3 SK1673-2000A SK16732000A SK16732000A3 SK 16732000 A3 SK16732000 A3 SK 16732000A3 SK 16732000 A SK16732000 A SK 16732000A SK 16732000 A3 SK16732000 A3 SK 16732000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
oxo
butyrylamino
dimethyl
acid
Prior art date
Application number
SK1673-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Bradley William Caprathe
John Lodge Gilmore
William Glen Harter
Sheryl Jeanne Hays
Kristen Michele Knapp
Catherine Rose Kostlan
Elizabeth Ann Lunney
Kimberly Suzanne Para
Paul Galatsis
Anthony Jerome Thomas
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company, Basf Aktiengesellschaft filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK16732000A3 publication Critical patent/SK16732000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny sukcínamidových zlúčenín, ktoré inhibujú interleukín-ΐβ konvertujúci enzým. Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných kompozícií obsahujúcich zlúčeninu, ktorá je inhibítorom interleukínu-ΐβ konvertujúceho enzýmu a spôsobu použitia uvedenej kompozície na liečbu mŕtvice, zápalových ochorení, septického šoku, reperfúzneho poškodenia, Alzheimerovej choroby a shigellózy.
Doterajší stav techniky
Interleukín-1 β-proteáza (známa tiež ako interleukín-ΐβ konvertujúci enzým, ICE alebo Caspase 1) pôsobí na pre-interleukín-ΐβ (pre-IL-Ιβ), ktorý prevádza na interleukín-ΐβ (IL-Ιβ), čo je zápalový cytokín (Kostura M.J. a sp , Proc.Nat.Acad.Sci. 1989;86:5227-5231 a Black R.A. a sp., FEBS Let. 1989; 247 386-391. S aktivitou interleukínu-1 súvisí niekoľko ochorení. Príklady ochorení, v ktorých má interleukín-1 svoju úlohu, zahrnujú zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída a zápalové ochorenie čriev, a neurozápalových ochorení, ako je mŕtvica, roztrúsená skleróza a Alzheimerova choroba (Dinarello C.A., Eur.Cytokine Netw., 1994;5:517). Medzi ďalšie ochorenia patrí septický šok, reperfúzne poškodenie a shigellóza.
Prospešné účinky agens modulujúcich aktivitu IL-1 β boli potvrdené in vivo. Napríklad bolo preukázané, že zlúčeniny, ktoré sú antagonisty receptoru interleukínu-1, inhibujú ischemické a excitotoxické poškodenie mozgu u krýs (napríklad Relton J.K. a sp., Brain Research Bulletin 1992;29:243-246). Okrem toho bolo zistené, že ICE inhibítory redukujú zápal a pyrexiu u krýs (Elford P.R. a sp., British Journal of Pharmacology 1995;115:601-606).
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ····· 9 · · · · • · ···· ··· ·· ··· ·· ···· ·· ···
Inhibítory ICE môžu tiež inhibovať ďalšie cysteín-proteázy zo skupiny ICE. V súčasnej dobe došlo k úprave nomenklatúry cysteín-proteáz skupiny ICE (tiež označovaných ako Caspasy ICE, známych ako Caspase-1). Reprezentantmi tejto triedy enzýmov v rámci nomenklatúry opísanej autormi Alnemri a sp. V Celí 1996;87:171 sú: Caspase-2 (tiež označované Ich-1); Caspase-3 (tiež označované CPP32, Yama a apopain); Caspase-4 (tiež označované TX, Ich-2 a ICE rel-II); Caspase-5 (tiež označované ICE rel-III); Caspase-6 (tiež označované Mch2); Caspase-7 (tiež označované Mch3); Caspase-8 (tiež označované FLICE a Mch5); Caspase-9 (tiež označované ICE-LAP6 a Mch6); Caspase-10 (tiež označované Mch4). Všeobecne sa uznáva, že zástupcovia tejto skupiny enzýmov majú kľúčovú úlohu v biologických procesoch zahrnujúcich ako zápal, tak apoptózu (programovú smrť bunky) (Tornberry N.A. a sp., Perspectives in Drug Discovery and Design 1994;2:389-399).
Okrem účinkov ICE na tvorbu IL-1 β bolo preukázané, že má svoju úlohu pri tvorbe zápalového mediátoru interferónu-γ (Ghayur a sp., Náture 1997; 386(6625):619-623). ICE konvertuje inaktívnu predformu interferón-γ indukujúceho faktoru (IGIF; interleukín-18) na aktívny IGIF, proteín indukujúci tvorbu interferónu-γ prostredníctvom T-lymfocytov a prirodzených bunkových zabíjačov. Interferón-γ je zahrnutý v patogenézach ochorení zahrnujúcich zápalové ochorenia a septický šok. Preto sa predpokladá, že inhibítory ICE by mohli mať prospešné účinky na uvedené chorobné stavy svojimi účinkami na interferón-γ.
Väčšina inhibítorov ICE známych v odbore sú peptidové zlúčeniny (napr. Dolle R. a sp., J.Med.Chem. 1994;37:563). Avšak v súčasnej dobe boli zverejnené práce uvádzajúce použitie pyridónových alebo pyrimidínových peptidomimetických inhibítorov (Dolle R. a sp., WO 9526958,1995, Dolle R. a sp., J.Med.Chem. 1996;39:2438; a Semple G. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997;7:1337). XRD kryštalografiou a modelovaním molekúl bolo zistené, že inhibítory na báze pyrídónu vhodne nahradzujú P2-P3 zistené v peptidových inhibítoroch (Golec J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997;7:2181-2186).
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ·· β ·· ··· ·· ···· · ·
Vo WO 9526958 je uvedené použitie inhibítorov ACE na báze pyrimidónu. Zlúčeniny uvedené vo WO 9526958 preukázali určitú aktivitu v modeloch in vitro a tiež v pokusoch in vivo, kde boli zistené hodnoty IC50 v rozmedzí od 0,1 do 10 μιηοΐ pri hodnotení percenta inhibície uvoľnenia IL-Ιβ. Napriek tomu, že tieto hodnoty potvrdzujú určitú aktivitu, je žiaduce nájsť ešte lepšie inhibítory ICE na liečbu ochorení, ako je zápal, Alzheimerova choroba, mŕtvica a septický šok.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
Y znamená
O
II c-x
-CO2R'
OCj-C6 alkyl
C=N alebo
-CO2R' ·· ···· • · • · · · • · · · · · • é · · · • · ···· ·· · ··· ·· ···· ·· každý substituent R' nezávisle znamená vodík alebo Ci-C6alkylovú skupinu;
R1 a R2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík,
Ci-C6alkyl,
-OH, -(CH2)naryl,
-(CH2)n-substituovaný aryl,
-(CH2)„-O-aryl,
-(CH2)„-O-substituovaný aryl,
-(CH2)„-S-aryl,
-(CH2)„-S-substituovaný aryl,
-(CH2)„-S-heteroaryl,
-(CH2)„-S-substituovaný heteroaryl,
-(CH2)„-NR'-aryl,
-(CH2)n-NR'-substituovaný aryl,
-(CH2)n-NR'-heteroaryl,
-(CH2)n-NR'-substituovaný heteroaryl,
-(CH2)n-heteroaryl, alebo
-(CH2)n-substituovaný heteroaryl;
každé n nezávisle znamená 0 až 6;
□
R znamená vodík alebo Ci-Cealkylovú skupinu;
R4 znamená Ci-Cealkylovú skupinu alebo vodík; a ·· ···· • · · • · ··· • · • · ·· ··· ·· ···· • · • · · • · • · • · ·· ·
X znamená vodík,
I
-(CH2)n-N-S-(CH2)n-aryl,
I ľ
R'O
I (CH2)n-N-S-(CH2)n-substituovaný aryl,
I í
R'O
O ·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • 9 999 9 9 9 · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· 99 9
-(CH2)n-S-(CH2)„-aryl,
-(CH2)n-S-(CH2)„-substituovaný aryl,
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo výhodnom uskutočnení v zlúčeninách všeobecného vzorca I R' znamená vodík alebo metylovú skupinu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení každý substituent R' znamená vodík.
V ďalšom výhodnom uskutočnení R3 znamená vodík a
R4 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metyl, etyl alebo izopropyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení R1 znamená vodík alebo metylovú skupinu, a R je
-(CH2)n-fenyl, vodík,
-(CH2)„-O-fenyl,
-OH,
-(CH2)n-benzimidazolyl,
-(CH2)n-indolyl, alebo ·· ···· ·· ·· 99 • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ···· ···· • · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
-(CH2)n-fenol.
V ďalšom výhodnom uskutočnení Y znamená
V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení
Y znamená fi
C-X
-CO2R’
X je vodík,
O
I
-CH2-NH-S-CH2CH2-phenyl,
Ϊ
O
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ···· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·
-CH2-S-CH2CH2CH2-fenyl, , alebo
Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I í?
R4 R’
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · t ·· ··· ·· ···· ·· · kde
Y predstavuje
alebo každý substituent R' nezávisle znamená vodík alebo metylovú skupinu každé n nezávisle znamená 2 až 3;
R1 a R2 nezávisle znamenajú vodík,
-(CH2)n-fenyl,
-(CH2)„-O-fenyI,
-OH,
-(CH2)
- (CH2)ň
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • •••é · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ···
alebo
Ra, Rb a Rc nezávisle znamenajú halogén, -O(Ci-C6)alkylovú skupinu alebo vodík;
R3 znamená vodík;
R4 znamená metyl, etyl alebo izopropyl; a
X znamená vodík,
O
I
-CH2-NH-S-CH2CH2 -fény 1
I o
·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· ·· ·· • · · ·· ···· ··
-CH2-S-CH2CH2CH2-fenyl,
O alebo a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo výhodnom uskutočnení vo zlúčenine všeobecného vzorca I
R1 znamená vodík a
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
-(CH2)n-indolyl,
-(CH2)n-substituovaný indolyl,
-(CH2)n-NH-fenyl,
-(CH2)„-O-fenyl,
-(CH2)n-tetrazolyl,
-(CH2)n-fenyl,
-(CH2)„-substituovaný fenyl,
-(CH2)n-substituovaný benzimidazolyl,
-(CH2)n-benztriazol,
99 9999 ·· ·· ··
9 9 9 • • • · • • ··
9 9 999 • • • • •
9 9 • • • • • •
99 ··· ·· ···· ·· ··
-(CH2)n-indazolyl,
-(CH2)n-benzimidazolyl,
-(CH2)n-pyridyl,
-(CH2)„-naftyl,
-(CH2)n-chinolinyl.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynález poskytuje nasledujúce zlúčeniny:
3-(2-metyl-3-fenetylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
3-(2-karbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-[3metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
3-(2-karbamoyl mety 1-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-[3-metyl2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
(S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-butanová kyselina;
3-{3-metyl-2-[(3-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxobutanová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina:
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · ··· · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenylpropylsulfanyl)-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(metyl-fenetyl-karbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina;
3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-5(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentánová kyselina;
5-[3-(lH-imidazol-2-yl)-naftalen-2-yloxy]-3-{3-metyl-2-[(3-fenylpropylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2hydroxykarbamoylmety 1-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[[3-(4-hydroxyfenyl)-propylkarbamoyl]-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl }-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-( 1 -metyl-lH-indol-3-y l)-etylkarbamoy l]-metyl)-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3mety 1-2-{[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl }-butyry lamino)-4oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-[3metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}-metyl)butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyryl-amino }-5-(7,7-dimety l-2-oxo-bicyklo[2,2,1 ]hept-1-y lmetansulfony lamino)-4oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo3-{2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl)-butyrylamino}-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3(2{[2-( 1-metyl-lH-indol-3-y l)-etyl-karbamoyl]-metyl }-butyrylami no)-4-oxopentánová kyselina;
3-(3-metyl-2-{ [2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]metyl}butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-[3-metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}metyl)-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina;
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metylbutyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ····· ·· · ·· • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3(2{[3-(4-hydroxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-pyridin-4-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-[(2-naftalen-2-yl-etyl karbamoy l)-metyl]-butyry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-[(3-pyridi η-4-y 1-propylkarbamoy l)-mety l]-butyry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfbnylamino)-3-{3mety 1-2-((3-chinolin-2-yl-propyl-karbamoy l)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-((3-naftalen-2-y 1-propy 1-karbamoy I)-mety l]-butyry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulťonylamino)-3-{3mety 1-2-[(3-pyridin-3-y 1-propylkarbamoy l)-metyl]-butyry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l)hept-l-ylmetánsulfonylamino)3-{3metyl-2-[(2-naftalen-2-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyI]-metyl}butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
·· ···· ·· ··· 9 9 9 · ··· • · 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 9 η
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
3-[3-metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
3-(3-metyl-2-{ (metyl-(2-fenoxy-etyl)-karbamoyl]-metyl}-butyrylamino)4-oxo-pentánová kyselina;
3-(2-{[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina, trifluóracetatová soľ;
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2-{[2(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-1-y 1 metánsulfonyl am i no)-3-{ 3metyl-2-[(3-pyridin-4-y l-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety l-2-[(3-naftalen- 1-y l-propyl-karbamoyl)-metyl]-butyrylamino} -4-oxopentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-((3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
·· ···· • · • ··* • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metylbutyrylamino}-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]-hept-lylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-pyridin-4-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
3-(2-{[2-(5-acetyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]-hept-lylmetánsulfonyl-amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)3-(3metyl-2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)4-oxopentánová kyselina;
N4-(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3yl)-2-izopropyl-sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-2izopropyl-sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(l-metyllH-indol-3-yl)-etyl]-sukcínamid;
N4-[2-(5,6-dichloro-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-N’-(2-etoxy-5oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-(2-fenoxyetyl)sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(6-metoxylH-indol-3-yl)-etyl]-sukcínamid;
······ ·· ·· ·· β · · ···· ··· • ···· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
N4-(2-benzotriazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)2-izopropyl-sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indazol-l-yl-etyl)-2izopropyl-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-(2-fenylaminoetyl)-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(6-fluoro-lH-indol-3yl)-etyl]-2-izopropyl-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)etyl]-2-izopropyl-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(2-metylbenzoimidazol-l-yl)-etyl]-sukcínamid;
Nl-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[3-(3,4,5trimetoxy-fenyl)-propyl]-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyi-N4-[2-(fenyl)etyl]-sukcínamid;
N’-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)butyl]-sukcí namid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indol-l-yl-etyl)-2izopropyl-sukcínamid;
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)propyl]-sukcí namid;
Nl-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(5-fluoro-lH-indol-3yl)etyl]-2-izopropyl-sukcínamid;
·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ···· · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metylbutyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina;
3-(3-metyl-2-{ [2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl }butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-(2-{[2-(5-fluoro-l-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-(2-{[2-(5,6-dichloro-benzoimidazol-l-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-(2-{[(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-metyl-karbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylmino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-{2-[(2-benzotriazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metylbutyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina;
3-{2-[(2-indazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4oxo-butánová kyselina;
3-[2-({[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-metylkarbamoyl}metyl)-3-metyl-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina;
3-[2-({[2-(2-metyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-metylkarbamoyl}-metyl)-3metyl-butyrylamino]4-oxo-butánová kyselina;
3-(3-metyl-2-{[3-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-propyl-karbamoyl]metyl}butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxobutánová kyselina, etylester;
3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]butyrylamino}propánová kyselina, etylester; a ·· ···· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · ···· · · · · • e · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]butyrylamino}propánová kyselina.
Vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby alebo prevencie mŕtvice, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi po mŕtvici alebo u ktorého je riziko mŕtvice.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby zápalových ochorení, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi trpiacemu zápalovým ochorením.
Vo výhodnom uskutočnení spôsob liečby zápalové choroby zahrnuje liečbu zápalovej choroby, ktorou je reumatoidná artritída alebo zápalové ochorenie čriev.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby septického šoku, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi majúcemu septický šok.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby reperfúzneho poškodenia, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi trpiacemu reperfúznym poškodením.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby Alzheimerovej choroby, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi trpiacemu Alzheimerovou chorobou.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby shigellózy, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi trpiacemu shigellózou.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby roztrúsenej sklerózy, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi trpiacemu roztrúsenou sklerózou.
• • • • ···· • ··· • · ·· • · • • · • · • t • ·
• • • •
• • • • • • • *
·· ··· • · «··· • · ··
Vynález tiež zahrnuje spôsob inhibície interleukín-ΐβ konvertujúceho enzýmu, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi u ktorého je potrebné inhibovať interleukín-ΐβ konvertujúci enzým.
Podrobný opis vynálezu
Výraz alkyl znamená uhľovodíkové reťazce s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Typické príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, butyl, /erc-butyl, se£-butyl, pentyl a hexyl. Výhodné alkyly zahrnujú Ci-Cealkylové skupiny.
