PL189827B1 - Kompozycje grzybobójcze - Google Patents

Abstract

1. Kompozycje grzybobójcze, znamienne tym, ze zawieraja: (a) zwiazek N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-alaninian metylu o wzorze (I): przy czym ponad 50% wspomnianego zwiazku o wzorze (I) stanowi enancjomer le- woskretny; (b) jeden lub wiecej srodków grzybobójczych wybranych z grupy obejmujacej: (1) cymoksanil 1 -(2-cyjano-2-metoksyiminoacetylo)-3-etylomocznik; (2) fosetyl o wzorze: (3) fluazynam, 3-chloro-N-[3-chloro-2,6-dinitro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-trifluo- ometylo-2-pirydynoamina;.................. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji grzybobójczych opartych na (N-fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)alaninianie metylu.

Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji grzybobójczych zawierających związek odpowiadający N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)alaninianowi metylu, w którym ponad 50% wspomnianego związku stanowi enancjomer lewoskretny, oraz jeden, lub większą ilość znanych środków grzybobójczych.

Liczne związki stosowane w praktyce rolniczej do zwalczania grzybów fitopatogennych zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne. W szczególności, w przypadku, gdy związki te posiadają tylko jedno centrum asymetryczne, lub centrum chiralności, dwa enancjomery mogą wykazywać aktywność grzybobójczą na różnym poziomie.

Bardziej szczegółowo, jeżeli tylko jeden z enancjomerów wykazuje znaczącą aktywność biologiczną, staje się możliwe, dla uzyskania takiego samego działania grzybobójczego, użycie bardziej skutecznego enancjomeru w dawce o połowę mniejszej od dawki racematu. Oczywiście, jeżeli oba enancjomery wykazują porównywalną aktywność biologiczną, zmniejszenie przewidywanych stosowanych dawek powinno w każdym przypadku wynosić mniej niż 50% w odniesieniu do dawek racematu.

Większość związków grzybobójczych zawierających co najmniej jedno centrum chiralności sprzedawanych jest normalnie jako mieszaniny racemiczne, ponieważ trudno jest zrekompensować wyższe koszta związane z produkcją enancjomeru w czystej postaci dodatkowymi korzyściami ekonomicznymi.

Potrzeba polepszenia oddziaływania na środowisko doprowadziła ostatnio do dokonania ponownej oceny stosowania pojedynczych enancjomerów w celu uzyskania, co najmniej częściowo, zmniejszenia stosowanych dawek, a przez to zmniejszenia ilości substancji obcopochodnych rozpraszanych w środowisku i polepszenia wpływu na środowisko skutków dokonywanych zabiegów fitoleczniczych.

Oprócz tego, szczególnie korzystne byłoby, gdyby produkty o aktywności grzybobójczej mogły szybko być rozkładane przez organizm roślinnego gospodarza pod koniec okresu, w którym potrzebna jest ich aktywność grzybobójcza, tak, żeby można było zagwarantować występowanie jedynie minimalnej ilości resztkowego czynnika aktywnego.

Zmniejszenie ilości resztkowego głównego czynnika aktywnego w roślinach w okresie ich zbioru jest w oczywisty sposób związane z potencjalnym ryzykiem dla późniejszego ewentualnego konsumenta produktów rolniczych: im mniejsza jest ilość pozostałego czynnika aktywnego, tym mniejsze ryzyko dla konsumenta.

N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-DL-alaninian metylu, znany także pod nazwą handlową Benalaxyl, okazuje się szczególnie skuteczny pod względem zwalczania chorób powodowanych przez Oomycetes. Oomycetes odpowiedzialne są za liczne choroby upraw ekonomicznie ważnych, takich jak, na przykład, winogrona, ziemniaki, pomidory i tytoń. Ten środek grzybobójczy opisany jest w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4291049 i 4425357.

Benalaxyl zawiera jedno centrum asymetryczne i złożony jest z równomolowej mieszaniny dwóch enancjomerów. Jeżeli Benalaxyl wytwarzany jest sposobami opisanymi w tych

189 827 powyżej cytowanych opisach patentowych, otrzymuje się go w postaci mieszaniny racemicznej, w której oba enancjomery występują w ilościach równomolowych.

Z drugiej strony, w „Pesticidal Science”, [tom 16, str. 277 - 286 (1985)] opisano także wytwarzanie enancjomeru lewoskrętnego odpowiadającego N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-D-alaninianowi metylu i pokazano jego silniejsze działanie w porównaniu tak z enancjomerem prawoskrętnym, odpowiadającym N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-L-alaninianowi metylu, jak i z racematem, odpowiadającym N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-DL-alaninianowi metylu. Tę zwiększoną aktywność zaobserwowano w eksperymentach z udziałem enencjomeru lewoskrętnego zarówno w testach przeprowadzonych in vitro, jak i przy nanoszeniu go na zakażone rośliny, lub w przypadku roślin zakażonych już po jego wprowadzeniu, a także po naniesieniu go na glebę lub na nasiona w celu zwalczenia patogenów obecnych w glebie.

Benalaxyl racemiczny ulega rozkładowi w różnym tempie, w zależności od rodzaju rośliny i części jej organizmu, na którą został naniesiony.

I tak, na przykład, szybkość rozkładu racemicznego Benalaxylu w przypadku chmielu czyni zastosowanie tego wyrobu jako środka grzybobójczego nieużytecznym, a to ze względu na szkodliwość jego inaczej wyrażanej, w tym przypadku, skuteczności grzybobójczej: w rzeczywistości, po upływie dwóch tygodni od podziałaniu, poziom pozostałego w roślinie czynnika aktywnego ciągle jeszcze jest wysoki.

Łącznie z dobrą aktywnością polegającą na zapobieganiu, Benalaxyl wykazuje także znaczącą skuteczność leczniczą: jest on w stanie blokować postęp zakażenia już rozwijającego się, co umożliwia interwencję z jego udziałem po stwierdzeniu infekcji grzybowej. W praktyce agrotechnicznej jest rzeczą zwyczajną interweniować w ten sposób w okresie do 72 godzin po zaistnieniu możliwego zakażenia, tak jak może to mieć miejsce w przypadku opadu deszczu lub obfitej nocnej rosy.

W piśmiennictwie z dotychczasowego stanu techniki podaje się, że wartość MIC (najmniejsze stężenie czynnika aktywnego potrzebne do zahamowania rozwoju choroby) lewoskrętnego enancjomeru Benalaxylu, przy naniesieniu na liście winorośli hodowanej w wazonie i zainfekowanej przed 24 godzinami zarodnikami Plasmopara viticola, wynosi 5 mg/litr, natomiast wartość MIC enancjomeru prawoskrętnego wynosi 100 mg/litr, a wartość MIC dla racematu wynosi 10 mg/litr.

Ostatnio, twórcy wynalazku nieoczekiwanie odkryli, że lewoskretny enancjomer Benalaxylu, odpowiadający N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-D-alaninianowi metylu, naniesiony na liście w kombinacji z jednym, lub więcej niż jednym środkiem grzybobójczym normalnie stosowanym do zwalczania fitopatogennych Oomycetes w uprawach ekonomicznie ważnych, wykazuje poziom działania synergicznego wyższy od poziomu możliwego do osiągnięcia w przypadku stosowania racematu w podwójnej dawce, a więc zawierającego w sumie tę samą ilość enancjomeru lewoskrętnego. Odkrycie to umożliwia wytwarzanie bardziej skutecznych kompozycji grzybobójczych, o oddziaływaniu na środowisko polepszonym w porównaniu z oddziaływaniem obserwowanym w przypadku stosowania Benalaxylu racemicznego.

Powyższych kompozycji grzybobójczych można używać zarówno w zastosowaniach leczniczych jak i prewencyjnych, to znaczy w regularnych odstępach czasowych. W przypadku stosowania w regularnych odstępach czasowych, lecznicze właściwości kompozycji są stale znaczące, jeśli chodzi o zwalczanie infekcji grzybowych, które mogłyby zaistnieć w czasie przerwy w traktowaniu.

