KR20000049053A - 세포 융합 방법에 의한 다중결합 단백질의 제조 - Google Patents

세포 융합 방법에 의한 다중결합 단백질의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR20000049053A
KR20000049053A KR1019990703123A KR19997003123A KR20000049053A KR 20000049053 A KR20000049053 A KR 20000049053A KR 1019990703123 A KR1019990703123 A KR 1019990703123A KR 19997003123 A KR19997003123 A KR 19997003123A KR 20000049053 A KR20000049053 A KR 20000049053A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cell
cells
antibody
fusion
gene
Prior art date
Application number
KR1019990703123A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100416680B1 (ko
Inventor
노부아끼 호리
클라우드 제프리 데이비스
크리스즈티나 엠. 즈세보
아야 야코보비츠
래리 그린
리차드 에프. 웨버
Original Assignee
미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
레이몬드, 엠. 위티
아브게닉스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미즈노 마사루, 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤, 레이몬드, 엠. 위티, 아브게닉스, 인크. filed Critical 미즈노 마사루
Publication of KR20000049053A publication Critical patent/KR20000049053A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100416680B1 publication Critical patent/KR100416680B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/166—Animal cells resulting from interspecies fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C12N2510/02—Cells for production

Abstract

본 발명은 각각의 세포가 다중결합 단백질의 한 성분을 발현하도록 엔지니어링되는, 하나 이상의 세포의 융합으로 형성되는 혼성 세포로부터의 다중결합 단백질의 제조 방법 뿐만 아니라, 목적하는 혼성 세포를 생성하기 위한 세포의 성공적인 융합을 위한 스크리닝 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 2 이상의 성분을 갖는 단백질의 제조에 널리 응용될 수 있다.