Výraz alkoxy znamená alkylovú skupinu pripojenú k atómu kyslíka. Typické príklady alkoxyskupín zahrnujú metoxy, etoxy, /erc-butoxy, propoxy a izobutoxy.
Výraz halogén zahrnuje chlór, fluór, bróm a jód.
Výraz alkenyl znamená uhľovodíkový reťazec s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúcim jednu alebo viac dvojitých väzieb uhlík-uhlík.
Výraz alkinyl znamená uhľovodíkový reťazec s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúcim jednu alebo viac trojitých väzieb uhlík-uhlík.
Výraz aryl znamená aromatický uhľovodík. Typické príklady arylových skupín zahrnujú fenyl a naftyl.
Výraz heteroatóm zahrnuje kyslík, dusík a síru.
Výraz heteroaryl znamená arylovú skupinu v ktorej jeden alebo viac atómov aromatického uhľovodíku je nahradených heteroatómom. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, pyridyl, imidazolyl, pyrolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolyl, naftyridinyl, a izoxazolyl.
·· • • • • ···· • ··· ·· ·· • · • • · • · • · •
• • • •
• • • • • • • ·
• e ··· • · ··«· ·· • ·
Výraz cykloalkyl znamená cyklický uhľovodík. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl.
Symbol - znamená väzbu.
Výraz pacient sa týka všetkých živočíchov vrátane človeka. Možnými príkladmi pacientov sú ľudia, dobytok, psi, mačky, kozy, ovce a prasatá.
Výraz substituovaný znamená, že základná organická skupina obsahuje jednu alebo viac substitučných skupín. Napríklad substituovaný cyklohexyl znamená cyklohexylovú skupinu obsahujúcu jednu alebo viac substitučných skupín. Tieto substitučné skupiny zahrnujú, ale bez obmedzenia iba na ne, halogén
O
-CF3, C,-C8alkyl, -CN, CF3, -NO2, -äoCi-C6alkyl,
O O
II II
-NHCOCi-Cealkyl, CCi-C6alkyl, -NH2, -O-fenyl, -NHCi-C8alkyl,
-N(Ci-C8alkyl)2, -SCi-C6alkyl, -OCi-C8alkyl a-OH.
Zvlášť výhodné substitučné skupiny zahrnujú, ale bez obmedzenia iba na ne /erc-butyl, metyl, -OH, -NH2, -SCH3, -CN, -OCH3,
O O íl H
-COCi-Cóalkyl, -NHCOCi-Cgalkyl, bróm, fluór a chlór.
Výraz cykloalkenyl znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu najmenej jednu dvojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Príklady cykloalkenylových skupín zahrnujú cyklopentén, cyklobutén a cyklohexén.
Výraz heterocyklyl alebo heterocykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu v ktorej jeden alebo viac atómov uhlíka je nahradených heteroatómom. Príklady heterocyklických skupín zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, pyrolidinyl, piperidinyl, a piperazinyl.
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · ··· e · · · · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ··
Zlúčeniny vzorca I je možné podávať pacientovi buď samotné alebo ako súčasť farmaceutický prijateľné kompozície. Uvedené kompozície je možné podávať pacientom ako sú ľudia alebo zvieratá buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, intravezikálne, lokálne (prášky, masti, alebo kvapky), alebo bukálne alebo vo forme nosného spreja.
Kompozície vhodné na parenterálne injekčné podanie môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, a sterilné prášky určené na rekonštitúciu na sterilné injekčné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injektovateľné organické estery ako je etyloleát. Vhodná fluidita sa udržuje napríklad použitím poťahov, ako poťahov s použitím lecitínu, použitím vhodnej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov.
Uvedené kompozície môžu tiež obsahovať ďalšie pomocné prostriedky ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgátory a dispergačné prostriedky. Prevencia pred účinkami mikroorganizmov sa zaisťuje rôznymi antibakteriálnymi protipliesňovými prostriedkami ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Môže tiež byť potrebné včleniť izotonizujúce prísady ako sú napríklad cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺženú absorpciu u injekčných liekových foriem je možné docieliť požitím prostriedkov odďaľujúcich absorpciu, ako napríklad pomocou monostearanu hlinitého a želatíny.
Pevné liekové formy na orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V týchto liekových formách je účinná zlúčenina obsiahnutá v zmesi s najmenej jednou inertnou obvykle používanou prísadou (alebo nosičom) ako je citrát sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, alebo s
a) plnivami alebo riedidlami zahrnujúcimi napríklad škroby, laktózu, sacharózu, manitol a kyselinu kremičitú;
·· • • ···· • ·· • • ·· • · ·· • · ··
• • ··· • • • • •
• • • • • • • •
·· ·· · ·· ···· ·· • ·
b) spojivami ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma;
c) zvlhčovačmi ako je napríklad glycerol;
d) prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť zahrnujúcimi napríklad agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselinu algínovú, určité komplexné kremičitany, a uhličitan sodný;
e) retardérmi rozpustnosti ako je napríklad parafín;
f) akcelerátormi absorpcie ako sú napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny;
g) zmáčacími prostriedkami ako je napríklad cetylalkohol a glycerolmonosterát;
h) adsorbentami ako je napríklad kaolín a bentonit; a
i) lubrikantami zahrnujúcimi napríklad mastenec, stearan horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsíran sodný, alebo ich zmesi. Liekové formy ako sú tobolky, tablety a pilulky tiež môžu obsahovať tlmiace prísady.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné použiť ako náplne do mäkkých a tvrdých želatínových toboliek s použitím prísad ako je laktóza alebo mliečny cukor a tiež polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobné prostriedky.
Pevné liekové formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné pripraviť vo forme vybavenej poťahmi alebo vrstvami, ako sú enterosolventné formy a ďalšie formy známe v odbore. Tieto vrstvy môžu obsahovať tiež prostriedky na ochranu pred svetlom a uvedené kompozície môžu byť vo forme, s ktorej sa aktívna zlúčenina alebo zlúčeniny uvoľňujú v určitej časti intestinálneho traktu v predĺženej dobe. Tieto kompozície môžu byť vo forme s nosičmi zahrnujúcimi polymérne zložky a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež, ak je to žiaduce, v mikroenkapsulovanej forme s jednou alebo s viac vyššie uvedenými prísadami.
·· • • • • ···· • ··· ·· • • ·· • · · ·· ··
• • • •
• •
• • • • • • 4 •
• · ··· ·· ···· ·· ··
Tekuté liekové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem aktívnych zlúčenín tieto tekuté liekové formy môžu obsahovať inertné riedidlá obvykle používané v odbore, zahrnujúce vodu a ďalšie rozpúšťadla, solubilizačné prostriedky a emulgátory, ako napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej, klíčkový olej z obilia, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbítanu s mastnými kyselinami a zmesi týchto prostriedkov a podobne.
Okrem inertných riedidiel, kompozície uvedeného typu môžu obsahovať adjuvantné prostriedky, ako sú zmačacie prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladidlá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu a aromatizačné prostriedky.
Suspenzie môžu obsahovať okrem aktívnych zlúčenín suspendačné prostriedky, ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénované estery sorbitolu a sorbítanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, alebo zmesi týchto substancií a podobne.
Kompozície na rektálne podanie sú výhodne vo forme čípkov, ktoré je možné pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čipkový voskový základ, ktoré sú pri teplote miestnosti v tuhom stave, ale pri telesnej teplote sú tekuté a preto v rektálnej alebo vaginálnej dutine sa topia za uvoľnenia účinnej zložky.
Liekové formy na topické podanie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú masti, prášky, spreje a inhalačné prípravky. Aktívna zložka sa zmieša za sterilných podmienok s fyziologicky prijateľným nosičom a ďalšími prípadne potrebnými zložkami, ktorými môžu byť konzervačné prostriedky, pufry alebo hnacie plyny. Vynález tiež zahrnuje oftalmické prípravky ako očné masti, prášky a roztoky.
·· ···· ·· ·· • ·
• • • • • • · • · ··
• • ··· • • • • •
• • • • • • • •
·· ··· ·· ···· ·· ··
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pacientovi podávať v dávkach v rozmedzí od asi 0,1 do asi 1,000 mg denne. Pre priemerného dospelého človeka s telesnou hmotnosťou asi 70 kg je výhodná dávka v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Špecifická použitá dávka však môže byť rôzna. Táto dávka môže napríklad závisieť na viacerých faktoroch zahrnujúcich požiadavky pacienta, závažnosť stavu, ktorý má byť liečený a účinnosť zlúčeniny použitej na terapiu. Stanovenie optimálnych dávok pre konkrétneho pacienta je pre pracovníkov v odbore obvyklá záležitosť.
Výrazy farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a proliečiva (prekurzory liečiv) použité v tomto textu zahrnuje tie karboxylatové soli, adičné soli s aminokyselinami, estery, amidy a proliečivá zlúčenín podľa vynálezu ktoré sú v rámci lekárskeho úsudku podľa správnej klinickej praxe vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku styku s tkanivami pacienta bez toho aby došlo k nežiaducim toxickým, dráždivým, alergickým a podobným reakciám pri zvážení pomeru prospechu/ohrozenia pre pacienta, a ktoré sú účinné pre zamýšľaný cieľ, a zahrnujú tiež zwitteriónové formy zlúčenín podľa vynálezu tam kde sú možné. Výraz soli sa týka relatívne netoxických adičných solí zlúčenín podľa vynálezu s anorganickými a s organickými kyselinami. Tieto soli je možné pripravovať in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín alebo samostatne reakciou prečistenej zlúčeniny vo forme jej voľnej bázy s vhodnou organickou alebo s anorganickou kyselinou a následnou izoláciou takto vzniknutej soli. Typické príklady solí zahrnujú hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, dusičnan, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, vínan, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát, laurylsulfonát a podobne. Obsiahnuté katióny môžu byť katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako sú katióny sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka a podobne, a tiež netoxické amóniové, kvartérne amóniové a amínové katióny zahrnujúce, ale bez obmedzenia iba na ne, amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne. (Viď napríklad Berge S.M. a sp., Pharmaceutical Salts J.Pharm.Sci. 1977;66:1-19, kde táto práca je do textu včlenená odkazom).
·· ···· • ··· ·· • • ·· • · · • · • • • • ··
• • • •
• •
• • • • • • • •
·· ··· ·· ·· ·· ·· ··
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických esterov zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú Ci-Côalkylestery, kde alkylová skupina má priamy alebo rozvetvený reťazec. Medzi prijateľné estery patria tiež Cs-Cvcykloalkylestery a arylalkylestery ako je, ale bez obmedzenia iba na nej, benzylester. Výhodné sú Ci-C4alkylestery. Estery zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť obvykle používanými spôsobmi.
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických amidov zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú amidy odvodené od amoniaku, primárnych Cj-Cealkylamínov, a sekundárnych Ci-Cedialkylamínov kde alkylová skupina má priamy alebo rozvetvený reťazec. V prípade sekundárnych amínov môže uvedený amín byť vo forme 5- alebo 6-členného heterocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Výhodné sú amidy odvodené od amoniaku, primárnych Ci-C3alkylamínov a sekundárnych Ci-C2dialkylamínov. Amidy zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť obvykle používanými spôsobmi.
Výraz proliečivo zahrnuje zlúčeniny schopné sa rýchlo transformovať in vivo na materskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobnejší rozbor je uvedený v práci autorov Higuchi T. a Stella V., Pre-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 série A.C.S. Symposium, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde obe práce sú do tohto textu včlenené odkazom.
Okrem toho môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať v nesolvatovaných formách rovnako ako v solvatovaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne. Na účely podľa vynálezu sa solvatované formy pokladajú za ekvivalentné s formami nesolvatovanými.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych stereoizomerných formách vplyvom prítomnosti asymetrických centier v týchto zlúčeninách; tj. každý asymetrický atóm uhlíka môže mať buď R alebo S konfiguráciu. Predpokladá sa, že všetky tieto stereoizomérne formy zlúčenín podľa vynálezu tiež ako zmesi uvedených izomérov vrátane racemických zmesí sú súčasťou vynálezu.
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · • · ··· e t · · · • e ···· ·· ·· ··· ·· ···· ··
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú pacientovi u ktorého je potrebné inhibovať ICE. Všeobecne medzi pacientov, u ktorých je potrebné inhibovať ICE patria pacienti trpiaci ochorením alebo stavom, v ktorých ICE má svoju účasť. Príklady týchto ochorení zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, zápalové ochorenia ako je reumatoidná artritída a zápalové ochorenie čriev, neurozápalové ochorenia ako je mŕtvica a septický šok. Medzi ďalšie choroby patrí reperfúzne poškodenie, Alzheimerova choroba a shigellóza.
Výraz terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré pri podaní pacientovi trpiacemu ochorením, ktoré je možné liečiť zlúčeninou vzorca I mierni symptóm daného ochorenia. Pracovník skúsený v odbore ľahko určí terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podaním zlúčeniny vzorca I pacientovi a sledovaním výsledkov.
Prípravu zlúčenín podľa vynálezu znázorňujú nižšie uvedené schémy I VII.
Schéma I
l.RNH,
0¾
2.5¾ Pd7C, H2
3.kopulácia s -—->
H-Asp(Ot-Bu)OMe hydrochloridom
O CH2CO2t-Bu
4.hydrolýza metyléteru NaOH -->
o CH3
5.tvorba bróm-metylketónu n n <
·· ···· • · • t·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ·
6. vytesnenie draselnou soľou
N-Boc-sulfónamidu ->
7. CF3CO2H
Schéma II
2. i. NaN(SiMe3)ž ii. BrCHjCOjt-Bu
4.kopulácia s
H-Asp(OBn)-O-alyl hydrochloridom t-BuO2c
5. CF3CO2H
6. kopulácia s RNII2
7.odstránenie alylesteru pomocou Pd
8.tvorba bróm-metylketónu ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · e · · ·
9.vytesnenie draselnou soľou
N-Boc-sulfónamidu • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
10.odstránenie N-Boc pomocou CF3CO2H
11,20% Pd/C, H2 a/alebo RaNi
Schéma III
Me. Me t-BuOjC^A.
1. príprava benzylesteru
2. CF3CO2H
3. kopulácia s RNH2
4.odstránenie benzylesteru pomocou Η2, 20% Pd/C
-> «-«S
5.kopulácia s
Me. Me
HCI· H2N\!z-'0H 'xCO2t-Bu
COjt-Bu oxidácia (Dess-Martin činidlo)
Me. Me
CF3CO2H
-,¾
H A !
CHO co2h
Schéma IV
Me. Me R^N^^*c°2 h
1.kopulácia s
HCl· H2Nxrz'CO2Me '''COjt-Bu “N
H ·· ···· • · • ··· • · f ·· ···
Me. Me
H
N^COjMe ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · « · ·· ···· ·· ·
CO2t-Bu
2. hydrolýza metylesteru pomocou LiOH
3. tvorba bróm-metylketónu
Me. Μ»
-> R.
4. vytesnenie draselnou soľou nukleofilu
5. CF3CO2H
Schéma V
Me ,ΒαΟ^ν01'’'
1.odstránenie alyesteru s Pd ->
2. tvorba bróm-metylketónu
3. vytesnenie sodnou soľou N-Boc gáforsulfónamidu t-BuO2C
O
6.20% Pd/C, H2 ·· ···· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 999 9 9 9 9 9
9999 99 999
Schéma VI
*··* ···* *··* ····
Schéma VII
Pracovníkom v odbore bude iste zrejmé, že východiskové zložky je možné meniť a v ďalších stupňoch potom pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu, ako je znázornené v nasledujúcich príkladoch.
Podľa schémy I sa acyláciou vhodného amínu anhydridom kyseliny itakónovej pripraví požadovaná kyselina akrylová, s ktorej sa zase hydrogenáciou získa príslušná propánová kyselina. Získaná kyselina sa potom kopuluje s príslušnou aminokyselinou za štandardných podmienok peptidovej kopulácie, napríklad s HOBT a EDCI v prítomnosti bázy, ako je 4-metylmorfolín, a pripraví sa tak potrebný sukcínester. Metylester sa potom hydrolyzuje pomocou bázy, ako je hydroxid sodný. Získaný kyslý íerc-butylester sa potom konvertuje na brómmetylketón napríklad prípravou zmesného anhydridu kyseliny, spracovaním tohto zmesného anhydridu s diazometánom a potom bromáciou pomocou HBr v kyseline octovej. Vytesnenie bromidu pomocou draselnej soli N-Boc sulfónamidu vedie k požadovanej sulfonylovej zlúčenine. 7erc-butyl ester sa potom hydrolyzuje na kyselinu v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluoroctovej.