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji grzybobójczych zawierających: a) związek N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-alaninian metylu o wzorze (I):

(i)

189 827 przy czym ponad 50% wspomnianego związku o wzorze (I) stanowi enancjomer lewoskrętny;

(b) jeden lub więcej środków grzybobójczych wybranych z grupy obejmującej:

(1) cymoksanil 1-(2-cyjano-2-metoksyiminoacetylo)-3-etylomocznik;

(2) fosetyl o wzorze:

O

CH3CS5O—?—-0

Al (3) fluazynam, 3-chloro-N-[3-chloro-2,6-dinitro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynoamina;

(4) metoksyakrylan (E)-2-[2-([6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylo-3-metylu;

(5) octan (E)-metoksyimino-a-o-toliloksy)-o-tolilo] metylu;

(6) związki należące do grupy tiokarbaminianów o wzorze ogólnym:

H₂C — NH—CS—S

I

H,C— NH — CS — S^Z w którym M oznacza mangan lub cynk;

(7) dichlofluanid o wzorze:

(CHj)₂—H— SO₂N— S— CĆljF ;

(8) tolilfluanid, o wzorze:

(9) folped, o wzorze:

189 827

(10) chlorotalonil, l,3-dicyjano-2,4,5,6-tetrachlorobenzen;

(11) dimetomorf, o wzorze:

(12) flumetower, Ν,Ν-dietyloamid kwasu 4-trifluorometylo-6-(3,4-dimetoksyfenylo)benzoesowego;

(13) ditianon, 5,10-dihydro-5,10-dioksonaftolo-[2,3-b]-1,4-ditino-2,3-dikarbonitryl;

(14) sole miedzi(I) lub miedzi(II);

(15) famoksadon lub DPX-JE874, 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-(fenylamino)oksazolidyno-2,4-dion;

(16) 4-metylo-4-fenylo-l -(fenyloamino)-2-metylotioimidazolidyn-5-on;

przy czym stosunek wagowy składnika a) do składnika b) wynosi 1/0,01 do 1/700. Kompozycje grzybobójcze według wynalazku zawierają składnik b) wybrany z grupy zdefiniowanej wyżej, przy czym grupa ta dodatkowo zawiera:

(17) związki o następującym wzorze ogólnym:

w którym:

- Ri i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom chlorowca, albo grupę C)-C4-alkilową;

- R2 oznacza grupę Ci-C2-alkilową grupę C2-C4-alkenylową, grupę C2-C6-alkinylową, grupę Ci-C4-alkoksylowąlub grupę cyjanową;

- R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom chlorowca, albo grupę Ci-C₄-alkilową z tym, że co najmniej jeden z symboli R4 i R5 oznacza grupę C2-C4-alkilową

-X oznacza atom chlorowca, grupę tiocyjanowąlub grupę izotiocyjanową;

(18) Związki oligopeptydowe, o wzorze ogólnym:

K-NR'-CHR_a-CO-NR''-CHRb-CH₂-CO-L w którym:

- R' i R oznacza atom wodoru,

- R_a oznacza grupę izopropylową

- Rb oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową;

189 827

- K oznacza grupę izopropoksykarbonylową;

- L oznacza grupę C1-C3 alkoksylową.

Kompozycje według wynalazku zawierają związek o wzorze (I), który zawiera korzystnie ponad 90% enancjomeru lewoskrętnego, korzystniej ponad 95% enancjomeru lewoskrętnego, a najkorzystniej ponad 99% enancjomeru lewoskrętnego.

W korzystnym wykonaniu wynalazku środkiem grzybobójczym (b) jest mankozeb.

W innym korzystnym wykonaniu wynalazku środkami grzybobójczymi (b) są mankozeb i fosetyl.

W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycje według wynalazku zawierają mankozeb i cymoksanil jako środki grzybobójcze (b).

W innym wykonaniu kompozycje według wynalazku zawierają fosetyl jako środek grzybobójczy (b).

Kompozycje według wynalazku zawierają korzystnie jako środki grzybobójcze (b) fosetyl i cymoksanil.

W następnym korzystnym wykonaniu kompozycje zawierają chlorotalonil jako środek grzybobójczy (b).

Inne korzystne wykonanie wynalazku obejmuje kompozycje zawierające sól miedzi(I) lub miedzi(II) jako środek grzybobójczy (b). W korzystniejszym wykonaniu środkami grzybobójczymi (b) są sól miedzi(I) lub miedzi(II) i fosetyl.

Kompozycje według wynalazku zawierają środki grzybobójcze, którymi korzystnie są sól miedzi(I) lub miedzi(II) i cymoksanil.

W innym wykonaniu wynalazku kompozycje jako środek grzybobójczy (b) zawierają dimetomorf lub flumetower.

Kompozycje według wynalazku jako środek grzybobójczy (b) korzystnie zawierają jeden z następujących związków objętych wzorem ogólnym wyszczególnionym w pkt. (17):

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-metylobenzamid,

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-etylobenzamid,

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid,

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid,

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-cyjanobenzamid,

N-[3'-(1'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dibromo-4-metylobenzamid.

Ponadto kompozycje według wynalazku jako środek grzybobójczy zawierają jeden z następujących związków objętych wzorem ogólnym podanym w pkt. (18):

fenylopropionian S-R-3-[N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopropylu, fenylopropionian 3-RS-3-[N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopropylu, Kompozycje według wynalazku zawierają także stałe nośniki, ciekłe rozcieńczalniki, środki powierzchniowo czynne lub inne specjalne dodatki.

Kompozycje według wynalazku korzystnie zawierają także inne środki grzybobójcze, fitoregulatory, antybiotyki, środki chwastobójcze, środki owadobójcze lub nawozy mineralne.

W kompozycjach według niniejszego wynalazku, związek o wzorze ogólnym (I) korzystnie zawiera ponad 90% enancjomeru lewoskrętnego, a korzystniej co najmniej 95% enancjomeru lewoskrętnego. Jeszcze bardziej korzystne są te kompozycje, w których związek o wzorze (I) zawiera co najmniej 99% enancjomeru lewoskrętnego.

Enancjomer lewoskrętny odpowiadający (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninianowi metylu ma wzór (II):

189 827

Węgiel asymetrycony występający w ewiąeka o wioi-zo (II) ma konfigazację absolatną odeOiniowdną wo wspomnianym wooroe (II); konfigarację tę można określić jako konfigarację D, egodnie o obowiąeającym obecnie ndoewnictwom aminokwasów, albo konfigazację R wedłag klasyfikacji wprowadoonej pzeeo Cahna, Ingolga i Pzeloga.

Polepsoonia oddoidływdnid komeooycji gzoybobójcoych wedłag niniejsoego wynalaoku na środowisko odwdoięcoa się tema faktowi, ee owiąook o woozoo (I), który w ponad 50% składa się o enancjomera lewoskrętnego, wykaenje niżsoy pooiom socoątkowego coynnika aktywnego w potraktowanych nim aprawach proy osiągnięcia pełnej aktywności groybobójcoej (jak jaż wspomniano, zacemicony Benalaxyl wykaoaje jesecoe wyżsoy pooiom poeostałego coynnika aktywnego po apływie dwóch tygodni od oastosowania). Tak więc, enancjomer lewoskzętny alega zookładowi soybciej nie zacmieony Benalaxyl.

Zwiąoek o woozoo (I) można dogodnie wytworoyć różnymi sposobami.

Jeden e tych sposobów wytwaroania owiąoka o wooroe (I) polega na tym, że:

(a) poddaje się ester metylowy o wooroe ogólnym (III):

co—o—CHj

CH₃ (III) oawierający węgiel asymetzycony o konOigaracji S, w którym to wooroe X oenacoa atom chlorowca, takiego jak chlor, Olaor, brom lab jod; albo X oonacoą aktywny ester, taki jak e-toluenosulOoniαn, motanosulOoniąn, triOlaoromrtąnosalOonian, reakcji o ksylidyną o wooroe (TV):

(IV) ewrntuαlnio w obecności obojętnego zoopasecealnika organicenego lab mieseaniny obojętnych roopasocealników organiconych, w t^p^tane miesoceącej się w oakresie od 60°C do temperatary wroenia wybranego akłada zoopasocoalników, ewentaalnie w obecności easady ozganiconej lab nieorganiconej, w wynika ceego otroymaje się N-ksylilo-D-alaninian metyla o wooree (V):

•on ji CH,

(V);

189 827 (b) acyluje się N-ksylilo-D-alaninian metylu o wzorze (V), wytworzony w etapie (a), przy użyciu pochodnej kwasu fenylooctowego, takiej jak, na przykład, chlorek kwasu karboksylowego, albo przy użyciu bezwodnika mieszanego otrzymanego na drodze reakcji soli kwasu fenylooctowego z chlorkiem kwasu karboksylowego, takim jak, na przykład, chlorek piwaloilu, albo przy użyciu chloromrówczanu alkilu, takiego jak, na przykład, chloromrówczan izobutylu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny obojętnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od -30°C do 120°C, ewentualnie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I).