Description

세포 융합 방법에 의한 다중결합 단백질의 제조{Production of A Multimeric Protein by Cell Fusion Method}
재조합 DNA 기술은 형질전환된 숙주 세포에서 이종 단백질의 생성에 사용되어 왔다. 일반적으로, 생성된 단백질은 단일 아미노산 사슬 또는 단일 폴리펩티트 사슬로부터 분열된 2개의 사슬로 구성된다. 보다 최근에, 항체와 같은 다중 사슬의 단백질은 단일 숙주 세포를 폴리펩티드 사슬 각각을 코딩하는 DNA 서열로 형질전환시키고 형질전환된 숙주 세포에서 폴리펩티드 사슬을 발현시키므로써 생성되었다 (미국 특허 제4,816,397호).
척추동물계에서 기본 면역글로블린 (Ig)의 구조 단위는 2개의 동일한 폴리펩티드 "경쇄" (약 23 kDa) 및 2개의 동일한 "중쇄" (약 53 내지 70 kDa)로 이루어져 있다. 4개의 사슬은 이황화 결합을 통해 "Y"자 배열로 결합되어 있으며, 두 중쇄의 "꼬리" 부분은 면역글로블린이 하이브리도마 또는 B 세포에 의해 발생될 때 공유결합성 이황화 결합에 의해 결합되어 있다.
일반적인 항체 구조의 개략도는 도 1에 도시되어 있다. 경쇄 및 중쇄는 각각 N 말단의 가변 영역 및 C 말단의 불변 영역으로 이루어져 있다. 경쇄에서 가변 영역 ("VLJL"로 칭함)은 VL유전자의 JL유전자로의 재조합의 생성물이다. 중쇄에서 가변 영역 ("VHDHJH")은 먼저 DH및 JH유전자의 재조합에 이은 DHJH에서 VH로의 재조합의 생성물이다. 경쇄 및 중쇄의 VLJL및 VHDHJH영역은 각각 Y자의 첨단에서 회합하여 항체의 항원 결합 부위를 형성하고, 함께 항원 결합 특이성을 결정한다.
CH영역은 항체의 이소타입, 즉 그의 클래스 또는 서브클래스를 정의한다. 상이한 이소타입의 항체는 보체의 활성화 능력, 광범위한 세포 유형, 교차 점막벽 및 태반벽에 존재하는 특이적 수용체 (Fc 수용체)에 대한 결합 능력, 및 기본 4쇄 IgG 분자의 중합체 형성 능력 등의 이들 작동체 기능에 있어서 상당히 다르다.
항체는 면역글로블린 분자 (IgM, IgG, IgD, IgE 또는 IgA)에 이용되는 CH유형에 따라 "클래스"로 분류된다. CH유전자는 적어도 5 가지 유형 (Cμ, Cγ, Cδ, Cε 및 Cα)이 있고, 일부 종 (사람을 포함함)은 다수의 CH아형 (예를 들면, 사람에 있어서 Cγ1, Cγ2, Cγ3및 Cγ4)을 갖는다. 사람의 반수체 게놈에는 총 9개의 CH유전자가 있고, 생쥐 및 쥐는 8개, 많은 다른 종에게는 그 보다 더 적은 수가 존재한다. 반대로, 경쇄 불변 영역 (CL)은 통상적으로 두 가지 유형, 카파 (κ) 및 람다 (λ)만 있고, 이들 불변 영역 중 하나만이 단일 경쇄 단백질에 존재한다 (즉, 생성된 모든 VLJL에 대한 가능한 경쇄 불변 영역은 오직 하나이다). 각각의 중쇄 클래스는 경쇄 클래스 중 하나와 회합할 수 있다 (예를 들면, CHγ 영역이 κ 또는 λ 경쇄로서 동일한 항체에 존재할 수 있다)
단일 특이성 항체를 생성하기 위한 B 세포 클론의 불멸화 방법은 면역된 생쥐의 비장으로부터의 B 세포를 죽지 않는 골수종 세포와 융합시키는 것과 관련하여 개발되어 왔다. 이어서, 목적하는 항체를 분비하는 융합된 세포의 단일 클론은 약물 선택, 이어서 면역분석에 의해 단리될 수 잇다. 이들 세포는 "하이브리도마"로 명명되고 그의 항체 생성물은 "모노클론 항체"로 명명된다.
사람의 질병에 대한 치료제로서 모노클론 항체의 사용은 목적하는 다량의 항체를 생성하는 능력이 요구된다. 생성을 증가시키기 위한 하나의 접근은 간단하게는 하이브리도마 세포의 배양을 확대시키는 것이다. 이 접근이 유용하지만, 생쥐로부터 원래 단리된 항체의 생성이 제한된다. 하이브리도마 세포가 목적하는 생물학적 활성을 갖는 높은 친화도의 모노클론 항체를 생성하지만 생성율이 낮은 경우, 항체를 코딩하는 유전자는 단리되고 고생성율로 상이한 세포로 전달된다.
몇몇 경우, 기원 모노클론 항체의 특이성을 보유하면서 그의 다른 특성의 일부를 변형시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 사람의 치료에 직접적으로 쥐과동물을 사용하므로써 갖는 문제는 쥐과동물계에서 생성되는 항체가 사람의 면역계에 의해 "외래" 단백질로 인식되어 항체에 대한 반응을 유도할 수 있다는 점이다. 사람의 항-쥐과동물 항체 (HAMA) 반응은 항체 중화 및 일소 및(또는) 항-항체 면역 반응과 관련된 잠재적으로 심각한 부작용을 유발한다.
쥐과동물 항체의 면역원성을 감소시키는 하나의 접근은 중쇄 및 경쇄의 불변 부위를 상응하는 사람의 불변 부위로 대체하여 사람-쥐과동물 키메라 항체를 생성하는 것이다. 키메라 항체는, 일반적으로 항체 가변 영역 및(또는) 불변 영역을 클로닝하고, 목적하는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 기능적 키메라 항체의 전부 또는 일부를 코딩하는 단일 제작물로 클로닝된 서열을 조합시키고, 이 제작물을 항체를 발현할 수 있는 세포내로 도입하고, 안정적으로 키메라 항체를 발현하는 세포를 선택함으로써 생성된다. 키메라 항체를 생성하는 재조합 DNA 기술을 사용하는 방법의 예는 PCT 공개 제WO 86/01533호 (Neuberger 등) 및 U.S. 특허 제4,816,567호 (Cabilly 등) 및 제5,202,238호 (Fell 등)에 기재되어 있다.
다른 접근으로, 상보적 결정 영역 (CDR)-이식된 인간화된 항체는 설치류의 항체에서 사람 항체로, 전체 가변 부위이기 보다 항원 결합 위치를 이식하므로써 제작되었다. 사람 중쇄 유전자로의 항원 특이성 쥐 항체의 과도가변 영역의 이식은 사람에 있어서 면역원성을 크게 감소시키면서 항체 보유 항원 특이성을 일으키는 것으로 나타났다 (Riechmann 등 (1988) Nature 332:323-327; Caron 등 (1992) J. Exp. Med. 176: 1191-1195).
사람 항체의 생성에서 다른 접근은 사람 B 세포 하이브리도마의 발생이었다. 사람 B 세포 하이브리도마-생성 단일클론 항체의 응용은 암, 미생물 감염, 비정상적으로 낮은 항체 생성와 관련된 B 세포 면역결핍 및 다른 면역계 장애 및 기타 질환의 치료에 유망한 잠재력을 갖고 있다. 장애물이 그러한 사람 단일클론 항체의 개발에 남아있다. 예를 들면, 많은 사람 종양 항원은 사람에게서 면역원성이 없을 수 있으며, 따라서 항 종양 항원 항체를 생성하는 사람 B 세포를 단리하기가 어려울 수 있다.
주어진 질병 표시를 위해, 하나의 항체 이소타입이 다른 것에 비해 매우 바람직하다. 바람직한 이소타입은 하나의 표시에서 다음 표시로 변할 수 있다. 예를 들어, 암을 치료하기 위해 종양 세포에 대한 항체의 결합이 종양 세포의 사멸을 일으키는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 항체 의존성 세포의 세포독성 및 보상적 고정을 모두 매개하는 IgG1 항체는 정선한 항체일 수 있다. 별법으로, 자기면역 질병을 치료하기 위해, 항체가 수용체에 대한 리간드의 결합을 차단하기만 하고 세포 사멸을 일으키지 않는 것이 중요할 수 있다. 이 경우, IgG4 또는 IgG2 항체가 바람직하다. 따라서, 높은 친화도의 항원 특이성 전체 사람 항체가 단리되는 상황에서도 그 항체를 다시 엔지니어링하고 상이한 세포에서 새로운 생성물을 발현하는 것이 바람직할 수 있다.
파아지 디스플레이 기술의 점차적인 사용도 또한 항체 엔지니어링 및 발현 방법의 필요성을 지적하고 있다. 파아지 디스플레이 기술은 박테리아에 클로닝된 항체 가변 부위의 라이브러리를 생성하는데 사용된다. 이것은 목적하는 특이성의 가변 부위가 시험관내에서 선택되고 조작되도록 한다. 박테리아는 항체 단편을 선택하고 생성하는데 큰 이점을 제공하지만, 이들은 고유 배열에서 전체 크기가 손상되지 않은 항체를 생성할 수 없고, 박테리아에서 선택된 단편을 손상되지 않은 항체에 재구성시키고 이들을 진핵 세포로 발현시키는 것이 필요하다.
본 발명은 일반적으로 특히 다성분 단백질의 생성에서 유전자 발현 및 세포 융합 기술에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 기본 면역글로블린 제작물을 나타내는 개략도이다.
도 2는 포유동물 세포가 별도로 목적하는 경쇄 및 중쇄 DNA로 형질전환되고, 이어서 융합되어 두 사슬을 모두 발현하는 혼성 세포를 형성하는 경우의 본 발명의 한 실시태양을 나타내는 흐름도이다.
도 3은 부적절한 경쇄를 발현하는 포유동물 세포가 목적하는 중쇄 DNA로 형질전환되고, 제2 포유동물 세포가 목적하는 경쇄 DNA로 형질전환되고, 형질전환된 숙조 세포의 융합으로 형성되는 목적하는 혼성 세포가 선택되어 목적하는 항체 생성물을 발현하는 본 발명의 특정 실시태양을 예시한다.
도 4는 DHFR CHO 세포가 독립적으로 (i) pManu 감마 #6, 사람 중쇄 Ig 제작물 및 (ii) pManu 감마 #14, 사람 경쇄 Ig 제작물로 형질감염되는 본 발명의 특정 실시태양을 예시하는 개략도이다. 독립적인 세포주가 선택되고, 증폭되고 융합되고 선택되어 사람 중쇄 Ig 제작물 및 사람 경쇄 Ig 제작물을 함유하는 혼성 세포를 생성한다.
도 5는 융합 과정의 성공을 초기 측정하기 위한 HPRT 및 LacZ 마커 유전자의 사용을 증명하는 본 발명에 따른 융합 방법의 개략도이다.
도 6은 IgK 발현 벡터 (pLS413) 및 IgH 발현 벡터 (pLS421)의 개략선도이다.
도 7은 실시예 2의 세포 융합 생성물에 의해 생성된 항체의 IL-8 결합 친화도를 측정하기 위한 ELISA 분석의 결과를 나타내는 그래프이다. 흰색 원, F-2 융합 클론; 흰색 사각형, F-5 융합 클론; 흰색 삼각형, F-13 융합 클론; 흰색 다이아몬드형, F-15 융합 클론; 흰색 바, F-16 융합 클론; 흰색 별모양, F-17 융합 클론; 흑색 원, 네가티브 대조 사람 IgG 항체 (IL-8에 대한 결합 친화도가 없음); 및 흑색 사각형, D39.2 항-Il-8 항체 (출발 항체).
도 8은 중쇄 또는 경쇄 Ig 카세트 및 선택성 마커 카세트로 세포의 형질감염에 사용되는 제작물의 개략도이다.
도 9는 퓨로마이신 내성 유전자를 함유하는 사람 중쇄 제작물 H/Pur/pEE12.1의 제한 지도이다.
도 10은 퓨로마이신 내성 유전자를 함유하는 사람 카파 경쇄 제작물 H/Hyg/pEE12.1의 제한 지도이다.
<발명의 요약>
본 발명은 각각의 세포가 다중결합 단백질의 한 성분을 발현하도록 엔지니어링되는, 2개 이상의 세포의 융합으로 형성되는 혼성 세포로부터 다중결합 단백질을 생성하는 방법 뿐만 아니라, 목적하는 혼성 세포를 생성하기 위한 세포의 성공적인 융합을 위한 스크리닝 방법을 특징으로 한다.
본 발명 방법의 한 특정 응용에서, 다중결합 단백질은 항원 특이성 중쇄 및 경쇄로 이루어지는 항체이다. 목적하는 중쇄 (또는 중쇄의 단편)을 코딩하는 DNA는 제1 포유동물 숙주 세포에 도입되는 반면, 목적하는 경쇄 (또는 경쇄의 단편)을 코딩하는 DNA는 제2 포유동물 숙주 세포에 도입된다. 이어서, 제1 형질전환된 숙주 세포 및 제2 형질전환된 숙주 세포는 세포 융합에 의해 조합되어 제3 세포를 형성한다. 제1 및 제2 세포의 융합 전에, 형질전환된 세포는 특정적으로 목적하는 특성, 예를 들어 높은 수준의 발현을 위해 선택될 수 있다. 융합 후, 생성된 혼성 세포는 목적하는 중쇄를 코딩하는 DNA 및 목적하는 경쇄를 코딩하는 DNA를 함유하고 발현하여, 다중결합 항체를 생성한다.
본 발명의 일면은 본 발명의 방법에 의해 생성된 다중결합 단백질을 특징으로 한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 생성된 항체를 포함한다.
본 발명의 다른 일면은 목적하는 항체 중쇄를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열을 함유하는 제1 세포 및 목적하는 항체 경쇄를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 함유하는 제2 세포의 성공적인 융합을 위한 스크리닝 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 제1 마커 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제1 세포에 포함하고, 제2 마커 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제2 세포에 포함하고, 제1 및 제2 세포를 융합하여 융합된 세포를 생성하고 융합된 세포에서 제1 및 제2 마커 유전자의 존재에 대해 분석하는 것을 포함한다.
본 발명 방법의 한 이점은 최종 다성분 단백질의 단일 성분을 발현하는 세포가 높은 생성율과 같은 하나 이상의 목적하는 특성을 위해 개별적으로 선택될 수 있다는 점이다.
다른 이점은 방법이 목적하는 중쇄 또는 경쇄의 높은 생성율을 위해 융합전에 각각 선택되는 2종 이상의 세포의 융합을 통하여 고비율 복제로 항체를 생성하는 세포를 발생시킨다는 점이다.
또다른 이점은 다성분 단백질의 개개의 성분을 발현하는 세포 전부가 단일 혼성 세포로 융합될 때까지 최종 다성분 단백질이 발현되지 않는다는 점이다.
본 발명의 다른 일면, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 방법 및 조성물을 기재하고 개시하기 전에 본 발명은 물론 변형시킬 수 있는, 기재되는 특별한 방법 및 조성물에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되기 때문에 본 명세서에 사용되는 용어는 특별한 실시태양만을 기재하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 명백하게 달리 언급되지 않는다면 복수를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 DNA 서열"은 복수의 DNA 서열 및 상이한 유형의 DNA 서열을 포함한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 물질 또는 방법이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 여기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 문헌은 문헌이 인용된 관련 특정 정보를 기재하고 개시하기 위해 참고로 본원에 도입된 것이다. 상기한 문헌은 단지 본 출원의 출원일 전에 개시된 것들이다. 발명자에게 종래 발명에 의한 공개내용을 선행하는 권한이 주어지지 않는다는 것을 승인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
<정의>
"뉴클레오티드 서열"이란 용어는 손상되지 않은 유전자 또는 유전자의 단편을 포함하여 세포에 도입될 수 있는 중요한 임의의 DNA 단편을 의미한다. 본 발명의 방법은 항체를 발생하는데 사용되는 경우, 중요한 뉴클레오티드 서열은 경쇄 또는 중쇄의 불변 영역 및(또는) 가변 영역의 전부 또는 일부이고, 경쇄 또는 중쇄의 발현을 조절하는 조절 뉴클레오티드 서열의 전부, 일부를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 중쇄를 위한 중요한 뉴클레오티드 서열은 V, D, J 및 스위치 영역 (삽입 서열을 포함함) 및 측면 서열의 전부 또는 일부를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경쇄를 위한 중요한 뉴클레오티드 V 및 J 영역, 및 측면 및 삽입 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 뉴클레오티드 서열은 자연발생 서열, 합성 또는 부분적으로는 천연 및 부분적으로는 합성 서열일 수 있다. 서열은 또한 비자연발생 또는 개질된 자연발생 서열일 수 있다. DNA 서열은 상이한 공급원, 예를 들어 상이한 종으로부터 얻어지는 서열을 포함한다. 예를 들어, 방법이 항체를 생성하는데 사용되는 경우, DNA 사슬은 키메라 (예를 들어, 사람-생쥐) 면역글로블린 사슬을 코딩할 수 있거나, 또는 이것은 항원 특이성 쥐과동물의 CDR 서열과 함께 사람 면역글로블린 서열을 갖는 CDR-이식된 DNA 서열일 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 DNA는 전체 사람 항체를 코딩할 수 있다. 항원으로 면역된 비사람 동물로부터 얻은 B-세포 및 또한 이러한 B-세포로부터 유래되는 하이브리도마, 트리오마 및 쿼드로마는 또한 숙주 세포에 도입된 뉴클레오티드 서열을 제공할 수 있다. 임의 종류의 모노클론 항체를 생성하는 B-세포 및 하이브리도마는 예를 들어, 전체 쥐 모노클론 항체, 전체 사람 모노클론 항체, CDR-이식된 모노클론 항체, 키메라 모노클론 항체 및 F(ab)2를 생성하는 세포를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 공급원으로 사용될 수 있다.
"다성분", "다중 사슬" 또는 "다중결합"이란 용어는 2 이상의 단백질 또는 폴리펩티드로 이루어지는 단백질을 의미한다. 본 발명의 방법은 다중결합 단백질의 단일 성분을 각각 발현하는 2 이상의 세포의 융합에 의해 다중결합 단백질을 생성하는데 유용하다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 다성분 단백질은 제1 세포에 형질감염된 DNA에 의해 코딩된 2개의 중쇄 및 제2 세포에 형질감염된 DNA에 의해 코딩된 2개의 경쇄로부터 발생된 항체이고, 최종 다중결합 항체는 제1 및 제2 세포의 융합으로 형성되는 혼성 세포에 의해 생성된다. "다성분", "다중 사슬" 및 "다중 결합" 단백질은 모든 헤테로다이머 또는 헤테로올리고머 단백질 (예를 들어, BMP2/BMP7 헤테로다이머 골형성 유전자 단백질, ICE (인터루킨-1 전환 단백질), 핵의 수용체 (예를 들어, 레티노이드 수용체), 헤테로다이머 세포 표면 수용체 (예를 드어, T 세포 수용체), 인테그린 (예를 들어, 세포 부착 분자, β1-인테그린) (예를 들어, Hynes, 1987 Cell 48:549-554; Hynes 1992 Cell 60:11-25 참조), 종양 회저 인자 (TNF) 수용체 및 용해성 막 결합 형태의 클라스 I 및 클라스 II MHC (주요 조직적합성 복합체 단백질)을 포함하는 것으로 의미된다. 다중결합 단백질이 수용체인 경우, "다중결합 단백질"은 용해성 막 형태의 수용체를 포함하는 것으로 의미된다.
세포에 뉴클레오티드 서열을 "도입하는 것"이란 용어는 외인성 뉴클레오티드 서열 전부 또는 일부가 안정하게 세포내에서 유지되고 생성된 형질전환된 세포가 도입된 뉴클레오티드 서열을 발현하도록 벡터로의 형질감염 또는 형질도입을 포함하지만 이에 제한되지 않는, DNA의 외인성 조각을 삽입하는 것을 의미한다.
2 이상의 세포의 "융합하는 것" 또는 "융합"이란 용어는 2 이상의 세포가 적어도 개개의 세포의 핵산 함량 모두 또는 일부를 함유하는 단일 혼성 세포를 형성하기 위해 조합되는 방법을 의미한다. 융합은 당업계에 잘 알려진 융합 조건하에 세포를 조합하는 모든 방법에 의해 달성될 수 있다 (예를 들어, Harlow & Lane (1988), Antibodies, Cold Spring Harbor Press, New York 참조). 세포를 융합하는 공지된 방법은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 센다이(Sendai) 바이러스와 함께 사용하는 것을 포함한다.
"혼성 세포"란 용어는 예를 들어, 융합에 의해 2 이상의 세포를 조합하므로써 형성되는 세포를 의미한다. 본 발명의 방법에서, 혼성 세포는 다중결합 단백질의 단성분을 각각 발현하는 2 이상의 형질전환된 세포의 융합으로 형성된다.
예를 들어 "부적절한 경쇄"에서와 같은 "부적절한"이란 용어는 중요한 항원의 결합에 기여하지 않고 본 발명의 혼성 세포에 의해 생성되는 다중결합 단백질의 성분이 아닌 경쇄를 의미한다.
"목적하는" 성분이란 용어, 예를 들어 목적하는 중쇄 또는 목적하는 경쇄는 중요한 항원을 인식하는 면역글로블린 사슬을 의미한다.
<이종 다중결합 단백질을 생성하기 위한 혼성 세포의 발생>
본 발명은 각각의 세포가 다중결합 단백질의 단성분을 생성하는 2 이상의 형질전환된 세포로부터 다성분 단백질을 생성하는 혼성 세포를 발생하는 방법을 제공한다. 이 방법은 단백질 제조를 위한 종래의 방법에 비해 몇가지 중요한 이점을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 별도로 형질전환된 세포가 다성분 단백질의 각각의 성분의 최적 발현을 위해 개별적으로 선택되게 한다. 이 선택은 혼성 세포를 형성하는 세포의 융합 전 및 최종 다중결합 단백질의 생성 전에 일어난다. 본 발명의 방법은 단일 혼성 세포가 최종 단백질 생성물의 성분을 발현하는 각각의 세포의 융합으로부터 생성될 때까지 발현되지 않는 최종 다성분 단백질 생성물을 형성한다.
일반적으로, 생성될 다성분 단백질이 항체인 경우, 본 발명의 방법은 목적하는 중쇄를 발현하는 세포의 발생, 목적하는 경쇄를 발현하는 세포의 발생 및 최종 항체 단백질을 발현하는 혼성 세포를 형성하기 위한 이들 두 세포의 융합을 포함한다 (도 2). 목적하는 중쇄를 발현하는 세포의 발생은 하기 단계를 포함한다. (1) 유전자, 유전자 단편 또는 중쇄의 가변 구획 또는 항원 결합 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 동정 및 클로닝 및(또는) 합성. 뉴클레티드 서열은 cDNA 또는 게놈 공급원으로부터 얻어지거나, 또는 새로이 합성될 수 있다. (2) 중쇄의 목적하는 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 클로닝, (3) 완전한 뉴클레오티드 서열이 전사되고 번역되어 목적하는 중쇄 폴리펩티드를 발현하도록 불변 영역과 가변 영역의 결찰, (4) 제작물을 선택성 마커 및 적절한 유전자 조절 영역을 함유하는 벡터 중으로의 결찰, (5) 박테리아에서 제작물의 증폭, (6) 진핵 세포 중으로의 벡터의 도입, (7) 선택성 벡터를 발현하는 세포의 선택, 및 (8) 발현된 중쇄를 위한 세포 상청액 및 용균액의 스크리닝. 유사하게는, 목적하는 경쇄 제작물을 발현하는 세포는 상기 개략된 바와 같이 발생된다.
별법으로, 목적하는 중쇄 또는 경쇄를 발현하는 세포의 발생 방법은 (1) (a) 신호 서열, (b) 유전자, 유전자 단편 또는 가변 영역 또는 항원 결합 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 (c) 목적하는 Ig 사슬의 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 Ig 사슬 DNA 서열의 제작, 이어서 (2) Ig 제작의 PCR 증폭, (3) 진핵 세포 중으로의 제작물의 삽입, (4) 선택성 마커를 발현하는 세포의 선택, 및 (5) 발현된 Ig 사슬을 위한 세포의 스크리닝을 포함할 수 있다. 임의로, 목적하는 중쇄 또는 목적하는 경쇄를 발현하는 세포는 바람직한 특성, 예를 들어 중쇄 또는 경쇄 생성율 또는 수준, 목적하는 항원 결합 친화도를 갖는 항체를 제공하기 위한 다른 경쇄 또는 중쇄와 조합하기 위한 발현된 중쇄 또는 경쇄의 능력 및(또는) 항체에서 중쇄 또는 경쇄 생성 또는 기능에 바람직한 다른 특성을 위해 추가로 선택될 수 있다.
다중결합 단백질의 목적하는 성분을 발현하거나 발현할 수 있는 형질전환된 세포는 다중 결합 단백질을 발현하는 혼성 세포를 형성하기 위한 당업계에 공지된 방법으로 융합된다. 다중결합 단백질이 항체인 경우, 목적하는 면역글로블린을 코딩하는 DNA 서열은 단일 종, 예를 들어 전체 사람 또는 전체 쥐과동물로부터 기원되는 서열로 완전히 이루어질 수 있거나, 또는 1종 이상, 예를 들어, 사람-쥐 키메라 또는 CDR-이식된 인간화된 항체로부터 기원되는 서열을 함유할 수 있다. 혼성 세포로 생성된 항체 생성물은 또한 목적하는 불변 영역과 결합된 목적하는 항원 결합 위치 (가변 영역)을 함유할 수 있다. 따라서, 특별히 설계된 항체는 목적하는 이소타입과 조합된 목적하는 항원성으로 발생될 수 있다.
단일 숙주 세포내에서 경쇄 및 중쇄를 독립적으로 발현하기 위한 선행 기술은 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,397호, 유럽 특허 출원 공보 제88,994호, PCT 특허 출원 공개 제WO 93/19172호, 미국 특허 제4,816,567호, 제4,975,369호, 제5,202,238호, PCT 특허 출원 공개 제WO86/01533호, 제WO 94/02602호 및 유럽 특허 출원 공개 제273,889호 참조).
<벡터 제작물>
본 발명의 벡터는 뉴클레오티드 서열을 세포에 삽입한, 플라스미드, 파아지, 파아지미드, 코스미드, 바이러스 및 레트로바이러스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 재조합 DNA 벡터이다.
중요한 외인성 뉴클레오티드 서열을 항체 생성 세포를 포함하는 세포에 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이들 방법은 전형적으로 뉴클레오티드 서열을 게놈 또는 세포(들)에 도입하고, 이어서 세포를 성장시켜 적절한 집단을 발생시키기 위한 DNA 벡터의 사용을 포함한다. 뉴클레오티드 서열은 또한 당업계에 공지된 방법으로 세포에 직접 도입될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 참고로 구체적으로 혼입된 문헌 (Neumann 등 (1982) EMBO J. 1:841)에 기재된 엘렉트로포레이션 전달 과정에 따라 포유동물의 세포에 도입된다. 다른 바람직한 실시태양에서, 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 참고로 구체적으로 혼입된 문헌 (Felgner 등 (1987) PNAS 84:7413)에 기재된 리포솜 매개 전달 과정에 따라 포유동물 세포에 도입된다. 리포펙션은 숙주 세포가 골수종 세포인 경우 특히 바람직하다. 포유동물 세포주의 형질감염은 미량주입, CaPO4침전, RBC 고스트 융합 및 원형질체 융합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수많은 방법 중 임의의 것으로 달성될 수 있다.
<DNA 서열>
목적하는 다성분 단백질의 성분을 코딩하는 뉴클레오티드는 당업계에 공지된 방법으로 cDNA로서 또는 게놈 DNA 서열로서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 목적하는 성분을 위한 메신저 RNA 코딩은 RNA 단리의 표준 기술을 이용하여 적절한 공급원으로부터 폴리-A mRNA를 분리하기 위한 올리고-dT 셀룰로스 크로마토그래피의 사용으로 단리될 수 있다. 생성물 다성분 단백이 항체인 경우, 목적하는 뉴클레오티드 서열의 적절한 공급원은 성숙한 B 세포 또는 하이브리도마 배양물로부터 단리될 수 있다.
생성물 다성분 단백질의 목적하는 성분을 코딩하는 뉴클레오티드 성분 이외에, 벡터 제작물은 원핵 및(또는) 진핵 세포에서의 복제, 진핵 염색체로의 제작물의 통합을 용이하게 하기 위해 추가의 성분, 및 제작물 (예를 들어, 표적 제작물에 대해 상기 논의한 검출가능한 마커 및 약물 내성 유전자)을 함유하는 세포에 대한 선택 및(또는) 스크리닝을 보조하기 위한 마커를 포함할 수 있다. 진핵 발현을 위해, 제작물은 바람직하게는 발현될 유전자의 3'에 위치한 폴리아데닐화 서열을 더 함유해야 한다. 폴리아데닐화 신호 서열은 당업계에 공지된 다양한 폴리아데닐화 신호 서열 모두로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 폴리아데닐화 신호 서열은 SV40 초기 폴리아데닐화 신호 서열이다.
<숙주 세포의 형질전환>
항체는 세균, 효모 및 곤충 세포를 포함하는 다양한 숙주 세포에서 발현된다. 큰 다중결합 단백질의 생성을 위해, 포유동물의 세포 발현계는 일반적으로 가장 높은 수준의 분비된 생성물을 제공한다 (Bebbington (1991) Methods; A Companion to Methods Enzymol. 2:136-145). 골수종 세포는 하이브리도마 세포로 발현된 항체를 발생하기 위해 비장 세포에 대한 융합 파트너로 사용되었다, 형질전환된 골수종 세포는 본 발명의 방법에서 융합성 숙주 세포로 사용될 수 있다.
<숙주 세포>
비임파성 세포주는 항체를 생성하는데 사용하기 위해 조사되어 왔다 (Cattaneo & Neuberger (1987) EMBO J. 6:2753-2758; Deans 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 1292-1296; Weidle 등 (1987) Gene 51:21-29). 전체 기능적 항체를 모으고 분비하기 위한 비임파성 세포주의 능력은 항체 생성을 위해 개발될 수 있다. 예를 들어, 차이니스 (Chinese) 햄스터 난소 (CHO) 세포, 차이니스 햄스터 폐 (V79) 세포 (Elkind 등 (1960) Radiat. Res. 13:556) 및 COS 세포는 양호하게 특성화된 효율적인 발현계를 가지며 다양의 단백질의 장기간 및 일시적인 발현을 위해 사용되었다 (Bebbington (1991) 상기, Rauschenbach 등 (1995) Eur. J. Pharm. 293:183-90). 형질전환된 NS0 골수종 세포에서 키메라 항체를 코딩하는 DNA 서열의 발현의 높은 수준을 달성하기 위한 방법은 문헌 (Bebbington 등 (1992) Bio/Technology 10:169-175)에 기재되어 있다.
목적하는 다중결합 단백질을 발현할 수 있고 융합에 순응할 수 있는 모든 포유동물 세포주는 본 발명에 사용하는데 적절하다. 예를 들어, 목적하는 단백질이 항체인 경우, 세포주는 기능적 항체를 발현할 수 있는 모든 포유동물의 세포이다. 바람직한 숙주 세포는 포유동물 골수종 세포이고, 보다 바람직하게는 비분비 (NS) 골수종 세포 (예를 들어, 비분비 (NSO) 골수종)이다. 다른 골수종 세포로는 생쥐에서 유래된 P3/X63-Ag8.653, P3/NS1/1-Ag4-1(NS-1), P3/X63Ag8.U1 (P3U1), SP2/O-Ag14 (Sp2/O, Sp2), PAI, F0 및 BW5147; 쥐에서 유래된 210RCY3-Ag.2.3; 및 사람에서 유래된 U-266AR1, GM1500-6TG-A1-2, UC729, CEM-AGR, DIR11 및 CEM-T15이 포함된다.
<형질전환된 세포의 선택>
적당하게 통합된 벡터 서열로 형질감염체의 검출은 통합된 서열의 성질에 따라, 수많은 방식으로 달성될 수 있다. 전사된 뉴클레오티드 서열이 선택성 마커를 포함하는 경우, 형질감염된 세포의 초기 스크리닝은 마커를 발현하는 세포를 선택하는 것이다. 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR), 구아노신 포스포릴 트랜스퍼라제 (gpt), 네오마이신 내성 유전자 (neo), 히그로마이신 내성 유전자 (hyg) 및 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HPRT)를 포함하여 공지된 다양의 선택성 마커 모두 제작물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 약물 내성 유전자를 사용하는 경우, 약물 (약물 내성 유전자를 함유하지 않은 세포에 대해 치명적인)을 함유하는 선택 배지에서 성장하는 이들 형질감염체는 초기 스크리닝에서 동정될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 다양한 다른 양성 및 음성 (예를 들어, HSK-TK, 시토신 탈아민효소 등), 선택성 마커가 특정 세포의 선택 및 형질감염 또는 다른 사건을 위해 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 또한, 다양한 다른 마커 유전자 (즉, LacZ 리포터 유전자 등)이 유사한 방식으로 이용될 수 있다.
선택이 일어나기에 충분한 시간 (대부분 경우 약 2주) 후, 이어서 살아있는 세포는 제2 스크리닝에 주입되어 중요한 목적하는 펩티드 성분을 발현하는 형질감염체를 동정한다. 이것은 예를 들어, 특별한 면역글로블린 클래스에 특이적 항체를 사용하는 면역분석에 의해 달성될 수 있다.
제2 스크리닝을 위한 프로토콜은 삽입된 서열의 성질에 따른다. 예를 들어, 세포가 분비된 생성물을 형성하지 않고 서열로 형질전환되는 경우, 외래 DNA의 존재를 위한 선택은 탐침으로서 외인성 서열의 일부를 사용하여 서던 (Southern블롯에 의해 또는 증폭제로 외인성 서열으로부터 유래되는 서열을 사용하는 폴리머라제 사슬 반응 (PCR)에 의해 검출될 수 있다. 적당하게 통합된 서열을 갖는 세포는 또한 기능적 생성물의 발현의 검출, 예를 들어 생성물의 면역 검출에 의해 동정될 수 있다. 별법으로, 발현 생성물은 외인성 서열에 의해 부여되는 특별한 작동체 기능에 대해 시험하기 위한 생분석을 사용하여 검출될 수 있다.
제1 숙주 세포가 DNA 코딩 중쇄로 형질감염되는 경우, 중쇄의 발현은 당업계에 공지된 통상의 면역학적 스크리닝법, 예를 들어 세포 용균액 시료로 행해지는 ELISA를 사용하여 시험될 수 있다 (예를 들어, Colcher 등, Protein Engineering 1987 1:499-505 참조). 또한, 세포는 추가의 바람직한 특성, 예를 들어 중쇄 생성율 또는 수준, 목적하는 항원 결합 친화도의 항체를 제공하기 위해 경쇄와 조합하기 위한 발현된 중쇄의 능력, 및 항체에서 중쇄 생성 및 중쇄 기능에 바람직한 다른 특성을 위해 선택될 수 있다.
목적하는 단백질을 발현하는 비임파성 세포는 당업계에 공지된 수많은 방법으로 형질감염될 수 있다. 본 발명의 방법의 일례는 하기 실시예 1에 기재된다. 제1 CHO 세포는 목적하는 경쇄를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터로 형질감염될 수 있고, 제2 CHO 세포는 목적하는 중쇄를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터로 형질감염될 수 있다. 형질감염된 세포는 선택되고 융합된다. 융합된 세포는 목적하는 경쇄 Ig 및 중쇄 Ig를 갖는 항체의 발현을 위해 선택된다.
유사하게는, V79와 같은 비임파성 세포는 상기 개략된 방법에서 숙주 세포로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 상기 예는 하기 실시예 2에 기재된다.
한 실시태양에서, Ig 중쇄 유전자를 발현하는 세포는 또한 부적절한 Ig 경쇄 유전자를 발현한다. 일부 경우, 경쇄의 동시 발현이 분비 및 Ig 중쇄의 분비 및 발현을 위해 필요할 수 있다. 중쇄 펩티드를 분비하기 위한 세포의 실패는 ELISA에 의해 세포 상청액을 편리하게 스크리닝하는 것과는 달리, 세포 그자체를 분석 (예를 들어, 노던 (Northern) 블롯 분석법 또는 면역 검출에 의해)하는 것이 필수적이기 때문에 형질감염체의 검출을 더욱 어렵게 할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 이 문제는 부적절한 경쇄를 발현하는 제1 숙조 세포를 목적하는 중쇄를 보유하는 플라스미드로 형질감염시키므로써 피해진다 (도 3). 부적절한 경쇄를 코딩하는 유전자는 염색체에 통합되거나 또는 소의 파필로마 바이러스 (BPV)와 같은 에피솜 벡터 중에 존재할 수 있다. 형질전환체에 대한 선택 후, 중쇄의 발현은 분비된 항체에 대한 세포 용균액의 ELISA 분석에 의해 용이하게 확인된다.