Podľa schémy II sa (4S)-(-)-4-izopropyl-2-oxazolidinón acyluje chloridom kyseliny v prítomnosti bázy a pripraví sa tak požadovaný oxazolidinón, ktorý sa potom alkyluje v prítomnosti bázy ŕerc-butylbrómacetátom. Pripravený N-acyloxazolidinón sa potom hydrolyzuje na Zerc-butylester kyseliny jantárovej v zásade spôsobom opísaným v Tet.Lett. 1987;28:6141-6144 Táto kyselina sa potom kopuluje s 1-alyl, 4-benzyIesterom (S)-2-amino-jantárovej kyseliny, za štandardných podmienok peptidovej kopulácie uvedených vyššie pre schému 1 Terc-butylester z tejto kopulácie sa potom štiepi a kyselina sa spracuje s 0benzylhydroxylamínom za podmienok peptidovej kopulácie a získa sa tak poža35 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· · dovaná benzyloxykarbamoylová zlúčenina. Alylester sa potom štiepi v zásade spôsobom opísaným v Tett.Lett. 1995;36:5741-5744 a vzniknutá kyselina sa konvertuje na brómmetylketón spôsobom opísaným pre schému I. Bromid sa potom vytesní draselnou soľou N-Boc-sulfónamidu, Boe skupina sa potom odštiepi kyselinou a benzylester sa hydrogenuje napríklad na Pd/C alebo Raney nikle za zisku požadovanej pentánovej kyseliny.
Podľa schémy III sa benzylester kyseliny jantárovej (produkt 3) podľa schémy II pripraví z benzyialkoholu v prítomnosti dehydratačného prostriedku ako napríklad EDCI, potom sa /erc-butylester hydrolyzuje kyselinou. Benzylester kyseliny jantárovej sa potom kopuluje s vhodným aminom za štandardných podmienok peptidovej kopulácie opísaných pre schému I, potom sa benzylester štiepi hydrogenáciou spôsobom opísaným v schéme II za tvorby kyseliny butánovej. Táto kyselina sa potom kopuluje s aminoalkoholom znázorneným v stupni 5 a získaný alkohol sa potom oxiduje na aldehyd v zásade spôsobom opísaným v práci autorov Dess a Martin, J.Org.Chem 1993;58:2899 a v J.Org.Chem. 1983;48:4156-4158. Konečný produkt sa pripraví hydrolýzou /erc-butylesteru kyselinou.
Podľa schémy IV sa kyselina jantárová podľa schémy II (produkt 3) kopuluje s aminoesterom v stupni 1 za podmienok peptidovej syntézy obdobných ako pre schému I. Ester sa potom hydrolyzuje bázou, napríklad hydroxidom lítnym, a pripravená kyselina sa potom konvertuje na brómmetylketón spôsobom opísaným v schéme II. Bromid sa potom vytesní draselnou soľou príslušného nukleofilu a hydrolýzou /erc-butylesteru kyselinou sa pripraví požadovaný produkt
Na schéme VI je znázornené odstránenie benzyloxykarbonylovej (Cbz) chrániacej skupiny dietylacetálu Cbz-Asp(OtBu)-H hydrogenolýzou pomocou 20% Pd/C ako katalyzátoru. Získaný amín sa kopuluje na mono-chránenú kyselinu jantárovú podľa schémy II (produkt 3) za štandardných podmienok peptidovej syntézy, napríklad pomocou HOBT a EDCI v prítomnosti bázy, ako je 4metylmorfolín Odstránenie /erc-butylových skupín je možné vykonať napríklad pomocou kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne za tvorby cyklického 0etylacetálu. Kopuláciou tejto kyseliny za štandardných podmienok peptidovej ·· ···· ··
·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • · ·· · kopulácie, ako je uvedené vyššie, napríklad s rôznymi amínmi, sa pripraví požadovaný produkt.
Je nutné poznamenať, že zlúčeniny obsahujúce cyklickú štruktúru
môžu existovať v rovnováhe s formou s otvorenou štruktúrou
Obe formy, s cyklickým i otvoreným reťazcom sú súčasťou predloženého vynálezu.
Podľa schémy VII sa kyslou hydrolýzou cyklického O-etylacetálu podľa schémy V (produkt 4) napríklad v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v acetonitrile pripraví aldehyd-kyselina.
Články a citácie uvedené v tejto prihláške vrátane patentov sú do textu prihlášky včlenené odkazom.
Východiskové zložky a rôzne medziprodukty sú dostupné obchodne, pripravia sa z obchodne dostupných organických zlúčenín, alebo je možné ich pripraviť dobre známymi spôsobmi syntézy.
Príklady uvedené nižšie sú určené na znázornenie jednotlivých uskutočnení vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah opisu prihlášky vynálezu a pripojených patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-(2-metyl-3-fenetylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina ft« ····
Stupeň A
Roztok anhydridu kyseliny itakónovej (5,00 g, 44,6 mmol) a fenetylamínu (5,95 g, 49,1 mmol) v 100 ml acetonitrilu sa mieša 72 hodín v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Zmes (pevné podiely) sa zahustia a potom sa rozdelia medzi EtOAc a 1 N HCI. Organický extrakt sa potom premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), zahustí sa a kryštalizáciou zvyšku z dietyléteru sa získa 5,24 g (50 %) 2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-akrylovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu:
t.t. 133 - 140 °C;
MS(APCI) m/z) 234,2(M+1, 67,4 %) a 216,2(M-17, 100 %);
Analýza: vypočítané pre C13H15NO3 (233,269):
C, 66,94; H, 6,48; N, 6,00;
zistené: C, 66,74; H, 6,56; N, 6,00.
Stupeň B
Roztok 2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-akrylovej kyseliny (2,76 g, 11,8 mmol, príklad 1, stupeň A) v 100 ml THF sa spracuje s 5 % Pd/C (0,2 g) a hydrogenuje sa pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 52 psig 2,5 hodiny Zmes sa potom sfiltruje a zahustením sa získa 2,39 g (86 %) 2-(fenetylkarbamoylmetyl)propánovej kyseliny vo forme špinavo bieleho pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 236,0(M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C13H17NO3 (235,285):
·· ···· ·· ·· ·· • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ···· ··
C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95;
zistené: C, 65,31; H, 7,05; N, 5,80.
Stupeň C
Zmes 2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-propánovej kyseliny (1,63 g, 6,93 mmol, príklad 1, stupeň B), H-Asp(OtBu)-OMe.HCl (1,83 g, 7,64 mmol, získaný od Bachem Bioscience Inc.), 1-hydroxybenzotriazol-hydrát (HOBT.H2O, 1,17 g, 7,64 mmoi), N-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid (EDC1.HCI, 1,46 g, 7,62 mmol) a 4-metylmorfolín (0,95 ml, 8,64 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti Táto zmes sa potom zahustí, potom sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCOí Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou (silikagél, 25 % hexány/75 % EtOAc) sa získa 2,54 g (87 %) 4-/erc-butylesteru, 1-metylesteru 2-(2-metyl-3-fenetyl-karbamoyl-propionylamino)-jantárovej kyseliny vo forme voskového bieleho pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 420,9(M, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H32N2O6 (420,510):
C, 62,84; H, 7,67; N, 6,66;
zistené: C, 62,68; H, 7,69; N, 6,54.
Stupeň D
Roztok 4-/erc-butylesteru, 1-metylesteru 2-(2-metyl-3-fenetylkarbamoylpropionylamino)-jantárovej kyseliny (2,11 g, 5,01 mmol, príklad 1, stupeň C) a 0,1 N roztok hydroxidu sodného (60,1 ml, 6,01 mmol) v 60 ml etanolu sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí, okyslí sa nasýteným KH2PO4 na pH ~5 a extrahuje sa chloroformom (2 x 100 ml). Spojené chloroformové podiely sa vysušia (MgSCh), sfiltrujú a zahustením sa získa 2,23 g (-100 %) 4-/erc-butylesteru 2-(2-metyl-3-fenetylkarbamoyl-propionyIamino)jantárovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
Roztok 4-/crc-butylesteru 2-(2-metyl-3-fenetyl-karbamoyl-propionylamino)-jantárovej kyseliny (2,23 g, 5,49 mmol) a 4-metylmorfolínu (0,61 ml, 5,73 mmol) v 50 ml THF v 250 ml banke s okrúhlym dnom so zábrusom bez tesniaceho prostriedku sa ochladí na asi -45 °C (kaša suchý ľad-acetonitril) a spracuje sa s izobutylchlórformiátom (0,75 ml, 5,78 mmol). Ihneď sa tvoria pevné podiely a zmes sa mieša 15 minút a potom sa spracuje s 0,25 M až 0,5 M roztokom diazometánu v éteri (55 ml, 27,5 mmol, pripraveným z Diazaldu a čerstvo predestilovaným). Potom sa chladiaci kúpeľ odstráni, svetlo žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí sa na 0 °C a potom sa spracuje po kvapkách s roztokom 48% kyseliny bromovodíkovej (10 ml, 184 mmol) v 10 ml kyseliny octovej. Bezfarebný roztok sa potom mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi EtOAc a vodu (-200 ml každej zložky). Organický extrakt sa potom premyje vodou, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 1,40 g (53 %) /erc-butyl esteru 5-bróm-2-(2-metyl-3-fenetylkarbamoyl-propionylamino)-4oxo-pentánovej kyseliny vo forme svetlo žltého pevného produktu.
Stupeň E
Roztok 1, l-dimetyletyl[(2-fenetyl)sulfonyl]karbamátu (0,47 g, 1,66 mmol) v 3,0 ml DMF sa spracuje pri 0 °C a v atmosfére dusíka s tercbutoxidom draselným (0,21 g, 1,66 mmol). Potom sa vzorka mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, ochladí sa na 0 °C a potom sa spracuje s /erc-butylesterom 5-bróm-2-(2-metyl-3-fenetylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-pentánovej kyseliny (0,67 g, 1,38 mmol, príklad 1, stupeň D). Potom sa vzorka nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCOj. Organický extrakt sa potom premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou (silikagél, 50 % hexány/50 % EtOAc) a získa sa tak 0,43 g (52 %) l,l-dimetyl-5-[[(l,l-dimetyl-etoxy)karbonyl][(2-fenyletyl)sulfonyl]amino]-3-[[2-metyl-l,4-dioxo-4-[(2-fenyletyl)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoátu vo forme penovitého svetlo žltého pevného produktu.
·· ···· • · · • · ··· • · · ·· 999
99 ··
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 · 9 9
9 999 9 9 9
Stupeň F
Roztok 5-/erc-butylesteru 3-(2-metyl-3-fenetyl-karbamoyl-propionylami-no)-4oxo-5-[(2-fenyl-etánsulfonyl)-N-Boc-amino)-pentánovej kyseliny (0,40 g, 0,58 mmol, príklad 1, stupeň E) a kyseliny trifluóroctovej (10 ml) v 20 ml dichlórmetánu sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa zahustí na žltý olej. Pridá sa dietyléter (~50 ml) a olej začne tuhnúť. Vzorka sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti, sfiitruje sa, premyje sa čerstvým éterom a vysušením vo vákuu sa získa 0,28 g (89 %) 3-(2-metyl-3-fenetylkarbamoylpropionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-etánsulfonylamino)-pentánovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 532,1(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C26H33N3O7S(531,633):
C, 58,74; H, 6,26; N, 7,90;
zistené: C, 58,38; H, 6,23; N, 7,71.
Príklad 2
3-(2-karbamoyl metyl-3-mety l-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina
Stupeň A
Roztok (4S)-(-)-4-izopropyl-2-oxazolidinónu (19,85 g, 0,154 mol) v 400 ml THF sa spracuje po kvapkách pri -78 °C s butyllítiom (64,5 ml, 0,161 mol,
2,5 M roztok v hexánoch) za tvorby pevného podielu. Získaná zmes sa mieša 30 ·· ···· • · • ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ··
• · · ·· ···· ·· • · · • · • · ·· · minút pri -78 °C a potom sa spracuje po kvapkách s izovalerylchloridom (20,6 ml, 0,169 mol). Potom sa reakčná zmes nechá pomaly cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok KH2PO4. Organický extrakt sa potom premyje vodou, vysuší sa (MgSO4) a získaný žltý roztok sa spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 10 % EtOAc v hexánoch) a získa sa 29,8 g (91 %) (S)-4-izopropyi-3-(3-metylbutyryl)-oxazolidin-2-ónu vo forme svetlo žltého oleja.
Stupeň B
Roztok (S)-4-izopropyl-3-(3-metyl-butyryl)-oxazolidin-2-ónu (20,8 g, 97,5 mmol, príklad 2, stupeň A) v 500 ml THF pri -78 °C a v atmosfére N2 sa po kvapkách spracuje s bis(trimetylsilyl)amidom sodným (107 ml, 107 mmol, 1,0 M roztok v TF). Tento roztok sa potom mieša 30 minút pri -78 °C a potom sa po kvapkách spracuje s roztokom /erc-butylbrómacetátu (18,0 ml, 121,9 mmol) v 100 ml THF. Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri -78 °C a potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného roztoku KH2PO4 (-125 ml) po kvapkách. Získaná zmes sa potom ohreje na teplotu miestnosti, zahustí sa (na odstránenie väčšiny THF) a potom sa extrahuje éterom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), zahustí sa a kryštalizáciou zo zmesi éter-petroléteru sa získa 21,1 g (66 %) /í?rc-butyl esteru [(S-(R*,R*)]-3-(4-izopropyl-2-oxo-oxazolidín-3-karbonyl)-4metyl-pentánovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu.
Analýza: vypočítané pre Ci7H29NOs(327,424):
C, 62,36; H, 8,93; N, 4,28;
zistené: C, 62,30; H, 9,07; N, 4,09.
Stupeň C
Vykoná sa hydrolýza N-acyloxazolidinónu pomocou hydrogenperoxidu lítneho spôsobom podľa práce autorov Evans D.A. a sp. (Tet Lett 1987;28:6141-6144). K miešanému roztoku íerc-butylesteru [(S-(R*,R*)]-3-(4ι·
·· ··· ··« ··· ·· ·· • a 4 • « ·· • · · • · • · • · ·· · izopropyl-2-oxo-oxazolidín-3-karbonyl)-4-metyl-pentanovej kyseliny (9,05 g, 27,64 mmol, príklad 2, stupeň B) v 250 ml THF sa pri °C po kvapkách pridá peroxid vodíka (14,1 ml, 138 mmol, 30 % hmotn. roztok vo vode) a potom 1,0 M roztok hydroxidu lítneho (55,3 ml, 55,3 mmol). Reakčná zmes sa potom nechá pomaly, cez noc, ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí na odstránenie väčšiny THF a bázický roztok sa premyje CH2CI2 (2 x 100 ml). Vodná fáza sa potom ochladí, okyslí sa nasýteným KH2PO4 na pH ~5 a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa potom premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa 5,66 g (95 %) Zerc-butylesteru (S)-2izopropyljantárovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Stupeň D
Zmes Zerc-butylesteru (S)-2-izopropyljantárovej kyseliny (10,77 g, 49,80 mmol, príklad 2, stupeň C), 1-alylesteru, 4-benzylester-hydrochloridu (S)-2aminojantárovej kyseliny (14,93 g, 49,81 mmol), HOBT.H2O (8, g, 54,8 mmol), EDCI.HCI (10,5 g, 54,8 mmol) a 4-metylmorfolínu (8,2 ml, 74,6 mmol) v 250 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. EtOAc extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou (MPLC, silikagél, 20 % EtOAc v hexánoch) sa získa 19,21 g (84 %) 1-alylesteru, 4-benzylesteru [S-(R*,R*)]-2-(2-/ezcbutoxykarbonylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-jantárovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja.
Stupeň E
Roztok 1-alylesteru, 4-benzylesteru [S-(R*,R*)]-2-(2-Zer6butoxykarbonylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-jantárovej kyseliny (9,3 g, 23,0 mmol, príklad 2, stupeň D) a kyseliny trifluóroctovej (35 ml) v 35 ml CH2CI2 sa mieša 2 hodiny v atmosfére N2. Potom sa zmes zahustí, znovu sa rozpustí v ·· ···· • · · • · ·· • · · • v · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · • · ·· ·
CH2CI2 a potom sa spracuje s EDCI.HCI (8,8 g, 46 mmol), HOBT.H2O (6,2 g, 46,0 mmol) a O-benzylhydroxylamín-hydrochloridom (7,3 g, 46,0 mmol) Potom sa po kvapkách pridá 4-metylmorfolín (11,6 g, 115 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi CH2C12 a premyje sa postupne roztokom 5% HCI a nasýteným roztokom NaHCCh. Organický extrakt sa vysuší (Na2SO4) a zahustením sa získa 10,25 g (88 %) 1al y I esteru, 4-/ť?rc-butylesteru 2-[2-(benzyloxykarbamoy Im etyl )-3-mety 1butyrylaminojjantárovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň F
Štiepenie alylesteru sa vykoná spôsobom opísaným autormi Dessolin a sp. (Tet.Lett. 1995;36:5741-5744). Roztok 1-alylesteru, 4-/erc-butylesteru 2[2-(benzyloxykarbamoylmetyl)-3-metyl-butyrylamino]jantárovej kyseliny (10,25 g, 19,7 mmol, príklad 2, stupeň E) a tetrakis(trifenylfosfín)-paládia(0) (0,462 g, 0,40 mmol) v CH2C12 sa pri 0 °C a v atmosfére N2 po kvapkách spracuje s fenylsilánom (4,26 g, 39,4 mmol). Potom sa reakčná zmes nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu miestnosti a potom sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4. Organická vrstva sa potom extrahuje 0,5 N NaOH. Bázická vodná fáza sa potom okyslí koncentrovanou HCI a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa vysuší (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 6,2 g (72 %) 4benzylesteru substituovanej kyseliny jantárovej vo forme penovitého bieleho pevného produktu.
