KR100518690B1 - 디펩타이드 니트릴 - Google Patents

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Abstract

정의된 N-말단 치환된 디펩타이드 니트릴은 시스테인 카텝신, 예컨데 카텝신 B, K, L 및 S의 저해제로 유용하고, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양(특히 종양 침윤 및 종양 전이), 관상 혈관 질환, 아테롬성 경화증(아테롬성 플라크 파열 및 불안정 포함)을 비롯한 시스테인 카텝신 의존성 질병 및 증상의 치료에 사용될 수 있다. 특정 디펩타이드 니트릴은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 에스테르 또는 염이다.
<화학식 I>
(상기 식에서, 기호들은 상기에 정의된 것과 같음).
특히 R, R2, R3, R4, R5, X1, Y 및 L기의 적절한 선택에 의해 다양한 시스테인 카텝신 유형, 예컨대 카텝신 B, K, L 및 S의 저해제로서의 화합물의 상대적 선택성이 변경되어, 예를 들어, 특정 카텝신 유형 또는 카텝신 유형의 병용제를 선택적으로 저해하는 저해제를 수득하게 된다는 것이 발견되었다.

Description

디펩타이드 니트릴{Dipeptide Nitriles}
본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 디펩타이드 니트릴 카텝신 저해제 및 카텝신 관련 질병 또는 의학적 증상의 치료 및 예방을 위한 이들의 약제 용도에 관한 것이다.
시스테인 카텝신, 예컨대 카텝신 B, K, L 및 S는 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양(특히 종양 침윤 및 종양 전이), 관상 혈관 질환, 아테롬성 경화증(아테롬성 플라크 파열 및 불안정 포함), 자가면역질환, 호흡기 질환, 감염성 질환 및 면역계 관련 질환(이식조직 거부반응 포함)을 비롯한 다양한 질환과 관련이 있는 리소좀 효소의 한 부류이다.
본 발명에 따라, 디펩타이드 니트릴이 시스테인 카텝신 저해제로서 특히 유용하고 상기-언급한 시스테인 카텝신 의존성 증상의 치료에 유용하게 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서 본 발명은 N-말단 치환된 디펩타이드 니트릴 즉, 디펩타이드의 C-말단 카르복시기가 니트릴기(-C≡N)로 대체되고, N-말단 질소원자가 펩타이드 결합 또는 유사펩타이드 결합(경우에 따라, -메틸렌-헤테로 원자-연결기 또는 추가의 헤테로 원자를 더 포함함)을 통해 바로 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴로 치환된 약제 용도의 디펩타이드 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 에스테르 또는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 것과 같은 N-말단-치환된 디펩타이드 니트릴을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 N-말단-치환된 디펩타이드 니트릴을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 카텝신 관련 질병 또는 의학적 증상으로 고통받고 있거나 이에 감염될 수 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 카텝신 관련 질병 또는 의학적 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약품의 제조에 있어서 상기 정의된 N-말단-치환된 디펩타이드 니트릴의 용도를 포함한다.
본 발명의 디펩타이드 니트릴은 통상적으로 천연 및 비천연 α-아미노산 잔기를 비롯한 α-아미노산 잔기를 포함한다. 본 명세서에서 "천연 α-아미노산 잔기"는 유전 암호에 따른 RNA의 해독으로 수득가능한 20개의 아미노산 또는 상응하는 이들의 니트릴(적절한 경우)을 의미한다. "비천연 α-아미노산 잔기"는 "천연 α-아미노산 잔기"의 치환기 이외의 α-치환기를 지닌 α-아미노산을 말한다. 디펩타이드 니트릴의 C-말단 아미노산 잔기로 바람직한 α-아미노산 잔기로는 트립토판, 2-벤질옥시메틸-2-아미노-아세트산, 2,2-디메틸-2-아미노-아세트산, 2-부틸-2-아미노-아세트산, 메티오닌, 루신, 리신, 알라닌, 페닐알라닌 및 글리신과 이들의 유도체(예를 들어, 본 명세서의 하기에 기재된 것들)가 있다. 디펩타이드 니트릴의 N-말단 아미노산 잔기로서 바람직한 아미노산 잔기로는 1-아미노-시클로헥산카르복실산, 1-아미노-시클로헵탄카르복실산, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판 및 루신과 이들의 유도체(예를 들어, 본 명세서의 하기에 기재된 것들)가 있다.
아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴 치환기(이후 본 명세서에서는 R로 표시됨)는 펩타이드 결합(즉, R-C(O)-NH-) 또는 유사펩타이드 결합을 통해 디펩타이드의 N-말단 질소원자에 결합된다. 적합한 유사펩타이드 결합은 산소 대신에 황으로, 탄소 대신에 황 및 인으로 대체된 형태 예컨대, R-C(S)-NH-, R-S(O)-NH, R-S(O)2-NH- 또는 R-P(O)2-NH 및 이들의 유사형태를 포함한다. 또한, R-치환기와 N-말단 질소원자 사이의 펩타이드 또는 유사펩타이드 결합이 추가의 헤테로 원자(예컨대, R-Het-C(O)-NH-) 또는 -메틸렌-헤테로 원자 연결기(예컨대, R-Het-CH2-C(O)-NH- 또는 R-CH2-Het-C(O)-NH-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))를 포함할 수도 있고, 유사펩타이드 결합은 이들의 변형체를 함유할 수도 있다(상기 정의됨). 아릴 치환기 및 N-말단 질소원자 사이의 결합이 -메틸렌-헤테로 원자-연결기를 포함하는 경우에는 메틸렌기 및 헤테로 원자가 임의로 추가로 치환된다(이후 본 명세서에 기재되어 있음).
R-치환기로는 예를 들어, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의로 치환된 C1-4알킬(예컨대, 히드록시, 알킬옥시, 아미노, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로시클릴로 치환된 알킬), C1-4알콕시, C2-6알케닐, CN, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아릴(예컨대, 페닐 또는 CN, CF3, 할로겐, OCH3로 치환된 페닐), 아릴옥시(예컨대, 페녹시 또는 CN, CF3, 할로겐, OCH3로 치환된 페녹시), 벤질옥시 또는 헤테로시클릭 잔기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 약제 용도의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 에스테르 또는 염, 활성성분으로써 하기에 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 유효량의 하기 정의된 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 카텝신 관련 질병 또는 의학적 증상으로 고통받고 있거나 이에 감염될 수 있는 환자를 치료하는 방법, 및 카텝신 관련 질병 또는 의학적 증상을 치료 또는 예방하는 약품제조에 있어서 하기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 (아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 [저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 (아릴, 비아릴, 시클로알킬 또는 비시클로알킬)-저급 알킬]이거나;
R2 및 R3이 함께 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이 개재될 수 있는 저급 알킬렌으로서, R2 및 R3가 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하거나;
R2 또는 R3 중 하나는 저급 알킬렌에 의해 인접한 질소에 연결되어 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7은 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 헤테로시클릴)이고, R8은 수소 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 헤테로시클릴)임)이거나,
R4 및 R5는 함께 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이 개재될 수 있는 저급 알킬렌으로서, R4 및 R5가 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하거나,
R4는 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고, R5는 화학식 -X2-(Y1) n-(Ar)p-Q-Z의 치환기(여기서, Y1은 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2, N-R6 , SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이고; X2는 저급 알킬렌이거나; n이 0일때 X2는 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6 CO가 개재된 C2-C7-알킬렌(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이고, Ar은 아릴렌이고, Z는 히드록시, 아실옥시, 카르복실, 에스테르화 카르복실, 아미드화 카르복실, 아미노술포닐, (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)아미노술포닐, 또는 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)술포닐아미노카르보닐이거나; Z는 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이고, Q는 직접결합, 저급 알킬렌, Y1-저급 알킬렌 또는 Y1이 개재된 C2-C7-알킬렌임)이고,
X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR6)-(여기서, R6은 상기에 정의된 것과 같음)이고;
Y는 산소 또는 황이고;
L은 임의로 치환된 -Het-, -Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임)이고;
x는 0 또는 1이고;
상기 정의 중 아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타낸다.
본 발명은 또한 신규 펩타이드 니트릴을 제공한다.
본 발명은 또한,
R이 아릴로 치환되지 않은 저급 알킬일 때, R4 또는 R5 중 하나가 화학식 -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z의 치환기이고,
x가 1이고 L이 -O- 또는 -CH2-O-이고 X1이 -C(O)-일 때, R4 또는 R5 중 하나가 화학식 -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z의 치환기이거나, R이 비치환된 페닐이 아니고,
R2, R4 및 R5가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때,
R이 비치환된 페닐이면, R3은 H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH-(CH3)2, -CH2-COOH 또는 -CH2-COO-CH2-CH3가 아니고,
R이 4-아미노페닐 또는 4-니트로페닐이면, R3은 H, -CH(CH3)2 또는 -CH 2-CH-(CH3)2가 아니고,
R이 3-아미노페닐, 3-니트로페닐 2-클로로피리딘-4-일 또는 비닐이면, R3은 H가 아니거나, 또는
R이 피리딘-3-일 또는 2-클로로피리딘-4-일이면, R3은 -CH2-CH2-S-CH3가 아니고,
R2, R3 및 R4가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-이고 R이 페닐일 때, R5는 -CH(CH3)2가 아니고,
R3 및 R4가 모두 H이고 R5가 -CH2-CH2-COOH이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때, R2는 인접한 질소원자와 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않고,
R2, R3, R4 및 R5가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -SO2-일 때, R은 4-메틸페닐이 아닌
화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
화학식 I에서, R, R2, R3, R4, R5 및 L은 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -CN, -할로겐, -OH, -NO2, -NR9R10, -X3-R7, 저급 알킬-X3-R8, 할로-치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 중 하나 이상, 예를 들어, 3개 이하로 추가로 치환될 수도 있다. 여기서 R7 및 R8은 상기에 정의된 것과 같고,
X3은 -O-, -S-, -NR8-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR8(여기서, R8은 상기에 정의된 것과 같음)이고,
R9 및 R10은 독립적으로 상기 R8로 정의된 것과 같거나, -X4-R 8[여기서, X4는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR6-(여기서, R6 및 R7은 상기에 정의된 것과 같음)임]이거나, 또는 R9 및 R10이 N과 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 포유동물에서 특히 시스테인 카텝신 저해제로서 유용한 약리 특성을 나타낸다. 본 발명에 따라, R, R2, R3, R4, R5, X1, Y 및 L기의 적절한 선택에 의해, 다양한 시스테인 카텝신 유형(예컨대 카텝신 B, K, L 및 S)에 대한 저해제로서의 화합물의 상대적 선택성을 변경시켜, 예를 들어 특정 카텝신 유형 또는 여러 카텝신 유형을 선택적으로 저해하는 저해제를 수득할 수 있다.
본 발명의 제1면으로, 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 에스테르 또는 염을 제공한다.
상기 식에서,
R20은 임의로 치환된 (아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬)이고;
R22는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고,
R23은 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴-저급 알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬)이거나,
R22 및 R23이 결합된 탄소원자와 함께 임의로 치환된 (시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기에 정의된 것과 같음)이거나,
R24 및 R25는 결합된 탄소원자와 함께 임의로 치환된 (시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
X1은 상기에 정의된 것과 같고;
Y는 산소 또는 황이고;
L'은 임의로 치환된 (-Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))이고,
x는 0 또는 1이되,
x가 1이고 L이 -CH2-O-이고 X1이 -C(O)-일 때, R20은 비치환된 페닐이 아니고,
R22, R24 및 R25가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때,
R20이 비치환된 페닐이면, R23은 H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH-(CH3)2, -CH2-COOH 또는 -CH2-COO-CH2-CH3이 아니고,
R20이 4-아미노페닐 또는 4-니트로페닐이면, R23은 H, -CH(CH3)2 또는 -CH2-CH-(CH3)2가 아니고,
R20이 3-아미노페닐, 3-니트로페닐, 2-클로로피리딘-4-일 또는 비닐이면, R23은 H가 아니고,
R20이 피리딘-3-일 또는 2-클로로피리딘-4-일이면, R23은 -CH2-CH2-S-CH3가 아니고,
R22, R23 및 R24가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-이고 R 20이 페닐일 때, R25는 -CH(CH3)2가 아니고,
R23 및 R24가 모두 H이고 R25가 -CH2-CH2-COOH이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때, R22는 인접한 질소원자와 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않고,
R22, R23, R24 및 R25가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -SO2-일 때, R20은 4-메틸페닐이 아니다.
화학식 II의 화합물은 특징적으로 카텝신 K, L 또는 S의 저해제, 특히 카텝신 K, 카텝신 L 또는 카텝신 S의 선택적 저해제, 또는 몇몇 경우에는 카텝신 L 및 S의 저해제이다.
화학식 II의 화합물의 치환기는 하기에 기재된 것이 바람직하다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 바람직한 치환기를 하나 또는 여러개 가진 화합물을 포함한다.
R20이 아릴을 포함할 때, 바람직하게는 아릴은 임의로 치환된 (페닐, 나프틸레닐, 페난트레닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐 및 벤조푸라닐)이다.
R22가 수소인 것이 바람직하다.
R23이 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴-저급 알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬)이거나, R22 및 R23이 결합된 탄소원자와 함께 C5-C8, 특히 C6 또는 C7의 시클로알킬기를 형성하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R23이 -CH2-CH(CH3) 2, 또는 임의로 치환된 벤질, 시클로헥실메틸, 나프탈레닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티에닐메틸 또는 벤조푸라닐메틸이거나, R23 및 R22가 결합된 탄소원자와 함께 시클로헥산 고리를 형성하는 것이다.
바람직한 R24 및 R25로는,
R24 및 R25가 둘 다 H 또는 -CH3이거나,
R24는 H이고, R25는 아릴-저급 알킬, 저급 알킬(둘 다 아미노, 할로겐(예를 들어, 플루오르, 바람직하게는 염소) 또는 S-CH3로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨)이거나,
R24 및 R25가 결합된 탄소원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성하는 것이다.
더욱 바람직하게는 R24는 H이고, R25는 임의로 치환된 (-CH2-페닐, -CH 2-인돌릴, -(CH2)2-S-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2 또는 -(CH2)3-CH3)이거나, 더욱 바람직하게는 R24 및 R25가 둘 다 CH3이고, 특히 R24 및 R25가 둘 다 H인 것이다.
-X1이 -C(O)-인 것이 바람직하다.
