HRP20000744A2 - Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme - Google Patents

Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme Download PDF

Info

Publication number
HRP20000744A2
HRP20000744A2 HR20000744A HRP20000744A HRP20000744A2 HR P20000744 A2 HRP20000744 A2 HR P20000744A2 HR 20000744 A HR20000744 A HR 20000744A HR P20000744 A HRP20000744 A HR P20000744A HR P20000744 A2 HRP20000744 A2 HR P20000744A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
oxo
butyrylamino
dimethyl
hept
Prior art date
Application number
HR20000744A
Other languages
English (en)
Inventor
Bradley William Caprathe
John Lodge Gilmore
William Glen Harter
Sheryl Jeanne Hays
Kristen Michele Knapp
Catherine Rose Kostlan
Elizabeth Ann Lunney
Kimberly Suzanne Para
Paul Galatsis
Anthony Jerome Thomas
Original Assignee
Warner Lambert Co
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co, Basf Ag filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20000744A2 publication Critical patent/HRP20000744A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Izum se odnosi na niz sukcinamidnih spojeva koji inhibiraju interleukin-1β pretvorbeni enzim. Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski prihvatljive pripravke, koji sadrže spoj koji je inhibitor interleukin-1β pretvorbenog enzima, te na metodu uporabe pripravaka za obradbu kapi, upalnih bolesti, septičnog šoka, reperfuzijske ozljede, Alzheimerove bolesti, te šigeloze.
Pozadina izuma
Interleukin 1β-proteaza (poznata i kao interleukin-1β pretvorbeni enzim, ICE ili "caspase l") djeluje na pro-interleukin-1β (pro-IL-1β) čime nastaje interleukin-1β (IL-1β), koji je upalni citokin (Kostura M.J. et al., Proc. Nat. Acad. Sci 1989:86:5227-5231 i Black R.A. et al, FEBS Let 1989:247:386-391). Nekoliko je bolesti povezano s aktivnošću interleukina-1. Primjeri bolesti u koje je uključen interleukin-1 obuhvaćaju upalne bolesti kao što je reumatoidni artritis i upalna crijevna bolest ("bowel desease"), te neuroinflamatorne smetnje kao što je kap, multipla skleroza i Alzheimerova bolest (Dinarello C.A., Eur. Cytokine Netw., 1994:5:517). Druge bolesti uključuju septički šok, reperfuzijske ozljede i šigelozu.
Pokazalo se da agensi koji moduliraju aktivnost IL-lβ imaju povoljan učinak in vivo. Primjerice, pokazalo se da spojevi koji su interleukin-1 receptorni antagonisti inhibiraju ishaemijska i ekscitotokslčna oštećenja u štakorskom mozgu (npr. Relton J.K. et al., Brain Research Bulletin 1992; 29:243-246). Nadalje, pokazalo se da ICE inhibitori smanjuju upalu i pireksiju u štakora (Elford P.R. etal., British Journal of Pharmacology 1995; 115:601-606).
Inhibitori ICE također mogu inhibirati druge cistein protaze u ICE obitelji. U novije vrijeme je pobliže definirano nazivlje cistein proteaza iz ICE obitelji (također poznate kao "Caspase", a ICE kao "Caspase-1"), Sljedeće proteaze su reprezentativnl članovi tih enzimskih razreda, uz primjenu nomenklature opisane u Alnemri et al., Cell 1996;87:171: Caspase-2 (također poznat kao Ich-1); Caspase-3 (također poznat kao CPP32, Yania i apopain); Caspase-4 (također poznat kao TX, Ich-2 i ICE rel-II); Caspase-5 (također poznat kao ICE rel-III); Caspase-6 (također poznat kao Mch2); Caspase-7 (također poznat kao Mch3); Caspase-8 (također poznat kao FLICE i Mch5); Caspase-9 (također poznat kao ICE-LAP6 i Mch6); Caspase-10 (također poznat kao Mch4). Prepoznato je da članovi ove enzimske obitelji igraju ključne biološke uloge u upalama i u apoptozama (programirano umiranje stanica) (Thomberry N.A. et al., Perspectives in Drug Discovery and Design 1994;2:389-399).
Osim djelovanja na proizvodnju IL-1β, pokazano je da ICE igra ulogu u proizvodnji inflamatornog medijatora interferona-γ (Ghayur et al., Nature 1997; 386(6625): 619-623). ICE procesira neaktivnu proformu interferon-γ indukcijskog faktora (IGIF; Interleukin-18) u aktivni IGIF, što je protein koji inducira proizvodnju interferona-γ pomoću T-stanica i prirodnih stanica-ubojica. Interferon-γ je uključen u patogenezu bolesti kao što su upalne smetnje i septični šok. Stoga se očekuje da ICE inhibitori imaju povoljan utjecaj u takvim bolesnim stanjima zbog djelovanja na interferon-γ.
Većina ICE inhibitora opisanih u tom području temeljeni su na peptidima (npr. Dolle R. et al., J. Med Chem. 1994:37:564). Međutim, nedavno je objavljena primjena peptidomimetičkih inhibitora temeljenih na piridonu ili na pirimidonu (Dolle R. et al., WO 9526958, 1995; Dolle R. et al., J. Med. Chem. 1996; 39:2438; i Semple G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997:7:1337). Kristalografsko modeliranje pomoću X-zraka i molekulsko modeliranje pokazalo je da su inhibitori temeljeni na piridonima prikladna zamjena za P2-P3 nađen u inhibitorima temeljenim na peptidima (Golec J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997;7:2181-2186).
U WO 9526958 opisana je primjena inhibitora ICE temeljenih na pirimidonu. Osim posjedovanja neke aktivnosti u modelima in vitro, objavljeno je da spojevi opisani u WO 9526958 imaju in vivo područje IC50 od 0.1 do 10 μm, što reflektira postotak inhibicije otpuštanja IL-1β. Dok te vrijednosti reflektiraju neku aktivnost, poželjno je istraživanje boljih ICE inhibitora za obradbu bolesti kao što su upale, Alzheimerova bolest, kap, te septični šok.
Sažetak izuma
Sadašnji izum pribavlja spojeve formule 1
[image]
u kojoj
Y predstavlja [image]
svaki R' je nezavisno vodik ili C1-C6 alkil;
R1 i R2 su nezavisno vodik, C1-C6 alkil,
-OH, -(CH2)n aril.
-(CH2)n-supstituirani aril,
-(CH2)n-O-aril,
-(CH2)n-O-supstituirani aril,
-(CH2)n-S-aril,
-(CH2)n-S-supstituirani aril,
-(CH2)n-S-heteroaril,
-(CH2)n-S-supstituirani heteroaril,
-(CH2)n-NR'-aril,
-(CH2)n-NR'-supstituirani aril.
-(CH2)n-NR'-heteroaril,
-(CH2)n-NR'-supstituirani heteroaril.
-(CH2)n-heteroaril, ili
-(CH2)n-supstituirani heteroaril;
svaka n nezavisno iznosi 0 do 6;
R3 predstavlja vodik ili C1-C6 alkil;
R4 je C1-C6 alkil ili vodik; a
X je vodik,
[image]
[image]
-(CH2)n-S-(CH2)n-aril,
-(CH2)n-S-(CH2)n-supstituirani aril,
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U obličju spojeva formule I koje je u prednosti, R' predstavlja vodik ili metil.
U drugom obličju koje je u prednosti, svaki R' predstavlja vodik.
U drugom obličju koje je u prednosti, R3 predstavlja vodik, a R4 je metil, etil ili izopropil.
U drugom obličju koje je u prednosti,
R1 je vodik ili metil; i
R2je –(CH2)n-fenil,
vodik,
-(CH2)n-O-fenil,
-OH,
-(CH2)n-benzimidazol,
-(CH2)n-indolil, ili
-(CH2)n-fenol.
U drugom obličju koje je u prednosti,
Y je[image]
U još jednom obličju koje je u prednosti, gdje
Y predstavlja [image]
X predstavlja vodik,
[image]
-CH2-S-CH2CH2CH2-fenil
[image]
U obličju koje je još više u prednosti, sadašnji izum pribavlja spojeve formule I,
[image]
u kojoj
Y predstavlja
[image]
svaki R' je nezavisno vodik ili metil;
svaki n iznosi nezavisno 2 do 3;
R1 i R2 su nezavisno vodik,
-(CH2)n-fenil,
-(CH2)n-O-fenil,
-OH,
[image]
[image]
Ra, Rb i Rc nezavisno predstavljaju halogen, -OC1-C6 alkil ili vodik;
R3 je vodik;
R4 je metil, etil ili izopropil; i
X predstavlja vodik,
[image]
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U obličju formule I koje je u prednosti,
R1 predstavlja vodik,
R2 je -(CH2)n-indolil,
-(CH2)n-supstituirani indolil,
-(CH2)n-NH-fenil,
-(CH2)n-O-fenil,
-(CH2)n-tetrazolil,
-(CH2)n-fenil,
-(CH2)n-supstituirani fenil,
-(CH2)n-supstituirani benzimidazolil,
-(CH2)n-benztriazolil,
-(CH2)n-indazolil,
-(CH2)n-benzimidazolil,
-(CH2)n-piridil,
-(CH2)n-naftil,
-(CH2)n-kinolinil.
U obličju koje je najviše u prednosti, sadašnji izum pribavlja spojeve:
3-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina;
3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-5-(2-fenil etansulfonil-amino)-pentanojeva kiselina;
3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina;
(S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-butirna kiselina;
3-{3-metil-2-[(3-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(3-fenil-propilsulfanil)-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-karbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-5-(2-okso-2H-kromen-6-iloksi)-pentanojeva kiselina;
5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloksi]-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-hidroksikarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetanesulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil)}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetanesulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroksifenil)-propilkarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil)}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil)}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil)}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil)}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-il-metan-sulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-4-okso-3-{2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
3-[3-metil-2-({metil-[2-(l-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina;
3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[3-(4-hidroksi-fenil)-propilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7.7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-kinolin-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.l]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7.7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina;
3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoksi-etil)-karbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
3-(2-{[2-(5.6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina, trifluoracetatna sol;
5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-kinolin-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetan-sulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina;
N4-(2-benzimidazol-1-il-etil)-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid;
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(l-metil-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid;
N4-[2-(5,6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etil]-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid;
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4(2-fenoksi-etil)-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid;
N4-(2-benzotriazol-1-il-etil)-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indazol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid;
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-(2-fenilamino-etil)-sukcinamid;
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-propil]-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(fenil)-etil]-sukcinamid;
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[4-(fenil)-butil]-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[4-(fenil)-propil]-sukcinamid;
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid;
3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina;
3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
3-(2-{[2-(5,6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
3-(2-{[(2-benzimidazol-1-il-etil)-metil-karbamoil]-metil)-3-metil-butirilamino) 4-okso-butirna kiselina;
3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina;
3-{2-[(2-indazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina;
3-[2-({[2-(5,6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etil]-metil-karbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina;
3-[2-({[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-metil-karbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina;
3-(3-metil-2-{[3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-propilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina;
etilni ester 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline;
etilni ester 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline; i
3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionska kiselina.
Pribavljen je također farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe ili sprječavanja kapi, metoda koja uključuje obradbu pacijenta koji boluje, bolovao je ili postoji rizik od bolovanja od kapi, davanjem terapijski djelotvorne količine spoja formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe upalnih bolesti, metoda koja uključuje davanje pacijentu koji boluje od upalne bolesti terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
U obličju metode za obradbu upalnih bolesti koje je u prednosti, upalna bolest je reumatoidni artritis ili upalna trbušna bolest ("bowel desease").
Također je pribavljena metoda obradbe septičnog šoka, metoda koja uključuje davanje pacijentu koji boluje od septičnog šoka terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe reperfuzijskih ozljeda, metoda koja uključuje davanje pacijentu s reperfuzijskom ozljedom terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe Alzheimerove bolesti, metoda koja uključuje davanje pacijentu s Alzheimerovom bolesti terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe šigeloze, metoda koja uključuje davanje pacijentu sa šigelozom terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Također je pribavljena metoda obradbe multiple skleroze, metoda koja uključuje davanje pacijentu s multiplom sklerozom terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Također je pribavljena metoda inhibicije interleukin-1β pretvorbenog enzima, metoda koja uključuje davanje pacijentu kojemu je potreban interleukin-1β pretvorbeni enzim, terapijski djelotvornu količinu spoja formule I.
Podroban opis izuma
Pojam "alkil" znači ravnolančani ili razgranati ugljikovodik. Reprezentativni primjeri alkilnih skupina su metilna, etilna, propilna, izopropilna, izobutilna, butilna, tert-butilna, sec-butilna, pentilna, te heksilna. U prednosti su C1-C6 alkili.
Pojam "alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu povezanu na kisikov atom. Reprezentativni primjeri alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, tert-butoksi, propoksi i izobutoksi.
Pojam "halogen" predstavlja klor, fluor, brom i jod.
Pojam "alkenil" predstavlja razgranati ili ravnolančani ugljikovodik s jednom ili više dvostrukih veza ugljik-ugljik.
Pojam "alkinil" predstavlja razgranati ili ravnolančani ugljikovodik s jednom ili više trostrukih veza ugljik-ugljik.
Pojam "aril" predstavlja aromatski ugljikovodik. Reprezentativni primjeri arilnih skupina uključuju fenilnu i naftilnu.
Pojam "heteroatom" uključuje kisik, dušik i sumpor.
Pojam "heteroaril" predstavlja arilnu skupinu u kojoj su jedan ili više ugljikovih atoma u aromatskom ugljikovodiku zamijenjeni heteroatomom. Primjeri heteroarilnih radikala uključuju, ali nisu time ograničeni, piridil, imidazolil, pirolil, benzimidazolil, tetrazolil, benzotriazolil, indazolil, tienil, furil, piranil, pirimidinil, piridazinil, indolil, kinolil, naftiridinil i izoksazolil.
Pojam "cikloalkil" predstavlja ciklički ugljikovodik. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Simbol "-" označuje vezu.
Pojam "pacijent" označuje sve životinje, uključujući ljude. Primjeri pacijenata uključuju ljude, krave, pse, mačke, koze, ovce i svinje.
Pojam "supstituiran" znači da osnovni organski radikal ima jedan ili više supstituenata. Primjerice, supstituirani cikloheksil označuje cikloheksilni radikal koji ima jedan ili više supstituenata.