이어서, 목적하는 중쇄를 발현하는 세포는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 적당한 융합 조건하에 목적하는 경쇄로 형질감염된 제2 세포와 융합된다 (예를 들어, Harlow & Lane 상기 참조). 목적하는 중쇄 또는 목적하는 경쇄를 발현할 수 있고 융합되어 중쇄 및 경쇄 모두를 발현하는 혼성 세포를 생성할 수 있는 세포의 모든 조합이 사용될 수 있다. 따라서, 제1 세포 (예를 들어, 목적하는 중쇄를 발현함)는 제2 세포 (예를 들어, 목적하는 경쇄를 발현함)로서 동일하거나 상이한 유형일 수 있고, 예를 들어 제1 세포는 골수종 세포일 수 있고 제2 세포는 비임파성 세포일 수 있다. 세포주를 생성하기 위한 후보자인 융합 생성물 세포는 목적하는 중쇄 및 경쇄를 발현하지만 부적절한 경쇄를 손실한다. 융합 과정 동안, 랜덤 염색체는 통상적으로 손실된다. 따라서, 부적절한 Ig 경쇄가 결핍된 세포는 융합 과정 동안 발생될 것으로 예상된다. 이들 혼성 세포는 목적하는 사슬의 존재 및 부적절한 사슬의 부재에 대해 상청액의 ELISA 분석으로 용이하게 동정될 수 있다.
따라서, 한 실시태양에서, 최종 항체 생성물의 목적하는 경쇄는 κ 경쇄이다. 이러한 경우, Igλ 발현 골수종 세포는 목적하는 IgH 유전자로 형질감염된다. 목적하는 중쇄를 운반하는 플라스미드로의 형질감염 및 선택 후, 중쇄를 발현하는 세포는 목적하는 중쇄의 발현에 대해, 예를 들어 중쇄에 대해 특이적 항체를 갖는 상청액의 ELISA 분석에 의해 직접 조사된다. 제2 세포, 예를 들어 비분비 골수종 세포는 κ 경쇄로 형질감염되고, 형질감염체는 예를 들어 노던 블롯 분석법 또는 κ 경쇄에 대해 특이적인 항체로 면역 검출을 통하여 검출된다. 경쇄를 발현하는 세포는 또한 기능적 경쇄의 생성과 관련된 바람직한 특성, 예를 들어 경쇄 생성율 또는 수준, 목적하는 항원 결합 친화도의 항체를 제공하기 위해 중쇄와 조합하는 발현된 경쇄의 능력, 및 항체에서의 중쇄 기능 및 경쇄 생성에 바람직한 다른 특성을 위해 선택될 수 있다. 이어서, 세포는 융합되고, 목적하는 IgH/IgK 항체를 발현하는 혼성 세포는 κ 경쇄 및 목적하는 중쇄 (예를 들어, Cγ)의 존재 및 λ 경쇄의 부재에 대해 예를 들어, 배양 배지의 ELISA 분석에 의해 선택된다.
목적하는 생성물 항체가 λ 경쇄를 함유하는 경우, 목적하는 중쇄를 코딩하는 DNA로 형질감염된 제1 세포는 κ 경쇄를 발현하고, 목적하는 항체를 발현하는 혼성 세포의 최종 선택은 λ 경색의 존재 및 κ 경색의 부재에 대해 선택된다.
본 발명의 별법 실시태양에서, 융합 또는 혼성 세포의 선택은 "모" 세포 또는 세포주의 각각에서 별개의 마커 유전자의 이용을 통하여 초기에 결정될 수 있다. 이러한 기술은 도 4에 보여준다. 모 CHO 세포주, 즉 DHFR은 DHFR 내성 유전자 및 히그로마이신 내성 유전자 (HYGRO)를 함유하는 벡터 (pManu 카파)로 형질감염된다. 다른 모 CHO 세포주, 즉 DHFR은 DHFR 내성 유전자 및 히그로마이신 내성 유전자를 함유하는 벡터 (pManu 감마)로 형질감염된다. 형질감염에 따라 각각의 세포주는 별개의 선택성 마커 (즉, 제1에서 히그로마이신 내성 및 제2에서 네오마이신/G418 내성)을 함유한다. 따라서, 융합시, 융합이 성공된 얻은 "딸" 세포는 히그로마이신 및 G418 모두에 대해 내성이 있다. 본 발명의 스크리닝 기술은 융합이 성공적으로 수행되는지를 결정하기 위해 면역글로블린 분자의 발현을 결정하기 위한 필요성이 약해진다는 점에서 유리하다.
특정 융합 조건하에 세포 및 세포주는 동시에 G418 및 가능하게는 다른 선택성 마커에 대해 내성이 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시태양에서, 세포 및 세포주가 내성이 동시에 발생하는 것이 적은 선택성 마커를 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 마커의 일례로는 히포크산틴 아미노프테린에 대해 내성을 부여하는 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 유전자 (HPRT)이다. HPRT 내성과 나란히 사용될 수 있는 다른 마커는 LacZ 유전자이다, LacZ 유전자는 선택성 마커가 아니지만, 오히려 세포에 의해 발현될 때 β-갈락토시다제의 존재하에 청색으로 염색하는 마커 유전자로 작용한다.
따라서, 하기 도 4와 관련하여 기재된 바와 같은 유사한 도식을 통하여 HPRT 결핍된 제1 모 세포주 (예를 들어, P3X, NSO 및 NSO-bcl2 골수종 세포주)는 항체 유전자 카세트로 형질감염된다. 카세트는 예를 들어, 적절한 항체 유전자, 유전자 증폭계, 및 HPRT 선택성 마커를 포함한다. 형질감염된 세포는 HPRT 선택을 통하여 선택될 수 있고 높은 수준의 항체를 생성하는 세포가 수집될 수 있다. 또한 바람직하게는 HPRT 결핍된 제2 모 세포주는 항체 유전자 카세트로 형질감염된다. 카세트는 예를 들어, 적절한 항체 유전자, 유전자 증폭계 및 LacZ 유전자를 포함한다. 형질감염된 세포는 β-gal로의 염색을 통하여 선택될 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, 제1 또는 제2 모 세포주 중 하나는 경쇄 유전자 또는 중쇄 유전자를 포함할 수 있고, 제1 또는 제2 모 세포주 중 나머지는 경쇄 또는 중쇄 유전자 중 나머지를 함유한다. 알 수 있는 바와 같이, 다른 선택성 마커는 세포를 형질감염시키는데 이용되는 카세트에 포함될 수 있다. 제1 및 제2 모 세포주의 융합시, 성공적인 융합은 HPRT 선택 및 딸 세포의 β-gal 염색을 통하여 결정될 수 있다. 딸 세포는 면역글로블린 분자의 발현 수준을 기준으로 더 선택될 수 있다.
이 기술의 특정 실시태양은 예시적인 도식으로 도 5에서 설명된다. 도면에서, HPRT 결핍인 골수종 세포주, NSO로 예시되는 제1 모 세포는 유전자 증폭계 (AM), 항체 경쇄 유전자계 (VKJKCK) 및 HPRT 선택성 마커 (HPRT)를 함유하는 경쇄 카세트로 형질감염된다 (단계 1). J558L, Ag.1 또는 NSO 중 어느 하나로 예시되는 제2 모 세포주는 유전자 증폭계 (AM), 항체 중쇄 유전자계 (VHDHJHhγ) 및 LacZ를 함유하는 중쇄 카세트로 형질감염된다 (단계 2). J558L 세포주의 형질감염은 단계 2a로 표시되고, Ag.1 세포주의 형질감염은 단계 2b로 표시되고, NSO 세포주의 형질감염은 단계 2c로 표시된다. 단계 1 및 단계 2a-2c 각각에 대해, 형질감염의 성공은 단계 1에서의 선택성 마커 HPRT의 사용 및 단계 2a-2c 각각과 관련하여 β-gal 염색을 통하여 결정될 수 있다. 또한, 세포는 경쇄의 발현 (단계 1) 또는 중쇄의 발현 (단계 2)에 대해 선택될 수 있다.
항체 유전자 카세트를 혼입하는 모 세포주의 단리 및 발생에 이어서, 중쇄 유전자를 포함하는 모 세포주 및 경쇄 유전자를 포함하는 모 세포주 사이의 융합이 수행된다. 본 명세서에 기재된 기술을 이용하여 단계 1로부터 얻은 모 세포주는 단계 2a-2c로부터 얻은 모 세포주와 융합된다. 이것은 융합 1-2a, 융합 1-2b 및 융합 1-2c로 도면에서 표시되고, 이들은 각각 융합된 세포 1-2a, 1-2b 및 1-2c를 형성한다. 이러한 융합된 세포는 이중 마커 선택, 즉 HPRT 선택 및 β-gal 염색을 통하여 용이하게 동정될 수 있다. 성공적으로 융합된 세포는 HPRT 내성이고 β-gal로 양성 염색된다.
알 수 있는 바와 같이, 융합 1-2a 및 1-2b에 이용되는 모 세포주는 또한 생쥐의 mλ 및 쥐의 γK 유전자를 함유한다. 따라서, 융합 1-2a 및 1-2b로부터의 딸 세포는 바람직하게는 이들이 mλ 및 γK임을 보장하도록 선택된다. 일반적으로, 생쥐 mλ 유전자 및 쥐 γK 유전자의 손실은 융합 과정 동안 재조합 사건을 통하여 자연스럽게 일어난다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 제작물을 생성하고 사용하고 다양한 방법을 수행하는 방법에 대해 완전한 개시 및 기재를 당업계의 숙련자에서 제공하도록 개시되고, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 달리 언급되지 않는다면, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다. 사용된 숫자 (예를 들면, DNA 서열의 길이, 분자량, 양, 특정 구성요소 등)와 관련하여 정확성을 기하려고 노력했지만, 일부 편차도 감안되어야 할 것이다.
<실시예 1>
경쇄 및 중쇄 Ig 사슬을 함유하는 혼성 세포의 발생
사람 중쇄 Ig 제작물 (IgH 감마)을 DHFR 및 네오 마커 유전자를 함유하는 pManu감마#6 벡터 (도 4; Cell Genesys, Inc., Foster City, CA)에 결찰시켰다. 사람 카파 경쇄 Ig 제작물은 DHFR 및 히그로마이신 내성 마커 유전자를 함유하는 pManu 감마 #14 벡터 (도 4; Cell Genesys, Inc.)에 결찰시켰다. Ig 제작물은 IL-8 항체를 분비하는 하이브리도마로부터 유도되었다.
<세포 융합 방법의 개요>
일반적으로 실험은 하기와 같이 진행되었다. 제1 세포를 사람 카파 경쇄 트란스겐, 및 MTX 및 히그로마이신 분비 마커 유전자를 포함하는 pMunu 카파 벡터로 형질감염시켰다. 제2 세포를 사람 γ4경쇄 트란스겐 및 네오 및 MTX 선택성 마커 유전자를 포함하는 pMunu 감마 벡터로 형질감염시켰다. 적절한 선택 및 증폭 후, 선택된 제1 및 제2 세포를 융합시켜 사람 항체를 발현하는 본 발명의 혼성 세포를 형성시켰다.
<세포 형질감염>
차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포를 하기와 같이 으로 형질감염시켰다. 엘렉트로포레이션 4시간 전 지수 성장으로 DHFR 결핍 CHO 세포에 성장 배지를 공급하였다 [성장 배지: DMEM/Ham F12 (50:50 혼합물; JRH BioScience, Woodland, CA), 10 % FBS, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산 (NEAA) + 글리신, 히포크산틴 및 티미딘 (GHT)]. 세포를 수집하고, PBS에서 세척하고, 0.8 ㎖ 당 5 x 106세포의 농도로 PBS 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 0.4 ㎝의 엘렉트로포레이션 크벳으로 분할시키고 (큐벳 당 0.8 ㎖), 선형화된 DNA 5-20 ㎍을 첨가하였다. 현탁액을 혼합하고 얼음에서 10분 동안 방치하였다. 각각의 크벳을 260 V 및 960 ㎌에서 엘렉트로포레이팅시켰다. 각각의 크벳을 10분 동안 얼음에 놓아두고, 세포를 성장 배지 20 ㎖ 중에 재현탁시킨 다음, 2 10 ㎝ 세포 배양 플레이트에 플레이팅시켰다. 48시간 후, 각각의 배양 플레이트의 세포를 선택 배지 [DMEM, 글루코스 4.5 g/ℓ (JRH Bioscience), 10 % 투석된 FBS (Life Technologies, Bethesda, MD), 5 mM 글루타민, NEAA, G418 0.6 ㎎/㎖]의 존재하에 10개의 배양 플레이트에 다시 플레이팅시켰다.
<형질감염체의 선택>
카파 경쇄 트란스겐으로 형질감염시킨 세포를 메토트렉세이트 (MTX) 및 히그로마이신의 존재하에 선택하였다. 세포를 DHFR 선택 배지 [DMEM, 글루코스 4.5 g/ℓ (JRH Bioscience), 10 % 투석된 FBS (Life Technologies, Bethesda, MD), 5 mM 글루타민, NEAA, 250-750 ㎍/㎖ 범위의 농도에서 히그로마이신 (Calbiochem, San Diego, CA)로 보충됨]의 존재하에 10개의 플레이트에 엘렉트로포레이션 48시간 후 플레이팅시켰다. 재조합 단백질 발현을 형질감염된 유전자의 DHFR 매개 증폭으로 증가시킬 수 있다. 유전자 증폭을 보유하는 세포주를 선택하는 방법은 예를 들어, 문헌 (Ausubel 등, (1989) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York)에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 공지되어 있고, 이러한 방법은 일반적으로 점차적으로 증가하는 수준의 메토트렉세이트를 함유하는 배지에 확장된 배양을 포함한다.
중쇄 형질감염체 CHO 세포는 MTX 및 네오마이신의 존재하에 상기 기재된 과정에 따라 선택하였다.
<항체를 발현하는 혼성 세포의 발생>
융합 전, PEG/DMSO 융합 용액 (PBS 중의 50 % PEG, 10 % DMSO)을 37 ℃ 배양기에 밤새 두고, 불완전 Ham F12 용액 (FCS 없이) 500-1000 ㎖를 여과하였다. 융합시, 가온된 융합 배지 및 불완전 DMEM/Ham F12를 37 ℃ 수조에 두었다. 물이 충전된 비이커 및 불완전 DMEM/Ham F12로 충전된 15 ㎖ 원뿔 튜브를 수조에 두었다. 수확된 형질감염된 CHO 세포를 불완전 DMEM/Ham F12로 1회 세척하고, 1200 rpm에서 펠레팅시키고, 불완전 DMEM/Ham F12 중에 재현탁시키고, 카운팅하였다. 카파 경쇄 및 γ4형질감염된 세포를 1:1 비율로 혼합하고, 800 x g (2060 rpm)에서 원심분리하였다. 이어서, 하기 융합 단계를 행하였다. (1) PEG/DMSO 융합 용액 1 ㎖를 1분에 걸쳐 세포에 첨가하고, (2) 세포를 1분 동안 완만하게 교반하고, (3) 불완전 DMEM/Ham F12 2 ㎖를 천천히 교반하면서 2분에 걸쳐 첨가하고, (4) 불완전 DMEM/Ham F12 8 ㎖를 천천히 교반하면서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 세포를 실온에서 400 x g (1460 rpm)으로 5분 동안 원심분리하였다. 선택 배지 [완전 DMEM/Ham F12 + 10 % FCS + 히그로마이신 250-750 ㎍/㎖ + G418 0.6 ㎎/㎖]를 세포 펠렛에 첨가하였다. 선택 배지 10 ㎖를 세포 펠렛에 첨가하고, 세포를 부드럽게 교반하여 재현탁시켰다.
세포를 선택 배지 중에 1:10, 1:20 및 1:40의 희석액으로 10 ㎝ 접시에 플레이팅시켰다. 클론이 나타날 때까지 플레이트에 3일 마다 신선한 배지를 재공급하였다. 클론을 수집하고 선택 배지 중의 96웰 플레이트에 옮겼다. 알 수 있는 바와 같이, 히그로마이신 및 G418로 선택하여 세포의 생존을 증명하는 융합에 도달하는 세포 성장은 세포가 중쇄 및 경쇄 Ig 유전자를 모두 함유한다는 것을 나타내는데, 히그로마이신 내성은 경쇄 유전자 함유 모 세포에 기인하고 네오마이신 내성은 중쇄 유전자 함유 모 세포에 기인하기 때문이다. 이처럼, 이중 마커 선택은 융합이 성공적으로 달성되었는지를 초기에 결정하는 편리한 방법을 제공한다. 이러한 초기 스크린에 이어, 상청액을 하기 기재하는 바와 같인 목적하는 항체의 발현에 대해 분석할 수 있다. 웰이 융합되었을 때, 상청액을 하기 기재하는 바와 같이 목적하는 항체의 발현에 대해 분석할 수 있다.
<목적하는 혼성 세포의 선택>
목적하는 항체의 발현은 웨스턴 (Western) 블롯 또는 혼성 세포 추출물의 면역침전 분석과 같은 면역학적 과정에 의해, 또는 손상되지 않은 세포의 면역형광법 (예를 들어, 문헌 (Ausubel 등 (1989) 상기)에 기재된 방법을 사용함)에 의해 분석할 수 있다. 목적하는 항체는 목적하는 항체의 각각의 성분에 대해 특이적인 항체, 예를 들어 카파 경쇄 및 γ4중쇄에 특이적인 항체를 사용하여 검출할 수 있다.
<혼성 세포에 의해 생성되는 항체의 바람직한 특성의 확인>
혼성 세포를 생성하고 세포내 항체 생성을 확인한 후, 혼성 세포를 항체의 발현 및 세포 배양 상청액으로의 항체의 분비를 허용하는 조건하에 성장시켰다. 예를 들어, 세포를 선택 성장 배지 (혼성 세포내 중쇄 및 경쇄 제작물에 대해 연속 선택을 제공하기 위한 DMEM/Ham F12 (50:50 혼합물), 10 % FBS, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산 + 글리신, 히포크산틴 및 티미딘 + 히그로마이신 및 G418) 중의 롤러병에서 분석 전 수시간 동안 성장시킬 수 있다. 세포 배양 상청액을 수집하고 항체를 당업계에 공지된 면역학적 분석 (예를 들어, ELISA 또는 경쟁 결합 분석)을 사용하여 다양한 바람직한 특성, 예를 들어 항원 결합 친화도 (예를 들어, 바람직하게는 재조합 항체가 유래되는 기원 항체의 것과 유사한 항원 결합 친화도)에 대해 시험하였다.
<실시예 2>
<경쇄 및 중쇄 Ig를 함유하는 혼성 세포의 발생>
공지된 통상의 유전자적 엔지니어링 방법에 따라, IgK 발현 벡터 (pLS413) 및 IgH 발현 벡터 (pLS421)를 도 6에 나타낸 바와 같이 제작하였다. 각각의 제작물을 숙주 세포에 도입하여 IgK 생성 세포 및 IgH 생성 세포를 생성하였다. 경쇄 유전자 및 중쇄 유전자를 하이브리도마, D39.2로부터 클로닝시키고, 이것은 항-사람 IL-8 항체를 생성하였다. 하이브리도마 D39.2는 사람 항체를 생성하기 위해 엔지니어링된 생쥐로부터 생성하였다 ((1994) Nature Genentics, 7:13-21).
IgK 발현 벡터에서 사람 가변 및 사람 불변 영역을 코딩하는 경쇄 유전자를 삽입하였다. 클래스-스위칭을 위해, 중쇄 유전자의 불변 영역을 코딩하는 유전자를 사람 Cγ4불변 영역을 코딩하는 유전자로 대체하였다. 이어서, IgH 발현 벡터에서, 사람 가변 및 사람 불변 Cγ4영역을 코딩하는 중쇄 유전자를 삽입사였다. IgK 및 IgH 발현 벡터는 선택성 마커로서 각각 gpt 유전자 및 네오마이신 내성 유전자를 가졌다. 벡터는 엘렉트로포레이션 전에 Sal I로 분해시켜 선형화하였다.
<IgK 생성 세포>
6-티오구아닌 내성 V79 세포 (1 x 107)을 300 V/0.4 ㎝ 및 960 ㎌의 펄스 세기로 엘렉트로포레이션에 의해 선형화된 IgK 발현 벡터 100 ㎍으로 형질감염시켰다. 세포를 10 % 태아 소 혈청 (FBS) 및 HAT (100 μM 히포크산틴, 0.4 μM 아미노프테린, 16 μM 티미딘)을 함유하는 최소 필수 배지 (MEM)로 배양하였다. 형질감염하고 15일 후, 100 이상의 클론이 성장하였다. 20 클론을 선택하였다. 배양하고 10 내지 20일 후, 배지 중의 IgK 농도를 표 1에 나타낸 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다. 성장하지 않은 K-17을 제외하고 모든 클론이 IgK를 생성하였다.
IgK 생성 세포
클론 농도 (ng/㎖)
K-1 1,250
K-2 750
K-3 1,250
K-4 1,250
K-5 200
K-6 2,000
K-7 1,250
K-8 1,250
K-9 500
K-10 250
K-11 200
K-12 1,200
K-13 200
K-14 1,500
K-15 500
K-16 700
K-18 700
K-19 1,000
K-20 50
<IgH 생성 세포>
6-티오구아닌 내성 V79 세포 (1 x 107)을 300 V/0.4 ㎝ 및 960 ㎌의 펄스 세기로 엘렉트로포레이션에 의해 선형화된 IgH 발현 벡터 100 ㎍으로 형질감염시켰다. 세포를 10 % FBS 및 G418 (400 ㎍/㎖)을 함유하는 MEM로 배양하였다. 형질감염 15일 후, 400 이상의 클론이 성장하였다. 11 클론을 선택하였다. 초기 배양 7일 후, 각 클론의 1 x 105세포의 용균액을 생성하였다. IgH만이 배지에 분비되지 않기 때문에, 용균액 중의 IgH를 ELISA로 측정하였다. 11 클론 중 7 클론이 표 2에 나타낸 바와 같이 IgH를 생성하였다.
클론 농도 (ng/㎖)
H-1 25
H-2 25
H-3 0
H-4 0
H-5 25
H-6 50
H-7 0
H-8 20
H-9 0
H-10 50
H-11 12
<융합 과정>
IgK 생성 세포, 클론 K-15 (2 x 105) 및 IgH 생성 세포 (2 x 105)를 혼합하고, 접시 (10 ㎝ 직경)에서 하룻밤 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, 세포를 1분 동안 50 % PEG 1500 용액 4 ㎖로 처리하였다. 세포를 신선한 MEM으로 5회 세첵하여 PEG를 완전히 제거하였다. 세포를 트립신 처리로 제거하고 현탁시켰다. 세포를 4개의 플레이트 (10 ㎝ 직경)에 옮기고, 10 % FBS, HAT (100 μM 히포크산틴, 0.4 μM 아미노프테린, 16 μM 티미딘) 및 G418 (100 ㎍/㎖)을 함유하는 MEM으로 15일 동안 배양시켰다. 18개 클론을 선택하였다. 배양하고 10 내지 20일 후, 배지 중의 IgG 농도를 ELISA에 의해 측정하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 성장하지 않은 F-5만을 제외하고 각각의 융합된 세포는 IgG를 제조하였다.
항체 생성 세포 (하기 융합)
클론 농도 (ng/㎖)
F-1 98
F-2 347
F-3 132
F-4 85
F-6 1,133
K-7 124
F-8 292
F-9 310
F-10 97
F-11 264
F-12 290
F-13 408
F-14 193
F-15 1,258
F-16 654
F-17 324
F-18 203
IgG의 항원 특이성을 ELISA로 조사하였다. 사용된 플레이트를 사람 IL-8로 코팅시키고, 퍼옥시다제로 공액된 항-사람 IgK 항체를 사용하여 ELISA에서 검출하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 모든 IgG는 기원 항체, D32.9의 유사한 친화도로 사람 IL-8 특이적이었다.
<실시예 3>
하기는 본 발명에 따라 이용되는 다른 융합 방법의 예이다.
<세포의 생성>
융합 전, 융합에 사용하기 위한 모 세포주를 성장시키고, 높은 DMEM, 10 % FBS, 1 % 비필수 아미노산, 1 % 펜-스트렙 및 1 % L-글루다민을 함유하는 배지에서 유지시켰다.
융합하기 전날, 각각의 모 세포주를 생성하고 약 105세포/㎖의 세포 밀도를 제공하도록 나누었다. 융합하는 날, 세포를 카운팅하고, 각각의 모 세포주에 대한 세포 카운트가 약 1.5-2.5 x 105세포/㎖의 범위내에 있을 것으로 생각되었을 때 융합을 시작하였다. 각각 5 x 106을 만들기 위한 모 세포주 각각의 충분한 양을 배양물로부터 뽑아내고, 50 ㎖ 원심분리관에 첨가하고, 세포를 약 5분 동안 1200 rpm에서 펠레팅시켰다. 세포의 생성와 동시에, 불완전한 DMEM, PEG 및 이중 선택 배지를 37 ℃ 배양조에서 미리 가온시켰다. 펠레팅에 이어서, 세포를 불완전한 DMEM 20 ㎖ 중에 재현탁시키고, 다시 펠레팅시켰다. 그후, 세포를 불완전 DMEM 5 ㎖에 재현탁시켜고, 2개의 모 세포주를 단일 튜브에 모으고 다시 펠레팅시켜 모 세포주 둘다 함유하는 공-펠렛을 형성하였다. 공-펠렛을 불완전 DMEM 10 ㎖ 중에 재현탁시키고 다시 펠레팅시켰다. 이어서, 상청액 전부를 공-펠렛으로부터 제거하고 세포를 융합을 위해 준비하였다
<융합>
상청액 전부를 제거하고, 이어서 PEG-1500 1 ㎖를 교반하면서 공-펠렛에 1분에 걸쳐 첨가하였다. PEG의 첨가가 완결된 후, 1분 동안 피펫으로 완만하게 교반하거나 현탁된 공-펠렛을 1분 동안 방치하였다. 그후, 불완전 DMEM 10 ㎖를 공-펠렛에 천천히 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 이어서 상청액을 흡입 제거하고, 완전 이중 선택 배지 10 ㎖를 첨가하고 세포 중으로 완만하게 교반시켰다. 이어서, 세포를 10 96웰 미량적정 플레이트에 100 ㎕/웰로 플레이팅시키고, 배양기 (37 ℃, 10 % CO2함유)에 두고, 1주일 동안 교반시키지 않았다. 1주일 후, 플레이트를 각 웰에 완전 이중 선택 배지 100 ㎕를 첨가하여 공급하였다.
클론 생존 선택을 단리하고 생산성 분석을 실시예 4에 따라 행하였다. 클론을 표준 기술을 사용하여 제한된 희석 클로닝에 더 주입하였다.
이중 선택 배지를 모 세포주와 관련하여 이용된 마커 유전자에 따라 생성하였다. 본 발명자들의 다수 실험에서, 퓨로마이신, 히그로마이신 또는 히포크산틴 아미노프테린 (HAT) 내성을 부여하는 선택성 xx 마커를 이용하였다. NS/0 세포를 완전한 세포 사멸을 얻기 위해 필요한 농도를 사멸 곡선을 사용하여 측정하였고, 그 결과 6 ㎍/㎖의 퓨로마이신 및 350 ㎍/㎖의 히그로마이신을 형성하였다. HPRT 내성과 관련하여 본 발명자들은 표준 조건을 사용하여 시그마 (Sigma)로부터의 HAT 배지 보충물을 사용하였다.
<실시예 4>
이 실시예에서, 생성성 분석은 융합 과정을 통하여 얻은 딸 세포에 의한 Ig 발현의 분석을 위해 제공되었다. 분석에서, 세포를 카운팅하고 200,000개를 선택하고 완전 DMEM 배지 (10 % 태아소 혈청, 1 % 글루타민, 1 % 비필수 아미노산 및 1 % 펜-스트렙을 함유함)로 세척하였다. 세포를 펠레팅시키고 (약 1200 rpm에서 약 5분 동안), 상청액을 제거하였다. 세포를 배지 2 ㎖ 중에서 재현탁시키고 6웰 플레이트에 플레이팅시켰다. 이어서, 세포를 4일 동안 배양기 중에 10 % CO2와 함께 37 ℃에서 성장시켰다. 그후, 세포를 재현탁시키고 혈액세포측정계 (hemacytometer)를 사용하여 카운팅하였다. 세포를 펠레팅시키고 상청액을 ELISA를 위해 보유하였다.
ELISA를 사람 κ 포획물을 사용하여 수행하고, 이어서 폴리클론 사람 항-IgG로 검출을 행하였다. ELISA에 대한 표준은 이소타입 특이적이었다. ELISA는 분비된 항체의 양을 정량적 측정을 제공하였다. 알려진 수의 세포로 시작하고 성장 4일 후의 세포 수를 얻으므로써 본 발명자들은 또한 세포 당 항체 생성을 평가할 수 있다.
<실시예 5>
이 실시예에서는 사람 중쇄 제작물 또는 사람 κ 경쇄 제작물을 함유하는 모 세포주의 발생을 기재한다.
<제작물 발생>
모 세포주의 발생과 관련하여, 도 8에서 개략적으로 나타낸 제작물을 사용하였다. 사람 Ig 카세트의 생성을 위해, 사람 항-IL-8 IgG2모노클론 항체 생성 하이브리도마 (D1.1로 설계)를 공급원 DNA를 위해 이용하였다. D1.1 하이브리도마를 사람 IL-8로 면역시킨, 문헌 (Mendez 등, Nature Genetics 15:146-156 (1997) 및 미국 특허 출원 제08/759,620호, 1996년 12월 3일 출원 (이것은 전체 참고로 혼입됨))에 기재된 바와 같이 사람 항체를 생성하기 위해 엔지니어링된 생쥐로부터 유래시켰다.
중쇄 가변 영역 및 전체 κ 경쇄 각각을 얻은 cDNA 및 RT-PCR을 사용하여 D1.1 하이브리도마로부터 클로닝시켰다. 중쇄 제작물에서, 개별적으로 사람 감마-4 불변 영역을 코딩하는 게놈 DNA를 단리하고 클로닝시키고, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 cDNA와 결찰시켰다.
중쇄 제작물 및 경쇄 제작물 각각을 도 8에서 개략적으로 나타낸 벡터로 결찰시켜 제작물 H/pEE12.1 (중쇄) 및 K/pEE12.1 (경쇄)를 형성하였다. 이어서, 이러한 제작물은 적절한 선택성 마커 카세트로 맞추었다. 예를 들어, 퓨로마이신 내성은 중쇄 제작물에 제공되었고, 히그로마이신 내성은 경쇄에 제공되어 각각 도 9 및 10에서 제공된 제한 지도로 나타낸 바와 같이, 각각 벡터 H/Pur/pEE12.1 및 K/Hyg/pEE12.1을 형성하였다.
<형질감염>
본 발명자들은 사람 중쇄 제작물 (H/Pur/pEE12.1)을 함유하는 NS/0 및 NS/0-bcl-2 골수종 세포주 및 사람 κ 경쇄 제작물 (H/Hyg/pEE12.1)을 함유하는 NS/0 및 NS/0-bcl-2 세포주를 표준 형질감염 기술을 통하여 생성하였다.
중쇄 제작물과 관련하여, 형질감염은 PacI 제한 부위에서 H/Pur/pEE12.1 제작물을 선형화하고 동일물 20 ㎍을 5 x 106세포 (NS/0 또는 NS/0-bcl-2 세포)에 엘렉트로포레이팅하여 달성하였다. 엘렉트로포레이션은 300 V, 960 ㎌에서 달성되었다. 실온에서 10분 후, 세포를 P100 플레이트에서 완전 DMEM 배지 10 ㎖ 중에 플레이팅시켰다. 경쇄 제작물과 관련하여, 동일한 기술을 사용하였지만, DNA는 SalI 제한 부위를 사용하여 선형화하였다.
24시간 회수 후, 가시도를 트립판 블루로 분석하였다. 세포를 수확하고 펠레팅시키고 선택 배지 중에 재현탁시키고, 퓨로마이신 (중쇄) 또는 히그로마이신 (경쇄)을 함유하는 배지 중의 96웰 플레이트에서 웰 당 5,000-10,000개의 볼수 있는 세포로 플레이팅시켰다. 클론 생존 선택을 단리하고 확장하였다. 세포 생존 선택로 부터 경쇄 및 중쇄 생성을 ELISA를 사용하여 측정하였고, 세포 용균액 상에서 브래드포드 (Bradford)에 의해 분석된 전체 단백질로 표준화하였다. 중쇄의 경우 NS/0 세포주내에서 ELISA OD 대 전체 단백질 OD의 비율은 약 0.3 내지 7.5 전체 단백질의 범위이었다 (중쇄를 함유하는 NS/0-bcl-2 세포주는 분석하지 않음). 경쇄의 경우, NS/0 세포주 중의 ELISA OD 대 전체 단백질 OD의 비율은 약 0.5 내지 5.99 전체 단백질의 범위이고, NS/0-bcl-2 세포주에서는 약 0.3 내지 6.28 범위이었다. 상기 분석을 기준으로, 가장 많이 생성한 단일 중쇄 함유 NS/0 세포주 (7.5), 가장 많이 생성한 경쇄 함유 NS/0 세포주 (5.99) 및 가장 많이 생성한 NS/0-bcl-2 세포주 (6.28)를 선택하여 융합에 사용하였다.
<실시예 6>
이 실시예에서, 실시예 3과 관련하여 기재한 융합 과정을 사용하여 얻은 결과를 제공하였다 (표 4). 실험에서, NS/0 모 세포주를 함유하는 사람 중쇄 Ig를 NS/0 모 세포주를 함유하는 κ 경쇄와 융합시켰다. 따라서, 실험에서 증쇄 VDJ 감마-4 카세트 및 퓨로마이신 내성 카세트를 함유하는 NS/0 세포주를 사람 카파 경쇄 카세트 및 히그로마이신 내성 카세트를 함유하는 NS/0 세포주와 융합시켰다. 융합 및 선택은 실시예 3에 기재한 과정을 사용하여 달성하였고 생성율은 실시예 4에 따라 결정하였다.
클론(제1 서브클로닝) ㎍/㎖ pg/세포 클론(제2 서브클로닝) ㎍/㎖ pg/세포
54.2 17.5 14.8 54.2.1 25.3 20.7
54.2.2 28.4 29.6
54.2.3 43.6 43.6
54.2.4 16.6 24.8
54.2.5 5.0 11.4
54.2.6 11.1 15.0
88.5 8.3 8.1 88.5.1 9.7 9.9
88.5.2 10.0 17.8
88.5.3 10.1 15.5
88.5.4 3.5 3.6
88.5.5 16.3 21.4
88.5.6 3.7 3.2
91.2 7.3 5.1 91.2.1 4.1 4.8
91.2.3 3.5 4.4
91.2.4 22.5 28.1
91.2.5 12.1 16.8
91.2.6 6.9 11.9
96.5 7.5 8.3 96.5.1 7.9 10.6
96.5.2 15.7 18.9
96.5.4 6.1 6.1
96.5.5 7.6 7.6
96.5.6 14.2 18.9
<실시예 7>
이 실시예에서, 실시예 3과 관련하여 기재한 융합 과정을 사용하여 얻은 결과를 제공하였다 (표 5). 실험에서, 사람 중쇄 Ig 함유 NS/0 모 세포주를 κ 경쇄 함유 NS/0-bcl-2 모 세포주와 융합시켰다. 따라서, 실험에서 중쇄 VDJ 감마-4 카세트 및 퓨로마이신 내성 카세트를 함유하는 NS/0 세포주를 사람 카파 경쇄 카세트 및 히그로마이신 내성 카세트를 함유하는 NS/0-bcl-2 세포주와 융합시켰다. 융합 및 선택은 실시예 3에 기재한 과정을 사용하여 달성하였고 생성율은 실시예 4에 따라 측정하였다.
시료 ID hIgG/hκ 농도 (㎍/㎖)
1 2.2.1 4.75
2 2.2.2 3.18
3 2.2.3 3.57
4 2.2.4 3.19
5 2.2.5 0.559
6 2.2.6 5.05
7 27.6.3 9.87
8 27.6.4 11.7
9 29.1.3 14.2
10 29.1.4 4.61
11 29.1.6 12.9
12 23B3 0.952
<실시예 8>
이 실시예에서, 실시예 3과 관련하여 기재한 융합 과정을 사용하여 얻은 결과를 제공하였다 (표 6). 실험에서, 사람 중쇄 Ig 함유 NS/0 모 세포주를 κ 경쇄 함유 NS/0-bcl-2 모 세포주 (클론 ID 17, 19 및 20) 또는 κ 경쇄 함유 NS/0 모 세포주 (클론 ID 29, 37 및 39)와 융합시켰다. 따라서, 실험에서 중쇄 VDJ 감마-4 카세트 및 퓨로마이신 내성 카세트를 함유하는 NS/0 세포주를 사람 카파 경쇄 카세트 및 HPRT (HAT 내성) 카세트를 함유하는 NS/0 또는 NS/0-bcl-2 세포주와 융합시켰다. 융합 및 선택은 실시예 3에 기재한 과정을 사용하여 달성하였고 생성율은 실시예 4에 따라 측정하였다.
클론 ID ㎎/Ig ㎖ 전체 Ig ㎎ 세포 수 전체 수 pg/세포
17.1 9.76 19.52 1,020,00 2040000 9.57
17.3 4.68 9.36 700,000 1400000 6.69
17.4 6.40 12.8 610,000 1220000 10.49
19.1 15.90 31.8 890,000 1780000 17.87
19.2 16.80 33.6 900,000 1800000 18.67
19.3 12.20 24.4 790,000 1580000 15.44
19.4 16.20 32.4 840,000 1680000 19.29
20.1 13.00 26 910,000 1820000 14.29
20.2 6.12 12.24 840,000 1680000 7.29
20.3 7.35 14.7 1,120,000 2240000 6.56
20.4 17.00 34 1,000,000 2000000 17.00
29.1 0.19 0.372 960,000 1920000 0.19
29.2 0.05 0.1 930,000 1860000 0.05
29.3 6.02 12.4 900,000 1800000 6.69
29.4 0.33 0.652 1,400,000 2800000 0.23
37.1 0.05 0.1 910,000 1820000 0.05
37.2 2.30 4.6 1,430,000 2860000 1.61
37.3 0.01 0.024 1,000,000 2000000 0.01
37.4 5.12 10.24 1,400,000 2800000 3.66
39.1 0.29 0.572 1,400,000 2800000 0.20
39.2 0.66 1.31 1,160,000 2320000 0.56
39.3 0.29 0.572 1,000,000 2000000 0.29
39.4 0.31 0.624 1,000,000 2000000 0.31
본 명세서에 나타내고 기재한 본 발명은 가장 실용적이고 바람직한 실시태양인 것으로 생각되는 것이다. 그러나, 여기에서 벗어나는 것도 본 발명의 범위에 속할 수 있으며, 이 개시를 읽고 당업자가 변형할 수 있다는 점이 인식되어야 한다.