Y가 O인 것이 바람직하다.
x가 0이거나, x가 1일 때, L'이 -CH2-O-, -NH-CH2-, -O-CH2- 또는 -S-CH 2인 것이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양으로 화학식 II'의 화합물, 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 에스테르 또는 염을 제공한다.
상기 식에서, R20'는 임의로 치환된 (C6-C18 아릴 또는 C4-C 18 헤테로아릴)이고,
R22'는 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고,
R23'는 임의로 치환된 (C2-C8 알킬 또는 C7-C14 아랄킬)이거나,
R22' 및 R23'가 결합된 탄소원자와 함께 임의로 치환된 (C3-C8 시클로알킬기 또는 C4-C7 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
R24' 및 R25'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬 또는 C5-C14 헤테로아랄킬), -C(O)OR6' 또는 -C(O)NR6'R7'(여기서, R6'은 임의로 치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클로알킬, C5-C14 헤테로아랄킬, C6-C14 아릴 또는 C4-C14 헤테로아릴)이고, R7'은 H 또는 임의로 치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클로알킬, C5-C14 헤테로아랄킬, C6-C14 아릴 또는 C4-C14 헤테로아릴)임)이거나,
R24' 및 R25'가 결합된 탄소원자와 함께 임의로 치환된 (C3-C8 시클로알킬기 또는 C4-C7 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR6')-(여기서, R6 '는 상기에 정의된 것과 같음)이고;
Y는 산소 또는 황이고;
L'은 임의로 치환된 (-Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))이고,
x는 0 또는 1이되,
x가 1이고 L'이 -CH2-O-이고 X1이 -C(O)-일 때, R20'는 비치환된 페닐이 아니고,
R22', R24' 및 R25'가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때,
R20'가 비치환된 페닐이면, R23'는 H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH-(CH3)2, -CH2-COOH 또는 -CH2-COO-CH2-CH3가 아니고,
R20'가 4-아미노페닐 또는 4-니트로페닐이면, R23'는 H, -CH(CH3)2 또는 -CH2-CH-(CH3)2가 아니고,
R20'가 3-아미노페닐, 3-니트로페닐, 2-클로로피리딘-4-일, 또는 비닐이면, R23'는 H가 아니고,
R20'가 피리딘-3-일 또는 2-클로로피리딘-4-일이면, R23'는 -CH2-CH2-S-CH3가 아니고,
R22', R23' 및 R24'가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-이고 R20'는 페닐일 때, R25'는 -CH(CH3)2가 아니고,
R23' 및 R24'가 모두 H이고 R25'가 -CH2-CH2-COOH이고 x가 0이고 X1이 -C(O)-일 때, R20'는 인접한 질소원자와 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않고,
R22', R23', R24' 및 R25'가 모두 H이고 x가 0이고 X1이 -SO2-일 때, R20'는 4-메틸페닐이 아니다.
화학식 II'의 화합물은 특징적으로 카텝신 K의 선택적 저해제이다.
본 발명의 추가의 면으로 약제 용도로서 화학식 III의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다.
상기 식에서,
R30은 유기 카르복실산, 탄산, 카르밤산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기이고;
R32 및 R33은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 (아릴, 비아릴, 시클로알킬 또는 비시클로알킬)-저급 알킬이거나, R32 및 R33이 함께 저급 알킬렌으로서, 결합된 탄소와 함께 고리를 형성하고;
R34는 수소 또는 저급 알킬이고;
X2, Y1, Ar, Q, Z, n 및 p는 상기 정의된 것과 같다.
본 발명의 바람직한 실시태양으로, R30이 유기 카르복실산, 카르밤산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기인 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물은 특징적으로 카텝신 B 및(또는) L의 선택적 저해제이다.
특정 실시태양은 R30, R32, R33, R34, Q, Z 및 n은 상기에 정의된 것과 같고,
(a) p가 1이고;
(b) Y1이 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2 또는 N-R6이고;
(c) X2는 저급 알킬렌이거나, n이 0이면, X2도 O, S, SO, SO2 또는 NR6이 개재된 C2-C7-알킬렌(여기서, R6은 상기에 정의된 것과 같음)인 화학식 III의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 특정 실시태양은 R30, R32, R33, R34, R35, Ar, Z 및 Q는 상기에 정의된 것과 같고,
(a) p가 1이고, n이 0이고, X2는 저급 알킬렌 또는 O, S, SO, SO2, NR6, NR6SO2, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO가 개재된 C2-C7-알킬렌이거나;
(b) p가 1이고, n이 1이고, X2는 저급 알킬렌이고, Y1이 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 , NR 6CO이거나;
(c) p가 1이고, n이 0이고, X2는 저급 알킬렌이거나;
(d) p가 1이고, n이 0이고, X2는 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR 6, CONR6 또는 NR6CO가 개재된 C2-C7-알킬렌이거나;
(e) p가 0이고, n이 1이고, X2는 저급 알킬렌이고, Y1은 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO이거나;
(f) p가 0이고, n이 0이고, X2는 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR 6, CONR6 또는 NR6CO가 개재된 C2-C7-알킬렌인 화학식 III의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
바람직한 화학식 III의 화합물은 Z가 카르복실 또는 제약상 허용가능한 에스테르인 카르복실 유도체이다.
본 발명의 특정 실시태양은 n이 0인 화학식 III의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R30, X2, Ar, Q 및 p는 상기에 정의된 것과 같고;
R33'는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고;
Z'는 히드록시, 아실옥시, 카르복실, 제약상 허용가능한 에스테르 또는 아미드인 카르복실 유도체 또는 5-테트라졸릴이다.
화학식 III' 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염의 특정 실시태양에서는, R30이 카르복실산으로부터 유도된 아실이고; R33'가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고; X2가 C1-C5-알킬렌이거나, O 또는 S가 개재된 C2-C4-알킬렌이고; p가 1이고; Ar이 카르보시클릭 아릴렌이고; Q가 직접결합이거나, C1-C4-알킬렌이고; Z가 카르복실 또는 제약상 허용가능한 에스테르인 카르복실 유도체이다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양은
R30이 아로일이고, R33'가 카르보시클릭 아릴-메틸이고; X2가 C3-알킬렌이거나; X2가 O가 개재된 C2-알킬렌이고; p가 1이고; Ar이 페닐렌이고; Q가 직접결합이고; Z가 카르복실인
상기 화학식 III'의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 특정 실시태양은 n이 1인 화학식 III이 화합물, 특히 화학식 III"의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R30, R33', Y1, Ar 및 Z'는 상기에 정의된 것과 같고;
X2'는 저급 알킬렌이고;
Q'는 직접결합이거나, 저급 알킬렌이다.
본 발명의 구체적인 실시태양은
R30이 카르복실산으로부터 유도된 아실이고; R33'가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고; X2'가 C1-C4-알킬렌이고; Y1이 O 또는 S이고; Ar이 카르보시클릭 아릴렌이고; Q'가 직접결합이거나, C1-C4-알킬렌이고; Z'가 카르복실 또는 제약상 허용가능한 에스테르인 카르복실 유도체
인 화학식 III"의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양은
R30이 아로일이고, R33'가 카르보시클릭 아릴-메틸이고; X2'가 C2-알킬렌이고; Y1이 O이고; Ar이 페닐렌이고; Q'가 직접결합이고; Z'가 카르복실인
상기 화학식 III"의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 면은 화학식 IV의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다.
상기 식에서,
R40은 치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 아릴, (모노- 또는 디- 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴)-저급 알킬 또는 저급 알케닐, 또는 헤테로시클릴이고;
R42는 수소 또는 저급 알킬이고;
R43은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬;
R44 및 R45는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나;
R44 및 R45가 합하여 저급 알킬렌을 나타낸다.
R40이 모르폴리노, 치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 아릴이고; R42가 수소이고; R43이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고; R44 및 R45가 수소 또는 저급 알킬이거나; R44 및 R45가 합하여 시클로프로필 고리를 형성하는 에틸렌을 나타내는 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
R40이 피라졸릴 또는 1 내지 3의 저급 알킬로 치환된 피라졸릴이고; R42는 수소이고; R43은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-C1-C4-알킬이고; R 44 및 R45는 수소이거나; R44 및 R45는 합하여 에틸렌을 나타내는 화학식 IV의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 IV의 화합물은 특징적으로 카텝신 L 및(또는) S의 선택적 저해제이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 치환기의 특성에 따라, 하나 이상의 비대칭 탄소원소를 가진다. 생성된 디아스테레오머 및 에난시오머는 본 발명의 예에 속한다. 그러나, 바람직하게는 예를 들어, 본 발명의 약제 용도에 있어 순수하거나, 실질적으로 순수한 에피머 형태(예를 들어, 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 단일 에피머(즉, 10% 미만, 예를 들어, 5% 미만의 다른 에피머 형태를 포함하는 것)를 포함하는 형태로 존재하는 화합물들의 배합물)의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물이 제공된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R2 및(또는) R3이 결합된 비대칭 탄소원자가 L-아미노산 전구체의 비대칭 탄소원자와 상응하고, 시아노기가 결합된 비대칭 탄소원자도 L-아미노산의 비대칭 탄소원자와 상응하는 화합물이며 대체로 (S)-배치형태를 갖는다. R3 및 R4가 수소를 나타내는 바람직한 화학식 I의 화합물은 각각 화학식 II, III 및 IV의 상응하는 바람직한 화합물인 화학식 V, V' 및 V"로 표현될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 화학식 V, V' 또는 V"의 화합물 및 이들의 생리적으로-허용가능한 및 생리적으로-분할가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
상기 식에서, 기호들은 상기에 정의된 것과 같다.
상기 정의된 화학식 I, II, II', III, III', III", IV, V, V' 및 V"의 화합물은 이후 본 명세서에서는 본 발명의 화합물로 일컬어진다.
본 명세서에 사용된 일반 정의들은 본 발명의 영역 내에서 달리 상술되지 않는한 하기의 의미를 갖는다.
유기 라디칼 또는 화합물에 대해 상기 또는 하기에 언급된 "저급"이라는 용어는 각각 분지형 또는 비분지형의 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 것으로 정의된다.
저급 알킬기는 분지형 또는 비분지형이고 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 예를 들어, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타낸다.
저급 알케닐은 직쇄형 또는 분지형 알케닐이고, 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 또는 부타디에닐을 나타낸다.
저급 알키닐은 직쇄형 또는 분지형 알키닐이고, 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들어, 아세틸레닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐 또는 이소부티닐을 나타낸다.
저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 저급 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수도 있다.
저급 알킬렌은 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고, 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하고, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 알킬렌이 바람직하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 쇄, 또는 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)로 한번 치환되거나, 동일한 또는 다른 탄소원자 상에서 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)로 두 번 치환된 전체 탄소원자 수가 7 이하인 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 쇄이다.
저급 알콕시(또는 알킬옥시)기는 1 내지 4개의 탄소원자, 유리하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 바람직하게 함유하고, 예를 들어, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 나타내고, 가장 유리하게는 메톡시를 나타낸다.
할로겐(할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도를 나타낼 수도 있다.
R30으로 표현된 아실기는 유기 탄산, 유기 카르복실산, 카르밤산 또는 유기 술폰산으로부터 바람직하게 유도된다.
카르복실산으로부터 유도된 아실기는 예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아로일, 시클로알킬카르보닐, (옥사 또는 티아)-시클로알킬카르보닐, 저급 알카노일, (저급 알콕시, 히드록시 또는 아실옥시)-저급 알카노일, (모노- 또는 디- 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭) - (저급 알카노일 또는 저급 알콕시-, 히드록시- 또는 아실옥시- 치환된 저급 알카노일), 또는 비아로일이 있다.
카르보시클릭 아로일은 예를 들어, 벤조일, 예를 들어, 할로 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 메틸렌디옥시, 니트로, 디-저급 알킬아미노, 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤조일을 나타내고, 예를 들어, 1- 또는 2-나프토일이 있다.
헤테로시클릭 아로일은 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐(예를 들어, 니코티노일), 푸로일, 티에노일, 옥사졸로일, 이속사졸로일, 퀴녹살로일을 나타내고, 각각 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
(옥사- 또는 티아)-시클로알킬카르보닐은 예를 들어, 테트라히드로푸라노일 또는 테트라히드로티에노일이다. 디-(카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)아릴-저급 알카노일은 예를 들어, 디페닐아세틸 또는 디피리딜아세틸이다.
아릴-(저급 알콕시, 히드록시 또는 아실옥시 치환된) 저급 알카노일은 예를 들어, 페닐-(2-알콕시, 히드록시 또는 아실옥시)-아세틸이다.
비아로일은 예를 들어, 2, 3 또는 4-비페닐카르보닐이다.
유기 탄산으로부터 유도된 아실은 예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴로 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 특히 저급 알콕시카르보닐이거나, 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 시클로알콕시 카르보닐, 특히 C3-C7-시클로알킬옥시카르보닐이다.
카르밤산으로부터 유도된 아실은 예를 들어, 질소가 1 내지 2개의 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴에 의해, 또는 저급 알킬렌 또는 O 또는 S가 개재된 저급 알킬렌에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이다.
유기 술폰산으로부터 유도된 아실은 예를 들어, 저급 알킬술포닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴술포닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬술포닐을 나타낸다. 여기서 아릴은 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고, 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의로 치환된다.
아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴을 나타내고, 예를 들어, 페닐이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐; 1- 또는 2-나프틸; 1- 또는 2-페난트레닐이 있다. 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 두 인접한 탄소원자에 결합된 2가 치환기이고, 예를 들어, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시가 있다. 옥시-C2-C3-알킬렌 또한 페닐의 두 인접한 탄소원자에 결합된 2가 치환기이고, 예를 들어, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이 있다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예로는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이 있다.
카르보시클릭 아릴로 바람직한 것은 나프틸, 페닐, 또는 저급 알콕시, 페닐, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐이고; 더욱 바람직한 것은 페닐이거나, 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐이고; 특히 바람직한 것은 페닐이다.