O
⎜⎢
Supstituenti uključuju, ali nisu time ograničeni, halogen, -CF3, C1-C8alkil, -CN, CF3, -NO2, -COCl-C6alkil, O O
⎜⎢ ⎜⎢
-NHCOC1-C6alkil, CC1-C6alkil, -NH2, -O-fenil, -NHC1-C8 alkil, -N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6 alkil, -OC1-C8 alkil i -OH. Posebice su u prednosti, ali ne ograničuju,
O O
⎜⎢ ⎜⎢
tert-butil, metil, -OH, -NH2, -SCH3, -CN, -OCH3, -COC1-C6alkil, -NHCOC1-C6alkil, brom, fluor i klor.
Pojam "cikloalkenil" predstavlja cikloalkilnu skupinu koja ima barem jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. Primjeri cikloalkenilnih skupina uključuju ciklopenten, ciklobuten i clkloheksen.
Pojam "heteroprsten" ili "heterocikloalkil" predstavlja cikloalkilnu skupinu u kojoj je jedan ili više ugljikovih atoma zamijenjeno heteroatomom. Primjeri heteroprstena uključuju, ali bez ograničenja, pirolidinil, piperidinil i piperazinil.
Spojevi formule I mogu se davati pacijentima kao takvi, ili kao dio farmaceutski prihvatljivog sastava. Pripravci se mogu davati pacijentima, kao ljudima ili životinjama, oralno, rektalno, parenteralno (intravenozno, intramuskularno ili subkutano), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonalno, intravesikalno, lokalno (prahovi, masti ili kapi), ili kao usni ili nosni sprej.
Pripravci prikladni za parenteralne Injekcije mogu sadržavati fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije, te sterilne praške za rekonstituciju u sterilnim injekcijskim otopinama ili disperzijama. Primjeri prikladnih vodenih i nevodenih nosača, razrjeđivača, otapala ili posrednika uključuju vodu, etanol, poliole, (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol i slično), njihove prikladne smjese, biljna ulja (kao maslinovo ulje), te injekcijske organske estere kao etil oleat. Prikladna fluidnost može se održati primjerice primjenom prevlake kao što je lecitin, održavanjem potrebnih veličina čestica u slučaju disperzija i pri uporabi površinski aktivnih tvari.
Ti sastavi mogu također sadržavati dodatke kao što su reagensi za očuvanje, vlaženje, emulzificiranje i razdiobu. Sprječavanje djelovanja mikroorganizama može se osigurati pomoću različitih protubakterijskih i protugljivičnih reagenasa, primjerice parabena, klorbutanola, fenola, sorbinske kiseline, i sl. Može također biti poželjno uključiti izotonične reagense, primjerice šećere, natrijev klorid, i sl. Produžena apsorpcija injekcijskih farmaceutskih oblika može se postići uporabom reagenasa za odgodu apsorpcije, primjerice aluminijeva monostearata i želatine.
Kruti oblici za oralnu primjenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. U takvim krutim oblicima djelotvorni spoj pomiješan je s barem jednim inertnim uobičajenim ekscipijentom (ili nosačem) kao što je natrijev citrat ili dikalcijev fosfat,
(a) ili punilima ili ekstenderima, kao što su škrobovi, laktoza, sukroza, glukoza, manitol i silicijeva kiselina;
(b) vezivima, kao što su karboksimetilceluloza, alignati, želatina, polivlnilpirolidon, sukroza i akacija;
(c) humektantirna, kao primjerice glicerolorn;
(d) dezintegracijskiin agensima, kao što su agar-agar, kalcijev karbonat, krumpirov ill tapiokin škrob, algmska kiselma, neki kompleksni silikati i natrijev karbonat;
(e) otopinskim retarderima, kao što je parafin;
(f) apsorpcijskim akceleratorima, kao što su kvarterni amonijevi spojevi;
(g) vlaživim agensima, kao što je cetilni alkohol i glicerol monostearat;
(h) adsorbensima, kao što su kaolin i bentonit; te
(i) mazivima, kao što su talk, kalcijev stearat, magnezijev stearat, kruti polietilenski glikoli, natrijev laurilsulfat, ili njihove smjese. U slučaju kapsula, tableta i pilula navedeni oblici mogu također sadržavati puferske agense.
Kruti pripravci sličnog tipa mogu se također primijeniti kao punila u mekano i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama, uz uporabu takvih ekscipijenata kao laktoza ili mliječni šećer, kao i polietilenglikoli visokomolekulskih masa, i slično.
Kruti dozirni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripraviti s prevlakama i omotačima, kao što su probavljive prevlake i druge dobro poznate u tom području. Oni mogu sadržavati reagense za postizanje neprozirnosti, a mogu biti i takvog sastava da otpuštaju aktivni spoj ili spojeve u određenim dijelovima intestinalnog trakta uz odgodu. Primjeri uporabljivih ugrađenih sastava su polimerne tvari i voskovi. Aktivni spojevi mogu postojati i u mikrokapsulnom obliku, prema potrebi s jednim ili više gore spomenutih dodataka.
Tekući dozirni oblici za oralnu primjenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire. Osim aktivnih spojeva tekući dozirni oblici mogu sadržavati inertne razrjeđivače koji se obično primjenjuju u tom području, kao što su voda i druga otapala, reagense za otapanje i emulzifikatore kao primjerice etilni alkohol, izopropilni alkohol, etilkarbonat, etilacetat, benzilni alkohol, benzilni benzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol, dimetilformamid, ulja, ponajprije ulje pamukovog sjemena, kikirikijevo ulje, kukuruzovo ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, glicerol, tetrahidrofurfurilni alkohol, polietilenglikoli, te esteri masnih kiselina sorbitana, ili smjese tih tvari, i slično.
Osim takvih inertnih razrjeđivača, pripravci mogu uključivati dodatke, kao što su vlaživa sredstva, emulzlfikatori i suspenzori, sladila, okusni dodaci, te mirisni agensi.
Suspenzije mogu osim aktivnih spojeva sadržavati suspenzore, kao što su etoksilirani izostearilni alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitanski esteri, mikrokristalinična celuloza, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragant, ili smjese ovih tvari, i slično.
Pripravci za rektalnu primjenu ponajprije su supozitoriji koji se mogu pripraviti miješanjem spojeva prema izumu s prikladnim neiritirajućim dodacima ili nosačima kao što je kakao maslac, polietilenglikol ili vosak za supozitorije, koji su krutine pri sobnoj temperaturi, a tekućine pri tjelesnoj temperaturi, te se stoga tope u rektumu ili u vaginalnoj šupljini i otpuštaju aktivnu komponentu.
Dozirni oblici za topičku primjenu spoja prema izumu uključuju masti, prahove, sprejeve i inhalante. Aktivni sastojak je pomiješan pod sterilnim uvjetima s fiziološki prihvatljivim nosačem i bilo kojim konzervansom, puferom ili pokretačem prema potrebi. Oftalmološke formulacije, masti za oči, prašci i otopine također se smatra da pripadaju unutar opsega ovog izuma.
Spojevi prema izumu mogu se davati pacijentima u doznim razinama u području od oko 0.1 do oko 1000 mg dnevno. Za normalnu odraslu osobu tjelesne mase oko 70 kg u prednosti je doziranje u području od oko 0.01 do oko 100 mg/kg tjelesne mase dnevno. Međutim, specifično doziranje može varirati. Primjerice, doziranje može ovisiti o nizu Čimbenika uključujući zahtjeve pacijenta, ozbiljnost obrađivanog stanja i farmakološku aktivnost uporabljenog spoja. Određivanje optimalnog doziranja za pojedinačnog pacijenta dobro je poznato stručnjacima u tom području.
Pojmovi farmaceutski prihvatljive soli, esteri, amidi i predlijekovi kako su ovdje primijenjeni, odnose se na one karboksilatne soli, aminokiselinske adicijske soli, esteri, amidi i predlijekovi spojeva prema izumu, koji su unutar dometa valjane liječničke prosudbe prikladni za uporabu u kontaktu s tkivima pacijenata bez prekomjerne toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora i slično, sukladni razumnom omjeru korist/rizik, te djelotvorni za namjeravanu primjenu, kao i zwitterionski oblici, kada je moguće, spojeva prema izumu. Pojam "soili" odnosi se na relativno netoksične, anorganske i organske kiselinske adicijske soli spojeva prema izumu. Te se soli mogu pripraviti in situ za vrijeme konačne izolacije i čišćenja spojeva ili odvojenim reakcijama očišćenih spojeva u svom slobodnom baznom obliku s prikladnom organskom ili anorganskom kiselinom te, Izolacijom tako stvorenih soli. Reprezentativne soli uključuju hidrobromidne, hidrokloridne, sulfatne, blsulfatne, nitratne, acetatne, oksalatne, valeratne, oleatne, palmitatne, stearatne, lauratne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tosilatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartaratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne i laurilsulfonatne soli i slično. One mogu uključiti katione temeljene na alkalijskim i zemnoalkalijskim metalima, kao što su natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij i slično, kao i netoksične amonijeve, kvarterne amonijeve i aminske katione, uključujući, ali bez ograničenja, tetrametilamonijum, tetraetil-amonijuin, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. (Vidi npr. Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.1977;66:1-19, što je ovdje uključeno po navodu).
Primjeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih estera spojeva prema ovom izumu uključuju C1-C6 alkil estere, u kojima je alkilna skupina ravnolančana ili razgranata. Prihvatljivi esteri također uključuju C5-C7 cikloalkil estere kao i arilalkil estere, kao što je, ali bez ograničenja, benzil. U prednosti su C1-C4 alkil esteri. Esteri spojeva prema sadašnjem izumu mogu se pripraviti prema uobičajenim metodama.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih amida spojeva prema ovom izumu uključuju amide Izvedene Iz amonijaka, primamih C1-C6 alkil amina i sekundarnih C1-C6 dialkil amina, u kojima je alkilna skupina ravnolančana ili razgranata. U slučaju sekundarnih amina, amin može također postojati u obliku 5- ili 6-članog heteroprstena koji sadrži jedan dušikov atom. U prednosti su amidi izvedeni iz amonijaka, C1-C3 alkil primamih amina i C1-C2 dialkil sekundarnih amina. Amidi spojeva prema izumu mogu se pripraviti prema uobičajenim metodama.
Pojam "predlijek" predstavlja spojeve koji se brzo in vivo transformiraju i daju roditeljski spoj gornjih formula, primjerice hidrolizom u krvi. Iscrpna diskusija može se pronaći u Higuchi T. i Stella V., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 u A.C.S. Symposlum Series, te u Bioreversible Carriers in Drug Design, izd. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, a obje publikacije su ovdje uključene po navodu.
Nadalje, spojevi prema sadašnjem izumu mogu postojati u nesolvatiziranim kao i u solvatiziranim oblicima s farmaceutski prihvatljivim otapalima kao što su voda, etanol i slično. Općenito, solvatizirani oblici smatraju se ekvivalentnima nesolvatiziranim oblicima za svrhe sadašnjeg izuma.
Spojevi prema sadašnjem izumu mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima zbog prisutnost asimetričnih centara u spojevima, tj. svaki saimetrični ugljlkov atom može Imati bilo R ili S konfiguraciju. Smatra se da svi stereoizomerni oblici spojeva, kao i njihove smjese, uključujući racematne smjese, tvore dio ovog izuma.
Spojevi prema sadašnjem izumu propisuju se pacijentima u kojih je potrebna inhibicija ICE. Općenito, pacijenti u kojih je potrebna inhibicija ICE su oni pacijenti, koji boluju od bolesti ili stanja u kojima ICE igra važnu ulogu. Primjeri takvih bolesti uključuju, ali nisu na to ograničeni, upalne bolesti kao reumatoidni artritis i upalna trbušna bolest, neuroinflamatorne smetnje kao kap, te septični šok. Druge bolesti uključuju reperfuzijske ozljede, Alzheimerovu bolest i šigelozu.
"Terapijski djelotvorna količina" je količina spoja formule i koja poboljšava simptome bolesti kada se primijeni u pacijenta koji boluje od bolesti koja se može obrađivati pomoću spoja formule I. Terapijski djelotvornu količinu spoja formule I može lako odrediti stručnjak u tom području, propisivanjem spoja formule I pacijentu i promatranjem učinaka.
Ilustracija priprave spojeva prema sadašnjem izumu prikazana je u Shemama I-VII.
Shema 1
[image]
Shema II
[image]
Shema III
[image]
Shema V
[image]
Shema VII
[image]
Stručnjaci u tom području mogu raspoznati da se ishodni materijali i dodatni koraci primijenjeni za proizvodnju spojeva obuhvaćenih sadašnjim izumom mogu varirati, kako je prikazano sljedećim primjerima.
Kako je prikazano u Shemi I, aciliranjem prikladnog amina s itakonskim anhidridom dobije se željena akrilna kiselina. koja se tada hidrira i nastaje odgovarajuća propionska kiselina. Kiselina se tada spaja s prikladnom aminokiselinom pod standardnim uvjetima peptidnog vezanja, kao primjerice uz HOBT i EDCI u prisutnosti baze kao 4-metilmorfolina, te nastaje željeni sukcinski ester. Potom se metilni ester hidrolizira bazom, kako što je natrijev hidroksid. Rezultirajući t-butilni ester se potom pretvori u bromometil keton, primjerice tvorbom miješanog anhidrida iz kiseline, obradbom miješanog anhidrida diazometanom, te bromiranjem pomoću HBr u octenoj kiselini. Zamjena bromida kalijevom soli N-Boc sulfonamida rezultira željenim sulfonilnim spojem. Potom se t-butil ester hidrolizira u kiselinu. u prisutnosti neke kiseline, primjerice trifluoroctene kiseline.