K roztoku vyššie uvedenej kyseliny (6,0 g, 12,8 mmol) a 4metylmorfolínu (1,3 g, 12,8 mmol) v THF (50 ml) sa pri -42 °C pridá po kvapkách izobutylchlórformiát (1,8 g, 12,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá pri 0 °C k roztoku diazometánu v dietyléteri (~0,5 M, 200 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 48% HBr (20 ml), a HOAc (20 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. Potom sa zmes zriedi dietyléterom a premyje sa vodou (2x) a nasýteným roztokom NaHCCh (2x). Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12 a produkt sa vyzráža hexánmi. Pevné podiely sa odfiltrujú a dôkladne sa premyjú hexánmi, a vysušením sa získa 1,5 g (15 %) benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoylmetyl)-3-metyl-butyrylamino]-5-bromo-4-oxo-pentánovej kyseliny.
·· ···· • · · · ··· • · · • · · ·· ··· 44 ·· ·· • · · « • · «
Stupeň G
K roztoku (S)-l,l-dimetyletyl[[(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-lyl)metyl]sulfonyl]karbámatu (0,273 g, 0,82 mmol) v bezvodom DMF (3 ml) sa pridá /erc-butoxid draselný (0,092 g, 0,82 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v atmosfére dusíka. K tomuto roztoku sa potom pridá po kvapkách roztok benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoyl-metyl)-3-metyl-butyrylamino]-5-bromo-4-oxo-pentánovej kyseliny (0,400 g, 0,75 mmol, príklad 2, stupeň F) v bezvodom DMF (3 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes zriedi EtOAc a premyje sa soľným roztokom (2x). EtOAc vrstva sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou (silikagél, 40 % EtOAc/60 % hexány) a získa sa tak 0,271 g fenylmetyl-5-[[(l,ldimetyletoxy)karbonyl]-[[(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-yl)metyl]sulfonyl]amino]-3-[[2-(l-metyletyl)-l,4-dioxo-4-[(fenylmetoxy)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoátu vo forme penovitej bielej pevnej látky.
Vyššie uvedený produkt sa podrobí spracovaniu s 50% kyselinou trifluoroctovou v CH2C12 (6 ml) po 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zriedi CH2C12 a premyje sa nasýteným roztokom NaHCOs. Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a zahustením sa získa 0,237 g bielej pevnej látky, ktorá sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň H
K roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (0,237 g, príklad 2, stupeň G) v 75 ml THF sa pridá 10% Pd/C (0,50 g) a zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pri teplote miestnosti a tlaku H2 50 psi. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a pridá sa Raney ·· ·· fr · · « ·· ·· ···· a· ···· • · · • · ··· • · · a · · ·· ··· nikel (0,10 g). Potom sa reakčná zmes znovu hydrogenuje pri tlaku 50 psi 15 hodín. Potom sa zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCCh. Vodná vrstva sa oddelí, okyslí sa HCl a extrahuje sa EtOAc. Potom sa organická vrstva vysuší (Na2SO4) a zahustením sa získa 0,065 g 3-(2-karbamoylmetyl-3-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánovej kyseliny (zlúčenina 2) vo forme ružovkastej pevnej látky.
Analýza: vypočítané pre C22H35N3OgS.0,27 C4HgO2(525,392):
C, 52,76; H, 7,13; N, 8,00;
zistené: C, 52,36; H, 7,06; N, 7,65
Nasledujúce zlúčeniny je možné pripraviť spôsobom podľa príkladu 2.
Príklad 3
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-[3-metyl2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina
zistené:
Svetlo hnedá, penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 606,4(M+l, 25,0 %) 346,3 (100 %);
analýza: vypočítané pre C3oH43N30g.O,50 H2O (614,764):
C, 58,61; H, 7,21; N, 6,84;
C, 58,62; H, 7,18; N, 6,41.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· •· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Príklad 4
3-(2-karbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-etánsulfonylamino)-pentánová kyselina
MS (APCI) m/z 456,3(M+1, 74,7 %) 242,2 (100 %);
analýza: vypočítané pre C20H29N3O7S.0,13 CF3CO2H(470,357):
C, 51,74; H, 6,24; N, 8,93;
zistené: C, 51,70; H, 5,97; N, 8,61.
Príklad 5
3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 560,4(M+l, 50,7 %) 346,3 (100 %); analýza: vypočítané pre C28H37N3O7S 0,27 H2O (564,551): C, 59,57; H, 6,70; N, 7,44;
C, 59,56; H, 6,52; N, 7,41.
zistené:
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · • 99 · • · · ···· ·· • · · • · • · ·
*
Príklad 6
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonyIamino)-3-[3-metyl-2(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina
Špinavo biela, tuhá látka.
Analýza: vypočítané pre C30H45N3O7S (591,773): C, 60,89; H, 7,66; N, 7,10 zistené: C, 60,61; H, 7,65; N, 7,03.
Východiskový N-Boc-sulfónamid sa pripraví Wolff-Kishnerovou redukciou (lS)-(+)-10-gáforsulfónamidu a následnou acyláciou pomocou ái-(tercbutyl)-dikarbonátu spôsobom podľa príkladu 2, stupeň B. Neustadt R. (Tet.Lett. 1994;35:379-380).
Príklad 7 (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxobutánová kyselina
O ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·· ·
Stupeň A
Zmes 4-/erc-butylesteru (S)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny (14,5 g, 67,0 mmol, príklad 2, stupeň C), EDCI.HC1 (15,4 g, 80,3 mmol), benzylalkoholu (8,7 ml, 84,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,5 g, 12,3 mmol) v 500 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCOj. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Získaný žltý olej sa spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 10 % EtOAc v hexánoch) za výťažku 15,6 g (76 %) 1, benzylesteru
4-ŕerc-butylesteru, (S)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny vo forme bezfarbého 0leja.
MS (APCI) m/z 307,2 (M+l, 92,2 %), 252,2 (M-54, 90,9 %) a 251,1 (M-55, 100 %).
7erc-butylester sa potom hydrolyzuje pomocou 20% kyseliny trifluoroctovej CH2CI2 pri teplote miestnosti sa získa 1-benzylester (S)-2-izopropyljantárovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja.
MS (APCI) m/z 251,1 (M+l, 100 %).
Stupeň B
Zmes 1-benzylesteru (S)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny (3,45 g, 13,78 mmol, príklad 2, stupeň A), 3-fenyl-l-propylamínu (2,15 ml, 15,12 mmol), HOBT.H2O (2,32 g, 15,15 mmol), EDCI.HC1 (2,91 g, 15,18 mmol) a 4metylmorfolínu 2,3 ml (20,65 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 5,0 g benzylesteru (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-metyl)-3-metylbutánovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja.
MS (APCI) m/z 369,2 (M+2, 100 %), 368,2 (M+1, 97,4 %).
Hydrogenáciou benzylesteru (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-metyl)-3metylbutánovej kyseliny pomocou 20% Pd/C v ETOH pod tlakom z balónu sa získa (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-metyl)-3-metylbutánová kyselina vo forme bezfarebného oleja.
MS (APCI) m/z 279,1 (M+2, 83,1 %), 278,1 (M+1, 83,1 %) a 260,1 (M-17, 100 %).
Stupeň C
Zmes (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-metyl)-3-metylbutánovej kyseliny (2,04 g, 7,34 mmol, príklad 3, stupeň B), Zerc-butylesteru 3-amino-4-hydroxybutánovej kyseliny (1,71 g, 8,08 mmol), HOBT.H2O (1,24 g, 8,10 mmol), EDCI.HCI (1,55 g, 8,08 mmol) a 4-metylmorfolínu v 50 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Potom sa zmes spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány/75 % EtOAc) za výťažku 1,64 g /erc-butylesteru (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyIpropylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-hydroxy-butanovej kyseliny vo forme bielej penovitej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 436,3 (M+2, 100 %), a 435,3 (M+1, 83,1%).
Stupeň D
Roztok Zerc-butylesteru (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)metyl]-butyrylamino}-4-hydroxy-butánovej kyseliny (1,54 g, 3,54 mmol, príklad 3, stupeň C) a Dess-Martinovo činidlo (2,26 g, 5,33 mmol, pripravené spôsobom opísaným autormi Ireland R.E. a Liu L. (J.Org.Chem. 1993;58:2899)) v 100 ml CH2CI2 sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes podrobí redukčnému spracovaniu spôsobom opísaným autormi Dess D.B. a Martin J.C. (J.Org.Chem. 1983;48:4156-4158) za výťažku 1,16 g tercbutylesteru (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyryl- amino}-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme voskovitej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 434,3(M+2, 83,1 %) a 433,3 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C24H36N2Os.0,50 H2O(441,573):
C, 65,28; H, 8,45; N, 6,34;
zistené: C, 65,31; H, 8,13; N, 6,16.
Stupeň E
Roztok /erc-butylesteru (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]butyrylamino}-4-oxo-butánovej kyseliny (1,10 g, 2,54 mmol, príklad 3, stupeň D) a 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 20 ml CH2C12 sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok KH2PO4. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 0,83 g (86 %) (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}4-oxo-butánovej kyseliny vo forme špinavo bielej penovitej tuhej látky (zlúčenina 7).
MS (APCI) m/z 377,2(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2oH28N2Os.O,25 H20(380,960):
C, 63,06; H, 7,54; N, 7,35;
zistené: C, 63,08; H, 7,25; N, 7,98.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 7.
Príklad 8
3-{3-metyl-2-[(3-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina
Biela penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 379,1(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre Ci9H26N2C>6.0,50 H2O(387,437):
C, 58,90; H, 7,02; N, 7,23;
zistené: C, 58,91; H, 6,78; N, 7,02.
Príklad 9
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyI]-butyry lamino }-4-oxo-pentánová kyselina
Stupeň A
Zmes (S)-2-(3-fenoxy-etylkarbamoyl-metyl)-3-metylbutánovej kyseliny (3,51 g, 12,56 mmol, pripravené spôsobom podľa príkladu 3, stupne A a B), HAsp(OtBu)OMe.HCl (3,31 g, 13,82 mmol), HOBT.H2O (2,12 g, 13,82 mmol), EDCI.HC1 (12,65 g, 13,82 mmol), a 4-metylmorfolínu (2,9 ml, 26,38 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa ·· ··
9 9 9 • · · • · · • · · ·· ···· t· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· (MgSOzj), sfiltruje sa a zahustí sa. Potom sa zvyšok spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány/75 % EtOAc) za výťažku 4,70 g (81 %) 1metylesteru, 4-/erc-butylesteru (S,S),-2-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-jantárovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 465,2(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C24H36N2O7 (464,564):
C, 62,05; H, 7,81; N, 6,03 zistené: C, 62,07; H, 7,85; N, 5,97.
Stupeň B
K miešanému roztoku 1-metylesteru, 4-/erc-butylesteru (S,S)-2-{3-metyl2-[(2-fenoxy-etyí-karbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-jantárovej kyseliny (4,18 g, 9,00 mmol, príklad, stupeň A) vo 100 ml TF sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 0,2 M roztok hydroxidu lítneho (47,3 ml, 9,46 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa okyslí nasýteným roztokom KH2PO4, zahustí sa (na odstránenie väčšiny THF) a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa svetlo žltý olej. Kryštalizáciou oleja zo zmesi CH2Cl2-hexány sa získa 1,96 g (48 %) 4-/erc-butylesteru (S,S)-2-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etyl-karbamoyl)metyl]-butyrylamino}-jantárovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 451,2(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H34N2O7 (450,537):
C, 61,32; H, 7,61; N, 6,22;
zistené- C, 61,29; H, 7,71; N, 6,08.
Stupeň C
Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni D sa 4-terc—butylester (S,S)-2{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etyl-karbamoyl)-metyl]-butyry lamino) -jantárovej kyseliny (2,92 g, 6,47 mmol) konvertuje na 3,25 g (95,2 %) íerc-butylesteru (S,S)·· ···· • · • ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · ·· ···· ·· • · • ·
5-bromo-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyryl amino}-4-οχοpentánovej kyseliny vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 529,1/527,1 (M+l, 100/98,7 %).
Stupeň D
K miešanému roztoku N-Boc-gáforsulfónamidu s teplotou miestnosti (1,04 g, 3,14 mmol, pripravenému z (lS)-(+)-10-gáforsulfónamidu acylačným spôsobom B podľa Neustadta R., Tet.Lett. 1994;35:379-380) v 5 ml DMF sa pridá v jednej dávke ŕerc-butoxid draselný (0,35 g, 3,13 mmol). Táto zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 0 °C a nato sa spracuje s ŕerc-butylesterom (S,S)-5-bromo-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánovej kyseliny (1,50 g, 2,84 mmol, príklad 4, stupeň C) pridaným v jednej dávke. Potom sa reakčná zmes nechá pomaly cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes rozdelí medzi EtOAc a nasýtený roztok KH2PO4. Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa a chromatografiou (MPLC, silikagél, 50 % hexány/50 % EtOAc) sa získa 1,43 g (64 %) 1,1dimetyl-etyl-5-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl][[7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-yl)metyl]sulfonyl]amino-3-[[2-(l-metyletyl)-l,4-dioxo-4[(2-fenoxyetyl)amino]butyl]amino]-4-oxo-pentanoátu vo forme bielej penovitej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 778,3 (M+l, 100 %).
Stupeň E
Roztok l,l-dimetyletyl-5-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl][[7,7-dimetyl-2oxobicyklo[2,2,l]hept-l-yl)metyl]-sulfonyl]amino-3-[[2-(l-metyletyl)-l,4dioxo-4-[(2-fenoxyetyl)amino]butyl]amino]-4-oxo-pentanoátu (1,38 g, 1,77 mmol, príklad 4, stupeň D) a 10 ml kyseliny trifiuóroctovej v 20 ml CH2CI2 sa ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·· · mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí na tuhú penu. Tento pevný produkt sa rozpustí v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a premyje sa EtOAc (25 ml). Bázická vodná fáza (pH ~10 - 11) sa okyslí nasýteným roztokom KH2PO4 na pH ~5,0 a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 0,57 g (52 %) 5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánovej kyseliny vo forme bielej penovitej pevnej látky (zlúčenina 9).
MS (APCI) m/z 622,1(M+1, 40,3 %) a 362,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C30H43N3O9S (621,756):
C, 57,95; H, 6,97; N, 6,76;
zistené: C, 57,63; H, 7,15; N, 6,59.
Nasledujúci zlúčeniny sa pripraví spôsobom opísaným v príkladu 9.
·· ·· · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···* · ·
Príklad 10
3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenylpropylsulfanyl)-pentánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 527,2(M+1, 100 %);
analýza- vypočítané pre C29H38N2O5S (526,701): C, 66,13; H, 7,27; N, 5,32;
zistené: C, 65,99; H, 7,24; N, 5,20.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ··
Príklad 11
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(metyl-fenetyl-karbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina
MS (APCI) m/z 620,2(M+l, 40,3 %), 360,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C3iH45N3OgS(632,394):
C, 58,88; H, 7,40; N, 6,64; zistené: C, 58,89; H, 7,48; N, 6,39.
Príklad 12
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina
Biela penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 620,2(M+l, 37,7 %), 360,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C3iH45N3OgS.O,5 H2O(628,791): C, 59,22; H, 7,37; N, 6,68;
C, 59,22; H, 7,37; N, 6,50.
zistené:
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · · » · · ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 13
3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-5-(2oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentánová kyselina
Svetlo hnedá tuhá látka
MS (APCI) m/z 551,2(M+1, 62,3 %), 345,2 (100%); analýza: vypočítané pre C3oH34N208 .0,50 H2O(559,622):
C, 64,39; H, 6,30; N, 5,01; zistené: C, 64,39; H, 6,18; N, 5,00.