Claims (21)

  1. (a) 다성분 단백질의 제1 성분을 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열을 제1 세포에 도입하고,
    (b) 다성분 단백질의 제2 성분을 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 제2 세포에 도입하고,
    (c) 임의로, 다성분 단백질의 나머지 성분 각각에 대해 단계 (b)를 반복하고,
    (d) 단계 (a)-(c)로부터 생성되는 세포를 융합하여 다성분 단백질을 발현하는 혼성 세포를 형성하는
    것을 포함하는 다성분 단백질의 생성 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (e) 혼성 세포를 배양하여 다성분 단백질을 발현시키고,
    (f) 혼성 세포 배양물로부터 다성분 단백질을 회수하는
    것을 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 세포 및 상기 제2 세포가 포유동물 세포, 골수종 세포 및 비임파성 세포로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 기재의 다성분 단백질로서, 상기 단백질이 항체인 다성분 단백질.
  5. (a) 목적하는 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제1 세포에 도입하고,
    (b) 목적하는 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제2 세포에 도입하고,
    (c) 제1 및 제2 세포를 융합하여 항체를 발현하는 혼성 세포를 형성하는
    것을 포함하는 항체의 생성 방법,
  6. 제5항에 있어서,
    (e) 혼성 세포를 배양하여 항체를 발현시키고,
    (f) 혼성 세포 배양물로부터 항체를 회수하는
    것을 더 포함하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열이 항체를 생성하는, B-세포 또는 하이브리도마 세포로부터 얻어지는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제1 세포가 부적절한 경쇄를 발현하고 제2 세포와의 융합 전에 목적하는 중쇄를 발현하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 제1 세포에 의한 목적하는 중쇄의 발현이 제1 세포로부터의 용균액의 ELISA 분석으로 측정되는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 항체가 상기 제1 및 제2 세포의 융합 후에만 발현되는 방법.
  11. 제5항에 있어서, 목적하는 중쇄를 발현하는 제1 세포가 하나 이상의 바람직한 특성을 위해 선택되는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 목적하는 경쇄를 발현하는 제2 세포 및 목적하는 중쇄를 발현하는 제1 세포가 각각 하나 이상의 바람직한 특성을 위해 더 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 바람직한 특성이 중쇄의 높은 생성율 및 경쇄의 높은 생성율로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  14. (a) 목적하는 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 부적절한 경쇄를 발현하는 제1 세포에 도입하고,
    (b) 목적하는 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제2 세포에 도입하고,
    (c) 제1 및 제2 세포를 융합하여 항체를 발현하는 혼성 세포를 형성하는
    것을 포함하는 항체의 생성 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (e) 혼성 세포를 배양하여 항체를 발현시키고,
    (f) 혼성 세포 배양물로부터 항체를 회수하는
    것을 더 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 부적절한 경쇄가 에피솜 벡터내에 존재하는 방법.
  17. 제1항의 방법에 의해 생성되는 다성분 단백질.
  18. 제5항의 방법에 의해 생성되는 항체.
  19. 제14항의 방법에 의해 생성되는 항체.
  20. 제1 마커 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제1 세포에 도입하고,
    제2 마커 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제2 세포에 도입하고,
    제1 및 제2 세포를 융합 조건하에 융합하여 융합된 세포를 생성하고,
    융합된 세포내의 제1 및 제2 마커 유전자의 존재에 대해 분석하는
    것을 포함하고, 융합된 세포내의 제1 및 제2 마커 유전자의 존재의 검출은 성공적인 융합을 나타내는, 목적하는 항체 중쇄를 코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열을 함유하는 제1 세포 및 목적하는 항체 경쇄를 코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 함유하는 제2 세포의 성공적인 융합을 위한 스크리닝 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제1 마커 유전자가 독립적으로 히그로마이신 내성 유전자, 네오마이신 내성 유전자, 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 유전자, 디히드로폴레이트 리덕타제 유전자 및 LacZ 리포터 유전자로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 제2 마커 유전자가 독립적으로 히그로마이신 내성 유전자, 네오마이신 내성 유전자, 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 유전자, 디히드로폴레이트 리덕타제 유전자 및 LacZ 리포터 유전자로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
KR10-1999-7003123A 1996-10-11 1997-10-10 세포 융합 방법에 의한 다성분 단백질의 제조 KR100416680B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/730,639 1996-10-11
US08/730,639 US5916771A (en) 1996-10-11 1996-10-11 Production of a multimeric protein by cell fusion method
US8/730,639 1996-10-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000049053A true KR20000049053A (ko) 2000-07-25
KR100416680B1 KR100416680B1 (ko) 2004-01-31

Family

ID=24936175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7003123A KR100416680B1 (ko) 1996-10-11 1997-10-10 세포 융합 방법에 의한 다성분 단백질의 제조

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5916771A (ko)
EP (1) EP0931162B1 (ko)
JP (1) JP2001505049A (ko)
KR (1) KR100416680B1 (ko)
AT (1) ATE553125T1 (ko)
AU (1) AU734800B2 (ko)
CA (1) CA2268143C (ko)
WO (1) WO1998016654A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7269965B2 (en) 2003-02-26 2007-09-18 Lg Electronics Inc. Built-in type compressor/condenser unit for air conditioner