Kako je prikazano u Shemi II, (4S)-(-)-4-izopropil-2-oksazolidinon se acilira nekim kiselinskim kloridom u prisutnosti baze, te nastaje željeni oksazolidinon, koji se potom alkilira u prisutnosti baze pomoću t-butil bromacetata. Rezultirajući N-aciloksazolidinon se potom hidrolizira do t-butil estera sukcinske kiseline, suštinski postupkom opisanim u Tet. Lett. 1987;28:6141-6144. Kiselina se potom spaja sa 1-benzil esterom 4-benzil esterom (S)-2-amino sukcinske kiseline pod standardnim uvjetima peptidnog vezanja, kao što je definirano gore u Shemi I. Potom se t-butilni ester tog produkta cijepa i kiselina se obradi s O-benzil-hidroksilaminom pod sličnim uvjetima peptidnog vezanja, čime se dobije željeni benziloksikarbamoil. Tada se alilni ester cijepa, suštinski prema postupku opisanom u Tet Lett. 1995:36:5741-5744, a rezultirajuća kiselina se pretvori u bromometilketon kako je prikazano gore u Shemi I. Bromid se zamjeni kalijevom soli N-Boc sulfonamida, Boc skupina se cijepa kiselinom, a benzilni ester se hidrira iznad primjerice Pd/C ili Raney nikla, čime se dobije željena pentanojeva kiselina.
U Shemi III, benzilni ester sukcinske kiseline (produkt 3) iz Sheme II tvori se iz benzilnog alkohola u prisutnosti dehidratacijskog reagensa, kao primjerice EDCI, a t-butilni ester se potom hidrolizira kiselinom. Benzilni ester sukcinske kiseline se tada spaja s prikladnim aminom pod standardnim uvjetima peptidnog vezanja, kao što je opisano u Shemi I, te se benzilni ester potom cijepa putem hidriranja kao što je opisano u Shemi II, čime nastaje butirna kiselina. Kiselina se tada spaja s amino alkoholom, kao što je prikazano u koraku 5, a rezultirajući alkohol se tada oksidira u aldehid, suštinski prema postupku opisanom u Dess i Martin u J. Org. Chem. 1993:58:2899 i u J. Org. Chem. 1983:48:4156-4158. Konačni produkt se dobije hidrolizom t-butilnog estera kiselinom.
Kako je prikazano Shemom IV, sukcinska kiselina iz Sheme II (produkt 3) spaja se s amino esterom iz koraka 1 pod peptidnim uvjetima sličnim onima opisanim u Shemi I. Ester hidrolizira djelovanjem baze, kao što je primjerice litijev hidroksid, te se rezultirajuća kiselina pretvori u bromometilketon kao što je opisano gore u Shemi II. Bromid se zamijeni kalijevom soli prikladnog nukleoflla i t-butilni ester se hidrolizira kiselinom, čime nastaje željeni produkt.
Kako je prikazano Shemom VI, benziloksikarbonilna (Cbz) zaštitna skupina dietil acetala Cbz-Asp(OtBu)-H ukloni se hidrolizom uz primjenu 20 % Pd/C kao katalizatora. Taj se amin spaja s mono-zaštićenom sukcinskom kiselinom iz Sheme II (produkt 3) pod standardnim peptidnim uvjetima, npr. uz HOBT ili ECI u prisutnosti baze, kao primjerice 4-metilmorfolina. Uklanjanje t-butilne skupine može se postići primjerice djelovanjem trifluoroctenom kiselinom u diklormetanu, čime nastaje ciklički O-etilacetal. Spajanjem te kiseline s različitim aminima, pod standardnim, gore navedenim peptidnim uvjetima, dobije se željeni produkt.
Opaženo je da spojevi koji sadrže cikličku strukturu
[image] mogu postojati u ravnoteži s otvorenolančanim oblikom.
[image] i ciklički i otvorenolančani oblici smatraju se dijelom sadašnjeg izuma.
Kao što je prikazano u Shemi VII, kiselinska hidroliza cikličkog O-etilacetala iz Sheme V (produkt 4), primjerice u razrijeđenoj klorovodičnoj kiselini u acetonitrilu, daje aldehidnu kiselinu.
Razmatranja u ovoj prijavi o svim člancima i navodima, uključujući patente, ovdje su uključeni prema navodu.
Ishodni materijali i različiti međuprodukti mogu se dobiti iz tržišnih izvora, pripraviti Iz tržišno dostupnih organskih spojeva, ili pripraviti primjenom dobro poznatih sintetičkih metoda.
Dolje predstavljeni primjeri imaju namjeru ilustrirati određena obličja izuma i nemaju namjeru na bilo koji način ograničiti domet specifikacija, uključujući zahtjeve.
PRIMJER 1
3-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina
[image]
KorakA
Otopina itakonskog anhidrida (5.00 g, 44.6 mmola) i fenetilamina (5.95 g, 49.1 mmol) u 100 ml acetonitrila miješana je pri sobnoj temperaturi pod dušikom kroz 72 sata. Smjesa (kruti oblici) je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i 1 M HCl. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4), koncentriran i ostatak je kristaliziran iz dietiletera, čime je dobiveno 5.24 g (50 %) 2-(fenetilkarbamoil-metil)-akrilne kiseline kao bijele krutine, tal: 133-134°C.
MS (APCI) m/z 234.2 (M+1, 67.4 %) i 216.2 (M-17, 100 %).
Analiza izračunata za C13H15NO3 (233.269): C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00.
Nađeno: C. 66.74; H, 6.56; N, 6.00.
KorakB
Otopina 2-(fenetilkarbamoil-metil)-akrilne kiseline (2.76 g, 11.8 mmola, Primjer 1, korak A) u 100 ml THF obrađena je s 5 % Pd/C (0.2 g) i hidrirana pri sobnoj temperaturi i 52 psi vodika kroz 2.5 sati. Smjesa je filtrirana i koncentrirana, čime je dobiveno 2.39 g (86 %) 2-(fenetilkarbamoil-metil)-propionske kiseline kao prljavo-bijele krutine.
MS (APCI) m/z 236.0 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C13H17NO3 (235.285): C. 66.36; H, 7.28; N, 5.95.
Nađeno: C. 65.31; H, 7.05; N, 5.80.
Korak C
Smjesa 2-(fenetilkarbamoil-metil)-propionske kiseline (1.63 g, 6.93 mmola, Primjer 1, korak B), H-Asp(OtBu)-OMe·HCl (1.83 g, 7.64 mmola, nabavljeno kod Bachem Bloscience Inc.), 1-hidroksi-benzotriazol hidrata (HOBT·H2O, 1.17 g, 7.64 mmola), N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidroklorida (EDCI·HCl, 1.46 g, 7.62 mmola) i 4-metilmorfolina (0.95 ml, 8.64 mmola) u 100 ml diklormetana miješano je pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata. Smjesa je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentriran i kromatografiran (silikagel, 25 % heksan / 75 % EtOAc), čime je dobiveno 2.54 g (87 %) 4-tert-butil estera 1-metil estera 2-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-sukcinske kiseline, kao voskovite bijele krutine.
MS (APCI) m/z 420.9 (M, 100 %).
Analiza Izračunata za C22H32N2O6 (420.510): C, 62.84; H, 7.67; N, 6.66.
Nađeno: C, 62.68; H, 7.69; N, 6.54.
Korak D
Otopina 4-tert-butil estera 1-metil estera 2-(2-metil-3-fenetil-karbamoil-propionilamino)-sukcinske kiseline (2.11 g, 5.01 mmol, Primjer 1, korak C) i 0.1 M otopina natrijeva hidroksida (60.1 ml, 6.01 mmol) u 60 ml etanola miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Otopina je koncentrirana, zakiseljena zasićenom otopinom KH2PO4 na pH≈5, te ekstrahirana kloroformom (2 x 100 ml). Kombinirani klorofomni ekstrakti osušeni su (MgSO4), filtrirani i koncentrirani, čime je dobiveno 2.23 g (≈100 %) 4-tert-butilnog estera 2-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-sukcinske kiseline kao bezbojnog ulja, koje je primijenjeno bez dodatnog čišćenja.
Otopina 4-tert-butil estera 2-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-sukcinske kiseline (2.23 g, 5.49 mmola) i 4-metilmorfolina (0.61 ml, 5.73 mmola) u 50 ml THF ohlađena je u tikvici okrugloga dna od 250 ml (Clear-Seal joint) na cca. -45 °C (mulj suhog leda i acetonitrila) i obrađena s izobutil kloroformatom (0.75 ml, 5.78 mmola). Krutina trenutno nastaje, a smjesa je miješana kroz 15 minuta, potom obrađena otopinom 0.25 do 0.5 M diazometana u eteru (55 ml, 27.5 mmola, podrijetlo od Diazalda i svježe destiliran). Kupelj za hlađenje je uklonjena, svjetiožuta otopina miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, ohlađena na 0°C, te obrađena kap po kap otopinom 48 %-tne bromovodične kiseline (10 ml, 184 mmola) u 10 ml octene kiseline. Bezbojna otopina miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta, potom raspodijeljena između EtOAc i vode (≈200 ml svakoga). Organski ekstrakt ispran je vodom, zasićen s NaHCO3, te solnom otopinoin, osušen (MgSO4), filtriran, te koncentriran, čime je nastalo 1.40 g (53 %) tert-butil estera 5-bromo-2-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-pentanojeve kiseline kao svjetložute krutine.
Korak E
Otopina 1,1-dimetiletil[(2-feniletil)sulfonil]karbamata (0.47 g, 1.66 mmola) u 3 ml DMF obrađena je pri sobnoj temperaturi pod dušikom s kalijevim tert-butoksidom (0.21 g, 1.66 mmola). Uzorak je miješan pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, ohlađen na 0°C, potom obrađen s tert-butil esterom 2-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionil-amino)-5-bromo-4-okso-pentanojeve kiseline, (0.67 g, 1.38 mmola, Primjer 1, korak D). Uzorak je ostavljen preko noći da se ugrije na sobnu temperaturu. Uzorak je raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KHaPO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran, te koncentriran. Ostatak je kromatografiran (silikagel, 50 % heksan / 50 % EtOAc) čime je dobiveno 0.43 g (52 %) 1,1-dimetiletil 5-[[(1,1-dimetiletoksi-karbonil]-[(2-feniletil)-sulfonil]-amino]-3-[[2-metil-1,4-diokso-4-[(2-feniletil)-amino]-butil]-amino]-4-okso-pentanoat kao pjenaste svjetložute krutine.
Korak F
Otopina 5-tert-butil estera 3-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-5-[(2-fenil-etansulfonil)-N-Boc-amino]-pentanojeve kiseline, (0.40 g, 0.58 mmola, Primjer 1, korak E) i trifluoroctene kiseline (10 ml) u 20 ml diklormetana miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Otopina je koncentrirana do žutog ulja. Dodan je dietileter (≈50 ml) i ulje je skrutnuto. Uzorak je miješan pri sobnoj temperaturi preko noći, filtriran, ispran svježim eterom, te sušen pod vakuumom, čime je dobiveno 0.28 g (98 %) 3-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeve kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 532.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C26H33N3O7S (531.633): C, 58.74; H, 6.26; N, 7.90.
Nađeno: C, 58.38; H, 6.23; N, 7.71.
PRIMJER 2
3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4
-okso-pentanojeva kiselina
[image]
KorakA
Otopina (4S)-(-)-4-izopropil-2-oksazolidinona (19.85 g, 0.154 mola) u 400 ml THF pri –78°C pod N2 obrađena je dodatkom n-buitllitija (64.5 ml, 0.161 mol, 2.5 M otopina u heksanu) kap po kap, čime je nastala krutina. Smjesa je miješana pri -78 °C kroz 30 minuta, potom obrađena dodatkom izo-valeril klorida (20.6 ml, 0.169 mola) kap po kap. Reakcija je ostavljena preko noći da se polagano ugrije na sobnu temperaturu. Uzorak je koncentriran i potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine KH2PO4. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4), te je dobiveno žuto ulje kromatografirano (MPLC, silikagel, 10 % EtOAc u heksanu), čime je nastalo 29.8 g (91 %) (S)-4-izopropil-3-(3-metil-butiril)-oksazolidin-2-ona kao svjetložutog ulja.
Korak B
Otopina (S)-4-izopropil-3-(3-metil-butiril)-oksazolidin-2-ona (20.8 g, 97.5 mmola, Primjer 2, korak A) u 500 ml THF pri -78 °C pod N2 obrađena je dodatkom otopine natrijeva bis(trimetilsilil)-amida (107 ml, 107 mmola, 1.0 M otopina u THF) kap po kap. Otopina je miješana pri -78°C kroz 30 minuta, a potom obrađena dodatkom kap po kap otopine tert-butil bromoacetata (18.0 ml, 121.9 mmola) u 100 ml THF. Uzorak je miješan pri -78°C kroz 1 sat, a tada ugašen dodatkom kap po kap zasićene otopine KH2PO4 (≈125 ml). Smjesa je ugrijana do sobne temperature, koncentrirana (zbog uklanjanja većine THF), a potom ekstrahirana eterom. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom NaHCO3 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), koncentriran, te kristaliziran iz smjese eter-petroleter, čime je nastalo 21.1 g (66 %) tert-butil estera [(S-(R*,R*)]-3-(4-izopropil-2-okso-oksazolidin-3-karbonil)-4-metil-pentanojeve kiseline kao bijele krutine.
Analiza izračunata za C17H29NO5 (327.424): C, 62.36; H, 8.93; N, 4.28.
Nađeno: C, 62.30; H, 9.07; N, 4.09.
Korak C
Hidroliza N-aciloksazolidona postignuta je primjenom litijeva hidroperoksida postupkom prema Evans D.A. et al. (Tet Lett 1987;28:6141-6144). Pri 0°C miješanoj otopini tert-butil estera [(S-(R*,R*)]-3-(4-izopropil-2-okso-oksazolidin-3-karbonil)-4-metil-pentanojeve kiseline (9.05 g, 27.64 mmola, Primjer 2, korak B) u 250 ml THF dodan je kap po kap vodikov peroksid (14.1 ml, 138 mmola, 30 mas.%-tna otopina u vodi) i potom 1.0 M otopina litijeva hidroksida (55.3 ml, 55.3 mmola). Reakcija je ostavljena preko noći da se polagano ugrije do sobne temperature. Reakcija je koncentrirana zbog uklanjanja većeg dijela THF, a potom je bazična otopina isprana s CH2Cl2 (2 x 100 ml). Vodena faza je ohlađena, zakiseljena zasićenom otpinom KH2PO4 do pH ≈ 5, te ekstrahirana u EtOAc. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4) i koncentriran, čime je dobiveno 5.66 g (95 %) 4-tert-butil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline kao bezbojnog ulja, koje je uporabljeno bez dodatnog čišćenja.