Przykładowymi obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, których użyć można w etapie (a) powyższego sposobu, są: rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak, na przykład, toluen i ksylen; rozpuszczalniki protonowe, takie jak, na przykład, etanol, propanol, butanol, oktanol; dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylowy; lub ich mieszaniny.

Przykładowymi zasadami organicznymi, których można użyć w etapie (a) powyższego sposobu, są aminy trzeciorzędowe, takie jak, na przykład, trietyloamina.

Przykładowymi zasadami nieorganicznymi, których można użyć w etapie (a) powyższego sposobu, są zasadowe węglany lub wodorowęglany, takie jak, na przykład, wodorowęglan sodowy i węglan potasowy.

Użycie tych wyżej wspomnianych zasad musi być dokonywane z dużą ostrożnością tak, aby uniknąć racemizacji węgla asymetrycznego.

Przykładowymi obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, których można użyć w etapie (b) powyższego sposobu, są: estry, takie jak, na przykład octan etylu; rozpuszczalniki chlorowane, takie jak, na przykład chlorek metylenu i dichloroetan; rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak, na przykład, toluen i ksylen; węglowodory, takie jak, na przykład, heksan i eter naftowy, oraz ich mieszaniny.

Przykładowymi zasadami organicznymi, których można użyć w etapie (b) powyższego sposobu, są aminy trzeciorzędowe, takie jak, na przykład, trietyloamina i N-metylomorfolina; albo aminy heterocykliczne, takie jak, na przykład, pirydyna.

Przykładowymi zasadami nieorganicznymi, których można użyć w etapie (b) powyższego sposobu, są węglany zasadowe, takie jak, na przykład, węglan sodowy.

Jednakże, twórcy wynalazku nieoczekiwanie odkryli, że etap (b) powyższego sposobu dogodnie przeprowadza się w obecności aromatycznego rozpuszczalnika (na przykład toluenu itd.) lub rozpuszczalnika chlorowcowanego (na przykład dichlorometanu, dichloroetanu itd.) lub rozpuszczalnika w postaci estru (na przykład octanu etylu), w temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do 40°C, korzystnie w zakresie od -5°C do 25°C, w obecności zasady nieorganicznej (na przykład wodorowęglanu sodu itd.) lub zasady organicznej (na przykład trietyloaminy, pirydyny itd.). W przypadku prowadzenia procesu w tych warunkach, otrzymuje się produkty reakcji o wyższym stosunku izomerów D/S, niż w przypadku procesu prowadzonego zgodnie z dotychczasowym, znanym sposobem postępowania, opisanym w „Pesticide Science”, tom 16, str. 277 - 286 (1985), polegającym na poddaniu aminopropionianu N-ksylilo-D-metylu o wzorze (V) reakcji z chlorkiem kwasu fenylooctowego w obecności toluenu, w temperaturze 80°C i w nieobecności zasad.

W rzeczywistości, przy przeprowadzeniu procesu sposobem tam opisanym, otrzymuje się produkty o zadowalającym stosunku izomerów D/S tylko wtedy, gdy dokona się powtórnej krystalizacji co powoduje znaczne obniżenie wydajności.

Ester metylowy o wzorze ogólnym (III) można dogodnie wytworzyć wychodząc z aminokwasu alaniny, za pomocą diazowania grupy aminowej w obecności jonu halogenkowego, jak to opisano, na przykład, w: „Methoden der Organischen Chemie”, tom V/4 - Halogen Verbindungen, str. 458 (1960), w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni kwas chlorowcowany o wzorze ogólnym (VI):

189 827

Η·

COOH (VI) ch₃ w którym X ma takie samo jak wyżej podano znaczenie, z następującą po tym estryfikacją, przeprowadzoną zgodnie z jakimkolwiek znanym sposobem postępowania zazwyczaj stosowanym w praktyce chemii organicznej, w wyniku czego otrzymuje się ester metylowy o wzorze ogólnym (III).

W przypadku, gdy X we wzorze (III) oznacza aktywny ester, wspomniany ester metylowy o wzorze (III) otrzymuje się dogodnie z mleczanu metylu (związku dostępnego w handlu, w niskiej cenie) na drodze reakcji z odpowiednią pochodną kwasu metanosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu trifluorometanosulfonowego, taką jak, na przykład, chlorek lub bezwodnik, ewentualnie w obecności zasady organicznej, na przykład trietyloaminy, N-metylomorfoliny lub pirydyny, albo zasady nieorganicznej, takiej jak, na przykład, wodorowęglan sodu.

Ksylidyna, o wzorze (IV), jest związkiem dostępnym w handlu.

Alternatywnie, powyższy sposób można zmodyfikować przez przeprowadzenie kondensacji ksylidyny o wzorze (IV), powyżej zdefiniowanym, z kwasem, takim jak, na przykład, kwas S-bromopropionowy o wzorze (VII):

COOH (VII) w wyniku czego otrzymuje się N-arylo-D-aminokwas o wzorze (VIII):

(VIII) który, następnie, estryfikuje się metanolem (CH3OH) w środowisku o odczynie kwaśnym (przez dodanie kwasu solnego lub kwasu siarkowego), przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia roztworu, w wyniku czego otrzymuje się N-ksylilo-D-alaninian metylu o wzorze (V) powyżej zdefiniowanym. Albo, N-aryloaminokwas o wzorze (VIII) można zacylować przy użyciu chlorku kwasu fenylooctowego, przy czym proces prowadzi się w takich samych warunkach, jakie przyjęto w etapie (b) sposobu powyżej opisanego dla acylowania N-ksylilo-D-alaniniany metylu o wzorze (V), lub proces prowadzi się w środowisku wodnym, zalkalizowanym za pomocą dodania zasady nieorganicznej, takiej jak, na przykład, wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu, możliwie w obecności organicznego korozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, chlorek metylenu, octan etylu lub tetrahydrofuran, przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0°C do 20°C, w wyniku czego otrzymuje się kwas o wzorze (IX):

189 827

który następnie przekształca się w (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)alaninian metylu o wzorze (I), na drodze estryfikacji przeprowadzonej z użyciem metanolu, w obecności kwasu, takiego jak, na przykład, kwas solny lub kwas siarkowy, przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia roztworu.

Kwas S-bromopropionowy o wzorze (VII) jest produktem dostępnym w handlu.

Dalszy sposób, który można wykorzystać do wytworzenia związku o wzorze (I) polega na tym, że przeprowadza się częściową hydrolizę (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-DL-alaninianu metylu (a więc postaci racemicznej) w obecności enzymów. W zależności od rodzaju użytego enzymu, związek o wzorze (I) można otrzymać w postaci kwasu, który, następnie, można przekształcić w pożądany związek o wzorze (I), przy czym proces prowadzi się z wykorzystaniem zwykłych sposobów postępowania opisanych w literaturze. Inaczej, związek lewoskrętny o wzorze (I) zawarty w produkcie racemicznym zabezpiecza się, podczas gdy związek prawoskrętny o wzorze (I) hydrolizuje do kwasu.

