JP6752299B2 - mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 - Google Patents
mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6752299B2 JP6752299B2 JP2019000252A JP2019000252A JP6752299B2 JP 6752299 B2 JP6752299 B2 JP 6752299B2 JP 2019000252 A JP2019000252 A JP 2019000252A JP 2019000252 A JP2019000252 A JP 2019000252A JP 6752299 B2 JP6752299 B2 JP 6752299B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mrna
- protein
- composition
- cells
- lipids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 222
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 153
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 107
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 173
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 160
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 62
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 38
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims description 6
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 153
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 152
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 93
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 60
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 54
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 51
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 51
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 50
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 50
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 47
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 40
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 40
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 36
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 35
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 35
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 30
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 29
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 24
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 24
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 22
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 21
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 20
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 19
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 19
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 18
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 17
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 17
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 15
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 15
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 14
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GRGNVOCPFLXGDQ-TWHXEDJUSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(e,2s,3r)-2-amino-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](N)[C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 GRGNVOCPFLXGDQ-TWHXEDJUSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 6
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 6
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 101000718525 Homo sapiens Alpha-galactosidase A Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000043404 human GLA Human genes 0.000 description 5
- 102000051631 human SERPINA1 Human genes 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 4
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 4
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 3
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 3
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 2
- YUDPTGPSBJVHCN-CHUNWDLHSA-N 4-methylumbelliferyl alpha-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-CHUNWDLHSA-N 0.000 description 2