Korak D
Smjesa 4-tert-butil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline (10.77 g, 49.80 mmola. Primjer 2, korak C), 1-alil estera 4-benzil estera (S)-2-amino-sukcinske kiseline hidroklorida (14.93 g, 49.81 mmol), HOBT·H2O (8.4 g, 54.8 mmola), EDCI·HCl (10.5 g, 54.8 mmola) i 4-metilmorfolina (8.2 ml, 74.6 mmola) u 250 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Smjesa je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Ekstrakt u EtOAc ispran je zaslćenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentriran, te kromatografiran (MPLC, silikagel, 20 % EtOAc u heksanu), čime je nastalo 19.21 g (84 %) 1-alil estera 4-benzil estera [(S-(R*,R*)]-2-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butiril-amino)-sukcinske kiseline kao žutog ulja.
Korak E
Otopina 1-alil estera 4-benzil estera [(S-(R*,R*)]-2-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butiril-amino)-sukcinske kiseline (9.3 g, 23.0 mmola, Primjer 2, korak D) i trifluoroctene kiseline (35 ml) u 35 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi pod N2 kroz 2 sata. Uzorak je koncentriran, ponovno otopljen u CH2Cl2, potom obrađen s EDCI·HCl (8.8 g, 46.0 mmola), HOBT·H2O (6.2 g, 46.0 mmola) i O-benzilhidroksilamin hidrokloridom (7.3 g, 46.0 mmola). Dodan je 4-metilmorfolin (11.6 g, 115 mmola) kap po kap, te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Uzorak je razrijeđen s CH2Cl2 i ispran uzastopce sa 5 %-tnom otopinom HCl i zasićenom otopinom NaHCO3. Organski ekstrakt osušen je (Na2SO4) i koncentriran, čime je dobiveno 10.25 g (88 %) 1-alil estera 4-tert-butil estera 2-[2-(benziloksikarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-sukcinske kiseline kao bijele krutine, koja je prenijeta u sljedeći korak bez dodatnog čišćenja.
Korak F
Alilni ester se cijepa primjenom postupka prema Dessolin M. et al. (Tet Lett. 1995;36:5741-5744). Otopina 1-alil estera 4-tert-butil estera 2-[2-(benziloksi-karbamoil-metil)-3-metil-butiril-amino]-sukcinske kiseline (10.25 g, 19.7 mmola, Primjer 2, korak E) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0.462 g, 0.40 mmola) u CH2Cl2 pri 0°C pod N2 obrađena je kap po kap fenilsilanom (4.26 g, 39.4 mmola). Reakcijska smjesa ostavljena je u razdoblju od 1 sata da se ugrije na sobnu temperaturu, te je isprana zasićenom otopinom KH2PO4. Organski sloj ekstrahiran je sa 0.5 M NaOH. Bazična vodena faza zakiseljena je koncentriranom HCl i ekstrahirana s EtOAc. Organski ekstrakt je sušen (Na2SO4), filtriran, te koncentriran, čime je dobiveno 6.2 g (72 %) supstituirane 4-benzil estera sukcinske kiseline kao pjenaste bijele krutine.
Otopini gornje kiseline (6.0 g, 12.8 mmola) i 4-metilmorfolina (1.3 g, 12.8 mmola) u THF (50 ml) pri -42°C dodan je kap po kap izobutil kloroformat (1.8 g, 12.8 mmola). Nakon miješanja kroz 30 minuta, reakcijska smjesa dodana je otopini diazometana u dietileteru (≈0.5 M, 200 ml) pri 0°C. Reakcijska smjesa miješana je kroz 2 sata pri sobnoj temperaturi i potom ohlađena na 0°C. Otopina 48 % HBr (20 ml) i HOAc (20 ml) dodana je kap po kap, te je reakcija miješana kroz 30 minuta pri 0°C. Uzorak je razrijeđen dietileterom i ispran vodom (2x) i zasićenom otopinom NaHCO3 (2x). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 i produkt je istaložen heksanom. Krutina je sakupljena filtriranjem, dobro isprana heksanom i osušena, čime je dobiveno 1.5 g (15 %) benzil estera 3-[2-(benziloksikarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-bromo-4-okso-pentanojeve kiseline, kao bijele krutine.
Korak G
Otopini (S)-1,1-dimetiletil[[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]-hept-1-il)metil]sulfonil]karbamata (0.273 g, 0.82 mmola) u bezvodnom DMF (3 ml) dodan je kalijev tert-butoksid (0.092 g, 0.82 mmola). Reakcija je miješana u dušikovoj atmosferi kroz 1 sat. Potom je ta otopina dodana kap po kap otopini benzil estera 3-[2-(benziloksikarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-bromo-4-okso-pentanojeve kiseline (0.400 g, 0.75 mmola, Primjer 2, korak F) u bezvodnom DMF (3 ml), te je reakcija miješana preko noći. Uzorak je razrijeđen s EtOAc i ispran solnom otopinom (2x). Potom je sloj EtOAc osušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je kromatografiran (silikagel, 40 % EtOAc / 60 % heksan) čime je dobiveno 0.271 g fenilmetil-5-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[2-(1-metiletil)-1,4-diokso-4-[(fenilmetoksi)amino]butil]amino]-4-okso-pentanoata kao bijele pjenaste krutine.
Uzorak je obrađen sa 50 %-tnom trifluoroctenom kiselinom u CH2C12 (6 ml) kroz 1 sat. Uzorak je razrijeđen s CH2C12 i ispran zasićenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran, čime je nastalo 0.237 g bijele krutine, koja je prenijeta u sljedeći korak bez dodatnog čišćenja.
Korak H
Otopini gornjeg spoja (0.237 g, Primjer 2, korak G) u 75 ml THF dodano je 10 % Pd/C (0.50 g), te je smjesa hidrirana pri 50 psi Hg, pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana, te je dodan Raney nlkal (0.10 g). Reakcijska smjesa je opet hidrirana pri 50 psi kroz 15 sati. Uzorak je filtriran, te je filtrat koncentriran. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Vodeni sloj je odvojen, zakiseljen s HCl, te ekstrahiran s EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran, čime je dobiveno 0.065 g 3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeve kiseline (spoj 2) kao ružičaste krutine.
Analiza Izračunata za C22H35N3O8S x 0.27 C4H8O2 (525.392): C, 52.76; H, 7.13; N, 8.00.
Nađeno: C, 52.36; H, 7.06; N, 7.65.
Sljedeći spojevi mogu se pripraviti sukladno postupku opisanom u Primjeru 2.
PRIMJER 3
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)
-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Putenasta pjenasta krutina.
MS (APCI) m/z 606.4 (M+1, 25.0 %), 346.3 (100 %).
Analiza izračunata za C30H43N3O8S x 0.50 H2O (614.746): C, 58.61; H, 7.21; N, 6.84.
Nađeno: C, 58.62; H, 7.18; N. 6.41.
PRIMJER 4
3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonil-amino)-pentanojeva kiselina
[image]
MS (APCI) m/z 456.3 (M+1, 74.7 %), 242.2 (100 %).
Analiza izračunata za C20H29N3O7S x 0.13 CF3CO2H (450.357): C. 51.74; H, 6.24; N, 8.93.
Nađeno: C, 51.70; H, 5.97; N,8.61.
PRIMJER 5
3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 560.4 (M+1, 50.7 %), 346.3 (100 %).
Analiza izračunata za C38H37N3O7S x 0.27 H2O (564.551): C, 59.57; H. 6.70; N, 7.44.
Nađeno: C, 59.56; H, 6.52; N. 7.41.
PRIMJER 6
5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-343-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4
-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
Analiza izračunata za C30H45N3O7S (591.773): C, 60.89; H, 7.66; N, 7.10.
Nađeno: C, 60.61; H, 7.65; N, 7.03.
Ishodni N-Boc sulfonamid pripravljen je Wolff-Kishnerovom redukcijom (1S)-(+)-10-kamforsulfonamid, potom aciliranjem s di-(t-butil)-dikarbonatom prema postupku iz Primjera 2, korak B. Neustadt R. (Tet Lett. 1994; 35:379-380).
PRIMJER 7
(S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina
[image]
KorakA
Smjesa 4-tert-butil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline (14.5 g, 67.0 mmola, Primjer 2, korak C), EDCI·HCl (15.4 g, 80.3 mmola), benzilnog alkohola (8.7 ml, 84.1 mmola) 1 4-dimetil-aminopiridina (1.5 g, 12.3 mmola) u 500 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuće žuto ulje je kromatografirano (MPLC, silikagel, 10 % EtOAc u heksanu), čime je dobiveno 15.6 (76 %) 1-benzil estera 4-tert-butil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline kao bezbojnog ulja.
MS (APCI) m/z 307.2 (M+1, 92.2 %), 252.2 (M-54, 90.9 %), 251.1 (M-55, 100%).
Potom je tert-butil ester hidroliziran sa 20 %-tnom trifluor-octenom kiselinom u CH2Cl2 pri sobnoj temperaturi, čime je dobiven 1-benzil ester (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline kao svjetložuto ulje.
MS (APCI) m/z 251.1 (M+1, 100 %).
Korak B
Smjesa 1-benzil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline (3.45 g, 13.78 mmola, Primjer 7, korak A), 3-fenil-1-propilamina (2.15 ml, 15.12 mmola), HOBT·H2O (2.32 g, 15.15 mmola), EDCI·HCl (2.91 g, 15.18 mmola) i 4-metilmorfolina (2.3 ml, 20.65 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran i potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2P04 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno 5.0 g (98 %) benzil estera (S)-2-(fenpropilkarbamoil-metil)-3-metilbutirne kiseline kao svjetlo-žutog ulja.
MS (APCI) m/z 369.2 (M+2, 100 %), 368.2 (M+1, 97.4 %).
Hidriranjem benzil estera (S)-2-(fenpropilkarbamoil-metil)-3-metilbutirne kiseline sa 20 % Pd/C pri tlaku balona dobivena je (S)-2-(fenpropilkarbamoil-metil)-3-metilbutirna kiselina kao bezbojno ulje.
MS (APCI) m/z 279.1 (M+2, 83.1 %), 278.1 (M+1, 83.1 %), 260.1 (M-17, 100%).
Korak C
Smjesa (S)-2-(fenil-propilkarbamoil-metil)-3-metilbutirne kiseline (2.04 g. 7.34 mmola, Primjer 7, korak B), tert-butil estera 3-amino-4-hidroksi-butirne kiseline hidroklorida (1.71 g, 8.08 mmola), HOBT·H2O (1.24 g, 8.10 mmola), EDCI·HCl (1.55 g, 8.08 mmola) i 4-metilmorfolina (2.3 ml, 20.65 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran i potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), flltriran i koncentriran. Uzorak je kromatografiran (MPLC, silikagel, 25 % heksan / 75 % EtOAc), čime je dobiveno 1.64 g (52 %) tert-butil estera (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-hidroksi-butirne kiseline kao pjenaste bijele krutine.
MS (APCI) m/z 436.3 (M+2, 100 %), 435.3 (M+1. 83.1 %).
Korak D
Otopina tert-butil estera (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propil-karbamoil)-metil]-butirilamino}-44iidroksi-butirne kiseline (1.54 g, 3.54 mmola, Primjer 7, korak C) i Dess-Martinov reagens (2.26 g, 5.33 mmola, pripravljen postupkom prema R.E. Ireland i L. Liu (J. Org. Chem. 1993; 58:2899) u 100 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Uzorak je obrađen reduktivno primjenom postupka prema D.B. Dess i J.C. Martin (J. Org. Chem. 1983;48: 4156-4158), čime je dobiveno 1.16 g (77 %) tert-butil estera (S.S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline kao voskaste bijele krutine.
MS (APCI) m/z 434.3 (M+2, 83.1 %), 433.3 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C24H36N2O5 x 0.50 H2O (441.573): C, 65.28; H, 8.45; N, 6.34.
Nađeno: C, 65.31; H, 8.13; N, 6.16.
Korak E
Otopina tert-butil estera (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propil-karbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline (1.10 g, 2.54 mmola, Primjer 7, korak D) i 5.0 ml trifluoroctene kiseline u 20 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Otopina je koncentrirana i potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine KH2PO4. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno 0.83 g (86 %) (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline kao prljavobijele pjenaste krutine (spoj 7).
MS (APCI) m/z 377.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C20H28N2O5 x 0.25 H2O (380.960): C, 63.06; H, 7.54; N, 7.35.
Nađeno: C, 63.08; H, 7.25; N, 6.98.
Sljedeći spoj može se pripraviti sukladno postupku opisanom u Primjeru 7.
PRIMJER 8
3-{3-metil-2-[(3-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina
[image]
Pjenasta bijela krutina.
MS (APCI) m/z 379.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C19H26N2O6 x 0.50 H2O (387.437): C. 58.90; H, 7.02; N, 7.23.
Nađeno: C, 58.91; H, 6.78; N, 7.02.
PRIMJER 9
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]
-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
KorakA
Smjesa (S)-2-(3-fenoksi-etilkarbamoil-metil)-3-metilbutirne kiseline (3.51 g, 12.56 mmola, pripravljeno prema metodologiji opisanoj u Primjeru 7, koraci A i B), H-Asp(OtBu)Ome x HCl (3.31 g, 13.82 mmola), HOBT·H2O (2.12 g, 13.82 mmola), EDCL·HCl (12.65 g, 13.82 mmola) i 4-metilmorfolina (2.9 ml, 26.38 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran i potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organska ekstrakt Ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Uzorak je kromatografiran (MPLC, silikagel, 25 % heksan / 75 % EtOAc), čime je dobiveno 4.70 g (81 %) 4-tert-butil estera 1-metil estera (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 465.2 (M+1. 100 %).
Analiza izračunata za C24H36N2O7 (464.564): C, 62.05; H, 7.81; N, 6.03.
Nađeno: C, 62.07; H, 7.85; N, 5.97.
Korak B
Miješanoj otopini 4-tert-butil estera 1-metil estera (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline (4.18 g, 9.00 mmola, Primjer 9, korak A) u 100 ml THF pri sobnoj temperaturi dodana je kap po kap 0.2 M otopina litijeva hidroksida (47.3 ml, 9.46 mmola). Uzorak je miješan kroz 30 minuta, zakiseljen zasićenom otopinom KH2PO4 koncentriran (zbog uklanjanja većine THF) i ekstrahiran s EtOAc. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran do svjetložutog ulja. Uzorak je kristaliziran iz CH2Cl2 heksana, čime je dobiveno 1.96 g (48 %) 4-tert-butil estera (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 451.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C23H34N2O7 (450.537): C, 61.32; H, 7.61; N, 6.22.