Families Citing this family (700)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
US7964190B2 (en) 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US6420140B1 (en) * 1996-10-11 2002-07-16 Abgenix, Inc. Production of multimeric protein by cell fusion method
US6680175B2 (en) 1998-05-05 2004-01-20 Adherex Technologies, Inc. Methods for diagnosing and evaluating cancer
US6638911B1 (en) 1998-05-05 2003-10-28 Adherex Technologies Inc. Compounds and methods for modulating desmosomal cadherin-mediated functions
US6433149B1 (en) 1998-05-05 2002-08-13 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for inhibiting cancer metastasis
US7481999B2 (en) * 1998-05-05 2009-01-27 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating OB-cadherin-mediated function
US20050203025A1 (en) * 1998-05-05 2005-09-15 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating nonclassical cadherin-mediated functions
US6472367B1 (en) 1998-05-05 2002-10-29 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating OB-cadherin mediated cell adhesion
AU760678B2 (en) * 1998-05-08 2003-05-22 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Method for diagnosis and treatment of haemophilia a patients with an inhibitor
US6682736B1 (en) * 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
EP2357192A1 (en) 1999-02-26 2011-08-17 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6974684B2 (en) * 2001-08-08 2005-12-13 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20040023874A1 (en) * 2002-03-15 2004-02-05 Burgess Catherine E. Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20040229779A1 (en) * 1999-05-14 2004-11-18 Ramesh Kekuda Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20040067490A1 (en) * 2001-09-07 2004-04-08 Mei Zhong Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
KR100942863B1 (ko) 1999-08-24 2010-02-17 메다렉스, 인코포레이티드 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP2338515A3 (en) * 2000-02-10 2011-11-16 Abbott Laboratories Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
US6653448B1 (en) 2000-03-29 2003-11-25 Curagen Corporation Wnt-7B-like polypeptides and nucleic acids encoding same
US20040259774A1 (en) * 2000-03-08 2004-12-23 Enrique Alvarez Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
CA2405912A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
AU2001282856A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
WO2002002641A1 (en) 2000-06-16 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to blys
US20040023259A1 (en) * 2000-07-26 2004-02-05 Luca Rastelli Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US20050196755A1 (en) * 2000-11-17 2005-09-08 Maurice Zauderer In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells
CA2429544C (en) * 2000-11-17 2010-10-19 University Of Rochester In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells
JP4434580B2 (ja) 2000-11-28 2010-03-17 メディミューン，エルエルシー 予防及び治療のために抗ｒｓｖ抗体を投与／処方する方法
EP2354149B1 (en) 2000-12-12 2017-08-30 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US7981420B2 (en) 2000-12-22 2011-07-19 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. Therapeutic use of antibodies directed against repulsive guidance molecule (RGM)
CA2433800C (en) * 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
US6964849B2 (en) * 2001-01-11 2005-11-15 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20090137416A1 (en) 2001-01-16 2009-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Isolating Cells Expressing Secreted Proteins
US20040043928A1 (en) * 2001-08-02 2004-03-04 Ramesh Kekuda Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20030104402A1 (en) * 2001-01-23 2003-06-05 University Of Rochester Methods of producing or identifying intrabodies in eukaryotic cells
WO2002064612A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US8231878B2 (en) * 2001-03-20 2012-07-31 Cosmo Research & Development S.P.A. Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US20090081199A1 (en) * 2001-03-20 2009-03-26 Bioxell S.P.A. Novel receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
CA2342376C (en) * 2001-03-20 2013-11-12 Marco Colonna A receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
AU2002254431A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-08 M. Eric Gershwin Antibodies against autoantigens of primary biliary cirrhosis and methods of making and using them
ATE470676T1 (de) 2001-04-13 2010-06-15 Human Genome Sciences Inc Anti-vegf-2 antikörper
AU2002307554A1 (en) * 2001-04-23 2002-11-05 Abgenix, Inc. Anti-alpha3(iv)nc1 monoclonal antibodies and animal model for human anti-glomerular basement membrane autoantibody disease
JP2005519580A (ja) * 2001-05-16 2005-07-07 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ 非ヒト動物由来のヒト抗肺炎球菌抗体
US7189820B2 (en) * 2001-05-24 2007-03-13 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against tumor necrosis factor delta (APRIL)
MXPA03010747A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Human Genome Sciences Inc Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral.
US20050037957A1 (en) * 2001-06-04 2005-02-17 David Anderson Novel proteins and nucleic acids encoding same
US20030087274A1 (en) * 2001-07-05 2003-05-08 Anderson David W. Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20040029790A1 (en) * 2001-07-05 2004-02-12 Meera Patturajan Novel human proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same
US20040030096A1 (en) * 2001-08-02 2004-02-12 Linda Gorman Novel human proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same
US7981863B2 (en) 2001-09-19 2011-07-19 Neuronova Ab Treatment of Parkinson's disease with PDGF
EP3187592B1 (en) * 2001-09-20 2018-12-12 Immunex Corporation Selection of cells expressing heteromeric polypeptides
US20030199442A1 (en) * 2001-10-09 2003-10-23 Alsobrook John P. Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US20040002453A1 (en) * 2001-12-07 2004-01-01 Alsobrook John P. Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
WO2003052082A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Whitehead Institute For Biomedical Research Fusion partner cells and uses thereof
ES2545090T3 (es) 2001-12-21 2015-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina y GCSF
US6578724B1 (en) * 2001-12-29 2003-06-17 United States Can Company Connector for use in packaging aerosol containers
US7135174B2 (en) * 2002-01-07 2006-11-14 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to PDGFD and uses thereof
JP2005523688A (ja) * 2002-01-18 2005-08-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはタンパク質チロシンキナーゼ経路と相互作用する化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドおよびポリペプチドの同定
SI1527100T1 (sl) * 2002-03-29 2009-12-31 Schering Corp Humana monoklonska protitelesa proti interlevkinu-5 in postopki in sestavki, ki jih obsegajo
US20040162236A1 (en) * 2002-04-01 2004-08-19 John Alsobrook Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
NZ536420A (en) * 2002-04-12 2008-04-30 Medarex Inc Methods of treatment using CTLA-4 antibodies
WO2003086458A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
GB2387599B (en) * 2002-04-17 2005-08-10 Jason Peter Brown Methods for producing antibodies
US20050121254A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-09 Marcus Hofmann Device for establishing noise in a motor vehicle
NZ537579A (en) * 2002-06-10 2006-10-27 Vaccinex Inc C35 peptide epitopes and their analogs
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
CN1688340A (zh) 2002-07-15 2005-10-26 韦思公司 调节t辅助(th)细胞发育和功能的方法和组合物
CA2495251C (en) 2002-08-14 2018-03-06 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
US20040171809A1 (en) 2002-09-09 2004-09-02 Korsmeyer Stanley J. BH3 peptides and method of use thereof
WO2004024098A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Abgenix, Inc. Method for the treatment of nephritis using anti-pdgf-dd antibodies
US20040053363A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Thomas Ryll Method for production of a multimeric protein by cell fusion
US20040053359A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Thomas Ryll Method for production of a multimeric protein by cell fusion
EP2298806A1 (en) 2002-10-16 2011-03-23 Purdue Pharma L.P. Antibodies that bind cell-associated CA 125/0722P and methods of use thereof
CA2506037A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-10 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating desmosomal and atypical cadherin-mediated cell adhesion
MXPA05005921A (es) 2002-12-02 2005-10-19 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a factor de necrosis tumoral y sus usos.
US7276372B2 (en) 2002-12-20 2007-10-02 Pdl Biopharma, Inc. Antibodies against GPR64 and uses thereof
AU2004204494B2 (en) 2003-01-09 2011-09-29 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP1585815A4 (en) * 2003-01-21 2006-02-22 Bristol Myers Squibb Co A NEW ACYL-COENZYME A, MONOCLYLGLYCERIN ACYLTRANSFERASE-3 (MGAT3), CODING POLYNUCLEOTIDE, AND USES THEREOF
US20080014594A1 (en) * 2003-01-31 2008-01-17 Kevin Hestir Lung-Expressed Polypeptides
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2006517576A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 メディカル リサーチ カウンシル 病理的子宮症状の治療のためのｉｐレセプターアンタゴニスト
AU2004212953B2 (en) 2003-02-14 2010-03-11 The Curators Of The University Of Missouri Contraceptive methods and compositions related to proteasomal interference
ES2347959T3 (es) 2003-02-20 2010-11-26 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer.
US7785829B2 (en) 2003-03-19 2010-08-31 Biogen Idec Ma, Inc. Nogo receptor binding protein
JP2007525434A (ja) 2003-03-19 2007-09-06 アブジェニックス インコーポレイテッド Ｔ細胞、免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン１（ｔｉｍ−１）抗原に対する抗体およびその使用。
KR20110094361A (ko) 2003-04-11 2011-08-23 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
EP2457586A1 (en) 2003-06-27 2012-05-30 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof
EP1644408A1 (en) 2003-07-15 2006-04-12 Barros Research Institute Eimeria tenella antigen for immunotherapy of coccidiosis
WO2005007878A2 (en) * 2003-07-22 2005-01-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of modulating apoptosis and compositions thereof
US7727752B2 (en) * 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
HN2004000285A (es) * 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
WO2005014795A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Genenews Inc. Osteoarthritis biomarkers and uses thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
US7750123B2 (en) * 2003-11-25 2010-07-06 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against SARS-CoV and methods of use thereof
ATE526037T1 (de) * 2003-12-04 2011-10-15 Vaccinex Inc Verfahren zum abtöten von tumorzellen mittels targeting von auf apoptotischen tumorzellen exponierten internen antigenen
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
PL1703893T3 (pl) 2003-12-23 2012-09-28 Genentech Inc Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania
JP4315982B2 (ja) * 2004-01-09 2009-08-19 ファイザー インコーポレイティッド ＭＡｄＣＡＭに対する抗体
EP2369014A1 (en) 2004-02-03 2011-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Office Of Technology Transfer Compositions and methods for characterizing, regulating, diagnosing and treating cancer
AU2005211725B2 (en) 2004-02-09 2010-07-15 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7767792B2 (en) 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
DK2497492T3 (en) 2004-06-01 2018-11-26 Icahn School Med Mount Sinai Genetically modified swine influenza virus and its applications
BRPI0512500A (pt) 2004-06-24 2008-03-11 Biogen Idec Inc tratamento ou condições envolvendo desmielinação
WO2006003179A2 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Novo Nordisk A/S Antibodies binding to receptors kir2dl1, -2, 3 but not kir2ds4 and their therapeutic use
BRPI0513200A (pt) * 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
EP1789070B1 (en) 2004-08-03 2012-10-24 Biogen Idec MA Inc. Taj in neuronal function
CN101123994B (zh) 2004-08-16 2012-11-14 夸克医药公司 Rtp801的抑制剂的治疗性用途
US20060045877A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
WO2006034292A2 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
DE602005025525D1 (de) 2004-11-17 2011-02-03 Amgen Inc Vollständige humane monoklonale antikörper gegen il-13
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
WO2006061723A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Human monoclonal antibodies to influenza m2 protein and methods of making and using same
US20060121574A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Icos Corporation Recombinant method for making multimeric proteins
CA2592249C (en) 2004-12-20 2014-07-29 Amgen Fremont Inc. Binding proteins specific for human matriptase
ATE531733T1 (de) 2005-01-06 2011-11-15 Novo Nordisk As Kir-bindende wirkstoffe und verfahren zu ihrer verwendung
EP2446897A1 (en) 2005-01-06 2012-05-02 Novo Nordisk A/S Anti-KIR combination treatments and methods
CN101495498B (zh) 2005-02-07 2013-09-18 基因信息公司 轻度骨关节炎生物标志物及其用途
JP5651285B2 (ja) 2005-02-15 2015-01-07 デューク ユニバーシティ 抗ｃｄ１９抗体および腫瘍学における使用
US8329178B2 (en) 2005-02-18 2012-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against CXCR4 and methods of use thereof
EP1858545A2 (en) 2005-03-04 2007-11-28 Curedm Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions
WO2006096488A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc Composition comprising human igg2 antibody and chelating agent
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
ES2707152T3 (es) 2005-04-15 2019-04-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos
AU2006239860B2 (en) * 2005-04-25 2012-01-19 Amgen Fremont Inc. Antibodies to myostatin
CA2604357C (en) 2005-04-26 2012-01-17 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
AU2006244445B2 (en) 2005-05-05 2013-04-18 Duke University Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease
JP2008545712A (ja) 2005-05-25 2008-12-18 キュアーディーエム、インク． ペプチド、その誘導体並びに類似体、及びそれらを使用する方法
EP1893647A2 (en) 2005-06-23 2008-03-05 MedImmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
CN101379085B (zh) * 2005-06-30 2013-03-27 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
WO2007008604A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
BRPI0613387A2 (pt) 2005-07-08 2011-01-11 Biogen Idec Inc anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antìgeno deste e o seu uso, polinucleotìdeo isolado, composição, vetor, célula hospedeira, anticorpo anti-sp35 e método para a produção do mesmo, polipeptìdeo isolado, método in vitro para redução da inibição do crescimento axonal e método in vitro para inibição do crescimento do colapso do cone
DK2573114T3 (en) 2005-08-10 2016-07-04 Macrogenics Inc The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
WO2007024715A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
EP2500359A3 (en) 2005-08-19 2012-10-17 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EA201300320A1 (ru) 2005-09-07 2014-02-28 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина
EP1931384A4 (en) 2005-09-09 2010-03-10 Univ Johns Hopkins MANIPULATION OF THE REGULATORY T CELL AND DC FUNCTION BY TARGETING THE NEURITINE GENE WITH ANTIBODIES, AGONISTS AND ANTAGONISTS
CA2624562A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use
CA2626604A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Genenews Inc. Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease
UA99591C2 (ru) 2005-11-04 2012-09-10 Дженентек, Инк. Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней
CA2628451A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Biogen Idec Ma Inc. Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons
CA2628238A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 The Scripps Research Institute Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity
AU2006315580A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Curagen Corporation Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against T cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (TIM-1) antigen
TWI461436B (zh) 2005-11-25 2014-11-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法
US8691224B2 (en) 2005-11-30 2014-04-08 Abbvie Inc. Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies
KR20180058863A (ko) 2005-11-30 2018-06-01 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
EP2251034B1 (en) 2005-12-02 2018-02-14 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Chimeric newcastle disease viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof
EP1965827B1 (en) 2005-12-02 2015-02-25 Biogen Idec MA Inc. Treatment of conditions involving demyelination
EP1979379B1 (en) 2005-12-02 2013-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
CA2630157C (en) 2005-12-07 2018-01-09 Medarex, Inc. Ctla-4 antibody dosage escalation regimens
CA2634163A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Iq Corporation Compositions and methods of modulating the immune response
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
NL2000439C2 (nl) 2006-01-20 2009-03-16 Quark Biotech Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801.
EP1981902B1 (en) 2006-01-27 2015-07-29 Biogen MA Inc. Nogo receptor antagonists
US20080038761A1 (en) * 2006-01-30 2008-02-14 Invitrogen Corporation Compositions and methods for detecting and quantifying toxic substances in disease states
DE602007011206D1 (de) * 2006-02-06 2011-01-27 Rhode Island Hospital Providence Gpr30-östrogenrezeptor bei mammakarzinomen
EP2008106A2 (en) 2006-03-31 2008-12-31 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
EP2037961B1 (en) 2006-06-14 2015-11-11 MacroGenics, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
ES2599319T3 (es) 2006-06-26 2017-02-01 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
KR101528939B1 (ko) 2006-07-18 2015-06-15 사노피 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
LT2511301T (lt) 2006-08-04 2018-04-10 Medimmune Limited Žmogaus antikūnas prieš erbb2
EP2064243A2 (en) 2006-08-28 2009-06-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
MY188368A (en) 2006-09-08 2021-12-06 Abbott Lab Interleukin-13 binding proteins
EP2407548A1 (en) 2006-10-16 2012-01-18 MedImmune, LLC Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008064306A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Curedm, Inc. Methods and compositions relating to islet cell neogenesis
US20080199475A1 (en) 2006-11-27 2008-08-21 Patrys Limited Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
WO2008070090A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
EP2687232A1 (en) 2006-12-06 2014-01-22 MedImmune, LLC Methods of treating systemic lupus erythematosus
EP2099827B1 (en) 2006-12-18 2018-11-21 Genentech, Inc. Antagonist anti-notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of notch3-related diseases
SI2436696T1 (sl) 2007-01-05 2017-10-30 University Of Zurich Anti-beta-amiloidno protitelo in načini njegove uporabe
DK2068887T3 (da) 2007-01-09 2014-05-19 Biogen Idec Inc SP35-antistoffer og anvendelser heraf
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
US8685666B2 (en) 2007-02-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies and uses thereof
WO2008101184A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University Arl-1 specific antibodies
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
US20100209434A1 (en) 2007-03-30 2010-08-19 Medimmune, Llc Antibody formulation
BRPI0809677A2 (pt) * 2007-04-02 2014-10-07 Pfizer Anticorpos anti-ige
NZ599278A (en) 2007-05-14 2013-12-20 Medimmune Llc Methods of reducing eosinophil levels
US20090175847A1 (en) * 2007-05-30 2009-07-09 Abbott Laboratories Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof
US20090232801A1 (en) * 2007-05-30 2009-09-17 Abbot Laboratories Humanized Antibodies Which Bind To AB (1-42) Globulomer And Uses Thereof
PE20090368A1 (es) * 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
EP3424951A1 (en) 2007-06-21 2019-01-09 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2009013319A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Bioxell Spa Screening, therapy and diagnosis
CN111909273B (zh) 2007-08-29 2024-03-26 塞诺菲-安万特股份有限公司 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用
MY165889A (en) 2007-08-30 2018-05-18 Curedm Group Holdings Llc Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
ES2557352T3 (es) 2007-11-05 2016-01-25 Medimmune, Llc Métodos de tratamiento de la esclerodermia
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
EP3524619A1 (en) 2007-12-06 2019-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against influenza virus and methods of use thereof
CA3102704A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Novo Nordisk A/S Antibodies against human nkg2d and uses thereof
HUE024291T2 (en) 2007-12-26 2016-01-28 Biotest Ag Immunoconjugates and Applications for CD138
US9011864B2 (en) 2007-12-26 2015-04-21 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
ES2543201T3 (es) 2007-12-26 2015-08-17 Biotest Ag Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138
RU2537265C2 (ru) 2007-12-26 2014-12-27 Биотест Аг Агенты против клетки-мишени, нацеленные на cd138, и их применение
CA2710680C (en) 2007-12-26 2018-10-16 Vaccinex, Inc. Anti-c35 antibody combination therapies and methods
US8962806B2 (en) 2007-12-28 2015-02-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2009092011A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Medimmune, Llc Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
KR101666229B1 (ko) 2008-02-08 2016-10-14 메디뮨 엘엘씨 Ｆｃ 리간드 친화성이 감소된 항-ＩＦＮＡＲ１ 항체
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
EP2260102A1 (en) 2008-03-25 2010-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
NZ588853A (en) 2008-03-31 2013-07-26 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
US20100260668A1 (en) * 2008-04-29 2010-10-14 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
EP2282769A4 (en) 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
CA2723197C (en) 2008-05-02 2017-09-19 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
WO2009136382A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
JP2011523853A (ja) 2008-06-03 2011-08-25 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
ES2595362T3 (es) 2008-06-16 2016-12-29 Patrys Limited Anticuerpos LM, fragmentos funcionales, antígeno diana LM-1 y métodos para prepararlos y usarlos
SG192489A1 (en) * 2008-07-08 2013-08-30 Abbott Lab Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2559525C2 (ru) 2008-07-08 2015-08-10 Эббви Инк Белки, связывающие простагландин е2, и их применение
NZ590605A (en) 2008-07-09 2012-11-30 Biogen Idec Inc Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
SG193216A1 (en) 2008-08-18 2013-09-30 Amgen Fremont Inc Antibodies to ccr2
CA2736799A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Burnham Institute For Medical Research Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use
BRPI0823049A2 (pt) 2008-09-07 2015-06-16 Glyconex Inc Anticorpos para glicoesfingolipídeos tipo 1 anti-estendidos, derivados dos mesmos e uso.
KR20110057244A (ko) 2008-09-19 2011-05-31 메디뮨 엘엘씨 Ｄｌｌ4에 대한 항체 및 이의 용도
AU2009308422B2 (en) 2008-10-24 2017-01-05 The Government of the United States of America as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services, Center for Disease Control and Prevention Human Ebola virus species and compositions and methods thereof
WO2010052288A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
RU2011127198A (ru) * 2008-12-04 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение
JP5734201B2 (ja) 2008-12-19 2015-06-17 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 共有結合型ダイアボディ及びその使用
WO2010072740A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF
WO2010078526A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Biogen Idec Ma Inc. Anti-lymphotoxin antibodies
US20130122052A1 (en) 2009-01-20 2013-05-16 Homayoun H. Zadeh Antibody mediated osseous regeneration
RU2011135768A (ru) * 2009-01-29 2013-03-10 Эбботт Лэборетриз Белки, связывающие il-1
US20110165063A1 (en) * 2009-01-29 2011-07-07 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
PE20121094A1 (es) 2009-03-05 2012-09-13 Abbvie Inc Proteinas de union a il-17
US20110311521A1 (en) 2009-03-06 2011-12-22 Pico Caroni Novel therapy for anxiety
RU2542394C2 (ru) 2009-03-24 2015-02-20 ТЕВА БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. Гуманизированные антитела против light и их применение
EP2413962A1 (en) 2009-03-30 2012-02-08 Mount Sinai School of Medicine Influenza virus vaccines and uses thereof
WO2010117057A1 (ja) 2009-04-10 2010-10-14 協和発酵キリン株式会社 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
US8722860B2 (en) 2009-04-16 2014-05-13 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-TNF-α antibodies and their uses
KR101732201B1 (ko) 2009-04-27 2017-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항ＩＬ－３Ｒα 항체
AU2010254136B2 (en) 2009-05-26 2016-09-29 Mount Sinai School Of Medicine Monoclonal antibodies against influenza virus generated by cyclical administration and uses thereof
EP2443150B1 (en) 2009-06-17 2015-01-21 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
US20120213705A1 (en) 2009-06-22 2012-08-23 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
WO2011008768A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Wayne State University Modified egfr ectodomain
WO2011014504A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Recombinant influenza virus vectors and uses thereof
UY32808A (es) * 2009-07-29 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas
EP2459585A1 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Mount Sinai School of Medicine Influenza viruses and uses thereof
WO2011014771A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Wayne State University Monophosphorylated lipid a derivatives
US9259476B2 (en) 2009-07-31 2016-02-16 Wayne State University Monophosphorylated lipid A derivatives
JP5762408B2 (ja) 2009-08-13 2015-08-12 クルセル ホランド ベー ヴェー ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）に対する抗体および使用方法
EP2292266A1 (en) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Treating cancer by modulating copine III
EP2470568A2 (en) 2009-08-29 2012-07-04 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
SG178602A1 (en) 2009-09-01 2012-04-27 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2480573A1 (en) 2009-09-22 2012-08-01 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mex-3
UY32914A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Sanofi Aventis Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2
JP5898082B2 (ja) 2009-10-07 2016-04-06 マクロジェニクス，インコーポレーテッド フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すＦｃ領域含有ポリペプチドおよびその使用法
AU2010308030B2 (en) 2009-10-12 2014-05-29 Pfizer Inc. Cancer treatment
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
CN110054692A (zh) 2009-10-23 2019-07-26 米伦纽姆医药公司 抗gcc抗体分子及其相关组合物和方法
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CA2777825A1 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-egfr antibodies and their uses
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
WO2011053707A1 (en) 2009-10-31 2011-05-05 Abbott Laboratories Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof
EP2496243A2 (en) 2009-11-04 2012-09-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel compounds for modulating neovascularisation and methods of treatment using these compounds
PT2719708T (pt) * 2009-11-13 2018-01-16 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
HUE037159T2 (hu) 2009-11-24 2018-08-28 Medimmune Ltd Targetált kötõdõ ágensek B7-H1 ellen
CA2780069C (en) 2009-12-08 2018-07-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration
US8937159B2 (en) 2009-12-16 2015-01-20 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-HER2 antibodies and their uses
WO2011103453A2 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Mount Sinai School Of Medicine Vaccines for use in the prophylaxis and treatment of influenza virus disease
WO2011103426A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Monoclonal antibodies that inhibit the wnt signaling pathway and methods of production and use thereof
SG10201501562VA (en) 2010-03-02 2015-04-29 Abbvie Inc Therapeutic dll4 binding proteins
EP2542578A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Smoc1, tenascin-c and brain cancers
KR20130075732A (ko) 2010-03-30 2013-07-05 마운트 시나이 스쿨 오브 메디슨 인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도
US9441032B2 (en) 2010-04-07 2016-09-13 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
US8987419B2 (en) 2010-04-15 2015-03-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
EP2561076A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Modulating xrn1
IL208820A0 (en) 2010-10-19 2011-01-31 Rachel Teitelbaum Biologic female contraceptives
JP2013528599A (ja) 2010-05-14 2013-07-11 アムジェン インコーポレイテッド 増強デスレセプター・アゴニスト
UY33386A (es) 2010-05-14 2011-12-30 Abbott Laboratoires Proteínas de unión a il-1
US20110293629A1 (en) 2010-05-14 2011-12-01 Bastid Jeremy Methods of Treating and/or Preventing Cell Proliferation Disorders with IL-17 Antagonists
WO2011145085A2 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Procognia (Israel) Ltd Novel antibodies and methods of use for the treatment and diagnosis of cancer
EP3957653A1 (en) 2010-06-02 2022-02-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
EP2580239A1 (en) 2010-06-10 2013-04-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
EP2582722A4 (en) 2010-06-19 2013-12-18 Sloan Kettering Inst Cancer ANTIBODIES AGAINST GD2
AU2011268780A1 (en) 2010-06-25 2013-02-07 Aston University Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof
US20120009196A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CN103097412B (zh) 2010-07-09 2016-08-10 克鲁塞尔荷兰公司 抗人呼吸道合胞病毒(rsv)抗体以及使用方法
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
CN103154025B (zh) 2010-08-02 2015-07-01 宏观基因有限公司 共价双抗体及其用途
MX341579B (es) 2010-08-03 2016-08-25 Abbvie Inc * Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
CA2815154A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 U3 Pharma Gmbh Use of her3 binding agents in prostate treatment
CN103298833B (zh) 2010-08-14 2015-12-16 Abbvie公司 β淀粉样蛋白结合蛋白
PL3333188T3 (pl) 2010-08-19 2022-05-09 Zoetis Belgium S.A. Przeciwciała anty-ngf i ich zastosowanie
AU2011293253B2 (en) 2010-08-26 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2614080A1 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
CN106563128B (zh) 2010-10-22 2020-05-22 西雅图遗传学公司 以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物和结合mTOR的抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途
US20140093506A1 (en) 2010-11-15 2014-04-03 Marc Buehler Anti-fungal-agents
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
PL2654781T3 (pl) 2010-12-21 2018-09-28 Novartis Ag Przeciwciała anty-p-selektynowe i sposoby ich zastosowania i identyfikacji
TW201307388A (zh) 2010-12-21 2013-02-16 Abbott Lab Ｉｌ－１結合蛋白
WO2012121775A2 (en) 2010-12-21 2012-09-13 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR101941514B1 (ko) 2010-12-22 2019-01-23 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 개선된 반감기를 가지는 변형된 항체
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
US20130344074A1 (en) 2011-03-16 2013-12-26 Sanofi Uses of a dual v region antibody-like protein
US9555108B2 (en) 2011-03-24 2017-01-31 Texas Tech University System TCR mimic antibodies as vascular targeting tools
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
RU2625034C2 (ru) 2011-04-20 2017-07-11 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1
MX347818B (es) 2011-05-21 2017-05-15 Macrogenics Inc Dominios que enlazan suero desinmunizados y su uso para prolongar la vida media en suero.
ES2704038T3 (es) 2011-05-24 2019-03-13 Zyngenia Inc Complejos multiespecíficos multivalentes y monovalentes y sus usos
AR086543A1 (es) 2011-05-25 2014-01-08 Bg Medicine Inc Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica
EP2717911A1 (en) 2011-06-06 2014-04-16 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
MX349886B (es) 2011-06-10 2017-08-17 Medimmune Llc Moleculas de union anti-pseudomonas lectina pisum satinum (psl) y usos de las mismas.
EP2721070A1 (en) 2011-06-17 2014-04-23 Harris, Adrian, L. Methods of enhancing the response to radiation in tumor therapy using anti-dll4 antibodies
US20140120555A1 (en) 2011-06-20 2014-05-01 Pierre Fabre Medicament Anti-cxcr4 antibody with effector functions and its use for the treatment of cancer
KR20140061403A (ko) 2011-07-13 2014-05-21 애브비 인코포레이티드 항―ｉｌ―１３ 항체를 이용하여 천식을 치료하기 위한 방법 및 조성물
AU2012296613B2 (en) 2011-08-15 2016-05-12 Amplimmune, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and their uses
AU2012306341B2 (en) 2011-09-09 2017-08-31 Cambridge Enterprise Limited Anti-Siglec-15 antibodies and uses thereof
EP4241785A3 (en) 2011-09-20 2023-09-27 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Influenza virus vaccines and uses thereof
CN103827145A (zh) 2011-09-21 2014-05-28 富士瑞必欧株式会社 相对于亲和性复合物的抗体
WO2013063095A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Immunobinders directed against sclerostin
IN2014CN03936A (ko) 2011-10-24 2015-09-04 Abbvie Inc
US9272002B2 (en) 2011-10-28 2016-03-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
WO2013067055A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
US9220774B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
CN104053671A (zh) 2011-11-01 2014-09-17 生态学有限公司 治疗癌症的抗体和方法
EP2773651B1 (en) 2011-11-03 2020-12-23 The Trustees of the University of Pennsylvania Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
US20140323549A1 (en) 2011-11-08 2014-10-30 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system
US20140294732A1 (en) 2011-11-08 2014-10-02 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Early diagnostic of neurodegenerative diseases
US20140314787A1 (en) 2011-11-08 2014-10-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Treatment for neurodegenerative diseases
WO2013070468A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Glypican-3-specific antibody and uses thereof
