KR20010052307A - 인터루킨-1β 전환 효소의 숙신아미드 저해제 - Google Patents

인터루킨-1β 전환 효소의 숙신아미드 저해제 Download PDF

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존 로지 길모어
윌리엄 글렌 하터
쉐릴 쟌느 헤이즈
크리스틴 마이클 크냅
캐써린 로즈 코스트란
엘리자베쓰 앤 루니
킴벌리 수잔 파라
폴 갤라트시스
안쏘니 제롬 토마스
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
스타르크, 카르크
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 뇌졸중, 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 패혈성 쇼크, 재관류 손상, 알쯔하이머병, 세균성 이질 및 다발성 경화증의 치료방법을 제공한다.
〈화학식 I〉

Description

인터루킨-1β 전환 효소의 숙신아미드 저해제{Succinamide Inhibitors of Interleukin-1β Converting Enzyme}
인터루킨 1β-프로테아제 (인터루킨-1β 전환 효소, ICE 또는 카스파제 1로도 알려져 있음)는 프로-인터루킨-1β (프로-IL-1β)에 작용하여 염증성 시토킨인 인터루킨-1β (IL-1β)를 생산한다 (문헌[Kostura M. J. et al., Proc. Nat. Acad Sci. 1989; 86: 5227-5231] 및 [Black R. A. et al., FEBS Let. 1989; 247: 386391]). 여러 질병들이 인터루킨-1의 활성과 관련이 있다. 인터루킨-1이 관여하는 질병의 예로는 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 및 뇌졸중, 다발성 경화증 및 알쯔하이머병과 같은 신경염증성 질환이 포함된다 (문헌[Dinarello C. A., Eur. Cytokine Netw., 1994; 5: 517]). 다른 질병들로는 패혈성 쇼크, 재관류 손상 및 세균성 이질이 포함된다.
IL-1β 활성을 조정하는 제제가 생체 내에서 유익한 효과를 가진 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 인터루킨-1 수용체 길항제인 화합물이 래트 뇌에서 허혈성 및 흥분상해성 손상을 저해하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌[Relton J. K. et al., Brain Research Bulletin 1992; 29: 243-246]). 또한, ICE 저해제가 래트에서 염증 및 발열을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌[Elford P. R. et al., British Journal of Pharmacology 1995; 115: 601-606]).
또한, ICE 저해제는 ICE군 중의 다른 시스테인 프로테아제를 저해할 수 있다. 최근, 이들 ICE군의 시스테인 프로테아제 (카스파제로도 알려져 있으며, ICE는 카스파제-1로도 알려져 있음)의 이름이 추가로 정의되었다. 하기 프로테아제는 문헌[Alnemri et al., Cell 1996; 87: 171]에 기재된 이름을 사용한 대표적인 이들 부류의 효소군이다. 카스파제-2 (Ich-1로도 알려져 있음), 카스파제-3 (CPP32, 야마(Yama) 및 아포페인(apopain)으로도 알려져 있음), 카스파제-4 (TX, Ich-2 및 ICE rel-II로도 알려져 있음), 카스파제-5 (ICE rel-III으로도 알려져 있음), 카스파제-6 (Mch2로도 알려져 있음), 카스파제-7 (Mch3으로도 알려져 있음), 카스파제-8 (FLICE 및 Mch5로도 알려져 있음), 카스파제-9 (ICE-LAP6 및 Mch6으로도 알려져 있음), 카스파제-10 (Mch4로도 알려져 있음). 이들 효소군이 염증 및 세포자멸사 (계획된 세포사) 모두에 중요한 생물학적 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다 (문헌[Thornberry N. A. et al., Perspectives in Drug Discovery and Design 1994; 2: 389-399]).
ICE는 IL-1β 생산에 대한 작용뿐 아니라, 염증 매개체인 인터페론-γ의 생성에도 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다 (문헌[Ghayur et al., Nature 1997; 386 (6625): 619-623]). ICE는 인터페론-γ 유도인자 (IGIF; 인터루킨-18)의 실활 전구체를, T-세포 및 천연 킬러 세포에 의한 인터페론-γ 생성을 유도하는 단백질인 활성 IGIF로 전환시킨다. 인터페론-γ는 염증성 질환 및 패혈성 쇼크와 같은 질병의 발병에 관여한다. 따라서, ICE 저해제가 인터페론-γ에 의한 상기 질병 상태에 유익한 효과를 가질 것으로 예상되었다.
당업계에 알려진 대부분의 ICE 저해제는 펩티드계이다 (예를 들어, 문헌[Dolle R. et al., J. Med. Chem. 1994; 37: 563]). 그러나, 피리돈 또는 피리미돈계 펩티드양(樣) 저해제가 최근 보고되었다 (문헌[Dolle R. et al., WO 9526958, 1995], 문헌[Dolle R. et al., J. Med. Chem. 1996; 39: 2438] 및 문헌[Semple G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7: 1337]). X-선 결정사진 및 분자 모델은 피리돈계 저해제가 펩티드계 저해제에서 발견되는 P2-P3을 대체하는데 적합하다는 것을 밝혔다 (문헌[Golec J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7: 2181-2186]).
WO 9526958에는 ICE의 피리미돈계 저해제의 사용이 개시되어 있다. WO 9526958에 교시된 화합물은 시험관 내 모델에서 다소 활성을 가질 뿐 아니라, 생체 내에서 IL-1β의 방출 저해율을 반영하는 0.1 내지 10 ㎛의 IC50을 갖는 것으로 보고되었다. 이 값으로 다소의 활성이 입증되지만, 염증, 알쯔하이머병, 뇌줄중 및 패혈성 쇼크와 같은 질병의 치료를 위해서는 보다 양호한 ICE 저해제가 바람직하다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
Y는 이고,
각 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH, -(CH2)n아릴, -(CH2)n-치환된 아릴, -(CH2)n-O-아릴, -(CH2)n-O-치환된 아릴, -(CH2)n-S-아릴, -(CH2)n-S-치환된 아릴, -(CH2)n-S-헤테로아릴, -(CH2)n-S-치환된 헤테로아릴, -(CH2)n-NR'-아릴, -(CH2)n-NR'-치환된 아릴, -(CH2)n-NR'-헤테로아릴, -(CH2)n-NR'-치환된 헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-치환된 헤테로아릴이고,
각 n은 독립적으로 0 내지 6이고,
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고,
X는 수소,,,
-(CH2)n-S-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-S-(CH2)n-치환된 아릴,
또는이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시태양에서는, R'가 수소 또는 메틸이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, 각 R'가 수소이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, R3이 수소이고, R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 -(CH2)n-페닐, 수소, -(CH2)n-O-페닐, -OH, -(CH2)n-벤즈이미다조일, -(CH2)n-인돌릴 또는 -(CH2)n-페놀이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, Y가이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, Y가이고, X가 수소,
-CH2-S-CH2CH2CH2-페닐,또는이다.
보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
Y는 또는이고,
각 R'는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
각 n은 독립적으로 2 내지 3이고,
R1및 R2는 독립적으로 수소, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -OH, 이고,
Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 할로겐, -OC1-C6알킬 또는 수소이고,
R3은 수소이고,
R4는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
X는 수소,
-CH2-S-CH2CH2CH2-페닐,
또는이다.
화학식 I의 바람직한 실시태양에서, R1은 수소이고, R2는 -(CH2)n-인돌릴, -(CH2)n-치환된 인돌릴, -(CH2)n-NH-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -(CH2)n-테트라졸릴, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-치환된 페닐, -(CH2)n-치환된 벤즈이미다졸릴, -(CH2)n-벤즈트리아졸릴, -(CH2)n-인다졸릴, -(CH2)n-벤즈이미다졸릴, -(CH2)n-피리딜, -(CH2)n-나프틸 또는 -(CH2)n-퀴놀리닐이다.
가장 바람직한 실시태양으로, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
3-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
(S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
3-{3-메틸-2-[(3-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(3-페닐-프로필술파닐)-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(메틸-페네틸-카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-펜탄산;
5-[3-(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일옥시]-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-히드록시카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[[3-(4-히드록시페닐)-프로필카바모일]-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-{2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로필카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-피리딘-4-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-4-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-퀴놀린-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-나프탈렌-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-3-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
3-(3-메틸-2-{[메틸-(2-페녹시-에틸)-카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-(2-{[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산, 트리플루오로아세트산염;
5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-4-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-퀴놀린-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-나프탈렌-1-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-3-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-피리딘-4-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
3-(2-{[2-(5-아세틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
N4-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드;
N4-[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페녹시-에틸)-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드;
N4-(2-벤조트리아졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인다졸-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페닐아미노-에틸)-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필]-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(페닐)-에틸]-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-부틸]-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인돌-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-프로필]-숙신아미드;
N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-(2-{[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-(2-{[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-(2-{[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-메틸-카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-{2-[(2-벤조트리아졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
3-{2-[(2-인다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
3-[2-({[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
3-[2-({[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
3-(3-메틸-2-{[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르;
3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르; 및
3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 뇌졸중을 앓고 있는, 앓았던 또는 앓을 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
염증성 질환의 치료 방법의 바람직한 실시태양에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환이다.
또한, 패혈성 쇼크를 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 패혈성 쇼크의 치료 방법을 제공한다.
또한, 재관류 손상을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재관류 손상의 치료 방법을 제공한다.
또한, 알쯔하이머병을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 알쯔하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 세균성 이질을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 세균성 이질의 치료 방법을 제공한다.
또한, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 인터루킨-1β 전환 효소의 저해를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 인터루킨-1β 전환 효소의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소를 저해하는 숙신아미드 화합물류에 관한 것이다. 본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소의 저해제인 화합물을 함유하는 제약상 허용가능한 조성물 및 이 조성물을 이용한 뇌졸중, 염증성 질환, 패혈성 쇼크, 재관류 손상, 알쯔하이머병 및 세균성 이질의 치료방법에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬은 C1-C6알킬이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 프로폭시 및 이소부톡시가 포함된다.
용어 "할로겐"은 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 아릴기로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 교체되어 있는 아릴기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 라디칼로는 피리딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 티에틸, 푸릴, 피라닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐 및 이속사졸릴이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "시클로알킬"은 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
기호 "-"는 결합을 의미한다.
용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 동물을 의미한다. 환자의 예로는 인간, 젖소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지가 포함된다.