Nađeno: C, 61.29; H. 7.71; N, 6.08.
Korak C
Primjenom postupka opisanog u Primjeru 1, korak D, 4-tert-butilni ester (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline (2.92 g, 6.47 mmola) pretvoren je u 3.25 g (95.2 %) tert-butil estera (S,S)-5-bromo-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeve kiseline kao prljavobijele krutine.
MS (APCI) m/z 529.1/527.1 (M+1, 100/98.7 %).
Korak D
Pri sobnoj temperaturi, miješanoj otopini N-Boc kamfor-sulfonamida (1.04 g, 3.14 mmola, pripravljen iz (1S)-(+)-10-kamforsulfonamida prema postupku aciliranja iz koraka B, Neustadt R., Tet Lett. 1994;35:379-380) u 5 ml DMF, u jednom obroku dodan je kalijev tert-butoksid (0.35 g, 3.13 mmola). Uzorak je miješan pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta, ohlađen na 0°C, potom obrađen dodatkom u jednom obroku tert-butil estera (S,S)-5-bromo-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeve kiseline (1.50 g, 2.84 mmola, Primjer 9, korak C). Uzorak je ostavljen da se polagano preko noći ugrije na sobnu temperaturu. Uzorak je raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine KH2PO4. Organski ekstrakt je ispran solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentriran i kromatografiran (MPLC, silikagel, 50 % heksan / 50 % EtOAc), čime je dobiveno 1.43 g (64 %) 1,1-dimetiletil-5-[[(1,1-dimetiletoksi)-karbonil][[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]-amino]-3-[[2-(1-metiletil)-1,4-diokso-4-[(2-fenoksietil)amino]butil]-amino]-4-oksopentanoata kao pjenaste bijele krutine.
MS (APCI) m/z 778.3 (M+1, 100 %).
KorakE
Otopina 1,1-dimetiletil 5-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil][[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[2-(l-metiletil)-1,4-diokso-4-[(2-fenoksietil)amino]butil]amino]-4-okso-pentanoata (1.38 g, 1.77 mmola, Primjer 9, korak D) i 10 ml trifluoroctene kiseline u 20 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Otopina je koncentrirana do pjenaste krutine. Krutina je otopljena u 0.1 M otopini natrijeva hidroksida i Isprana s EtOAc (25 ml). Bazična vodena faza (pH ≈10-11) zakiseljena je zasićenom otopinom KH2PO4 do pH≈5.0 i ekstrahirana s EtOAc. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno 0.57 g (52 %) 5-(7,7'dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-imetil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeve kiseline kao pjenaste bijele krutine (spoj 9).
MS (APCI) m/z 622.1 (M+1, 40.3 %) i 362.1 (100 %).
Analiza izračunata za C30H43N3O9S (621.756): C, 57.95; H, 6.97; N, 6.76.
Nađeno: C, 57.63; H, 7.15; N, 6.59.
Sljedeći spojevi mogu se pripraviti sukladno postupku opisanom u Primjeru 9.
PRIMJER 10
3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(3-fenil-propilsulfanil)pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 527.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C29H38N2O5S (526.701): C, 66.13; H, 7.27; N, 5.32.
Nađeno: C, 65.99; H, 7.24; N, 5.20.
PRIMJER 11
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-karbamoil)-metil]
-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela pjenasta krutina.
MS (APCI) m/z 620.2 (M+1, 40.3 %). 360.2 (100 %).
Analiza izračunata za C31H45N3O8S x 0.70 H2O (632.394): C, 58.88; H, 7.40; N. 6.64.
Nađeno: C, 58.98; H, 7.48; N, 6.39.
PRIMJER 12
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]
-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobljela pjenasta krutina.
MS (APCI) m/z 620.2 (M+1, 37.7 %). 360.2 (100 %).
Analiza izračunata za C31H45N3O8S x 0.50 H2O (628.791): C, 59.22; H, 7.37; N. 6.68.
Nađeno: C, 59.22; H, 7.37; N, 6.50.
PRIMJER 13
3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-5-(2-okso-2H-kromen-6-iloksi)-pentanojeva kiselina
[image]
Putenasta krutina.
MS (APCI) m/z 551.2 (M+1, 62.3 %), 345.2 (100 %).
Analiza izračunata za C30H34N2O8 x 0.50 H2O (559.622): C, 64.39; H, 6.30; N, 5.01.
Nađeno: C, 64.39; H, 6.18; N, 5.00.
PRIMJER 14
5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloksi]-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso
-pentanojeva klselina
[image]
MS (APCI) m/z 599 (M+1. 13 %).
Analiza izračunata za C34H38N4O6 x CF3CO2H x H2O (730.745): C, 59.17; H, 5.66; N, 7.67.
Nađeno: C. 58.84; H, 5.61; N, 7.68.
PRIMJER 15
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-hidroksikarbamoilmetil-3-metil
-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
KorakA
Primjenom postupka opisanog u Primjeru 2, korak F, 1-alil ester 4-benzil ester [(S-(R*R*)]-2-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butiril-amino)-sukcinska kiselina (10.68 g, 23.52 mmola, Primjer 2, korak D) pretvoren je u 7.70 g (78 %) 4-benzil estera [(S-(R*,R*)]-2-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-sukcinske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 422.3 (M+1, 12.1 %), 366.2 (M-55, 100 %).
Analiza izračunata za C22H31NO7 (421.495): C. 62.69; H, 7.41; N, 3.32.
Nađeno: C, 62.42; H, 7.33; N, 3.17.
Korak B
Primjenom postupka opisanog u Primjeru 1, korak D, 4-benzil ester [(S-(R*,R*)]-2-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-sukcinske kiseline (6.08 g, 14.43 mmola, Primjer 15, korak A) pretvoren je u 4.62 g (64 %) benzil estera [(S-(R*,R*)]-5-bromo-3-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeve kiseline, kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 498.2/500.2 (M+1, 76.5/74.7 %), 442.2/444.2 (M-55, 100/97.1 %).
Analiza izračunata za C23H32BrNO6 (498.424): C, 55.43; H, 6.47; N, 2.81.
Nađeno: C, 55.28; H, 6.33; N, 2.77.
Korak C
Otopini (S)-11-dimetiletil[[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]-hept-1-il)metil]sulfonil]karbamata (0.862 g, 2.60 mmola) u bezvodnom DMF (4 ml) dodan je kalijev tert-butoksid (0.307 g, 2.74 mmola). Reakcija je miješana u dušikovoj atmosferi kroz 30 minuta. Ta je otopina potom dodana kap po kap otopini benzil estera [(S-(R*,R*)]-5-bromo-3-(2-tert-butoksikarbonilmetil-3-metil-butiril-amino)-4-okso-pentanojeve kiseline (1.18 g, 2.37 mmola, Primjer 15, korak B) u bezvodnom DMF (4 ml), te je reakcija miješana preko noći. Uzorak je razrijeđen s EtOAc i ispran solnom otopinom (2x). Sloj EtOAc je osušen (N02804) i koncentriran. Ostatak je kromatografiran (silikagel, 20 % EtOAc u heksanu), čime je dobiveno 0.850 g fenilmetil-5-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[4-(1,1-dimetiletoksi)-2-(1-metiletil)-1,4-dioksobutil]amino]-4-oksopentanoata kao bijele pjenaste krutine.
Korak D
Fenilmetil-5-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[4-(1,1-dimetil-etoksi)-2-(1-metiletil)-1,4-dioksobutil]amino]-4-oksopentanoata (0.850 g, 1.15 mmola, Primjer 15, korak C) obrađen je trifluoroctenom kiselinom / CH2Cl2 (1:1, 15 ml) kroz 1 sat. Uzorak je koncentriran, čime je nastao uljasti ostatak koji je prenijet u sljedeći korak bez dodatnog čišćenja. Ostatak je otopljen u 20 ml CH2Cl2 i obrađen s EDCL·HCl (0.441 g, 2.3 mmola), HOBT·H2O (0.311 g, 2.3 mmola) i O-benzilhidroksilamin hidrokloridom (0.276 g, 1.73 mmola). Dodan je 4-metilmorfolin kap po kap (0.506 g, 5.0 mmola), te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Uzorak je razrijeđen s EtOAc i ispran uzastopce sa 5 %-tnom otopinom HCl i zasićenom otopinom NaHCO3. Organski ekstrakt je osušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je kromatografiran (silikagel, 10 % EtOAc u heksanu), čime je dobiveno 0.400 g benzil estera 3-[2-(benziloksikarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-(7,7-dimetil-2~oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il-metansulfonilamino)-4-okso-pentanojeve kiseline kao bijele krutine.
Korak E
Otopini benzil estera 3-[2-(benziloksikarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-(7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il-metansulfonilamino)-4-okso-pentanojeve kiseline (0.237 g, Primjer 15, korak D) u 75 ml THF dodan je 10 % Pd/C (0.50 g). te je smjesa hidrirana pri 50 psi vodika i sobnoj temperaturi kroz 5 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana i koncentrirana. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc 1 0.5 M otopine NaOH. Vodeni sloj je zakiseljen s HCl i ekstrahiran s EtOAc. Organski ekstrakt je osušen (Na2SO4) i koncentriran, a ostatak je trituriran u eter/heksanu. Krutina je sakupljena filtriranjem i osušena, čime je dobiven 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-hidroksikarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina (spoj 15).
MS (APCI) m/z 518.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C22H35N3O9S x 0.45 C4H8O2 x 0.59 H2O (567.880): C. 50.34; H. 7.06; N, 7.40.
Nađeno: C. 50.34; H, 6.80; N, 7.40.
Sljedeći spojevi moga se pripraviti sukladno postupku opisanom u Primjeru 15.
PRIMJER 16
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3
-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela pjenasta krutina.
MS (APCI) m/z 645.3 (M+1, 79.2 %) 285.1 (100 %).
Analiza izračunata za C32H44N4O8S x 0.85 H2O (660.107): C, 58.23; H, 6.98; N, 8.49.
Nađeno: C. 58.23; H. 6.74; N, 8.26.
PRIMJER 17
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroksifenil)
-propilkarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 636.2 (M+1. 36.1 %), 376.1 (100 %).
Analiza izračunata za C31H45N3O9S x 0.40 H2O (642.989): C. 57.91; H, 7.18; N. 6.54.
Nađeno: C, 58.10; H, 7.46; N, 6.14.
Postupkom analognim Primjeru 2, uz uporabu prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti sljedeći odgovarajući spojevi (Primjeri 18 do 20).
PRIMJER 18
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilkarbamoil)
-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 656.2 (M+1, 31.2 %), 217.1 (100 %).
Analiza izračunata za C34H45NO8S x 0.90 H2O (672.031): C, 60.77; H, 7.02; N, 6.25.
Nađeno: C, 60.80; H, 6.95; N, 5.93.
PRIMJER 19
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[(2-(7-metil-1H-indol-3-il)
-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Ružičasta krutina.
MS (APCI) m/z 659.3 (M+1, 31.2 %), 399.2 (100 %).
Analiza izračunata za C33H46N4O8S x 0.20 H2O (662.424): C. 59.84; H, 7.06; N, 8.46.
Nađeno: C. 59.98; H. 7.35; N, 8.08.
PRIMJER 20
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)
-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Pjenasta prljavobljela krutina.
MS (APCI) m/z 663.3 (M+1, 14.1 %), 403.2 (100 %).
Analiza izračunata za C32H43FN4O8S x 0.90 H2O (678.998): C. 56.61; H, 6.65; N, 8.25.
Nađeno: C, 56.92; H. 6.78; N. 7.86.
Postupkom analognim Primjeru 7, uz uporabu prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti sljedeći odgovarajući spojevi (Primjeri 21 do 23).
PRIMJER 21
3-[3-metil-2-({metil-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina
[image]
Pjenasta prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 428.3 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C23H31N3O5 x 0.35 CF3CO2H (469.429): C, 60.64; H, 6.73; N, 8.95.
Nađeno: C, 60.46; H, 6.93; N, 8.78.
PRIMJER 22
3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoksi-etil)-karbamoil]-metil]-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Pjenasta bijela krutina.
MS (APCI) m/z 393.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C20H31N3O5 x 0.85 CF3CO2H (407.769): C, 58.91; H, 7.34; N, 6.87.
Nađeno: C. 58.87; H. 7.02; N. 6.59.
PRIMJER 23
3-(2-{[2-(5,6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina, trifluoracetatna sol
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 431.1 (M+1, 35.7 %), 190.2 (100 %).
Anallza izračunata za C22H28N2O6 x 1.30 CF3CO2H (578.740): C. 51.06; H. 5.45; N, 9.68.
Nađeno: C, 51.03; H, 5.50; N, 9.38.
Postupkom analognim Primjeru 9, primjenom prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti sljedeći odgovarajući spojevi (Primjeri 24 do 25).
PRDMJER 24
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklol2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]
-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 606.1 (M+1), 360.1 (100 %).
Analiza izračunata za C31H47N3O7S x 0.25 CF3CO2H (634.306): C, 59.65; H, 7.51; N, 6.62.
Nađeno: C, 59.73; H, 7.67; N. 6.27.
PRIMJER 25
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3
-metil butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Putenasta krutina. MS (APCI) m/z 645.2 (M+1). 399.1 (100 %).
Analiza izračunata za C33H48N4O7S x 0.34 CF3CO2H (683.605): C. 59.18; H, 7.13; N, 8.20.
Nađeno: C, 59.34; H, 7.13; N, 7.81.
Postupkom analognim Primjeru 15, primjenom prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti sljedeći odgovarajući spojevi (Primjeri 26 do 34).
PRIMJER 26
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilkarbamoil)
-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobljela krutina.
MS (APCI) m/z 621.1 (M+1, 5.1 %), 261.1 (100 %).
Analiza izračunata za C30H44N4O8S x 1.26 CF3CO2H (764.442): C, 51.10; H, 5.97; N. 7.33.
Nađeno: C, 51.06; H, 6.06; N. 7.08.
PRIMJER 27
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-kinolin-2-il-propilkarbamoil)
-metil]butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 671.3 (M+1, 70.5 %), 158.1 (100 %).