치환된 페닐기인 R의 예로는 4-클로로펜-1-일, 3,4-디클로로펜-1-일, 4-메톡시펜-1-일, 4-메틸펜-1-일, 4-아미노메틸펜-1-일, 4-메톡시에틸아미노메틸펜-1-일, 4-히드록시에틸아미노메틸펜-1-일, 4-히드록시에틸-(메틸)-아미노메틸펜-1-일, 3-아미노메틸펜-1-일, 4-N-아세틸아미노메틸펜-1-일, 4-아미노펜-1-일, 3-아미노펜-1-일, 2-아미노펜-1-일, 4-페닐-펜-1-일, 4-(이미다졸-1-일)-펜-1-일, 4-(이미다졸-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(모르폴린-1-일)-펜-1-일, 4-(모르폴린-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(2-메톡시에틸아미노메틸)-펜-1-일 및 4-(피롤리딘-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(2-티오페닐)-펜-1-일, 4-(3-티오페닐)-펜-1-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-펜-1-일, 및 4-(피페리디닐)-페닐 및 4-(피리디닐)-페닐이 있으며, 상기 헤테로시클릭 고리도 임의 치환된다.
헤테로시클릭 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 예를 들어, 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤린, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 예를 들어, 저급 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된, 특히 일치환- 또는 이치환된 상기의 어떠한 라디칼이 있다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 유리하게는 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다. 퀴놀리닐은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐을 나타낸다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 바람직하게는 각각 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐을 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴, 유리하게는 4-티아졸릴을 나타낸다. 트리아졸릴은 바람직하게는 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)을 나타낸다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴을 나타낸다.
바람직한 헤테로시클릭 아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 특히, 일치환 또는 이치환된 상기의 어떠한 라디칼이고, 특히 피리딜이 바람직하다.
아릴렌(화학식 III의 Ar)은 아릴이 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴, 바람직하게는 상기 정의된 모노시클릭인 아릴 연결기이다.
헤테로시클릭 아릴 연결기로는 예를 들어, 1,3-피라졸릴, 2,4- 또는 2,5-피리딜 또는 1,4-이미다졸릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 화학식 III에 도시된 연결기는 표시된 위치에서 고리에 결합된다.
카르보시클릭 아릴 연결기로는 예를 들어, 임의로 치환된 페닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 화학식 I에 도시된 두 연결기는 서로 각각 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합된다.
비아릴은 카르보시클릭 비아릴, 바람직하게는 예를 들어, 비페닐, 즉, 2, 3 또는 4-비페닐, 유리하게는 4-비페닐일 수도 있거나(예를 들어, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 각각 치환될 수 있음), 또는 헤테로시클릭-카르보시클릭 비아릴, 바람직하게는 예를 들어, 티에닐페닐, 피롤릴페닐 및 피라졸릴페닐이다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 저급 알킬로 임의로 치환된 포화 환형 탄화수소이고, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 유리하다.
비시클로알킬은 예를 들어, 노르보난일이다.
헤테로시클릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 포화 환형 탄화수소를 나타내며, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노가 있다.
바람직한 아릴-저급 알킬은 (카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴)-저급 알킬이다.
카르보시클릭 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 아릴-C1-4-알킬을 나타내고(여기서, 카르보시클릭 아릴은 상기에 정의된 것과 같음), 예를 들어, 벤질 또는 페닐-(에틸, 프로필 또는 부틸)이 있고, 상기 카르보시클릭 아릴에 정의된 것과 같이 각 페닐 고리는 치환되거나 비치환된다.
헤테로시클릭 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 헤테로시클릭 아릴-C1-4-알킬을 나타내고(여기서, 헤테로시클릭 아릴은 상기에 정의된 것과 같음), 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸 또는 (2, 3- 또는 4-피리딜)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 2- 또는 3-티에닐메틸 또는 (2- 또는 3-티에닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 2-, 3- 또는 4-(퀴놀리닐메틸 또는 (2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 또는 2- 또는 4-티아졸릴메틸 또는 (2- 또는 4-티아졸릴)-(에틸, 프로필 또는 부틸)이 있다.
시클로알킬-저급 알킬로는 예를 들어, (시클로펜틸- 또는 시클로헥실)-(메틸 또는 에틸)이 있다.
비아릴-저급 알킬로는 예를 들어, 4-비페닐릴-(메틸 또는 에틸)이 있다.
아실옥시에서 아실은 유기 카르복실산, 탄산 또는 카르밤산으로부터 유도된다. 아실은 예를 들어, 저급 알카노일, 카르보시클릭 아릴-저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 디-저급 알킬아미노카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일을 나타낸다. 바람직한 아실은 저급 알카노일이다.
저급 알카노일은 포르밀을 비롯한 C1-7-알카노일을 나타내고, 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C2-4-알카노일을 나타낸다.
아로일은 예를 들어, 벤조일이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 일치환 또는 이치환된 벤조일을 나타내거나, 1- 또는 2-나프토일 및 피리딜카르보닐을 나타낸다.
저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 C1-4-알콕시카르보닐을 나타내고, 예를 들어, 에톡시카르보닐이 있다.
에스테르화 카르복실은 제약상 허용가능한 에스테르로부터 유도된 카르복실이고, 예를 들어, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이 있다.
아미드화 카르복실은 제약상 허용가능한 아미드로부터 유도된 카르복실이고, 예를 들어, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐이 있다.
본 발명의 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염은 염기와 형성된 염 즉, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염(예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘)뿐 아니라 암모늄염(예를 들어, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸-암모늄염)과 같은 양이온염이다.
마찬가지로 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산과 같은 산부가염(예를 들어, 염산, 메탄술폰산, 말레산)도 피리딜과 같은 염기성 기가 구조의 일부를 이루는 경우에는 가능하다.
본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 유용한 약리적 특성을 나타내고, 특히 시스테인 카텝신 저해제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 카텝신 저해 효과는 예를 들어, 재조합형 인간 카텝신 B, K, L 및 S의 저해율를 측정함으로써 시험관내에서 결정될 수 있다. 카텝신 B, L 및 S의 효력검정에 사용된 완충용액은 EDTA(1.33mM), DTT(2.7mM) 및 브리지(Brij, 0.03%)를 함유하는 0.1M의 pH 5.8 포스페이트 완충용액이다.
생체외 효력검정(assay)은 하기와 같이 수행된다.
(a) 카텝신 B의 경우:
마이크로타이터 웰에 효력검정 완충용액 중의 20μM 저해제 용액 100㎕를 가한 후, 효력검정 완충용액 중의 6.4mM Z-Arg-Arg-AMC 기질 용액(펩타이드 인터네셔널(Peptides International) 50㎕를 가하였다. 혼합한 후, 효력검정 완충용액 중의 0.544nM의 재조합형 인간 카텝신 B 용액 50㎕를 웰에 첨가하여, 10μM의 최종 저해 농도가 수득되었다. 20분의 380nm 여기를 사용하여 440nm에서 유리된 아미노메틸코우마린의 형광 강도를 측정하여 효소 활성을 결정하였다. 저해제를 함유하지 않는 용액의 저해율과 비교하여 효소 저해율(%)을 구하였다. 이어서 투여량-반응 곡선 분석으로 화합물의 IC50값을 측정하였다.
(b) 카텝신 K의 경우:
주위 온도에서 재조합형 인간 카텝신 K를 사용하여 96 웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 효력검정을 수행하였다. 100mM의 인산나트륨 완충용액(pH 7.0, 2mM 디티오트레이톨, 20mM 트윈(Tween)80 및 1mM EDTA를 함유) 중 일정한 효소 농도(0.16nM) 및 기질 농도(54mM Z-Phe-Arg-MCA-일본 오사카 소재의 펩타이드 인스티튜트 인코포레이트(Peptide Institute Inc.))에서 카텝신 K 저해율을 효력검정하였다. 카텝신 K를 30분 동안 저해제와 함께 예비 인큐베이션하고, 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 30분 동안 인큐베이션한 후, E-64(2mM)를 첨가하여 반응을 멈추게 하고, 형광 강도를 여기상태에서 다중-웰 플레이트 판독기로 판독한 결과, 방출 파장이 각각 360 및 460nm이었다.
(c) 카텝신 L의 경우:
효력검정을 수행하기 전에, 재조합형 인간 카텝신 L을 활성화시켰다. 50mM pH 5.0 아세테이트 완충용액(1mM EDTA, 3mM DTT 및 150mM NaCl 함유) 중의 510nM 카텝신 L 용액 500㎕에 625μM 덱스트란 술페이트(평균 분자량=8000) 용액 10㎕를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 얼음상에서 인큐베이션시켰다. 다음, 이 용액 4㎕를 효력검정 완충용액 46㎕에 희석시켜 40nM의 효소 용액을 수득하였다.
효력검정을 수행하기 위해, 효력검정 완충용액 중의 20μM 저해 용액 100㎕를 마이크로타이터 웰에 첨가하였다. 다음, 20μM Z-Phe-Arg-AMC(펩타이드 인터네셔널) 용액 50㎕를 첨가하였다. 혼합한 후, 효력검정 완충 용액 중 40nM의 재조합형 인간 카텝신 L 활성화 용액 50㎕를 웰에 첨가하여, 10μM의 최종 저해제 농도를 수득하였다.
효소 활성을 20분의 380nm 여기를 사용하여 440nm에서 유리된 아미노메틸코우마린의 형광 강도를 측정하여 결정되었다. 저해제를 함유하지 않는 용액의 저해율과 비교하여 효소 저해율(%)을 구하였다. 이어서 투여량-반응 곡선 분석으로 화합물의 IC50값을 측정하였다.
(d) 카텝신 S의 경우:
효력검정 완충용액 중 20μM의 저해제 용액 100㎕를 마이크로타이터 웰에 첨가하였다. 다음, 700μM Z-Val-Val-AMC 기질(펩타이드 인터네셔널) 용액 50㎕를 첨가하였다. 혼합한 후, 효력검정 완충 용액 중 5.2nM의 재조합형 인간 카텝신 S 용액 50㎕를 웰에 첨가하여, 10μM의 최종 저해제 농도를 수득하였다. 효소 활성을 200분의 380nm 여기를 사용하여 440nm에서 유리된 아미노메틸코우마린의 형광 강도를 측정하여 결정되었다. 저해제를 함유하지 않는 용액의 저해율과 비교하여 효소 저해율(%)을 구하였다. 이어서 투여량-반응 곡선 분석으로 화합물의 IC50값을 측정하였다.
시스테인 카텝신 효소 저해제로서의 활성에 대한 측면에서, 포유동물에 있어서 카텝신 증가로 인해 유발된 질병 및 의학적 증상을 치료 및 예방하기 위한 약물로서 본 발명의 화합물이 특히 유용하다. 이러한 질병으로는 뉴모시스티스 카리니(pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지(trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이(trypsanoman brucei), 크리티디아 푸시쿨라타(crithidia fusiculata)와 같은 유기체에 의해 감염된 질병뿐 아니라, 주혈흡충증 및 말라리아와 같은 기생충 질병, 종양(종양 침윤 및 종양 전이) 및 변색성 백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증 및 유사 질병과 같은 다른 질병이 포함된다.
카텝신, 특히 카텝신 K는 과다한 뼈 손실을 일으키는 질병과 관련이 있다. 따라서, 골다공증, 치은 질환(예를 들어, 치은염 및 치근막염), 파제트농양, 악성 종양의 칼슘과잉혈증(예를 들어, 종양-유발 칼슘과잉혈증 및 대사성 골질환)을 비롯한 이러한 질병의 치료 및 예방을 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 골관절염 및 류마티스성 관절염을 비롯한 연골 또는 골 기질의 과다한 분해에 의한 질병뿐 아니라 단백분해 효소 및 골 기질 분해의 과도한 발현을 수반하는 특정 종양성 질환의 치료 및 예방을 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수도 있다.
또한, 관상 혈관 질환, 아테롬성 경화증(아테롬성 플라크 파열 및 불안정을 포함), 자가면역질환, 호흡기 질환 및 면역계 관련 질환(이식조직 거부반응 포함)의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물을 사용한다.
본 발명의 화합물 특히, 카텝신 K 선택적 저해 화합물이 다양한 원인(고령으로 인한 또는 코르티코-스테로이드 치료요법 또는 불활성으로 인한 청소년기, 폐경기, 폐경 이후, 외상치료 이후)의 골다공증 치료 및 예방을 위해 특별히 사용된다.
일반적으로 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 시험관내 및 생체내 약리 시험을 통해 유익한 효과를 평가하였다.
상기 언급한 특성을 시험관내 및 생체내 시험으로 유리하게는 포유동물(예컨대 래트, 마우스, 개 또는 단리된 기관 또는 조직에 대한 시험뿐 아니라, 천연 또는 예를 들어, 재조합 기술로 제조된 포유동물 효소 조제물)을 사용하여 증명할 수 있다. 본 발명의 화합물을 용액(예를 들어, 바람직하게는 수용액 또는 현탁액)의 형태로 시험관내에서 가할 수 있고, 소장내로 또는 비경구적으로, 유리하게는 경구를 통해 예를 들어, 현탁액 또는 수용액, 또는 고형 캡슐 제형으로 생체내에 가할 수 있다. 시험관내로는 약 10-5몰농도 내지 10-9몰농도 범위내의 양으로 투여할 수 있다. 생체내로는 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 100mg/kg 범위내의 양으로 투여할 수 있다.
류마티스성 관절염에 대한 본 발명의 화합물의 관절염 치료 효과를 보조 관절의 래트 모델(에서(R.E.Esser) 등의 문헌[Rheumatology, 1993, 20, 1176]에 이미 기재되어 있음)과 같은 또는 이와 유사한 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
골관절염 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 토끼의 부분적 측면 반월판절제 모델(콜롬보(Colombo)등의 문헌[Arth. Rheum., 1993 26, 875-886]에 이미 기재되어 있음)과 같은 또는 이와 유사한 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 조직학적 절선 방법(오비른(O'Byrne) 등의 문헌[Inflamm Res 1995, 44, S117-S118]에 이미 기재되어 있음)을 사용하여 상기 모델에서 화합물의 효과를 정량화할 수 있다.
골다공증 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 난소 절제된 래트 또는 다른 유사 종에 대한 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 이 시험에서는 화합물을 동물에게 투여하며, 골 흡수의 지표의 존재를 뇨 또는 림프액에서 측정한다.
본 발명의 화합물은
(a) 화학식 VI의 아미드를 화학식 I의 니트릴로 전환하거나,
(b) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 산과 또는 이들의 반응성 유도체와 축합하거나,
(c) 화학식 Ia의 화합물을 R-[L]x-X1-기에 상응하는 산과 또는 이들의 반응성 유도체와 축합하여 제조된다. 이 방법에서, 경우에 따라, 임의의 방해가 되는 반응성 기를 일시적으로 보호한 다음, 생성된 본 발명의 화합물을 단리하고; 경우에 따라, 생성된 화합물을 또다른 본 발명의 화합물로 전환하고(하거나); 경우에 따라, 생성된 화합물을 염으로 또는 생성된 염을 유리 산 또는 염기로, 또는 다른 염으로 전환할 수도 있다.