Wyżej wspomniane reakcje hydrolizy można przeprowadzić w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych, takich jak, na przykład, chloroform, octan etylu lub dioksan, oraz w wodzie, przy utrzymywaniu stałej wartości pH za pomocą dodawania, użytych w stosownej ilości, soli nieorganicznych w celu utworzenia układów buforujących. Temperaturę utrzymuje się w zakresie od -10°C do 40°C, przy czym należy uważać, aby nie wybrać takiej temperatury, która powoduje denaturację użytych enzymów. Powyższą reakcję enzymatyczną można także przeprowadzić przy użyciu N-ksylilo-DL-alaninianu metylu, z otrzymaniem N-ksylilo-D-alaninianu metylu o wzorze (V), który następnie przekszałca się w związek o wzorze (VI), przy czym proces prowadzi się tak, jak to opisano w etapie (b) sposobu powyżej opisanego.

Kwas lub prawoskrętny ester, otrzymany sposobem wyżej opisanym, można następnie poddać racemizacji w warunkach alkalicznych, a potem poddać dalszej obróbce enzymatycznej.

Inny sposób, który można wykorzystać do wytworzenia związku o wzorze (I) polega na tym, że przekształca się w sól N-ksylilo-DL-alaninian metylu z udziałem enancjomerycznie czystego kwasu, takiego jak, na przykład, kwas winowy lub kwas kamforosulfonowy Z tak otrzymanej soli można otrzymać, na drodze krystalizacji frakcyjnej, sól odpowiadającą N-ksylilo-D-alaninianowi metylu w postaci enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej. Reakcja przekształcania w sól zachodzi w obecności rozpuszczalników', takich jak, na przykład, rozpuszczalniki chlorowcowane (chlorek metylenu itd.), estry alifatyczne (octan etylu itd.), rozpuszczalniki aromatyczne (toluen itd.), lub ich mieszaniny. Dalsza obróbka, obejmująca możliwe rekrystalizacje, z następującym po nich podziałaniem na sól roztworami wodnymi o odczynie alkalicznym, umożliwia wytworzenie N-ksylilo-D-alaninianu metylu o wzorze (V), który następnie przekształca się w związek o wzorze (I), przy czym proces prowadzi się tak, jak to opisano w etapie (b) sposobu powyżej opisanego.

Alternatywnie, (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)alaninian metylu o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą poddania pirogronianu metylu o wzorze (X):

189 827

cooch₃

CHj (X) kondensacji z ksylidyną o wzorze (IV) powyżej zdefiniowanym, ewentualnie w obecności rozpuszczalników, takich jak, na przykład, toluen, octan etylu lub alkohol etylowy, ewentualnie w obecności środków odwadniających, takich jak, na przykład, bezwodny siarczan sodu lub sita molekularne, przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia roztworu, w wyniku czego otrzymuje się ester, N-ksylilometylopropenian o wzorze (XI):

który poddaje się kondensacji z chlorkiem kwasu fenylooctowego, ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak, na przykład, trietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, albo zasady nieorganicznej, takiej jak, na przykład, wodorowęglan sodu, w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, chlorek metylenu, octan etylu, toluen, ksylen, oraz, ewentualnie, w obecności katalizatora, takiego jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do temperatury wrzenia roztworu, w wyniku czego otrzymuje się ester, (N-fenyloacetylo-\-2,6-ksylilo)propenian metylu o wzorze (XII):

(XII).

Następnie, ester ten, a mianowicie (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)propenian metylu o wzorze (XII) poddaje się redukcji za pomocą hydrogenacji katalitycznej przeprowadzanej w obecności metalu, takiego jak, na przykład, ruten, pallad, rod lub platyna, albo induktora chiralnego, takiego jak, na przykład, pochodne fosforowane, takie jak, na przykład, 2,2'-bislL^iif^nn^lc^fosffr^a)-lll-^dir^a^ftyl (znany pod nazwą handlową BINAP) lub chiralne aminowe chelatujące środki, oraz w obecności rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak, na przykład, metanol i etanol, albo rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, heksan, cykloheksan, octan etylu, toluen lub dioksan, albo dipolamego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak, na przykład, N^-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, przy czym proces prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 20°C do 150°C, i pod ciśnieniem wodoru mieszczącym się w zakresie od 1 atm do 30 atm, w wyniku czego otrzymuje się

N-fenyloacetylo-N-ksylilo)alaninian metylu o wzorze (I).

Związek (I) jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Crop

Protection Council Ed., str. 148 (1983).

Związek (2) jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII (1983), The British Crop Protection Council Ed., str. 294.

Związek (3) jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 31257.

Związek (4), znany także pod eksperymentalnym kodem ICIA5504, jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 382375, a jego właściwości agronomiczne wyszczególniono w „Acts of ther Brighton Crop Conference”, str. 435 - 442 (1992).

Związek (5), znany także pod eksperymentalnym kodem BASF490S, jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 253213.

Konkretnymi przykładowymi związkami (6) o wzorze ogólnym (VII), których można użyć w zastosowaniach według niniejszego wynalazku, są związki następujące:

- etylenobis(ditiokarbaminian) manganu, skompleksowany z solami cynku, znany jako mankozeb, jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Crop Protection Council Ed., str. 339 (1983).

- etylenobis(ditiokarbaminian) manganu, znany jako maneb, jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Crop Protection Council Ed., str. 340 (1983).

- etylenobis(ditiokarbaminian) cynkowy, znany jako zineb, jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Crop Protection Council Ed., str. 564 (1983).

Związek (7) jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Protection Council Ed., str. 175 (1983).

Związek (8) jest opisany w „The Pesticide Manual Protection Council Ed., str. 537 (1983).

Związek (9) jest opisany w „The Pesticide Manual Protection Council Ed., str. 599 (1983).

Związek (10) jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Protection Council Ed., str. 120 (1983).

Związek (11) jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 219756.

Związek (12) jest opisany w europejskich zgłoszeniach patentowych EP 360701 i EP 611232.

wyd. VII, The British wyd. VII, The British

Crop

Crop

Crop

Crop

Związek (13) jest opisany w „The Pesticide Manual”, wyd. VII, The British Crop Protection Council Ed., str. 225 (1983).

Związki (14), takie jak, na przykład, tlenochlorek miedzi, tlenek miedzi(I) lub (II), chlorek wodorotlenek miedzi i siarczan miedzi, są łatwo dostępne w handlu.

Związek (15) jest opisany w „Brighton Crop Protection Conference - Pests and Diseases”, Atti del Congresso (1996).

Związek (16) jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 629616.

Związek (17) jest opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 753258. Korzystnymi kompozycjami grzybobójczymi w zastosowaniach według niniejszego wynalazku, są kompozycje zawierające zarówno związek o wzorze (I), jak i:

- mankozeb,

- mankozeb i fosetyl,

- mankozeb i cymoksanil,

- fosetyl

- fosetyl i cymoksanil,

- propamokarb, odpowiadający 3-(dimetyloamino)propylokarbaminianowi propylu,

- chlorotalonil,

- sól miedzi(I) lub miedzi(II),

- sól miedzi(I) lub miedzi(II) i fosetyl,

- sól miedzi(I) lub miedzi(II) i cymoksanil,

- dimetomorf,

- flumetower,

- benzotiadiazolo-7-tiokarboksylan metylu

-jeden z następujących związków objętych wzorem ogólnym wyszczególnionym w pkt. (17):

189 827

N-[3'-(Γ-chloro-3'-me-yro-2'rkkrop3n-3no)]-3,5-dichloro-4-metylobenzamid,

N-[3'-(-'-chroro-3'-me-ylo-2'rkkrop3n-3no)]-3,5-dichloro-4-etyk)be3zamid,

N- [3'-( 1 '-chloro-3 '-metylo^-oksopentano)] ^ó-dichloro^-etoksybenzamid,

N-[3'-(l'-chloro-3'-me-ylo-2'rokrop3n-3no)]-3,5-dichloro-4-metoksybe3zamid,

N-[3'-(l'-chroro-3'-me-ylo-2'rokrop3n-ano)]-3,5-diehloIΌ-4-cyjanobenzamid,

N-[3'-(-'-chroro-3'-me-ylo-2'rkkrop3n-3no)]-3,5-dibromo-4-metylobenzamid,

- jeden z następujących związków objętych wzorem ogólnym wyszczególnionym w pkt. (18): fenylopropionian S-R-3-|N'-(N-izopropoksykarbo3ylowali3y!o)aminoi-3-izopIr)pylu, fenylopropionian 3-RS-3-[N-(N-izopropoksyka-bo3ylowali3ylo1ammo]-3-izopropylu, Kompozycje grzybobójcze według niniejszego wynalazku odznaczają się wysoką aktywnością grzybobójczą skierowaną przeciw Oomycetes. Poniżej podano przykładowe patogeny zwalczane przez powyższe kompozycje i wyszczególniono uprawy traktowane tymi kompozycjami:

- Plasmospora viticola (winorośl),

- Phytophthora infestans (pomidory, ziemniaki),

- Phytophthora nicotianae (tytoń, rośliny ozdobne itd.),

- Phytophthora palmivora (kakaowce itd.),

- Phytophthora cinnamoni (ananasy, cedry, cytryny, pomidory itd.),

- Phytophthora capsici (pieprz, pomidory, dyniowate itd.),

- Phytophthora cryptogea (pomidory, głóg, rośliny ozdobne itd.),

- Phytophthora megaspenna (rośliny ozdobne itd.),

- Peronospora tabacina (tytoń),

- Pseudoperonospora cubensis (kapusta, dyniowate),

- Pseudoperonospora humuli (chmiel),

- Phytium ultimum (różne uprawy), itd.