Analiza Izračunata za C34H46N408S x 0.95 H2O (687.946): C, 59.36; H, 7.02; N. 8.14.
Nađeno: C. 59.60; H, 6.71; N, 7.75.
PRIMJER 28
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil amino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilkarbamoil)
-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 670.3 (M+1, 79.2 %), 410.2 (100 %).
Analiza izračunata za C35H47N3O8S x 0.90 EtOAc (749.141): C, 61.89; H, 7.29; N, 5.61.
Nađeno: C. 61.90; H. 7.28; N, 5.57.
PRIMJER 29
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilkarbamoil)
-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 621.1 (M+1, 6.5 %). 261.1 (100 %).
Analiza izračunata za C30H44N4O8S x 1.20 CF3CO2H (757.600): C, 51.37; H. 6.23; N. 7.34.
Nađeno: C. 51.37; H, 6.01; N, 7.40.
PRIMJER 30
3-{2-[(2-benzmitnidazol-1-n-etilkarbamoil)-metil]-butirilaniino}-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1
-ilmetansulfonil-amino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Pjenasta bijela krutina.
MS (APCI) m/z 646.2 (M+1, 10.4 %), 286.1 (100 %).
Analiza izračunata za C31H43N5O8S x 1.46 CF3CO2H (812.256): C, 50.16; H, 5.52; N, 8.62.
Nađeno: C, 50.18; H, 5.73; N, 8.46.
PRIMJER 31
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)
-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 659.2 (M+1, 41.6 %), 399.1 (100 %).
Analiza izračunata za C33H46N4O8S x 0.17 CF3CO2H (678.205): C, 59.05; H, 6.86; N, 8.26.
Nađeno: C. 59.07; H, 6.95; N, 7.98.
PRIMJER 32
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)
-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 608.2 (M+2, 64.9 %), 607.2 (M+1, 54.5 %). 347.2 (100 %).
Analiza Izračunata za C29H42N4O8 x 1.66 CF3CO2H (796.024): C, 48.77; H, 5.53; N, 7.04.
Nađeno: C. 49.12; H, 5.43; N, 6.60.
PRIMJER 33
3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]
hept 1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 678.3 (M+1. 18.7 %), 372.2 (100 %).
Analiza izračunata za C34H46N4O9S x 0.75 H2O (700.343): C. 58.31; H, 6.84; N, 8.00.
Nađeno: C, 58.51; H, 6.88; N, 7.61.
PRIMJER 34
5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)
-etilkarbamoil]-metil]-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina
[image]
Siva krutina.
MS (APCI) m/z 596.3 (M-l. 24.7 %), 113.2 (100 %).
Analiza izračunata za C25H39N7O8S x CF3CO2H x 0.27 Et2O (731.733): C, 46.09; H, 5.88; N, 13.40.
Nađeno: C, 46.08; H, 5.78; N, 13.37.
PRIMJER 35
N4-(2-benzimidazol-l-il•etil)-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidrofuran-3-il)-2-izopropil-sukcinamid.
[image]
KorakA
Otopina β-tert-butil estera dietil acetala N-benziloksi-karbonil-3-amino-4-okso-butanojeve kiseline (24.1 g, 63.2 mmola, pripravljen iz Cbz-Asp-(OtBu)-OH prema postupku Chapman K.T. [Bioinorg. & Medicinal Chemistry Letters 1992;2:613-618) u 150 ml etanola obrađena je sa 1.0 g 20 % Pd/C. Uzorak je hidriran pri sobnoj temperaturi i 51 psl H2 kroz 3.5 sati. Uzorak je filtriran i koncentriran, čime je nastalo 15.8 (≈100 %) P-tert-butil ester dietil acetala 3-amino-4-okso-butanojeve kiseline kao žute tekućine.
MS (APCI) m/z 248.1 (M+1, 100 %).
Korak B
Smjesa p-tert-butil ester dietil acetala 3-amino-4-okso-butanojeve kiseline (15.8 g, 63.9 mmola, Primjer 35, korak A), 4-tert-butil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline (15.2 g, 70.3 mmola, Primjer 2, korak C), EDCI x HCl (13.5 g, 70.4 mmola), HOBT x H2O (10.8 g, 70.5 mmola) i 4-metilmorfolina (8.8 ml, 80.0 mmola) u 250 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Otopina je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuće tamnosmeđe ulje je kromatograflrano (MPLC, slllkagel, 100 % CH2Cl2 do 2 % MeOH u CH2Cl2 čime je nastalo 13.9 g (49 %) (3-tert-butil estera dietil acetala 3-(2-tert-butoksi-karbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-butanojeve kiseline kao svjetložutog ulja.
MS (APCI) m/z 224.1 (100 %).
Korak C
Otopina P-tert-butil ester dietil acetal 3-(2-tert-butoksi-karbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-butanojeve kiseline (8.3 g, 18.6 mmola, Primjer 35, korak B) u 100 ml CH2Cl2 obrađena je sa 20 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine KH2PO4. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgS04), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno 3.8 g (71 %) N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamske kiseline kao žutog ulja. MS (APCI) m/z 288.1 (M+1,100 %).
Korak D
Smjesa N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamske kiseline (3.8 g, 13.1 mmola, Primjer 35, korak C), 1-(2-aminoetil)benzimidazola (3.2 g, 19.8 mmola, pripravljen iz benzimidazola primjenom postupka Cuadro A.M. et al., Synthetic Communication, 1991;21:535-544). EDCI x HCl (3.0 g, 15.8 mmola), i N-metilmorfolina (2.2 ml, 20.0 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Otopina je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuće tamnosmeđe ulje je kromatografirano (MPLC, silikagel, 5 % MeOH u CH2Cl2) čime je nastalo 2.8 g (49 %) N4-(2-benzimidazol-1-il-etil)-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamida kao bijele pjenaste krutine.
MS (APCI) m/z 432.2 (M+2, 100 %).
Analiza izračunata za C22H30N4O5 (430.508): C, 61.38; H, 7.02; N, 13.01.
Nađeno: C, 61.18; H, 6.95; N, 13.05.
Postupkom analognim onome iz Primjera 35, uporabom prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti odgovarajući spojevi (Primjeri 36 do 52). Ishodni 2-aril-etilamini, koji nisu bili tržišno dostupni, pripravljeni su sukladno postupku Cuadro A.M. etal., Synthetic Communication, 1991;21:535-544.
PROBLEM 36
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(1H-indo-3•il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 430.3 (M+1, 100 %).
Analiza izračimata za C23H31N3O5 x 0.25 H2O (434.024): C, 63.65; H, 7.32; N, 9.68.
Nađeno: C, 63.68; H, 7.34; N, 9.36.
PRIMJER 37
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(l-metil-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid
[image]
Prljavobljela krutina.
MS (APCI) m/z 444.3 (M+1, 53.5 %), 299.2 (100 %).
Analiza izračunata za C24H33N3O5 (443.548): C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
Nađeno: C, 65.16; H, 7.47; N, 9.40.
PRIMJER 38
N4-[2-(5,6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etil]-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 354.1 (100 %).
Analiza izračunata za C22H28Cl2N4O5 (499.398): C. 52.91; H. 5.65; N, 11.22.
Nađeno: C, 52.91; H, 5.70; N, 11.07.
PRIMJER 39
N1(2-etoksi-S-okso-tetrahidro-furan-S-il)2-izopropil-N4-(2-fenoksi-etil)-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 407.2 (M+1, 66.2 %), 262.1 (100 %).
Analiza izračunata za C21H30Cl2N2O6 (406.483): C, 62.05; H, 7.44; N, 6.89.
Nađeno: C. 62.29; H. 7.49; N, 6.74.
PRIMJER 40
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 460.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C24H33N3O6 (459.547): C, 62.73; H, 7.24; N, 9.14.
Nađeno: C. 63.11; H. 7.02; N, 9.11.
PRIMJER 41
N4(2-benzotriazol-1-il-etil]-N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Žuta krutina.
MS (APCI) m/z 432.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C21H29N5O5 (431.496): C, 58.46; H, 6.77; N, 16.23.
Nađeno: C, 56.96; H, 6.45; N, 15.64.
PRIMJER 42
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indazol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Žuta krutina.
MS (APCI) m/z 431.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C22H30N4O5 (430.508): C. 61.38; H, 7.02; N. 13.01.
Nađeno: C, 60.91; H, 7.16; N, 12.81.
PRIMJER 43
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-(2-fenilamino-etil)-sukcinamid
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 406.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C21H31N3O5 (408.201): C, 61.79; H, 7.73; N, 10.29.
Nađeno: C, 61.77; H, 7.56; N, 10.20.
PRIMJER 44
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 446.1 (M-l, 100 %).
Analiza Izračunata za C23H30FN3O5 (447.511): C, 61.73; H, 6.76; N, 9.39.
Nađeno: C, 62.22; H, 6.59; N, 10.45.
PRIMJER 45
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-a-il)-N4-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 442.1 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C24H33N3O5 (443.548): C. 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
Nađeno: C, 65.28; H, 7.65; N. 9.46.
PRIMJER 46
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-sukcinamid
[image]
Pjenasta prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 446.2 (M+2, 55.9 %), 445.2 (M+1, 51.5 %), 300.1 (100 %).
Analiza izračunata za C23H32N4O5 x 0.50 H2O (453.543): C, 60.91; H. 7.33; N, 12.35.
Nađeno: C, 60.94; H, 7.04; N, 12.05.
PRIMJER 47
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-propil]-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 495.1 (M+1. 100 %).
Analiza izračunata za C25H38N2O8(494.590): C, 60.71; H, 7.74; N, 5.66.
Nađeno: C, 60.47; H. 7.85; N, 5.77.
PRIMJER 48
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(fenil)-etil]-sukcinamid
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 389.1 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C21H30N2O5 (390.484): C, 64.60; H, 7.74; N, 7.17.
Nađeno: C, 64.50; H, 7.90; N, 6.83.
PRIMJER 49
N1-(2-etoksi-S-okso-tetrahidro-furan-3-il)-izopropil-N4-[4-(fenil)-butil]-sukcinamid
[image]
Pahuljasta bijela krutina.
MS (APCI) m/z 419.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C23H34N2O5 (418.538): C. 66.01; H. 8.19; N. 6.69.
Nađeno: C, 65.91; H, 8.21; N, 6.50.
PRIMJER 50
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Tamna crvenosmeđa krutina.
MS (APCI) m/z 430.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C23H31N3O5 (429.521): C. 64.32; H. 7.28; N. 9.78.
Nađeno: C, 64.68; H, 7.02; N, 10.07.
PRIMJER 51
Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[4-(fenil)-propil]-sukcinamid
[image]
Putenasta krutina.
MS (APCI) m/z 405.1 (M+1, 100 %).
Analiza Izračunata za C22H32N2O5 (404.511): C, 65.32; H. 7.97; N, 6.93.
Nađeno: C, 66.27; H. 8.07; N, 7.21.
PRIMJER 52
N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 446.1 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C23H30N3O5 (447.511): C, 61.73; H, 6.76; N, 9.39.
Nađeno: C, 61.35; H, 6.78; N, 9.36.
PRIMJER 53
3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil butirilamino}-4-okso-butirna kiselina
[image]
Otopina NMS-benzimidazol-1-il-etil-N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamida (1.25 g, 2.54 mmola, Primjer 35, korak D) u 25 ml acetonitrila obrađena je sa 25 inl 5 %-tne otopine HCl. Uzorak je miješan kroz 1 sat, potom koncentriran do prljavobijele krutine. Uzorak je ispran acetonom, filtriran, te sušen u vakuumu, čime je dobiveno 1.10 g 3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline hidroklorida kao bijele krutine, tal. 134-141 °C, razgr.
MS (APCI) m/z 403.3 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C20H26N4O5 x HCl x 1.18 H2O (460.173): C, 52.20; H, 6.43; N, 12.18.
Nađeno: C, 52.21; H, 6.70; N, 11.52.
Postupkom analognim Primjeru 53, uz uporabu prikladnih ishodnih materijala, mogu se pripraviti sljedeći odgovarajući spojevi (Primjeri 54 do 62).
PRIMJER 54
3-(3-metil-2-{[2-(l-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Reakcijska smjesa je zalužena, ekstrahirana, te kromatografirana (MPLC, silikagel, 1 % CF3CO2H - 20 % aceton u CH2Cl2 čime je dobiven naslovni spoj kao siva krutina.
MS (APCI) m/z 416.2 (M+1, 32.5 %), 398.1 (M-17, 100 %).
Analiza Izračunata za C22H29N3O5 x 0.05 CF3CO2H (421.195): C, 63.02; H, 6.95; N, 9.98.
Nađeno: C, 63.16; H, 6.84; N, 9.62.
PRIMJER 55
3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Reakcijska smjesa je zalužena, ekstrahirana, te kromatografirana (MPLC, silikagel, 1 % HCO2H - 20 % acetona u CH2Cl2), čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina.
MS (APCI) m/z 434.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C22H2gFN305 x 0.96 HCOaH (477.669): C, 57.73; H, 6.31; N, 8.80.
Nađeno: C, 57.73; H, 6.39; N, 8.65.
PRIMJER 56
3-(2-{[2-(5.6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 354.1/356.1/358.1 (M+1, 100/48.6/14.3 %).
Analiza Izračunata za C21H28N4O5 x HCl x 0.50 H2O (516.813): C. 46.48; H, 5.07; N. 10.84.
Nađeno: C, 46.56; H. 5.31; N, 10.17.
PRIMJER 57
3-(2-{[(2-benzimidazol-1-il-etil)-metil-karbamoil]-metil}-3-metil butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Žutosiva ("beige") krutina.
MS (APCI) m/z 417.2 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C21H28N4O5 x 2.57 HCl (510.186): C, 49.44; H, 6.04; N, 10.98.
Nađeno: C, 49.46; H, 6.41; N, 10.63.
PRIMJER 58
3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 404.0 (M+1, 100 %).
Analiza Izračunata za C19H25N5O5 x 1.54 HCl x 0.59 H2O (470.221): C, 48.53; H, 5.94; N, 14.89.
Nađeno: C, 48.54; H, 5.94; N, 14.51.
PRIMJER 59
3-{2-[(2-indazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 403.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C20H26N4O5 x 1.34 HCl x 1.22 H2O (473.290): C. 50.76; H, 6.34; N, 11.84.
Nađeno: C, 50.75; H, 6.34; N, 11.71.