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082945 Eukaryotic Initiation Factor-2B Proteins 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 108010006140 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 2
- 102100027065 Translation initiation factor eIF-2B subunit beta Human genes 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N [2-aminoethoxy(tetradecanoyloxy)phosphoryl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OP(=O)(OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- PGYFLJKHWJVRMC-ZXRZDOCRSA-N 2-[4-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]butoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCOC(CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 PGYFLJKHWJVRMC-ZXRZDOCRSA-N 0.000 description 1
- CVIPGIYSOASOGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-phenylethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CNCCC1=CC=CC=C1 CVIPGIYSOASOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022146 Arylsulfatase A Human genes 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 102000014817 CACNA1A Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010036867 Cerebroside-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102100036951 DNA polymerase subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150034825 DODA gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010255 Familial Hypoadrenocorticism Diseases 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000804964 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000595929 Homo sapiens POLG alternative reading frame Proteins 0.000 description 1
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000684813 Homo sapiens Sodium channel subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 1
- 101000828537 Homo sapiens Synaptic functional regulator FMR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057681 Homo sapiens Translation initiation factor eIF-2B subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000925982 Homo sapiens Translation initiation factor eIF-2B subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 101000925985 Homo sapiens Translation initiation factor eIF-2B subunit epsilon Proteins 0.000 description 1
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053927 Iduronate Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010085169 Lysine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010051403 Mitochondrial DNA deletion Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 102100027341 Neutral and basic amino acid transport protein rBAT Human genes 0.000 description 1
- 201000000788 Niemann-Pick disease type C1 Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091006311 SLC3A1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100023732 Sodium channel subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023532 Synaptic functional regulator FMR1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027059 Translation initiation factor eIF-2B subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100034266 Translation initiation factor eIF-2B subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 102100034267 Translation initiation factor eIF-2B subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010796 X-linked adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001875 X-linked intellectual disability-psychosis-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N [3-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical group CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 230000001518 anti-nephritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 208000030137 articulation disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000005849 atypical Rett syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006202 intradermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 102000033952 mRNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000373 mRNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- KHGRPHJXYWLEFQ-HKTUAWPASA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z,15z)-octadeca-9,12,15-trienoxy]propan-1-amine Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC KHGRPHJXYWLEFQ-HKTUAWPASA-N 0.000 description 1
- JQRHOXPYDFZULQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2,3-dioctadecoxypropan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC JQRHOXPYDFZULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000575 polymersome Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- DXSZWFIIEAXEMI-UHFFFAOYSA-N tetracosa-15,18-dien-1-amine Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCC=CCC=CCCCCC)N DXSZWFIIEAXEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0091—Purification or manufacturing processes for gene therapy compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
- C07K14/8125—Alpha-1-antitrypsin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
- C12N9/2465—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1) acting on alpha-galactose-glycoside bonds, e.g. alpha-galactosidase (3.2.1.22)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/644—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/01022—Alpha-galactosidase (3.2.1.22)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
Description
とされている。例えば、リソソーム貯蔵疾患は、通常、代謝に必要な酵素の欠乏によるリ
ソソーム機能の欠陥に起因する約50のまれな遺伝性代謝疾患の一群である。ファブリー
病は、酵素α−ガラクトシダーゼ(GLA)の欠乏に起因するリソソーム貯蔵疾患であり
、グロボトリアオシルセラミドとして知られている糖脂質を血管および他の組織内に蓄積
させ、様々な痛みを伴う兆候につながる。ファブリー病等のある疾患において、正常に細
胞によって分泌されて血流に入るタンパク質または酵素の置換の必要性が存在する。罹患
タンパク質または酵素のレベルまたは産生を増加させる遺伝子治療等の治療は、そのよう
な障害に治療またはさらには治癒を提供し得る。しかしながら、この目的のための従来の
遺伝子治療の使用に対していくつかの制限が存在している。
胞に導入されるDNAは、通常、1つ以上のトランスフェクト細胞のゲノムにある程度組
み込まれ、宿主における導入遺伝物質の長期にわたる作用を可能にする。そのような持続
的作用に対して多くの利点が存在し得るが、宿主ゲノムへの外来性DNAの組み込みも多
くの悪影響を有し得る。例えば、導入されたDNAが無傷の遺伝子に挿入され、内在性遺
伝子の機能を妨害するか、またはさらには完全に排除する変異をもたらす可能性がある。
したがって、DNAでの遺伝子治療は、例えば、必須酵素の排除もしくはその産生の有害
な減少、または細胞増殖の調整にとって不可欠な遺伝子の妨害等の治療された宿主におい
て不可欠な遺伝機能の障害をもたらし、未制御増殖または癌性細胞増殖をもたらし得る。
加えて、従来のDNAベースの遺伝子治療の際、所望の遺伝子産物の効果的な発現のため
に強力なプロモーター配列を含むことが必要であり、この場合もやはり、細胞内での正常
な遺伝子発現の調整の望ましくない変化につながる場合がある。DNAベースの遺伝物質
が望ましくない抗DNA抗体の誘導をもたらし、次いで、恐らく致命的な免疫応答を誘発
し得る可能性もある。ウイルスベクターを用いた遺伝子治療アプローチは、有害な免疫応
答ももたらし得る。ある状況において、ウイルスベクターは、宿主ゲノムにさえも組み込
まれ得る。加えて、臨床グレードのウイルスベクターの産生は高価であり、多大な時間も
必要とする。ウイルスベクターを用いた導入遺伝物質の標的化送達も、制御困難であり得
る。したがって、DNAベースの遺伝子治療が、ウイルスベクターを用いた分泌性タンパ
ク質の送達について評価されているが(特許文献1(米国特許第6,066,626号)
、特許文献2(米国特許出願公開第2004/0110709号))、これらのアプロー
チは、これらの様々な理由により制限され得る。
らかなもう1つの障害は、最終的に産生されるタンパク質のレベルにある。血液中の有意
なレベルの所望のタンパク質を得ることは困難であり、その量は、長期にわたって維持さ
れない。例えば、核酸送達によって産生されたタンパク質の量は、正常な生理学的レベル
に達しない。例えば、特許文献2(米国特許出願公開第2004/0110709号)を
参照されたい。
ンスフェクト細胞のゲノムに安定的に組み込まれる危険性を伴わず、したがって、導入遺
伝物質が必須遺伝子の正常機能を妨害するか、または有害な影響もしくは発癌作用をもた
らす変異を引き起こすといった懸念を排除し、(2)外来性プロモーター配列がコードさ
れたタンパク質の効果的な翻訳に必要でなく、この場合もやはり、可能性のある有害な副
作用を回避し、(3)プラスミドDNA(pDNA)とは対照的に、メッセンジャーRN
A(mRNA)が、抗RNA抗体が生成されないように、免疫原性CpGモチーフを欠き
、かつ(4)RNAの比較的短い半減期のため、遺伝子治療に基づいたmRNAに起因す
る任意の悪影響が限られた期間のみであるという理由から、実質的により安全である。加
えて、DNAがこの大きな障壁を克服しなければならない一方で、mRNAが核に進入し
てその機能を果たす必要はない。
RNAの安定性が、特に細胞の細胞質に達し、かつ分解酵素に曝露されるときに、DNA
よりもはるかに低いことが挙げられる。mRNA中の糖部分の第2の炭素上のヒドロキシ
ル基の存在は、mRNAがより安定したDNA二重らせん構造を形成することを阻止する
立体障害を引き起こし、したがって、mRNAが加水分解する傾向を高める。結果として
、最近まで、mRNAが不安定すぎてトランスフェクションプロトコルに耐えることがで
きないと広く考えられていた。RNA安定化修飾の進歩は、遺伝子治療において、プラス
ミドDNAの代わりにmRNAを用いることへの関心を高める火付け役となっている。カ
チオン性脂質またはポリマー送達担体等のある送達担体も、トランスフェクトmRNAを
内因性RNaseから保護する助けとなり得る。さらに、修飾されたmRNAの安定性増
加にもかかわらず、治療レベルのタンパク質産生を可能にする様式での生体内における細
胞へのmRNA、特に、全長タンパク質をコードするmRNAの送達は、依然として課題
となっている。分泌性タンパク質をコードするmRNAの送達が企図されているが(特許
文献3(米国特許出願公開第2009/0286852号))、実際に生体内mRNA送
達を介して産生される全長分泌性タンパク質のレベルは知られておらず、そのレベルがD
NAベースの遺伝子治療で観察されたレベルを上回ると予想する理由がない。
これまでに、mRNAコード抗原での免疫化等の低レベルの翻訳が制限要素ではなかっ
た適用においてのみ、mRNA遺伝子治療を用いて著しい進歩がもたらされている。ネイ
キッドまたはプロタミン複合体mRNAの皮内注入による腫瘍抗原に対するワクチン接種
を含む臨床試験は、実行可能性、毒性欠如、および有望な結果を実証した。X.Su e
t al.,Mol.Pharmaceutics 8:774−787(2011)。