상기 식에서, R, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
상기 식에서, R4 및 R5는 상기에 정의된 것과 같다.
상기 식에서, R, R2 및 R3은 상기에 정의된 것과 같다.
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의되 것과 같다.
출발 화합물 및 중간체에 사용되는 적절한 보호기는 예를 들어, 이후의 실시예에 기재되어 있다.
일차 아미드를 니트릴로 탈수반응시키는 것에 대한 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, 염기의 존재하에 티오닐 클로라이드를 사용하는 방법)으로 방법(a)에 따라, 화학식 V의 일차 아미드를 화학식 I의 니트릴로 전환시킬 수 있다. 바람직한 방법은 실온에서 또는 실온 미만의 온도에서 DMF 중 옥살릴 클로라이드 및 피리딘을 실시예에 기재된 것과 같이 처리하는 것이다.
화학식 IX의 아미노산 아미드를 화학식 VIII의 화합물(적절한 경우, 보호된 형태로)과 축합반응시켜 화학식 VI의 출발물질을 제조할 수 있다.
상기 식에서, R4 및 R5는 상기 화학식 VIII의 산에 대해 정의된 것과 같다.
축합반응은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들어, 비활성 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 중에서 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민)의 존재하에서 화학식 VIII의 산의 혼합된 무수물 또는 아실 할라이드(예를 들어, 산염화물)를 화학식 IX의 아미노산 아미드와 반응시키는 방법이 있다.
또한, 축합제(예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드)의 존재하에서 임의로 히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조-트리아졸 및 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린)의 존재하에서, 화학식 VIII의 산을 화학식 IX의 아미노산 아미드로 아실화시킬 수 있다.
화학식 IX의 아미노산 아미드는 공지되어 있고, 당업자에게 공지된 방법 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 것과 같은 별법 및 다른 조건이 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 유리된 형태 또는 이들의 염의 형태(염 형성기가 존재한다면)로 수득된다.
본 발명의 산성 화합물을 유리하게는 에테르 용매 또는 알콜 용매(예를 들어, 저급 알칸올)의 존재하에서 제약상 허용가능한 염기(예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 수용액)을 이용하여 금속염으로 전환할 수도 있다. 생성된 염을 산을 처리하여 유리 화합물로 전환할 수도 있다. 또한, 수득된 화합물의 정제를 위해 이들 또는 다른 염을 사용할 수 있다. 적절한 아민 예컨대, 디에틸아민 등과 반응시켜 암모늄염을 수득할 수 있다.
염기성 기를 함유하는 본 발명의 화합물을 산부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 이들은 예를 들어, 광물산과 같은 무기산(예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산) 또는 유기 카르복실산(예를 들어, 할로겐으로 비치환된 또는 치환된 (C1-C4)알칸카르복실산(예를 들어, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산(예를 들어, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산(예를 들어, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산(예를 들어, 아스파트산, 글루탐산)) 또는 유기 술폰산(예를 들어, (C1-C4)-알킬술폰산(예를 들어, 메탄술폰산) 또는 비치환 또는 치환된(예를 들어 할로겐에 의해) 아릴술폰산)에 의해 형성된다.
바람직한 염은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로 형성된 염이다.
유리 화합물 및 이들의 염 형태의 화합물의 밀접한 관계의 측면에서, 본 명세서에서 화합물이 언급되는 곳에서는 모두 상황에 따라 가능하거나 적절한 상응하는 염도 역시 언급하는 것이다.
이들의 염을 비롯한 화합물은 수화물 형태로 수득될 수 있고, 또는 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 카텝신 활성을 저해하고, 카텝신 의존성 질환 특히, 염증, 골다공증, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 치료하기 위해, 소장내(예를 들어, 경구 또는 직장내), 경피적, 국소적 및 비경구적으로 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는데 적합하다. 또한 이들은 본 발명의 제약상 활성 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 유효량을 포함한다.
더욱 바람직하게는 제약 조성물이 카텝신 저해 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
약리적으로 활성인 본 발명의 화합물은 소장내 또는 비경구적 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 결합된 또는 혼합된 형태로, 이들의 유효량을 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. a) 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈 및(또는) 글리신과 같은 희석제; b) 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜과 같은 정제를 위한 윤활약제; c) 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 경우에 따라 d) 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨염과 같은 붕괴제, 또는 기포성 혼합물; 및(또는) e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 주사가능한 조성물로는 등장 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 좌약은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 바람직하게 제조된다. 상기 조성물은 살균되고(되거나), 방부제, 안정제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 촉진제, 삼투압 및(또는) 완충용액을 조절하는 염과 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 또한, 이들은 다른 치료 효과를 가진 물질도 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 조립(granulation) 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
정제약은 당업자에게 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나, 장용피제로 제조될 수도 있다.
경피 투여에 적합한 제형은 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 유리한 담체는 수용자의 피부 통과를 돕기 위해 흡수가능한 약리적으로 허용가능한 용매를 포함하는 것이다. 경피 투여 기구로는 예를 들어, 지지 물질, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장기구, 임의로 긴 시간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 배리어 및 피부로부터 기구를 보호하는 수단을 포함하는 붕대가 있다. 매트릭스형 경피성 제형도 사용될 수 있다.
국소적 투여(예를 들어, 피부나 눈)에 적합한 제형은 당업자에게 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이들은 가용화제, 안정제, 강도 향상제, 완충용액 및 방부제를 함유할 수도 있다.
제약상 제형은 상기 정의된 카텝신 저해 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 병용형태로 함유한다.
다른 활성 성분과 함께 병용될 때는, 본 발명의 화합물은 활성 성분의 투여와 동시에, 전 또는 후에, 동일하거나 다른 경로를 통해 개별적으로 또는 동일한 제약상 제형으로 함께 투여된다. 처리된 활성성분의 투여량은 온혈 동물(포유동물)의 종류, 체중, 연령 및 각각의 증상 및 투여 형태에 따라 결정된다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 경구투여시 단위 투여량은 약 5 내지 500mg의 활성성분을 함유한다.
또한, 본 발명은 포유동물에 있어서 카텝신 B, K, L 및(또는) S와 같은 카텝신을 저해하고, 카텝신 B, K, L 및(또는) S 의존성 질환(본 명세서에 기재된 염증, 골다공증, 류마티스성 관절염 및 골관절염)을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 카텝신 저해 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 포유동물에게 이를 처리하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어 선택적인 카텝신 활성 저해 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는 상응하는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 류마티스성 관절염, 골관절염 및 염증(및 상기 정의된 다른 질병들)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이고, 이들로 본 발명이 한정되지는 않는다. 온도는 섭씨 온도를 나타낸다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발과정은 감압하에서, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg(=20 내지 133mbar)에서 이루어진다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법(예를 들어, 미량분석, 분광특성 분석(예를 들어, MS, IR, NMR))으로 확인하였다. 사용된 약어는 당업자에게 공지된 것이다.
<실시예 1: 화학식 X의 인돌-4-일-C(O)-Leu-Gly(CN)의 제조>
A. Fmoc-Leu-Gly(CN)
[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 9.H.-플루오렌-9-일 메틸 에스테르
Fmoc-루신(0.27mmol) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드(32.4mmol)을 디메틸포름아미드(300ml)에 용해시키고, 빙염으로 냉각시켰다. HOBt(32.4mmol) 및 WSCD(32.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트=1/1(v/v)로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 90% 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 173-175℃, Rf=0.68(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1).
B. H-Leu-Gly(CN)
2-아미노-4-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드
Fmoc-Leu-Gly(CN)(18mmol)을 디메틸포름아미드(36ml) 중 20% 피페리딘에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, n-헥산, n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 및 클로로포름 중 10% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 93% 수율로 생성물을 수득하였다. 오일, Rf=0.73(n-프로판올:물:에틸 아세테이트:암모니아=5:1:2:1).
C. 인돌-5-일-C(O)-Leu-Gly(CN)
인돌-5-일카르복실산(1.0eq.) 및 H-Leu-Gly(CN)(1.2eq.)를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙염으로 냉각시켰다. HOBt(1.2eq.) 및 WSCD(1.2eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 70% 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 201-204℃, Rf=0.39(n-헥산:AcOEt=1:2).
<실시예 2: 5-아미노-퀴놀린-2-카르복실산[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드>
5-니트로-퀴놀린-2-카르복실산[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(0.35mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 및 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 켄드(A.S. Kende) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 25, 923-926, 1984]에 따른 Na2S2O4 수용액(7mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열하였다. 조생성물을 여과를 통해 단리하고, 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 33%의 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 190-194℃, Rf=0.60(n-헥산:에틸 아세테이트=1:5).
<실시예 3: p-아세트아미도메틸벤조일-Leu-Gly(CN)>
p-아미노메틸벤조일-Leu-Gly(CN)(하기 실시예 14 참조)(0.33mmol) 및 아세트산(3.3mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹이고, 빙욕으로 냉각시켰다. HOBt(0.4mmol) 및 WSCD(0.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 디에틸에테르를 잔류물에 첨가하여 침전물을 수득하였다. 여과를 통해 이를 수집하고, 디에틸에테르를 갖는 에틸 아세테이트로 부터 재침전시켜 32% 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 176-184.5℃, Rf=0.24(클로로포름:메탄올=9:1).
적절한 출발물질 및 조건을 사용하여 상기 실시예에 기재된 방법을 반복함으로써, 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 표 1과 동일하게 수득하였다.
<실시예 31: 인돌-2-카르복실산{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-시클로헥실}-아미드>
A. Fmoc-1-아미노시클로헥산 카르복실산
통상적인 방법으로 1-시클로헥산 카르복실산(7mmol), Fmoc-CI(7.7mmol) 및 NaOH(14mmol)로부터 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. Rf=0.17(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2).
B. Boc-2-아미노이소부티르산 아미드
-20℃에서 28%의 수성 암모니아(66mmol)를 혼합 무수물(22mmol의 Boc-2-아미노부티르산 및 22mmol의 이소-부틸클로로포르메이트로부터 통상적인 제조방법으로 제조)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 및 n-헥산/에틸 아세테이트=1/2로 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 정제하여, 31%의 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 168-177.5℃, Rf=0.41(클로로포름:메탄올=9:1).
C. 2-아미노부티르산 아미드 히드로클로라이드
Boc-2-아미노이소부티르산 아미드를 디옥산 중 4N 염산에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 디에틸에테르를 용액에 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 여과를 통해 91%의 수율로 침전물을 수집하였다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 커플링에 사용하였다. Rf=0.28(n-PrOH:H2O:에틸 아세테이트:NH3=5:1:2:1).
D. Fmoc-1-아미노-시클로헥산카르복실산(1-카바모일-1-메틸-에틸)-아미드
Fmoc-1-아미노시클로헥산 카르복실산(2.2mmol) 및 2-아미노부티르산 아미드 히드로클로라이드(2.2mmol)를 디메틸포름아미드(30ml)에 용해시키고, 빙염으로 냉각시켰다. HOBt(2.6mmol) 및 WSCD(2.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트=1/4 및 n-헥산/에틸 아세테이트=1/6으로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 177.5-178.5℃, Rf=0.24(n-헥산:에틸 아세테이트=1:5).
E. Fmoc-1-아미노-시클로헥산카르복실산(시아노-디메틸-메틸)-아미드
티오닐 클로라이드(2.6mmol)를 4℃에서 디메틸포름아미드(10ml) 중의 Fmoc-1-아미노-시클로헥산카르복실산(1-카바모일-1-메틸-에틸)-아미드(0.86mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트=3/1로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.57(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
F. 1-아미노-시클로헥산카르복실산(시아노-디메틸-메틸)-아미드
Fmoc-1-아미노-시클로헥산카르복실산(시아노-디메틸-메틸)-아미드(2.1mmol)를 디메틸포름아미드(6.3ml) 중의 20% 피페리딘에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 n-헥산, n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 및 클로로포름 중 10% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 정제하여, 31% 수율의 오일 생성물을 수득하였다. Rf=0.84(n-프로판올:물:에틸 아세테이트:암모니아=5:1:2:1).
G. 인돌-2-카르복실산{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-시클로헥실}-아미드
2-인돌 카르복실산(0.51mmol) 및 1-아미노-시클로헥산카르복실산(시아노-디메틸-메틸)-아미드(0.61mmol)을 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켰다. HOBt(0.61mmol) 및 WSCD.HCl(0.61mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 및 n-헥산/에틸 아세테이트=2/1로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 통해 정제하여, 71%의 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 200-202℃, Rf=0.55(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
<실시예 32: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(시아노메틸-카바모일)-2-메틸-부틸]-아미드의 합성>
A. 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드
N-tert부틸옥시카르보닐-이소루신 세미히드레이트(3g, 12.5mmol), HOBt(3.71g, 27.5mmol, 2.2eq.) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드(1.27g, 13.7mmol, 1.1eq.)를 디메틸포름아미드(36ml)에 용해시키고, WSCD(2.5ml, 13.7mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4% 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 및 묽은 염산으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. mp. 125-133.5℃, Rf=0.44(헥산:에틸 아세테이트=1:1).
B. 2-아미노-3-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드 히드로클로라이드
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드(2g, 7.4mmol)를 디옥산(10ml) 중의 4N 염산에 용해시켰다. 15분 후, 실온에서 용매를 제거하여 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. Rf(유리 아민)=0.33(에틸 아세테이트:메탄올=10:1).
C. 나프탈렌-2-카르복실산[1-(시아노메틸-카바모일)-2-메틸-부틸]-아미드
2-나프토클로라이드(255mg, 1.34mmol, 1.1eq.)를 디클로로메탄(5ml) 중의 2-아미노-3-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드 히드로클로라이드(250mg, 1.22mmol) 및 트리에틸아민(0.42ml, 3.04mmol, 2.5eq.)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 1N 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 10/1 내지 5/1에 이어서 에틸 아세테이트) 상 크로마토그래피를 통해 97%의 수율(381mg)로 생성물을 수득하였다. mp. 203.5-207℃, Rf=0.44(헥산:에틸 아세테이트=1:1).
<실시예 33: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-2-메틸-부틸]아미드의 합성>
A. N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신 메틸에스테르
L-이소루신 메틸에스테르 히드로클로라이드(2.0g, 11.0mmol) 및 트리에틸아민(3.1ml, 22.0mmol, 2eq.)을 디클로로메탄(40ml)에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕으로 냉각시키고, 2-나프토일클로라이드(2.1g, 11.0mmol, 1eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 1시간 후에 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 98%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.50(헥산:에틸 아세테이트=2:1).