Príklad 14
5-[3-(lH-imidazol-2-yl)-naftalen-2-yloxy]-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
zistené:
MS (APCI) m/z 599(M+1, 13 %);
analýza: vypočítané pre C34H38N4O6 CF3CO2H.H2O(730,745): C, 59,17; H, 5,66; N, 7,67;
C, 58,84; H, 5,61; N, 7,68.
·· ··· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ···
Príklad 15
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-1-y lmetánsulfonylamino)-3-(2hydroxykarbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina
Stupeň A
Spôsobom opísaným v príklade 2, stupni F sa 1-alylester, 4-benzylester [S-(R*,R*)]-2-(2-/erc-butoxykarbonyl mety 1-3-mety l-butyrylamino)-jantárovej kyseliny (10,68 g, 23,52 mmol, príklad 2, stupeň D) konvertuje na 7,70 g (78 %) 4-benzylesteru [S-(R*,R*)]-2-(2-/erc-butoxykarbonylmetyl-3-metylbutyryl-amino)-jantárovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 422,3(M+1, 12,1 %)a 366,2 (M-55, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H31NO7 (421,495):
C, 62,69; H, 7,41; N, 3,32;
zistené: C, 62,42; H, 7,33; N, 3,17.
Stupeň B
Spôsobom opísaným v príklade 1, stupni D sa 4-benzylester [S-(R*,R*)]2-(2-/erc-butoxykarbonylmetyl-3-metyl-butyryl-amino)-jantárovej kyseliny (6,08 g, 14,43 mmol, príklad 4, stupeň A) konvertuje na 4,62 g (64 %) benzylesteru [S-(R*,R*)]-5-brom-3-(2-/erc-butoxykarbonylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-oxo-pentánovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 498,2/500,2(M+1, 76,5/74,7 %) a 442,2/444,2 (M-55, 100/97,1 %);
·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ···· · · · · · • · ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··· analýza: vypočítané pre C23H32BrNO6 (498,424):
C, 55,43; H, 6,47; N, 2,81;
zistené: C, 55,28; H, 6,33; N, 2,77.
Stupeň C
K roztoku (S)-l,l-dimetyletyl[[(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-lyl)metyl]sulfonyl]karbamátu (0,862 g, 2,60 mmol) v bezvodom DMF (4 ml) sa pridá íerc-butoxid draselný (0,307 g, 2,74 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút v atmosfére dusíka. K tomuto roztoku sa potom pridá po kvapkách benzyl ester [S-(R*,R*)]-5-bromo-3-(2-ŕerc-butoxykarbonylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-oxo-pentánovej kyseliny (1,18 g, 2,37 mmol, príklad 5, stupeň B) v bezvodom DMF (4 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes zriedi EtOAc a premyje sa soľným roztokom. Vrstva EtOAc sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa. Chromatografiou zvyšku (silikagél, 20% EtOAc v hexánoch) sa získa 0,850 g fenylmetyl-5-[[(l, l-dimetyletoxy)karbonyl]-[[(7,7-dimetyI-2oxobicyklo[2,2, l]hept-l-yl)metyl]sulfonyl]amino]-3-[[4-(l,l-dimetyletoxy)-2(l-metyletyl)-l,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoátu vo forme bielej penovitej látky.
Stupeň D
Fény lmetyl-5-[[(1,1-dimety letoxy)karbony l]-[[(7,7-dimety 1-2-oxobicyklo[2,2, l]hept-l-yl)metyl]sulfonyl]-amino]-3-[[4-(l, 1 -dimety letoxy)-2-(lmetyletyl)-l,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoát (0,850 g, 1,15 mmol, príklad 5, stupeň C) sa podrobí 1 hodinu spracovaniu so zmesou kyselina trifluóroctová/CH2Cl2 (1:1, 15 ml). Potom sa reakčná zmes zahustí na olejový zvyšok, ktorý sa použije v ďalšom postupe bez čistenia. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml CH2CI2 a spracuje sa EDC1.HC1 (0,441 g, 2,3 mmol), HOBT.H2O (0,311 g, 2,3 mmol) a s O-benzylhydroxylamínom-hydrochloridom (0,276 g, 1,73 mmol).
······ ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · ··· 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99
Potom sa pridá po kvapkách 4-metylmorfolín (0,506 g, 5,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi EtOAc a postupne sa premyje 5% roztokom HCI a nasýteným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou (silikagél, 10% EtOAc v hexánoch) a získa sa tak 0,400 g benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoyl-metyI)-3-metyl-butyrylamino]-5-(7,7dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Stupeň E
K roztoku benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoylmetyl)-3-metylbutyrylamino]-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánovej kyseliny (0,237 g, príklad 5, stupeň D) v 75 ml THF sa pridá 10% Pd/C (0,50 g) a zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 50 psi a teplote miestnosti 5 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a 0,5 N roztok NaOH. Vodná vrstva sa okyslí HCI a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa, a potom sa zvyšok trituruje zmesou éter/hexány. Pevný podiel sa odfiltruje a vysušením sa získa 5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3(2-hydroxykarbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina (zlúčenina 15).
MS (APCI) m/z 518,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H35N3O9S x 0,45 x C4H8O2 x 0,59 H2O (567,880);
C, 50,34; H, 7,06; N, 7,40;
zistené: C, 50,34; H, 6,80; N, 7,40.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 15
Príklad 16 ·· ···· ·· ·· · ··· · · · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · · · · · • · ···· · · ·· ··· ·· ···· ·· ·
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,1 ]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2-{ [Σι lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina
Biela, penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 645,3(M+1, 79,2 %) a 285,1 (100 %); analýza: vypočítané pre C32H44N4O8S.0,85 H2O (660,107);
C, 58,23; H, 6,98; N, 8,49; zistené: C, 58,23; H, 6,74; N, 8,26.
Príklad 17
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsuIfonylamino)-3-{3-metyl2-[ [3-(4-hydroxy fény l)-propylkarbamoy 1]-mety l]-butyryl amino}-4-oxopentánová kyselina
zistené:
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 636,2(M+1, 36,1 %) a 376,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C3iH45N3O9S.0,40 H2O (642,989);
C, 57,91; H, 7,18; N, 6,54;
C, 58,10; H, 7,46; N, 6,14.
·· ···· ·· ·· « ··· ···· · · · ••••β ·· · · ·· ··· ·· ···· ·· ·
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2 sa s použitím vhodných východiskových zložiek pripravia nasledujúce zlúčeniny (príklady 18 až 20).
Príklad 18
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(2-naftalenyl-2-yl-etylkarbamoyl]-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 656,2(M+1, 31,2 %), 217,1 (100 %); analýza: vypočítané pre Cj^sNOgS.O^O H2O (672,031);
C, 60,77; H, 7,02; N, 6,25; zistené: C, 60,80; H, 6,95; N, 5,93.
Príklad 19
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3-metyl2-{[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina
·· ···· ·· • · · · • ···· · · * · ·
B · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ··
Rúžová tuhá látka.
MS (APCI) m/z 659,3(M+1, 31,2 %) a 399,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C33H46N4OgS.0,20 H2O (662,424);
C, 59,84; H, 7,06; N, 8,46; zistené: C, 59,98; H, 7,35; N, 8,08.
Príklad 20
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2-{[2-(6fluro-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina
Špinavo biela, penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 663,3(M+1, 14,1 %), 403,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C32H43FN4O8S.0,90 H2O (678,998);
C, 56,61; H, 6,65; N, 8,25; zistené: C, 56,92; H, 6,78; N, 7,86.
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 7 sa s použitím vhodných východiskových zložiek pripravia nasledujúce zlúčeniny (príklady 21 až 23).
aa aaaa ··· · · · · · · • · aaa a a a a a • · ···· aaaa • a a a a a a aa aaa aa aaaa aa
Príklad 21
3-[3-metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}-metyl)butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina
V e e
Špinavo biela, penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 428,3(M-1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H3iN3Os.O,35 CF3CO2H(469,429);
C, 60,64; H, 6,73; N, 8,95, zistené: C, 60,46; H, 6,93; N, 8,78.
Príklad 22
3-(3-metyl-2-{[metyl-(2-fenoxy-etyl)-karbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxobutanová kyselina
zistené:
Biela, penovitá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 393,2(M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2oH28N206.0,85 H2O (407,769);
C, 58,91; H, 7,34; N, 6,87;
C, 58,87; H, 7,02; N, 6,59.
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · ··· I · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ··
Príklad 23
3-(2-{[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-1 -yl)-etylkarbamoy l]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina, trifluóracetatová soľ
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 431,1(M+1, 35,7 %), 190,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C22H30N4O5.1,30 CF3CO2H(578,740);
C, 51,06; H, 5,45; N, 9,68; zistené: C, 51,03; H, 5,50; N, 9,38.
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 9 sa s použitím vhodných východiskových zložiek pripravia nasledujúce zlúčeniny (príklady 24 až 25).
Príklad 24
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl-2-[(3fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · 9 · ·
9 999 99 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 606,l(M+l), 360,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C31H47N3O7S . 0,25 CF3CO2H(643,306); C, 59,65; H, 7,51; N, 6,62;
zistené: C, 59,73; H, 7,67; N, 6,27.
Príklad 25
5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2-{[2-(lHindol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina
Svetlo hnedá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 645,2(M+1), 399,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C33H4gN4O7S.0,34 CF3CO2H(683,605); C, 59,18; H, 7,13; N, 8,20;
zistené: C, 59,34; H, 7,13; N, 7,81.
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 15 je možné s použitím vhodných východiskových zložiek pripraviť nasledujúce zlúčeniny (príklady 26 až 34).
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ···· · · · · · • · ···· ···· • · ···· · · ·· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 26
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 621,1(M+1, 5,1 %), 261,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C30H44N4O8S. 1,26 CF3CO2H(764,442); C, 51,10; H, 5,97; N, 7,33;
zistené: C, 51,06; H, 6,06; N, 7,08.
Príklad 27
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ·· • · ··· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ··
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 671,3(M+1, 70,5 %), 158,1 (100 %);
analýza, vypočítané pre C34H46N4OgS.0,95 H2O(687,946);
C, 59,36; H, 7,02; N, 8,14;
zistené: C, 59,60; H, 6,71; N, 7,75.
Príklad 28
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-naftalen-l-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 670,3(M+l, 79,2 %), 410,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C35H47N3OgS.0,90 EtOAc (749,141);
C, 61,89; H, 7,29; N, 5,61; zistené: C, 61,90; H, 7,28; N, 5,57.
Príklad 29
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina
·· • • • • ···· • ··· ·· • • • • ·· • · • ·· • ·
• • • •
• • • • • • • •
·· ··· ·· ···· ·· • ·
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 621,1(M+1, 6,5 %), 261,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C30H44N4O8S. 1,20 CF3CO2H(757,600); C, 51,37; H, 6,23; N, 7,34;
zistené: C, 51,37; H, 6,01; N, 7,40.
Príklad 30
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-5(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxopentánová kyselina
Penovitá biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 646,2(M+1, 10,4 %), 286,1 (100 %); analýza: vypočítané pre C31H43N5O8S. 1,46 CF3CO2H(812,256); C, 50,16; H, 5,52; N, 8,62;
C, 50,18; H, 5,73; N, 8,46.
zistené:
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · ··· · · · · · ·· ··· ·· ···· ··
Príklad 3 1
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-1-y lmetánsulfony lamino)-3-(3-mety 12-{ [ 1 -(1 -metyl-lH-indol-3-yl)-ety l-karbamoyl]-m etyl}-butyryl amino)-4-oxopentánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 659,2(M+1, 41,6 %), 399,1 (100 %); analýza: vypočítané pre C33H46N4OgS.O,17 CF3CO2H(678,205);
C, 59,05; H, 6,86; N, 8,26; zistené: C, 59,07; H, 6,95; N, 7,98.
Príklad 32
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(2-pyridin-4-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina
·· • • • • • ··· ·· ·· • · • ·· • · • · • ·
• • • •
• • • • • • é ·
·· ··· ·· ···· ·· • ·
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 608,2(M+2, 64,9 %), 607,2 (M+1, 54,5 %), 347,2 ((100 %); analýza: vypočítané pre C29H42N4OgS.l,66 CF3CO2H(796,024);
C, 48,77; H, 5,53; N, 7,04; zistené: C, 49,12; H, 5,43; N, 6,60.
Príklad 33
3-(2-{[2-(5-acetyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxopentánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 687,3(M+1, 18,7 %), 327,2 (100 %); analýza: vypočítané pre C34H46N4O9S.0,75 H2O (700,343);
C, 58,31; H, 6,84; N, 8,00; zistené: C, 58,51; H, 6,88; N, 7,61.
Príklad 34
5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3-metyl2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · ··· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
Šedá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 596,3(M-1, 24,7 %), 113,2 (100 %);
analýza: vypočítané pre C25H39N7OgS.CF3CO2H.0,27 Et2O (731,733) C, 46,09; H, 5,88; N, 13,40;
zistené: C, 46,08; H, 5,78; N, 13,37.
Príklad 35
N4-(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-N,-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2izopropyl-sukcínamid
Stupeň A
Roztok 3-/erc-butylester-dietylacetálu N-benzyloxy-karbonyl-3-amino-4oxo-butánovej kyseliny (24,1 g, 63,2 mmol, pripraveného z Cbz-Asp(OtBu)-OH spôsobom podľa práce Chapman K.T. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1992;2:613-618)) v 150 ml etanolu sa spracuje s 1,0 g 20% Pd/C. Potom sa reakčná zmes hydrogenuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti a tlaku H2 51 psig. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a zahustením sa získa 15,8 g (-100 %) β-terc-
• e • · • · ···· • ··· ·· ·· • · • ·· • · • · • ·
• e • •
·· ·· · ·· ···· ·· • ·
butylester-dietylacetálu 3-amino-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme žltej tekutiny.
MS(APCI) m/z 248,1 (M+1, 100 %).
Stupeň B β-íerc-butylester-dietylacetál 3-amino-4-oxo-butánovej kyseliny (15,8 g, 63,9 mmol, príklad 35, stupeň A), 4-/erc-butylester (S)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny (15,2 g, 70,3 mmol, príklad 2, stupeň C), EDCI.HC1 (13,5 g, 70,4 mmol), HOBT.H2O (10,8 g, 70,5 mmol) a 4-metylmorfolín (8,8 ml, 80,0 mmol) v 250 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCOj. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Získaný tmavo hnedý olej sa spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 100 % CH2C12 až 2 % MeOH v CH2C12) s výťažkom 13,9 (49 g) β-ferc-butylester-dietylacetálu 3-(2-/erc-butoxy-karbonylmetyl-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja.
MS (APCI) m/z 224,1 (100 %).
Stupeň C
Roztok β-Zerc-butylester-dietylacetálu 3-(2-/erc-butoxy-karbonylmetyl-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánovej kyseliny (8,3 g, 18,6 mmol, príklad 35, stupeň B) v 100 ml CH2CI2 sa spracuje s 20 ml kyseliny trifluoroctovej. Tento roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok KH2PO4. Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 3,8 g (71 %) N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny vo forme žltého oleja.
• B ···· ·· ·· ·· ··· · · · ··· • B··· B B B B B • · · · · · ····
BB · B B B · B
MS(APCI) m/z 288,1 (M+1, 100 %).
Stupeň D
Zmes N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny (3,8 g, 13,1 mmol, príklad 35, stupeň C), l-(2aminoetyl)benzimidazolu (3,2 g, 19,8 mmol, pripraveného spôsobom podľa autorov Cuadro A.M. a sp., Syntetic Communications, 1991;21:535-544), HOBT.HjO (2,4 g, 15,8 mmol), EDCI.HCI (3,0 g, 15,8 mmol) a Nmetylmorfolínu (2,2 ml, 20,0 mmol) vo 100 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí, rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Získaný svetlo hnedý olej sa spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 5 % MeOH v CH2CI2) s výťažkom 2,8 g (49 %) N4-(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy5-oxo-terahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-sukcínamidu vo forme bielej penovitej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 432,2(M+2, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H3oN40s(430,508);
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01;
zistené: C, 61,18; H, 6,95; N, 13,05.
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 35 je možné s použitím vhodných východiskových zložiek pripraviť nasledujúce zlúčeniny (príklady 36 až 52). Východiskové 2-aryl-etylamíny, ktoré nie sú obchodne dostupné, sa pripraví spôsobom podľa autorov Cuadro A.M. a sp., Syntetic Communications 1991;21:535-544.
·· • • • • ···· • ··· ·· • · • ·· • • • • ··
• • • •
• • • • • • • •
·· ··· ·· ···» ·· ··
Príklad 36
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-2izopropyl-sukcínamid
O v
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 430,3(M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H3iN3O5-0,25 H2O(434,024); C, 63,65; H, 7,32; N, 9,68;
zistené: C, 63,68; H, 7,34; N, 9,36.