残念ながら、低レベルの翻訳は、生物学的影響または治療的影響を与えるためにより高い
レベルのmRNAコードタンパク質の持続発現を必要とする他の適用におけるmRNAベ
ースの遺伝子治療の活用を大いに制限している。
につながるmRNA遺伝子治療薬の送達方法を提供する。本発明の実施形態において、分
泌性タンパク質をコードするmRNAは、脂質ナノ粒子中に装填され、生体内で標的細胞
に送達される。その後、標的細胞は、治療レベルでの循環系への可溶性の分泌性タンパク
質の産生のためにデポー源の機能を果たす。いくつかの実施形態において、産生される分
泌性タンパク質のレベルは、正常な生理学的レベルを上回る。
リポソーム移送ビヒクル中のmRNAを細胞内送達するための組成物および方法を提供す
る。
素欠乏に起因する疾患の管理および治療において有用であり、タンパク質または酵素は、
正常に分泌される。そのような疾患に罹患する個体は、例えば、分泌性タンパク質の不合
成、分泌性タンパク質合成の減少、または生物学的活性を欠くか、もしくは低下した生物
学的活性を有する分泌性タンパク質の合成を含む、タンパク質または酵素の発現不全につ
ながる根本的な遺伝子欠陥を有し得る。具体的には、本発明の方法および組成物は、リソ
ソーム貯蔵障害および/または尿素サイクルに関与する分泌性酵素の生合成における1つ
以上の欠陥の結果として生じる尿素サイクル代謝異常の治療に有用である。
その後のトランスフェクションを促進する作用物質を含む。mRNAは、臨床的に有用な
分泌性タンパク質をコードし得る。例えば、mRNAは、リソソーム貯蔵障害に関与する
機能的分泌性尿素サイクル酵素または分泌性酵素をコードし得る。mRNAは、例えば、
エリスロポエチン(例えば、ヒトEPO)またはα−ガラクトシダーゼ(例えば、ヒトα
−ガラクトシダーゼ(ヒトGLA)をコードし得る。
生型または天然バージョンのmRNAと比較して)1つ以上の修飾を含み得、タンパク質
の関連した異常発現に関与する欠陥を修正する野生型に対して1つ以上の修飾も含み得る
。例えば、本発明の核酸は、5’非翻訳領域もしくは3’非翻訳領域のうちの1つまたは
それら両方の修飾を含み得る。そのような修飾は、サイトメガロウイルス(CMV)前初
期1(IE1)遺伝子の部分配列、ポリA尾部、Cap1構造、またはヒト成長ホルモン
(hGH))をコードする配列の包含を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの
実施形態において、mRNAは、mRNA免疫原性を低下させるように修飾される。
の分泌性タンパク質の産生および/または特定の分泌性タンパク質の利用が不適切である
か、もしくは損なわれた状態を治療または予防する方法が提供される。一実施形態におい
て、本明細書に提供される方法を用いて、1つ以上の尿素サイクル酵素が欠乏しているか
、またはリソソーム貯蔵障害において1つ以上の酵素が欠乏している対象を治療すること
ができる。
中に製剤化されて、標的細胞への送達を促進する。企図される移送ビヒクルは、1つ以上
のカチオン性脂質、非カチオン性脂質、および/またはPEG修飾脂質を含み得る。例え
ば、移送ビヒクルは、以下のカチオン性脂質:C12−200、DLin−KC2−DM
A、DODAP、HGT4003、ICE、HGT5000、またはHGT5001のう
ちの少なくとも1つを含み得る。実施形態において、移送ビヒクルは、コレステロール(
chol)および/またはPEG修飾脂質を含む。いくつかの実施形態において、移送ビ
ヒクルは、DMG−PEG2Kを含む。ある実施形態において、移送ビヒクルは、以下の
脂質製剤:C12−200、DOPE、chol、DMG−PEG2K;DODAP、D
OPE、コレステロール、DMG−PEG2K;HGT5000、DOPE、chol、
DMG−PEG2K、HGT5001、DOPE、chol、DMG−PEG2Kのうち
の1つを含む。
びその細胞への1つ以上のmRNA分子の送達を促進するのに有用な組成物および方法も
提供する。例えば、本発明の組成物および方法は、1つ以上の標的細胞への組成物の親和
性を高めることができる標的化リガンドの使用を企図する。一実施形態において、標的化
リガンドは、アポリポタンパク質Bまたはアポリポタンパク質Eであり、対応する標的細
胞は、低密度のリポタンパク質受容体を発現し、したがって、標的化リガンドの認識を促
進する。本発明の方法および組成物を用いて、膨大な数の標的細胞を優先的に標的化する
ことができる。例えば、企図される標的細胞には、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細
胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、含脂肪細胞、
血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜ライニング細胞、卵
巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および
腫瘍細胞が含まれるが、これらに限定されない。
。例えば、分泌性タンパク質は、投与後1時間を超えて、4時間を超えて、6時間を超え
て、12時間を超えて、24時間を超えて、48時間を超えて、または72時間を超えて
産生され得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、投与から約6時間後にピ
ークレベルで発現される。いくつかの実施形態において、ポリペプチドの発現は、少なく
とも治療レベルで維持される。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくと
も治療レベルで、投与後1時間を超えて、4時間を超えて、6時間を超えて、12時間を
超えて、24時間を超えて、48時間を超えて、または72時間を超えて発現される。い
くつかの実施形態において、ポリペプチドは、患者の血清または組織(例えば、肝臓また
は肺)において治療レベルで検出可能である。いくつかの実施形態において、検出可能な
レベルのポリペプチドは、投与後1時間を超える、4時間を超える、6時間を超える、1
2時間を超える、24時間を超える、48時間を超える、または72時間を超えるmRN
A組成物からの連続発現に由来する。
産生される。分泌性タンパク質のレベルは、対照と比較して増加し得る。
ースラインの生理学的レベルのポリペプチドである。他の実施形態において、対照は、関
連タンパク質もしくはポリペプチドが欠乏している個体または関連タンパク質もしくはポ
リペプチドが欠乏している個体の集団におけるベースラインの生理学的レベルのポリペプ
チドである。いくつかの実施形態において、対照は、組成物が投与される個体における正
常なレベルの関連タンパク質またはポリペプチドであり得る。他の実施形態において、対
照は、他の治療的介入時、例えば、対応するポリペプチドの直接注入時の1つ以上の同等
の時点での発現レベルのポリペプチドである。
2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、30倍、少なくとも10
0倍、少なくとも500倍、少なくとも5000倍、少なくとも50,000倍、または
少なくとも100,000倍高いレベルで標的細胞によって発現される。いくつかの実施
形態において、対照よりも高い発現の倍増は、投与後1時間を超えて、4時間を超えて、
6時間を超えて、12時間を超えて、24時間を超えて、または48時間を超えて、また
は72時間を超えて維持される。例えば、一実施形態において、分泌性タンパク質のレベ
ルは、血清において、少なくとも48時間または2日間、対照よりも少なくとも1.5倍
、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、30倍、少
なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも5000倍、少なくとも50,00
0倍、または少なくとも100,000倍多く検出される。ある実施形態において、分泌
性タンパク質のレベルは、投与後3日目、4日目、5日目、または1週間目以上で検出可
能である。分泌性タンパク質の増加レベルは、血清および/または組織(例えば、肝臓、
肺)において観察され得る。
をもたらす。例えば、分泌性タンパク質は、分泌性タンパク質の皮下注入を介して観察さ
れる半減期よりも数時間または数日間長く検出され得る。実施形態において、分泌性タン
パク質の半減期は、1日間を超えて、2日間を超えて、3日間を超えて、4日間を超えて
、5日間を超えて、または1週間以上を超えて持続される。