B. N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신 메틸에스테르(3.14g, 10.5mmol)를 메탄올(35ml) 및 1N 수성 수산화나트륨(16.8ml, 1.6eq.)의 혼합물 중에서 교반하였다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1N 염산 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다(부분적 에피머화). Rf=0.32(헥산:에틸 아세테이트=1:2).
C. (S)-1-시아노-3-메틸-부틸아민 히드로클로라이드
(S)-N-tert-부틸옥시카르보닐-1-시아노-3-메틸-부틸아민(CAS 115654-59-6)(3.7g, 17.4mmol)을 디옥산(20ml) 중 4N 히드로겐클로라이드에 용해시켰다. 실온에서 15분 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르에 녹였다. 고형분을 여과하고, 감압하에 건조시켜 81%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf(유리 아민)=0.34(헥산:에틸 아세테이트=1:1).
D. 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-2-메틸-부틸]-아미드
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신(250mg, 0.87mmol), (S)-1-시아노-3-메틸-부틸아민(143mg, 0.96mmol, 1.1eq.) 및 HOBt(260mg, 1.93mmol, 2.2eq.)를 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, WSCD(0.17ml, 0.96mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 및 묽은 염산으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 2/1) 상 크로마토그래피를 통해 68%의 수율로 생성물을 수득하였다(에피머의 혼합물). Rf=0.43(헥산:에틸 아세테이트=2:1).
<실시예 34: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 합성>
A. N-(나프탈렌-2-카르보닐)-루신
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신(상기 참조)과 유사한 방법으로 루신 메틸에스테르로부터 출발하여 98%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. Rf=0.34(헥산:에틸 아세테이트=1:1).
B. 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-루신(250mg, 0.88mmol), (S)-1-시아노-3-메틸-부틸아민(143mg, 0.96mmol, 1.1eq.) 및 HOBt(260mg, 1.93mmol, 2.2eq.)를 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, WSCD(0.18ml, 0.97mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 및 묽은 염산으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 2/1) 상 크로마토그래피를 통해 79%의 수율로 생성물을 수득하였다(에피머의 혼합물). Rf=0.44(헥산:에틸 아세테이트=2:1).
<실시예 35: 나프탈렌-2-카르복실산{1-[1-시아노-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드>
표제 화합물을 실시예 22의 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-루신 및 1-시아노-2-(1H-인돌-3-일)-에틸아민(CAS 169545-97-5)을 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조방법과 유사하게 반응시켜, 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 1/1) 상 크로마토그래피를 통해 36%의 수율로 생성물을 수득하였다(에피머의 혼합물). Rf=0.59(헥산:에틸 아세테이트=1:1).
<실시예 36: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-1-메틸-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드>
A. N-tert-부틸옥시카르보닐-1-시아노-1-메틸-에틸아민
Boc-2-아미노이소부티르산 아미드(4.58g, 22.6mmol) 및 트리에틸아민(7ml, 50mmol, 2.2eq.)을 THF(100ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(3.5ml, 25mmol, 1.1eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트=20/1, 10/1, 5/1 및 1/1로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 74%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.45(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1).
B. 1-시아노-1-메틸-에틸아민 히드로클로라이드
N-tert-부틸옥시카르보닐-1-시아노-1-메틸-에틸아민(3.09g, 16.8mmol)을 디옥산(15ml)에 용해시키고, 0℃에서 4N 염산-디옥산(25ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에티르를 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 83%의 수율로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 커플링에 사용하였다. Rf=0.66(n-PrOH/H2O/에틸 아세테이트/NH3=5/1/2/1).
C. 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-1-메틸-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-루신(279mg, 0.98mmol), 1-시아노-1-메틸-에틸아민 히드로클로라이드(137mg, 1.14mmol, 1.2eq.) 및 HOBt(297mg, 2.20mmol, 2.2eq.)를 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, -10℃에서 WSCD(0.2ml, 1.09mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 5%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(n-헥산/에틸 아세테이트=20/1, 10/1, 5/1 및 1/1) 상 크로마토그래피를 통해 8.7%의 수율로 생성물을 수득하였다(에난시오머의 혼합물). Rf=0.54(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1).
<실시예 37: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-4-페닐-프로필카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드>
A. Boc-2-아미노-4-페닐-부티르산 아미드 Boc-Hph-CONH2
-10℃에서 28%의 수성 암모니아(34mmol)를 혼합된 무수물(16.8mmol의 Boc-호모페닐알라닌 및 17.0mmol의 이소부틸클로로포르메이트로부터 통상적으로 제조됨)에 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. 추가의 정제없이 조생성물을 다음 반응을 위해 사용하였다. Rf=0.60(클로로포름/메탄올=10/1).
그 후, 표제 화합물
를 실시예 36의 단계 A, B 및 C와 유사한 방법으로 제조하였다. Rf=0.81(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1).
<실시예 38: 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-4-페닐-프로필카바모일)-시클로헥실]-아미드>
A. 나프탈렌-2-카르복실산[(1-메톡시카르보닐)-시클로헥실]-아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1g, 5.2mmol) 및 트리에틸아민(1.44ml, 10.3mmol, 2eq.)를 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 0℃에서 2-나프토일 클로라이드(1g, 5.2mmol, 1eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(n-헥산/에틸 아세테이트=10/1, 5/1, 3/1 및 1/1) 상 크로마토그래피를 통해 93%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.30(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1).
B. N-(2-나프토일)-1-아미노-시클로헥산카르복실산
N-(나프탈렌-2-카르보닐)-이소루신 제조방법과 유사한 방법으로, 나프탈렌-2-카르복실산[(1-메톡시카르보닐)-시클로헥실]-아미드로부터 출발하여 정량적인 수율로 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 커플링을 위해 사용하였다. Rf=0.60(클로로포름/메탄올=10/1).
C. 나프탈렌-2-카르복실산[1-(1-시아노-4-페닐-프로필카바모일)-시클
로헥실]-아미드
N-(2-나프토일)-1-아미노-시클로헥산카르복실산(67mg, 0.22mmol), 1-시아노-3-페닐-프로필아민 히드로클로라이드(47mg, 0.24mmol, 1.1eq.) 및 HOAt(65mg, 0.48mmol, 2.2eq.)를 디메틸포름아미드(2ml)에 용해시키고, -10℃에서 WSCD(0.044ml, 0.24mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 0℃ 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 5%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(클로로포름/아세톤=200/1 및 100/1) 상 크로마토그래피를 통해 63%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.73(클로로포름/아세톤=9/1).
<실시예 39: 1.H.-인돌-5-카르복실산[1-(시아노메틸-카바모일)-시클로헥실]-아미드>
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드(136mg, 0.50mmol), 인돌-5-카르복실산(80mg, 0.50mmol, 1.0eq.) 및 HOBt(74mg, 0.55mmol, 1.1eq.)를 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, WSCD(0.10ml, 0.55mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 4% 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트=2/1, 다음 에틸 아세테이트) 상 크로마토그래피를 통해 20%의 수율로 생성물을 수득하였다. Rf=0.31(헥산/에틸 아세테이트=3/1).
<실시예 40: N-[1-(시아노메틸-카바모일)-시클로헥실]-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드의 합성>
A. Boc-1-아미노시클로헥산 카르복실산
표제 화합물을 200ml의 디옥산 및 100의 물 중의 1-시클로헥산 카르복실산(140mmol), Boc2O(154mmol) 및 Na2CO3(140mmol)로부터 통상적인 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. Mp. 157-161℃; Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95:5).
B. Boc-1-아미노-시클로헥산카르복실산(1-(시아노메틸-카바모일)-아미드
Boc-1-아미노시클로헥산 카르복실산(40mmol), HOBt(40mmol) 및 WSCD(42mmol)를 디메틸포름아미드(75ml)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노아세토니트릴 히드로클로라이드(40mmol) 및 트리에틸아민(40mmol)을 DMF(25ml)에 현탁시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고 건조시켰다(감압하에서). 녹는점이 160 내지 162℃이고, Rf가 0.28(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)인 백색 분말 7.35g을 수득하였다.
C. 1-아미노-시클로헥산카르복실산(1-(시아노메틸-카바모일)-아미드 히드로클로라이드
실온에서 디에틸에테르 중 HCl(3 내지 4N, 50ml)을 THF(50ml) 중 Boc-1-아미노-시클로헥산-카르복실산(1-(시아노메틸-카바모일)-아미드(33mmol)에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 빙욕으로 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 냉각시키고, 고형물을 여과제거하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 백색 결정을 감압하에서 건조시켰다. mp. 205-209℃, Rf=0.45(CH2Cl2:MeOH=9:1).
D. N-[1-(시아노메틸-카바모일)-시클로헥실]-4-브로모메틸-벤자미드
4-브로모메틸-벤조산(2.3mmol)을 CH2Cl2(7ml)에 현탁시키고, 0 내지 5℃에서 냉각시켰다. 클로렌아민(2.3mmol)을 첨가하고, 0 내지 5℃에서 45분 동안 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2(7ml) 중 1-아미노-시클로헥산카르복실산(1-(시아노메틸-카바모일)-아미드 히드로클로라이드(2.3mmol) 및 N-에틸디이소프로필-아민(4.6mmol)을 저온에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40ml)에 희석하고, 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하였다. CH2Cl2:MeOH=97:3으로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하였다. 녹는점이 194 내지 196℃이고, Rf가 0.38(CH2Cl2:MeOH=95:5)인 백색 분말을 수득하였다.
E. N-[1-(시아노메틸-카바모일)-시클로헥실]-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드
N-[1-(시아노메틸-카바모일)-시클로헥실]-4-브로모메틸-벤자미드(0.34mmol)를 THF(2 ml)에 용해시키고, 소듐-이미다졸(0.41mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하였다. CH2Cl2:MeOH=9:1로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하였다. 녹는점이 194 내지 196℃이고, Rf가 0.28(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 백색 분말을 수득하였다.
상기 실시예 40에 기재된 방법을 반복하여, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 이용하여 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 표 2와 동일하게 수득하였다.
<실시예 68: N-{1-[시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드의 합성>
A. {1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산.tert-부틸 에스테르
Boc-Leu-OH(62mmol), HOBt(62mmol) 및 WSCD(62mmol)을 디메틸포름아미드(150ml)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노-2-메틸-프로피온아미드 히드로클로라이드(62mmol) 및 트리에틸아민(62mmol)을 DMF(25ml)에 현탁시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시킨 반응 혼합물에 이를 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 182 내지 184℃이고, Rf가 0.39(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 백색 분말 14.78g을 수득하였다.
B. {1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산.tert-부틸 에스테르
{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산.tert-부틸 에스테르(47mmol)을 THF(150ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(56mmol) 및 트리에틸아민(94mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 교반된 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃ 이상으로 가온시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에서 건조시켰다. 녹는점이 166 내지 168℃이고, Rf가 0.55(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)인 백색 분말 9.93g을 수득하였다.
C. 2-아미노-4-메틸-펜타노산(시아노-디메틸-메틸)-아미드
{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산.tert-부틸 에스테르(19mmol)을 HCl(3 내지 4N, 무수)을 함유한 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2:MeOH=9:1로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. Rf가 0.36(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 황색 오일 2.3g을 수득하였다.
D. N-{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-4-브로모메틸-벤자미드
4-브로모메틸벤조산(4.1mmol), HOBt(4.1mmol) 및 WSCD.HCl(4.1mmol)을 디메틸포름아미드(7ml)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 2-아미노-4-메틸-펜타노산(시아노-디메틸-메틸)-아미드(4.1mmol)를 DMF(3ml)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 185 내지 187℃이고, Rf가 0.43(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)인 백색 분말을 수득하였다.
E. N-{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드
N-{1-[(시아노-디메틸-메틸)-카바모일]-3-메틸-부틸}-4-브로모메틸-벤자미드(0.18mmol)를 THF(1ml)에 용해시키고, 소듐-이미다졸(0.41mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. Rf가 0.44(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 오일을 수득하였다
상기 실시예 68에 기재된 방법을 반복하여, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 이용하여 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 표 3과 동일하게 수득하였다.
<실시예 72: N-1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파닐)-벤자미드>
A. 4-(2-클로로에틸술파닐)-벤조산
4-머캅토벤조산(65mmol) 및 1-브로모-2-클로로-에탄(71mmol)을 아세톤(120ml)에 용해시키고, 분말상 탄산칼륨(71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가온시키고, 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 142 내지 144℃이고, Rf가 0.37(메틸렌클로라이드/메탄올=9/1)인 백색 분말 7.8g을 수득하였다.
B. 4-(2-클로로에틸술파닐)-벤조일-Leu-Gly(CN)
4-(2-클로로에틸술파닐)-벤조산(18.5mmol), HOBt(18.5mmol) 및 WSCD.HCl(19.4mmol)를 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. H-Leu-Gly(CN)(18.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2:MeOH=95:5로 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. 생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 108 내지 110℃이고, Rf가 0.33(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)인 황색 분말 3.15g을 수득하였다.
C. N-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파닐)-벤자미드
4-(2-클로로에틸술파닐)-벤조일-Leu-Gly(CN)(1.36mmol)을 DMF(2ml)에 용해시키고, 피롤리딘(3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 촉매량의 요오드화 칼륨을 첨가하고, 50℃에서 하룻밤 동안 다시 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하였다. CH2Cl2:MeOH=93:7로 용출시켜 24%의 수율로 생성물을 수득하였다(Rf=0.12(CH2Cl2:MeOH=95:5).
<실시예 73: N-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술포닐)-벤자미드의 합성>
A. 4-(2-클로로에틸술포닐)-벤조산
4-(2-클로로에틸술파닐)-벤조산(18.4mmol)을 메틸렌 클로라이드(60ml)에 현탁시키고, -10℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산(38.6mmol)을 메틸렌 클로라이드(60ml)에 적가하고, 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 희석하고, 물 중 티오황산나트륨 5% 용액을 첨가하고, 혼합물을 강력 교반하였다. 혼합물을 추출하고, 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 에틸아세테이트로부터 조생성물을 재결정화시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 증발시켰다. 녹는점이 142 내지 144℃이고, Rf가 0.37(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 엷은색 분말 2.19g을 수득하였다.