Kompozycje grzybobójcze według niniejszego wynalazku można wytworzyć za pomocą wymieszania ze sobą powyżej wymienionych związków, z uwzględnieniem następujących dawek/hektar:

- od 5 do 500 g związku o wzorze (I),

- od 5 do 3500 g jednego ze środków grzybobójczych wyszczególnionych w pkt. pkt. (1) do (18).

Kompozycje grzybobójcze według niniejszego wynalazku mogą przejawiać aktywność o charakterze zarówno leczniczym jak i zapobiegawczym, a do tego odznaczają się ograniczoną fitotoksycznością lub jej brakiem.

Kompozycje powyższe można nanosić na dowolne części roślin, a więc zarówno na części napowietrzne (liście, łodygi, pędy, gałęzie), jak i na części podziemne, w celu zwalczania typowych szkodników korzeni, albo na nasiona jeszcze przed wysianiem, a nawet na glebę, na której rosną rośliny.

Kompozycji można używać w takich postaciach, jak suche proszki, proszki zawiesinowe, koncentraty do emulgowania, mikroemulsje, pasty, granulaty, roztwory, zawiesiny itd. Wybór rodzaju kompozycji zależeć będzie od konkretnego przewidywanego zastosowania.

Kompozycje wytwarza się w znany sposób, na przykład za pomocą rozcieńczenia lub rozpuszczenia substancji aktywnych w rozpuszczalniku i/lub stałym rozcieńczalniku, ewentualnie w obecności środków powierzchniowo czynnych.

Do stałych rozcieńczalników, lub nośników, których można użyć w tym przypadku, należą: krzemionka, kaolin, bentonit, talk, ziemia okrzemkowa, dolomit, węglan wapnia, tlenek magnezu, kreda, gliny, krzemiany syntetyczne, atapulgit i sepiolit.

Do płynnych rozcieńczalników (oprócz, oczywiście wody) których można użyć w tym przypadku, należą różnorodne rozpuszczalniki, takie jak, na przykład, węglowodory aromatyczne (ksyleny lub mieszaniny alkilobenzenów), węglowodory aromatyczne chlorowane (chlorobenzen), parafiny (frakcje ropy naftowej), alhokole (metanol, propanol, butanol, oktanol, gliceryna), aminy, amidy (HN-dimetyloformamid, N-metylopirolidon), ketony (cykloheksanon, aceton, acetofenon, izoforon, etyloamyloketon) i estry (octan izobutylu).

Do środków powierzchniowo czynnych, których można użyć w tym przypadku, należą sole utworzone z sodem, wapniem, trietanoloaminą lub trietyloaminą przez alkilosulfoniany, -lkilo-rylosulfonia3y, polioksyetyle3ow-3e alkilofenole, produkty kondensacji alkoholi tłusz189 827 '17 czowych z tlenkiem etylenu polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe, polioksyetylenowane estry sorbitu i lignosulfoniany.

Powyższe kompozycje mogą także zawierać specjalne dodatki służące konkretnemu przeznaczeniu, takie jak, na przykład, środki powodujące przyleganie, takie jak guma arabska, poli(alkohol winylowy) i poliwinylopirolidon.

Jeżeli jest to pożądane, w skład kompozycji według niniejszego wynalazku można włączyć także inne zgodne czynniki aktywne, takie jak, na przykład, inne środki grzybobójcze, fitoregulatory, antybiotyki, środki chwastobójcze, środki owadobójcze i nawozy mineralne.

Do przykładowych środków grzybobójczych, które można włączyć w skład kompozycji według wynalazku, należą: alanikarb, ampropylfos, azakonazol, azoksystrobin, BAY KTU 3616, benomyl, biloksazol, binapakryl, blastycydyna S, bromokonazol, bupirymat, butenaklor, butiobat, kaptafol, karbendazym, karbos, chinoetionat, chlorobenzotiazon, chloroneb, klozolinat, klozylakon, sole miedzi, cykloheksyimid, cyprokonazol, cyprofuran, CGA 245 704, diklon, diklobutrazol, diklomezyna, dikloran, chlorek didecylo- lub dimetyloamioniowy, dietofenkarb, difekonazol, dimefluazol, dimetkonazol, dimetyrymol, dinikonazol, dinokap, dipirytion, ditalimfos, dodemorf, dodyna, doguadyna, edifenfos, epoksykonazol, etakonazol, etyrymol, etoksychina, fenaminosulf, fenapanik, fenarymol, fenbukonazol, fenfuran, fenpiklonil, fenpropidyna, fenpropimorf, octan trifenylocyny, ferbam, ferimzon, fludioksonyl, fluoroimid, fluotrimazol, flutolanil, flutriafol, fluzilazol, fuberidazol, furalaksyl, cis-furkonazol, guazatyna, ICI A 5504, hydroksyizo-oksazol, imazalyl, imibenkonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugamycyna, kresoksymetyl, mankozeb, maneb, mepronil, metkonazolon, metfuroksam, metiram, metsulfowaks, miklobutanil, neoasozyna, nuarimol, oksykarboksyna, perfurazoat, penkonazol, tlenek fenazyny, kwasy fosforowe, ftalid, polioksyna D, poliram, probenazol, prokloraz, procymidon, kwas propionowy, pirakarbolid, pirazofos, pirymetany1, piryfenoks, pirochilon, piroksyfur, pirolnitryna, związki zawierające czwartorzędowy jon amoniowy, chinkonazol, chinometionat, chintozen, rabenazol, sól sodowa pentachlorofenatu, SSF 126, SSF 129, spiroksamina, streptomycyna, siarka, tebukonazol, tekloftalam, technacen, tiabendazol, tikarbanil, tikiofen, tifluzamid, 2-(tiocyjanometylotio)benzotiazol, metylotiofanat, timibenkonazol, metylotiklofos, trójoctany 1,1 '-imino-di-(()kt;imetylc'no)dig^iiariidvn\, triazabutyl, triazaoksyd, tricyklazol, tridemorf, triforyna, triflumizol, tritikonazol, walidamycyna A, wapam, winklozolina, zineb i ziram.

Stężenie czynników aktywnych obecnych w powyższych kompozycjach może się wahać w szerokim zakresie, w zależności od rodzaju uprawy, rodzaju patogenu, uwarunkowań środowiskowych i postaci zastosowanego preparatu.

Stężenie substancji aktywnych mieści się, na ogół, w zakresie od 0,1% do 95%, korzystnie od 0,5% do 90%.

W przypadku powyższych kompozycji grzybobójczych nanoszonych na liście w uprawach owocowych korzystnie stosuje się dawki każdego czynnika aktywnego mieszczące się w zakresie od 5 do 350 g/hektolitr, podczas gdy w przypadku upraw ekstensywnych (ziemniaki, chmiel itd.) korzystnie stosuje się dawki każdego czynnika aktywnego mieszczące się w zakresie od 80 do 3500 g/ha.