Príklad 37
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-2-izopropyl-sukcínamid
zistené:
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 444,3(M+1, 53,5 %), 299,2 (100 %);
analýza: vypočítané pre C24H33N3O5(443,548);
C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47;
C, 65,16; H, 7,47; N, 9,40.
·· • • • • ···· • ··· ·· • • ·· • · · ·· • ·
• • • •
• •
• • • • • • • •
• · ··· ·· ···· • · • ·
Príklad 38
N4-[2-(5,6-dichlór-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-izopropyl-sukcínamid
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 354,1(100 %);
analýza: vypočítané pre C22H28CI2N4O5 (499,398); C, 52,91; H, 5,65; N, 11,22;
zistené: C, 52,91; H, 5,70; N, 11,07;
Príklad 39
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-fenoxy-etyl) sukcínamid
zistené·
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 407,2(M+l, 66,2 %), 261,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C2iH3oN206(406,483);
C, 62,05; H, 7,44; N, 6,89;
C, 62,29; H, 7,49; N, 6,74.
·· ···· ·· Φ· ·· • · · · · · · ··· • · ··· · · · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 40
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(6-metoxy-lHindol-3-yl)-etyl]-sukcínamid
O
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 460(M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C24H33N3O6(459,547);
C, 62,73; H, 7,24; N, 9,14;
zistené: C, 63,11; H, 7,02; N, 9,11.
Príklad 41
N4-(2-benzotriazol-l-yl)-etyl]-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2izopropyl-sukcínamid
Žltá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 432,1(M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C2iH29N5O5 (431,496); C, 58,46; H, 6,77; N, 16,23;
C, 56,96; H, 6,45; N, 15,64;
zistené:
• · • • • • ···· • ·»· • · • • • • • · • · • • • ·· • • • ·
• • • • • • • •
• · • · · • · ···· • · ··
Príklad 42
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-indazol-l-yl-etyl)-2-izopropylsukcínamid
Žltá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 431,2 (M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C22H3oN40s(430,508);
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01; zistené: C, 60,91; H, 7,16; N, 12,81.
Príklad 43
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-(2-fenylamino-etyl)sukcínamid
zistené:
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 406,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2iH3iN3O5.0,15 H20(408,201);
C, 61,79; H, 7,73; N, 10,29;
C, 61,77; H, 7,56; N, 10,20.
Príklad 44 ·· ·· ·· • ·· ···· · · • · ··· · · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ···· ··
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-etyl]2-izopropyl-sukcínamid
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 446,1(M-1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H3oFN30s(447,511); C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39;
zistené: C, 62,22; H, 6,59; N, 10,45.
Príklad 45
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]2-izopropyl-sukcínamid
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 442,1 (M-1, 100 %); analýza: vypočítané pre C24H33N3O5(443,548); C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47;
C, 65,28; H, 7,65; N, 9,46.
zistené:
• · · · · · • · • ··· • · ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ··
..... ” *··· **
Príklad 46
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(2-metyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl)-sukcínamid
Penovitá, špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 446,2(M+2, 55,9 %), 445,2 (M+1, 51,5 %), 300,1 (100 %); analýza: vypočítané pre C23H32N4O5.0,50 H2O(453,543);
C, 60,91; H, 7,33; N, 12,35; zistené: C, 60,94; H, 7,04; N, 12,05.
Príklad 47
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-propyl]-sukcínamid
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 495,1 (M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C25H38N2O8(494,590); C, 60,71; H, 7,74; N, 5,66;
C, 60,47; H, 7,85; N, 5,77.
zistené:
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ····· ·· · ·· • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 48
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(fenyl)-etyl]sukcínamid
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 389,1 (M-1, 100 %); analýza: vypočítané pre C2iH3oN205(390,484);
C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17; zistené: C, 64,50; H, 7,90; N, 6,83.
Príklad 49
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)-butyl)sukcínamid
Vločkovitá biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 419,1(M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C23H34N2O5(418,538); C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69;
C, 65,91; H, 8,21; N, 6,50.
zistené:
·· ···· BB BB ··
BBB BBBB ··· • BBBB B B B B B
BB B B B B B B B
BB BBB BB BBBB BB BBB
Príklad 50
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indol-l-yl-etyl)-2-izopropylsukcínamid
Tmavá, červenohnedá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 430,1 (M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C23H3iN3Os(429,521);
C, 64,32; H, 7,28; N, 9,78; zistené: C, 64,68; H, 7,02; N, 10,07.
Príklad 51
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)-propyl]sukcínamid
Svetlo hnedá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 405,1 (M+1, 100 %); analýza: vypočítané pre C22H32N2O5(404,51 1);
C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93;
·· ···· · · · ·· • · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ··· · ···· ·· ··· zistené: C, 66,27; H, 8,07; N, 7,21.
Príklad 52
N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(5-fluoro-lH-indol-3-yl)-etyl]2-izopropyl-sukcínamid
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 446,1(M-1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H3oFN305(447,511); C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39;
zistené: C, 61,35; H, 6,78; N, 9,36.
Príklad 53
3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4oxo-butanová kyselina
·· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ·· • · ··· · · · e · ·· ···· ··
.............
Roztok N4-(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-izopropyl-sukcínamidu (1,25 g, 2,54 mmol, príklad 35, stupeň D) v 25 ml acetonitrilu sa spracuje s 25 ml 5 % roztoku HCI. Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu a potom sa zahustí na špinavo bielu pevnú látku. Potom sa zvyšok premyje acetónom, sfiltruje sa a vysušením vo vákuu sa získa 1,10 g 3-{2-[(2-benzoimidazol-l-y 1-ety lkarbamoy l)-metyl]-3-mety l-butyrylamino}-4oxo-butánovej kyseliny-hydrochloridu, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 134 - 141 °C (za rozkladu).
MS (APCI) m/z 403,3(M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C20H26N4O3.HCI. 1,18 H2O(460,173);
C, 52,20; H, 6,43; N, 12,18;
zistené: C, 52,21; H, 6,70; N, 11,52.
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 53 je možné s použitím vhodných východiskových zložiek pripraviť nasledujúce zlúčeniny (príklady 54 až 62).
Príklad 54
3-(3-mety 1-2-{[2-(l-mety 1-1 H-indol-3-yl)-ety lkarbamoy l]-metyl}-butyry lamino)-4-oxo-butánová kyselina
• · ···· ·· ·· ··
• • • • • • · • • • ·
• • ··· • • • • •
• • • • • • • ·
·· ··· ·· ···· ·· ··
Reakčná zmes sa zalkalizuje, extrahuje sa a potom spracovaním chromatografiou (MPLC, silikagél, 1% CF3CO2H-2O % acetón v CH2CI2) sa získa titulná zlúčenina vo forme šedej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 416,2(M+1, 32,5 %), 398,1 (M-17, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H29N3O5.0,05 CF3CO2H(421,195);
C, 63,02; H, 6,95; N, 9,98;
zistené: C, 63,16; H, 6,84; N, 9,62.
Príklad 55
3-(2-{[2-(5-fIuoro-l-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina
Reakčná zmes sa zalkalizuje, extrahuje sa a potom spracovaním chromatografiou (MPLC, silikagél, 1% HCO2H-2O % acetón v CH2CI2) sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 434,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C22H28FN3O5.0,96 HCO2H(477,669);
C, 57,73; H, 6,31; N, 8,80;
zistené: C, 57,73; H, 6,39; N, 8,65.
Príklad 56
3-(2-{[2-(5,6-dichlór-benzoimidazol-l-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina
·· • • ···· • ·· • • ·· • · ·· • · • ·
• • ··· • • • • •
• • • • • • • «
·· ··· ·· ···· ·· • ·
Biela, tuhá látka.
MS (APCI) m/z 354,1/356,1/358,1 (M+1, 100/48,6/14,3 %);
analýza: vypočítané pre C20H24CI2N4O5.HCI.0,50 H2O(516,813);
C, 46,48; H, 5,07; N, 10,84;
zistené: C, 46,56; H, 5,31; N, 10,17.
Príklad 57
3-(2-{[2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-metyl-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina
Krémovo hnedá tuhá látka.
MS (APCI) m/z 417,2 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2iH28N4O5.2,57 HCl(510,186); C, 49,44; H, 6,04; N, 10,98;
zistené: C, 49,46; H, 6,41; N, 10,63.
Príklad 58
3-{2-[(2-benzotriazol-l-yl)-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4oxo-butánová kyselina
·· ···· ·· ·· ··
• • • • • • · • · ··
• • ··· • • • • ·
• · • • • • • ·
·· ··· ·· ···· ·· ··
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 404,0 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre Ci9H25N5O5.1,54 HCl.0,59 H2O(470,221); C, 48,53; H, 5,94; N, 14,89;
zistené: C, 48,54; H, 5,94; N, 14,51.
Príklad 59
3-{2-[(2-indazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4-oxobutánová kyselina
zistené:
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 403,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2oH26N403.1,34 HCl. 1,22 H2O(473,290);
C, 50,76; H, 6,34; N, 11,84;
C, 50,75; H, 6,34; N, 11,71.
aa ···· ·· aa aa ··· aaaa ··· • a aaa a a aaa aa aaaa aaa aa aaa aa aaaa aa aaa
Príklad 60
3-[2-({[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl)-metyl-karbamoyl}-metyl)-3metyl-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 443,1 (M-l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H32N4O5.2,0 HCI.0,35 Η2Ο(523,763);
C, 52,74; H, 6,68; N, 10,70;
zistené: C, 52,75; H, 6,88; N, 10,39.
Príklad 61
3-[2-({[2-(2-metyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-metyl-karbamoyl}-metyl)-3metyl-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina
Špinavo biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 415,1 (M-l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C21H28N4O5.1,l HC1(456,588); C, 55,24; H, 6,42; N, 12,27;
• · ···· 99 99 ··
• · • 9 9 9 9 • • • ·
• 9 999 9 9 • • •
• 9 9 9 9 • • •
·· 999 99 ···· ·· ··
zistené: C, 55,14; H, 6,64; N, 11,01.
Príklad 62
3-(3-metyl-2-{[3-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
Biela tuhá látka.
MS (APCI) m/z 467,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C23H34N2O8.0,70 H2O(479,147);
C, 57,66; H, 7,45; N, 5,85;
zistené: C, 57,44; H, 7,13; N, 5,72.
Príklad 63
Etylester 3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-butánovej kyseliny
Stupeň A
Zmes 1-benzylesteru (S)-2-izopropyl-jantárovej kyseliny (10,1 g, 40,2 mmol, príklad 3, stupeň A), 3-fenoxy-l-etyl-amínu (6,1 g, 44,2 mmol),
HOBT.H2O (7,7 g, 50,2 mmol), EDCI.HCl (9,6 g, 50,2 mmol) a N·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· · metylmorfolínu (6,6 ml, 60,0 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Potom sa hnedá tekutina spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 80 % hexány/20 % EtOAc až 50 % hexány-50 % EtOAc) s výťažkom 12,3 g (83 %) benzylesteru (S)-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butánovej kyseliny vo forme svetlo žltej kvapaliny. MS (APCI) m/z 370,0 (M+1, 100 %).
Hydrogenáciou benzylesteru (S)-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-3metyl-butánovej kyseliny (12,3 g, 33,2 mmol) pomocou 20% Pd/C v 100 ml etanolu pod tlakom vodíka z balónu sa získa 9,6 g (~100 %) (S)-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butánovej kyseliny vo forme svetlo žltého oleja. MS (APCI) m/z 280,0 (M+1, 100 %).
Stupeň B
Zmes (S)-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butánovej kyseliny (4,8 g, 17,2 mmol, príklad 63, stupeň A), etylester-hydrochlorid 3-amino-4penténovej kyseliny (3,8 g, 21,2 mmol, pripravenej spôsobom podľa práce Hauser F.M. a sp., J.Org.Chem. 1987;52:5041-5044), HOBT.H2O (3,3 g, 21,5 mmol), EDCI.HCI (4,1 g, 21,5 mmol) a N-metylmorfolínu (4,7 ml, 42,7 mmol) v 150 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Získaný žltý olejovitý pevný podiel sa potom spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány - 75 % EtOAc) s výťažkom 4,2 g (60 %) etylesteru 3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)metyl]-butyrylamino}-4-penténovej kyseliny vo forme voskovito svetlo žltej pevnej látky. MS (APCI) m/z 405,1 (M+1, 100 %).
·· ·· ·· 4444 • · • 444 • 444 4 · ·
4 4 4 4
4444 44
444 44 4444 44 4
Stupeň C
Roztokom etylesteru 3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etyI-karbamoyl)-metyllbutyrylamino}-4-pentánovej kyseliny v 100 ml CH2CI2 sa pri -78 °C prebublává plynný ozón až do vzniku modrého sfarbenia. Potom sa reakcia preruší prídavkom dimetylsulfidu (2,3 ml, 31,3 mmol) pridávaním po kvapkách pri -78 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSOú, sfiltruje sa a zahustí sa a chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány - 75 % EtOAc) sa získa etylester 3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 407,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2iH3oN207.0,17 H2O(409,546);
C, 61,59; H, 7,47; N, 6,84;
zistené: C, 61,57; H, 7,46; N, 6,69.
Príklad 64
Etylester 3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-propánovej kyseliny
Stupeň A
Roztok 4-amino-3-[(benzyloxykarbonyl)-amino]-4-oxo-butánovej kyseliny (8,9 g, 33,6 mmol) a 10 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej v 250 ml etanolu sa zahrieva pri teplote spätného toku 12 hodín. Potom sa roztok ochla99 ·· ·· ···· • · · • 9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 9 dí, zahustí sa a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa 4,7 g (48 %) etylesteru 4-amino-3[(benzyloxykarbonyl)-amino]-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 295,0 (M+l, 100 %);
analýza: vypočítané pre C14H18N2O5 (294,310);
C, 57,14; H, 6,16; N, 9,52;
zistené: C, 57,28; H, 6,11; N, 9,45.
Hydrogenáciou etylesteru 4-amino-3-[(benzyloxykarbonyl)-amino]-4oxo-butánovej kyseliny (2,1 g, 7,4 mmol) pomocou 20% Pd/C v 100 ml etanolu vodíkom pri tlaku z balóna sa získa 1,2 g (-100 %) etylesteru 3,4-diamino-4oxo-butánovej kyseliny vo forme bezfarebnej olejovitej pevnej látky. MS (APCI) m/z 161,1 (M+l, 100 %).
Stupeň B
Zmes (S)-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butánovej kyseliny (2,5 g, 9,0 mmol, príklad 63, stupeň A), etylesteru 3,4-diamino-4-oxobutánovej kyseliny (1,2 g, 7,4 mmol, príklad 64, stupeň A), HOBT.H2O (1,4 g, 9,3 mmol), EDCI.HC1 (3,6 g, 18,6 mmol) a N-metylmorfolínu (2,1 ml, 19,1 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCO3. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Potom sa získaná špinavo biela 0lejovitá tuhá látka spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 5 % metanol v chloroforme) s výťažkom 0,35 g (11 %) etylesteru 4-amino-3-{3-metyl-2-[(2fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-butánovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
·· ·· ·· ·· ···· • · · • · ··· ·· ···· 9 · · ··· ·· ···· ·· «
MS (APCI) m/z 420,1 (M-l, 30,9 %), 374,1 (100 %); analýza: vypočítané pre C21H31N3O6 (421,498);
C, 59,84; H, 7,41; N, 9,97; zistené: C, 60,23; H, 7,38; N, 9,90.
Stupeň C
K miešanému roztoku etylesteru 4-amino-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyI]-butyrylamino}-4-oxo-butánovej kyseliny (0,35 g, 0,83 mmol, príklad 64, stupeň B) a trietylamínu (0,29 ml, 2,08 mmol) v 50 ml THF s teplotou 0 °C a v atmosfére N2 sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,14 ml, 0,99 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri 0 °C načo sa reakcia preruší prídavkom po kvapkách nasýteného roztoku NaHCCh (-10 ml). Potom sa reakčná zmes zahustí a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány - 75 % EtOAc) sa získa 0,21 g (63 %) etylesteru
3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}propánovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.
MS (APCI) m/z 404,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočítané pre C2iH29N3Os.0,35 H2O(409,788);
C, 61,55; H, 7,30; N, 10,25;
zistené: C, 61,73; H, 7,23; N, 9,87.