B. 4-(2-클로로에틸술포닐)-벤조일-Leu-Gly(CN)
4-(2-클로로에틸술포닐)-벤조산(8.8mmol), HOBt(8.8mmol) 및 WSCD.HCl(8.8mmol)를 디메틸포름아미드(25ml)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. H-Leu-Gly(CN)(18.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2:MeOH=95:5로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. 생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. Rf가 0.25(CH2Cl2:MeOH=95:5)인 백색 분말 0.3g을 수득하였다.
C. N-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술포닐)-벤자미드
4-(2-클로로에틸술포닐)-벤조일-Leu-Gly(CN)(0.4mmol)을 피롤리딘(1ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하였다. CH2Cl2:MeOH=95:5로 용출시켜 43%의 수율로 생성물을 수득하였다(Rf=0.30(CH2Cl2:MeOH=95:5)).
<실시예 74: N-[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-3-메틸-부틸]-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드의 합성>
A. Boc-Leu-Leu-NH2
Boc-Leu-Leu-OH(바헴(Bachem), 43.6mmol)를 THF(250mmol)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(43.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(43.6mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 암모니아(52.3mmol)의 25% 수용액을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 155 내지 156℃이고, Rf가 0.5(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 백색 분말 14.2g을 수득하였다.
B. Boc-Leu-Leu(CN)
Boc-Leu-Leu-NH2(41mmol)를 THF(200mmol)에 현탁시키고, 트리에틸아민(83mmol) 및 트리플루오로아세트산(41mmol)을 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. Rf가 0.59(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)인 황색 오일을 수득하였고, 추가의 정제없이 탈보호시켰다(단계 C).
C. H-Leu-Leu(CN)
Boc-Leu-Leu(CN)(41mmol)을 THF(50ml)에 용해시키고, 디에틸에테르 중의 HCl(3 내지 4N, 50ml, 무수)을 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아(40ml, 3 내지 4N, 무수)를 첨가하고, 고형물을 여과제거하였다. 여과물을 증발시키고, CH2Cl2:MeOH=95:5로 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. Rf가 0.43(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 황색 오일 5.07g을 수득하였다.
D. 4-브로모메틸벤조일-Leu-Leu(CN)
4-브로모메틸벤조산(6.67mmol), HOBt(6.67mmol) 및 WSCD.HCl(7.0mmol)을 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. H-Leu-Gly(CN)(6.67mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2:MeOH=97:3으로 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. Rf가 0.59(CH2Cl2:MeOH=95:5)인 황색 오일 1.74g을 수득하였다.
E. N-[1-(1-시아노-3-메틸-부틸카바모일]-3-메틸-부틸]-4-이미다졸-1-일메틸-벤자미드
4-브로모메틸벤조일-Leu-Leu(CN)(1.23mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고, 소듐-이미다졸(1.48mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. CH2Cl2:MeOH=95:5로 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 증발시켰다. 조생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 녹는점이 100 내지 103℃이고, Rf가 0.36(CH2Cl2:MeOH=9:1)인 백색 분말을 수득하였다.
상기 실시예 74에 기재된 방법을 반복하여, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 이용하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 표 4와 동일하게 수득하였다.
<실시예 78: [1-(2-벤질옥시-1-시아노-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르>
A. 3-벤질옥시-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-프로피온산
트리메틸클로로실란 1.52ml을 메틸렌 클로라이드 5ml 중 H-Ser(OBzl)-OH 0.975g의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 10분 후, N,N-디이소프로필에틸 아민 0.98ml 및 벤질옥시 루신 N-히드록시숙신이미드에스테르 1.81g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트를 포화 NH4Cl-용액으로 1회 및 H2O로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다.
B. [1-(2-벤질옥시-1-카바모일-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르
테트라히드로푸란 12ml 중 3-벤질옥시-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-프로피온산 0.980g 및 N-메틸모르폴린 0.25ml의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 0.3ml을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반한 다음, 수성 NH3(25%) 4ml을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트를 포화 NH4Cl-용액으로 1회 및 H2O로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였다.
C. [1-(2-벤질옥시-1-시아노-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르
-5℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 0.3ml을 테트라히드로푸란 15ml 중 [1-(2-벤질옥시-1-카바모일-에틸카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르 0.9g 및 트리에틸아민 0.6ml의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부은 다음, 수성 층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화시켰다. mp. 126-127℃.
실시예 78의 화합물 제조방법과 유사한 방법으로 하기 화학식 XV의 화합물을 표 5와 동일하게 제조하였다.
<실시예 86: 2-[2-(4-클로로-페닐아미노)-아세틸아미노]-4-메틸-펜타노산 시아노메틸아미드>
(4-클로로-페닐아미노)-아세트산(0.5g) 및 H-Leu-Gly(CN).HCl(0.55g)을 디메틸포름아미드(4ml)에 용해시켰다. HOBt(0.44g), WSCD.HCl(0.54g), 트리에틸아민(0.37ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산, 염수, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸에티르에 현탁시키고, 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켜, 녹는점이 131 내지 134℃인 백색 분말을 수득하였다.
상기 실시예 86에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 사용하여 하기 화학식 XVI의 화합물을 표 6과 동일하게 제조하였다.
상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 사용하여 하기 화학식 XVII의 화합물을 표 7과 동일하게 제조하였다.
실시예 1 내지 153의 화합물은 특징적으로 카텝신 K의 선택적 저해제이고, 대체로 인간 카텝신 K를 저해하는 약 100 내지 약 1nM 또는 이보다 적은(예를 들어, 약 0.5nM) IC50을 가진다.
대표 화합물 즉, 상기 실시예에 기재된 것과 같은 화합물들은 카텝신 K를 저해하는 약 1nM 이하에서 내지 약 100nM에 이르는 IC50을 가지며, 이 카텝신 K를 저해하는 IC50값은 카텝신 L 및 카텝신 S를 저해하는 IC50값의 적어도 10배 내지 약 1000배에 해당한다(예를 들어, 상기 기재된 효력검정으로 시험하였을 때).
본 발명의 카텝신 K 선택적 화합물은 특히 다양한 원인(예를 들어, 노령으로 인한, 또는 코르티코스테로이드 치료 또는 불활성에 의한 청소년기, 폐경기, 폐경 이후, 외상치료 이후)의 골다공증 치료 및 예방을 위해 사용된다.
상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 사용하여 하기 화학식 XVII의 화합물을 표 8, 9 및 10과 동일하게 제조하였다.
<화학식 XVII>
표 8의 화합물은 특징적으로 카텝신 S의 선택적 저해제이고, 일반적으로 카텝신 S를 저해하는 약 100 내지 약 10nM 범위 내의 IC50을 가진다.
표 9의 화합물은 특징적으로 카텝신 L의 선택적 저해제이고, 바람직하게는 카텝신 S를 저해하는 약 100 내지 약 1nM 범위 내의 IC50을 가진다.
표 10의 화합물은 특징적으로 카텝신 L 및 카텝신 S의 저해제이고, 카텝신 L을 저해하는 약 100 내지 약 50nM 범위 내의 IC50을 가지고, 카텝신 S를 저해하는 약 50 내지 약 10nM 범위 내의 IC50을 가진다.
<실시예 302: N-[2-[3-(메톡시-카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐-알라닌아미드의 합성>
A. O-[[3-(메톡시카르보닐)-페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린
-15℃에서 수소화나트륨(6.9g, 광물 오일 중 60%, 172.6mmol)을 DMF(90ml) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린(16.1g, 78.46mmol) 용액에 강력 교반하면서 일부씩 첨가하였다. 수소화나트륨을 모두 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 10분 더 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, DMF(90ml) 중 메틸 3-브로모메틸벤조에이트(19.77g, 86.30mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 다음, 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하였다. DMF를 증발시키고(고압, 40℃미만), 잔류물을 냉수(200ml)로 희석하고, 1N HCl로 pH 4 내지 5로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(4x150ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 0.1N HCl(2x300ml) 및 염수(2x300ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 시럽을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)를 통해 황색 오일인 O-[[3-(메톡시카르보닐)-페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린을 수득하였다.
B. O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드
CH2Cl2(50ml) 중 O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린(3.0g, 8.50mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.8ml, 2.58g, 25.5mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(1.1ml, 1.16g, 8.5mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 15분 동안 적당히 격렬한 속도로 용액 내로 버블링하였다. 다음, 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. CH2Cl2를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50ml)에 용해시켰다. 다음, 용액을 1N HCl(2x50ml), 포화 NaHCO3(50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 75% EtOAc/헥산)를 통해 진한 오일인 O-[[3-(메톡시카르보닐)-페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드를 수득하였다.
C. O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드·HCl
0℃에서 EtOAc(50ml) 중 O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드(2.4g, 6.82mmol) 용액에 적당히 격렬한 속도로 5분 동안 HCl 가스를 버블링하였다. 이 동안, 다량의 백색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온한 후, EtOAc를 제거하여 백색 고형물인 O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드·HCl을 수득하였다.
D. 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌
물(150ml) 중 3-메틸-L-페닐알라닌(1.8g, 10.06mmol) 및 Na2CO3(3.2g, 30.18mmol)의 용액에 THF(150ml) 중의 디페닐아세틸 클로라이드(2.32g, 10.06mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 강력 교반하였다. 다음, THF를 증발시키고, 수성 층을 6% 수성 Na2CO3(100ml)로 희석하고, Et2O(3x150ml)로 세척하였다. 다음, 수성 층을 진한 HCl로 pH 1로 산성화하고, 생성된 슬러리를 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 다음, 유기 상을 물(2x100ml) 및 염수(1x100ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고형물인 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌을 수득하였다.
E. N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드
CH2Cl2(50ml) 중 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(1.0g, 2.68mmol), O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드 HCl(0.774g, 2.68mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.452g, 2.95mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.18ml, 1.085g, 10.72mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl(0.771g, 4.02mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고형물을 고온 메탄올로 분쇄하여 백색 고형물인 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드를 수득하였다.
F. N-[2-[(3-(메톡시-카르보닐)-페닐)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-
Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐-알라닌아미드
옥살릴 클로라이드(0.057ml, 0.084g, 0.66mmol)을 DMF(10ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(0.11ml, 0.10g, 1.31mmol)을 첨가한 다음, N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(메톡시-카르보닐)-페닐]메틸]-L-세린아미드(0.20g, 0.329mmol)을 한번에 첨가하였다. 황색 반응 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)에 희석시켰다. 이를 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 80% EtOAc/헥산)를 통해 하기 화학식을 가진 백색 고형물인 N-[2-[(3-(메톡시-카르보닐)-페닐)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐-알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 303: N-[2-[(3-카르복시페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드의 합성>
피나콜론(20ml) 중의 N-[2-[(3-(메톡시카르보닐)페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐-알라닌아미드(0.34g, 0.58mmol) 용액을 10분 동안 질소 버블링으로 탈기시켰다. 다음, 요오드화리튬(0.78g, 5.80mmol)을 첨가하고, 용액을 24시간 동안 어두운 곳에서 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 이를 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고, 5% 티오황산나트륨(2x50ml) 수용액, 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하였다. 다음, 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 3% MeOH/CH2Cl2/0.05% 아세트산)를 통해 투명한 유리를 수득하였고, 이를 EtOAc/헥산(1:50) 혼합물로 결정화하여, 녹는점이 160 내지 162℃인 백색 고형물인 N-[2-[(3-카르복시페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 304: N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-
메틸-Nα-(N-모르폴리노카르보닐)-L-페닐알라닌아미드>
A. 3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌
10% 트리에틸아민/메탄올(85ml) 중의 3-메틸-L-페닐알라닌(2.7g, 15mmol) 현탁액에 디-t-부톡시카르보네이트(6.5g, 30mmol)를 첨가하고, 이 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 메탄올 및 트리에틸아민을 증발시키고, 잔류물을 Et2O(250ml)로 희석하고, 포화 Na2CO3(2x70ml)로 추출하였다. 합한 수성 층을 Et2O(250ml)로 다시 세척한 다음, 진한 HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 다음, 생성된 혼합물을 EtOAc(3x75ml)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 투명한 오일인 3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 수득하였다.
B. 알릴 3-(클로로메틸)-벤조에이트
아세톤(500ml) 중 3-(클로로메틸)-벤조산(50.0g, 0.293mol), 탄산칼륨(48.61g, 0.352mol) 및 알릴 브로마이드(50.7ml, 0.586mol)의 용액을 2시간 동안 환류시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 알릴 3-(클로로메틸)-벤조에이트를 수득하였다.
C. 알릴 3-(요오도메틸)-벤조에이트
아세톤(500ml) 중 알릴 3-(클로로메틸)-벤조에이트(54.5g, 0.259mmol) 및 요오드화나트륨(46.56g, 0.311mol)의 용액을 실온에서 6.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르(500ml)에 용해시킨 다음, 물(1x200ml), 5% 아황산나트륨 용액(1x200ml) 및 염수(1x200ml)로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고형물인 알릴 3-(요오도메틸)-벤조에이트를 바로 수득하였다.
D. O-[[3-(알릴옥시카르보닐)-페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린
수소화나트륨(19.4g, 광물 오일 중 60%, 484.4mmol)을 건조 헥산(2x30ml)으로 세척하여 광물 오일을 제거한 다음, 무수 DMF(330ml)에 현탁시켰다. 0℃에서 이 현탁액에 DMF(110ml) 중 N-부톡시카르보닐-L-세린(45.2g, 220.2mmol) 용액을 강력 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 더 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, DMF(110ml) 중 알릴 3-요오도메틸벤조에이트(66.6g, 220.2mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 다음, 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수(2.2ℓ)에 붓고, 1N HCl(270ml)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 에테르(1x600ml 다음, 3x300ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물(5x200ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 오일인 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)-페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린을 수득하였다. 이는 이어지는 단계에 사용되었다.
E. O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드
CH2Cl2(800ml) 중 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린(79.2g, 209mmol) 및 N-메틸모르폴린(68.9ml, 63.4g, 251mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(32.5ml, 34.2g, 251mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 -10℃에서 15분 동안 적당히 격렬한 속도로 용액 내로 버블링하였다. 다음, 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 1N HCl(800ml)을 첨가하였다. 유기 상을 1N HCl(2x700ml)로 세척한 다음, 포화 NaHCO3(700ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 진한 오일인 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드를 수득하였다. 이는 이어지는 단계에 사용되었다.