において、投与量は、静脈内に投与されるか、または肺送達によって投与される。
第VIII因子、第IX因子、α−L−イズロニダーゼ(MPS I用)、イズロン酸ス
ルファターゼ(MPS II用)、ヘパリン−N−スルファターゼ(MPS IIIA用
)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(MPS IIIB用)、ガラクトース6−ス
ルファターゼ(MPS IVA用)、リソソーム酸リパーゼ、アリールスルファターゼ−
Aのうちの1つ以上であり得る。
に少ない量で、細胞または対象mRNAに、機能的タンパク質をコードする少なくとも一
部を提供する組成物および方法に関する。言い換えると、ある実施形態において、細胞に
送達されるmRNAは、細胞に送達されるmRNAの量よりも実質的に多いタンパク質を
産生し得る。例えば、所与の時間後、例えば、細胞または対象へのmRNAの投与から1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、または24時間後、その
mRNAによって生成される対応するタンパク質の量は、細胞または対象に実際に投与さ
れるmRNAの量よりも少なくとも1.5、2、3、5、10、15、20、25、50
、100、150、200、250、300、400、500倍、またはそれ以上多くあ
り得る。これは、質量対質量ベースで、モル対モルベースで、および/または分子対分子
ベースで測定され得る。タンパク質は、様々な方法で測定される。例えば、細胞の場合、
測定されたタンパク質は、細胞内タンパク質、細胞外タンパク質、またはこれら2つの組
み合わせとして測定され得る。対象の場合、測定されたタンパク質は、血清;特定の組織
もしくは組織、例えば、肝臓、腎臓、心臓、もしくは脳;特定の細胞型、例えば、肝臓も
しくは脳の様々な細胞型のうちの1つ;または血清、組織、および/もしくは細胞型の任
意の組み合わせにおいて測定されるタンパク質であり得る。さらに、ベースラインの量の
内因性タンパク質は、mRNAの投与前に細胞または対象において測定され、その後、m
RNAの投与後に測定されるタンパク質から差し引かれ、mRNAから生成される対応す
るタンパク質の量を得ることができる。このような方法で、mRNAは、例えば、細胞ま
たは対象に送達されるmRNAの量と比較して、大量の治療用物質のリザーバまたはデポ
ー源を細胞または対象に提供することができる。デポー源は、継続期間にわたって、mR
NAからのポリペプチド発現のために連続源の機能を果たし得る。
(項目1)
(a)少なくとも一部が機能的分泌性ポリペプチドをコードする少なくとも1つのmR
NA分子と、(b)脂質ナノ粒子を含む移送ビヒクルと、を含む、組成物。
(項目2)
前記mRNAは、リソソーム貯蔵障害を有する個体において異常に欠乏している酵素を
コードする、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記mRNAは、機能的エリスロポエチンまたは機能的α−ガラクトシダーゼポリペプ
チドをコードする、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記RNA分子は、前記RNA分子に安定性を付与する少なくとも1つの修飾を含む、
項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記RNA分子は、前記RNA分子の5’非翻訳領域の修飾を含む、項目1に記載の組
成物。
(項目6)
前記修飾は、Cap1構造の包含を含む、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記RNA分子は、前記RNA分子の3’非翻訳領域の修飾を含む、項目1に記載の組
成物。
(項目8)
前記修飾は、ポリA尾部の包含を含む、項目7に記載の組成物。
(項目9)
標的細胞の細胞内コンパートメントへの前記RNA分子の移動を促進するための作用物
質をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上のカチオン性脂質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上の非カチオン性脂質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上のPEG修飾脂質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記脂質ナノ粒子は、C12−200を含む、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記脂質ナノ粒子は、DLinKC2DMA、CHOL、DOPE、およびDMG−P
EG−2000を含む、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記脂質ナノ粒子は、C12−200、DOPE、CHOL、およびDMGPEG2K
を含む、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記脂質ナノ粒子は、切断可能な脂質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記組成物は、凍結乾燥される、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記組成物は、凍結乾燥された再構成組成物である、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記標的細胞は、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞
、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、含脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨
格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜ライニング細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞
、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞からなる群から選択さ
れる、項目10に記載の組成物。
(項目20)
機能的ポリペプチドが欠乏している対象を治療する方法であって、(a)少なくとも一
部が前記機能的分泌性ポリペプチドをコードする少なくとも1つのmRNAと、(b)脂
質ナノ粒子を含む移送ビヒクルと、を含む組成物を投与することを含み、前記組成物の投
与後、前記mRNAは、標的細胞内で発現されて、前記機能的分泌性ポリペプチドを産生
する、方法。
(項目21)
前記mRNAは、機能的エリスロポエチン、α−ガラクトシダーゼ、LDL受容体、第
VIII因子、第IX因子、α−L−イズロニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、ヘパ
リン−N−スルファターゼ、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ、ガラクトース6−ス
ルファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、リソソーム酸リパーゼまたはアリールスルファタ
ーゼ−Aポリペプチド、および(b)移送ビヒクルをコードし、前記組成物の投与後、前
記mRNAは、標的細胞内で発現されて、機能的分泌性ポリペプチドを産生する、項目2
1に記載の方法。
(項目22)
前記機能的分泌性ポリペプチドは、リソソーム貯蔵障害を有する個体において異常に欠
乏している酵素である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記mRNA分子は、前記mRNA分子に安定性を付与する少なくとも1つの修飾を含
む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記mRNA分子は、前記mRNA分子の5’非翻訳領域の修飾を含む、項目21に記
載の方法。
(項目25)
前記修飾は、Cap1構造の包含を含む、項目25に記載の方法。
(項目26)
前記mRNA分子は、前記mRNA分子の3’非翻訳領域の修飾を含む、項目21に記
載の方法。
(項目27)
前記修飾は、ポリA尾部の包含を含む、項目27に記載の方法。
(項目28)
前記標的細胞の細胞内コンパートメントへの前記mRNA分子の移動を促進するための