Príklad 65
3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}propánová kyselina ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· ···· · · · · • · ···· · · ·· ··· ·· ···· ·· ·
Stupeň A
Zmes (S)-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butánovej kyseliny (1,67 g, 5,99 mmol, príklad 63, stupeň A), H-Asp(OtBu)-Ome.HCl (1,58 g, 6,59 mmol), HOBT.H2O (1,00 g, 6,53 mmol), EDCI.HC1 (1,26 g, 6,57 mmol) a N-metylmorfolínu (1,50 ml, 13,64 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok NaHCOj. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom KH2PO4 a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa. Získaný žltý olej sa potom spracuje chromatografiou (MPLC, silikagél, 25 % hexány/75 % EtOAc) za vzniku 1,69 g (61 %) 4-ŕerc-butylesteru, 1-metylesteru 2{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino} -jantárovej kyseliny vo forme voskovitej pevnej bielej látky. MA(APCI) m/z 465,2 (M+l, 100 %).
Stupeň B
Roztok 4-ŕerc-butylesteru, 1-metylesteru 2-{3-metyl-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino)-jantárovej kyseliny (1,69 g, 3,65 mmol, príklad 65, stupeň A) v 20 ml THF sa pri teplote miestnosti spracuje s 1,0 M roztokom hydroxidu lítneho (4,4 ml, 4,40 mmol). Zakalená reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa okyslí nasýteným roztokom KH2PO4(~50 ml), zahustí sa (aby sa odstránila väčšina THF), a potom sa extrahuje EtOAc. Organický extrakt sa potom premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), a filtráciou sa získa 1,38 g (84 %) 4-/erc-butylesteru 2-{3-metyl-2·· ···· • · • ··· • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-jantárovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 451,2 (M+1, 76,5 %), 179,1 (100 %);
analýza: vypočítané pre C23H34N2O7.0,20 H2O(454,140);
C, 60,83; H, 7,64; N, 6,17;
zistené: C, 60,84; H, 7,63; N, 5,98.
Stupeň C
Miešaný roztok 4-/erc-butylesteru 2-{3-metyl-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-jantárovej kyseliny (1,00 g, 2,23 mmol, príklad 65, stupeň B) a N-metylmorfolínu (0,31 ml, 2,82 mmol) v 25 ml CH2C12 s teplotou asi -45 °C (kaša suchý ľad-CE^CN) sa po kvapkách spracuje s izobutylchlórformiátom (0,32 ml, 2,47 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 15 minút a potom sa reakcia preruší prídavkom po kvapkách koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho po kvapkách (5 ml). Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti, zahustí sa a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa potom premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a filtráciou sa získa 1,12 g (>100 %) 4-/erc-butylesteru 4-amino-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-jantárovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MAS (APCI) m/z 448,1 (M-l, 92,6 %), 374,0 (100 %).
Vyššie uvedený primárny amid sa potom dehydratuje za rovnakých podmienok aké sú opísané pre príklad 64, stupeň C, a potom sa podrobí chromatografii (MPLC, silikagél, 25 % hexány/75 % EtOAC) ktorou sa získa 0,64 g (62 %) /erc-butylesteru 3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]butyrylaminoj-propánovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS (APCI) m/z 305,1 (100 %).
······ ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ····
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 9
Stupeň D
Roztok /erc-butylesteru 3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)metyl]-butyrylamino}-propánovej kyseliny (0,64 g, 1,48 mmol, príklad 65, stupeň C) a 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 25 ml CH2CI2 sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a nasýtený roztok KH2PO4. Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa svetlo žltý olej. K oleju sa potom pridá dietyléter (~50 ml) a olej začne pomaly tuhnúť. Potom sa zmes sfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa 0,28 g (49 %) 3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxyetylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-propánovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/z 377,0 (M+2, 100 %);
analýza: vypočítané pre C19H25N3O5.1,20 H2O(397,047);
C, 57,48; H, 6,96; N, 10,58;
zistené: C, 57,53; H, 6,68; N, 10,28.
Biologické stanovenie
Inhibičná štúdia
Zlúčeniny vzorca I sú inhibítormi ICE, čo dokazuje stanovenie hodnôt Kj (μΜ) a IC50 (μΜ) spôsobmi opísanými nižšie. Pre každú hodnotenú zlúčeninu podľa vynálezu sa pripravia postupné riedenia s použitím počiatočného 8násobného riedenia zásobného roztoku v DMSO do HGE (100 mM HEPES, 20 % glycerol obj./obj., 0,5 mM EDTA) a siedmimi následnými 2-násobnými riedeniami do HGE + 12,5 % DMSO. Desať mikrolitrov zriedených základných roztokov alebo vehikulá (HGE a 12,5 % DMSO) sa v trojnásobnom súbežnom stanovení nanesú na 96-jamkovú mikrotitračnú platňu. Enzým sa nariedi do substrátového pufru na stanovenie (HGE, 5 mM DTT, 15 μΜ Ac-Tyr-Val-AlaAsp-AMC; konečná koncentrácia enzýmu je 0,5 nM, predhriatie na 30 °C) a táto reakčná zmes sa pridá na platňu v množstve 90 μΙ/jamku. Hydrolýza sub·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· a · ·»ι · · · · · ·· ···· · · · · ·· · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· 96 stratu sa sleduje 300 sekúnd pri 30 °C pomocou excitačného a emisného filtra 385 nm a 460 nm. Z troch získaných kriviek sa vyhodnotí priemerná krivka a jej strmosť pomocou lineárnej regresnej analýzy. Na vyhodnotenie Kí sa grafy percenta inhibície voči koncentrácii inhibítora hodnotia nelineárnou regresnou analýzou pre reverzibilný kompetitívny model:
100.[I] % inhibícia =[I] + Kí.{1 + [S]/KM} kde kompetitívny faktor je (1 + [S]/Km)= 2
Kolorimetrické stanovenie dávka-odozva (IC50) pre ICE
Zriedené roztoky inhibítorov sa pripravia postupným dvojnásobným riedením základných roztokov, ktorých koncentrácia je zvolená (na základe výsledkov sereeningu alebo na základe skorších stanovení hodnoty IC50) tak, aby v jamke s najvyššou koncentráciou bola dosiahnutá asi 95% inhibícia. Podiely takto zriedených roztokov sa prenesú na mikrotitračnú platňu na trojnásobné súbežné stanovenie.
Enzým, ICE, sa potom nariedi na asi 24 nM v HGE pufri (100 mM Hepes pH 7,5, 0,5 mM EDTA, 20% glycerol, 0,1 % hovädzieho sérového albumínu (BSA)) a potom sa aktivuje prídavkom ditiotreitolu (DTT) s konečnou koncentráciou 5 mM. Dávky aktivovaného enzýmu sa potom vnesú do jamiek obsahujúcich inhibítor alebo vehikulum a platňa sa inkubuje 60 minút pri teplote miestnosti. Potom sa do každej jamky vnesie substrát (Ac-Tyr-Val-Ala-AsppNA) v konečnej koncentrácii 50 μΜ a platne sa umiestnia do zariadenia na vyhodnocovanie platní pričom teplota sa udržuje na 25 °C. Po 5 minútach po prídavku substrátu sa sleduje v priebehu 1 hodiny absorbancia v jamkách (405 nm) a aktivita sa vyhodnotí ako stredná zmena absorbancie počas uvedeného intervalu.
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·
Stanovenie IC50 - stanovenie na bunkách PBMC
Ďalší dôkaz, že zlúčeniny vzorca I sú inhibítormi ICE poskytuje ich schopnosť inhibovať IL-Ιβ tvorbu v ľudských periférnych mononukleárnych bunkách (PBMC) ako je opísané nižšie. PBMC sa izolujú z heparinizovanej krvi odstredením cez ficoll vložku a potom sa premyjú trikrát fosforečnanovým tlmivým soľným roztokom. PBMC sa potom suspendujú v médiu obsahujúcom RPMI 1640 a glutamín, penicilín, streptomycín, a 2% ľudské sérum AB, a potom sa vnesú na 96 jamkovú platňu s plochým dnom v dávke 106 buniek na jamku. Potom sa bunky cez noc stimulujú pomocou 10 ng/ml lipopolysacharidu (LPS, kmeň E.coli O111:B4; Calbiochem) v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčeniny vzorca I. Potom sa médium odstráni, a zistí sa koncentrácia zrelých IL-1 β súpravou ELISA firmy R & D Systems. Potom sa bunky kultivujú ďalšie 4 hodiny v prítomnosti 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetra- zoliumbromidu (MTT) na stanovenie ich životaschopnosti.
Kolorimetrické stanovenie dávka-odozva (IC50) pre Ich-2
Inhibícia enzýmu Ich-2 sa vykoná spôsobom opísaným pre ICE s tým rozdielom, že koncentrácia enzýmu je 64 nM, a miesto ICE substrátu, AC-TyrVal-Ala-Asp-pNA sa použije Ich-2 špecifický substrát Ac-Leu-Glu-Val-AsppNA v dávke 60 μΜ.
Výsledky vyššie uvedených testov sú uvedené nižšie v tabuľke 2.
·· ···· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · ·· ··· • · · ·· ···· • · ·· ·
Tabuľka 2
Príklad č. ICE KiH (μΜ) ICE IC50 (μΜ) PBMC IC50 (μΜ) ICH2 IC5o (Caspase 4) (μΜ)
1 1.60 14.50 82.50 88.96
2 0.106 0.790 6.25 3.31
3 0.045 0.40 3.00 4.65
4 2.18 16.80 65.00 9.72
5 0.336 3.55 35.00 9.02
6 0.142 1.060 3.25 9.59
7 0.115 0.444 6.00 20.72
8 0.0150 0.54 3.75 —
9 0.0234 0.053 2.10 4.22
10 0.539 3.270 21.50 25.74
11 0.058 0.440 5.50 15.69
12 0.0128 0.061 1.20 1.71
13 0.0067 0.052 2.35 0.25
14 0.1066 0.0087 19.00 —
15 0.441 2.050 17.50 13.08
16 0.0025 0.0051 0.35 1.47
17 0.0329 0.0790 2.25 4.68
18 0.0236 0.0894 2.05 3.01
19 0.0009 0.0085 0.40 2.38
20 — 0.0015 0.0110 2.45 61.97
21 0.0280 0.130 7.50 209.07
22 0.1330 1.6700 19.00 —
23 0.0029 0.0145 3.60 4.43
24 0.0207 0.3600 1.60 8.66
25 0.0058 0.0483 1.10 3.54
26 0.0266 0.1360 2.00 9.91
27 0.0175 0.1470 1.00 9.93
28 0.0061 0.2540 0.55 5.58
29 0.0245 0.1130 1.90 4.79
30 0.0011 0.0052 0.41 3.14
31 0.0004 0.0059 0.24 1.24
32 0.0260 0.4580 3.30 14.12
33 0.0065 0.0230 1.60 3.09
34 0.0166 0.1150 2,60 1.10
·· • • • • • ••· • ··· ·· • · • · • ·· • · • · • ·
• • • •
• • • • • • • ·
·· ··· ·· ···· ·· • ·
Príklad č. ICE Kí (μΜ) ICE IC50 (μΜ) PBMC ICso (μΜ) ICH2 IC50 (Caspase 4) ίμΜ)
35 0.0511 1.0600 5.50 —
36 0.6300 0.5990 1.30 101.17
37 0.0297 0.5810 2.00 127.60
38 0.0164 0.3770 3.40 18.73
39 0.4465 13.2000 5.00 —
40 0.0354 1.1500 2.90 —
41 0.4090 13.0000 17.50 —
42 0.1910 1.7300 7.50 —
43 0.0981 2.2800 7.50 —
44 0.0475 1.2200 2.50 —
45 0.0370 0.7500 2.60 173.83
46 0.0284 0.4380 6.50 366.57
47 1.9300 112.0000 11.00 —
48 1.0060 59.9000 13.50 --
49 2.1500 123.0000 — —
50 0.0538 0.9240 2.00 —
51 0.259 15.00 16.25 —
52 0.0185 0.4855 0.75 —
53 0.0200 0.0737 8.30 32.51
54 0.0040 0.0370 2.85 11.13
55 0.0079 0.0370 5.30 11.48
56 0.0044 0.0286 3.25 4.02
57 0.0229 0.2270 3.75 38.03
58 0.0318 0.3360 7.75 10.63
59 0.0332 0.0566 3.75 10.40
60 0.0092 0.4680 5.00 12.71
61 0.0047 0.0233 2.90 —
62 0.274 2.560 23.00
63 6.92 197.00 14.50
•64 >100 — >100 --
65 107.00 — >100
·· ··#· ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· • · ··· · · · · · · • · ···· ···· · • · ···· · · · ·· ··· ·· ···· ·· ···
100
V predloženej patentovej prihláške sú použité nasledujúce skratky:
HEPES 4-(2-hydroxymetyl)-l-piperazín-etánsulfónová kyselina
DTT ditiotreitol
EDTA kyselina etyléndiamíntetraoctová
Ac acetyl
Glu kyselina glutámová
LEU leucín
Tyr tyrozín
Val valín
Ala alanín
Asp kyselina asparagová
AMC 7-amino-4-metylkumarín
pNA p-nitroanilín
1.1. teplota topenia
EtOAc etylacetát
MS hmotnostné spektrum
THF tetrahydrofurán
t-Bu /erc-butyl
Me metyl
DMF dimetylformamid
• B ···· ·· ·· ·· • · B BBBB · B B • B BBB B B B B B • · BBBB BBBB
B · BBBB BB ·· ··· ·· ···· B· ·
101
MPLC psig
HOBt
EDCI stredotlaká kvapalinová chromatografla počet libier na štvorcový palec (jednotka)
1-hydroxybenzotriazol
N-etyl-N'-dimetylaminopropylkarbodiimid

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde
    Y znamená:
    alebo každý substituent R' nezávisle znamená vodík Ci-C6alkylovú skupinu;
    R1 a R2 nezávisle znamenajú vodík, Ci-Cgalkyl,
    -OH, -(CH2)„aryl,
    -(CHi)n-substituovaný aryl alebo ·· ···· • · · • · ···
    103 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · ·· ···· ·· · (CH2)n-O-aryl, (CH2)„-O-substituovaný aryl, (CH2)„-S-aryl, (CH2)n-S-substituovaný aryl, (CH2)n-S-heteroaryl, (CH2)n-S-substituovaný heteroaryl,
    -(CH2)n-NR'-aryl,
    -(CH2)n-NR'-substituovaný aryl,
    -(CH2)n-NR'-heteroaryl,
    -(CH2)„-NR'-substituovaný heteroaryl,
    -(CH2)n-heteroaryl, alebo
    -(CH2)n-substituovaný heteroaryl;
    každé n nezávisle znamená 0 až 6;
    R3 znamená vodík alebo Ci-Cealkylovú skupinu;
    R4 znamená Ci-Cealkylovú skupinu alebo vodík; a
    X znamená vodík,
    O
    I •(CH2)n-N-Š -(CH2)n-atyl,
    I s
    R'O
    104
    • ·· • ···· • ·· • • ·· • · ·· • · • · • • ··· • • • • • • • • • • • • • ·· ··· ·· ···· ·· • ·
    Ο β
    •(CH2)n-N-S-(CH2)n-substituovaný aryl
    - I I
    R'O (CH2)n-S-(CH2)n-aryI, (CH2)n-S-(CH2)„-substituovaný aryl, alebo
    aa • · • · aaaa a ··· aa aa a a a aa a a • a a a a • a • • · a ä a a ä a ·· aaa aa aaaa aa aa
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R' je vodík alebo metylová skupina.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každá skupina R' je vodík.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je vodík a R4 je metyl, etyl alebo izopropyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 je vodík alebo metyl a R2 je-(CH2)n-fenyl, vodík,
    -(CH2)n-O-fenyl,
    -OH,
    -(CH2)„-benzimidazolyl,
    -(CH2)n-indolyl, alebo
    -(CH2)n-fenol.
    106
    ·· • • • • ···· • ··* ·· • • ·· • · · ·· • · • • • • • • • • • • • • • • ·· ··· ·· ···· ·· ··
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    X je vodík,
    O
    I
    -CH2-NH-S-CH2CH2-fenyl
    I o
    -CH2-S-CH2CH2CH2-fenyl,
    -(CHjlJ-O
    0 ° , alebo ·« ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ·· ···· ·· ···
    107
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    každý substituent R' nezávisle znamená vodík alebo metylovú skupinu, každé n nezávisle znamená 1, 2 až 3;
    í 7 ·
    R a R nezávisle znamenajú vodík,
    -(CH2)n-fenyl, —>
    ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · « · · • · · « · • · · e·· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
    Ra, Rb a Rc nezávisle znamenajú halogén, -O(Ci-C6)alkylovú skupinu alebo vodík;
    q
    R znamená vodík;
    R4 znamená metyl, etyl alebo izopropyl; a
    X znamená vodík,
    I
    -CH2-NH-S-CH2CH2- f eny v, o
    ch3 fl cy c“3
    -CHjNHSCHj-yy , o G ·· ···· • · • ··· ··
    110 ·· BB
    BBBB BBB B B BBB
    BB BBBB BBBB
    BB BBBB BB
    BB BBB BB BBBB BB B a jej farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 znamená vodík a
    R2 znamená -(CH2)B-indolyl,
    -(CH2)„-NH-fenyl,
    -(CH2)„-O-fenyl,
    -(CH2)n-substituovaný indolyl,
    -(CH2)n-tetrazolyl,
    -(CH2)n-fenyl,
    -(CH2)n-substituovaný fenyl,
    -(CH2)n-substituovaný benzimidazolyl,
    -(CH2)n-benztriazolyl,
    -(CH2)n-indazolyl, ·· ···· • · • ···
    111
    99 ·· ·· • · 9 · · • · · · ·
    9 9 ···· · · · ·
    9 9 99·· ··
    99 999 99 9999 99
    -(CH2)n-benzimidazolyl,
    -(CH2)„-pyridyl,
    -(CH2)n-naftyl, alebo
    -(CH2)n-chinolinyl.