CA2855746A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 John Stephen HILL Methods of treating epidermal growth factor deletion mutant viii related disorders
US10117932B2 (en) 2011-12-08 2018-11-06 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting CD138
WO2013090635A2 (en) 2011-12-14 2013-06-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
WO2013090633A2 (en) 2011-12-14 2013-06-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
US11147852B2 (en) 2011-12-23 2021-10-19 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
CA2861610A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17
US20140363448A1 (en) 2012-01-02 2014-12-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
WO2013107290A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 The Government of the Hong Kong Special Administrative Region of the People's Republic of China A novel paramyxovirus and uses thereof
NZ625403A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Abbvie Inc Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
ES2725569T3 (es) 2012-02-10 2019-09-24 Seattle Genetics Inc Diagnóstico y tratamiento de cánceres que expresan CD30
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
SI2814842T1 (sl) 2012-02-15 2018-10-30 Novo Nordisk A/S Protitelesa, ki vežejo peptidoglikal prepoznan protein 1
EP3196214B1 (en) 2012-02-15 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
WO2013148232A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Methods of prognosing, diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
EP2831116A1 (en) 2012-03-28 2015-02-04 Amgen Inc. Dr5 receptor agonist combinations
US20150266961A1 (en) 2012-03-29 2015-09-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer
US9453076B2 (en) 2012-03-29 2016-09-27 Novimmune S.A. Anti-TLR4 antibodies and uses thereof
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
US9534059B2 (en) 2012-04-13 2017-01-03 Children's Medical Center Corporation TIKI inhibitors
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
US9441045B2 (en) 2012-05-04 2016-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-CCR4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013173364A2 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Biogen Idec Ma Inc. Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
BR112014028306A2 (pt) 2012-05-15 2018-04-17 Morphotek, Inc. métodos para tratamento de câncer gástrico.
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
JP6629069B2 (ja) 2012-06-06 2020-01-15 ゾエティス・エルエルシー イヌ化抗ｎｇｆ抗体およびその方法
US20150218238A1 (en) 2012-06-29 2015-08-06 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
US20150184154A1 (en) 2012-07-05 2015-07-02 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear New treatment for neurodegenerative diseases
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
UY34905A (es) 2012-07-12 2014-01-31 Abbvie Inc Proteínas de unión a il-1
EP3210627B1 (en) 2012-07-12 2022-12-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
WO2014011988A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody
WO2014036562A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 University Of Virginia Patent Foundation Target peptides for immunotherapy and diagnostics
US10682399B2 (en) 2012-09-05 2020-06-16 The University Of Birmingham Target peptides for colorectal cancer therapy and diagnostics
US10393733B2 (en) 2012-09-19 2019-08-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic BH3 profiling
US9365641B2 (en) 2012-10-01 2016-06-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer
NO2760138T3 (ko) 2012-10-01 2018-08-04
CN107892719B (zh) 2012-10-04 2022-01-14 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗-pd-l1抗体和使用方法
WO2014055771A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor
TW202210507A (zh) 2012-11-01 2022-03-16 美商艾伯維有限公司 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
TWI675044B (zh) 2012-11-14 2019-10-21 美商再生元醫藥公司 重組細胞表面捕捉蛋白質
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
RU2019118257A (ru) 2012-12-03 2019-06-24 Новиммун С.А. Анти-cd47 антитела и способы их применения
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
EP3756687A3 (en) 2012-12-13 2021-03-24 University Of Virginia Patent Foundation Target peptides for ovarian cancer therapy and diagnostics
AU2013362935B2 (en) 2012-12-18 2018-10-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccines and uses thereof
WO2014100439A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
BR112015014621A2 (pt) 2012-12-21 2017-10-03 Amplimmune Inc Anticorpos anti-h7cr
US9834610B2 (en) 2013-01-31 2017-12-05 Thomas Jefferson University Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells
WO2014129895A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Stichting Vu-Vumc Means and method for increasing the sensitivity of cancers for radiotherapy
RU2723937C2 (ru) 2013-03-13 2020-06-18 Санофи Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб
US9908930B2 (en) 2013-03-14 2018-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Antibodies against influenza virus hemagglutinin and uses thereof
BR112015023239A8 (pt) 2013-03-14 2018-04-17 Abbott Lab ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo
WO2014153056A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Parkash Gill Cancer treatment using antibodies that bing cell surface grp78
CA2906417C (en) 2013-03-14 2022-06-21 Robert Ziemann Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies
WO2014143342A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbott Laboratories Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection
CA2903576C (en) 2013-03-15 2021-06-08 Nai-Kong V. Cheung High affinity anti-gd2 antibodies
WO2014144170A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Cleveland Clinic Foundation In-vitro method for monoclonal antibody production using non-human act1 -deficient mice
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
US9062108B2 (en) 2013-03-15 2015-06-23 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17
MX367668B (es) 2013-03-15 2019-08-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos neutralizadores de flavivirus y métodos de uso de los mismos.
CA2904527A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-cd25 antibodies and their uses
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
RU2015144026A (ru) 2013-03-15 2017-04-20 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Антитела против cd25 и их применения
ES2699599T3 (es) 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
PL2981822T3 (pl) 2013-05-06 2021-07-12 Scholar Rock, Inc. Kompozycje i sposoby modulacji czynnika wzrostu
WO2014190356A2 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Amplimmune, Inc. Anti-b7-h5 antibodies and their uses
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
ES2753419T3 (es) 2013-06-07 2020-04-08 Univ Duke Inhibidores del factor H del complemento
JP2016521744A (ja) 2013-06-13 2016-07-25 ファスト フォワード ファーマスーティカルズ ベー．フェー． 追加化合物が胆汁酸、胆汁酸誘導体、ｔｇｒ５受容体作動物質、ｆｘｒ作動物質またはそれらの組合せである、慢性炎症の治療および消化器癌または線維症の予防のためのｃｄ４０シグナル伝達阻害物質および追加化合物
US9499628B2 (en) 2013-06-14 2016-11-22 Children's Hospital Medical Center Method of boosting the immune response in neonates
US20160178610A1 (en) 2013-08-07 2016-06-23 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New screening method for the treatment Friedreich's ataxia
JP6332773B2 (ja) 2013-09-02 2018-05-30 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 薬物と細胞結合分子との共役のための新規細胞毒性分子
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
JP6663852B2 (ja) 2013-09-19 2020-03-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｈ３プロファイリングの方法
EP3063317B1 (en) 2013-10-28 2020-06-03 DOTS Technology Corp. Allergen detection
BR112016009403A2 (pt) 2013-10-31 2017-09-19 Sanofi Sa Anticorpos anti-cd38 específicos para tratamento de cânceres humanos
US9944694B2 (en) 2013-12-13 2018-04-17 Rijksuniversiteit Groningen Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof
EP2893939A1 (en) 2014-01-10 2015-07-15 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody
EP3122757B1 (en) 2014-02-28 2023-09-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
EP4043489A1 (en) 2014-03-19 2022-08-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
KR102352573B1 (ko) 2014-04-04 2022-01-18 바이오노믹스 인코포레이티드 Ｌｇｒ５에 결합하는 인간화된 항체들
MY195180A (en) 2014-04-10 2023-01-11 U3 Pharma Gmbh Anti-HER3 Antibody-Drug Conjugate
EP3134439B1 (en) 2014-04-21 2018-12-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy
KR20160145813A (ko) 2014-04-25 2016-12-20 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 중화 항체 및 이의 사용 방법
EP3804745A1 (en) 2014-04-25 2021-04-14 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp)
WO2015175874A2 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Medimmune, Llc Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
MA47849A (fr) 2014-05-28 2020-01-29 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
EP3154579A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research New treatment against influenza virus
WO2015198202A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
EP3164129A1 (en) 2014-07-01 2017-05-10 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
JP6738316B2 (ja) 2014-07-17 2020-08-12 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 粘度を低下させるためのｔｒｅｍ−１抗体の部位特異的変異誘発
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
US10961298B2 (en) 2014-08-21 2021-03-30 The Government Of The United States, Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies for treatment of microbial infections
RU2741470C9 (ru) 2014-09-02 2021-04-27 Иммьюноджен, Инк. Способы составления композиций конъюгата антитело-лекарственное средство
EP3197557A1 (en) 2014-09-24 2017-08-02 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Lats and breast cancer
WO2016054638A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof
AU2015328273B2 (en) 2014-10-06 2020-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized CC chemokine receptor 4 (CCR4) antibodies and methods of use thereof
ES2910227T3 (es) 2014-10-31 2022-05-12 Univ Pennsylvania Composición y métodos para la estimulación y expansión de células T
EP3212668B1 (en) 2014-10-31 2020-10-14 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
EP4219725A3 (en) 2014-10-31 2023-08-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Altering gene expression in modified t cells and uses thereof
US20170306046A1 (en) 2014-11-12 2017-10-26 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN107249643A (zh) 2014-12-09 2017-10-13 艾伯维公司 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物
CA2970155A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Abbvie Inc. Bcl-xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
KR20170087500A (ko) 2014-12-11 2017-07-28 피에르 파브르 메디카먼트 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들
ES2870983T3 (es) 2014-12-19 2021-10-28 Univ Nantes Anticuerpos anti-IL-34
JP7211703B2 (ja) 2014-12-22 2023-01-24 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 抗ｍｅｒｔｋアゴニスト抗体及びその使用
PL3240801T3 (pl) 2014-12-31 2021-06-14 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Skojarzona immunoterapia nowotworów
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
CN107530423B (zh) 2015-01-14 2022-04-05 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用抗lap单克隆抗体治疗癌症
CA2974699A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccination regimens
JP7170394B2 (ja) 2015-01-31 2022-11-14 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 治療用分子のｔ細胞送達のための組成物および方法
US10988534B2 (en) 2015-02-09 2021-04-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and DOTA metal complex and uses thereof
FI3265123T3 (fi) 2015-03-03 2023-01-31 Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä
EP3265483B1 (en) 2015-03-06 2019-12-11 CSL Behring Lengnau AG Modified von willebrand factor having improved half-life
CN107667120B (zh) 2015-03-17 2022-03-08 纪念斯隆-凯特林癌症中心 抗muc16抗体及其应用
US20180087087A1 (en) 2015-03-25 2018-03-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. A method for measuring the protease activity of c3 and c5 convertase of the alternative complement pathway
EP3274724A1 (en) 2015-03-25 2018-01-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. A method for measuring the protease activity of factor d of the alternative complement pathway
CA2981969C (en) 2015-04-08 2023-12-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
AU2016253957C1 (en) 2015-04-27 2021-04-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. High throughput BH3 profiling: a rapid and scalable technology to BH3 profile on low numbers of cells
EP3288977B1 (en) 2015-05-01 2021-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
US10259882B2 (en) 2015-05-07 2019-04-16 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies
WO2016187068A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
PL3303394T3 (pl) 2015-05-29 2020-11-16 Agenus Inc. Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania
EP3303395B1 (en) 2015-05-29 2019-12-11 AbbVie Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
CN113350518A (zh) 2015-07-12 2021-09-07 杭州多禧生物科技有限公司 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
MA45352A (fr) 2015-08-07 2018-06-13 Univ Birmingham Identification de glycopeptides associés à mhc de catégorie i comme cibles d'immunothérapie de cancer
EP3337822A1 (en) 2015-08-19 2018-06-27 Rutgers, The State University of New Jersey Novel methods of generating antibodies
BR112018003186A2 (pt) 2015-09-01 2018-09-25 Agenus Inc. anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso
WO2017072669A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-w and biliary tract cancers
AR106543A1 (es) 2015-11-02 2018-01-24 Netris Pharma Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético
US11235063B2 (en) 2015-11-03 2022-02-01 Merck Patent Gmbh Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof
CN116217729A (zh) 2015-11-12 2023-06-06 思进公司 聚糖相互作用化合物及使用方法
US20170189548A1 (en) 2015-11-25 2017-07-06 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
EP3383910A1 (en) 2015-11-30 2018-10-10 AbbVie Inc. ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE
JP2019500327A (ja) 2015-11-30 2019-01-10 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｈｕＬＲＲＣ１５抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
ES2861449T3 (es) 2015-12-02 2021-10-06 Stcube & Co Inc Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos
EP3184544A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants
SG11201805605TA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for detecting and treating ovarian cancer
AU2017204683B2 (en) 2015-12-31 2023-03-16 Syncerus S.À R.L. Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence
US11789021B2 (en) 2015-12-31 2023-10-17 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Compositions and methods for detecting and treating esophageal cancer
SG11201805141QA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for detecting and treating gastric cancer
AU2017214541B2 (en) 2016-02-05 2024-03-21 NanoView Biosciences, Inc. Detection of exosomes having surface markers
PT3219726T (pt) 2016-03-17 2020-12-15 Tillotts Pharma Ag Alfa-anticorpos anti-tnf e fragmentos funcionais dos mesmos
EA039201B1 (ru) 2016-03-17 2021-12-16 Нумаб Инновейшн Аг Антитела к фно и их функциональные фрагменты
LT3219727T (lt) 2016-03-17 2021-02-10 Tillotts Pharma Ag Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai
EP3430044A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Numab Innovation AG Anti-tnf alpha -antibodies and functional fragments thereof
JP7049311B2 (ja) 2016-03-17 2022-04-06 ヌマブ イノヴェイション アーゲー 抗ＴＮＦα抗体およびそれらの機能的断片
CN108697799A (zh) 2016-03-22 2018-10-23 生态学有限公司 抗lgr5单克隆抗体的施用
EP3432924A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Cell secreted minibodies and uses thereof
SG11201810040WA (en) 2016-05-11 2018-12-28 Amgen Inc Direct selection of cells expressing high levels of heteromeric proteins using glutamine synthetase intragenic complementation vectors
TW201808336A (zh) 2016-05-11 2018-03-16 賽諾菲公司 用抗ｍｕｃ１類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案
DK3458102T3 (da) 2016-05-17 2020-07-27 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-cmet-antistoflægemiddelkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN109415441B (zh) 2016-05-24 2023-04-07 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
UA123111C2 (uk) 2016-05-27 2021-02-17 Еббві Байотерапьютікс Інк. Антитіло до cd40 та його застосування
CA3024508A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Agenus Inc. Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
WO2017205745A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-4-1bb antibodies and their uses
PE20190177A1 (es) 2016-06-08 2019-02-01 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco
CN113773387A (zh) 2016-06-13 2021-12-10 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
WO2017218624A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus hemagglutinin proteins and uses thereof
KR20190039937A (ko) 2016-07-08 2019-04-16 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법
IL296127A (en) 2016-07-22 2022-11-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibodies to the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor and methods of using them
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
EP3509633A1 (en) 2016-09-06 2019-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating or preventing zika virus infection
PL3512547T3 (pl) 2016-09-14 2021-03-08 Abbvie Biotherapeutics Inc. Przeciwciała anty-pd-1
WO2018050111A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 I-Mab Anti-gm-csf antibodies and uses thereof
KR20240035625A (ko) 2016-09-21 2024-03-15 넥스트큐어 인코포레이티드 Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
EP3519824A1 (en) 2016-10-03 2019-08-07 Abbott Laboratories Improved methods of assessing uch-l1 status in patient samples
MA46529A (fr) 2016-10-11 2019-08-21 Agenus Inc Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation
CA3041843A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
AU2017353936A1 (en) 2016-11-04 2019-05-02 Novimmune Sa Anti-CD19 antibodies and methods of use thereof
CA3042989A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Junho Chung Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof
JP7138350B2 (ja) 2016-11-14 2022-09-16 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP6992068B2 (ja) 2016-12-07 2022-02-03 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｔｌａ－４抗体およびそれらの使用方法
CA3046082A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
BR112019012328A2 (pt) 2016-12-15 2019-11-19 Abbvie Biotherapeutics Inc anticorpos anti-ox40 e seus usos
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
US20190315852A1 (en) 2017-01-05 2019-10-17 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
MX2019007848A (es) 2017-01-20 2019-09-09 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co Ltd Anticuerpos anti-pd-1 y usos de los mismos.
LT3383916T (lt) 2017-01-24 2022-06-10 I-Mab Biopharma Us Limited Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimo būdai
EP3574012A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
EP3589319A4 (en) 2017-03-03 2021-07-14 Seagen Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE
WO2018169090A1 (ja) 2017-03-17 2018-09-20 国立大学法人大阪大学 光受容感度の抑制又は低減剤
TWI808963B (zh) 2017-03-22 2023-07-21 法商賽諾菲公司 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡
JP7346300B2 (ja) 2017-03-23 2023-09-19 アボット・ラボラトリーズ 早期バイオマーカーであるユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼｌ１を使用する、ヒト対象における外傷性脳損傷の程度の診断及び決定の一助となるための方法
US11561225B2 (en) 2017-03-30 2023-01-24 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Compositions and methods for treating lung cancer
EP3601343B1 (en) 2017-03-30 2022-05-04 ECS-Progastrin SA Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
CA3058652A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Anti-influenza b virus neuraminidase antibodies and uses thereof
KR102629972B1 (ko) 2017-04-13 2024-01-29 아게누스 인코포레이티드 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법
JP7344797B2 (ja) 2017-04-15 2023-09-14 アボット・ラボラトリーズ 早期バイオマーカーを使用する、ヒト対象における外傷性脳損傷の、超急性の診断及び決定の一助となるための方法
CN110506056A (zh) 2017-04-21 2019-11-26 斯塔滕生物技术有限公司 抗apoc3抗体和其使用方法
CN110799529A (zh) 2017-04-22 2020-02-14 免疫治疗有限公司 改良lamp构建物
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
CN110603449A (zh) 2017-04-28 2019-12-20 雅培实验室 用同一人受试者的至少两种样品的早期生物标记物帮助超急性诊断确定创伤性脑损伤的方法
PL3618863T3 (pl) 2017-05-01 2023-11-06 Agenus Inc. Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania
IL297073B2 (en) 2017-05-02 2023-12-01 Immunomic Therapeutics Inc LAMP constructs containing cancer antigens
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
WO2018218169A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the determination of whether to perform imaging on a human subject who has sustained or may have sustained an injury to the head using early biomarkers
AU2018272311A1 (en) 2017-05-26 2019-12-19 Novimmune Sa Anti-CD47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
US10849548B2 (en) 2017-05-30 2020-12-01 Abbott Laboratories Methods for aiding in diagnosing and evaluating a mild traumatic brain injury in a human subject using cardiac troponin I and early biomarkers
WO2018222685A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
US20200148768A1 (en) 2017-05-31 2020-05-14 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
KR20200026209A (ko) 2017-06-06 2020-03-10 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2019010131A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Abbott Laboratories IMPROVED METHODS FOR MEASURING CARBOXY TERMINATION HYDROLASE LEVELS OF UBIQUITIN L1 IN BLOOD
CR20200076A (es) 2017-07-14 2020-06-10 Pfizer ANTICUERPOS CONTRA MAdCAM
EP3658178A1 (en) 2017-07-27 2020-06-03 Nomocan Pharmaceuticals LLC Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
CN111133005A (zh) 2017-09-07 2020-05-08 奥古斯塔大学研究所公司 程序性细胞死亡蛋白1抗体
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
TW201922294A (zh) 2017-10-31 2019-06-16 美商伊繆諾金公司 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療
SG11202003980PA (en) 2017-10-31 2020-05-28 Staten Biotechnology B V Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof
AU2018371271A1 (en) 2017-11-27 2020-06-11 Purdue Pharma L.P. Humanized antibodies targeting human tissue factor
CA3084687C (en) 2017-12-05 2024-01-02 Progastrine Et Cancers S.A R.L. Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer
CA3083783A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
CA3067057A1 (en) 2017-12-09 2019-06-13 Abbott Laboratories Methods for aiding in the diagnosis and evaluation of a subject who has sustained an orthopedic injury and that has or may have sustained an injury to the head, such as mild traumatic brain injury (tbi), using glial fibrillary acidic protein (gfap) and/or ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 (uch-l1)
JP7379165B2 (ja) 2017-12-09 2023-11-14 アボット・ラボラトリーズ Ｇｆａｐとｕｃｈ－ｌ１との組合せを使用する、ヒト対象における外傷性脳損傷を診断及び査定する一助となるための方法
TW201940881A (zh) 2018-01-26 2019-10-16 瑞士商Ｅｃｓ前胃泌激素公司 在癌症診斷中結合前胃泌激素檢測與其他癌症生物標記的技術
KR20200144541A (ko) 2018-02-27 2020-12-29 이씨에스-프로가스트린 에스에이 면역치료요법용 생체표지자로서 프로가스트린
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
EP3765499A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Zoetis Services LLC Anti-ngf antibodies and methods thereof
AU2019235523A1 (en) 2018-03-14 2020-10-29 Novimmune Sa Anti-CD3 epsilon antibodies and methods of use thereof
US11155618B2 (en) 2018-04-02 2021-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof
CN112004558A (zh) 2018-04-12 2020-11-27 米迪亚制药有限责任公司 Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途
EP3784274A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof
US20210261647A1 (en) 2018-05-15 2021-08-26 Immunomic Therapeutics, Inc Lamp constructs comprising allergens
WO2019222130A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors
US20210364412A1 (en) 2018-06-01 2021-11-25 NanoView Biosciences, Inc. Compositions, systems, and methods for enhanced label-free and fluorescence - based detection of nanoparticles
AU2019288677A1 (en) 2018-06-21 2021-01-14 Yumanity Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders
WO2020003210A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation Anti-l1cam antibodies and uses thereof
EP3824287A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 Pierre Fabre Médicament Receptor for vista
CN112969503A (zh) 2018-10-03 2021-06-15 斯塔滕生物技术有限公司 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
WO2020092455A2 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Car t cell transcriptional atlas
KR20210108363A (ko) 2018-11-02 2021-09-02 오클라호마 메디컬 리써치 화운데이션 Eltd1에 대한 단일클론성 항체 및 이의 용도
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US20220098310A1 (en) 2018-12-06 2022-03-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-alk2 antibodies and uses thereof
US20220026445A1 (en) 2018-12-07 2022-01-27 Georgia Tech Research Corporation Antibodies that bind to natively folded myocilin
EP3917968A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Nomocan Pharmaceuticals LLC Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
CN113874394B (zh) 2019-02-20 2024-01-19 和铂抗体有限公司 抗体
CN112703013B (zh) 2019-02-22 2022-09-30 武汉友芝友生物制药股份有限公司 Cd3抗原结合片段及其应用
US11242407B2 (en) 2019-02-26 2022-02-08 Inspirna, Inc. High-affinity anti-MERTK antibodies and uses thereof
JP7379654B2 (ja) 2019-03-15 2023-11-14 カーティザン セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CN113661180A (zh) 2019-03-27 2021-11-16 宾夕法尼亚大学董事会 Tn-MUC1嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法
JP2022524215A (ja) 2019-03-28 2022-04-28 ダニスコ・ユーエス・インク 改変抗体
BR112021021165A2 (pt) 2019-04-24 2022-01-04 Heidelberg Pharma Res Gmbh Conjugados anticorpo-fármaco de amatoxina e uso dos mesmos
US20230025327A1 (en) 2019-06-29 2023-01-26 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugates of tubulysin derivatives and cell binding molecules and methods of making
MX2022000988A (es) 2019-07-26 2022-05-03 Amgen Inc Proteinas de union a antigeno anti-il13.
CR20220076A (es) 2019-08-30 2022-06-24 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso
WO2021043206A1 (zh) 2019-09-03 2021-03-11 百奥泰生物制药股份有限公司 一种抗tigit免疫抑制剂及应用
EP4041767A1 (en) 2019-09-26 2022-08-17 StCube & Co. Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof
JP2022552282A (ja) 2019-10-09 2022-12-15 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｌａｇ３に対して特異的な抗体およびその使用方法
EP4045528A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Immunomic Therapeutics, Inc. Improved lamp constructs comprising cancer antigens
EP4051298A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progentor cells
EP3825330A1 (en) 2019-11-19 2021-05-26 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
AU2021205893A1 (en) 2020-01-08 2022-06-23 Synthis Therapeutics, Inc. ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof
CN115087668A (zh) 2020-01-31 2022-09-20 奥斯瓦道·克鲁兹基金会 抗体、其用途、药物组合物，包括真菌感染诊断方法、真菌感染诊断试剂盒和真菌感染治疗方法
CA3108168A1 (en) 2020-02-05 2021-08-05 Yue Zhang Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents
CA3174103A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
CN115485295A (zh) 2020-03-10 2022-12-16 麻省理工学院 NPM1c阳性癌症的免疫疗法的组合物和方法
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
WO2021197340A1 (zh) 2020-03-31 2021-10-07 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
CA3175523A1 (en) 2020-04-13 2021-10-21 Antti Virtanen Methods, complexes and kits for detecting or determining an amount of a .beta.-coronavirus antibody in a sample
MX2022013493A (es) 2020-04-27 2023-02-22 Magenta Therapeutics Inc Metodos y composiciones para transducir celulas madre y progenitoras hematopoyeticas in vivo.
EP3909601A1 (en) 2020-05-11 2021-11-17 LeukoCom GmbH A novel antibody binding specifically to human ceacam1/3/5 and use thereof
EP3915641A1 (en) 2020-05-27 2021-12-01 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof
CN115803062A (zh) 2020-06-03 2023-03-14 博泰康医药公司 滋养层细胞表面抗原2(trop-2)抗体
WO2022006562A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
US20230256114A1 (en) 2020-07-07 2023-08-17 Bionecure Therapeutics, Inc. Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer
WO2022020636A2 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Amgen Inc. Immunogens derived from sars-cov2 spike protein
KR20230042301A (ko) 2020-08-04 2023-03-28 애벗트 라보라토리이즈 샘플에서 sars-cov-2 단백질을 검출하기 위한 개선된 방법 및 키트
US20230287126A1 (en) 2020-08-07 2023-09-14 Bio-Thera Solutions, Ltd. Anti-pd-l1 antibody and use thereof
EP4208197A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Rutgers, The State University of New Jersey Sars-cov-2 vaccines and antibodies
WO2022056490A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Vor Biopharma, Inc. Chimeric antigen receptors for treatment of cancer
EP4229081A1 (en) 2020-10-15 2023-08-23 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
EP4242232A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Bio-Thera Solutions, Ltd. Bispecific antibody and use thereof
EP4253415A1 (en) 2020-11-12 2023-10-04 Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd. Antibody and preparation method therefor
WO2023102384A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
WO2022119841A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
WO2022147147A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Abbott Laboratories Methods for determining sars-cov-2 antigen and anti-sars-cov-2 antibody in a sample
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4301782A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
WO2022197776A1 (en) 2021-03-16 2022-09-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
AU2022241935A1 (en) 2021-03-22 2023-09-28 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
WO2022200389A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
WO2022212876A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
WO2022235628A1 (en) 2021-05-04 2022-11-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses
WO2022235940A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
AU2022279156A1 (en) 2021-05-18 2023-11-02 Abbott Laboratories Methods of evaluating brain injury in a pediatric subject
AU2022293999A1 (en) 2021-06-14 2023-11-30 argenx BV Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
BR112023026199A2 (pt) 2021-06-14 2024-03-05 Abbott Lab Métodos para diagnosticar ou auxiliar no diagnóstico de lesão cerebral causada por energia acústica, energia eletromagnética, onda de sobrepressurização e/ou rajada de vento
WO2023010118A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Vor Biopharma Inc. Nfat-responsive reporter systems for assessing chimeric antigen receptor activation and methods of making and using the same
AU2022324456A1 (en) 2021-08-05 2024-02-15 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
AU2022330106A1 (en) 2021-08-16 2024-03-21 Hemogenyx Pharmaceuticals Llc Anti-flt3 antibodies, cars, car t cells and methods of use
IL310861A (en) 2021-08-17 2024-04-01 Hemogenyx Pharmaceuticals Llc Bispecific antibodies against FLT3 and CD3 and methods of use
AU2022339759A1 (en) 2021-08-31 2024-03-07 Abbott Laboratories Methods and systems of diagnosing brain injury
AU2022339667A1 (en) 2021-09-03 2024-04-11 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cmet antibodies and their uses
WO2023034571A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
CA3232176A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Beth MCQUISTON Methods and systems of diagnosing brain injury
WO2023081471A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2023097024A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
WO2023114978A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Abbott Laboratories Systems and methods for determining uch-l1, gfap, and other biomarkers in blood samples
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
WO2023129942A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Abbott Laboratories Use of biomarkers to determine sub-acute traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography (ct) scan that is negative for a tbi or no head ct scan
WO2023150652A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Abbott Laboratories Lateral flow methods, assays, and devices for detecting the presence or measuring the amount of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 and/or glial fibrillary acidic protein in a sample
WO2023169896A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Astrazeneca Ab BINDING MOLECULES AGAINST FRα
WO2023170216A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Astrazeneca Ab A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY
WO2023178357A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
EP4245772A1 (en) 2022-03-18 2023-09-20 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation
EP4249509A1 (en) 2022-03-22 2023-09-27 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain
WO2023186968A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Netris Pharma Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor
WO2023194539A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index of amatoxin-antibody conjugates
WO2023201201A1 (en) 2022-04-10 2023-10-19 Immunomic Therapeutics, Inc. Bicistronic lamp constructs comprising immune response enhancing genes and methods of use thereof
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023240124A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells
WO2023240109A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof
WO2024006876A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Abbott Laboratories Magnetic point-of-care systems and assays for determining gfap in biological samples
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
WO2024039670A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
WO2024059708A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Abbott Laboratories Biomarkers and methods for differentiating between mild and supermild traumatic brain injury