作用物質をさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目29)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上のカチオン性脂質を含む、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上の非カチオン性脂質を含む、項目21に記載の方法。
(項目31)
前記脂質ナノ粒子は、1つ以上のPEG修飾脂質を含む、項目21に記載の方法。
(項目32)
前記脂質ナノ粒子は、C12−200を含む、項目21に記載の方法。
(項目33)
前記脂質ナノ粒子は、DLinKC2DMA、CHOL、DOPE、およびDMG−P
EG−2000を含む、項目21に記載の方法。
(項目34)
前記脂質ナノ粒子は、C12−200、DOPE、CHOL、およびDMGPEG2K
を含む、項目21に記載の方法。
(項目35)
前記脂質ナノ粒子は、切断可能な脂質を含む、項目21に記載の方法。
(項目36)
前記組成物は、凍結乾燥される、項目21に記載の方法。
(項目37)
前記組成物は、凍結乾燥された再構成組成物である、項目21に記載の方法。
(項目38)
前記標的細胞は、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞
、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、含脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨
格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜ライニング細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞
、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞からなる群から選択さ
れる、項目21に記載の方法。
(項目39)
機能的分泌性ポリペプチドが欠乏している対象を治療する方法であって、(a)少なく
とも一部が前記機能的分泌性ポリペプチドをコードする少なくとも1つのmRNAと、(
b)脂質ナノ粒子を含む移送ビヒクルと、を含む組成物を投与することを含み、前記組成
物の投与後、前記mRNAは、標的細胞内で翻訳されて、投与の1時間を超えた後に少な
くとも最小治療レベルで前記標的細胞内に前記機能的ポリペプチドを産生する、方法。
(項目40)
標的細胞内で機能的分泌性ポリペプチドを産生する方法であって、(a)少なくとも一
部が前記機能的分泌性ポリペプチドをコードする少なくとも1つのmRNAと、(b)脂
質ナノ粒子を含む移送ビヒクルと、を含む組成物を投与することを含み、前記組成物の投
与後、前記mRNAは、標的細胞内で翻訳されて、投与の1時間を超えた後に少なくとも
最小治療レベルで機能的分泌性ポリペプチドを産生する、方法。
上で論じられる特徴および多くの他の特徴ならびに本発明の付随する利点は、添付の実
施例と併せて、本発明の以下の詳細な説明を参照することにより、より良好に理解される
であろう。本明細書に記載の様々な実施形態は相補的であり、本明細書に包含される教示
を考慮して、当業者によって理解される様式でともに合わせられるか、または使用されて
もよい。
本発明は、治療レベルの機能的分泌タンパク質の産生のために1つ以上の標的細胞にリ
ポソーム移送ビヒクル中のmRNAを細胞内送達するための組成物および方法を提供する
。
、タンパク質または酵素が生物学的活性を有するか、またはあるいは天然もしくは正常に
機能するタンパク質または酵素と同一もしくは同様の機能を果たすことができることを意
味する。本発明のmRNA組成物は、様々な代謝的または遺伝的障害、具体的には、タン
パク質または酵素の非発現、誤発現、または欠乏を伴う遺伝的または代謝的障害の治療に
有用である。「治療レベル」という用語は、対照レベルを上回る血液または組織中に検出
されるタンパク質のレベルを指し、対照は、正常な生理学的レベル、またはレベルmRN
A組成物の投与前の対象におけるレベルであり得る。「分泌性」という用語は、標的細胞
外(細胞外空間)で検出されるタンパク質を指す。タンパク質は、血液または組織におい
て検出され得る。本発明の文脈において、「産生される」という用語は、タンパク質また
は酵素への少なくとも1つのmRNAの翻訳を指すために広義に使用される。本明細書に
提供されるように、組成物は、移送ビヒクルを含む。本明細書で使用される「移送ビヒク
ル」という用語は、標準の薬学的担体、希釈剤、賦形剤等のうちのいずれかを含み、これ
らは、概して、核酸を含む生理学的活性剤の投与に関連して使用するためのものである。
本明細書に記載の組成物、具体的には、移送ビヒクルは、mRNAを標的細胞に送達する
ことができる。実施形態において、移送ビヒクルは、脂質ナノ粒子である。
mRNA
容体、ポリペプチド、ペプチド、または他の目的とするタンパク質をコードし得る。本発
明の一実施形態において、mRNAは、例えば、そのようなmRNAの安定性および/も
しくは半減期を改善するか、あるいはタンパク質の産生を改善するか、またはさもなけれ
ば促進する化学的もしくは生物学的修飾を任意に有し得る。
ることによって、標的細胞への1つ以上の一意のmRNAの任意の同時送達を提供する。
本発明の一実施形態において、第1の治療的mRNAおよび第2の治療的mRNAは、単
一の移送ビヒクル中に製剤化され、投与され得る。本発明は、第1の治療的mRNAの機
能または送達を促進および/もしくは強化するために、第1の治療的mRNAおよび第2
の核酸の同時送達および/または同時投与も企図する。例えば、そのような第2の核酸(
例えば、外因性または合成mRNA)は、発現時(例えば、外因性または合成mRNAの
翻訳時)に、第1のmRNAの送達を促進するか、またはその生物学的活性を強化する膜
トランスポータータンパク質をコードし得る。あるいは、第1の治療的mRNAは、例え
ば、第1の治療的mRNAのいずれかの折り畳みを指向するために、「シャペロン」の機
能を果たす第2の核酸とともに投与され得る。
し、それぞれのそのような治療的核酸は、異なる作用機構によって機能する。例えば、本
発明の組成物は、例えば、内因性タンパク質または酵素欠乏を修正するために投与され、
かつ第2の核酸を伴う第1の治療的mRNAを含み得、第2の核酸は、正常に機能しない
内因性核酸およびそのタンパク質または酵素産物を非活性化または「ノックダウン」する
ために投与される。そのような「第2の」核酸は、例えば、mRNAまたはsiRNAを
コードし得る。
間の半減期に伴って減衰し得る。本発明の組成物中のmRNAは、好ましくは、翻訳され
る少なくともいくらかの能力を保持し、したがって、機能的分泌タンパク質または酵素を
産生する。したがって、本発明は、安定化したmRNAを含む組成物およびそれを投与す
る方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態において、mRNAの活性は、長期間に
わたって延長される。例えば、mRNAの活性を、本発明の組成物が週2回もしくは隔週
で、またはより好ましくは、月1回、隔月、年4回、もしくは年1回、対象に投与される
ように長引かせることができる。延長されたか、または長引いた本発明のmRNAの活性
は、そのようなmRNAから産生される機能的分泌タンパク質または酵素の量に直接関連
している。同様に、本発明の組成物の活性を、mRNAの翻訳を改善または強化させる修
飾によってさらに延長または長引かせることができる。さらに、標的細胞によって産生さ
れる機能的タンパク質または酵素の量は、標的細胞に送達されるmRNAの量およびその
ようなmRNAの安定性の関数である。本発明のmRNAの安定性が改善または強化され
得る程度まで、半減期、産生された分泌タンパク質または酵素の活性、および組成物の投
与頻度がさらに延長され得る。
生体内でのヌクレアーゼ消化への耐性の改善を含む、核酸に安定性の増加または強化を付
与する少なくとも1つの修飾を含む。本明細書に提供される核酸に関連する、本明細書で
使用される「修飾」および「修飾される」という用語は、好ましくは、安定性を強化し、
野生型または自然発生バージョンのmRNAよりも高い安定性をmRNAに与える(例え
ば、ヌクレアーゼ消化に耐性を示す)少なくとも1つの変更を含む。本発明の核酸に関連
し、特にmRNAに関する、本明細書で使用される「安定した」および「安定性」という
用語は、例えば、そのようなmRNAを正常に分解することができるヌクレアーゼ(すな
わち、エンドヌクレアーゼまたはエクソヌクレアーゼ)による分解への耐性の増加または