W przypadku nanoszenia powyższych kompozycji grzybobójczych na nasiona, ogólne dawki czynników aktywnych mieszczą się w zakresie od 0,0001 do 30 g/kg nasion.

Synergizm działania związku (a) można także zaobserwować wtedy, gdy związki (a) i (b) nanosi się na roślinę poddawaną temu zabiegowi oddzielnie, a nie w mieszaninie jednego z drugim, jak ma to miejsce w przypadku opisanych powyżej kompozycji, w których związek (a) zmieszany jest z jednym, lub większą ilością środków grzybobójczych wybranych spośród związków wyszczególnionych w pkt. pkt. od 1 do 46.

Sposób zwalczania grzybów fitopatogennych u roślin, polegający na tym, że nanosi się na nasiona, liście, korzenie lub glebę, na której rosną wspomniane rośliny:

- związek (a) użyty w ilości skutecznej, oraz

-jeden lub więcej niż jeden środek grzybobójczy (b) użyty w ilości skutecznej.

Poniższe przykłady zamieszczono w celu zilustrowania niniejszego wynalazku, ale bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W przykładach tych działanie synergiczne składników mieszaniny uwidacznia się przez porównanie danych eksperymental18

189 827 nych z teoretyczną efektywnością kompozycji według niaieesyegm wynalazku, obliczoną według równania Limpela [„Pesticide Science”, tom 19, str. 309 - 315 (1987)]:

E = x + y-xy/100 w którym:

- E oznacza przewidywaną efektywność grzybobójczą, bez działania synergicznego, kompozycji wytworzonej za pomocą zmieszania ze sobą g.x związku X z g.y związku Y;

- x oznacza aktywność związku X użytego indywidualnie w dawce wynoszącej g.x;

- y oznacza aktywność związku Y użytego indywidualnie w dawce wynoszącej g.y.

Jeżeli wartość dla aktywności grzybobójczej stwierdzonej eksperymentalnie przewyższa wartość E, to uważa się, że ma się do czynienia z działaniem synergicznym.

Przykład 1 (Ai) Wytwarzanie Nlksylilo-D-aCaniaiaau metylu

Do 16,7 g Slbrommpropionianu metylu, otrzymanego przez zestryfikowanie odpowiedniego kwasu (Aldrich) metanolem w warunkach kwasowych, dodaje się 13,5 g 2,6-ksylidyny (Aidrich), po czym utworzoną mieszaninę ogrzewa się w ciągu 3 godzin, w temperaturze 110°C. Otrzymany produkt surowy poddaje się bezpośrednio oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 7/3 obj/obj, w wyniku czego otrzymuje się 16,3 g NlksylilOlDlαlaniniαnu metylu (wydajność 79%).

(A2) Wytwarzanie NlksylilmlDlalaainiaau metylu

NlksylilOlDlalαaiaiaa metylu wytwarza się także sposobem opisanym w powyższym pkt. (Ai), ale z tą różnicą, że zamiast Slbromopropisnianu metylu używa się S^^si^sipropionianu metylu lub Slmrsyloksypropioaiaau metylu, w wyniku czego uzyskuje się wydajność, odpowiednio, 82% i 85%.

(Bj) Wytwarzanie (NlfeayloacetylolNl2,6-ksylilo)-D-alaniniaau metylu o wzorze (II)

Roztwór 98 g Nlksylilo-Dlαlaninianu metylu, otrzymanego sposobem powyżej opisanym, i 91,4 g chlorku kwasu fenylooctowego w 1200 cm³ toluenu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, w obecności 2,5 cm³ dimetyloformamidu.

Po schłodzeniu, otrzymany roztwór przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu, po czym fazę organiczna osusza się siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymany w ilości 158 g produkt surowy poddaje się krystalizacji z większej ilości heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 114 g krystalicznego ciała stałego o barwie białej odpowiadającego (NlfeayCoacetylo-Nl2,6lksyCilo)alαaiaianowi metylu, o stosunku enancjomerów D/S = 80/20. To ciało stałe o barwie białej poddaje się trzykrotnie rekrystalizacji mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 95/5, w wyniku czego uzyskuje się stopniowo zmniejszającą się ilość (N-fenyloacetylOlN-2,6lksylils)alaniniaau metylu, o stopniowo podwyższonej zawartości pożądanego izomeru D, a mianowicie:

krystalizacja pierwsza: 90,0 g (wydajność 60%), D/S = 88/12. krystalizacja druga: 61,4 g (wydajność 40%), D/S = 94/6. krystalizacja trzecia: 25,8 g (wydajność 16,8%), D/S = 98,5/1,5.

Powyżej podane stosunki enancjomerów D/S oznaczono przy użyciu chiralnej kolumny

CHIRACEL OD (10 pm - 4,6 x 250 mm), przy użyciu do elucji mieszaniny heksan/alkohol etylowy w stosunku 7/3, przy szybkości przepływu wynoszącej 0,5 ml/min.

(B2) Wytwarzanie (NlfeayCoacetylOlNl2,6-ksylilo)-D-alaniaiaau metylu o wzorze (II)

Do roztworu 100 g N-ksylilo-Dlaίaninianu metylu w 500 cm³ toluenu wprowadza się 42 g wodorowęglanu sodu, po czym całość schładza się do temperatury mieszczącej się w zakresie od 5°C do 10°C, a następnie do mieszaniny wkrapla się powoli 75 g chlorku kwasu fenylooctowego.

Po upływie 4 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór powyższy przemywa się wodą, a następnie osusza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt surowy poddaje się krystalizacji z większej ilości heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 106 g krystalicznego ciała stałego o barwie białej, odpowiadającego (N-feayloαcetylo-Nl2,6-ksylilo)αlaaiaiαaowi metylu, o stosunku enancjomerów D/S = 98/2 (wydajność 92,5%).

189 827 (B3) Wytwarzanie (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo-D-alaninianu metylu o wzorze (II)

Do roztworu 20,7 g N-ksylilo-D-alaninianu metylu, otrzymanego sposobem powyżej opisanym, w 100 cm ³ toluenu, wprowadza się 15,5 g chlorku kwasu fenylooctowego. Po upływie 4 godzin ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną schładza się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymany tak produkt surowy poddaje się oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 7/3 obj/obj, w wyniku czego otrzymuje się 28,9 g (N-fenyloacetylo-N-2, 6-ksylilo-D-alaninianu metylu o wzorze (II) (wydajność 89%)

[α]₀ = -27,3° (c = 1, aceton).

Przykład 2

Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 1, ale z użyciem jako związku wyjściowego R-bromopropionianu metylu, wytwarza się, w dwóch przejściach, (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo-D-alaninian metylu o wzorze (II) (wydajność 89 %).

[α] = +27,4° (c = 1, aceton).

Przykład 3

Działanie synergiczne kompozycji grzybobójczych zawierających (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu i dimetomorf w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez Plasmopara viticola na winorośli.

Na liście roślin winorośli odmiany uprawnej Dolcetto, w hodowli wazonowej prowadzonej w otoczeniu klimatyzowanym (20 ± 1°C, 70% wilgotności względnej) nanosi się z obu stron, w oprysku, wodno-acetonowe roztwory (o 20% obj. acetonu) następujące kompozycje (wzajemne stosunki ilościowe składników podano w poniższej tabeli 1):

- N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo-D-alaninian metylu (A) i dimetomorf (B) [wymieniony powyżej w pkt. (11)];

- N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)alaninian metylu, racemat (C) i dimetomorf (B) [środek grzybobójczy, wymieniony powyżej w pkt. (11)];

Po upływie 24 godzin w otoczeniu klimatyzowanym, liście roślin opryskano z obu stron wodną zawiesiną Plasmopara viticola (200000 konidiów/cm3).

Rośliny przetrzymano w otoczeniu o wilgotności nasycającej atmosferę, o temperaturze 21°C, w ciągu okresu inkubacji grzyba.

Po zakończeniu tego okresu (7 dni), dokonano oceny ciężkości zakażenia i obliczono procent obrony według następującego wzoru:

D = (1 - 1ml/1m0) x 100 w którym:

lm1 oznacza wskaźnik choroby roślin potraktowanych, lm0 oznacza wskaźnik chorobowy dla roślin nie potraktowanych (porówna wczych).