PRIMJER 60
3-[2-({[2-(5.6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etil]-metilkarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 443.1 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C23H32N4O5 x 2.0 HCl x 0.35 H2O (523.763): C. 52.74; H. 6.68; N. 10.70.
Nađeno: C, 52.75; H, 6.88; N, 10.39.
PRIMJER 61
3-[2-({[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-metilkarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina
[image]
Prljavobijela krutina.
MS (APCI) m/z 415.1 (M-l, 100 %).
Analiza izračunata za C21H28N4O5 x 1.1 HCl (456.588): C, 55.24; H, 6.42; N, 12.27.
Nađeno: C, 55.14; H, 6.64; N, 11.01.
PRIMJER 62
3-(3-metil-2-{[3-(3.4.5-trimetoksi-fenil)-propilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina
[image]
Bijela krutina.
MS (APCI) m/z 467.1 (M+1. 100 %).
Analiza izračunata za C23H34N2O8 x 0.70 H2O (479.147): C, 57.66; H. 7.45; N, 5.85.
Nađeno: C, 57.44; H, 7.13; N, 5.72.
PRIMJER 63
etilni ester 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline
[image]
Korak A
Smjesa 1-benzil estera (S)-2-izopropil-sukcinske kiseline (10.1 g, 40.2 mmola, Primjer 7, korak A), 2-fenoksi-1-etilamina (6.1 g, 44.2 mmola), HOBT x H2O (7.7 g, 50.2 mmola), EDCI x HCl (9.6 g, 50.2 mmola) 1 N-metilmotfolina (6.6 ml, 60.0 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješano je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuća smeđa tekućina kromatografirana je (MPLC, silikagel, 80 % heksan - 20 % EtOAc do 50 % heksan - 50 % EtOAc) čime je dobiveno 12.3 g (83 %) benzil estera (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline kao svjetložute tekućine.
MS (APCI) m/z 370.0 (M+1, 100 %).
Hidriranjem benzil estera (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline (12.3 g, 33.2 mmol) sa 20 % Pd/C u 100 ml etanola pri tlaku balona dobiveno je 9.6 g (≈ 100 %) (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline kao svjetložutog ulja.
MS (APCI) m/z 280.0 (M+1, 100 %).
Korak B
Smjesa (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline (4.8 g, 17.2 mmola, Primjer 63, korak A), etil estera 3-amino-4-pentanojeve kiseline hidroklorida (3.8 g, 21.2 mmola, pripravljenog prema postupku Hauser F.M. et al., J. Org, Chem. 1987;52:5041-5044), HOBT x H2O (3.3 g, 21.5 mmola), EDCI x HCl (4.1 g, 21.5 mmola) i N-metilmorfolina (4.7 ml, 42.7 mmola) u 150 ml CH2Cl2 miješano je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt Ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuća žuta uljasta krutina kromatografirana je (MPLC, silikagel, 25 % heksan - 75 % EtOAc) čime je dobiveno 4.2 g (60 %) etilnog estera 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-pentanojeve kiseline kao voskaste svjetlo-žute krutine.
MS (APCI) m/z 405.1 (M+1, 100 %).
Korak C
Plin ozon propuhavan je kroz otopinu etil estera 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-pentanojeve kiseline (4.2 g, 10.3 mmola, Primjer 63, korak B) u 100 ml CH2Cl2 pri –78°C do pojave plave boje. Reakcija je ugašena pri –78°C dodatkom dimetilsulfida (2.3 ml, 31.3 mmola) kap po kap. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentriran i kromatografiran (MPLC, silikagel, 25 % heksan - 75 % EtOAc), čime je dobiven etilni ester 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 407.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C21H30N2O6 x 0.17 H2O (409.546): C. 61.59; H. 7.47; N, 6.84.
Nađeno: C, 61.57; H, 7.46; N, 6.69.
PRIMJER 64
etilni ester 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline
[image]
Korak A
Otopina 4-amino-3-[(benzoiloksikarbonil)-amino]-4-okso butanojeve kiseline (8.9 g, 33.6 mmola) i 10 kapi koncentrirane sumporne kiseline u 250 ml etanola grijano je uz povratno hlađenje je kroz 12 sati. Otopina je ohlađena, koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt je ispran zasićenom otopinom KHSO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno 4.7 g (48 %) etil estera 4-amino-3-[(benzoiloksikarbonil)-amino]-4-okso butanojeve kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 295.0 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C14H18N2O5 (294.310): C, 57.14; H, 6.16; N, 9.52.
Nađeno: C. 57.28; H, 6.11; N, 9.45.
Hidriranjem etil estera 4-amino-3-[(benzoiloksikarbonil)-amino]-4-okso butanojeve kiseline (2.1 g, 7.4 mmola) sa 20 % Pd/C u 100 ml etanola pri tlaku balona dobiveno je 1.2 g (≈100 %) etil estera 3,4-diamino-4-okso-butanojeve kiseline kao bezbojne uljaste krutine.
MS (APCI) m/z 161.1 (M+1, 100 %).
Korak B
Smjesa (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline (2.5 g, 9.0 mmola, Primjer 63, korak A), 3,4-diamino-4-okso-butanojeve kiseline etil estera (1.2 g, 7.4 mmola, Primjer 64, korak A), HOBT x H2O (1.4 g. 9.3 mmola), EDCI x HCl (3.6 g, 18.6 mmola) i N-metilmorfolina (2.1 ml, 19.1 mmola) u 100 ml CH2Cl2 miješano je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt ispran je zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuća prljavobijela uljasta krutina je kromatografirana (MPLC, silikagel, 5 % metanola u kloroformu) čime je dobiveno 0.35 g (11 %) etil estera 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etil-karbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 420.1 (M-1, 30.9 %), 374.1 (100 %).
Analiza izračunata za C21H31N3O6 (421.498): C, 59.84; H, 7.41; N, 9.97.
Nađeno: C, 60.23; H, 7.38; N, 9.90.
Korak C
Miješanoj otopini etilnog estera 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline (0.35 g, 0.83 mmola, Primjer 64, korak B) i trietilamina (0.29 ml, 2.08 mmola) u 50 ml THF dodan je pri 0°C pod N2 kap po kap trifluorocteni anhidrid (0.14 ml, 0.99 mmola). Uzorak je miješan pri 0°C kroz 1 sat, potom ugašen pri 0°C dodatkom kap po kap zasićene otopine NaHCO3 (≈10 ml). Uzorak je koncentriran, potom ekstrahiran s EtOAc. Organski ekstrakt je ispran zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Kromatografski (MPLC, silikagel, 25 % heksan - 75 % EtOAc) je dobiveno 0.21 g (63 %) etil estera 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 404.1 (M+1, 100 %).
Analiza izračunata za C21H29N3O5x 0.35 H2O (409.788): C, 61.55; H, 7.30; N, 10.25.
Nađeno: C, 61.73; H. 7.23; N. 9.87.
PRIMJER 65
3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionska kiselina
[image]
KorakA
Smjesa (S)-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirne kiseline (1.67 g, 5.99 mmola, Primjer 63, korak A), H-Asp(OtBu)-Ome·HCl (1.58 g. 6.59 mmola), HOBT·H2O (1.00 g, 6.53 mmola), EDCL·HCl (1.26 g, 6.57 mmola) i N-metilmorfolina (1.50 ml, 13.64 mmola) u 50 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Uzorak je koncentriran, potom raspodijeljen između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski ekstrakt je ispran zasićenom otopinom KH2PO4 i solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Rezultirajuće žuto ulje je kromatografirano (MPLC, silikagel, 25 % heksan / 75 % EtOAc) čime je dobiveno 1.69 g (61 %) 4-tert-butil estera 1-metil estera 2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etil-karbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline kao voskaste bijele krutine.
MS (APCI) m/z 465.2 (M+1. 100 %).
Korak B
Otopina 4-tert-butil ester 1-metil estera 2-{3-metil-2-[(2-fenoksi -etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline (1.69 g, 3.65 mmola. Primjer 65, korak A) u 20 ml THF pri sobnoj temperaturi obrađena je 1.0 M otopinom litijeva hidroksida (4.4 ml, 4.40 mmola). Mutni uzorak miješan je pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, zakiseljen zasićenom otopinom KH2PO4 (≈50 ml), koncentriran (zbog uklanjanja većine THF), potom ekstrahiran s EtOAc. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4) i filtriran, čime je dobiveno 1.38 g (84 %) 4-tert-butil estera 2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 451.2 (M+1, 76.5 %), 179.1 (100 %).
Analiza izračunata za C23H34N2O7 x 0.20 H2O (454.140): C, 60.83; H, 7.64; N, 6.17.
Nađeno: C, 60.84; H, 7.63; N, 5.98.
Korak C
Miješana otopina 4-tert-butil estera 2-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-sukcinske kiseline (100 g, 2.23 mmola, Primjer 65, korak B) i N-metilmorfolina (0.31 ml, 2.82 mmola) u 25 ml CH2Cl2 pri cca –45°C (mulj suhi led-CH3CN) obrađena je kap po kap izobutil kloroformatom (0.32 ml, 2.47 mmola). Uzorak je miješan kroz 15 minuta, potom ugašen dodatkom kap po kap koncentrirane otopine amonijeva hidroksida (5 ml). Uzorak je ostavljen da se ugrije na sobnu temperaturu, koncentriran, te ekstrahiran s EtOAc. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4) i filtriran, čime je dobiveno 1.12 g (>100 %) tert-butil estera 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etlikarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butanojeve kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 448.1 (M-l, 92.6 %), 374.0 (100 %).
Gornji primarni amid dehidriran je pod istim uvjetima kao što je opisano u Primjeru 64, koraku C, potom kromatografiran (MPLC, silikagel, 25 % heksan / 75 % EtOAc) čime je dobiveno 0.64 g (62 %) tert-butil estera 3-cijeno-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 305.1 (100 %).
Korak D
Otopina tert-butil estera 3-cijeno-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline (0.64 g, 1.48 mmola, Primjer 65, korak C) i 5.0 ml trifluoroctene kiseline u 25 ml CH2Cl2 miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Otopina je koncentrirana, potom raspodijeljena između EtOAc i zasićene otopine KH2PO4. Organski ekstrakt ispran je solnom otopinom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran, čime je dobiveno svjetložuto ulje. Dodan je dietileter (≈ 50 ml) i ulje se polagano skrutnulo. Uzorak je filtriran i osušen pod vakuumom, te je dobiveno 0.28 g (49 %) 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline kao bijele krutine.
MS (APCI) m/z 377.0 (M+2, 100 %).
Analiza izračunata za C19H25N3O5 x 1.20 H2O (397.047): C, 57.48; H, 6.96; N, 10.58.
Nađeno: C, 57.53; H, 6.68; N, 10.28.
BIOLOŠKE ANALIZE
PROUČAVANJE INHIBICIJE
Spojevi formule I inhibitori su ICE, kao što je pokazano mjerenjima Ki (pM) i IC50 (uM) uz primjenu ovdje opisanog protokola. Pripravljena su serijska razrjeđenja svakog spoja prema izumu, uz uporabu početnog osmerostrukog razrjeđenja osnovne DMSO otopine u HGE (100 mM HEPES, 20 % glicerola v/v, 0.5 mM EDTA), a potom sedam serijskih dvostrukih razrjeđenja u HGE + 12.5 % DMSO. Deset mikrolitara razrijeđenih osnovnih otopina ili otopine prenositelja (HE + 12.5 % DMSO) smješteno je u triplikatu na mikrotitarsku ploču s 96 udubina. Enzim je razrijeđen u puferu (HGE, 5 mM DTT, 15 uM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; 0.5 nM konačna koncentracija enzima, prethodno ugrijan do 30 °C), te je ta reakcljska smjesa dodana u ploču sa 96 udubina. Hidroliza substrata promatrana je kroz 300 sekunda pri 30 °C uz primjenu pobudnog i emisijskog filtra pri 385, odnosno 460 nm. Triplikatne krivulje su uprosječene, a nagibi su izračunati linearnom regresijom. Za izračunavanje Ki prikazi postotka inhibicije prema koncentraciji inhibitora prilagođeni ("fit") su nelinearnom regresijom na reverzibilan, kompetitivan model:
[image]
gdje kompeticijski faktor iznosi (1 + [s]/km = 2.
Kolorimetrijska analiza odgovora doze (IC50) za ICE
Razrijeđene osnovne otopine inhibitora pripravljene su dvostrukim serijskim razrjeđenjem iz primarne otopine čija je koncentracija odabrana (na temelju snimanja rezultata ili prijašnjih pokušaja pri procjeni IC50) tako da se postigne približno 95 %-tna inhibicija u većini udubina. Alikvoti svakog razrjeđenja stavljeni su u mikrotitarsku ploču u triplikatu.
ICE enzim razrijeđen je na približno 24 nM u HGE puferu (100 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM EDTA, 20 % glicerola, 0.1 % bovin serum albumina (BSA) i aktiviran dodatkom ditiotreitola (DTT) do konačne koncentracije 5 mM. Aktivirani enzim je potom u alikvotima dodan u udubine koje su sadržavale inhibitor ili prenositelj, a ploča je predinkubirana kroz 60 minuta pri temperaturi okoliša. Substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA) je dodan u svaku udubinu do konačne koncentracije 50 (am, a ploče su smještene u čitač mikrotitarskih ploča, termostatiran na 25°C. S početkom 5 minuta nakon dodatka substrata, apsorbancija (405 nm) je snimana kroz 1 sat, aktivnost je izračunata kao srednja brzina promjene apsorbancije tijekom tog intervala.
Celularna analiza PBMC - određivanje IC50
Daljnji dokaz da su spojevi formule i inhibitori ICE pribavljen je njihovom sposobnošću za inhibiciju proizvodnje IL-1β u humanim perifernim krvnim mononuklearnim stanicama (PBMC), kao što je ovdje opisano. PBMC su izolirane iz heparinizirane krvi centrifugiranjem preko "flcoll" jastučića, potom tri puta isprane solnom otopinom fosfatnog pufera. PBMC su suspendirane u mediju koji je sadržavao RPMI 1640 s glutaminom, penicilinom, streptomicinom i 2 %-tnim humanim AB serumom, potom smještene u količini od 106 stanica po udubini u ploče ravnog dna sa 96 udubina. PBMC su stimulirane preko noći sa 10 ng/ml lipopolisaharida (LPS, E. coli soj 0111:B4; Calbiochem) u prisutnosti ili u odsutnosti spoja formule I. Medij je sakupljen i razina zrelog IL-1β određena je primjenom ELISA reagenasa, proizvod tvrtke R&D Systems. Stanice su uzgajane kroz dodatna 4 sata u prisutnosti 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijeva bromida (MTT) zbog određivanja životne sposobnosti.