용어 "치환된"은 기본 유기 라디칼이 하나 이상의 치환기를 가진 것을 의미한다. 예를 들어, 치환된 시클로헥실은 하나 이상의 치환기를 가진 시클로헥실 라디칼을 의미한다. 치환기로는 할로겐, -CF3, C1-C8알킬, -CN, NO2, -NH2, -O-페닐, -NHC1-C8알킬, -N(C1-C8알킬)2, -SC1-C6알킬, -OC1-C8알킬 및 -OH가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 치환기로는 tert-부틸, 메틸, -OH, -NH2, -SCH3, -CN, -OCH3, 브롬, 플루오르 및 염소가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜텐, 시클로부텐 및 시클로헥센이 포함된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 교체되어 있는 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용가능한 조성물의 일부로 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 인간과 같은 환자에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 조내(槽內), 질내, 복강내, 방광내, 국부적 (분말, 연고 또는 점적약) 또는 협측 또는 비측 스프레이로 투여할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 생리적으로 허용가능한 무균 수성 또는 비수성 용액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼제, 및 주사가능한 무균 용액제 또는 분산제에 타서 쓰는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (예, 올리브유), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 포함된다. 적합한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 피복제를 사용함으로써, 분산제의 경우 필요한 입도를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 이용하여 미생물의 작용을 막을 수 있다. 등장제, 예컨대 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 흡수를 지연시키는 보조제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 주사가능한 약제 형태를 서방적으로 흡수시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 통상적인 비활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는
(a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코스, 만니톨 및 실릭산,
(b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로즈, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아,
(c) 보습제, 예컨대 글리세롤,
(d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트 및 탄산나트륨,
(e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀,
(f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물,
(g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트,
(h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트, 및
(i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨 또는 이들의 혼합물
중 하나 이상과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태가 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 종류의 고체 조성물은 부형제로 락토즈 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 이용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 투여 형태는 장용 피막과 같은 피막 및 쉘을 가진 것으로 제조되거나, 당업자에게 공지된 다른 방법으로 제조될 수 있다. 이들은 혼탁제를 함유할 수도 있고, 또한 이들이 장관의 특정 부위에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연되는 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 (embedding) 조성물은 고분자 물질 및 왁스이다. 또한, 활성 화합물은 적절한 경우 1종 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로-캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 제약상 허용가능한 에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물뿐 아니라, 당업계에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 에멀젼화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨유, 땅콩유, 옥수수 씨눈유, 올리브유, 캐스터유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 비활성 희석제 외에도, 조성물은 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁제는 활성 성분뿐 아니라, 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔쓰, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 보통 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건하에 필요에 따라 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안용 제제, 안용 연고, 분말 및 용액제도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 보통 성인에게는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 구체적인 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자에게 요구되는 것, 처치될 증상의 심각성 및 사용될 화합물의 약리 활성을 비롯한 다수의 요소에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자를 위한 적정 투여량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그 (prodrug)는 올바른 의학적 판단의 범위에 속하고, 부적절한 독성, 자극성, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과의 접촉에 적합하게 사용되고, 적당한 이익/위험 비율을 가지고, 의도된 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 카르복실산염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그뿐 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 의미한다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성 무기 및 유기 산부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물을 최종적으로 단리 및 정제하는 동안 반응계 내에서, 또는 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 보론산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염 및 라우릴술폰산염 등이 포함된다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 한 양이온뿐 아니라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되나 이로 한정되지 않는다 (예를 들어, 거명을 통해 본 발명에 포함되는 문헌[Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1-19] 참조).
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 무독성 에스테르의 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르가 포함된다. 또한, 허용가능한 에스테르로는 C5-C7시클로알킬 에스테르뿐 아니라, 벤질 등과 같은 아릴알킬 에스테르가 포함된다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 무독성 아미드의 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 암모니아, C1-C6알킬 아민 및 2급 C1-C6디알킬 아민 유래의 아미드가 포함된다. 2급 아민의 경우, 아민은 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 형태일 수도 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1급 아민 및 C1-C2디알킬 2급 아민 유래의 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "프로드러그"는 생체 내에서 급속하게 변형되어, 예를 들어 혈액 속에서 가수분해 되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 철저한 논의가 거명을 통해 본 발명에 포함되는 문헌[Higuchi T. and Stella V.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매에 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 비대칭 중심의 존재에 의해 다른 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 즉, 각 비대칭 탄소가 R 또는 S 위치를 가질 것이다. 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐 아니라, 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명의 화합물은 ICE 저해를 요하는 환자에게 투여된다. 일반적으로, ICE 저해를 요하는 환자는 ICE가 관여하는 질병 또는 증상을 가진 환자이다. 이러한 질병의 예로는 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 뇌졸중과 같은 신경염증성 질환 및 패혈성 쇼크가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 질병으로는 재관류 손상, 알쯔하이머병 및 세균성 이질이 포함된다.
"치료적 유효량"은 화학식 I의 화합물로 처치될 수 있는 질병을 가진 환자에게 투여할 때 질병 증상을 개선시키는 화학식 I의 화합물의 양이다. 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하고 결과를 관찰함으로써 당업자에게 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법이 반응식 I 내지 VII에 도시되어 있다.
당업자들은 하기 실시예를 통해 입증되는 바와 같이 출발 물질이 다양할 수 있고, 추가의 단계가 본 발명에 속하는 화합물의 제조를 위해 이용될 수 있다는 것을 알 것이다.
반응식 I에 도시된 것과 같이, 적절한 아민을 이타콘산 무수물로 아실화하여 목적하는 아크릴산을 수득하고, 이를 수소첨가 반응시켜 개별적인 프로피온산을 수득한다. 다음, 표준 펩티드 커플링 조건하에, 예컨대 4-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 HOBT 및 EDCI을 이용하여 이 산을 적절한 아미노산에 커플링시켜, 목적하는 숙신산 에스테르를 수득한다. 다음, 메틸 에스테르를 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해한다. 이어서, 생성된 t-부틸 에스테르산을 예를 들어 산으로부터 혼합 무수물을 형성하고 혼합 무수물을 디아조메탄으로 처리한 다음 아세트산 중의 HBr로 브롬화시킴으로써 브로모메틸 케톤으로 변형시킨다. 브롬화물을 N-Boc 술폰아미드의 칼륨염으로 교체하여 목적하는 술포닐 화합물을 수득한다. 다음, t-부틸 에스테르는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재하에 산으로 가수분해시킨다.
반응식 II에 도시된 것과 같이, (4S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 염기의 존재하에 산 염화물로 아실화시켜 목적하는 옥사졸리디논을 수득하고, 이어서 염기의 존재하에 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨다. 다음, 생성된 N-아실옥사졸리디논을 본질적으로 문헌[Tet. Lett. 1987; 28: 6141-6144]에 기재된 방법에 의해 숙신산 t-부틸 에스테르로 가수분해한다. 다음, 산을 반응식 I에 상기 기재된 표준 펩티드 커플링 조건하에 (S)-2-아미노-숙신산 1-알릴 에스테르-4-벤질 에스테르에 커플링시킨다. 다음, 이 생성물의 t-부틸 에스테르를 제거하고, 산을 유사한 펩티드 커플링 조건하에 O-벤질히드록실아민으로 처리하여, 목적하는 벤질옥시 카바모일을 수득한다. 다음, 알릴 에스테르를 본질적으로 문헌[Tet. Lett. 1995; 36: 5741-5744]에 기재된 방법에 따라 제거하고, 생성된 산을 반응식 I에 상기 기재된 것과 같이 브로모메틸 케톤으로 변형시킨다. 브롬화물을 N-Boc 술폰아미드의 칼륨염으로 교체하고, Boc기를 산을 이용하여 제거하고, 벤질 에스테르를 예를 들어 Pd/C 또는 라니 니켈 상에서 수소첨가시켜 목적하는 펜탄산을 수득한다.
반응식 III에서, 반응식 II의 숙신산의 벤질 에스테르 (생성물 3)를 탈수화제, 예컨대 EDCI의 존재하에 벤질 알콜로부터 제조하고, 다음 t-부틸 에스테르를 산으로 가수분해시킨다. 다음, 숙신산 벤질 에스테르를 반응식 I에 기재된 표준 펩티드 커플링 조건하에 적절한 아민에 커플링시킨 다음, 벤질 에스테르를 반응식 II에 기재된 것과 같이 수소첨가반응을 통해 제거하여, 부티르산을 수득한다. 이어서, 산을 단계 5에 도시된 아미노 알콜에 커플링시킨 다음, 생성된 알콜을 본질적으로 문헌[Dess and Martin in J Org. Chem. 1993; 58: 2899 and J Org. Chem. 1983; 48: 4156-4158]에 기재된 방법에 따라 알데히드로 산화시킨다. t-부틸 에스테르를 산으로 가수분해하여 최종 생성물을 수득한다.
반응식 IV에 도시된 것과 같이, 반응식 II의 숙신산 (생성물 3)을 반응식 I에 상기 기재된 것과 유사한 펩티드 조건하에 단계 1의 아미노 에스테르에 커플링시킨다. 에스테르를 염기, 예컨대 수산화리튬을 이용하여 가수분해하고, 생성된 산을 반응식 II에 상기 기재된 것과 같이 브로모메틸 케톤으로 전환시킨다. 브롬화물을 적절한 친핵체의 칼륨염으로 교체하고, t-부틸 에스테르를 산으로 가수분해하여, 목적하는 생성물을 수득한다.
반응식 VI에 도시된 것과 같이, Cbz-Asp(OtBu)-H에서 디에틸 아세탈의 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 보호기를 촉매로 20% Pd/C를 사용하여 가수분해시켜 제거한다. 이 아민을 표준 펩티드 조건, 예컨대 4-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 HOBT 및 EDCI를 이용하여 반응식 II의 모노-보호된 숙신산 (생성물 3)에 커플링시킨다. t-부틸기를 예를 들어 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여, 환형 O-에틸아세탈을 수득한다. 상기 기재된 표준 펩티드 커플링 조건하에 산을 예를 들어 다양한 아민과 커플링시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
환형 구조를 함유하는 화합물은 개방 쇄 형태와 평형상태로 존재할 수 있다는 것을 주목한다. 환형 및 개방 쇄 형태 둘다 본 발명의 일부이다.
반응식 VII에 도시된 것과 같이, 예를 들어 아세토니트릴 중의 묽은 염산 중에서 반응식 V의 환형 O-에틸아세탈 (생성물 4)의 산 가수분해를 통해 알데히드산을 수득한다.
본 출원에 개시된 특허를 비롯한 모든 논문 및 참고문헌은 거명을 통해 본 발명에 포함된다.
출발 물질 및 다양한 중간체는 시판되는 유기 화합물로부터 제조된 또는 널리 공지된 합성 방법을 이용하여 제조된 시판 원료로부터 수득될 수 있다.
하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 실시태양을 도시하기 위한 것이고, 어떠한 방식으로도 청구항을 비롯한 명세서의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
〈실시예 1: 3-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥시-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산〉
단계 A
아세토니트릴 100 mL 중의 이타콘산 무수물 (5.00 g, 44.6 mmol) 및 페네틸아민 (5.95 g, 49.1 mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 72시간 동안 교반하였다. 혼합물 (고형)을 농축한 다음, EtOAc와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 농축하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 백색 고체의 2-(페네닐카바모일-메틸)-아크릴산 5.24 g (50%)을 수득하였다; mp 133-140℃.
MS (APCI) m/z 234.2 (M+1, 67.4%) 및 216.2 (M-17, 100%).
C13H15NO3(233.269)에 대해 계산한 분석치: C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00.
실측치; C, 66.74; H, 6.56; N, 6.00.
단계 B
THF 100 mL 중의 2-(페네틸카바모일-메틸)-아크릴산 (2.76 g, 11.8 mmol, 실시예 1, 단게 A) 용액을 5% Pd/C (0.2 g)로 처리하고, 실온에서 52 psig의 수소압력에서 2.5시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여, 회백색 고체의 2-(페네틸카바모일-메틸)-프로피온산 2.39 g (86%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 236.0 (M+1, 100%).
C13H17NO3(235.285)에 대해 계산한 분석치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95.
실측치: C, 65.31; H, 7.05; N, 5.80.
단계 C
디클로로메탄 100 mL 중의 2-(페네틸카바모일-메틸)-프로피온산 (1.63 g, 6.93 mmol, 실시예 1, 단계 B), H-Asp(OtBu)-OMeㆍHCl (1.83 g, 7.64 mmol, 바헴 바이오사이언스 인크. (Bachem Bioscience Inc.)로부터 구입), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBTㆍH2O, 1.17 g, 7.64 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDCIㆍHCl, 1.46 g, 7.62 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.95 mL, 8.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 농축하고, 크로마토그래피로 분석하여 (실리카 겔, 25% 헥산/75% EtOAc), 왁스성 백색 고체인 2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-숙신산, 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 2.54 g (87%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 420.9 (M, 100%).
C22H32N2O6(420.510)에 대해 계산한 분석치: C, 62.84; H, 7.67; N, 6.66.
실측치: C, 62.68; H, 7.69; N, 6.54.
단계 D
에탄올 60 mL 중의 2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-숙신산, 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (2.11 g, 5.01 mmol, 실시예 1, 단계 C) 및 0.1N 수산화나트륨 용액 (60.1 mL, 6.01 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 포화 KH2PO4용액으로 pH ~ 5로 산성화하고, 클로로포름 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출액을 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하여 무색 오일의 2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-숙신산, 4-tert-부틸 에스테르 2.23 g (~100%)를 수득하였고, 더 정제하지 않고 사용하였다.
클리어-실 (Clear-Seal) 결합 250 mL 둥근바닥 플라스크에서 THF 50 mL 중의 2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-숙신산, 4-tert-부틸 에스테르 (2.23 g, 5.49 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.61 mL, 5.73 mmol)을 약 -45℃로 냉각하고 (드라이 아이스-아세토니트릴 슬러리), 이소부틸 클로로포르메이트 (0.75 mL, 5.78 mmol)로 처리하였다. 즉시 고체가 형성되었고 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에테르 용액 중의 0.25 내지 0.5 M의 디아조메탄 (55 mL, 27.5 mmol, 디아잘드 (Diazald)로부터 제조되고 깨끗이 증류됨)으로 처리하였다. 냉욕을 제거하고, 밝은 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 아세트산 10 mL 중의 48% 브롬화수소산 (10 mL, 184 mmol)을 적가하여 처리하였다. 무색 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc와 물 (각각 ~ 200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 물, 포화 NaHCO3및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하여, 밝은 황색 고체의 5-브로모-2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥소-펜탄산, tert-부틸 에스테르 1.40 g (53%)을 수득하였다.
단계 E
실온에서 질소하에 DMF 3.0 mL 중의 1,1-디메틸에틸[(2-페닐에틸)술포닐]카바메이트 (0.47 g, 1.66 mmol) 용액을 포타슘 tert-부톡시드 (0.21 g, 1.66 mmol)로 처리하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, 2-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-5-브로모-4-옥소-펜탄산, tert-부틸 에스테르 (0.67 g, 1.38 mmol, 실시예 1, 단계 D)로 처리하였다. 샘플을 실온으로 밤새 가온하였다. 샘플을 EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% 헥산/50% EtOAc)하여, 밝은 황색의 발포성 고체인 1,1-디메틸에틸 5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(2-페닐에틸)술포닐]아미노]-3-[[2-메틸-1,4-디옥소-4-[(2-페닐에틸)아미노]부틸]아미노]-4-옥소-펜탄산염 0.43 g (52%)를 수득하였다.
단계 F
디클로로메탄 20 mL 중의 3-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥소-5-[(2-페닐-에탄술포닐)-N-Boc-아미노]-펜탄산, 5-tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 0.58 mmol, 실시예 1, 단계 E) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 오일이 되었다. 디에틸 에테르 (~ 50 mL)를 첨가하고, 오일을 고체화하였다. 샘플을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 새 에테르로 세척하고, 감압건조하여, 백색 고체의 3-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산 0.28 g (89%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 532.1 (M+1, 100%).
C26H33N3O7S (531.633)에 대해 계산한 분석치: C, 58.74; H, 6.26; N, 7.90.
실측치: C, 58.38; H, 6.23; N, 7.71.
〈실시예 2: 3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산〉
단계 A
N2하에 -78℃에서 THF 400 mL 중의 (4S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논 (19.85 g, 0.154 mol) 용액을 n-부틸 리튬 (64.5 mL, 0.161 mol, 헥산 중 2.5 M 용액)로 적가하여 처리하여, 고체가 형성되었다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이소-발레릴 클로라이드 (20.6 mL, 0.169 mol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 KH2PO4용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 생성된 황색 오일을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)하여, 밝은 황색 오일의 (S)-4-이소프로필-3-(3-메틸-부티릴)-옥사졸리딘-2-온 29.8 g (91%)을 수득하였다.
단계 B
N2하에 -78℃에서 THF 500 mL 중의 (S)-4-이소프로필-3-(3-메틸-부티릴)-옥사졸리딘-2-온 (20.8 g, 97.5 mmol, 실시예 2, 단계 A) 용액을 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (107 mL, 107 mmol, THF 중의 1.0 M 용액)에 적가하여 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF 100 mL 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (18.0 mL, 121.9 mmol) 용액으로 적가하여 처리하였다. 샘플을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 KH2PO4용액 (~ 125 mL)을 적가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 농축 (대부분의 THF를 제거하기 위해)한 다음, 에테르로 추출하였다. 유기 추출액을 포화 NaHCO3및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 농축하고, 에테르-석유 에테르로부터 결정화하여, 백색 고체의 [(S-(R*,R*)]-3-(4-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-4-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르 21.1 g (66%)을 수득하였다.
C17H29NO5(327.424)에 대해 계산한 분석치: C, 62.36; H, 8.93; N, 4.28.
실측치: C, 62.30; H, 9.07; N, 4.09.
단계 C
문헌[Evans D. A. et al. (Tet. Lett. 1987; 28: 6141-6144)]의 방법에 따라 과산화수소리튬을 이용하여 N-아실옥사졸리돈을 가수분해한다. 0℃에서 교반 중인 THF 250 mL 중의 [(S-(R*,R*)]-3-(4-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-4-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (9.05 g, 27.64 mmol, 실시예 2, 단계 B) 용액에 과산화수소 (14.1 mL, 138 mmol, 물 중 30 wt% 용액)에 이어 1.0 M 수산화리튬 용액 (55.3 mL, 55.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 대부분의 THF를 제거하기 위해 반응물을 농축시킨 다음, 염기성 용액을 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 상을 냉각하고, 포화 KH2PO4용액으로 pH ~ 5로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 농축시켜, 무색 오일의 (S)-2-이소프로필 숙신산 4-tert-부틸 에스테르 5.66 g (95%)를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D
CH2Cl2250 mL 중의 (S)-2-이소프로필 숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (10.77 g, 49.80 mmol, 실시예 2, 단계 C), (S)-2-아미노-숙신산 1-알릴 에스테르 4-벤질 에스테르 염산염 (14.93 g, 49.81 mmol), HOBTㆍH2O (8.4 g, 54.8 mmol), EDCIㆍHCl (10.5 g, 54.8 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (8.2 mL, 74.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)하여, 밝은 황색 오일의 [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-숙신산 1-알릴 에스테르 4-벤질 에스테르 19.21 g (84%)를 수득하였다.
단계 E
CH2Cl235 mL 중의 [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-숙신산 1-알릴 에스테르 4-벤질 에스테르 (9.3 g, 23.0 mmol, 실시예 2, 단계 D) 및 트리플루오로아세트산 (35 mL)의 용액을 실온에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축하고, CH2Cl2에 재용해시킨 다음, EDCIㆍHCl (8.8 g, 46.0 mmol), HOBTㆍH2O (6.2 g, 46.0 mmol) 및 O-벤질히드록시아민 염산염 (7.3 g, 46.0 mmol)으로 처리하였다. 4-메틸-모르폴린 (11.6 g, 115 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 샘플을 CH2Cl2로 희석하고, 5% HCl 및 포화 NaHCO3용액으로 연속 세척하였다. 유기 추출액을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여, 백색 고체의 2-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-숙신산 1-알릴 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 10.25 g (88%)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 F
문헌[Dessolin M. et al. (Tel. Lett. 1995; 36: 5741-5744)]의 방법에 따라 알릴 에스테르를 제거하였다. N2하에 0℃에서 CH2Cl2중의 2-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-숙신산 1-알릴 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (10.25 g, 19.7 mmol, 실시예 2, 단계 E) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (0.462 g, 0.40 mmol) 용액을 페닐실란 (4.26 g, 39.4 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 포화 KH2PO4용액으로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N NaOH로 추출하였다. 염기성 수성 상을 진한 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 농축하여 백색의 발포성 고체인 치환된 숙신산 4-벤질 에스테르 6.2 g (72%)를 수득하였다.
-42℃에서 THF (50 mL) 중의 상기 산 (6.0 g, 12.8 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (1.3 g, 12.8 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.8 g, 12.8 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 디에틸 에테르 중의 디아조메탄 용액 (~ 0.5 M, 200 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 48% HBr (20 mL) 및 HOAc (20 mL)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 샘플을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (2x) 및 포화 NaHCO3용액 (2x)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 생성물을 헥산으로 침전시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 잘 세척하고 건조하여, 백색 고체의 3-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-5-브로모-4-옥소펜탄산 벤질 에스테르 1.5 g (15%)를 수득하였다.
단계 G
무수 DMF (3 mL) 중의 (S)-1,1-디메틸에틸[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]카바메이트 (0.273 g, 0.82 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.092 g, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 무수 DMF (3 mL) 중의 3-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-5-브로모-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 (0.400 g, 0.75 mmol, 실시예 2, 단계 F) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 샘플을 EtOAc로 희석하고 염수 (2x)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/60% 헥산)하여, 백색의 발포성 고체인 페닐메틸-5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐] 아미노]-3-[[2-(1-메틸에틸)-1,4-디옥소-4-[(페닐메톡시)아미노]부틸]아미노]-4-옥소펜타노에이트 0.271 g을 수득하였다.
샘플을 CH2Cl2(6 mL) 중의 50% 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하였다. 샘플을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여, 백색 고체 0.237 g를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 H
THF 75 mL 중의 상기 화합물 (0.237 g, 실시예 2, 단계 G) 용액에 10% Pd/C (0.50 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 50 psi H2에서 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 라니 니켈 (0.10 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 50 psi에서 15시간 동안 수소첨가하였다. 샘플을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여, 핑크색 고체의 3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산 (화합물 2) 0.065을 수득하였다.
C22H35N3O8S x 0.27 C4H8O2(525.392)에 대해 계산한 분석치: C, 52.76; H, 7.13; N, 8.00.
실측치: C, 52.36; H, 7.06; N, 7.65.
실시예 2의 방법에 따라 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
〈실시예 3: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
황갈색의 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 606.4 (M+1, 25.0%), 346.3 (100%).
C30H43N3O8S x 0.50 H2O (614.764)에 대해 계산한 분석치: C, 58.61; H, 7.21; N, 6.84.
실측치: C, 58.62; H, 7.18; N, 6.41.
〈실시예 4: 3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐
-아미노)-펜탄산〉
MS (APCI) m/z 456.3 (M+1, 74.7%), 242.2 (100%).
C20H29N3O7S x 0.13 CF3CO2H (470.357)에 대해 계산한 분석치: C, 51.74; H, 6.24; N, 8.93.
실측치: C, 51.70; H, 5.97; N, 8.61.
〈실시예 5: 3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 560.4 (M+1, 50.7%), 346.3 (100%).
C28H37N3O7S x 0.27 H2O (564.551)에 대해 계산한 분석치: C, 59.57; H, 6.70; N, 7.44.
실측치: C, 59.56; H, 6.52; N, 7.41.
〈실시예 6: 5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
C30H45N3O7S (591.773)에 대해 계산한 분석치: C, 60.89; H, 7.66; N, 7.10.
실측치: C, 60.61; H, 7.65; N, 7.03.
실시예 2의 단계 B의 방법에 따라 (1S)-(+)-10-캠포르술폰아미드를 울프-키스너 (Wolff-Kishner) 환원시킨 다음, 디-(t-부틸)-디카르보네이트로 아실화시켜 출발 N-Boc 술폰아미드를 제조하였다 (문헌[Neustadt R. (Tet. Lett. 1994; 35; 379-380)]).
〈실시예 7: (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산〉
단계 A
CH2Cl2500 mL 중의 (S)-2-이소프로필-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (14.5 g, 67.0 mmol, 실시예 2, 단계 C), EDCIㆍHCl (15.4 g, 80.3 mmol), 벤질 알콜 (8.7 mL, 84.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.5 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과 및 농축하였다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)하여, 무색 오일의 (S)-2-이소프로필-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 15.6 g (76%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z 307.2 (M+1, 92.2%), 252.2 (M-54, 90.9%) 및 251.1 (M-55, 100%).
tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2중의 20% 트리플루오로아세트산으로 실온에서 가수분해하여, 밝은 황색 오일의 (S)-2-이소프로필-숙신산 1-벤질 에스테르를 수득하였다. MS (APCI) m/z 251.1 (M+1, 100%).
단계 B
CH2Cl2100 mL 중의 (S)-2-이소프로필-숙신산 1-벤질 에스테르 (3.45 g, 13.78 mmol, 실시예 3, 단계 A), 3-페닐-1-프로필아민 (2.15 mL, 15.12 mmol), HOBTㆍH2O (2.32 g, 15.15 mmol), EDCIㆍHCl (2.91 g, 15.18 mmol) 및 4-메틸모르폴린 2.3 mL (20.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜, 밝은 황색 오일의 (S)-2-(펜프로필카바모일-메틸)-3-메틸부티르산 벤질 에스테르 5.0 g (98%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 369.2 (M+2, 100%), 368.2 (M+1, 97,4%).
풍선 (balloon) 압력에서 (S)-2-(펜프로필카바모일-메틸)-3-메틸부티르산 벤질 에스테르를 EtOH 중의 20% Pd/C로 수소첨가시켜, 무색 오일의 (S)-2-(페닐프로필카바모일-메틸)-3-메틸부티르산을 수득하였다. MS (APCI) m/z 279.1 (M+2, 3.1%), 278.1 (M+l, 83.1%), 및 260.1 (M-17, 100%).
단계 C
CH2Cl250 mL 중의 (S)-2-(페닐-프로필카바모일-메틸)-3-메틸부티르산 (2.04 g, 7.34 mmol, 실시예 3, 단계 B), 3-아미노-4-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르 모노히드로클로라이드 (1.71 g, 8.08 mmol), HOBTㆍH2O (1.24 g, 8.10 mmol), EDCIㆍHCl (1.55 g, 8.08 mmol) 및 4-메틸모르폴린의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 샘플을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산/75% EtOAc)하여 백색의 발포성 고체인 (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르 1.64 g (52%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z 436.3 (M+2, 100%) 및 435.3 (M+1, 83.1%).
단계 D
CH2Cl2100 mL 중의 (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르 (1.54 g, 3.54 mmol, 실시예 3, 단계 C) 및 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (2.26 g, 5.33 mmol, 문헌[R. E. Ireland and L. Liu (J Org. Chem. 1993; 58: 2899)]의 방법에 따라 제조됨)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 문헌[D. B. Dess and J. C. Martin (J. Org. Chem. 1983; 48: 4156-4158)]의 방법을 이용하여 환원적으로 마무리 처리하여, 왁스성 백색 고체의 (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 1.16 g (77%)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 434.3 (M+2, 83.1%) 및 433.3 (M+1, 100%).
C24H36N2O5x 0.50 H2O (441.573)에 대해 계산한 분석치: C, 65.28; H, 8.45; N, 6.34.
실측치: C, 65.31; H, 8.13; N, 6.16.
단계 E
CH2Cl220 mL 중의 (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 (1.10 g, 2.54 mmol, 실시예 3, 단계 D) 및 트리플루오로아세트산 5.0 mL의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 다음, EtOAc와 포화 KH2PO4용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 여과 및 농축하여, 회백색의 발포성 고체인 (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 (화합물 7) 0.83 g (86%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 377.2 (M+1, 100%).
C20H28N2O5x 0.25 H2O (380.960)에 대해 계산한 분석치: C, 63.06; H, 7.54; N, 7.35.
실측치: C, 63.08; H, 7.25; N, 6.98.
실시예 7에 기재된 방법에 따라 하기 화합물을 제조할 수 있었다.
〈실시예 8: 3-{3-메틸-2-[(3-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산〉
백색의 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 379.1 (M+1, 100%).
C19H26N2O6x 0.50 H2O (387.437)에 대해 계산한 분석치: C, 58.90; H, 7.02; N, 7.23.
실측치: C, 58.91; H, 6.78; N, 7.02.
〈실시예 9: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
단계 A
CH2Cl2100 mL 중의 (S)-2-(3-페녹시-에틸카바모일-메틸)-3-메틸부티르산 (3.51 g, 12.56 mmol, 실시예 3의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 제조), H-Asp(OtBu)Ome x HCl (3.31 g, 13.82 mmol), HOBT x H2O (2.12 g, 13.82 mmol), EDCIㆍHCl (12.65 g, 13.82 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (2.9 mL, 26.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 샘플을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산/75% EtOAc)하여, 백색 고체의 (S,S)-2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 4.70 g (81%)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 465.2 (M+1, 100%).
C24H36N2O7(464.564)에 대해 계산한 분석치: C, 62.05; H, 7.81; N, 6.03.
실측치: C, 62.07; H, 7.85; N, 5.97.
단계 B
실온에서 THF 100 mL 중의 (S,S)-2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4.18 g, 9.00 mmol, 실시예 4, 단계 A)의 교반중인 용액에 0.2 M 수산화리튬 용액 (47.3 mL, 9.46 mmol)을 적가하였다. 샘플을 30분 동안 교반하고, 포화 KH2PO4용액으로 산성화시키고, 농축 (대부분의 THF를 제거하기 위해)하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하여 밝은 황색 오일을 수득하였다. 샘플을 CH2Cl2-헥산으로부터 결정화하여 백색 고체의 (S,S)-2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1.96 g (48%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 451.2 (M+1, 100%).
C23H34N2O7(450.537)에 대해 계산한 분석치: C, 61.32; H, 7.61; N, 6.22.
실측치: C, 61.29; H, 7.71; N, 6.08.
단계 C
실시예 1, 단계 D에 기재된 방법을 이용하여, (S,S)-2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (2.92 g, 6.47 mmol)를 회백색 고체의 (S,S)-5-브로모-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산, tert-부틸 에스테르 3.25 g (95.2%)로 전환하였다.
MS (APCI) m/z 529.1/527.1 (M+1, 100/98.7%).
단계 D
실온에서 DMF 5.0 mL 중의 N-Boc 캠포르술폰아미드 (1.04 g, 3.14 mmol, 단계 B의 아실화 반응에 따라 (1S)-(+)-10-캠포르술폰아미드로부터 제조됨. 문헌[Neustadt R., Tel. Lett. 1994; 35: 379-380])의 교반 중인 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.35 g, 3.13 mmol)를 한번에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, (S,S)-5-브로모-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산, tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 2.84 mmol, 실시예 4, 단계 C)로 한번에 처리하였다. 샘플을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 샘플을 EtOAc와 포화 KH2PO4용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 농축하고 크로파토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 50% 헥산/50% EtOAc)하여 백색의 발포성 고체인 1,1-디메틸에틸 5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]아미노]-3-[[2-(1-메틸에틸)-1,4-디옥소-4-[(2-페녹시에틸)아미노]부틸]아미노]-4-옥소펜타노에이트 1.43 g (64%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 778.3 (M+1, 100%).
단계 E
CH2Cl220 mL 중의 1,1-디메틸에틸 5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]아미노]-3-[[2-(1-메틸에틸)-1,4-디옥소-4-[(2-페녹시에틸)아미노]부틸]아미노]-4-옥소펜타노에이트 (1.38 g, 1.77 mmol, 실시예 4, 단계 D) 및 트리플루오로아세트산 10 mL의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 발포성 고체가 수득되었다. 고체를 0.1 M 수산화나트륨 용액에 용해시키고, EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 염기성 수성 상 (pH ~10 내지 11)을 포화 KH2PO4용액을 이용하여 pH ~5.0으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하여 백색의 발포성 고체 (실시예 9)인 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산 0.57 g (52%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 622.1 (M+1, 40.3%) 및 362.1 (100%).
C30H43N3O9S (621.756)에 대해 계산한 분석치: C, 57.95; H, 6.97; N, 6.76.
실측치: C, 57.63; H, 7.15; N, 6.59.
하기 화합물들을 실시예 9의 방법에 따라 제조할 수 있었다.
〈실시예 10: 3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(3-페닐-프로필술파닐)-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 527.2 (M+1, 100%).
C29H38N2O5S (526.701)에 대해 계산한 분석치: C, 66.13; H, 7.27; N, 5.32.
실측치: C, 65.99; H, 7.24; N, 5.20.
〈실시예 11: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(메틸-페네틸-카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소펜탄산〉
회백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 620.2 (M+1, 40.3%), 360.2 (100%).
C31H45N3O8S x 0.70 H2O (632.394)에 대해 계산한 분석치: C, 58.88; H, 7.40; N, 6.64.
실측치: C, 58.89; H, 7.48; N, 6.39.
〈실시예 12: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
백색의 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 620.2 (M+1, 37.7%), 360.2 (100%).
C31H45N3O8S x 0.50 H2O (628.791)에 대해 계산한 분석치: C, 59.22; H, 7.37; N, 6.68.
실측치: C, 59.22; H, 7.37; N, 6.50.
〈실시예 13: 3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-펜탄산〉
황갈색 고체.
MS (APCI) m/z 551.2 (M+1, 62.3%), 345.2 (100%).
C30H34N2O8x 0.50 H2O (559.622)에 대해 계산한 분석치: C, 64.39; H, 6.30; N, 5.01.
실측치: C, 64.39; H, 6.18; N, 5.00.
〈실시예 14: 5-[3-(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일옥시]-3-{3-메틸-2-[(3-페닐프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
MS (APCI) m/z 599 (M+1, 13%).
C34H38N4O6x CF3CO2H x H2O (730.745)에 대해 계산한 분석치: C, 59.17; H, 5.66; N, 7.67.
실측치: C, 58.84; H, 5.61; N, 7.68.
〈실시예 15: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-히드록시카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
단계 A
실시예 2의 단계 F에 기재된 방법을 이용하여, [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-숙신산 1-알릴 에스테르 4-벤질 에스테르 (10.68 g, 23.52 mmol, 실시예 2, 단계 D)를 백색 고체의 [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-부톡시카르보닐메틸]-3-메틸-부티릴아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르 7.70 g (78%)로 전환시켰다.
MS (APCI) m/z 422.3 (M+1, 12.1%) 및 366.2 (M-55, 100%).
C22H31NO7(421.495)에 대해 계산한 분석치: C, 62.69; H, 7.41; N, 3.32.
실측치: C, 62.42; H, 7.33; N, 3.17.
단계 B
실시예 1의 단계 D에 기재된 방법을 이용하여, [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르 (6.08 g, 14.43 mmol, 실시예 4, 단계 A)를 백색 고체의 [S-(R*,R*)]-5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐메틸]-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 4.62 g (64%)로 전환시켰다.
MS (APCI) m/z 498.2/500.2 (M+1, 76.5/74.7%) 및 442.2/444.2 (M-55, 100/97%)
C23H32BrNO6(498.424)에 대해 계산한 분석치: C, 55.43; H, 6.47; N, 2.81.
실측치: C, 55.28; H, 6.33; N, 2.77.
단계 C
무수 DMF (4 mL) 중의 (S)-1,1-디메틸에틸[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]카바메이트 (0.862 g, 2.60 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.307 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 다음, 이 용액을 무수 DMF (4 mL) 중의 [S-(R*,R*)]-5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 (1.18 g, 2.37 mmol, 실시예 5, 단계 B) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 샘플을 EtOAc로 희석하고, 염수 (2x)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20% EtOAc)하여 백색의 발포성 고체인 페닐메틸-5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]아미노]-3-[(4-(1,1-디메틸에톡시)-2-(1-메틸에틸)-1,4-디옥소부틸]아미노]-4-옥소펜타노에이트 0.850 g을 수득하였다.
단계 D
페닐메틸-5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-[[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐]아미노]-3-[[4-(1,1-디메틸에톡시)-2-(1-메틸에틸)-1,4-디옥소부틸]아미노]-4-옥소펜타노에이트 (0.850 g, 1.15 mmol, 실시예 5, 단계 C)를 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(1:1, 15 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 샘플을 농축하여 오일 잔류물을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다. 잔류물을 CH2Cl220 mL에 용해시키고, EDCIㆍHCl (0.441 g, 2.3 mmol), HOBTㆍH2O (0.311 g, 2.3 mmol) 및 O-벤질히드록실아민 염산염 (0.276 g, 1.73 mmol)으로 처리하였다. 4-메틸모르폴린 (0.506 g, 5.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 샘플을 EtOAc로 희석하고, 5% HCl 및 포화 NaHCO3용액으로 연속 세척하였다. 유기 추출액을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 10% EtOAc)하여 백색 고체의 3-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 0.400 g을 수득하였다.
단계 E
THF 75 mL 중의 3-[2-(벤질옥시카바모일-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 (0.237 g, 실시예 5, 단계 D) 용액에 10% Pd/C (0.50 g)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi 수소압력에서 실온에서 5시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 0.5N NaOH 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하고, 잔류물을 에테르/헥산으로 적정하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜, 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-히드록시카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산 (화합물 15)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 518.1 (M+1, 100%).
C22H35N3O9S x 0.45 C4H8O2x 0.59 H2O (567.880)에 대해 계산한 분석치: C, 50.34; H, 7.06; N, 7.40.
실측치: C, 50.34; H, 6.80; N, 7.40.
하기 화합물들을 실시예 15에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있었다.
〈실시예 16: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 645.3 (M+1, 79.2%) 및 285.1 (100%).
C32H44N4O8S x 0.85 H2O (660.107)에 대해 계산한 분석치: C, 58.23; H, 6.98; N, 8.49.
실측치: C, 58.23; H, 6.74; N, 8.26.
〈실시예 17: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-{메틸-2-[[3-(4-히드록시페닐)-프로필카바모일]-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 636.2 (M+1, 36.1%) 및 376.1 (100%).
C31H45N3O9S x 0.40 H2O (642.989)에 대해 계산한 분석치: C, 57.91; H, 7.18; N, 6.54.
실측치: C, 58.10; H, 7.46; N, 6.14.
상응하는 화합물들 (실시예 18 내지 20)을 실시예 2와 유사한 방법으로 적절한 출발물질을 이용하여 제조할 수 있었다.
〈실시예 18: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-나프탈렌-2-일-에탈카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 656.2 (M+1, 31.2%), 217.1 (100%).
C34H45NO8S x 0.90 H2O (672.031)에 대해 계산한 분석치: C, 60.77; H, 7.02; N, 6.25.
분석치: C, 60.80; H, 6.95; N, 5.93.
〈실시예 19: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
핑크색 고체.
MS (APCI) m/z 659.3 (M+1, 31.2%), 399.2 (100%).
C33H46N4O8S x 0.20 H2O (662.424)에 대해 계산한 분석치: C, 59.84; H, 7.06; N, 8.46.
실측치: C, 59.98; H, 7.35; N, 8.08.
〈실시예 20: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
회백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 663.3 (M+1, 14.1%), 403.2 (100%).
C32H43FN4O8S x 0.90 H2O (678.998)에 대해 계산한 분석치: C, 56.61; H, 6.65; N, 8.25.
실측치: C, 56.92; H, 6.78; N, 7.86.
실시예 7과 유사한 방법으로 적절한 출발물질을 이용하여 상응하는 화합물들 (실시예 21 내지 23)을 제조할 수 있었다.
〈실시예 21: 3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산〉
회백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 428.3 (M-1, 100%).
C23H31N3O5x 0.35 CF3CO2H (469.429)에 대해 계산한 분석치: C, 60.64; H, 6.73; N, 8.95.
실측치: C, 60.46; H, 6.93; N, 8.78.
〈실시예 22: 3-(3-메틸-2-{[메틸-(2-페녹시-에틸)-카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 393.2 (M+1, 100%).
C20H28N2O6x 0.85 H2O (407.769)에 대해 계산한 분석치: C, 58.91; H, 7.34; N, 6.87.
실측치: C, 58.87; H, 7.02; N, 6.59.
〈실시예 23: 3-(2-{[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산, 트리플루오로아세트산염〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 431.1 (M+1, 35.7%), 190.2 (100%).
C22H30N4O5x 1.30 CF3CO2H (578.740)에 대해 계산한 분석치: C, 51.06; H, 5.45; N, 9.68.
실측치: C, 51.03; H, 5.50; N, 9.38.
실시예 9와 유사한 방법으로 적절한 출발물질을 이용하여 상응하는 화합물들 (실시예 24 및 25)을 제조할 수 있었다.
〈실시예 24: 5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 606.1 (M+1), 360.1 (100%).
C31H47N3O7S x 0.25 CF3CO2H (634.306)에 대해 계산한 분석치: C, 59.65; H, 7.51; N, 6.62.
실측치: C, 59.73; H, 7.67; N, 6.27.
〈실시예 25: 5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
황갈색 고체.
MS (APCI) m/z 645.2 (M+1), 399.1 (100%).
C33H48N4O7S x 0.34 CF3CO2H (683.605)에 대해 계산한 분석치: C, 59.18; H, 7.13; N, 8.20.
실측치: C, 59.34; H, 7.13; N, 7.81.
실시예 15의 방법에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상응하는 화합물들 (실시예 26 내지 34)를 제조할 수 있었다.
〈실시예 26: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-4-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 621.1 (M+1, 5.1%), 261.1 (100%).
C30H44N4O8S x 1.26 CF3CO2H (764.442)에 대해 계산한 분석치: C, 51.10; H, 5.97; N, 7.33.
실측치: C, 51.06; H, 6.06; N, 7.08.
〈실시예 27: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-퀴놀린-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 671.3 (M+1, 70.5%), 158.1 (100%).
C34H46N4O8S x 0.95 H2O (687.946)에 대해 계산한 분석치: C, 59.36; H, 7.02; N, 8.14.
실측치: C, 59.60; H, 6.71; N, 7.75.
〈실시예 28: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-나프탈렌-1-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 670.3 (M+1, 79.2%), 410.2 (100%).
C35H47N3O8S x 0.90 EtOAc (749.141)에 대해 계산한 분석치: C, 61.89; H, 7.29; N, 5.61.
실측치: C, 61.90; H, 7.28; N, 5.57.
〈실시예 29: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-3-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 621.1 (M+1, 6.5%), 261.1 (100%).
C30H44N4O8S x 1.20 CF3CO2H (757.600)에 대해 계산한 분석치: C, 51.37; H, 6.23; N, 7.34.
실측치: C, 51.37; H, 6.01; N, 7.40.
〈실시예 30: 3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산〉
백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 646.2 (M+1, 10.4%), 286.1 (100%).
C31H43N5O8S x 1.46 CF3CO2H (812.256)에 대해 계산한 분석치: C, 50.16; H, 5.52; N, 8.62.
실측치: C, 50.18; H, 5.73; N, 8.46.
〈실시예 31: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 659.2 (M+1, 41.6%), 399.1 (100%).
C33H46N4O8S x 0.17 CF3CO2H (678.205)에 대해 계산한 분석치: C, 59.05; H, 6.86; N, 8.26 :
실측치: C, 59.07; H, 6.95; N, 7.98.
〈실시예 32: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-피리딘-4-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 608.2 (M+2, 64.9%), 607.2 (M+1, 54.5%), 347.2 (100%).
C29H42N4O8S x 1.66 CF3CO2H (796.024)에 대해 계산한 분석치: C, 48.77; H, 5.53; N, 7.04.
실측치: C, 49.12; H, 5.43; N, 6.60.
〈실시예 33: 3-(2-{[2-(5-아세틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 687.3 (M+1, 18.7%), 327.2 (100%).
C34H46N4O9S x 0.75 H2O (700.343)에 대해 계산한 분석치: C, 58.31; H, 6.84; N, 8.00.
실측치: C, 58.51; H, 6.88; N, 7.61.
〈실시예 34: 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산〉
회색 고체.
MS (APCI) m/z 596.3 (M-1, 24.7%), 113.2 (100%).
C25H39N7O8S x CF3CO2H x 0.27 Et2O (731.733)에 대해 계산한 분석치: C, 46.09; H, 5.88; N, 13.40.
실측치: C, 46.08; H, 5.78; N, 13.37.
〈실시예 35: N4-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드〉
단계 A
에탄올 150 mL 중의 N-벤질옥시카바모일-3-아미노-4-옥소-부탄산 β-tert-부틸 에스테르 디에틸 아세탈 (24.1 g, 63.2 mmol, 문헌[Chapman K. T., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 1992; 2: 613-618]의 방법에 따라 Cbz-Asp(OtBu)-OH로부터 제조) 용액을 20% Pd/C 1.0 g으로 처리하였다. 샘플을 실온에서 51 psig H2에서 3.5시간 동안 수소첨가시켰다. 샘플을 여과하고 농축하여 황색 액체의 3-아미노-4-옥소-부탄산 β-tert-부틸 에스테르 디에틸 아세탈 15.8 g (~100%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 248.1 (M+1, 100%).
단계 B
CH2Cl2250 mL 중의 3-아미노-4-옥소-부탄산 β-tert-부틸 에스테르 디에틸 아세탈 (15.8 g, 63.9 mmol, 실시예 35, 단계 A), (S)-2-이소프로필-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (15.2 g, 70.3 mmol, 실시예 2, 단계 C), EDCI x HCl (13.5 g, 70.4 mmol), HOBT x H2O (10.8 g, 70.5 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (8.8 mL, 80.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 농축하였다. 생성된 어두운 갈색 오일을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)하여, 밝은 황색 오일의 3-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸부티릴아미노)-4-옥소-부탄산 β-tert-부틸 에스테르 디에틸 아세탈 13.9 g (49%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 224.1 (100%).
단계 C
CH2Cl2100 mL 중의 3-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부탄산 β-tert-부틸 에스테르 디에틸 아세탈 (8.3 g, 18.6 mmol, 실시예 35, 단계 B) 용액을 트리플루오로아세트산 20 mL로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 다음, EtOAc와 포화 KH2PO4용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하여, 황색 오일의 N-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드산 3.8 g (71%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 288.1 (M+1, 100%).
단계 D
CH2Cl2100 mL 중의 N-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이스포르필-숙신아미드산 (3.8 g, 13.1 mmol, 실시예 35, 단계 C), 1-(2-아미노에틸)벤즈이미다졸 (3.2 g, 19.8 mmol, 문헌[Cuadro A. M. et al., Synthetic Communications, 1991; 21: 535544]의 방법을 이용하여 벤즈이미다졸로부터 제조), HOBT x H2O (2.4 g, 15.8 mmol), EDCI x HCl (3.0 g, 15.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.2 mL, 20.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 생성된 황갈색 오일성 고체를 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, CH2Cl2중의 5% MeOH)하여 백색의 발포성 고체인 N4-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드 2.8 g (49%)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 432.2 (M+2, 100%).
C22H30N4O5(430.508)에 대해 계산한 분석치: C, 61.38; H, 7.02; N, 13.01.
실측치: C, 61.18; H, 6.95; N, 13.05.
실시예 35와 유사한 방법으로 적절한 출발물질을 이용하여 상응하는 화합물들 (실시에 36 내지 52)를 제조할 수 있었다. 시판되지 않는 출발물질인 2-아릴-에틸아민을 문헌[Cuadro A. M. et al., Synthetic Communications 1991; 21: 535-544]의 방법에 따라 제조하였다.
〈실시예 36: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 430.3 (M+1, 100%).
C23H31N3O5x 0.25 H2O (434.024)에 대해 계산한 분석치: C, 63.65; H, 7.32; N, 9.68.
실측치: C, 63.68; H, 7.34; N, 9.36.
〈실시예 37: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 444.3 (M+1, 53.5%), 299.2 (100%).
C24H33N3O5(443.548)에 대해 계산한 분석치: C 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
실측치: C, 65.16; H, 7.47; N, 9.40.
〈실시예 38: N4-[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 354.1 (100%).
C22H28Cl2N4O5(499.398)에 대해 계산한 분석치: C, 52.91; H, 5.65; N, 11.22.
실측치: C, 52.91; H, 5.70; N, 11.07.
〈실시예 39: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페녹시-에틸)-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 407.2 (M+1, 66.2%), 262.1 (100%).
C21H30N2O6(406.483)에 대해 계산한 분석치: C, 62.05; H, 7.44; N, 6.89.
실측치: C, 62.29; H, 7.49; N, 6.74.
〈실시예 40: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 460.1 (M+1, 100%).
C24H33N3O6(459.547)에 대해 계산한 분석치: C, 62.73; H, 7.24; N, 9.14.
실측치: C, 63.11; H, 7.02; N, 9.11.
〈실시예 41: N4-(2-벤조트리아졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드〉
황색 고체.
MS (APCI) m/z 432.1 (M+1, 100%).
C21H29N5O5(431.496)에 대해 계산한 분석치: C, 58.46; H, 6.77; N, 16.23.
실측치: C, 56.96; H, 6.45; N, 15.64.
〈실시예 42: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인다졸-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드〉
황색 고체.
MS (APCI) m/z 431.2 (M+1, 100%).
C22H30N4O5(430.508)에 대해 계산한 분석치: C, 61.38; H, 7.02; N, 13.01.
실측치: C, 60.91; H, 7.16; N, 12.81.
〈실시예 43: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페닐아미노-에틸)-숙신아미드〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 406.1 (M+1, 100%).
C21H31N3O5x 0.15 H2O (408.201)에 대해 계산한 분석치: C, 61.79; H, 7.73; N, 10.29.
실측치: C, 61.77; H, 7.56; N, 10.20.
〈실시예 44: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 446.1 (M-1, 100%).
C23H30FN3O5(447.511)에 대해 계산한 분석치: C, 61.73; H, 6.76; N, 9.39.
실측치: C, 62.22; H, 6.59; N, 10.45.
〈실시예 45: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 442.1 (M-1, 100%).
C24H33N3O5(443.548)에 대해 계산한 분석치: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
실측치: C, 65.28; H, 7.65; N, 9.46.
〈실시예 46: N1-(2-에톡시-5-옥소테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-숙신아미드〉
회백색 발포성 고체.
MS (APCI) m/z 446.2 (M+2, 55.9%), 445.2 (M+1, 51.5%), 300.1 (100%).
C23H32N4O5x 0.50 H2O (453.543)에 대해 계산한 분석치: C, 60.91; H, 7.33; N, 12.35.
실측치: C, 60.94; H, 7.04; N, 12.05.
〈실시예 47: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필]-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 495.1 (M+1, 100%).
C25H38N2O8(494.590)에 대해 계산한 분석치: C, 60.71; H, 7.74; N, 5.66.
실측치: C, 60.47; H, 7.85; N, 5.77.
〈실시예 48: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(페닐)-에틸]-숙신아미드〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 389.1 (M-1, 100%).
C21H30N2O5(390.484)에 대해 계산한 분석치: C, 64.60; H, 7.74; N, 7.17.
실측치: C, 64.50; H, 7.90; N, 6.83.
〈실시예 49: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-부틸]-숙신아미드〉
솜털형 백색 고체.
MS (APCI) m/z 419.1 (M+1, 100%).
C23H34N2O5(418.538)에 대해 계산한 분석치: C, 66.01; H, 8.19; N, 6.69.
실측치: C, 65.91; H, 8.21; N, 6.50.
〈실시예 50: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인돌-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드〉
어두운 적갈색 고체.
MS (APCI) m/z 430.1 (M+1, 100%).
C23H31N3O5(429.521)에 대해 계산한 분석치: C, 64.32; H, 7.28; N, 9.78.
실측치: C, 64.68; H, 7.02; N, 10.07.
〈실시예 51: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-프로필]-숙신아미드〉
황갈색 고체.
MS (APCI) m/z 405.1 (M+1, 100%).
C22H32N2O5(404.511)에 대해 계산한 분석치: C, 65.32; H, 7.97; N, 6.93.
실측치: C, 66.27; H, 8.07; N, 7.21.
〈실시예 52: N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 446.1 (M-1, 100%).
C23H30FN3O5(447.511)에 대해 계산한 분석치: C, 61.73; H, 6.76; N, 9.39.
실측치: C, 61.35; H, 6.78; N, 9.36.
〈실시예 53: 3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산〉
아세토니트릴 25 mL 중의 N4-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드 (1.25 g, 2.54 mmol, 실시예 35, 단계 D) 용액을 5% HCl 용액 25 mL로 처리하였다. 샘플을 1시간 동안 교반한 다음, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 샘플을 아세톤으로 세척하고, 여과하고 감압건조하여, 백색 고체의 3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산, 염산염 1.10 g을 수득하였다. mp 134 내지 141℃.
MS (APCI) m/z 403.3 (M+1, 100%).
C20H26N4O5x HCl x 1.18 H2O (460.173)에 대해 계산한 분석치: C, 52.20; H, 6.43; N, 12.18.
실측치: C, 52.21; H, 6.70; N, 11.52.
실시예 53과 유사한 방법으로 적절한 출발물질을 이용하여 상응하는 화합물들 (실시예 54 내지 62)을 제조할 수 있었다.
〈실시예 54: 3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
반응 혼합물을 염기성화하고 추출한 다음, 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 1% CF3CO2H - CH2Cl2중 20% 아세톤)하여 회색 고체의 화합물을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 416.2 (M+1, 32.5%), 398.1 (M-17, 100%).
C22H29N3O5x 0.05 CF3CO2H (421.195)에 대해 계산한 분석치: C, 63.02; H, 6.95; N, 9.98.
실측치: C, 63.16; H, 6.84; N, 9.62.
〈실시예 55: 3-(2-{[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
반응 혼합물을 염기성화하고 추출한 다음, 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 1% HCO2H - CH2Cl2중 20% 아세톤)하여 백색 고체의 화합물을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 434.2 (M+1, 100%).
C22H28N3O5x 0.96 HCO2H (477.669)에 대해 계산한 분석치: C, 57.73; H, 6.31; N, 8.80.
실측치: C, 57.73; H, 6.39; N, 8.65.
〈실시예 56: 3-(2-{[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 354.1/356.1/358.1 (M+1, 100/48.6/14.3%).
C20H24Cl2N4O5x HCl x 0.50 H2O (516.813)에 대해 계산한 분석치: C, 46.48; H, 5.07; N, 10.84.
실측치: C, 46.56; H, 5.31; N, 10.17.
〈실시예 57: 3-(2-{[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-메틸-카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
베이지색 고체.
MS (APCI) m/z 417.2 (M+1, 100%).
C21H28N4O5x 2.57 HCl (510.186)에 대해 계산한 분석치: C, 49.44; H, 6.04; N, 10.98.
실측치: C, 49.46; H, 6.41; N, 10.63.
〈실시예 58: 3-{2-[(2-벤조트리아졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 404.0 (M+1, 100%).
C19H25N5O5x 1.54 HCl x 0.59 H2O (470.221)에 대해 계산한 분석치: C, 48.53; H, 5.94; N, 14.89.
실측치: C, 48.54; H, 5.94; N, 14.51.
〈실시예 59: 3-{2-[(2-인다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 403.1 (M+1, 100%).
C20H26N4O5x 1.34 HCl x 1.22 H2O (473.290)에 대해 계산한 분석치: C, 50.76; H, 6.34; N, 11.84.
실측치: C, 50.75; H, 6.34; N, 11.71.
〈실시예 60: 3-[2-({[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 443.1 (M-1, 100%).
C23H32N4O5x 2.0 HCl x 0.35 H2O (523.763)에 대해 계산한 분석치: C, 52.74; H, 6.68; N, 10.70.
실측치: C, 52.75; H, 6.88; N, 10.39.
〈실시예 61: 3-[2-({[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산〉
회백색 고체.
MS (APCI) m/z 415.1 (M-1,100%).
C21H28N4O5x 1.1 HCl (456.588)에 대해 계산한 분석치: C, 55.24; H, 6.42; N, 12.27.
실측치: C, 55.14; H, 6.64; N, 11.01.
〈실시예 62: 3-(3-메틸-2-{[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산〉
백색 고체.
MS (APCI) m/z 467.1 (M+1, 100%).
C23H34N2O8x 0.70 H2O (479.147)에 대해 계산한 분석치: C, 57.66; H, 7.45; N, 5.85.
실측치: C, 57.44; H, 7.13; N, 5.72.
〈실시예 63: 3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르〉
단계 A
CH2Cl2100 mL 중의 (S)-2-이소프로필-숙신산 1-벤질 에스테르 (10.1 g, 40.2 mmol, 실시예 3, 단계 A), 2-페녹시-1-에틸아민 (6.1 g, 44.2 mmol), HOBT x H20 (7.7 g, 50.2 mmol), EDCI x HCl (9.6 g, 50.2 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (6.6 mL, 60.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 여과 및 농축하였다. 생성된 갈색 액체를 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 80% 헥산 - 20% EtOAc 내지 50% 헥산 - 50% EtOAc)하여 밝은 황색 액체의 (S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르 12.3 g (83%)를 수득하였다. MS (APCI) m/z 370.0 (M+1, 100%).
(S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸부티르산 벤질 에스테르 (12.3 g, 33.2 mmol)를 에탄올 100 mL 중의 20% Pd/C로 풍선 압력에서 수소첨가하여, 밝은 황색 오일의 (S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티르산 9.6 g (~100%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 280.0 (M+1, 100%).
단계 B
CH2Cl2150 mL 중의 (S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티르산 (4.8 g, 17.2 mmol, 실시예 63, 단계 A), 3-아미노-4-펜탄산 에틸 에스테르 염산염 (3.8 g, 21.2 mmol, 문헌[Hauser F. M. et al., J. Org Chem. 1987; 52: 5041-5044]의 방법에 따라 제조), HOBT x H2O (3.3 g, 21.5 mmol), EDCI x HCl (4.1 g, 21.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (4.7 mL, 42.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 생성된 황색의 오일성 고체를 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산 - 75% EtOAc)하여, 밝은 황색의 왁스성 고체인 3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-펜탄산 에틸 에스테르 4.2 g (60%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 405.1 (M+1, 100%).
단계 C
파란색이 될 때까지 오존 가스를 CH2Cl2100 mL 중의 3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-펜탄산 에틸 에스테르 (4.2 g, 10.3 mmol, 실시예 63, 단계 B)의 -78℃ 용액에 버블링하였다. 디메틸 술파이드 (2.3 mL, 31.3 mmol)을 적가하여 -78℃에서 반응을 중단시켰다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산 - 75% EtOAc)하여 백색 고체의 3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 407.1 (M+1, 100%).
C21H30N2O6x 0.17 H2O (409.546)에 대해 계산한 분석치: C, 61.59; H, 7.47; N, 6.84.
실측치: C, 61.57; H, 7.46; N, 6.69.
〈실시예 64: 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르〉
단계 A
에탄올 250 mL 중의 4-아미노-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-4-옥소-부탄산 (8.9 g, 33.6 mmol) 및 진한 황산 10 방울의 용액을 12시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 여과 및 농축하여, 백색 고체의 4-아미노-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르 4.7 g (48%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 295.0 (M+1, 100%).
C14H18N2O5(294.310)에 대해 계산한 분석치: C, 57.14; H, 6.16; N, 9.52.
실측치: C, 57.28; H, 6.11; N, 9.45.
4-아미노-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르 (2.1 g, 7.4 mmol)를 에탄올 100 mL 중의 20% Pd/C로 풍선 압력에서 수소첨가시켜 무색의 오일성 고체인 3,4-디아미노-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르 1.2 g (~100%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 161.1 (M+1, 100%).
단계 B
CH2Cl2100 mL 중의 (S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티르산 (2.5 g, 9.0 mmol, 실시예 63, 단계 A), 3,4-디아미노-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르 (1.2 g, 7.4 mmol, 실시예 64, 단계 A), HOBT x H2O (1.4 g, 9.3 mmol), EDCI x HCl (3.6 g, 18.6 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.1 mL, 19.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 생성된 회백색 오일성 고체를 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 클로로포름 중의 5% 메탄올)하여 백색 고체의 4-아미노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 0.35 g (11%)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 420.1 (M-1, 30.9%), 374.1 (100%).
C21H31N3O6(421.498)에 대해 계산한 분석치: C, 59.84; H, 7.41; N, 9.97.
실측치: C, 60.23; H, 7.38; N, 9.90.
단계 C
N2하에 0℃에서 THF 50 mL 중의 4-아미노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.35 g, 0.83 mmol, 실시예 64, 단계 B) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.08 mmol)의 교반 중인 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.14 mL, 0.99 mmol)을 적가하였다. 샘플을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3용액 (~10 mL)을 적가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산 - 75% EtOAc)하여 백색 고체의 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 0.21 g (63%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 404.1 (M+1, 100%).
C21H29N3O5x 0.35 H2O (409.788)에 대해 계산한 분석치: C, 61.55; H, 7.30; N, 10.25.
실측치: C, 61.73; H, 7.23; N, 9.87.
〈실시예 65: 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산〉
단계 A
CH2Cl250 mL 중의 (S)-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티르산 (1.67 g, 5.99 mmol, 실시예 63, 단계 A), H-Asp(OtBu)-OmeㆍHCl (1.58 g, 6.59 mmol), HOBTㆍH2O (1.00 g, 6.53 mmol), EDCIㆍHCl (1.26 g, 6.57 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.50 mL, 13.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 포화 KH2PO4및 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하였다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산/75% EtOAc)하여 백색 왁스성 고체인 2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 1.69 g (61%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 465.2 (M+1, 100%).
단계 B
실온에서 THF 20 mL 중의 2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (1.69 g, 3.65 mmol, 실시예 65, 단계 A)의 용액을 1.0 M 수산화리튬 용액 (4.4 mL, 4.40 mmol)으로 처리하였다. 흐린 샘플을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 KH2PO4용액 (~50 mL)으로 산성화하고, 농축 (대부분의 THF를 제거하기 위해)한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과하여, 백색 고체의 2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1.38 g (84%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 451.2 (M+1, 76.5%), 179.1 (100%).
C23H34N2O7x 0.20 H2O (454.140)에 대해 계산한 분석치: C, 60.83; H, 7.64; N, 6.17.
실측치: C, 60.84; H, 7.63; N, 5.98.
단계 C
CH2Cl225 mL 중의 2-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 2.23 mmol, 실시예 65, 단계 B) 및 N-메틸모르폴린 (0.31 mL, 2.82 mmol)의 교반 중인 용액을 약 -45℃에서 (드라이 아이스 - CH3CN 슬러리) 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.32 mL, 2.47 mmol)를 적가하여 처리하였다. 샘플을 15분 동안 교반한 다음, 진한 수산화암모늄 용액 (5 mL)을 적가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 실온으로 가온하고 농축한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과하여, 백색 고체의 4-아미노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부탄산 tert-부틸 에스테르 1.12 g ( 〉 100%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 448.1 (M-1, 92.6%), 374.0 (100%).
상기 1급 아미드를 실시예 64, 단계 C에 기재된 것과 동일한 조건하에 탈수시킨 다음, 크로마토그래피 (MPLC, 실리카 겔, 25% 헥산/75% EtOAc)하여 백색 고체의 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 0.64 g (62%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 305.1 (100%).
단계 D
CH2Cl225 mL 중의 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.64 g, 1.48 mmol, 실시예 65, 단계 C) 및 트리플루오로아세트산 5.0 mL의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 다음, EtOAc와 포화 KH2PO4용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 염수 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 여과 및 농축하여, 밝은 황색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 (~50 mL)를 첨가하였고, 오일이 서서히 고화되었다. 샘플을 여과하고 감압건조하여, 백색고체의 3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 0.28 g (49%)를 수득하였다.
MS (APCI) m/z 377.0 (M+2, 100%).
C19H25N3O5x 1.20 H2O (397.047)에 대해 계산한 분석치: C, 57.48; H, 6.96; N, 10.58.
실측치: C, 57.53; H, 6.68; N, 10.28.
〈생물학적 분석〉
저해 연구
화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법을 이용한 Ki(μM) 및 IC50(μM)의 측정을 통해 입증된 ICE 저해제이다. HGE (100 mM HEPES, 20% 글리세롤 v/v, 0.5 mM EDTA)에 의해 처음의 8배로 희석된 DMSO 원액을 이용하여 본 발명의 각 화합물들의 각각의 희석액을 제조한 다음, HGE + 12.5% DMSO로 각각의 7개의 2배 희석액을 제조하였다. 희석된 원액 또는 비히클 (HGE + 12.5% DMSO) 10 ㎕를 3개로 나누어 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (96-well microtiter plate)에 넣었다. 효소를 분석 완충액 (HGE, 5 mM DTT, 15 μM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; 0.5 nM 최종 효소 농도, 30℃로 예열)으로 희석하고, 이 반응 혼합물을 90 ㎕/웰의 속도로 플레이트에 첨가하였다. 기질 가수분해를 385 및 460 nm 여기파장 및 방출 필터를 이용하여 30℃에서 300초 동안 모니터하였다. 3개의 곡선을 평균하여, 선형 회귀곡선을 이용하여 기울기를 구하였다. Ki를 구하기 위해, 저해율 대 저해제 농도의 플롯을 비선형 회귀법을 이용하여 가역 경쟁 모델로 만들었다.
식 중, 경쟁 팩터는 (1 + [S]/KM)로 2이다.
ICE 비색(Colorimetric) 투여량-반응 (IC50) 분석
저해제의 희석 원액을 (선별 결과 또는 IC50값의 예비 시험을 기준으로) 최대 농축 웰에서 대략 95% 저해율을 달성하는 농도를 가진 초기 원액으로부터 2배 희석하여 각각 제조하였다. 각 희석액의 분취 시료를 3개로 나누어 마이크로타이터 플레이트에 옮겼다.
ICE 효소를 HGE 완충액 (100 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM EDTA, 20% 글리세롤, 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA)) 중 대략 24 nM로 희석하고, 디티오트레이톨 (DTT)을 첨가하여 활성화시켜 최종 농도 5 mM을 수득하였다. 다음, 활성화된 효소의 분취량을 저해제 또는 비히클을 함유하는 웰에 넣고, 플레이트를 주위 온도에서 60분 동안 예비 배양하였다. 기질 (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA)을 각 웰에 첨가하여 최종 농도 50 μM을 수득하고, 플레이트를 25℃로 온도 조절되는 마이크로타이터 플레이트-판독기에 놓았다. 기질 첨가 후 처음 5분부터, 웰의 흡수량 (405 nm)을 1시간 동안 모니터하고, 이 기간 동안의 흡수량 변화율을 평균하여 활성을 계산하였다.
PBMC 세포 분석 - IC50측정
본 명세서에 기재된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-1β 생산을 저해하는 그의 능력은 추가로 화학식 I의 화합물이 ICE의 저해제임을 보이는 증거이다. 피콜 쿠션 (ficoll cushion) 상에서의 원심분리를 통해 PBMC을 헤파린 처리된 혈액으로부터 단리한 다음, 인산염-완충된 식염수로 3회 세척하였다. PBMC를 글루타민, 페니실린, 스트렙토마이신 및 2% 인간 AB 혈청을 가진 RPMI 1640을 함유한 배지에 현탁시킨 다음, 96-웰 평평한 바닥 플레이트에서 웰 당 106세포를 넣었다. PBMC를 화학식 I의 화합물의 존재 또는 부재하에 리포폴리사카라이드 (LPS, E. 콜리 주 0111: B4; 칼바이오켐(Calbiochem)) 10 ng/mL로 밤새 자극하였다. 배지를 수확하고, 성숙한 IL-1β 수치를 R ＆ D 시스템 (R ＆ D Systems)의 엘리사 키트 (ELISA kit)를 이용하여 측정하였다. 세포를 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 존재하에 4시간 더 배양하여, 생존율을 측정하였다.
Ich-2 비색 투여량-반응 (IC50) 분석
Ich-2 효소의 저해 효과를, 효소를 64 nM에서 사용하고 Ich-2-특이적 기질 Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA 60 μM을 ICE 기질 Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA 대신에 사용한 것을 제외하고는 ICE에 대해 상기 기재한 것과 같이 분석하였다.
이들 시험의 결과를 하기 표 2에 도시하였다.
하기 약자들이 본 출원에 사용되었다.
HEPES 4-(2-히드록시메틸)-1-피페라진 에탄 술폰산
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌 디아민 테트라 아세트산
Ac 아세틸
Glu 글루탐산
LEU 루신
Tyr 티로신
Val 발린
Ala 알라닌
Asp 아스파르트산
AMC 7-아미노-4-메틸 코우마린
pNA 파라 니트로아닐린
mp 융점
EtOAc 에틸 아세테이트
MS 질량 스펙트럼
THF 테트라히드로푸란
t-Bu tert-부틸
Me 메틸
DMF 디메틸포름아미드
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
psig in2당 파운드 (게이지)
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
EDCI N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    (상기 식에서, Y는 이고,
    각 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -OH, -(CH2)n아릴, -(CH2)n-치환된 아릴, -(CH2)n-O-아릴, -(CH2)n-O-치환된 아릴, -(CH2)n-S-아릴, -(CH2)n-S-치환된 아릴, -(CH2)n-S-헤테로아릴, -(CH2)n-S-치환된 헤테로아릴, -(CH2)n-NR'-아릴, -(CH2)n-NR'-치환된 아릴, -(CH2)n-NR'-헤테로아릴, -(CH2)n-NR'-치환된 헤테로아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-치환된 헤테로아릴이고,
    각 n은 독립적으로 0 내지 6이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R4는 C1-C6알킬 또는 수소이고,
    X는 수소,,,
    -(CH2)n-S-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-S-(CH2)n-치환된 아릴,
    또는이다).
  2. 제1항에 있어서, R'가 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각 R'가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 -(CH2)n-페닐, 수소, -(CH2)n-O-페닐, -OH, -(CH2)n-벤즈이미다조일, -(CH2)n-인돌릴 또는 -(CH2)n-페놀인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가이고, X가 수소, -CH2-S-CH2CH2CH2-페닐,또는인 화합물.
  8. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    (상기 식에서, Y는 또는이고,
    각 R'는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    각 n은 독립적으로 1, 2 내지 3이고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -OH, 이고,
    Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 할로겐, -OC1-C6알킬 또는 수소이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
    X는 수소,
    -CH2-S-CH2CH2CH2-페닐,
    또는이다).
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -(CH2)n-인돌릴, -(CH2)n-NH-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -(CH2)n-치환된 인돌릴, -(CH2)n-테트라졸릴, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-치환된 페닐, -(CH2)n-치환된 벤즈이미다졸릴, -(CH2)n-벤즈트리아졸릴, -(CH2)n-인다졸릴, -(CH2)n-벤즈이미다졸릴, -(CH2)n-피리딜, -(CH2)n-나프틸 또는 -(CH2)n-퀴놀리닐인 화합물.
  10. 3-(2-메틸-3-페네틸카바모일-프로피오닐아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
    3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
    3-(2-카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐-아미노)-펜탄산;
    3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
    (S,S)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    3-{3-메틸-2-[(3-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    3-[3-메틸-2-(페네틸카바모일-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(3-페닐-프로필술파닐)-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(메틸-페네틸-카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-펜탄산;
    5-[3-(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일옥시]-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-히드록시카바모일메틸-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산 또는
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[[3-(4-히드록시페닐)-프로필카바모일]-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산
    의 화합물.
  11. 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
    3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-{2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
    3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로필카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-피리딘-4-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-4-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-퀴놀린-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-나프탈렌-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산 또는
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-3-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산
    의 화합물.
  12. 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    3-[3-메틸-2-({메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸)-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
    3-(3-메틸-2-{[메틸-(2-페녹시-에틸)-카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-(2-{[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산, 트리플루오로아세트산염;
    5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-4-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-퀴놀린-2-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-나프탈렌-1-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(3-피리딘-3-일-프로필카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산 또는
    3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산
    의 화합물.
  13. 5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-{3-메틸-2-[(2-피리딘-4-일-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
    3-(2-{[2-(5-아세틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
    5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(3-메틸-2-{[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-펜탄산;
    N4-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드;
    N4-[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페녹시-에틸)-숙신아미드 또는
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙신아미드
    의 화합물.
  14. N4-(2-벤조트리아졸-1-일-에틸)-N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인다졸-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-(2-페닐아미노-에틸)-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필]-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[2-(페닐)-에틸]-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-부틸]-숙신아미드 또는
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-(2-인돌-1-일-에틸)-2-이소프로필-숙신아미드
    의 화합물.
  15. N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-2-이소프로필-N4-[4-(페닐)-프로필]-숙신아미드;
    N1-(2-에톡시-5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-N4-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-이소프로필-숙신아미드;
    3-{2-[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    3-(3-메틸-2-{[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-(2-{[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-(2-{[2-(5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-(2-{[(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-메틸-카바모일]-메틸}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-{2-[(2-벤조트리아졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    3-{2-[(2-인다졸-1-일-에틸카바모일)-메틸]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산;
    3-[2-({[2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
    3-[2-({[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-메틸카바모일}-메틸)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-부티르산;
    3-(3-메틸-2-{[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로필카바모일]-메틸}-부티릴아미노)-4-옥소-부티르산;
    3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르;
    3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 또는
    3-시아노-3-{3-메틸-2-[(2-페녹시-에틸카바모일)-메틸]-부티릴아미노}-프로피온산
    의 화합물.
  16. 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제8항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  18. 뇌졸중을 앓고 있거나, 앓았거나, 앓을 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌졸중의 치료 또는 예방 방법.
  19. 뇌졸중을 앓고 있거나, 앓았거나, 앓을 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌졸중의 치료 또는 예방 방법.
  20. 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  21. 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  22. 제20항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환인 방법.
  24. 패혈성 쇼크를 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 패혈성 쇼크의 치료 방법.
  25. 패혈성 쇼크를 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 패혈성 쇼크의 치료 방법.
  26. 재관류 손상을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  27. 재관류 손상을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  28. 알쯔하이머병을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법.
  29. 알쯔하이머병을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법.
  30. 세균성 이질을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세균성 이질의 치료 방법.
  31. 세균성 이질을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세균성 이질의 치료 방법.
  32. 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  33. 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  34. 인터루킨-1β 전환 효소의 저해를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인터루킨-1β 전환 효소의 저해 방법.
  35. 인터루킨-1β 전환 효소의 저해를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인터루킨-1β 전환 효소의 저해 방법.
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