    0. Zlúčenina ktorou je:
    3-(2-metyl-3-fenetyIkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
    3-(2-karbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina,
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylami no)-3-lamety l-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyry lamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
    3-(2-karbamoylmetyl-3-metyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
    3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyletánsulfonylamino)-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonyIamino)-3-[3-metyl2- (fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
    (S,S)-3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-butánová kyselina;
    3- { 3-mety 1-2-[(3-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyry lamino}-4-oxobutánová kyselina;
    ·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· t · ··· · · · · · ·· ···· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·
    112
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]-butyry lamino}-4-oxopentánová kyselina;
    3-[3-metyl-2-(fenetylkarbamoyl-metyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenylpropylsulfanyl)-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-[(metyl-fenetyl-karbamoyl)-metyl]-buty ry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
    3-{3-metyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyI)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-5(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentánová kyselina;
    5-[3-(lH-imidazol-2-yl)-naftalen-2-yloxy]-3-{3-metyl-2-[(3-fenylpropylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2hydroxykarbamoy 1 mety 1-3-mety l-butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[[3-(4-hydroxyfenyl)-propylkarbamoyl]-metyl]-butyrylamino}-4oxo-pentánová kyselina.
  10. 11. Zlúčenina ktorou je:
    ·· ···· • · • ·· ·· ·· • · · · · · · • · t · t • · ···· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
    113
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, ljhept-1-y lmetánsulfony lamino)-3-(2{[2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyry lamino)-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3mety 1-2-{[2-( 1 -metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-mety l}-butyryl- amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyryl-amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(6-fluoro-lH-indol-3-y l)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metylbutyry lamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-[3metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyll-karbamoyl}-metyl)butyrylamino]-4-oxo-pentánová kyselina;
    3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,llhept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylkarbamoyl]-metyl} -butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-4-oxo3-{2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-metyl)-butyrylamino}-pentánová kyselina;
    ·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · • · ···· · » ·· ··· ·· ···· ··
    114
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3(2{[2-( 1-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-butyrylamino)-4oxo-pentánová kyselina;
    3-(3-metyl-2-{[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoy l]metyl}-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    3-[3-metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}metyl)-butyrylaminoJ-4-oxo-butánová kyselina;
    3- {2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonyIamino)-3(2{[3-(4-hydroxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)4- oxo-pentánová kyselina;
    5- (7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,I]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-pyridin-4-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-naftalen-2-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino} -4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety 1-2-[(3-pyridi η-4-yl-propylkarb amoyl)-mety l]-butyry lamino}-4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propyl-karbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-naftalen-2-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-pentánová kyselina;
    115 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • 9 9
    9 9 9
    99 9999
    9 9 9
    9 9
    9 9 9
    99 999
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety l-2-[(3-pyridin-3-yl-propylkarbamoy l)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
  11. 12. Zlúčenina ktorou je:
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l)hept-l-ylmetánsulfonylamino)3-{3m ety 1-2-[(2-naftalen-2-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-buty ry lamino }-4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3metyl-2-{[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyryl- amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2{[2-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyryl- amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    3-[3-metyl-2-({metyl-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-karbamoyl}metyl)-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina;
    3- (3-metyl-2-{ [metyl-(2-fenoxy-etyl)-karbamoyl]-metyl} -butyrylamino)4- oxo-butánová kyselina;
    3-(2-{[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-l-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina, trifluóracetatová soľ;
    5- (7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3-metyl2-[(3-fenyl-propy lkarbamoyl)-metyl]-butyryl amino }-4-oxo-pen t áno vá kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(2-{[2(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-3-metyl-butyrylamino)-4-oxopentánová kyselina;
    ·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · · · · • · ··· · · · · · • · ···· ···· ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ··
    116
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3mety l-2-[(3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyry lamino}-4-oxopentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,llhept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-naftalen-l-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl)-metyl]-butyrylamino}-4-oxopentánová kyselina;
    3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yI-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metylbutyry lamino }-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,1 ]-hept-l-yl metánsulfonylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
  12. 13. Zlúčenina ktorou je:
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-(3mety 1-2-{[2-( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-etyIkarbamoyl]-metyl }butyrylamino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,l}]hept-l-ylmetánsulfonylamino)-3-{3metyl-2-[(2-pyridin-4-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-butyr y lamino}-4-oxopentánová kyselina;
    3-(2-{ [2-(5-acetyl-lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-metyl} -3-metylbutyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2,1 ]-hept-l-yl metánsulfonyl amino)-4-oxo-pentánová kyselina;
    ·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · ··· 9 9 9 9 9
    117
    99 999 99 9999
    999
    5-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2,2, l]hept-l-ylmetánsulfonylamino)3-(3metyl-2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylkarbamoyl]-metyl}-butyrylamino)4oxo-pentánová kyselina;
    N4-(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3yl)-2-izopropyl-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(lH-indoI-3-yl)-etyl]-2izopropyl-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(l-metyllH-indol-3-yl)-etyl]-sukcínamid;
    N4-[2-(5,6-dichloro-benzoimidazol-l -yl)-etyI]-N*-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-(2-fenoxyetyl)sukcínamid; alebo
    N’-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(6-metoxylH-indol-3-yl)-etyl]-sukcínamid;
  13. 14. Zlúčenina ktorou je:
    N4-(2-benzotriazol-l-yl-etyl)-N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)2-izopropyl-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indazol-l-yl-etyl)-2izopropyl-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-(2-fenylaminoetyl)-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(6-fluoro-lH-indol-3yl)-etyl]-2-izopropyl-sukcínamid;
    ·· ·· ···· • · • ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · ·· ···· ··
    118
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)etyl]-2-izopropyl-sukcí namid;
    N1-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(2-metylbenzoimidazol-1 -yl)-etyl]-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[3-(3,4,5trimetoxy-fenyl)-propyl]-sukcí namid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[2-(fenyl)etyl]-sukcínamid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)butyl]-sukcínamid; alebo
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indoI-l-yl-etyl)-2izopropyl-sukcínamid;
  14. 15. Zlúčenina ktorou je:
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-izopropyl-N4-[4-(fenyl)propyl]-sukcí namid;
    N1-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(5-fluoro-lH-indol-3yl)etyl]-2-izopropyl-sukcí namid;
    3-{2-[(2-benzoimidazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina;
    3-(3-metyl-2-((2-(1-metyl-lH-indol-3-yl)-ety lkarbamoyl]-metyl} butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    3-(2-((2-(5-fluoro-1-metyl-lH-indol-3-y l)-etylkarbamoy l]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    ·· • • • • ···· • ··· ·· • • • • ·· • · • ·· ·· • • • • • • • • • • • • ·· ··· ·· ···· ·· ··
    119
    3-(2-{[2-(5,6-dichloro-benzoimidazol-l-yl)-etyl-karbamoyl]-metyl}-3metyl-butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    3-(2-{[(2-benzoimidazol-l-yl-etyl)-metyl-karbamoyl]-metyl}-3-metylbutyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    3-{2-[(2-benzotriazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4-oxo-butánová kyselina;
    3-{2-[(2-indazol-l-yl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-metyl-butyrylamino}-4oxo-butánová kyselina;
    3-[2-({[2-(5,6-dimetyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-metylkarbamoyl}metyl)-3-metyl-butyrylamino]-4-oxo-butánová kyselina;
    3-[2-({[2-(2-metyl-benzoimidazol-l-yl)-etyl]-metylkarbamoyl}-metyl)-3metyl-butyrylamino]4-oxo-butánová kyselina;
    3-(3-metyl-2-{[3-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-metyl}butyrylamino)-4-oxo-butánová kyselina;
    3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metylJ-butyrylamino}-4-oxobutánová kyselina, etylester;
    3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]butyrylamino}propiónová kyselina, etylester; alebo
    3-kyano-3-{3-metyl-2-[(2-fenoxy-etylkarbamoyl)-metyl]butyrylamino}propiónová kyselina.
  15. 16. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
  16. 17. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 8.
    120
    ·· • • • • ···· • ··· ·· • • • • ·· • · • ·· • · • • • • • • • • • • • • • · ··· ·· ···· ·· ··
  17. 18. Spôsob liečby alebo prevence mŕtvice, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi po mŕtvici alebo u ktorého je riziko mŕtvice.
  18. 19. Spôsob liečby alebo prevencie mŕtvice, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi po mŕtvici alebo u ktorého je riziko mŕtvice.
  19. 20. Spôsob liečby zápalových ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu zápalovým ochorením.
  20. 21. Spôsob liečby zápalových ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi trpiacemu zápalovým ochorením.
  21. 22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že zápalovým ochorením je reumatoidná artritída alebo zápalové ochorenie čriev.
  22. 23. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zápalovým ochorením je reumatoidná artritída alebo zápalové ochorenie čriev.
  23. 24. Spôsob liečby septického šoku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi majúceho septický šok.
    ·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · 999 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 9999 99 9
    121
  24. 25. Spôsob liečby septického šoku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi majúceho septický šok.
  25. 26. Spôsob liečby reperfúzneho poškodenia, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu reperfúznym poškodením.
  26. 27. Spôsob liečby reperfúzneho poškodenia, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi trpiacemu reperfúznym poškodením.
  27. 28. Spôsob liečby Alzheimerovej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu Alzheimerovou chorobou.
  28. 29. Spôsob liečby Alzheimerovej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi trpiacemu Alzheimerovou chorobou.
  29. 30. Spôsob liečby shigellózy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu shigellózou.
  30. 31. Spôsob liečby shigellózy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi trpiacemu shigellózou.
    122 ·· ···· • · · • β ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • 9 · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · · ·· ···
  31. 32. Spôsob liečby roztrúsenej sklerózy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu roztrúsenou sklerózou.
  32. 33. Spôsob liečby roztrúsenej sklerózy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi trpiacemu roztrúsenou sklerózou.
  33. 34. Spôsob inhibície konverzného enzýmu interleukín-ΐβ, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi u ktorého je potrebné inhibovať konverzný enzým interleukínu-ΐβ.
  34. 35. Spôsob inhibície konverzného enzýmu interleukín-ΐβ, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 pacientovi u ktorého je potrebné inhibovať konverzný enzým interleukínu-ΐβ.
SK1673-2000A 1998-05-05 1999-04-30 Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta SK16732000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8432098P 1998-05-05 1998-05-05
PCT/US1999/009463 WO1999056765A1 (en) 1998-05-05 1999-04-30 SUCCINAMIDE INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16732000A3 true SK16732000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=22184211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1673-2000A SK16732000A3 (sk) 1998-05-05 1999-04-30 Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1082127B1 (sk)
JP (1) JP2002513766A (sk)
KR (1) KR20010052307A (sk)
CN (1) CN1308542A (sk)
AP (1) AP2000001992A0 (sk)
AT (1) ATE298242T1 (sk)
AU (1) AU758120B2 (sk)
BG (1) BG105002A (sk)
BR (1) BR9911010A (sk)
CA (1) CA2327507A1 (sk)
DE (1) DE69925914T2 (sk)
EA (1) EA200001152A1 (sk)
EE (1) EE200000644A (sk)
ES (1) ES2242394T3 (sk)
HR (1) HRP20000744A2 (sk)
HU (1) HUP0101963A3 (sk)
ID (1) ID30124A (sk)
IL (1) IL139416A0 (sk)
IS (1) IS5674A (sk)
NO (1) NO20005537L (sk)
OA (1) OA11550A (sk)
PL (1) PL343837A1 (sk)
SK (1) SK16732000A3 (sk)
TR (1) TR200003252T2 (sk)
WO (1) WO1999056765A1 (sk)
YU (1) YU67900A (sk)
ZA (1) ZA200006881B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
MXPA01010127A (es) 1999-04-09 2002-08-20 Cytovia Inc Inhibidores de la caspasa y el uso de los mismos.
MXPA02001014A (es) * 1999-07-30 2002-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos compuestos derivados de succinato utiles como inhibidores de cisteina-proteasa.
BR0013666A (pt) 1999-08-27 2002-05-14 Cytovia Inc "alfa"-hidróxi-ácidos substituìdos inibidores de caspases e o seu uso
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US20020052323A1 (en) * 2000-08-30 2002-05-02 Jinhai Wang Quinoline-(C=O)-(multiple amino acids)-leaving group compounds for pharmaceutical compositions and reagents
US7351702B2 (en) * 2001-05-23 2008-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP2005508979A (ja) 2001-10-29 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
WO2003103599A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Caspase-1 inhibitors and methods for their use
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP4848367B2 (ja) 2004-05-15 2011-12-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｃｅインヒビターを使用した発作の処置
EP2295054A1 (en) 2004-05-27 2011-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
WO2007115232A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
US7807704B2 (en) 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
US20140309172A1 (en) 2010-11-05 2014-10-16 Dagmar Ringe Ice inhibiting compounds and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005537L (no) 2000-12-20
TR200003252T2 (tr) 2001-04-20
EA200001152A1 (ru) 2001-06-25
HUP0101963A2 (hu) 2001-10-28
AU3673099A (en) 1999-11-23
EP1082127B1 (en) 2005-06-22
ID30124A (id) 2001-11-08
OA11550A (en) 2004-06-04
IS5674A (is) 2000-10-20
ES2242394T3 (es) 2005-11-01
ATE298242T1 (de) 2005-07-15
DE69925914D1 (de) 2005-07-28
EE200000644A (et) 2002-04-15
KR20010052307A (ko) 2001-06-25
BG105002A (bg) 2001-07-31
PL343837A1 (en) 2001-09-10
WO1999056765A1 (en) 1999-11-11
AU758120B2 (en) 2003-03-13
JP2002513766A (ja) 2002-05-14
EP1082127A1 (en) 2001-03-14
CN1308542A (zh) 2001-08-15
IL139416A0 (en) 2001-11-25
YU67900A (sh) 2002-12-10
HUP0101963A3 (en) 2003-07-28
HRP20000744A2 (en) 2001-06-30
CA2327507A1 (en) 1999-11-11
EP1082127A4 (en) 2002-10-09
BR9911010A (pt) 2005-12-06
DE69925914T2 (de) 2006-05-11
AP2000001992A0 (en) 2000-12-31
NO20005537D0 (no) 2000-11-02
ZA200006881B (en) 2002-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU738341B2 (en) Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
SK16732000A3 (sk) Sukcínamidové inhibítory konverzného enzýmu interleukínu-1beta
US4743587A (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP0877737B1 (fr) Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
US6288231B1 (en) Peptide-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
EP0946502B1 (en) Sulfonamide interleukin-beta converting enzyme inhibitors
WO1999036426A1 (en) N-[2-(5-BENZYLOXYCARBONYL-AMINO-6-OXO-2-(4-FLUOROPHENYL)-1,6-DIHYDRO-1-PYRIMIDINYL)ACETO- XYL]-L-ASPARTIC ACID ALDEHYDE AS AN IN VIVO INHIBITOR OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME (ICE)
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
CZ145598A3 (cs) Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
TW200825056A (en) New compounds
CA2342985C (en) Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
CZ20004084A3 (cs) Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta
KR100565008B1 (ko) 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100565007B1 (ko) 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
MXPA00010886A (en) SUCCINAMIDE INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1&amp;bgr;CONVERTING ENZYME
HU196833B (en) Process for producing peptide derivatives comprising statine or its derivatives
MXPA00003419A (en) PEPTIDE-CONTAINING&amp;agr;-KETOAMIDE CYSTEINE AND SERINE PROTEASE INHIBITORS
CA2356969A1 (en) 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metallo-proteinases
MXPA00004970A (en) N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4- fluorophenyl)-1,6-dihydro -1-pyrimidinyl)aceto- xyl]-l-aspartic acid aldehyde as an i(in vivo) inhibitor of interleukin-1b converting enzyme (ice)