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088994B1 (en) 1982-03-15 1991-06-19 Schering Corporation Hybrid dna, binding composition prepared thereby and processes therefor
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) * 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
SE8605621D0 (sv) * 1986-12-30 1986-12-30 Biokonsult Ab Heteromultimeric proteins and their manufacture
US5202238A (en) * 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US4975369A (en) * 1988-04-21 1990-12-04 Eli Lilly And Company Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen
WO1991013971A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-19 Hawaii Biotechnology Group, Inc. Neurospora expression system
IE920716A1 (en) * 1991-03-07 1992-09-09 Gen Hospital Corp Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
CA2131151A1 (en) * 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
WO1993025663A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 University Of Hawaii USE OF mtr GENE SEQUENCES FOR EXPRESSION OF FOREIGN GENES
ES2301158T3 (es) * 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
RU2158305C2 (ru) * 1993-07-16 2000-10-27 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Белковый химерный рецептор, днк, кодирующая белковый химерный рецептор
US5683899A (en) * 1994-02-03 1997-11-04 University Of Hawaii Methods and compositions for combinatorial-based discovery of new multimeric molecules
US5643745A (en) * 1994-02-03 1997-07-01 University Of Hawaii Heterologous dimeric proteins produced in heterokaryons
US5741665A (en) * 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5984995A (en) * 1996-03-29 1999-11-16 The Procter & Gamble Company Heat cells