F. O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드·HCl
0℃에서 EtOAc(1000ml) 중 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드(69g, 182.5mmol) 용액에 적당히 격렬한 속도로 1시간 동안 HCl 기체를 버블링하였다. 이 동안, 백색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온한 후, EtOAc를 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔류물을 30분 동안 강력 교반하면서 에테르(500ml)로 분쇄하였다. 침전물을 감압 여과를 통해 수집하고, 에테르(2x100ml)로 세척한 다음, 공기로 건조시켜 자유 유동성 백색 고형물인 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드·HCl을 수득하였다.
G. N-[3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드
CH2Cl2(120ml) 중의 O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드·HCl
(2.92g, 10.46mmol), 3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(3.29g, 10.46mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1.92g, 12.55mmol) 및 N-메틸모르폴린(4.6ml, 4.23g, 41.84mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·HCl
(3.01g, 15.69mmol)을 한번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용액을 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고형물을 고온 메탄올로 분쇄하여 백색 고형물인 N-[3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(알릴옥시카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드를 수득하였다.
H. N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
옥살릴 클로라이드(1.79ml, 2.6g, 20.46mmol)을 DMF(30ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(3.31ml, 3.24g, 40.96mmol)을 첨가한 다음, N-[3-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-O-[[3-(알릴옥시-카르보닐)페닐]메틸]-L-세린아미드(5.52g, 10.24mmol)를 한번에 첨가하였다. 황색 반응 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)에 희석시켰다. 이를 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고형물인 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]
-3-메틸-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
I. N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-L-페닐알라닌아미드
96% 포름산(40ml) 중 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드(3.18g, 6.10mmol) 용액을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 포름산을 증발시키고(고압, 25℃), 잔류물을 물(50ml)에 녹이고, 포화 NaHCO3(100ml)로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x50ml)로 추출한 다음, 물(2x100ml) 및 염수(1x100ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 투명한 진한 오일인 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
J. N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-
Nα-(N-모르폴리노카르보닐)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2(10ml) 중 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-L-페닐알라닌아미드·HCl(0.29g, 0.69mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.23ml, 0.21g, 2.07mmol)의 용액에 모르폴린카르보닐 클로라이드(0.21g, 0.23ml, 2.065mmol)를 한번에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 추가의 CH2Cl2(40ml)로 희석하고, 1N HCl(50ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(N-모르폴리노카르보닐)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
상응하는 3-카르복시페닐메톡시 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
무수 THF(20ml) 중 N-[2-[(3-(알릴옥시카르보닐)페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(N-모르폴리노카르보닐)-L-페닐알라닌아미드(0.2g, 0.375mmol, 실시예 3 참조) 용액에 모르폴린(0.327ml, 0.326g, 3.75mmol)를 첨가한 후, Pd(PPh3)4(0.043g, 0.0375mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, THF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100ml)에 녹이고, 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 3% MeOH/CH2Cl2/0.05% 아세트산)로 정제하여 녹는점이 100℃(분해)이고, 백색 고형물인 N-[2-[(3-카르복시-페닐)메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(N-모르폴리노카르보닐)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 305: N-[3-[(3-메톡시카르보닐)-페녹시]-1-시아노프로필]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드의 합성>
A. 메틸 3-(2-브로모에톡시)-벤조에이트
DMF(100ml) 중 메틸 3-히드록시벤조에이트(5.0g, 32.86mmol), 1,2-디브로모에탄(11.3ml, 131.44mmol) 및 탄산칼륨(5.45g, 39.43mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨 후, 용액을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 메틸 3-(2-브로모에톡시)-벤조에이트를 수득하였다.
B. 메틸 3-(2-요오도에톡시)-벤조에이트
아세톤(50ml) 중 메틸 3-(2-브로모에톡시)-벤조에이트(2.4g, 9.26mmol) 및 요오드화나트륨(2.78g, 18.52mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 다음, 생성된 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100ml)에 희석하고, 5% Na2SO3(50ml), 물(2x50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일인 메틸 3-(2-요오도에톡시)-벤조에이트를 수득하였다. 이는 바로 다음에 사용된다.
C. 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-[(3-메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴
-78℃에서 THF(90ml) 중 소듐 헥사메틸디실라지드(1.0M 용액 8.82ml, 8.82mmol) 용액에 THF(30ml) 중 N-(디페닐메틸렌)아미노아세토니트릴(1.90g, 8.65mmol) 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(20ml) 중 메틸 3-(2-요오도에톡시)-벤조에이트(2.7g, 8.82mmol)를 시린지를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 다음, 용액을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 포화 NH4Cl(50ml)로 식히고, 수성 층을 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, 크로마토그래피(실리카, 12.5% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-[(3-메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴을 수득하였다.
D. 2-아미노-4-[3-(메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴
2-(디페닐메틸렌아미노)-4-[(3-메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴(3.7g, 6.78mmol)을 1N HCl(7.5ml) 및 Et2O(90ml)의 2상 혼합물 중에서 16시간 동안 강력 교반하였다. 에테르 층을 제거하고, 수성 층을 Et2O(3x50ml)로 세척하고, IN NaOH를 사용하여 pH 8로 염기성화하고, EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 다음, 합한 유기 층을 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 투명한 오일인 2-아미노-4-[3-(메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴을 수득하였다.
E. N-[3-(3-(메톡시카르보닐)-페녹시)-1-시아노프로필]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2(15ml) 중 2-아미노-4-[3-(메톡시카르보닐)-페녹시]-부티로니트릴(0.5g, 2.13mmol), 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(0.80g, 2.13mmol, 실시예 1 참조) 및 디이소프로필에틸아민(1.1ml, 6.39mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop, 1.22g, 2.34mmol)를 한번에 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 PyBop(0.61g, 1.2mmol)를 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(50ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 녹는점이 152 내지 153℃인 백색 고형물 N-[3-(3-(메톡시카르보닐)-페녹시)-1-시아노프로필]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
상응하는 카르복시페녹시 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
THF(3ml) 중 N-[3-[3-(메톡시카르보닐)-페녹시)-1-시아노프로필]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드(0.16g, 0.272mmol) 용액에 물(1.5ml) 중 LiOH·H2O(22mg, 0.544mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, THF를 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc(3x30ml)로 추출하였다. 수성 층을 염수(30ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(5% MeOH, 0.05% AcOH, CH2Cl2)로 정제하여 녹는점이 169 내지 170℃인 백색 고형물 N-[3-(3-카르복시페녹시)-1-시아노프로필]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 306: N-[2-[(5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드의 합성>
A. 5-(브로모메틸)-2-푸로에이트
CH2Cl2(100ml) 중 5-메틸푸르푸랄(5.0g, 45.5mmol) 용액에 분쇄된 N-브로모숙신이미드(17.8g, 100mmol)을 첨가하고, 용액을 램프 일광조사하였다. 15분 후, 용액을 강력 환류하기 시작한 다음, 2 내지 3분 뒤 정지시켰다. 또다시 10분 후, 어두운 색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(30ml)를 첨가하였다. 10분 후, 용액을 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 희석하고, 포화 NaHCO3(50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일인 5-(브로모에틸)-2-푸로에이트를 수득하였다.
B. O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린
-15℃에서 DMF(50ml) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린(2.5g, 12.3mmol) 용액을 수소화나트륨(1.22g, 광물 오일 중 60%, 30.7mmol)을 강력 교반하면서 0.5시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 모든 수소화나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 10분 더 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, DMF(10ml) 중 메틸 5-(브로모메틸)-2-푸로에이트(2.5g, 12.3mmol) 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 다음, 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시키고, 잔류물을 10% NaH2PO4(100ml)로 식히고, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 10% LiCl(30ml)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 황색 시럽을 수득하였다. 잔류물을 Et2O(50ml)에 녹이고, 포화 NaHCO3(2x50ml)로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화하고, Et2O(2x50ml)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 황색 오일인 O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린을 수득하였다.
C. O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드
CH2Cl2(50ml) 중 O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-L-세린(0.70g, 2.1mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.46ml, 4.2mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.27ml, 2.1mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 적당히 격렬한 속도로 용액에 버블링하였다. 다음, 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. CH2Cl2을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50ml)에 용해시켰다. 용액을 1N HCl(2x50ml), 포화 NaHCO3(50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 고형물인 O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드를 수득하였다.
D. O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드·HCl
0℃에서 EtOAc(50ml) 중 O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-세린아미드(0.52g, 1.58mmol)의 용액에 적당히 격렬한 속도로 1분 동안 HCl 가스를 버블링하였고, 이동안, 다량의 백색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 제거하여 황색 고형물인 O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드·HCl을 수득하였다.
E. N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드
CH2Cl2(30ml) 중 3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(0.40g, 1.5mmol), O-[[(5-메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드·HCl(0.54g, 1.5mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.2g, 1.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.66g, 6.0mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·HCl(0.43g, 2.3mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 고형물인 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드를 수득하였다.
F. N-[2-[(5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-
메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌
옥살릴 클로라이드(0.046ml, 0.36mmol)을 DMF(5ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(0.032ml, 0.40mmol)을 첨가하고, 이어서 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-O-[[5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일]-메틸]-L-세린아미드(0.20g, 0.33mmol)을 한번에 첨가하였다. 황색 반응 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)로 희석시켰다. 용액을 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl(1x50ml)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고형물인 N-[2-[(5-(메톡시카르보닐)-푸르-2-일)-메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸
-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌을 수득하였다.
<실시예 307: N-[2-[(3-(메톡시카르보닐)페닐)티오메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드의 합성>
A. N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸_-L-페닐알라닐]-S-트리틸-L-시스테인아미드
CH2Cl2(80ml) 중 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(1.0g, 2.68mmol, 실시예 302 참조), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.41g, 2.68mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.74g, 6.69mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·HCl(0.77g, 4.02mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액에 S-트리틸-L-시스테인아미드(0.97g, 2.68mmol)를 한번에 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 물(80ml)과 에틸 아세테이트(80ml) 사이에서 잔류물을 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x80ml)로 세척한 다음, 합한 유기 층을 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O/헥산(1:1)으로 분쇄하여 백색 고형물인 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸-L-페닐알라닐]-S-트리틸-L-시스테인아미드를 수득하였다.
B. N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-L-시스테인아미드
CH2Cl2(20ml) 중 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-S-트리틸-L-시스테인아미드(0.68g, 0.95mmol) 용액에 트리에틸실란(0.30ml, 1.9mmol)을 한번에 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산(10ml)을 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(30ml)에 현탁시켰다. 여과하여 수집된 고형물을 물 및 에테르(각각 100ml)로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 백색 고형물인 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-L-시스테인아미드를 수득하였다.
C. N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-S-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-시스테인아미드
N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-L-시스테인아미드(0.72g, 1.51mmol), 메틸 3-(브로모메틸)-벤조에이트(0.35g, 1.51mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.27ml, 1.53mmol)을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl(50ml)로 처리하고, 여과하여 백색 고형물을 수집하였다. 이를 물 및 Et2O(각각 100ml)로 세척하였다. 감압하에 건조시켜 백색 고형물인 N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-S-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-시스테인아미드를 수득하였다.
D. N-[2-[(3-(메톡시카르보닐)페닐)티오메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
옥살릴 클로라이드(0.29ml, 2.90mmol)를 DMF(20ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(0.54ml, 5.8mmol)을 첨가하고, 이어서, N-[3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닐]-S-[[3-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]-L-시스테인아미드(0.90g, 1.51mmol)을 한번에 첨가하였다. 황색 반응 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl(1x50ml)로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 33% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고형물인 N-[2-[(3-(메톡시카르보닐)페닐)티오메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 308: N-[2-[(3-카르복시페닐)메탄술피닐]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드>
0℃에서 아세톤(5ml) 중 N-[2-[(3-카르복시페닐)티오메톡시]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드(89mg, 0.15mmol) 용액에 물(5ml) 중 포타슘 퍼옥시모노술페이트(옥손(Oxone:등록상표), 0.11g, 0.18mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 5% NaHSO4(10ml)을 첨가하고, 흐린 현탁액을 여과시켰다. 고형물을 물(50ml)로 세척하고, 감압하에 건조시킨 다음, 재결정화하여(CH2Cl2, Et2O), 녹는점이 170 내지 171℃이고 백색 고형물인 N-[2-[(3-카르복시페닐)메탄술피닐]-1(S)-시아노에틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 309: N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드>
A. t-부틸(S)-5-히드록시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트
-10℃에서 THF 중 N-(t-부톡시카르보닐)-L-글루탐산 t-부틸 에스테르(6.0g, 19.78mmol) 및 트리에틸아민(2.83ml, 20.27mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(1.94ml, 20.27mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 여과물을 THF (40ml) 및 물(50ml) 중 NaBH4(2.3g, 60.86mmol) 용액에 첨가하였다. 다음, 용액을 4시간 동안 교반한 후, 1N HCl을 사용하여 pH 5로 용액을 산성화시키고, THF를 증발시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc(3x200ml)로 추출한 다음, 유기 층을 1N NaOH(2x300ml), 물(300ml) 및 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 진한 오일인 t-부틸(S)-5-히드록시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트를 수득하였다.
B. t-부틸(S)-5-요오도-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트
실온에서 CH2Cl2(200ml) 중 t-부틸(S)-5-히드록시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트(5.79g, 20.0mmol), 트리페닐포스핀(8.13g, 31.0mmol) 및 이미다졸(2.04g, 30.0mmol)의 용액에 요오드(6.35g, 25.0mmol)를 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(20ml)을 용액에 첨가한 다음, 1시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 33% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 투명한 오일인 t-부틸(S)-5-요오도-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트를 수득하였다.
C. 3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌 N-히드록시숙신이미드 에스테르
0℃에서 디옥산(50ml) 중 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(10.93g, 2.5mmol, 실시예 1 참조) 용액을 N-히드록시숙신이미드(0.29g, 2.5mmol)를 한번에 첨가하고, 이어서 디옥산(10ml) 중 DCC(0.52g, 2.5mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 흐린 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시킨 후, 다시 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과물을 증발시켜, 백색 고형물인 3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 수득하였다.
D. t-부틸(S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트
0℃에서 DMF(20ml) 중 메틸 1H-피라졸 3-카르복실레이트(문헌[Synth. Comm. 25, 1995, 761]에 기재, 0.98g, 7.74mmol) 용액에 NaH(60% 현탁액, 0.31g, 7.74mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 10분 더 교반한 후, DMF(20ml) 중 t-부틸(S)-5-요오도-2-(t-부톡시-카르보닐아미노)-펜타노에이트(2.78g, 9.29mmol) 용액을 2분에 걸쳐 첨가하고, 16시간에 걸쳐 용액을 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시키고(고압-진공), 잔류물을 물(50ml)로 처리하고, 수성 층을 EtOAc(3x80ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2x200ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, ~2:1의 비율로 두 위치이성질체 생성물을 수득하였다. 원하는 생성물인 부생성물을 단리하여 진한 투명한 오일인 t-부틸(S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트를 수득하였다.