Działanie synergiczne uzyskuje się na podstawie stosunku wartości aktywności stwierdzonej eksperymentalnie i wartości aktywności obliczonej według równania Limpela, powyżej zdefiniowanego.

Otrzymane dane zamieszczono w poniższej tabeli 1.

Przykład 4

Działanie synergiczne kompozycji grzybobójczych zawierających (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu i fenylopropionian S-RS-3-|N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]izopropylu w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez Plasmopara viticola na winorośli.

Z zastosowaniem takiego samego sposobu postępowania, jaki opisano w powyższym przykładzie 3, badaniu poddaje się następujące kompozycje (wzajemne stosunki ilościowe składników podano w poniższej tabeli 2):

- N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo-D-alaninian metylu (A) i fenylopropionian S-RS-3-[N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopropylu (D) [środek grzybobójczy objęty wzorem ogólnym zdefiniowanym powyżej w pkt. (18)].

189 827

- N-fenyloacetylo-A-2,6-ksyliloalaninian metylu (racemat) (C) i fenylopropionian S-RS-3-[N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopropylu (D) [środek grzybobójczy objęty wzorem ogólnym zdefiniowanym powyżej w pkt. (18)].

Otrzymane dane zamieszczono w poniższej tabeli 2.

Przykład 5

Działanie synergiczne kompozycji grzybobójczych zawierających (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu zmieszany ze związkami: flumetower (związek 12) i famoksadon (związek 15), w zwalczaniu infekcji spowodowanych Plasmopara viticola na winorośli.

Z zastosowaniem takiego samego sposobu postępowania, jaki opisano w powyższym przykładzie 3, badaniu poddaje się następujące kompozycje:

- (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu (A) i flumetower (E)

- (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-DL-alaninian metylu (C) i flumetower (E).

Otrzymane dane zamieszczono w poniższej tabeli 3.

- (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu (A) i famoksadone (F),

- (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-DL-alaninian metylu (A) i famoksadone (F).

Otrzymane dane zamieszczono w poniższej tabeli 4.

Przykład 6

Działanie synergiczne kompozycji grzybobójczych zawierających (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metylu zmieszany z Fosetyl Alumino (związek 2) lub z Fosetyl Alumino (związek 2) i mankozebem (związek 6), albo z wodorotlenkiem miedzi (związek typu 14), w zwalczaniu infekcji spowodowanych Plasmopara viticoła na winorośli.

Na trzyletnie winorośle odmiany Barbera nanoszono (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)alaninian metylu zmieszany z Fosetyl Alumino (związek 2) lub z Fosetyl Alumino (związek 2) i mankozebem (związek 16), albo z wodorotlenkiem miedzi (związek typu 38), w 12 !5-dniowych odstępach czasowych, zgodnie z praktyką agronomiczną. W szczególności, dokonano porównania skutków działania mieszanin zawierających (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)alaninian metylu zarówno w jego optycznie czynnej postaci D (związek A), jak i w postaci racemicznej DL (związek C). Po 3 naniesieniach, po stwierdzeniu znacznej infekcji na liściach w próbie porównawczej (72,5%), dokonano obserwacji na poletkach z roślinami potraktowanymi. Skuteczność oceniano jako procent zwalczenia choroby w stosunku do uszkodzenia stwierdzonego na winoroślach nie poddanych działaniu, oznaczając średni procent uszkodzenia 100 liści. Rozważając udowodnioną identyczną aktywność połowicznej dawki związku (A) w stosunku do aktywności dawki pełnej (C), różnice skuteczności uwidocznione w tabelach 5-7 można więc przypisać odmiennemu i silniejszemu działaniu synergicznemu wykazywanemu przez postać D (związek A) zmieszaną z użytymi partnerami.

Tabela 1

	Stężenie (A) lub (C)	Stężenie (B) (ppm)	Aktywność spodziewana według Limpela	Aktywność stwierdzona	Aktywność stwierdzona/ aktywność obliczona
(C)	0,20	-	-	35,0	-
(A)	0,10	-	-	36,0	-
-	-	0,40	-	30,0	-
(C)	0,20	0,40	54,5	59,55	1,10
(A)	0,10	0,40	55,0	69,0	1,25

189 827

Tabela 2

	Stężenie (A) lub (C)	Stężenie (D) (ppm)	Aktywność spodziewana według Limpela	Aktywność stwierdzona	Aktywność stwierdzona/ aktywność obliczona
(C)	0,20	-	-	35,0	-
(A)	0,10	-	-	38,0	-
-	-	1,80	-	15,0	-
(C)	0,20	0,40	45,0	52,0	1,15
(A)	0,10	0,40	45,5	61,0	1,35

Tabela 3

	Stężenie (A) lub (C)	Stężenie (E) (ppm)	Aktywność spodziewana według Limpela	Aktywność stwierdzona	Aktywność stwierdzona/ aktywność obliczona
(C)	0,20	-	-	35,0	-
(A)	0,10	-	-	36,0	-
-	-	0,15	-	28,0	-
(C)	0,20	0,15	53,2	60,1	1,13
(A)	0,10	0,15	53,9	69,5	1,29

Tabela 4

	Stężenie (A) lub (C)	Stężenie (F) (ppm)	Aktywność spodziewana według Limpela	Aktywność stwierdzona	Aktywność stwierdzona/ aktywność obliczona
(C)	0,20	-	-	35,0	-
(A)	0,10	-	-	36,0	-
-	-	0,10	-	20,0	-
(C)	0,20	0,10	48,0	56,6	1,13
(A)	0,10	0,10	48,8	63,9	1,31

189 827

Tabela 5

Aktywność miosząnin (N-fonyloącrtylo-N-2,6-ksyliloαlaninianα metyla z Fosetyl Alaminiam (owiąoek 2)
Prodakt	Stężenie (A) lab (C) (g/hl)	Stężenie owiąoka (2) (g/hl)	Aktywność stwierdzoną
(A)	10	160	99,9
(C)	20	160	97,5

Tabela 6

Aktywność miosząnin (N-0onyloącrtylo-N-2,6-ksylilo)alaniniαnα metyla o Fosetyl Alaminiam (związek 2) i mankooeeom (owiązok 16)
Prodakt	Stężenie (A) lab (C) (g/hl)	Stężę^e owiązków (2) i (16) (g/hl)	Aktywność stwierd^na
(A)	5	140 +140	99,9
(C)	10	140+ 140	98,2

Tabela 7

Aktywność miosząnin (N-Oonyloacotylo-N-2,6-ksylilo)alaniniana metyla o wodorotlenkiem miedoi (owiązek typa owiąoka 38)
Prodakt	Stężenie (A) lab (C) (g/h!)	Stężenie prodakta (2) (g/hl)	Aktywność stwierd^na
(A)	10	100	99,2
(C)	20	100	98,6

Pzoykład 7

In vitro deiałanie na Phytiam altimam

Do podłoża hodowlanego o agarem, majdającego się w kapsałkach Petriego o średnicy 55 mm, wprowadoono, w tempezataree 50°C, (N-Oenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-D-alaninian metyla o wooroe (II), wytworoony sposobem powyżej opisanym, (N-Oenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-L-alaninian metyla i (N-Oenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-DL-alaninian metyla. Po oestalenia się podłoża e agarem, kapsałki inokalowano ea pomocą amiesocoenia w ich środka płytki agara o średnicy 6 mm, o groybnią poddawanego badania greyba (Phytiam altima).

Po apływie 5 dni proechowywania w temperataroe 28°C, omieroono średnice roowiniętych kolonii i otzeymane wartości odniesiono do wartości średnicy kolonii wyhodowanej na podłoża nie oawierającym wyżej wspomnianych ewiąeków.

Na podstawie tych pomiarów oelicoono procent eahamowania werosta wedłag następającego równania:

I = (1 - d,/d0) x 100 w którym:

- d) oenacoa średnicę kolonii potraktowanej badanym ewiąokiem,

- d0 oenacea średnicę kolonii nie potraktowanej.