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7269965B2 (en) 2003-02-26 2007-09-18 Lg Electronics Inc. Built-in type compressor/condenser unit for air conditioner

Also Published As

Publication number Publication date
EP0931162B1 (en) 2012-04-11
WO1998016654A1 (en) 1998-04-23
US6207418B1 (en) 2001-03-27
ATE553125T1 (de) 2012-04-15
KR100416680B1 (ko) 2004-01-31
JP2001505049A (ja) 2001-04-17
AU4989897A (en) 1998-05-11
CA2268143A1 (en) 1998-04-23
EP0931162A1 (en) 1999-07-28
US5916771A (en) 1999-06-29
AU734800B2 (en) 2001-06-21
EP0931162A4 (en) 2002-07-10
CA2268143C (en) 2009-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100416680B1 (ko) 세포 융합 방법에 의한 다성분 단백질의 제조
US6677138B2 (en) Production of a multimeric protein by cell fusion method
EP0488470B1 (en) Method for the production of antibodies
JP4238138B2 (ja) 遺伝的に修飾された脊椎動物前駆体リンパ球の生成方法及び異種結合タンパク質の産生を目的としたその使用。
KR20020019071A (ko) 비동족형 전환 영역에 의해 사람 항체의 특정 이소타입을생산하는 유전자도입된 동물
JP6019540B2 (ja) 抗原特異的又はリガンド特異的結合タンパク質の同定
CA2722348A1 (en) Methods for manufacturing a polyclonal protein
US8859278B2 (en) Fully human hybridoma fusion partner cell lines
CA2764446C (en) Methods of generating hybrid/chimeric cells, and uses thereof
JP7026634B2 (ja) Ｂ細胞培養法
CN104870646B (zh) 一种新颖的细胞系筛选方法
AU768101B2 (en) Production of a multimeric protein by cell fusion method
US20040053363A1 (en) Method for production of a multimeric protein by cell fusion
US20040053359A1 (en) Method for production of a multimeric protein by cell fusion
Florova B cell mediated immune response in chronic viral infection studied through immunoglobulin engineering
Kanki et al. Immortalization of plasma cells by plasmid DNA and its hybridoma
Trad Significance of the third hypervariable region of the antibody heavy (H) chain for antigen-specificity and expression of idiotypes during the thymus-dependent immune response

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121226

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131219

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141231

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151217

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161220

Year of fee payment: 14

EXPY Expiration of term