強化を指す。増加した安定性には、例えば、内因性酵素(例えば、エンドヌクレアーゼま
たはエクソヌクレアーゼ)による加水分解もしくは他の破壊、または標的細胞もしくは組
織内の状態への感受性の低下が含まれ得、したがって、標的細胞、組織、対象、および/
または細胞質中でのそのようなmRNAの滞留を増加させるか、もしくは強化する。本明
細書に提供される安定化されたmRNA分子は、それらの自然発生の未修飾対応物(例え
ば、野生型バージョンのmRNA)と比較して、より長い半減期を示す。本発明のmRN
Aに関連する「修飾」および「修飾された」という用語によって、例えば、タンパク質の
翻訳開始の際に機能する配列(例えば、コザックコンセンサス配列)の包含を含む、mR
NA核酸の翻訳を改善または強化する変更も企図される(Kozak,M.,Nucle
ic Acids Res 15(20):8125−48(1987))。
ために、化学的または生物学的修飾を経験している。mRNAに対する例示的な修飾には
、塩基の欠乏(例えば、欠失、もしくはあるヌクレオチドの別のヌクレオチドへの置換に
よる)または塩基の修飾、例えば、塩基の化学的修飾が含まれる。本明細書で使用される
「化学的修飾」という語句には、自然発生mRNAにおいて見られる化学的性質とは異な
る化学的性質を導入する修飾、例えば、修飾されたヌクレオチド(例えば、ヌクレオチド
類似体)の導入、またはそのようなmRNA分子において自然界では見られないペンダン
ト基の包含等の共有結合修飾が含まれる。
のmRNAにおいて見られるコドンよりも安定性が高くなるようなコドンの1つ以上のヌ
クレオチドの変更が含まれる。例えば、RNAの安定性とより多くのシチジン(C)およ
び/またはウリジン(U)残基との間の逆相関が実証されており、CおよびU残基を欠く
RNAが大半のRNaseに対して安定していることが見出されている(Heidenr
eich,et al.J Biol Chem 269,2131−8(1994))
。いくつかの実施形態において、mRNA配列中のCおよび/またはU残基の数が減少す
る。別の実施形態では、Cおよび/またはU残基の数は、特定のアミノ酸をコードするあ
るコドンを同一または関連アミノ酸をコードする別のコドンに置換することによって減少
する。本発明のmRNA核酸に対する企図される修飾には、偽ウリジンの組み込みも含ま
れる。偽ウリジンの本発明のmRNA核酸への組み込みは、安定性および翻訳能力を高め
、かつ生体内における免疫原性を低下させ得る。例えば、Kariko,K.,et a
l.,Molecular Therapy 16(11):1833−1840(20
08)を参照されたい。本発明のmRNAの置換および修飾は、当業者に容易に既知の方
法によって行われ得る。
NAのコーディング領域内で大きい可能性がある(すなわち、所望のアミノ酸配列をコー
ドするメッセージの能力を引き続き保持しながら、メッセージ中に存在するCおよびU残
基のすべてを排除することは恐らく不可能である)。しかしながら、遺伝子コードの縮重
は、同一のコーディング能力を維持しながら、配列中に存在するCおよび/またはU残基
の数を減少させる機会を提示する(すなわち、どのアミノ酸がコドンによってコードされ
るかに応じて、RNA配列の修飾のいくつかの異なる可能性が考えられ得る)。例えば、
Glyのコドンは、GGUまたはGGCの代わりに、GGAまたはGGGに変更され得る
。
ヌクレオチドの組み込み(例えば、機能的分泌タンパク質または酵素をコードするmRN
A分子の3’および5’末端のうちの1つまたは両方への修飾)も含む。そのような修飾
は、mRNA配列への塩基の付加(例えば、ポリA尾部またはより長いポリA尾部の包含
)、3’UTRまたは5’UTRの変更、mRNAと作用物質との複合(例えば、タンパ
ク質または相補的核酸分子)、およびmRNA分子の構造を変更させる(例えば、二次構
造を形成する)要素の包含を含む。
一実施形態において、長いポリA尾部はmRNA分子に付加され、したがって、mRNA
により高い安定性を付与し得る。ポリA尾部は、様々な当技術分野で認識される技法を用
いて付加され得る。例えば、長いポリA尾部は、ポリAポリメラーゼを用いて、合成mR
NAまたは生体外転写mRNAに付加され得る(Yokoe,et al.Nature
Biotechnology.1996;14:1252−1256)。転写ベクター
は、長いポリA尾部もコードし得る。加えて、ポリA尾部は、PCR産物からの直接転写
によって付加され得る。一実施形態において、ポリA尾部は、少なくとも約90、200
、300、400、少なくとも500ヌクレオチド長である。一実施形態において、ポリ
A尾部の長さは、本発明の修飾mRNA分子の安定性、ひいてはタンパク質の転写を制御
するように調整される。例えば、ポリA尾部の長さがmRNA分子の半減期に影響を与え
得るため、ポリA尾部の長さは、ヌクレアーゼに対するmRNAの耐性レベルを修正し、
ゆえに、細胞におけるタンパク質発現の時間経過を制御するように調整され得る。一実施
形態において、安定化したmRNA分子は、移送ビヒクルなしで標的細胞に送達され得る
ように、十分に生体内分解に耐性を示す(例えば、ヌクレアーゼによって)。
および/または5’非翻訳(UTR)配列の組み込みによって修飾され得る。一実施形態
において、自然界でmRNAに隣接し、かつ第2の非連関タンパク質をコードする3’お
よび/または5’フランキング配列は、治療的または機能的タンパク質をコードするmR
NA分子のヌクレオチド配列に組み込まれ、それを修飾し得る。例えば、安定したmRN
A分子由来の3’または5’配列(例えば、グロビン、アクチン、GAPDH、チューブ
リン、ヒストン、またはクエン酸サイクル酵素)は、センスmRNA核酸分子の3’およ
び/または5’領域に組み込まれて、センスmRNA分子の安定性を増加させ得る。例え
ば、米国第2003/0083272号を参照されたい。
1)遺伝子またはその断片(例えば、配列番号1)の部分配列を含ませるmRNAの5’
末端の修飾を含み、ヌクレアーゼ耐性を改善し、かつ/またはmRNAの半減期を改善す
る。mRNA核酸配列の安定性の増加に加えて、CMV前初期1(IE1)遺伝子の部分
配列の包含が、mRNAの翻訳および機能的タンパク質または酵素の発現を強化すること
が意外にも見出された。mRNAをさらに安定化させるために、核酸(例えば、mRNA
)の3’末端へのヒト成長ホルモン(hGH)遺伝子配列またはその断片(例えば、配列
番号2)の包含も企図される。概して、好ましい修飾は、それらの未修飾対応物と比較し
て、mRNAの安定性および/または薬物動態学的特性(例えば、半減期)を改善し、例
えば、そのようなmRNAの生体内ヌクレアーゼ消化への耐性を改善させる修飾を含む。
変異体は、mRNAの安定化を含む核酸の機能的特性および/または薬物動態学的特性(
例えば、半減期)を維持する。変異体は、配列番号1または配列番号2に対して90%を
超えるか、95%を超えるか、98%を超えるか、または99%を超える配列同一性を有
し得る。
たは間接的に結合する1つ以上の製剤試薬を含み、mRNAを安定化させ、したがって、
標的細胞内での滞留時間を増加させ得る。そのような試薬は、好ましくは、標的細胞にお
けるmRNAの半減期の改善につながる。例えば、mRNAの安定性および翻訳の効率は
、細胞内で天然に存在するmRNAとの複合体を形成する「安定化試薬」の組み込みによ
って増加し得る(例えば、米国特許第5,677,124号を参照のこと)。安定化試薬
の組み込みは、例えば、ポリAおよびタンパク質をmRNAと合わせて、mRNAを移送
ビヒクル内に装填またはカプセル化する前に生体外で安定化させることによって達成され
得る。例示的な安定化試薬は、1つ以上のタンパク質、ペプチド、アプタマー、翻訳アク
セサリータンパク質、mRNA結合タンパク質、および/または翻訳開始因子を含む。
アンカーの自らの膜へのインターカレーションにより、または膜脂質の活性基への直接結
合によって)、典型的には大きい親水性ポリマーであるオプソニン化阻害部分の使用によ
って改善され得る。これらのオプソニン化阻害親水性ポリマーは、マクロファージ単球系
および細網内皮系によるリポソームの摂取を著しく減少させる保護表面層を形成する(例
えば、全開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,920,016号に
記載されている)。したがって、オプソニン化阻害部分で修飾された移送担体は、それら
の未修飾対応物よりもはるかに長く循環内に留まる。
それは、ヌクレアーゼによって保護され得る(Krieg,et al.Melton.