Kolorimetrijska analiza odgovora doze (IC50) za Ich-2
Inhibicija enzima Ich-2 analizirana je kako je gore opisano za ICE, osim što je enzim uporabljen pri 64 nM, a 60 uM Ich-2 specifičnog substrata Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA je uporabljeno umjesto ICE substrata Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA.
Rezultati tih ispitivanja prikazani su dolje u Tablici 2.
TABLICA 2
[image] [image]
Sljedeće skraćenice uporabljene su u ovoj patentnoj prijavi:
HEPES 4-(2-hidroksimetil)-1-piperazin etansulfonska kiselina
DTT ditiotreitol
EDTA etilendlamintetraoctena kiselina
Ac acetil
Glu glutaminska kiselina
LEU leucin
Tyr tirozin
Val valin
Ala alanin
Asp aspartinska kiselina
AMC 7-amino-4-metil kumarin
pNA para nitroanilin
mp točka tališta (tal.)
EtOAc etilacetat
MS maseni spektar
THF tetrahidrofuran
t-Bu tert-butil
Me metil
DMF dimetilformamid
MPLC tekućinska kromatografija uz srednji tlak
psi funte po kvadratnom inču (mjerna jedinica)
HOBT 1-hidroksibenzotriazol
EDCI N-etil-N'-dimetilaminopropilkarbodiimid.

Claims (35)

1. Spoj forrnule I [image] naznačen time, da u njoj [image] svaki R' predstavlja nezavisno vodik ili C1-C6 alkil; R1 i R2 predstavljaju nezavisno vodik, C1-C6 alkil, -OH, -(CH2)n aril, -(CH2)n-supstituirani aril, -(CH2)n-O-aril, -(CH2)n-O-supstituirani aril, -(CH2)n-S-aril, -(CH2)n-S-supstituirani aril, -(CH2)n-S-heteroaril, -(CH2)n-S-supstituirani heteroaril, -(CH2)n-NR'-aril, -(CH2)n-NR'-supstituirani aril, -(CH2)n-NR'-heteroaril, -(CH2)n-NR'-supstituirani heteroaril, -(CH2)n-heteroaril, ili -(CH2)n-supstituirani heteroaril; svaki n nezavisno iznosi 0 do 6; R3 predstavlja vodik ili C1-C6 alkil; R4 predstavlja C1-C6 alkil ili vodik; a X predstavlja vodik, [image] [image] -(CH2)n-S-(CH2)n-aril, -(CH2)n-S-(CH2)n-supstituirani aril, [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R' predstavlja vodik ili metil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, svaki R' predstavlja vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R3 predstavlja vodik, a R4 predstavlja metil, etil ili propil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja vodik ili metil, a R2 predstavlja -(CH2)n-fenil, vodik, -(CH2)n-O-fenil, -OH, -(CH2)n-benzimidazol, -(CH2)n-indolil, ili -(CH2)n-fenol.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Y predstavlja [image]
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja vodik [image] [image] [image]
8. Spoj formule I: [image] naznačen time, da u njoj Y predstavlja [image] svaki R' nezavisno predstavlja vodik ili metil; svaki n iznosi nezavisno 2 do 3; R1 i R2 predstavljaju nezavisno vodik, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-O-fenil, -OH, [image] [image] [image] [image] Ra, Rb i Rc nezavisno predstavljaju halogen, -OC1-C6 alkil ili vodik; R3 predstavlja vodik; R4 predstavlja metil, etil ili izopropil; i X predstavlja vodik, [image] [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, i R2 predstavlja -(CH2)n-indolil, -(CH2)n-NH-fenil, -(CH2)n-O-fenil, -(CH2)n-supstituirani indolil, -(CH2)n-tetrazolil, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-supstituirani fenil, -(CH2)n-supstituirani benzimidazolil, -(CH2)n-benztriazolil, -(CH2)n-indazolil, -(CH2)n-benzimidazolil, -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-naftil, ili -(CH2)n-kinolinil.
10. Spoj, naznačen time, da je: 3-(2-metil-3-fenetilkarbamoil-propionilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina; 3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-(2-karbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonil-amino)-pentanojeva kiselina; 3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(2-fenil-etansulfonilamino)-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina; (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 3-{3-metil-2-[(3-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-[3-metil-2-(fenetilkarbamoil-metil)-butirilamino]-4-okso-5-(3-fenil-propilsulfanil)-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-karbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butiril-amino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-{3-metil-24(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-5-(2-okso-2H-kromen-6-iloksi)-pentanojeva kiselina; 5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloksi]-3-{3-metil-24(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-hidroksikarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; ili 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroksifenil)-propilkarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina.
11. Spoj, naznačen time, da je: 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-[-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-il-metansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-3-{2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-[3-metil-2-({metil-[2-(l-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina; 3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[3-(4-hidroksi-fenil)-propilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetan-sulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-kinolin-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; ili 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina.
12. Spoj, naznačen time, da je: 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7.7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-karbamoil}-metil)-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina; 3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoksi-etil)-karbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-(2-{[2-(5,6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina, trifluoracetatna sol; 5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonil-amino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-kinolin-2-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; ili 3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina.
13. Spoj, naznačen time, da je: 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-pentanojeva kiselina; 3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; 5-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil-karbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-pentanojeva kiselina; N4-(2-benzimidazol-1-il-etil)-N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidrofuran-3-il)-2-izopropil-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izpropil-N4-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid; N4-[2-(5,6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etil]-N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izpropil-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-(2-fenoksi-etil)-sukcinamid; ili Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidrofuran-3-il)-2-izpropil-N4-[2-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-etil]-sukcinamid.
14. Spoj, naznačen time, da je: N4-(2-benzotriazol-1-il-etil)-Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indazol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid; N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-(2-fenilamino-etil)-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid; N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid; N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-propil]-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[2-(fenil)-etil]-sukcinamid; N1-(2-etoksi-5~okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[4-(fenil)-butil]-sukcinamid; ili Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-(2-indol-1-il-etil)-2-izopropil-sukcinamid.
15. Spoj, naznačen time, da je: N1-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-2-izopropil-N4-[4-(fenil)-propil]-sukcinamid; Nl-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-furan-3-il)-N4-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-izopropil-sukcinamid; 3-{2-[(2-benzimidazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-(2-{[2-(5,6-dikloro-benzimidazol-1-il)-etilkarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-(2-{[(2-benzimidazol-1-il-etil)-metil-karbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; 3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 3-{2-[(2-indazol-1-il-etilkarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-okso-butirna kiselina; 3-[2-({[2-(5,6-dimetil-benzimidazol-1-il)-etil]-metilkarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina; 3-[2-({[2-(2-metil-benzimidazol-1-il)-etil]-metilkarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-okso-butirna kiselina; 3-(3-metil-2-{[3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-propilkarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-okso-butirna kiselina; etilni ester 3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-okso-butirne kiseline; etilni ester 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionske kiseline; ili 3-cijano-3-{3-metil-2-[(2-fenoksi-etilkarbamoil)-metil]-butirilamino}-propionska kiselina.
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 8.
18. Metoda obradbe ili sprječavanja kapi, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje, koji je bolovao ili u kojega postoji rizik od pojave kapi, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
19. Metoda obradbe ili sprječavanja kapi, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje, koji je bolovao ili u kojega postoji rizik od pojave kapi, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
20. Metoda obradbe upalnih bolesti, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od upalne bolesti, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
21. Metoda obradbe upalnih bolesti, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od upalne bolesti, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
22. Metoda prema zahtjevu 20, naznačena time, da upalna bolest predstavlja reumatoidni artritis ili upalnu trbušnu bolest ("bowel desease").
23. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time, da upalna bolest predstavlja reumatoidni artritis ili upalnu trbušnu bolest ("bowel desease").
24. Metoda obradbe septičnog šoka, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od septičnog šoka, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
25. Metoda obradbe septičnog šoka, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od septičnog šoka, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
26. Metoda obradbe reperfuzijske ozljede, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji ima reperfuzijsku ozljedu, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
27. Metoda obradbe reperfuzijske ozljede, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji ima reperfuzijsku ozljedu, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
28. Metoda obradbe Alzheimerove bolesti, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od Alzheimerove bolesti, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
29. Metoda obradbe Alzheimerove bolesti, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od Alzheimerove bolesti, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
30. Metoda obradbe šigeloze, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od šigeloze, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
31. Metoda obradbe šigeloze, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od šigeloze, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
32. Metoda obradbe multiple skleroze, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od multiple skleroze, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
33. Metoda obradbe multiple skleroze, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu koji boluje od multiple skleroze, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
34. Metoda inhibiranja interleukin-1β pretvorbenog enzima, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu kojemu je potreban interleukin-1β pretvorbeni enzim, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
35. Metoda inhibiranja interleukin-1β pretvorbenog enzima, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu kojemu je potreban interleukin-1β konverzijski enzim, terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 8.
HR20000744A 1998-05-05 2000-11-03 Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme HRP20000744A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8432098P 1998-05-05 1998-05-05
PCT/US1999/009463 WO1999056765A1 (en) 1998-05-05 1999-04-30 SUCCINAMIDE INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000744A2 true HRP20000744A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=22184211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000744A HRP20000744A2 (en) 1998-05-05 2000-11-03 Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1082127B1 (hr)
JP (1) JP2002513766A (hr)
KR (1) KR20010052307A (hr)
CN (1) CN1308542A (hr)
AP (1) AP2000001992A0 (hr)
AT (1) ATE298242T1 (hr)
AU (1) AU758120B2 (hr)
BG (1) BG105002A (hr)
BR (1) BR9911010A (hr)
CA (1) CA2327507A1 (hr)
DE (1) DE69925914T2 (hr)
EA (1) EA200001152A1 (hr)
EE (1) EE200000644A (hr)
ES (1) ES2242394T3 (hr)
HR (1) HRP20000744A2 (hr)
HU (1) HUP0101963A3 (hr)
ID (1) ID30124A (hr)
IL (1) IL139416A0 (hr)
IS (1) IS5674A (hr)
NO (1) NO20005537L (hr)
OA (1) OA11550A (hr)
PL (1) PL343837A1 (hr)
SK (1) SK16732000A3 (hr)
TR (1) TR200003252T2 (hr)
WO (1) WO1999056765A1 (hr)
YU (1) YU67900A (hr)
ZA (1) ZA200006881B (hr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
DE60035037T2 (de) 1999-04-09 2008-01-31 Cytovia, Inc., San Diego Caspase inhibitoren und ihre verwendung
WO2001009110A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
BR0013666A (pt) 1999-08-27 2002-05-14 Cytovia Inc "alfa"-hidróxi-ácidos substituìdos inibidores de caspases e o seu uso
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US20020052323A1 (en) * 2000-08-30 2002-05-02 Jinhai Wang Quinoline-(C=O)-(multiple amino acids)-leaving group compounds for pharmaceutical compositions and reagents
CA2447999C (en) * 2001-05-23 2011-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2463770A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7115654B2 (en) 2002-06-05 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Caspase-1 inhibitors and methods for their use
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
ZA200610133B (en) 2004-05-15 2008-05-28 Vertex Pharma Treating seizures using ice inhibitors
WO2007115231A2 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
US7671069B2 (en) 2006-03-30 2010-03-02 Chemocentryx, Inc. Tricyclic, heteroaromatic compounds modulating CXCR4 and/ or CXCR7
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
JP6006908B2 (ja) 2010-11-05 2016-10-12 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｃｅ阻害化合物およびその使用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ID30124A (id) 2001-11-08
EP1082127A1 (en) 2001-03-14
EP1082127A4 (en) 2002-10-09
AU758120B2 (en) 2003-03-13
HUP0101963A3 (en) 2003-07-28
PL343837A1 (en) 2001-09-10
NO20005537L (no) 2000-12-20
EA200001152A1 (ru) 2001-06-25
EP1082127B1 (en) 2005-06-22
DE69925914D1 (de) 2005-07-28
BG105002A (bg) 2001-07-31
SK16732000A3 (sk) 2001-06-11
AU3673099A (en) 1999-11-23
IS5674A (is) 2000-10-20
HUP0101963A2 (hu) 2001-10-28
BR9911010A (pt) 2005-12-06
CA2327507A1 (en) 1999-11-11
AP2000001992A0 (en) 2000-12-31
EE200000644A (et) 2002-04-15
YU67900A (sh) 2002-12-10
DE69925914T2 (de) 2006-05-11
KR20010052307A (ko) 2001-06-25
NO20005537D0 (no) 2000-11-02
TR200003252T2 (tr) 2001-04-20
IL139416A0 (en) 2001-11-25
WO1999056765A1 (en) 1999-11-11
JP2002513766A (ja) 2002-05-14
ES2242394T3 (es) 2005-11-01
OA11550A (en) 2004-06-04
ATE298242T1 (de) 2005-07-15
CN1308542A (zh) 2001-08-15
ZA200006881B (en) 2002-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000744A2 (en) Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AU738341B2 (en) Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
JP4676676B2 (ja) カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
US5922770A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
AU722936B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
JP2008285493A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
SK67394A3 (en) Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine
JP2002509153A (ja) インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ）のインビボ阻害剤としてのＮ−［２−（５−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトキシル］−Ｌ−アスパラギン酸アルデヒド
JP2001508404A (ja) スルホンアミドインターロイキン―１β変換酵素阻害剤
EP1157998B1 (en) Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors
US20230250067A1 (en) Caspase inhibitors and methods of use thereof
US5166154A (en) Imidazo[1,2-a]piperazines
MXPA00010886A (en) SUCCINAMIDE INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1&bgr;CONVERTING ENZYME
CZ20004084A3 (cs) Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta
JP2002138048A (ja) 複素環式化合物からなる医薬
MXPA00004970A (en) N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4- fluorophenyl)-1,6-dihydro -1-pyrimidinyl)aceto- xyl]-l-aspartic acid aldehyde as an i(in vivo) inhibitor of interleukin-1b converting enzyme (ice)
DE3932817A1 (de) Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20020430

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn