ES2242394T3 - Inhibidores de tipo succinamida de la enzima convertidora de la interleuquina 1 beta. - Google Patents

Inhibidores de tipo succinamida de la enzima convertidora de la interleuquina 1 beta.

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ES2242394T3 ES99918930T ES99918930T ES2242394T3 ES 2242394 T3 ES2242394 T3 ES 2242394T3 ES 99918930 T ES99918930 T ES 99918930T ES 99918930 T ES99918930 T ES 99918930T ES 2242394 T3 ES2242394 T3 ES 2242394T3
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William Glen Harter
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I en la que cada R¿ es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, OH, -(CH2)n-arilo, (CH2)n-arilo sustituido, (CH2)n-O-arilo, (CH2)n-O-arilo sustituido, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S-arilo sustituido, (CH2)n-S-heteroarilo, (CH2)n-S-heteroarilo sustituido, (CH2)n-NR¿-arilo, (CH2)n-NR¿-arilo sustituido, (CH2)n-NR¿-heteroarilo, (CH2)n-NR¿-heteroarilo sustituido, (CH2)n-heteroarilo, o (CH2)n-heteroarilo sustituido; cada n es independientemente de 0 a 6; R 3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R 4 es alquilo C1-C6 o hidrógeno; y X es hidrógeno.

Description

Inhibidores de tipo succinamida de la enzima convertidora de la interleuquina 1\beta.
Campo de la invención
Este invento se refiere a una serie de compuestos de succinamida que inhiben la enzima conversiva de interleuquina 1\beta. Este invento también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen un compuesto que es un inhibidor de la enzima conversiva de interleuquina 1\beta y a un método para usar las composiciones para el tratamiento del accidente cerebrovascular, enfermedades inflamatorias, shock séptico, daño por reperfusión, enfermedad de Alzheimer y shigellosis.
Antecedentes del invento
La proteasa de la interleuquina 1\beta [también conocida como enzima conversiva de interleuquina 1\beta, ICE (del inglés, interleukin-1\beta converting enzyme) o caspasa 1] actúa sobre la prointerleuquina 1\beta (pro-IL-1\beta) para producir interleuquina 1\beta (IL-1\beta), que es una citoquina inflamatoria (M. J. Kostura et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1.989, 86: 5.227-5.231; y R. A. Black et al., FEBS Let. 1.989, 247: 386-391). Diversas enfermedades están asociadas con la actividad de la interleuquina 1. Los ejemplos de enfermedades en que está implicada la interleuquina 1 incluyen enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal, y trastornos neuroinflamatorios tales como accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer (C. A. Dinarello, Eur. Cytokine Netw., 1.994, 5: 517). Otras enfermedades incluyen shock séptico, daño por reperfusión y shigellosis.
Se ha mostrado que agentes que modulan la actividad de IL-1\beta producen efectos beneficiosos in vivo. Por ejemplo, se ha mostrado que compuestos que son antagonistas del receptor de la interleuquina 1 inhiben el daño isquémico y excitotóxico en cerebros de ratas (por ejemplo, J. K. Relton et al., Brain Research Bulletin 1.992, 29: 243-246). Además, se mostró que inhibidores de ICE reducen la inflamación y la pirexia en ratas (P. R. Elford et al., British Journal of Pharmacology 1.995, 115: 601-606).
Los inhibidores de ICE pueden también inhibir otras cisteína proteasas de la familia de ICE. Recientemente, se ha definido más la nomenclatura de estas cisteína proteasas de la familia de ICE (también conocidas como caspasas, siendo conocida ICE como caspasa 1). Las proteasas siguientes son miembros representativos de esta clase de enzimas usando la nomenclatura descrita por Alnemri et al., Cell 1.996, 87: 171: caspasa 2 (también conocida como Ich-1), caspasa 3 (también conocida como CPP32, Yama y apopaína), caspasa 4 (también conocida como TX, Ich-2, e ICE rel-II), caspasa 5 (también conocida como ICE rel-III), caspasa 6 (también conocida como Mch2), caspasa 7 (también conocida como Mch3), caspasa 8 (también conocida como FLICE y Mch5), caspasa 9 (también conocida como ICE-LAP6 y Mch6), y caspasa 10 (también conocida como Mch4). Se reconoce que miembros de esta familia de enzimas desempeñan papeles biológicos esenciales tanto en la inflamación como en la apoptosis (muerte celular programada) (N. A. Thornberry et al., Perspectives in Drug Discovery and Design 1.994, 2: 389-399).
Se ha mostrado que, además de sus efectos sobre la producción de IL-1\beta, la ICE desempeña un papel en la producción del mediador inflamatorio interferón \gamma [Ghayur et al., Nature 1.997, 386 (6.625): 619-623]. La ICE procesa la proforma inactiva del factor inductor de interferón \gamma [IGIF (del inglés, interferon-gamma inducing factor), interleuquina 18) para activar el IGIF, una proteína que induce la producción de interferón \gamma por células T y células asesinas naturales. El interferón \gamma ha sido implicado en la patogénesis de enfermedades tales como trastornos inflamatorios y shock séptico. Por lo tanto, habría de esperarse que los inhibidores de ICE produjeran efectos beneficiosos en dichos estados morbosos por efectos sobre el interferón \gamma.
La mayoría de los inhibidores de ICE descritos en la técnica se basan en péptidos (por ejemplo, R. Dolle et al., J. Med. Chem. 1.994, 37: 563). Sin embargo, se ha comunicado recientemente el uso de inhibidores peptidomiméticos basados en piridona o pirimidona (R. Dolle et al., Documento WO 9526958, 1.995; R. Dolle et al., J. Med. Chem. 1.996, 39: 2.438; y G. Semple et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1.997, 7: 1.337). La cristalografía por rayos X y el modelado molecular han mostrado que los inhibidores basados en piridona son sustitutos adecuados del P_{2}-P_{3} hallado en inhibidores basados en péptidos (J. Golec et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1.997, 7, 2.181-2.186). En el Documento US 5559232 se describen carboxamidas con una fórmula Markush similar, aunque diferente, para uso como inhibidores de la agregación de plaquetas.
En el Documento WO 9526958 se describe el uso de inhibidores de ICE basados en pirimidona. Se comunica que, además de poseer cierta actividad en modelos in vitro, los compuestos enseñados en el Documento WO 9526958 tienen un valor de IC_{50} in vivo en el intervalo de 0,1 a 10 \muM, lo que refleja el porcentaje de inhibición de la liberación de IL-1\beta. Aunque estos valores reflejan cierta actividad, es deseable buscar mejores inhibidores de ICE para el tratamiento de enfermedades tales como inflamación, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular y shock sép-
tico.
\newpage
Sumario del invento
El presente invento proporciona compuestos de la Fórmula I
1
en la que
Y es
2
3
4
cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
\hskip0,2cm
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-OH, -(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-O-arilo,
-(CH_{2})_{n}-O-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-S-arilo,
-(CH_{2})_{n}-S-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-S-heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}-S-heteroarilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-NR'-arilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-NR'-heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'-heteroarilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, o
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido;
cada n es independientemente de 0 a 6;
\hskip0,2cm
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; 
\hskip0,2cm
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidrógeno; y 
\hskip0,2cm
X es hidrógeno,
5
6
7
8
9
10
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n}-arilo sustituido,
11
12
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I,
R' es hidrógeno o metilo.
En otra realización preferida,
cada R' es hidrógeno.
En otra realización preferida,
R^{3} es hidrógeno, y
R^{4} es metilo, etilo o isopropilo.
En otra realización preferida,
R^{1} es hidrógeno o metilo, y
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
hidrógeno,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-OH,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo,
-(CH_{2})_{n}-indolilo, o
-(CH_{2})_{n}-fenol.
En otra realización preferida,
Y es 13
En aún otra realización preferida, en que
Y es 14
X es hidrógeno,
15
16
17
18
-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo,
19
20
En una realización más preferida, el presente invento proporciona compuestos de la Fórmula I
21
en la que
Y es
22
23
24
cada R' es independientemente hidrógeno o metilo;
cada n es independientemente de 2 a 3;
\hskip0,2cm
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-OH,
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
R^{a}, R^{b} y R^{c} son independientemente halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, o hidrógeno:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es metilo, etilo o isopropilo; y
X es hidrógeno,
39
40
41
42
-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo,
43
44
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de Fórmula I,
R^{1} es hidrógeno, y
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-indolilo,
-(CH_{2})_{n}-indolilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-NH-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-tetrazolilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-benzotriazolilo,
-(CH_{2})_{n}-indazolilo,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-naftilo, o
-(CH_{2})_{n}-quinoleinilo.
En una realización muy preferida, el presente invento proporciona los compuestos:
Ácido 3-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico;
Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonil-amino)-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(3-fenil-propilsulfanil)-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-carbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-cromen-6-iloxi)-pentanoico;
Ácido 5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloxi]-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-hidroxicarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroxifenil)-propilcarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-3-{2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino]-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-propilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-quinolein-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoxi-etil)-carbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico, sal trifluoroacetato;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-quinolein-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
N^{4}-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida;
N^{4}-[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etil]-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenoxi-etil)-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida;
N^{4}-(2-benzotriazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indazol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenilamino-etil)-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(fenil)-etil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-butil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-propil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[(2-benzoimidazol-1-il-etil)-metil-carbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-indazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[2-({[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[2-({[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Éster etílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico; y
Ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el accidente cerebrovascular, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene, ha tenido o presenta riesgo de tener un accidente cerebrovascular y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene una enfermedad inflamatoria y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
En una realización preferida del método para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide o enfermedad inflamatoria intestinal.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar el shock séptico, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene shock séptico y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar el daño por reperfusión, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene daño por reperfusión y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene la enfermedad de Alzheimer y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar la shigellosis, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene shigellosis y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que tiene esclerosis múltiple y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un método para la fabricación de un medicamento para inhibir la enzima conversiva de interleuquina 1\beta, en el que la composición va a ser administrada a un paciente que necesita inhibición de la enzima conversiva de interleuquina 1\beta y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Descripción detallada del invento
El término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo son ejemplos representativos de grupos alquilo. Los alquilos C_{1}-C_{6} son alquilos preferidos.
El término "alcoxilo" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo e isobutoxilo.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
El término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
El término "alquinilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno y azufre.
El término "heteroarilo" significa un grupo arilo en el que uno o más átomos de carbono del hidrocarburo aromático han sido sustituidos por un heteroátomo. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinoleinilo, naftiridinilo e isoxazolilo.
El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los animales, incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos.
El término "sustituido" significa que el radical orgánico básico tiene uno o más sustituyentes. Por ejemplo, ciclohexilo sustituido significa un radical ciclohexilo que tiene uno o más sustituyentes. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, -CN, CF_{3}, -NO_{2},
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
O-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
O-alquilo C_{1}-C_{6}, -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -O-fenilo, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{8} y -OH. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a,
terc-butilo, metilo, -OH, -NH_{2}, -SCH_{3}, -CN, -OCH_{3}, -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
O-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-alquilo C_{1}-C_{6}, bromo, flúor y cloro.
El término "cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo inluyen ciclopenteno, ciclobuteno y ciclohexeno.
El término "heterociclo" o "heterocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo en que uno o más átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser administrados a un paciente solos o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden ser administradas oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutáneamente), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical o localmente (polvos, ungüentos o gotas), o como una formulación para pulverización bucal o nasal, a pacientes tales como seres humanos y animales.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables, acuosas o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, agentes diluyentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como de lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también agentes adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsivos y dispersivos. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede que también sea deseable incluir agentes isotónicos, tales como, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. Puede originarse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como, por ejemplo, monoestearato alumínico y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o
(a)
cargas o agentes para dar cuerpo, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico;
(b)
agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga;
(c)
agentes humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol;
(d)
agentes disgregativos, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico;
(e)
agentes retardadores de la disolución, tales como, por ejemplo, parafina;
(f)
agentes aceleradores de la absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario;
(g)
agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol;
(h)
agentes adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolín y bentonita; y
(i)
lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatinas blanda y dura cargadas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificadores y pueden tener también una composición tal que liberen el compuesto activo o los compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de un modo retardado. Sustancias polímeras y ceras son ejemplos de composiciones embebedoras que pueden utilizarse. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener agentes diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y agentes emulsivos, tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de sorbitán y ácidos grasos o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos agentes diluyentes inertes, la composición puede también incluir agentes adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsivos y suspendedores, y agentes edulcorantes, saboreadores y aromatizantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspendedores, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno-sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administraciones rectales son preferiblemente supositorios, los cuales pueden ser preparados al mezclar los compuestos del presente invento con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol y una cera para supositorios, que son sólidos a las temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de este invento incluyen ungüentos, polvos, composiciones para pulverización y composiciones para inhalación. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y con cualesquier conservantes, tampones o agentes propulsores que puedan requerirse. Se considera que formulaciones, ungüentos oculares, polvos y disoluciones oftálmicas quedan también incluidas dentro del alcance de este invento.
Los compuestos del presente invento pueden ser administrados a un paciente en niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kg, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, la dosificación específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de diversos factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad del estado que se trata y la actividad farmacológica del compuesto que se usa. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente concreto es bien conocida por los expertos en la técnica.
Las expresiones "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usan aquí, se refieren a las sales de carboxilato, sales por adición de aminoácido, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos del presente invento que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar excesivas, proporcionados a una razonable relación de beneficio/riesgo, y eficaces para su uso previsto, así como a las formas iónicas dipolares, cuando son posibles, de los compuestos del invento. El término "sales" se refiere a las sales inorgánicas y orgánicas, relativamente atóxicas, de compuestos del presente invento por adición de ácido. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos, o al hacer reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. La sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas, que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares [véase, por ejemplo, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts" (Sales Farmacéuticas), J. Pharm. Sci. 1.977, 66,
1-19].
Los ejemplos de ésteres atóxicos y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de este invento incluyen ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C_{5}-C_{7} así como ésteres de arilalquilo tales como, pero sin limitarse a, de bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos del presente invento pueden ser preparados de acuerdo con métodos convencionales.
Los ejemplos de amidas atóxicas y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de este invento incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquil C_{1}-C_{6}-aminas primarias, y dialquil C_{1}-C_{6}-aminas secundarias cuyos grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina puede estar también en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquil C_{1}-C_{3}-aminas primarias y dialquil C_{1}-C_{2}-aminas secundarias. Las amidas de los compuestos del invento pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto originario de las fórmulas anteriores mediante, por ejemplo, hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como Nuevos Sistemas de Distribución), Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (Vehículos Biorreversibles en el Diseño de Fármacos), compilado por Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1.987, se proporciona una discusión minuciosa.
Además, los compuestos del presente invento pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, para los fines del presente invento, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Los compuestos del presente invento pueden existir en diferentes formas estereoisómeras en virtud de la presencia de centros asimétricos en los compuestos; es decir, cada carbono asimétrico puede tener la configuración R o S. Se considera que todas las formas estereoisómeras de los compuestos así como las mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de este invento.
Los compuestos del presente invento se administran a un paciente que necesita inhibición de ICE. En general, los pacientes que necesitan inhibición de ICE son aquellos que tienen una enfermedad o estado en que ICE desempeña un papel. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos neuroinflamatorios tales como accidente cerebrovascular, y shock séptico. Otras enfermedades incluyen daño por reperfusión, enfermedad de Alzheimer y
shigellosis.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a un paciente que tiene una enfermedad que puede ser tratada con un compuesto de Fórmula I, mejora un síntoma de la enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica al administrar un compuesto de Fórmula I a un paciente y observar los resultados.
En los Esquemas I-VII se proporciona una ilustración de la preparación de compuestos del presente invento.
Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Esquema IV
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Esquema V
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Esquema VI
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Esquema VII
51 
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Quienes tienen experiencia en la técnica reconocerán que pueden variarse los materiales de partida y emplearse operaciones adicionales para producir compuestos abarcados por el presente invento, como se demuestra mediante los ejemplos siguientes.
Como se muestra en el Esquema I, la acilación de una amina apropiada con anhídrido itacónico proporciona el deseado ácido acrílico que, a su vez, es hidrogenado para producir el respectivo ácido propiónico. El ácido es luego copulado con un aminoácido apropiado bajo condiciones de copulación peptídica estándares, tales como, por ejemplo, HOBT y EDCI en presencia de una base tal como 4-metilmorfolina, para producir el éster succínico deseado. El éster metílico es luego hidrolizado con una base tal como hidróxido sódico. El ácido-éster t-butílico resultante es posteriormente transformado en la bromometil-cetona mediante, por ejemplo, formación del anhídrido mixto a partir del ácido, tratamiento del anhídrido mixto con diazometano y luego bromación con HBr en ácido acético. El desplazamiento del bromuro con la sal potásica de N-Boc-sulfonamida da lugar al compuesto sulfonílico deseado. El éster t-butílico es luego hidrolizado hasta el ácido en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
Como se muestra en el Esquema II, se acila (4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona con un cloruro de ácido en presencia de una base para formar la oxazolidinona deseada que es posteriormente alquilada con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base. La N-aciloxazolidinona resultante es luego hidrolizada hasta el éster t-butílico del ácido succínico, esencialmente mediante el procedimiento descrito en Tet. Lett. 1.987, 28: 6.141-6.144. El ácido es luego copulado con el éster 4-bencílico, éster 1-alílico del ácido (S)-2-amino-succínico bajo condiciones de copulación peptidica estándares como las anteriormente definidas en el Esquema I. El éster t-butílico de este producto es luego escindido, y el ácido es tratado con O-bencilhidroxilamina bajo condiciones de copulación peptídica similares para obtener el benciloxi-carbamoilo deseado. El éster alílico es luego escindido, esencialmente mediante el procedimiento descrito en Tet. Lett. 1.995, 36: 5.741-5.744, y el ácido resultante es transformado en la bromometil-cetona del modo anteriormente descrito en el Esquema I. El bromuro es desplazado con la sal potásica de N-Boc-sulfonamida, el grupo Boc es escindido con ácido, y el éster bencílico es hidrogenado sobre, por ejemplo, Pd/C o níquel Raney, para producir el ácido pentanoico deseado.
En el Esquema III, el éster bencílico del ácido succínico (producto 3) del Esquema II es formado a partir de alcohol bencílico en presencia de un agente deshidratante, tal como, por ejemplo, EDCI, y el éster t-butílico es luego hidrolizado con un ácido. El éster bencílico del ácido succínico es luego copulado con una amina apropiada bajo condiciones de copulación peptidica estándares como las descritas en el Esquema I, y el éster bencílico es luego escindido por medio de una hidrogenación como la descrita en el Esquema II para obtener el ácido butírico. El ácido es posteriormente copulado con el amino-alcohol mostrado en la Operación 5, y el alcohol resultante es luego oxidado hasta el aldehído, esencialmente mediante el procedimiento descrito por Dess y Martin en J. Org. Chem. 1.993, 58: 2.899, y en J. Org. Chem. 1.983, 48: 4.156-4.158. El producto final es obtenido tras la hidrólisis del éster t-butílico con un ácido.
Como se muestra en el Esquema IV, el ácido succínico del Esquema II (producto 3) es copulado con el amino-éster de la Operación 1 bajo condiciones peptídicas similares a las anteriormente descritas en el Esquema I. El éster es hidrolizado con una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y el ácido resultante es convertido en la bromometil-cetona del modo anteriormente descrito en el Esquema II. El bromuro es desplazado con la sal potásica de un agente nucleófilo apropiado, y el éster t-butílico es hidrolizado con ácido para producir el producto deseado.
Como se muestra en el Esquema VI, el grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz) del acetal dietílico de Cbz-Asp(OtBu)-H es eliminado por hidrogenolisis usando Pd al 20%/C como catalizador. Esta amina es copulada con el ácido succínico monoprotegido del Esquema II (producto 3) bajo condiciones peptídicas estándares, tales como, por ejemplo, HOBT y EDCI en presencia de una base tal como 4-metilmorfolina. La eliminación de los grupos t-butilo puede realizarse con, por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano para obtener el O-etilacetal cíclico. La copulación de este ácido bajo condiciones de copulación peptídica estándares, como se indicó anteriormente, por ejemplo, con diversas aminas, proporciona el producto deseado.
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Se advierte que compuestos que contienen la estructura cíclica
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pueden existir en equilibrio con la forma de cadena abierta
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Se considera que tanto las formas de cadena abierta como las cíclicas son parte del presente invento.
Como se muestra en el Esquema VII, la hidrólisis ácida del O-etilacetal cíclico del Esquema V (producto 4), por ejemplo, en ácido clorhídrico diluido en acetonitrilo, proporciona el aldehído-ácido.
Los materiales de partida y diversos productos intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos comercialmente asequibles o prepararse usando métodos sintéticos bien conocidos.
Los ejemplos presentados a continuación están destinados a ilustrar realizaciones particulares del invento y no están destinados a limitar el alcance de la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones, en modo alguno.
Ejemplo 1 Ácido 3-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico
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Operación A
Una disolución de anhídrido itacónico (5,00 g, 44,6 milimoles) y fenetilamina (5,95 g, 49,1 milimoles) en 100 ml de acetonitrilo es agitada a temperatura ambiental bajo nitrógeno durante 72 horas. La mezcla (formas sólidas) es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y HCl 1 N. El extracto orgánico es lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}) y concentrado, y el residuo es cristalizado en éter dietílico para obtener 5,24 g (50%) de ácido 2-(fenetilcarbamoil-metil)-acrílico en forma de sólido blanco; punto de fusión de 133-140ºC.
Espectrometría de masas (ionización química a presión atmosférica) [MS (APCI); del inglés, mass spectrometry (atmospheric pressure chemical ionization)], m/z: 234,2 (M+1, 67,4%) y 216,2 (M-17, 100%).
Análisis calculado para C_{13}H_{15}NO_{3} (233,269):
C, 66,94; H, 6,48; N, 6,00
hallado: C, 66,74; H, 6,56; N, 6,00.
Operación B
Una disolución de ácido 2-(fenetilcarbamoil-metil)-acrílico (2,76 g, 11,8 milimoles, Ejemplo 1, Operación A) en 100 ml de THF es tratada con Pd al 5%/C (0,2 g) y es hidrogenada a temperatura ambiental y 459,54 kPa manométricos de hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla es filtrada y concentrada para obtener 2,39 g (86%) de ácido 2-(fenetilcarbamoil-metil)-propiónico en forma de sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 236,0 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{13}H_{17}NO_{3} (235,285):
C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95
hallado: C, 65,31; H, 7,05; N, 5,80.
Operación C
Una mezcla de ácido 2-(fenetilcarbamoil-metil)-propiónico (1,63 g, 6,93 milimoles, Ejemplo 1, Operación B), H-Asp(OtBu)-OMe\cdotHCl (1,83 g, 7,64 milimoles, adquirido a Bachem Bioscience Inc.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT\cdotH_{2}O, 1,17 g, 7,64 milimoles), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI\cdotHCl, 1,46 g, 7,62 milimoles) y 4-metilmorfolina (0,95 ml, 8,64 milimoles) en 100 ml de diclorometano es agitada a temperatura ambiental durante 24 horas. La mezcla es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado, concentrado y sometido a cromatografía (gel de sílice, hexanos al 25%/EtOAc al 75%) para obtener 2,54 g (87%) de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-succínico en forma de sólido blanco ceroso.
MS (APCI), m/z: 420,9 (M, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{2}O_{6} (420,510):
C, 62,84; H, 7,67; N, 6,66
hallado: C, 62,68; H, 7,69; N, 6,54.
Operación D
Una disolución de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-succínico (2,11 g, 5,01 milimoles, Ejemplo 1, Operación C) y disolución 0,1 N de hidróxido sódico (60,1 ml, 6,01 milimoles) en 60 ml de etanol es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La disolución es concentrada, acidificada con disolución saturada de KH_{2}PO_{4} a un pH \sim 5, y sometida a extracción con cloroformo (2 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos combinados son secados (MgSO_{4}), filtrados y concentrados para obtener 2,23 g (\sim 100%) de éster 4-terc-butílico del ácido 2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-succínico en forma de aceite incoloro, que es usado sin una purificación ulterior.
Una disolución de éster 4-terc-butílico del ácido 2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-succínico (2,23 g, 5,49 milimoles) y 4-metilmorfolina (0,61 ml, 5,73 milimoles) en 50 ml de THF, en un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad y junta Clear-Seal, es enfriada a aproximadamente -45ºC (suspensión de nieve carbónica-acetonitrilo) y es tratada con cloroformiato de isobutilo (0,75 ml, 5,78 milimoles). Se forma inmediatamente un sólido, y la mezcla es agitada durante 15 minutos y es luego tratada con una disolución de 0,25 a 0,5 M de diazometano en éter dietílico (55 ml, 27,5 milimoles, generada a partir de Diazald y recién destilada). El baño refrigerante es retirado, y la disolución de color amarillo claro es agitada a temperatura ambiental durante 2 horas, enfriada a 0ºC y tratada gota a gota con una disolución de ácido bromhídrico al 48% (10 ml, 184 milimoles) en 10 ml de ácido acético. La disolución incolora es agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos y sometida a reparto entre EtOAc y agua (\sim 200 ml de cada uno). El extracto orgánico es lavado con agua, disolución saturada de NaHCO_{3} y disoluciones de salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 1,40 g (53%) de éster terc-butílico del ácido 5-bromo-2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-pentanoico en forma de sólido de color amarillo claro.
Operación E
Una disolución de [(2-feniletil)sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,47 g, 1,66 milimoles) en 3,0 ml de DMF a temperatura ambiental y bajo nitrógeno es tratada con terc-butóxido potásico (0,21 g, 1,66 milimoles). La muestra es agitada a temperatura ambiental durante 1 hora, enfriada a 0ºC y luego tratada con éster terc-butílico del ácido 2-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-5-bromo-4-oxo-pentanoico (0,67 g, 1,38 milimoles, Ejemplo 1, Operación D). Se deja durante la noche que la muestra se caliente a la temperatura ambiental. La muestra es sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El residuo es sometido a cromatografía (gel de sílice, hexanos al 50%/EtOAc al 50%) para obtener 0,43 g (52%) de 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][(2-feniletil)sulfonil]amino]-3-[[2-metil-1,4-dioxo-4-[(2-feniletil)amino]butil]amino]-4-oxo-pentanoato de 1,1-dimetiletilo en forma de sólido esponjoso de color amarillo claro.
Operación F
Una disolución de éster 5-terc-butílico del ácido 3-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-5-[(2-fenil-etanosulfonil)-N-Boc-amino]-pentanoico (0,40 g, 0,58 milimoles, Ejemplo 1, Operación E) y ácido trifluoroacético (10 ml) en 20 ml de diclorometano es agitada a temperatura ambiental durante 2 horas. La disolución es concentrada hasta un aceite amarillo. Se añade éter dietílico (\sim 50 ml) y el aceite solidifica. La muestra es agitada a temperatura ambiental durante la noche, filtrada, lavada con éter dietílico fresco y secada bajo vacío para obtener 0,28 g (89%) de ácido 3-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 532,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{26}H_{33}N_{3}O_{7}S (531,633):
C, 58,74; H, 6,26; N, 7,90
hallado: C, 58,38; H, 6,23; N, 7,71.
Ejemplo 2 Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico
55
Operación A
Una disolución de (4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (19,85 g, 0,154 moles) en 400 ml de THF a -78ºC y bajo N_{2} es tratada gota a gota con n-butil-litio (64,5 ml, 0,161 moles, disolución 2,5 M en hexanos), lo que da lugar a la formación de un sólido. La mezcla es agitada a -78ºC durante 30 minutos y es luego tratada con la adición gota a gota de cloruro de iso-valerilo (20,6 ml, 0,169 moles). Se deja durante la noche que la mezcla de reacción se caliente lentamente a la temperatura ambiental. La muestra es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. El extracto orgánico es lavado con salmuera y es secado (MgSO_{4}), y el aceite amarillo resultante es sometido a cromatografía en fase líquida a presión media (MPLC; del inglés, medium pressure liquid chromatography) (gel de sílice, EtOAc al 10% en hexanos) para obtener 29,8 g (91%) de (S)-4-isopropil-3-(3-metil-butiril)-oxazolidin-2-ona en forma de aceite de color amarillo claro.
Operación B
Una disolución de (S)-4-isopropil-3-(3-metil-butiril)-oxazolidin-2-ona (20,8 g, 97,5 milimoles, Ejemplo 2, Operación A) en 500 ml de THF a -78ºC y bajo N_{2} es tratada gota a gota con bis(trimetilsilil)amiduro sódico (107 ml, 107 milimoles, disolución 1,0 M en THF). La disolución es agitada a -78ºC durante 30 minutos y es luego tratada gota a gota con una disolución de bromoacetato de terc-butilo (18,0 ml, 121,9 milimoles) en 100 ml de THF. La muestra es agitada a -78ºC durante 1 hora y es después sofocada mediante la adición gota a gota de una disolución saturada de KH_{2}PO_{4} (\sim 125 ml). La mezcla es calentada a la temperatura ambiental, concentrada (para eliminar la mayor parte del THF) y luego sometida a extracción con éter dietílico. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de NaHCO_{3} y sal, secado (MgSO_{4}), concentrado y cristalizado en éter dietílico-éter de petróleo para obtener 21,1 g (66%) de éster terc-butílico del ácido [S-(R*,R*)]-3-(4-isopropil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-4-metil-pentanoico en forma de sólido blanco.
Análisis calculado para C_{17}H_{29}NO_{5} (327,424):
C, 62,36; H, 8,93; N, 4,28
hallado: C, 62,30; H, 9,07; N, 4,09.
Operación C
La hidrólisis de la N-aciloxazolidona se lleva a cabo usando hidroperóxido de litio, siguiendo el procedimiento de D.A. Evans et al. (Tet. Lett. 1.987, 28: 6.141-6.144). A una disolución en agitación, a 0ºC, de éster terc-butílico del ácido [S-(R*,R*)]-3-(4-isopropil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-4-metil-pentanoico (9,05 g, 27,64 milimoles, Ejemplo 2, Operación B) en 250 ml de THF se añade gota a gota peróxido de hidrógeno (14,1 ml, 138 milimoles, disolución al 30% ponderal en agua) seguido de disolución 1,0 M de hidróxido de litio (55,3 ml, 55,3 milimoles). Se deja durante la noche que la mezcla de reacción se caliente lentamente a la temperatura ambiental. La mezcla de reacción es concentrada para eliminar la mayor parte del THF, y la disolución básica es luego lavada con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La fase acuosa es enfriada, acidificada hasta un pH \sim 5 con disolución saturada de KH_{2}PO_{4} y sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico es lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}) y concentrado para obtener 5,66 g (95%) de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico en forma de aceite incoloro, que se usa sin una purificación ulterior.
Operación D
Una mezcla de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico (10,77 g, 49,80 milimoles, Ejemplo 2, Operación C), hidrocloruro de éster 1-alílico, éster 4-bencílico, del ácido (S)-2-amino-succínico (14,93 g, 49,81 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (8,4 g, 54,8 milimoles), EDCI\cdotHCl (10,5 g, 54,8 milimoles) y 4-metilmorfolina (8,2 ml, 74,6 milimoles) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La mezcla es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto en EtOAc es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado, concentrado y sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para obtener 19,21 g (84%) de éster 1-alílico, éster 4-bencílico, del ácido [S-(R*,R*)]-2-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-succínico en forma de aceite de color amarillo claro.
Operación E
Una disolución de éster 1-alílico, éster 4-bencílico, del ácido [S-(R*,R*)]-2-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-succínico (9,3 g, 23,0 milimoles, Ejemplo 2, Operación D) y ácido trifluoroacético (35 ml) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental y bajo N_{2} durante 2 horas. La muestra es concentrada, redisuelta en CH_{2}Cl_{2} y luego tratada con EDCI\cdotHCl (8,8 g, 46,0 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (6,2 g, 46,0 milimoles) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (7,3 g, 46,0 milimoles). Se añade gota a gota 4-metil-morfolina (11,6 g, 115 milimoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante la noche. La muestra es diluida con CH_{2}Cl_{2} y es lavada sucesivamente con disolución de HCl al 5% y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado para obtener 10,25 g (88%) de éster 1-alílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-succínico en forma de sólido blanco que es llevado a la operación siguiente sin una purificación ulterior.
Operación F
El éster alílico es escindido empleando el procedimiento de M. Dessolin et al. (Tet. Lett. 1.995, 36: 5.741-5.744). Una disolución de éster 1-alílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-succínico (10,25 g, 19,7 milimoles, Ejemplo 2, Operación E) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,462 g, 0,40 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y bajo N_{2} es tratada gota a gota con fenilsilano (4,26 g, 39,4 milimoles). La mezcla de reacción es dejada calentar a la temperatura ambiental a lo largo de un periodo de 1 hora y es luego lavada con disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. La capa orgánica es sometida a extracción con NaOH 0,5 N. La fase acuosa básica es acidificada con HCl concentrado y es sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico es secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 6,2 g (72%) de éster 4-bencílico del ácido succínico sustituido en forma de sólido blanco esponjoso.
Se añade cloroformiato de isobutilo (1,8 g, 12,8 milimoles) gota a gota a una disolución del ácido anterior (6,0 g, 12,8 milimoles) y 4-metilmorfolina (1,3 g, 12,8 milimoles) en THF (50 ml) a -42ºC. Después de una agitación de 30 minutos, se añade la mezcla de reacción a una disolución de diazometano en éter dietílico (\sim 0,5 M, 200 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción es agitada durante 2 horas a temperatura ambiental y es luego enfriada a 0ºC. Se añade gota a gota una disolución de HBr al 48% (20 ml) y HOAc (20 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC. La muestra es diluida con éter dietílico y lavada con agua (2x) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2x). La capa orgánica es secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo es disuelto en CH_{2}Cl_{2}, y el producto es precipitado con hexanos. El sólido es recogido por filtración, lavado bien con hexanos y secado para obtener 1,5 g (15%) de éster bencílico del ácido 3-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-bromo-4-oxo-pentanoico en forma de sólido blanco.
Operación G
Se añade terc-butóxido potásico (0,092 g, 0,82 milimoles) a una disolución de (S)-{[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,273 g, 0,82 milimoles) en DMF anhidra (3 ml). La mezcla de reacción es agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Luego se añade gota a gota esta disolución a una disolución de éster bencílico del ácido 3-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-bromo-4-oxo-pentanoico (0,400 g, 0,75 milimoles, Ejemplo 2, Operación F) en DMF anhidra (3 ml) y se agita la mezcla de reacción durante la noche. La muestra es diluida con EtOAc y es lavada con salmuera (2x). La capa de EtOAc es secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo es sometido a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 40%/hexanos al 60%) para obtener 0,271 g de 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[2-(1-metiletil)-1,4-dioxo-4-[(fenilmetoxi)amino]butil]amino]-4-oxopentanoato de fenilmetilo en forma de sólido blanco esponjoso.
La muestra es tratada con ácido trifluoroacético al 50% en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) durante 1 hora. La muestra es diluida con CH_{2}Cl_{2} y es lavada con disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica es secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada para obtener 0,237 g de un sólido blanco que es llevado a la operación siguiente sin una purificación ulterior.
Operación H
Se añade Pd al 10%/C (0,50 g) a una disolución del compuesto anterior (0,237 g, Ejemplo 2, Operación G) en 75 ml de THF y se hidrogena la mezcla a 344,74 kPa de H_{2} y temperatura ambiental durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción y se añade níquel Raney (0,10 g). La mezcla de reacción es hidrogenada de nuevo a 344,74 kPa durante 15 horas. La muestra es filtrada y el producto de filtración es concentrado. El residuo es sometido a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa es separada, acidificada con HCl y sometida a extracción con EtOAc. La capa orgánica es secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada para obtener 0,065 g de ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico (Compuesto 2) en forma de sólido rosáceo.
Análisis calculado para C_{22}H_{35}N_{3}O_{8}S x 0,27C_{4}H_{8}O_{2} (525,392):
C, 52,76; H, 7,13; N, 8,00
hallado: C, 52,36; H, 7,06; N, 7,65.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
Ejemplo 3 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico
56
Un sólido esponjoso marrón.
MS (APCI), m/z: 606,4 (M+1, 25,0%), 346,3 (100%).
Análisis calculado para C_{30}H_{43}N_{3}O_{8}S x 0,50 H_{2}O (614,764):
C, 58,61; H, 7,21; N, 6,84
hallado: C, 58,62; H, 7,18; N, 6,41.
Ejemplo 4 Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonil-amino)-pentanoico
57
MS (APCI), m/z: 456,3 (M+1, 74,7%), 242,2 (100%).
Análisis calculado para C_{20}H_{29}N_{3}O_{7}S x 0,13 CF_{3}CO_{2}H (470,357):
C, 51,74; H, 6,24; N, 8,93
hallado: C, 51,70; H, 5,97; N, 8,61.
Ejemplo 5 Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico
58
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 560,4 (M+1, 50,7%), 346,3 (100%).
Análisis calculado para C_{28}H_{37}N_{3}O_{7}S x 0,27 H_{2}O (564,551):
C, 59,57; H, 6,70; N, 7,44
hallado: C, 59,56; H, 6,52; N, 7,41.
Ejemplo 6 Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico
59
Un sólido blancuzco.
Análisis calculado para C_{30}H_{45}N_{3}O_{7}S (591,773):
C, 60,89; H, 7,66; N, 7,10
hallado: C, 60,61; H, 7,65; N, 7,03.
La N-Boc-sulfonamida de partida fue preparada mediante una reducción de Wolff-Kishner de (1S)-(+)-10-canfosulfonamida, seguida de acilación con dicarbonato de di-(t-butilo), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Operación B; R. Neustadt (Tet. Lett. 1.994, 35: 379-380).
Ejemplo 7 Ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico
60
Operación A
Una mezcla de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico (14,5 g, 67,0 milimoles, Ejemplo 2, Operación C), EDCI\cdotHCl (15,4 g, 80,3 milimoles), alcohol bencílico (8,7 ml, 84,1 milimoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,5 g, 12,3 milimoles) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra es concentrada y luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El aceite amarillo resultante es sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 10% en hexanos) para obtener 15,6 g (76%) de éster 1-bencílico, éster 4-terc-butílico, del ácido (S)-2-isopropil-succínico en forma de aceite incoloro. MS (APCI), m/z: 307,2 (M+1, 92,2%), 252,2 (M-54, 90,9%) y 251,1 (M-55, 100%).
El éster terc-butílico es hidrolizado con ácido trifluoroacético al 20% en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiental para obtener éster 1-bencílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico en forma de aceite de color amarillo claro.
MS (APCI), m/z: 251,1 (M+1, 100%).
Operación B
Una mezcla de éster 1-bencílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico (3,45 g, 13,78 milimoles, Ejemplo 3, Operación A), 3-fenil-1-propilamina (2,15 ml, 15,12 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (2,32 g, 15,15 milimoles), EDCI\cdotHCl (2,91 g, 15,18 milimoles) y 4-metilmorfolina (2,3 ml, 20,65 milimoles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 5,0 g (98%) de éster bencílico del ácido (S)-2-(fenilpropilcarbamoil-metil)-3-metilbutírico en forma de aceite de color amarillo claro. MS (APCI), m/z: 369,2 (M+2, 100%), 368,2 (M+1, 97,4%).
La hidrogenación del éster bencílico del ácido (S)-2-(fenilpropilcarbamoil-metil)-3-metilbutírico con Pd al 20%/C en EtOH a la presión del recipiente proporcionó el ácido (S)-2-(fenilpropilcarbamoil-metil)-3-metilbutírico en forma de aceite incoloro.
MS (APCI), m/z: 279,1 (M+2, 83,1%), 278,1 (M+1, 83,1%) y 260,1 (M-17, 100%).
Operación C
Una mezcla de ácido (S)-2-(fenil-propilcarbamoil-metil)-3-metilbutírico (2,04 g, 7,34 milimoles, Ejemplo 3, Operación B), monohidrocloruro del éster terc-butílico del ácido 3-amino-4-hidroxi-butírico (1,71 g, 8,08 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (1,24 g, 8,10 milimoles), EDCI\cdotHCl (1,55 g, 8,08 milimoles) y 4-metilmorfolina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. La muestra es sometida a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%/EtOAc al 75%) para obtener 1,64 g (52%) de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-hidroxi-butírico en forma de sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 436,3 (M+2, 100%) y 435,3 (M+1, 83,1%).
Operación D
Una disolución de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-hidroxi-butírico (1,54 g, 3,54 milimoles, Ejemplo 3, Operación C) y reactivo de Dess-Martin (2,26 g, 5,33 milimoles; preparado siguiendo el procedimiento de R. E\cdot. Ireland y L. Liu (J. Org. Chem. 1.993, 58: 2.899) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 2 horas. La muestra es procesada reductoramente usando el procedimiento de D. B. Dess y J. C. Martin (J. Org. Chem. 1.983, 48: 4.156-4.158) para obtener 1,16 g (77%) de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico en forma de sólido blanco ceroso.
MS (APCI), m/z: 434,3 (M+2, 83,1%) y 433,3 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{24}H_{36}N_{2}O_{5} x 0,50 H_{2}O (441,573):
C, 65,28; H, 8,45; N, 6,34
hallado: C, 65,31; H, 8,13; N, 6,16.
Operación E
Una disolución de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico (1,10 g, 2,54 milimoles, Ejemplo 3, Operación D) y 5,0 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 1 hora. La disolución es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 0,83 g (86%) de ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico en forma de sólido blancuzco esponjoso (Compuesto 7).
MS (APCI), m/z: 377,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{20}H_{28}N_{2}O_{5} x 0,25 H_{2}O (380,960):
C, 63,06; H, 7,54; N, 7,35
hallado: C, 63,08; H, 7,25; N, 6,98.
El compuesto siguiente puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
Ejemplo 8 Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico
61
Un sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 379,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{6} x 0,50 H_{2}O (387,437):
C, 58,90; H, 7,02; N, 7,23
hallado: C, 58,91; H, 6,78; N, 7,02.
Ejemplo 9 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
62
Operación A
Una mezcla de ácido (S)-2-(3-fenoxi-etilcarbamoil-metil)-3-metilbutírico (3,51 g, 12,56 milimoles; preparado usando la metodología descrita en el Ejemplo 3, Operaciones A y B), H-Asp(OtBu)OMe\cdotHCl (3,31 g, 13,82 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (2,12 g, 13,82 milimoles), EDCI\cdotHCl (12,65 g, 13,82 milimoles) y 4-metilmorfolina (2,9 ml, 26,38 milimoles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra es concentrada y es luego sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. La muestra es sometida a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%/EtOAc al 75%) para obtener 4,70 g (81%) de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 465,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{24}H_{36}N_{2}O_{7} (464,564):
C, 62,05; H, 7,81; N, 6,03
hallado: C, 62,07; H, 7,85; N, 5,97.
Operación B
A una disolución en agitación, a temperatura ambiental, de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico (4,18 g, 9,00 milimoles, Ejemplo 4, Operación A) en 100 ml de THF se añade gota a gota una disolución 0,2 M de hidróxido de litio (47,3 ml, 9,46 milimoles). La muestra es agitada durante 30 minutos, acidificada con una disolución saturada de KH_{2}PO_{4}, concentrada (para eliminar la mayor parte del THF) y sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico es lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado hasta un aceite de color amarillo claro. La muestra es cristalizada en CH_{2}Cl_{2}-hexanos para obtener 1,96 g (48%) de éster 4-terc-butílico del ácido (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 451,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{7} (450,537):
C, 61,32; H, 7,61; N, 6,22
hallado: C, 61,29; H, 7,71; N, 6,08.
Operación C
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Operación D, el éster 4-terc-butílico del ácido (S,S)-2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico (2,92 g, 6,47 milimoles) es convertido en 3,25 g (95,2%) de éster terc-butílico del ácido (S,S)-5-bromo-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico en forma de sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 529,1/527,1 (M+1, 100/98,7%).
Operación D
A una disolución en agitación, a temperatura ambiental, de N-Boc-canfosulfonamida (1,04 g, 3,14 milimoles; preparada a partir de (1S)-(+)-10-canfosulfonamidasiguiendo el procedimiento de acilación de la Operación B; R. Neustadt (Tet. Lett. 1.994, 35: 379-380) en 5,0 ml de DMF se añade terc-butóxido potásico (0,35 g, 3,13 milimoles) en una porción. La muestra es agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos, enfriada a 0ºC y luego tratada con éster terc-butílico del ácido (S,S)-5-bromo-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico (1,50 g, 2,84 milimoles, Ejemplo 4, Operación C) en una porción. Se deja durante la noche que la muestra se caliente lentamente a la temperatura ambiental. La muestra es sometida a reparto entre EtOAc y disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. El extracto orgánico es lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado, concentrado y sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 50%/EtOAc al 50%) para obtener 1,43 g (64%) de 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[2-(1-metiletil)-1,4-dioxo-4-[(2-fenoxietil)amino]butil]amino]-4-oxopentanoato de 1,1-dimetiletilo en forma de sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 778,3 (M+1, 100%).
Operación E
Una disolución de 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[2-(1-metiletil)-1,4-dioxo-4-[(2-fenoxietil)amino]butil]amino]-4-oxopentanoato de 1,1-dimetiletilo (1,38 g, 1,77 milimoles, Ejemplo 4, Operación D) y 10 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} es agitada a temperatura ambiental durante 1 hora. La disolución es concentrada hasta un sólido esponjoso. Se disuelve el sólido en una disolución 0,1 M de hidróxido sódico y se lava la disolución con EtOAc (25 ml). La fase acuosa básica (pH \sim 10-11) es acidificada con una disolución saturada de KH_{2}PO_{4} hasta un pH \sim 5,0 y es sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico es lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 0,57 g (52%) de ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoxietilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico en forma de sólido blanco esponjoso (Compuesto 9).
MS (APCI), m/z: 622,1 (M+1, 40,3%) y 362,1 (100%).
Análisis calculado para C_{30}H_{43}N_{3}O_{9}S (621,756):
C, 57,95; H, 6,97; N, 6,76
hallado: C, 57,63; H, 7,15; N, 6,59.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9.
Ejemplo 10 Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(3-fenil-propilsulfanil)-pentanoico
63
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 527,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{5}S (526,701):
C, 66,13; H, 7,27; N, 5,32
hallado: C, 65,99; H, 7,24; N, 5,20.
Ejemplo 11 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-carbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxopentanoico
64
Un sólido blancuzco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 620,2 (M+1, 40,3%), 360,2 (100%).
Análisis calculado para C_{31}H_{45}N_{3}O_{8}S x 0,70 H_{2}O (632,394):
C, 58,88; H, 7,40; N, 6,64
hallado: C, 58,89; H, 7,48; N, 6,39.
Ejemplo 12 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
65
Un sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 620,2 (M+1, 37,7%), 360,2 (100%).
Análisis calculado para C_{31}H_{45}N_{3}O_{8}S x 0,50 H_{2}O (628,791):
C, 59,22; H, 7,37; N, 6,68
hallado: C, 59,22; H, 7,37; N, 6,50.
Ejemplo 13 Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-cromen-6-iloxi)-pentanoico
66
Un sólido marrón.
MS (APCI), m/z: 551,2 (M+1, 62,3%), 345,2 (100%).
Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{8} x 0,50 H_{2}O (559,622):
C, 64,39; H, 6,30; N, 5,01
hallado: C, 64,39; H, 6,18; N, 5,00.
Ejemplo 14 Ácido 5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloxi]-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
67
MS (APCI), m/z: 599 (M+1, 13%).
Análisis calculado para C_{34}H_{38}N_{4}O_{6} x CF_{3}CO_{2}H x H_{2}O (730,745):
C, 59,17; H, 5,66; N, 7,67
hallado: C, 58,84; H, 5,61; N, 7,68.
Ejemplo 15 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-hidroxicarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico
68
Operación A
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Operación F, el éster 1-alílico, éster 4-bencílico, del ácido [S-(R*,R*)]-2-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-succínico (10,68 g, 23,52 milimoles, Ejemplo 2, Operación D) es convertido en 7,70 g (78%) de éster 4-bencílico del ácido [S-(R*,R*)]-2-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-succínico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 422,3 (M+1, 12,1%) y 366,2 (M-55, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{31}NO_{7} (421,495):
C, 62,69; H, 7,41; N, 3,32
hallado: C, 62,42; H, 7,33; N, 3,17.
Operación B
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Operación D, el éster 4-bencílico del ácido [S-(R*,R*)]-2-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-succínico (6,08 g, 14,43 milimoles, Ejemplo 4, Operación A) es convertido en 4,62 g (64%) de éster bencílico del ácido [S-(R*,R*)]-5-bromo-3-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 498,2/500,2 (M+1, 76,5/74,7%) y 442,2/444,2 (M-55, 100/97,1%).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}BrNO_{6} (498,424):
C, 55,43; H, 6,47; N, 2,81
hallado: C, 55,28; H, 6,33; N, 2,77.
Operación C
Se añade terc-butóxido potásico (0,307 g, 2,74 milimoles) a una disolución de (S)-{[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,862 g, 2,60 milimoles) en DMF anhidra (4 ml). La mezcla de reacción es agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añade gota a gota esta disolución a una disolución de éster bencílico del ácido [S-(R*,R*)]-5-bromo-3-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico (1,18 g, 2,37 milimoles, Ejemplo 5, Operación B) en DMF anhidra (4 ml) y se agita la mezcla de reacción durante la noche. La muestra es diluida con EtOAc y es lavada con salmuera (2x). La capa de EtOAc es secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo es sometido a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para obtener 0,850 g de 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[4-(1,1-dimetiletoxi)-2-(1-metiletil)-1,4-dioxobutil]amino]-4-oxopentanoato de fenilmetilo en forma de sólido blanco esponjoso.
\newpage
Operación D
Se trata 5-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-[[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]-hept-1-il)metil]sulfonil]amino]-3-[[4-(1,1-dimetiletoxi)-2-(1-metiletil)-1,4-dioxobutil]amino]-4-oxopentanoato de fenilmetilo (0,850 g, 1,15 milimoles, Ejemplo 5, Operación C) con ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 15 ml) durante 1 hora. La muestra es concentrada para obtener un residuo oleoso que es llevado a la operación siguiente sin una purificación ulterior. El residuo es disuelto en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y es tratado con EDCI\cdotHCl (0,441 g, 2,3 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (0,311 g, 2,3 milimoles) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (0,276 g, 1,73 milimoles). Se añade gota a gota 4-metilmorfolina (0,506 g, 5,0 milimoles) y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiental. La muestra es diluida con EtOAc y es lavada sucesivamente con disolución de HCl al 5% y disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico es secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado. El residuo es sometido a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10% en hexanos) para obtener 0,400 g de éster bencílico del ácido 3-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico en forma de sólido
blanco.
Operación E
Se añade Pd al 10%/C (0,50 g) a una disolución de éster bencílico del ácido 3-[2-(benciloxicarbamoil-metil)-3-metil-butirilamino]-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico (0,237 g, Ejemplo 5, Operación D) en 75 ml de THF y se hidrogena la mezcla a 344,74 kPa de hidrógeno y temperatura ambiental durante 5 horas. La mezcla de reacción es filtrada y concentrada. El residuo es sometido a reparto entre EtOAc y una disolución 0,5 N de NaOH. La capa acuosa es acidificada con HCl y es sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico es secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado, y el residuo es triturado en éter dietílico/hexanos. El sólido es recogido por filtración y es secado para obtener ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-hidroxicarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico (Compuesto 15).
MS (APCI), m/z: 518,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{35}N_{3}O_{9}S x 0,45C_{4}H_{8}O_{2} x 0,59H_{2}O (567,880):
C, 50,34; H, 7,06; N, 7,40
hallado: C, 50,34; H, 6,80; N, 7,40.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico
69
Un sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 645,3 (M+1, 79,2%) y 285,1 (100%).
Análisis calculado para C_{32}H_{44}N_{4}O_{8}S x 0,85 H_{2}O (660,107):
C, 58,23; H, 6,98; N, 8,49
hallado: C, 58,23; H, 6,74; N, 8,26.
Ejemplo 17 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroxifenil)-propilcarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 636,2 (M+1, 36,1%) y 376,1 (100%).
Análisis calculado para C_{31}H_{45}N_{3}O_{9}S x 0,40 H_{2}O (642,989):
C, 57,91; H, 7,18; N, 6,54
hallado: C, 58,10; H, 7,46; N, 6,14.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 2 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 18 a 20).
Ejemplo 18 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 656,2 (M+1, 31,2%), 217,1 (100%).
Análisis calculado para C_{34}H_{45}N_{3}O_{8}S x 0,90 H_{2}O (672,031):
C, 60,77; H, 7,02; N, 6,25
hallado: C, 60,80; H, 6,95; N, 5,93.
Ejemplo 19 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Un sólido rosa.
MS (APCI), m/z: 659,3 (M+1, 31,2%), 399,2 (100%).
Análisis calculado para C_{33}H_{46}N_{4}O_{8}S x 0,20 H_{2}O (662,424):
C, 59,84; H, 7,06; N, 8,46
hallado: C, 59,98; H, 7,35; N, 8,08.
Ejemplo 20 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Un sólido blancuzco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 663,3 (M+1, 14,1%), 403,2 (100%).
Análisis calculado para C_{32}H_{43}FN_{4}O_{8}S x 0,90 H_{2}O (678,998):
C, 56,61; H, 6,65; N, 8,25
hallado: C, 56,92; H, 6,78; N, 7,86.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 7 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 21 a 23).
Ejemplo 21 Ácido 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-butírico
74
Un sólido blancuzco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 428,3 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{5} x 0,35 CF_{3}CO_{2}H (469,429):
C, 60,64; H, 6,73; N, 8,95
hallado: C, 60,46; H, 6,93; N, 8,78.
Ejemplo 22 Ácido 3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoxi-etil)-carbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico
75
Un sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 393,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{20}H_{28}N_{2}O_{6} x 0,85 H_{2}O (407,769):
C, 58,91; H, 7,34; N, 6,87
hallado: C, 58,87; H, 7,02; N, 6,59.
Ejemplo 23 Sal trifluoroacetato del ácido 3-(2-{[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico
76
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 431,1 (M+1, 35,7%), 190,2 (100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{5} x 1,30 CF_{3}CO_{2}H (578,740):
C, 51,06; H, 5,45; N, 9,68
hallado: C, 51,03; H, 5,50; N, 9,38.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 9 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 24 a 25).
Ejemplo 24 Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
77
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 606,1 (M+1), 360,1 (100%).
Análisis calculado para C_{31}H_{47}N_{3}O_{7}S x 0,25 CF_{3}CO_{2}H (634,306):
C, 59,65; H, 7,51; N, 6,62
hallado: C, 59,73; H, 7,67; N, 6,27.
Ejemplo 25 Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico
78
Un sólido marrón.
MS (APCI), m/z: 645,2 (M+1), 399,1 (100%).
Análisis calculado para C_{33}H_{48}N_{4}O_{7}S x 0,34 CF_{3}CO_{2}H (683,605):
C, 59,18; H, 7,13; N, 8,20
hallado: C, 59,34; H, 7,13; N, 7,81.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 15 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 26 a 34).
Ejemplo 26 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
79
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 621,1 (M+1, 5,1%), 261,1 (100%).
Análisis calculado para C_{30}H_{44}N_{4}O_{8}S x 1,26 CF_{3}CO_{2}H (764,442):
C, 51,10; H, 5,97; N, 7,33
hallado: C, 51,06; H, 6,06; N, 7,08.
Ejemplo 27 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-quinolein-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
80
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 671,3 (M+1, 70,5%), 158,1 (100%).
Análisis calculado para C_{34}H_{46}N_{4}O_{8}S x 0,95 H_{2}O (687,946):
C, 59,36; H, 7,02; N, 8,14
hallado: C, 59,60; H, 6,71; N, 7,75.
Ejemplo 28 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
81
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 670,3 (M+1, 79,2%), 410,2 (100%).
Análisis calculado para C_{35}H_{47}N_{3}O_{8}S x 0,90 EtOAc (749,141):
C, 61,89; H, 7,29; N, 5,61
hallado: C, 61,90; H, 7,28; N, 5,57.
Ejemplo 29 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico
82
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 621,1 (M+1, 6,5%), 261,1 (100%).
Análisis calculado para C_{30}H_{44}N_{4}O_{8}S x 1,20 CF_{3}CO_{2}H (757,600):
C, 51,37; H, 6,23; N, 7,34
hallado: C, 51,37; H, 6,01; N, 7,40.
Ejemplo 30 Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico
83
Un sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 646,2 (M+1, 10,4%), 286,1 (100%).
Análisis calculado para C_{31}H_{43}N_{5}O_{8}S x 1,46 CF_{3}CO_{2}H (812,256):
C, 50,16; H, 5,52; N, 8,62
hallado: C, 50,18; H, 5,73; N, 8,46.
Ejemplo 31 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 659,2 (M+1, 41,6%), 399,1 (100%).
Análisis calculado para C_{33}H_{46}N_{4}O_{8}S x 0,17 CF_{3}CO_{2}H (678,205):
C, 59,05; H, 6,86; N, 8,26
hallado: C, 59,07; H, 6,95; N, 7,98.
Ejemplo 32 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico 
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85 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 608,2 (M+2, 64,9%), 607,2 (M+1, 54,5%), 347,2 (100%).
Análisis calculado para C_{29}H_{42}N_{4}O_{8}S x 1,66 CF_{3}CO_{2}H (796,024):
C, 48,77; H, 5,53; N, 7,04
hallado: C, 49,12; H, 5,43; N, 6,60.
Ejemplo 33 Ácido 3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 687,3 (M+1, 18,7%), 327,2 (100%).
Análisis calculado para C_{34}H_{46}N_{4}O_{9}S x 0,75 H_{2}O (700,343):
C, 58,31; H, 6,84; N, 8,00
hallado: C, 58,51; H, 6,88; N, 7,61.
Ejemplo 34 Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico 
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87 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido gris.
MS (APCI), m/z: 596,3 (M-1, 24,7%), 113,2 (100%).
Análisis calculado para C_{25}H_{39}N_{7}O_{8}S x CF_{3}CO_{2}H x 0,27 Et_{2}O (731,733):
C, 46,09; H, 5,88; N, 13,40
hallado: C, 46,08; H, 5,78; N, 13,37.
Ejemplo 35 N^{4}-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida
88
Operación A
Una disolución del acetal dietílico del éster \beta-terc-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-3-amino-4-oxo-butanoico (24,1 g, 63,2 milimoles), preparado a partir de Cbz-Asp(OtBu)-OH siguiendo el procedimiento de K. T. Chapman (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1.992, 2: 613-618) en 150 ml de etanol fue tratada con 1,0 g de Pd al 20%/C. La muestra fue hidrogenada a temperatura ambiental y 452,65 kPa manométricos de H_{2} durante 3,5 horas. La muestra fue filtrada y concentrada para obtener 15,8 g (\sim 100%) de acetal dietílico del éster \beta-terc-butílico del ácido 3-amino-4-oxo-butanoico en forma de líquido amarillo.
MS (APCI), m/z: 248,1 (M+1, 100%).
Operación B
Una mezcla de acetal dietílico del éster \beta-terc-butílico del ácido 3-amino-4-oxo-butanoico (15,8 g, 63,9 milimoles, Ejemplo 35, Operación A), éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico (15,2 g, 70,3 milimoles, Ejemplo 2, Operación C), EDCI\cdotHCl (13,5 g, 70,4 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (10,8 g, 70,5 milimoles) y 4-metilmorfolina (8,8 ml, 80,0 milimoles) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La disolución fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El aceite de color marrón oscuro resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 13,9 g (49%) de acetal dietílico del éster \beta-terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butanoico en forma de aceite de color amarillo claro.
MS (APCI), m/z: 224,1 (100%).
Operación C
Una disolución de acetal dietílico del éster \beta-terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butanoico (8,3 g, 18,6 milimoles, Ejemplo 35, Operación B) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} fue tratada con 20 ml de ácido trifluoroacético. La disolución fue agitada a temperatura ambiental durante 2 horas, concentrada y luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 3,8 g (71%) de ácido N-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinámico en forma de aceite amarillo.
MS (APCI), m/z: 288,1 (M+1, 100%).
Operación D
Una mezcla de ácido N-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinámico (3,8 g, 13,1 milimoles, Ejemplo 35, Operación C), 1-(2-aminoetil)benzoimidazol (3,2 g, 19,8 milimoles, preparado a partir de benzoimidazol utilizando el procedimiento de A. M. Cuadro et al., Synthetic Communications, 1.991, 21: 535-544), HOBT\cdotH_{2}O (2,4 g, 15,8 milimoles), EDCI\cdotHCl (3,0 g, 15,8 milimoles) y N-metilmorfolina (2,2 ml, 20,0 milimoles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La disolución fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El sólido oleoso marrón resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 2,8 g (49%) de N^{4}-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida en forma de sólido blanco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 432,2 (M+2, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{5} (430,508):
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01
hallado: C, 61,18; H, 6,95; N, 13,05.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 35 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 36 a 52). Las 2-aril-etilaminas de partida que no eran comercialmente asequibles fueron preparadas siguiendo el procedimiento de A. M. Cuadro et al., Synthetic Communications, 1.991, 21: 535-544.
Ejemplo 36 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida
89
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 430,3 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{5} x 0,25 H_{2}O (434,024):
C, 63,65; H, 7,32; N, 9,68
hallado: C, 63,68; H, 7,34; N, 9,36.
Ejemplo 37 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida
90
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 444,3 (M+1, 53,5%), 299,2 (100%).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{5} (443,548):
C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47
hallado: C, 65,16; H, 7,47; N, 9,40.
Ejemplo 38 N^{4}-[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etil]-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 354,1 (100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5} (499,398):
C, 52,91; H, 5,65; N, 11,22
hallado: C, 52,91; H, 5,70; N, 11,07.
Ejemplo 39 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenoxi-etil)-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 407,2 (M+1, 66,2%), 262,1 (100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{6} (406,483):
C, 62,05; H, 7,44; N, 6,89
hallado: C, 62,29; H, 7,49; N, 6,74.
Ejemplo 40 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 460,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{6} (459,547):
C, 62,73; H, 7,24; N, 9,14
hallado: C, 63,11; H, 7,02; N, 9,11.
Ejemplo 41 N^{4}-(2-benzotriazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Un sólido amarillo.
MS (APCI), m/z: 432,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{29}N_{5}O_{5} (431,496):
C, 58,46; H, 6,77; N, 16,23
hallado: C, 56,96; H, 6,45; N, 15,64.
Ejemplo 42 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indazol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida
95
Un sólido amarillo.
MS (APCI), m/z: 431,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{5} (430,508):
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01
hallado: C, 60,91; H, 7,16; N, 12,81.
Ejemplo 43 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenilamino-etil)-succinamida
96
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 406,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{31}N_{3}O_{5} x 0,15 H_{2}O (408,201):
C, 61,79; H, 7,73; N, 10,29
hallado: C, 61,77; H, 7,56; N, 10,20.
Ejemplo 44 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida
97
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 446,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{30}FN_{3}O_{5} (447,511):
C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39
hallado: C, 62,22; H, 6,59; N, 10,45.
Ejemplo 45 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida
98
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 442,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{5} (443,548):
C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47
hallado: C, 65,28; H, 7,65; N, 9,46.
Ejemplo 46 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-succinamida
99
Un sólido blancuzco esponjoso.
MS (APCI), m/z: 446,2 (M+2, 55,9%), 445,2 (M+1, 51,5%), 300,1 (100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}N_{4}O_{5} x 0,50 H_{2}O (453,543):
C, 60,91; H, 7,33; N, 12,35
hallado: C, 60,94; H, 7,04; N, 12,05.
Ejemplo 47 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil]-succinamida
100
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 495,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{25}H_{38}N_{2}O_{8} (494,590):
C, 60,71; H, 7,74; N, 5,66
hallado: C, 60,47; H, 7,85; N, 5,77.
Ejemplo 48 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(fenil)-etil]-succinamida
101
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 389,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{5} (390,484):
C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17
hallado: C, 64,50; H, 7,90; N, 6,83.
Ejemplo 49 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-butil]-succinamida
102
Un sólido blanco alveolar.
MS (APCI), m/z: 419,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{5} (418,538):
C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69
hallado: C, 65,91; H, 8,21; N, 6,50.
Ejemplo 50 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
103
Un sólido de color rojo oscuro-marrón.
MS (APCI), m/z: 430,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{5} (429,521):
C, 64,32; H, 7,28; N, 9,78
hallado: C, 64,68; H, 7,02; N, 10,07.
Ejemplo 51 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-propil]-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
104
Un sólido marrón.
MS (APCI), m/z: 405,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{2}O_{5} (404,511):
C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93
hallado: C, 66,27; H, 8,07; N, 7,21.
Ejemplo 52 N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
105
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 446,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{30}FN_{3}O_{5} (447,511):
C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39
hallado: C, 61,35; H, 6,78; N, 9,36.
Ejemplo 53 Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
106
Una disolución de N^{4}-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida (1,25 g, 2,54 milimoles, Ejemplo 35, Operación D) en 25 ml de acetonitrilo fue tratada con 25 ml de una disolución de HCl al 5%. La muestra fue agitada durante 1 hora y fue luego concentrada hasta un sólido blancuzco. La muestra fue lavada con acetona, filtrada y secada bajo vacío para obtener 1,10 g de hidrocloruro del ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico en forma de sólido blanco; punto de fusión de 134-141ºC (desc.).
MS (APCI), m/z: 403,3 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{5} x HCl x 1,18 H_{2}O (460,173):
C, 52,20; H, 6,43; N, 12,18
hallado: C, 52,21; H, 6,70; N, 11,52.
Mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 53 y utilizando los materiales de partida apropiados pueden prepararse los correspondientes compuestos (Ejemplos 54 a 62).
Ejemplo 54 Ácido 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción fue alcalinizada, sometida a extracción y luego sometida a cromatografía (MPLC, gel de sílice, CF_{3}CO_{2}H al 1%-acetona al 20% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del título en forma de sólido gris.
MS (APCI), m/z: 416,2 (M+1, 32,5%), 398,1 (M-17, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{5} x 0,05 CF_{3}CO_{2}H (421,195):
C, 63,02; H, 6,95; N, 9,98
hallado: C, 63,16; H, 6,84; N, 9,62.
Ejemplo 55 Ácido 3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico 
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108 
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La mezcla de reacción fue alcalinizada, sometida a extracción y luego sometida a cromatografía (MPLC, gel de sílice, HCO_{2}H al 1%-acetona al 20% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 434,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5} x 0,96 HCO_{2}H (477,669):
C, 57,73; H, 6,31; N, 8,80
hallado: C, 57,73; H, 6,39; N, 8,65.
Ejemplo 56 Ácido 3-(2-{[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico
109
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 354,1/356,1/358,1 (M+1, 100/48,6/14,3%).
Análisis calculado para C_{20}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5} x HCl x 0,50 H_{2}O (516,813):
C, 46,48; H, 5,07; N, 10,84
hallado: C, 46,56; H, 5,31; N, 10,17.
Ejemplo 57 Ácido 3-(2-{[(2-benzoimidazol-1-il-etil)-metil-carbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico
110
Un sólido beis.
MS (APCI), m/z: 417,2 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{5} x 2,57 HCl (510,186):
C, 49,44; H, 6,04; N, 10,98
hallado: C, 49,46; H, 6,41; N, 10,63.
Ejemplo 58 Ácido 3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico
111
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 404,0 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{19}H_{25}N_{5}O_{5} x 1,54 HCl x 0,59 H_{2}O (470,221):
C, 48,53; H, 5,94; N, 14,89
hallado: C, 48,54; H, 5,94; N, 15,51.
Ejemplo 59 Ácido 3-{2-[(2-indazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico
112
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 403,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{5} x 1,34 HCl x 1,22 H_{2}O (473,290):
C, 50,76; H, 6,34; N, 11,84
hallado: C, 50,75; H, 6,34; N, 11,71.
Ejemplo 60 Ácido 3-[2-({[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico
113
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 443,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}N_{4}O_{5} x 2,0 HCl x 0,35 H_{2}O (523,763):
C, 52,74; H, 6,68; N, 10,70
hallado: C, 52,75; H, 6,88; N, 10,39.
Ejemplo 61 Ácido 3-[2-({[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico
114
Un sólido blancuzco.
MS (APCI), m/z: 415,1 (M-1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{5} x 1,1 HCl (456,588):
C, 55,24; H, 6,42; N, 12,27
hallado: C, 55,14; H, 6,64; N, 11,01.
Ejemplo 62 Ácido 3-(3-metil-2-{[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico
115
Un sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 467,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{8} x 0,70 H_{2}O (479,147):
C, 57,66; H, 7,45; N, 5,85
hallado: C, 57,44; H, 7,13; N, 5,72.
Ejemplo 63 Éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico
116 
\newpage
Operación A
Una mezcla de éster 1-bencílico del ácido (S)-2-isopropil-succínico (10,1 g, 40,2 milimoles, Ejemplo 3, Operación A), 2-fenoxi-1-etilamina (6,1 g, 44,2 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (7,7 g, 50,2 milimoles), EDCI\cdotHCl (9,6 g, 50,2 milimoles) y N-metilmorfolina (6,6 ml, 60,0 milimoles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El líquido marrón resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 80%-EtOAc al 20% a hexanos al 50%-EtOAc al 50%) para obtener 12,3 g (83%) de éster bencílico del ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico en forma de líquido de color amarillo claro. MS (APCI), m/z: 370,0 (M+1, 100%).
La hidrogenación del éster bencílico del ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico (12,3 g, 33,2 milimoles) con Pd al 20%/C en 100 ml de etanol a la presión del recipiente proporcionó 9,6 g (\sim 100%) de ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico en forma de aceite de color amarillo claro.
MS (APCI), m/z: 280,0 (M+1, 100%).
Operación B
Una mezcla de ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico (4,8 g, 17,2 milimoles, Ejemplo 63, Operación A), hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-amino-4-pentenoico (3,8 g, 21,2 milimoles, preparado usando el procedimiento de F. M. Hauser et al., J. Org. Chem. 1.987, 52: 5.041-5.044), HOBT\cdotH_{2}O (3,3 g, 21,5 milimoles), EDCI\cdotHCl (4,1 g, 21,5 milimoles) y N-metilmorfolina (4,7 ml, 42,7 milimoles) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El sólido oleoso amarillo resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%-EtOAc al 75%) para obtener 4,2 g (60%) de éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-pentenoico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro. MS (APCI), m/z: 405,1 (M+1, 100%).
Operación C
Se hizo burbujear ozono gaseoso a través de una disolución, a -78ºC, de éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-pentenoico (4,2 g, 10,3 milimoles, Ejemplo 63, Operación B) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} hasta que se formó un color azul. La reacción fue sofocada a -78ºC mediante la adición gota a gota de sulfuro de dimetilo (2,3 ml, 31,3 milimoles). La muestra fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado, concentrado y sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%-EtOAc al 75%) para obtener éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 407,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{6} x 0,17 H_{2}O (409,546):
C, 61,59; H, 7,47; N, 6,84
hallado: C, 61,57; H, 7,46; N, 6,69.
Ejemplo 64 Éster etílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico
117
Operación A
Una disolución de ácido 4-amino-3-[(benciloxicarbonil)-amino]-4-oxo-butanoico (8,9 g, 33,6 milimoles) y 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado en 250 ml de etanol fue hecha refluir durante 12 horas. La disolución fue enfriada, concentrada y luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado para obtener 4,7 g (48%) de éster etílico del ácido 4-amino-3-[(benciloxicarbonil)-amino]-4-oxo-butanoico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 295,0 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{14}H_{18}N_{2}O_{5} (294,310):
C, 57,14; H, 6,16; N, 9,52
hallado: C, 57,28; H, 6,11; N, 9,45.
La hidrogenación del éster etílico del ácido 4-amino-3-[(benciloxicarbonil)-amino]-4-oxo-butanoico (2,1 g, 7,4 milimoles) con Pd al 20%/C en 100 ml de etanol a la presión del recipiente proporcionó 1,2 g (\sim 100%) de éster etílico del ácido 3,4-diamino-4-oxo-butanoico en forma de sólido oleoso incoloro.
MS (APCI), m/z: 161,1 (M+1, 100%).
Operación B
Una mezcla de ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico (2,5 g, 9,0 milimoles, Ejemplo 63, Operación A), éster etílico del ácido 3,4-diamino-4-oxo-butanoico (1,2 g, 7,4 milimoles, Ejemplo 64, Operación A), HOBT\cdotH_{2}O (1,4 g, 9,3 milimoles), EDCI\cdotHCl (3,6 g, 18,6 milimoles) y N-metilmorfolina (2,1 ml, 19,1 milimoles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El sólido oleoso blancuzco resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, metanol al 5% en cloroformo) para obtener 0,35 g (11%) de éster etílico del ácido 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 420,1 (M-1, 30,9%), 374,1 (100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{31}N_{3}O_{6} (421,498):
C, 59,84; H, 7,41; N, 9,97
hallado: C, 60,23; H, 7,38; N, 9,90.
Operación C
A una disolución en agitación, a 0ºC y bajo N_{2}, de éster etílico del ácido 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico (0,35 g, 0,83 milimoles, Ejemplo 64, Operación B) y trietilamina (0,29 ml, 2,08 milimoles) en 50 ml de THF se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,14 ml, 0,99 milimoles). La muestra fue agitada a 0ºC durante 1 hora y fue luego sofocada a 0ºC mediante la adición gota a gota de una disolución saturada de NaHCO_{3} (\sim 10 ml). La muestra fue concentrada y fue luego sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. Una cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%-EtOAc al 75%) proporcionó 0,21 g (63%) de éster etílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 404,1 (M+1, 100%).
Análisis calculado para C_{21}H_{29}N_{3}O_{5} x 0,35 H_{2}O (409,788):
C, 61,55; H, 7,30; N, 10,25
hallado: C, 61,73; H, 7,23; N, 9,87.
Ejemplo 65 Ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico
118
Operación A
Una mezcla de ácido (S)-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butírico (1,67 g, 5,99 milimoles, Ejemplo 63, Operación A), H-Asp(OtBu)-OMe\cdotHCl (1,58 g, 6,59 milimoles), HOBT\cdotH_{2}O (1,00 g, 6,53 milimoles), EDCI\cdotHCl (1,26 g, 6,57 milimoles) y N-metilmorfolina (1,50 ml, 13,64 milimoles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 12 horas. La muestra fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico fue lavado con disoluciones saturadas de KH_{2}PO_{4} y sal, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado. El aceite amarillo resultante fue sometido a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%/EtOAc al 75%) para obtener 1,69 g (61%) de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico en forma de sólido blanco ceroso.
MS (APCI), m/z: 465,2 (M+1, 100%).
Operación B
Una disolución de éster 1-metílico, éster 4-terc-butílico, del ácido 2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico (1,69 g, 3,65 milimoles, Ejemplo 65, Operación A) en 20 ml de THF a temperatura ambiental fue tratada con una disolución 1,0 M de hidróxido de litio (4,4 ml, 4,40 milimoles). La muestra turbia fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora, acidificada con una disolución saturada de KH_{2}PO_{4} (\sim 50 ml), concentrada (para eliminar la mayor parte del THF) y luego sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}) y filtrado para obtener 1,38 g (84%) de éster 4-terc-butílico del ácido 2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 451,2 (M+1, 76,5%), 179,1 (100%).
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{7} x 0,20 H_{2}O (454,140):
C, 60,83; H, 7,64; N, 6,17
hallado: C, 60,84; H, 7,63; N, 5,98.
Operación C
Una disolución en agitación, de éster 4-terc-butílico del ácido 2-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-succínico (1,00 g, 2,23 milimoles, Ejemplo 65, Operación B) y N-metilmorfolina (0,31 ml, 2,82 milimoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a aproximadamente -45ºC (suspensión de nieve carbónica-CH_{3}CN) fue tratada gota a gota con cloroformiato de iso-butilo (0,32 ml, 2,47 milimoles). La muestra fue agitada durante 15 minutos y fue luego sofocada mediante la adición gota a gota de una disolución concentrada de hidróxido amónico (5 ml). La muestra fue dejada calentar a la temperatura ambiental, concentrada y luego sometida a extracción con EtOAc. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}) y filtrado para obtener 1,12 g (> 100%) de éster terc-butílico del ácido 4-amino-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butanoico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 448,1 (M-1, 92,6%), 374,0 (100%).