Powyżsoe ewiązki, a mianowicie lewoskrętny (D), prawoskrętny (L) i racemicony (DL), bada się w różnych ich stężeniach w cela astalenia minimalnej ilości odolnej do hamowania 50% werosta greybni (MIC). Otreymane dane zamieseceono w poniżsoej tabeli 8.

189 827

Tabela 8

Postać	MIC (ppm)
D	0,05
DL	0,20
L	40,00

Przykład 8

Oznaczenie pozostałości czynnika aktywnego w chmielu

Młode rośliny chmielu poddaje się w stadium szóstego liścia działaniu (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo-D-alaninianu metylu o wzorze (II), wytworzonego sposobem powyżej opisanym, lub (N-fenyloacetylo-N-2,6-ksylilo)-DL-alaninianu metylu (Benalaxylu), stosowanego w dawce 450 g/ha, w 10 -15-dniowych odstępach czasowych.

Próbki chmielu, odpowiadające około 1 kg wilgotnej rośliny, pobiera się po dokonaniu ostatniego zabiegu (To), a następnie po upływie jednego dnia (Ti) i trzech dni (T3).

Każdą próbkę homogenizuje się i rozciera z acetonem. Następnie, otrzymaną zawiesinę sączy się przez szklane włókno (GF/C W Whatman) z zastosowaniem zmniejszonego ciśnienia, po czym fazę płynną odparowuje się i otrzymaną tak wodną pozostałość poddaje ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu.

Fazę organiczną zatęża się i otrzymany ekstrakt organiczny poddaje oczyszczaniu na tlenku glinu, przy użyciu do elucji układu heksan/aceton 90/10. Frakcje zawierające czynnik aktywny zbiera się, a następnie odparowuje i dodaje do nich octan etylenu do znanej objętości. Zawartość czynnika aktywnego oznacza się metodą chromatografii gazowej (GLC/FID; „alkaliczny płomieniowy detektor jonizacyjny”) w porównaniu ze wzorcem zewnętrznym i w odniesieniu do próbki pierwotnej.

Otrzymane uśrednione dane przedstawiono w poniższej tabeli 9, w której (D) oznacza związek lewoskrętny, a (DL) oznacza racemat.

Tabela 9

Pozostałość czynnika aktywnego (D) lub (DL) w próbkach chmielu (mg/kg)
Dzień pobrania próbki	Pozostałość związku (DL)	Pozostałość związku (D)
To	3,070	2,990
T,	2,717	2,513
T2	1,358	0,980

Claims (22)

1. (1) cymoksanil 1-(2-cyjano-2-metoksyiminoacetylo)-3-etylomocznik;

   1. Komppozcje grzyybOójccz, z zamienne tym, ż e z zwierają:

   (a) związek N-(fenyloacetylo)-N-(2,6-ksylilo)-alaninian metylu o wzorze (I):

   przy czym ponad 50% wspomnianego związku o wzorze (I) stanowi enancjomer lewoskrętny;

   (ó) jeden lub więcej środków grzybobójczych wybranych z grupy obejmującej:
2. 2. Kompozyom orzybobójcze według waskru. 1, zramienne tym, że zttvierają sklrdnik b) wybrany o grapy edofiniowdnoj w oastre. 1, prey ceym grapa ta dodatkowo edwiozd:

   (2) fosetyl o wzorze:

   CH₃CH,0—?— O I

   H

   Al'
3. 3. Kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, że związek o wzorze (I) zawiera ponad 90% enancjomeru lewoskrętnego.

   (3) fluazynam, 3-chloro-N-[3-chloro-2,6-dinitro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynoamina;
4. 4. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że związek o wzorze (I) zawiera ponad 90% enancjomeru lewoskrętnego.

   (4) metoksyakrylan (E)-2-[2-([6-(2-cyjanofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]fenylo-3-metylu;
5. 5. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że związek o wzorze (I) zawiera ponad 95% enancjomeru lewoskrętnego.

   (5) octan (E)-metoksyimino-a-o-toliloksy)-o-tolilo]metylu;
6. 6. Kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, że związek o wzorze (I) zawiera ponad 99% enancjomeru lewoskrętnego.

   (6) związki należące do grupy tiokarbaminianów o wzorze ogólnym:

   H₂C —NH—CS—S

   I

   H₂C—NH —CS —S^Z w którym M oznacza mangan lub cynk;
7. 7. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że związek o wzorze (I) zawiera ponad 99% enancjomeru lewoskrętnego.

   (7) dichlofluanid o wzorze:

   SO,N—S—CCljF ;

   189 827
8. 8. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest mankozeb.

   (8) tolilfluanid, o wzorze:

   (CH, ) 2 —N— SO^N —S —CCI₂F

   CH,
9. 9. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkami grzybobójczymi (b) są mankozeb i fosetyl.

   (9) folped, o wzorze:
10. 10. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkami grzybobójczymi (b) są mankozeb i cymoksanił.

    (10) chlorotalonil, 1,3-dicyjano-2,4,5,6-tetrachlorobeneen;

    N O (12) Olametower, N,N-dietyloamid kwasu 4-tri0laorometylo-6-(3,4-dimetoksyfenylo)ben eoesowego;
11. 11. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest fosetyl.
12. 12. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkami grzybobójczymi (b) są fosetyl i cymoksanił.
13. 13. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest chlorotalonil.

    (13) ditianon, 5,10-dihydro-5,10-dioksor.al'toko|i^,3-bJ-1.4-ditino-2,3-dikarbonitryl;
14. 14. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest sól miedzi® lub miedzi(II).

    (14) sole miedei(I) lab miedei(II);
15. 15. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkami grzybobójczymi (b) są: sól miedzi® lub miedzi(II) i fosetyl.

    (15) Oamoksadon lab DPX-JE874, 5-ine^^yko^.5-^((ł-OenoksyOcnylo)-3-(fenyloamino)oksaeolidyno-2,4-dion;
16. 16. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkami grzybobójczymi (b) są: sól miedzi® lub miedzi(II) i cymoksanił.

    (16) 4-metylo-4-Oenylo-1-(fenyloamino)-2-metylotioimidaoolidyn-5-on; proy ceym stosunek wagowy składnika a) do składnika b) wynosi 1/0,01 do 1/700.
17. 17. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest dimetomorf.

    (17) ewiąeki o następającym woozoo ogólnym:

    w którym:

    189 827

    - Ri i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom chlorowca, albo grupę Ci-Czt-alkilową;

    - R2 oznacza grupę Ci-Ctyalkilową, grupę C2-C4-alkenylową, grupę C2-Cć-alkinylową, grupę C1-C4-alkoksylową lub grupę cyjanową;

    - R4 i R₅, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom chlorowca, albo grupę Ci-C₄-alkilową, z tym, że co najmniej jeden z symboli R4 i R5 oznacza grupę C2-C4-alkilową;

    -X oznacza atom chlorowca, grupę tiocyjanową lub grupę izotiocyjanową;
18. 18. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest flumetower.

    (18) Związki oligopeptydowe, o wzorze ogólnym:

    K-NR' -CHR_a-CO-NR-CHR_b-CH₂-CO-L w którym:

    - R' i R oznacza atom wodoru,

    - R_a oznacza grupę izopropylową

    - Rb oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową;

    - K oznacza grupę izopropoksykarbonylową;

    - L oznacza grupę C1-C3 alkoksylową.
19. 19. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym (b) jest jeden z następujących związków:

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-metylobenzamid,

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metyło-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-etylobenzamid,

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-etoksybenzamid,

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-metoksybenzamid,

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dichloro-4-cyjanobenzamid,

    N-[3'-(l'-chloro-3'-metylo-2'-oksopentano)]-3,5-dibromo-4-metylobenzamid.

    189 827
20. 20. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że środkiem grzybobójczym jest jeden z następujących związków:

    fenylopropionian S-R-3-lN-(\-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopiop\lu, fenylopropionian 3-RS-3 - [N-(N-izopropoksykarbonylowalinylo)amino]-3-izopropylu,
21. 21. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają stałe nośniki, ciekłe rozcieńczalniki, środki powierzchniowo czynne lub inne specjalne dodatki.
22. 22. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają także inne środki grzybobójcze, fitoregulatory, antybiotyki, środki chwastobójcze, środki owadobójcze lub nawozy mineralne.