E. (S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-아미노펜타노산·HCl
0℃에서 CH2Cl2(20ml) 중 t-부틸(S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-펜타노에이트(0.84g, 0.21mmol) 용액에 30분 동안 HCl 가스를 버블링하였다. 그후, 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시켜 회백색 고형물인 (S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-아미노펜타노산·HCl을 수득하였다.
F. N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-카르복시부틸]-3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
물(10ml) 중 (S)-5-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2-아미노펜타노산·HCl(0.67g, 2.13mmol) 용액에 물(10ml) 중 NaHCO3(0.72g, 8.53mmol) 용액을 첨가하였다. 버블링 침전 후에, 디옥산(20ml) 중 3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.67g, 2.13mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50ml)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 4로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(3x80ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(2x100ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. Et2O로 분쇄하여 N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-카르복시부틸]-3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다. 이는 다음 반응에 바로 사용된다.
G. N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-(아미노카르보닐)-부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2(50ml) 중 N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-카르복시부틸]-3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드(0.3g, 0.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.17ml, 1.5mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.065ml, 0.5mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 적당히 격렬한 속도로 15분 동안 용액내로 버블링하였다. 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. CH2Cl2를 증발시키고, 잔류물을 물(30ml)로 처리하였다. 현탁액을 1N HCl로 pH 7로 조정하고, 여과하였다. 고형물을 물(50ml)로 세척하고, 감압하에거 건조시켜 N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-(아미노카르보닐)-부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
H. N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
옥살릴 클로라이드(0.082ml, 0.94mmol)을 DMF(20ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(0.15ml, 1.88mmol)을 첨가하고, 이어서 N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-(아미노카르보닐)부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드(0.28g, 0.47mmol)를 한번에 첨가하였다. 황색 반응 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 66% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고형물인 N-[4-(3-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
<실시예 310: N-[4-(3-메톡시카르보닐-페닐)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드>
A. N-(t-부톡시카르보닐)-(S)-프로파길글리신아미드
CH2Cl2(50ml) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-(S)-프로파길글리신(2.44g, 11.45mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(3.78ml, 34.4mmol)을 한번에 첨가하였다. 다음, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트를 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 적당히 격렬한 속도로 15분 동안 반응 혼합물에 버블링하였다. 다음, 생성된 유백색 현탁액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1N HCl(2x25ml), 수성 NaHCO3(25ml) 및 염수(25ml)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발킨 다음, 크로마토그래피(실리카, 65% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 N-(t-부톡시카르보닐)-(S)-프로파길글리신아미드를 수득하였다.
B. (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(3-카르보메톡시페닐)-4-펜티노산 아미드
트리에틸아민(25ml) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-(S)-프로파길글리신아미드(1.15g, 5.33mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트(1.15g, 5.33mmol) 및 Cu(I)I(0.041g, 0.214mmol)의 용액을 2 내지 3분 동안 N2 버블링으로 산소를 제거하였다. 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(0.075g, 0.11mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 다음, 잔류물을 EtOAc(10ml)에 녹이고, 1N HCl(40ml) 및 염수(30ml)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색 고형물인 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(3-카르보메톡시페닐)-4-펜티노산 아미드를 수득하였다.
C. (S)-2-부톡시카르보닐아미노-4-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드
1:1 에탄올/THF(50ml) 중 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(3-카르보메톡시페닐)-4-펜티노산 아미드(1.11g, 3.22mmol) 용액에 10% Pd/C(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜 투명한 오일인 (S)-2-부톡시카르보닐아미노-4-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드를 수득하였다.
E. (S)-2-아미노-4-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드 HCl
0℃에서 EtOAc(75mmol) 중 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드(1.22g, 3.5mmol) 용액에 5분 동안 적당히 격렬한 속도로 HCl 가스를 버블링하였다. 다음, 용액을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시켜 밝은 황색 고형물인 (S)-2-아미노-4-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드 HCl을 수득하였다.
F. N-[4-(3-메톡시카르보닐-페닐)-1(S)-(아미노카르보닐)-부틸]-3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
CH2Cl2(25ml) 중 (S)-2-아미노-5-(3-카르보메톡시페닐)-펜탄아미드 HCl(0.30g, 0.80mmol), 3-메틸-N-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌(0.23g, 0.80mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.135g, 0.89mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.35ml, 3.2mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·HCl(0.23g, 1.2mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 1N HCl(100ml), 포화 수성 NaHCO3(1x50ml), 물(1x50ml) 및 염수(1x50ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 고형물인 N-[4-(3-메톡시카르보닐-페닐)-1(S)-(아미노카르보닐)-부틸]-3-메틸-Na-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
G. N-[4-(3-메톡시카르보닐-페닐)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드
옥살릴 클로라이드(0.12ml, 1.39mmol)을 DMF(10ml)에 적가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액이 투명해진 후, 피리딘(0.22ml, 2.78mmol)을 첨가한 다음, N-[4-(3-메톡시카르보닐페닐)-1(S)-(아미노카르보닐)부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드(0.42g, 0.70mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 황색 반응 용액을 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)에 희석하고, 포화 NaHCO3(1x50ml), 포화 LiCl 수용액(1x50ml)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 N-[4-(3-메톡시카르보닐-페닐)-1(S)-시아노부틸]-3-메틸-Nα-(2,2-디페닐아세틸)-L-페닐알라닌아미드를 수득하였다.
상기 실시예 302 내지 310에 기재된 것과 유사한 방법을 반복하여, 적절한 출발 물질 및 반응 조건을 사용하여 표 11과 동일하게 화학식 XVIII의 화합물을 제조하였다.
실시예 302 내지 419의 화합물은 상기 기재된 생체외 카텝신 B 효력검정에서, 카텝신 B를 저해하는 IC50을 가지는 카텝신 B의 선택적 저해제이었고, IC50은 대체로 약 5nM 내지 약 1000nM 범위내이다. 본 발명의 예로서 실시예 303에 대한 생체외 카텝신 B 효력검정에서의 IC50은 약 5nM이었다.
카텝신 L, S 및(또는) B에 대해 선택적인 또는 광범위한 저해제로서의 특성에 따라, 상기 실시예 154 내지 419에 기재된 본 발명의 화합물은 예를 들어, 본 명세서의 앞부분에 기재된 것과 같은 카텝신 L, S 또는 B에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상의 치료 또는 예방에도 사용될 수 있다.
<실시예 420: 하기 성분을 사용하여 각각 본 발명의 화합물 25mg을 함유하는 1000개의 캡슐제조>
본 발명의 화합물 25.00g
락토오즈 192.00g
개질된 전분 80.00g
마그네슘 스테아레이트 3.00g
제조방법: 모든 분말을 0.6mm의 구멍을 지닌 스크린을 통과시켰다. 다음, 약물을 적합한 혼합기에 넣고, 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 균질해질 때까지 락토오즈 및 전분과 혼합하였다. 캡슐 충전 기계를 사용하여 각 No.2 경질 젤라틴 캡슐을 상기 혼합물 300mg으로 채웠다.

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 염.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R은 치환되거나 비치환된 (아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬)이고;
    R2 및 R3은 함께 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이 개재될 수 있는 저급 알킬렌으로서, 이들이 결합된 탄소 원자와 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 (저급 알킬, 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7은 치환되거나 비치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 헤테로시클릴)이고, R8은 수소 또는 치환되거나 비치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 헤테로시클릴)임)이거나,
    R4 및 R5는 함께 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이 개재될 수 있는 저급 알킬렌으로서, 이들이 결합된 탄소 원자와 고리를 형성하거나,
    R4는 H 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고, R5는 화학식 -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z의 치환기(여기서, Y1은 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2, N-R6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이고; X2는 저급 알킬렌이거나; n이 0일 때는 X2도 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO가 개재된 C2-C7-알킬렌(여기서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)이고; Ar은 아릴렌이고; Z는 히드록시, 아실옥시, 카르복실, 에스테르화 카르복실, 아미드화 카르복실, 아미노술포닐, (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)아미노술포닐 또는 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)술포닐아미노카르보닐이거나, Z는 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이고; Q는 직접결합, 저급 알킬렌, Y1-저급 알킬렌 또는 Y1이 개재된 C2-C7-알킬렌임)이고,
    X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -P(O)(OR6)-(여기서, R6은 상기에 정의된 것과 같음)이고;
    Y는 산소 또는 황이고;
    L은 치환되거나 비치환된 -Het-, -Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임)이고;
    x는 0 또는 1이고;
    상기 정의 중 아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타내고, 저급이라는 용어는 분지형 또는 비분지형의 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의됨)
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 염.
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    R20은 치환되거나 비치환된 (아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬)이고;
    R22 및 R23은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 (시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
    R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 제2항에 정의된 것과 같음)이거나,
    R24 및 R25는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 (시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
    X1은 제2항에 정의된 것과 같고;
    Y는 산소 또는 황이고;
    L'은 치환되거나 비치환된 (-Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))이고;
    x는 0 또는 1임)
  5. 화학식 II'의 화합물 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 염.
    <화학식 II'>
    (상기 식에서,
    R20'는 치환되거나 비치환된 (C6-C18 아릴 또는 C4-C18 헤테로아릴)이고:
    R22' 및 R23'는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 (C3-C8 시클로알킬기 또는 C4-C7 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
    R24' 및 R25'는 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬 또는 C5-C14 헤테로아랄킬), -C(O)OR6' 또는 -C(O)NR6'R7'(여기서, R6'은 치환되거나 비치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클로알킬, C5-C14 헤테로아랄킬, C6-C14 아릴 또는 C4-C14 헤테로아릴)이고, R7'은 H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클로알킬, C5-C14 헤테로아랄킬, C6-C14 아릴 또는 C4-C14 헤테로아릴)임)이거나,
    R24' 및 R25'는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 (C3-C8 시클로알킬기 또는 C4-C7 헤테로시클로알킬기)를 형성하고;
    X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR6')-(여기서, R6'는 상기에 정의된 것과 같음)이고;
    Y는 산소 또는 황이고;
    L'은 치환되거나 비치환된 (-Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))이고,
    x는 0 또는 1임)
  6. 화학식 III의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R30은 유기 카르복실산, 탄산, 카르밤산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기이고;
    R32 및 R33은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 (아릴, 비아릴, 시클로알킬 또는 비시클로알킬)-저급 알킬이거나, R32 및 R33은 함께 저급 알킬렌으로서, 이들이 결합된 탄소와 함께 고리를 형성하고;
    R34는 수소 또는 저급 알킬이고;
    X2, Y1, Ar, Q, Z, n 및 p는 제2항에 정의된 것과 같고;
    상기 카르복실산으로부터 유도된 아실기는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아로일, 시클로알킬카르보닐, (옥사 또는 티아)-시클로알킬카르보닐, 저급 알카노일, (저급 알콕시, 히드록시 또는 아실옥시)-저급 알카노일, (모노- 또는 디- 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)-(저급 알카노일 또는 저급 알콕시-, 히드록시- 또는 아실옥시- 치환된 저급 알카노일), 또는 비아로일을 포함하고;
    상기 탄산으로부터 유도된 아실은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴로 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 또는 저급 알킬로 치환되거나 비치환된 시클로알콕시카르보닐을 포함하고;
    상기 카르밤산으로부터 유도된 아실은, 질소가 1 내지 2개의 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴에 의해, 또는 저급 알킬렌 또는 O 또는 S가 개재된 저급 알킬렌에 의해 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐을 포함하고;
    상기 유기 술폰산으로부터 유도된 아실은 저급 알킬술포닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴술포닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬술포닐을 포함하며(여기서, 아릴은 치환되거나 비치환됨);
    상기 정의 중 저급이라는 용어는 분지형 또는 비분지형의 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의됨)
  7. 제6항에 있어서, R30이 유기 카르복실산, 카르밤산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기인 화학식 III의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    (a) p가 1이고;
    (b) Y1이 O, S, SO, SO2, N(R6)SO2 또는 N-R6이고;
    (c) X2는 저급 알킬렌이거나; 또는 n이 0이면, X2도 O, S, SO, SO2 또는 NR6이 개재된 C2-C7-알킬렌인 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
  9. 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    R40은 치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 아릴, (모노- 또는 디- 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴)-저급 알킬 또는 저급 알케닐, 또는 헤테로시클릴이고;
    R42는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R43은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R44 및 R45는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나;
    R44 및 R45는 합하여 저급 알킬렌을 나타내고;
    상기 정의 중 저급이라는 용어는 분지형 또는 비분지형의 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의됨)
  10. 화학식 V의 화합물 또는 이들의 생리적으로-허용가능한 염.
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    R20은 치환되거나 비치환된 (아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬)이고;
    R23은 치환되거나 비치환된 (C1-C8 알킬, C7-C14 아랄킬, 또는 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬)이고;
    R25는 수소 또는 치환되거나 비치환된 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 제2항에 정의된 것과 같음)이고;
    X1은 제2항에 정의된 것과 같고;
    L'은 치환되거나 비치환된 (-Het-CH2- 또는 -CH2-Het-(여기서, Het는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자임))이고;
    x는 0 또는 1이고;
    상기 정의 중 저급이라는 용어는 분지형 또는 비분지형의 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의됨)
  11. 화학식 VI의 아미드를 화학식 I의 니트릴로 전환하는 것을 포함하는, 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, R, R2, R3, R4, R5, L, X1 및 x는 화학식 I의 화합물에 대해 제2항에 정의된 것과 같음).
  12. 삭제
  13. 활성성분으로 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양, 관상 혈관 질환, 아테롬성 경화증, 자가면역질환, 호흡기 질환, 감염성 질환 및 면역계 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 카텝신 의존성 증상 치료용 제약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 산 또는 이들의 반응성 유도체와 축합하는 것을 포함하는, 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    (상기 식들에서, R, R2, R3, R4, R5, L, X1 및 x는 제2항에 정의된 것과 같음)
  17. 화학식 Ia의 화합물을 R-[L]x-X1-기(여기서, R, L, X1 및 x는 제2항에 정의된 것과 같음)에 상응하는 산 또는 이들의 반응성 유도체와 축합하는 것을 포함하는, 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 Ia>
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 제2항에 정의된 것과 같음).
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