La amida primaria anterior fue deshidratada usando unas condiciones iguales a las descritas en el Ejemplo 64, Operación C, y fue luego sometida a cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 25%/EtOAc al 75%) para obtener 0,64 g (62%) de éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 305,1 (100%).
Operación D
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico (0,64 g, 1.48 milimoles, Ejemplo 65, Operación C) y 5,0 ml de ácido trifluoroacético en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora. La disolución fue concentrada y fue luego sometida a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de KH_{2}PO_{4}. El extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado hasta un aceite de color amarillo claro. Se añadió éter dietílico (\sim 50 ml) y solidificó lentamente el aceite. La muestra fue filtrada y secada bajo vacío para obtener 0,28 g (49%) de ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico en forma de sólido blanco.
MS (APCI), m/z: 377,0 (M+2, 100%).
Análisis calculado para C_{19}H_{25}N_{3}O_{5} x 1,20 H_{2}O (397,047):
C, 57,48; H, 6,96; N, 10,58
hallado: C, 57,53; H, 6,68; N, 10,28.
Ensayos biológicos Estudios de inhibición
Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de ICE según se demuestra mediante la medición de K_{i} (\muM) e IC_{50} (concentración inhibitoria del 50%; \muM) usando el protocolo aquí descrito. Se preparan diluciones sucesivas de cada compuesto del invento usando una dilución inicial al óctuplo en HGE (HEPES 100 mM, glicerol al 20% en volumen/volumen, EDTA 0,5 mM) de un mezcla original en DMSO, seguidas de siete diluciones sucesivas al doble en HGE + DMSO al 12,5%. Se ponen, por triplicado, diez microlitros de mezclas originales diluidas o de vehículo (HGE + DMSO al 12,5%) en una placa de 96 pocillos para microtitulación. Se diluye la enzima en tampón de ensayo (HGE, DTT 5 mM, Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC 15 \muM; concentración final de enzima: 0,5 nM, precalentada a 30ºC) y se añade esta mezcla de reacción a la placa en una cantidad de 90 \mul/pocillo. Se verifica la hidrólisis del sustrato durante 300 segundos a 30ºC usando filtros de excitación y emisión de 385 y 460 nm, respectivamente. Se promedian las curvas triplicadas y se evaluan las pendientes por regresión lineal. Para evaluar K_{i}, los gráficos de porcentaje de inhibición frente a concentración de inhibidor son ajustados a un modelo competitivo reversible por regresión no lineal:
\vskip1.000000\baselineskip
% de inhibición = \frac{100 \cdot [I]}{[I] + K_{i} \cdot [1 + ([S]/K_{M})]}
\vskip1.000000\baselineskip
en que el factor de competición es [1+([S]/K_{M})] = 2.
Ensayo colorimétrico de dosis-respuesta (IC_{50}) de ICE
Se preparan mezclas originales de inhibidor diluidas por dilución sucesiva al doble de una mezcla original primaria cuya concentración se selecciona (basándose en resultados de exploración o en intentos previos de evaluación de la IC_{50}) para alcanzar una inhibición de aproximadamente 95% en el pocillo más concentrado. Se transfieren partes alícuotas de cada dilución a una placa para microtitulación por triplicado.
La enzima ICE es diluida hasta aproximadamente 24 nM en tampón HGE [Hepes 100 mM, pH de 7,5, EDTA 0,5 mM, glicerol al 20%, albúmina sérica bovina (BSA; del inglés, bovine serum albumin) al 0,1%] y es activada al añadir ditiotreitol (DTT) hasta una concentración final de 5 mM. Luego se añaden partes alícuotas de la enzima activada a los pocillos que contienen inhibidor o vehículo y se preincuba la placa durante 60 minutos a temperatura ambiental. Se añade el sustrato (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA) a cada pocillo hasta una concentración final de 50 \muM y se colocan las placas en el dispositivo lector de placas para microtitulación, con la temperatura regulada a 25ºC mediante un termostato. Comenzando 5 minutos después de la adición del sustrato, se verifica la absorbancia (405 nm) de los pocillos durante 1 hora y se calcula la actividad como la velocidad media de cambio de absorbancia durante este intervalo.
Ensayo celular de PBMC - Determinaciones de IC_{50}
Una mayor evidencia de que los compuestos de Fórmula I son inhibidores de ICE es proporcionada por su capacidad para inhibir la producción de IL-1\beta en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs; del inglés, Peripheral Blood Mononuclear Cells), como aquí se describe. Se aíslan PBMCs de sangre tratada con heparina, mediante centrifugación sobre un lecho de Ficoll, y luego se lavan tres veces con disolución salina tamponada con fosfato. Se suspenden las PBMCs en un medio que contiene RPMI 1640 con glutamina, penicilina, estreptomicina y suero AB humano al 2% y luego se siembran en placas de 96 pocillos de fondo plano en una concentración de 10^{6} células por pocillo. Se estimulan las PBMCs durante la noche con 10 ng/ml de lipopolisacárido (LPS, cepa 0111:B4 de E. coli; Calbiochem) en presencia o ausencia de un compuesto de Fórmula I. Se recolecta el medio y se determina el nivel de IL-1\beta madura utilizando un sistema para ensayos de inmunoabsorción con enzimas ligadas ELISA (del inglés, enzyme-linked immunosorption assay) de R&D Systems. Se cultivan las células durante 4 horas adicionales en presencia de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) para determinar la
viabilidad.
Ensayo colorimétrico de dosis-respuesta (IC_{50}) de Ich-2
La inhibición de la enzima Ich-2 es analizada del modo anteriormente descrito para ICE salvo porque se usa la enzima en una concentración de 64 nM y se usa una concentración de 60 \muM del sustrato Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA, específico para Ich-2, en lugar del sustrato Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA de ICE.
Los resultados de estos ensayos se muestran a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
119
120 
\newpage
A lo largo de esta solicitud de patente se usan las abreviaturas siguientes:
HEPES
ácido 4-(2-hidroximetil)-1-piperazina-etano-sulfónico
DTT
ditiotreitol
EDTA
ácido etilendiaminatetraacético
Ac
acetil
Glu
ácido glutámico
Leu
leucina
Tyr
tirosina
Val
valina
Ala
alanina
Asp
ácido aspártico
AMC
7-amino-4-metil-cumarina
pNA
para-nitroanilina
EtOAc
acetato de etilo
MS
espectro de masas
THF
tetrahidrofurano
t-Bu
terc-butilo
Me
metilo
DMF
dimetilformamida
MPLC
cromatografía en fase líquida a presión media
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
EDCl
N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida.

Claims (24)

1. Un compuesto de la Fórmula I
121
en la que
Y es
122
123
124
cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
\hskip0,2cm
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-OH, -(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-O-arilo,
-(CH_{2})_{n}-O-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-S-arilo,
-(CH_{2})_{n}-S-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-S-heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}-S-heteroarilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-NR'-arilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-NR'-heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'-heteroarilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, o
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido;
cada n es independientemente de 0 a 6;
\hskip0,2cm
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
\hskip0,2cm
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidrógeno; y
\hskip0,2cm
X es hidrógeno,
125
126
127
128
129
130
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n}-arilo sustituido,
131
132
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
R' es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
cada R' es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
R^{3} es hidrógeno, y
R^{4} es metilo, etilo o isopropilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno o metilo, y
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
hidrógeno,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-OH,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo,
-(CH_{2})_{n}-indolilo, o
-(CH_{2})_{n}-fenol.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
Y es 133
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
Y es 134
X es hidrógeno,
135
136
137
138
-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo,
139
140
8. Un compuesto de la Fórmula I
141
en la que
Y es
142
143
144
cada R' es independientemente hidrógeno o metilo;
cada n es independientemente 1, 2 a 3;
\hskip0,2cm
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-OH,
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
R^{a}, R^{b} y R^{c} son independientemente halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, o hidrógeno:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es metilo, etilo o isopropilo; y
X es hidrógeno,
159
160
161
162
-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo,
163
164
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno, y
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-indolilo,
-(CH_{2})_{n}-NH-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-indolilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-tetrazolilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo sustituido,
-(CH_{2})_{n}-benzotriazolilo,
-(CH_{2})_{n}-indazolilo,
-(CH_{2})_{n}-benzoimidazolilo,
-(CH_{2})_{n}-piridilo,
-(CH_{2})_{n}-naftilo, o
-(CH_{2})_{n}-quinoleinilo.
10. El compuesto:
Ácido 3-(2-metil-3-fenetilcarbamoil-propionilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico;
Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonil-amino)-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(2-fenil-etanosulfonilamino)-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido (S,S)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-(fenetilcarbamoil-metil)-butirilamino]-4-oxo-5-(3-fenil-propilsulfanil)-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(metil-fenetil-carbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-cromen-6-iloxi)-pentanoico;
Ácido 5-[3-(1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-iloxi]-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-hidroxicarbamoilmetil-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino}-4-oxo-pentanoico; o
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[[3-(4-hidroxifenil)-propilcarbamoil]-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico.
11. El compuesto:
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-3-{2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino]-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-propilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-quinolein-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico; o
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico.
12. El compuesto:
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-[3-metil-2-({metil-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-carbamoil}-metil)-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[metil-(2-fenoxi-etil)-carbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico, sal trifluoroacetato;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-4-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-quinolein-2-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-naftalen-1-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(3-piridin-3-il-propilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico; o
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico.
13. El compuesto:
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-{3-metil-2-[(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido 3-(2-{[2-(5-acetil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-4-oxo-pentanoico;
Ácido 5-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonilamino)-3-(3-metil-2-{[2-(1H-tetrazol-5-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-pentanoico;
N^{4}-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida;
N^{4}-[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etil]-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenoxi-etil)-succinamida; o
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-succinamida.
14. El compuesto:
N^{4}-(2-benzotriazol-1-il-etil)-N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indazol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-(2-fenilamino-etil)-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[2-(fenil)-etil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-butil]-succinamida; o
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-(2-indol-1-il-etil)-2-isopropil-succinamida.
15. El compuesto:
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-2-isopropil-N^{4}-[4-(fenil)-propil]-succinamida;
N^{1}-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-N^{4}-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-2-isopropil-succinamida;
Ácido 3-{2-[(2-benzoimidazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(2-{[(2-benzoimidazol-1-il-etil)-metil-carbamoil]-metil}-3-metil-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-benzotriazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-{2-[(2-indazol-1-il-etilcarbamoil)-metil]-3-metil-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[2-({[2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-[2-({[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-metilcarbamoil}-metil)-3-metil-butirilamino]-4-oxo-butírico;
Ácido 3-(3-metil-2-{[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propilcarbamoil]-metil}-butirilamino)-4-oxo-butírico;
Éster etílico del ácido 3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-4-oxo-butírico;
Éster etílico del ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico; o
Ácido 3-ciano-3-{3-metil-2-[(2-fenoxi-etilcarbamoil)-metil]-butirilamino}-propiónico.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir el accidente cerebrovascular.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar enfermedades inflamatorias.
19. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 18, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide o enfermedad inflamatoria intestinal.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar el shock séptico.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar el daño por reperfusión.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Alzheimer.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para tratar la shigellosis.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición farmacéutica para la esclerosis múltiple.
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