Methods in Enzymology.1987;155,397−415)。
ハイブリダイズされたmRNAの安定性は、大半のRnaseの固有の一本鎖特異性によ
る可能性が高い。いくつかの実施形態において、mRNAを複合するために選択される安
定化試薬は、真核生物タンパク質(例えば、哺乳動物タンパク質)である。さらに別の実
施形態では、mRNAは、第2の核酸分子へのハイブリダイゼーションによって修飾され
得る。全mRNA分子が相補的核酸分子にハイブリダイズされた場合、翻訳開始は減少さ
れ得る。いくつかの実施形態において、mRNA分子の5’非翻訳領域およびAUG開始
領域は、任意にハイブリダイズされないままであり得る。翻訳開始後、リボソーム複合体
の巻き戻し活性は、翻訳が開始し得るように、高親和性の二本鎖上でさえも機能し得る(
Liebhaber.J.Mol.Biol.1992;226:2−13、Moni,
et al.J Biol Chem.1993;268:14514−22)。
の上述の方法および/もしくは組成物のうちの1つ以上またはそれらのうちのいずれかと
組み合わせてのいずれかで用いられ得ることが理解される。
レポーター遺伝子(例えば、mRNAのコーディング領域の上流または下流)と任意に合
わせられ得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、緑色蛍光タンパク質mRNA(GF
P mRNA)、レニラルシフェラーゼmRNA(ルシフェラーゼmRNA)、ホタルル
シフェラーゼmRNA、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。例えば、GFP
mRNAは、分泌性タンパク質をコードするmRNAと融合されて、タンパク質産生のた
めにデポーの機能を果たす標的細胞におけるmRNAの局在化の確認を促進し得る。
語は、mRNAの細胞への細胞内導入、または好ましくは、標的細胞への細胞内導入を意
味する。導入されたmRNAは、標的細胞内で安定的または一時的に維持され得る。「ト
ランスフェクション効率」という用語は、トランスフェクションの対象となる標的細胞に
よって吸収されるmRNAの相対量を指す。実際には、トランスフェクション効率は、ト
ランスフェクション後に標的細胞によって発現されるレポーター核酸産物の量により推定
される。好ましい実施形態は、高いトランスフェクション有効性を有する組成物、具体的
には、非標的細胞のトランスフェクションによって媒介される副作用を最小限に抑える組
成物を含む。高いトランスフェクション有効性を示す本発明の組成物は、潜在的な全身的
副作用を最小限に抑えながら、適切な用量のmRNAが標的細胞に送達される可能性を高
める。本発明の一実施形態において、本発明の移送ビヒクルは、大きいmRNA配列(例
えば、少なくとも1kDa、1.5kDa、2kDa、2.5kDa、5kDa、10k
Da、12kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、またはそれ以上
のmRNA)を送達することができる。mRNAは、1つ以上の許容できる試薬とともに
製剤化され得、それは、そのようなmRNAを標的細胞に送達するための担体を提供する
。適切な試薬は、概して、とりわけ、mRNAの生物学的または化学的特性、対象とする
投与ルート、そのようなmRNAが曝露される予測される生物学的環境、および対象とす
る標的細胞の特異性を含む、いくつかの要因に関して選択される。いくつかの実施形態に
おいて、リポソーム等の移送ビヒクルは、生物学的活性を損なうことなくmRNAをカプ
セル化する。いくつかの実施形態において、移送ビヒクルは、非標的細胞と比較して、標
的細胞への選択的および/または実質的結合を示す。好ましい実施形態において、移送ビ
ヒクルは、mRNAが細胞質等の適切な細胞内コンパートメントに送達されるように、そ
の含有物を標的細胞に送達する。
移送担体
えば、脂質ナノ粒子である。一実施形態において、移送ビヒクルは、標的細胞へのmRN
Aの送達を最適化するように選択および/または調製される。例えば、標的細胞が肝細胞
である場合、移送ビヒクルの特性(例えば、寸法、電荷、および/もしくはpH)は、そ
のような移送ビヒクルを標的細胞に効果的に送達して免疫クリアランスを減少させ、かつ
/またはその標的細胞内での保持を促進するように最適化され得る。あるいは、標的細胞
が中枢神経系である(例えば、神経変性疾患治療のために投与されるmRNAが脳または
脊髄組織を特異的に標的化し得る)場合、移送ビヒクルの選択および調製は、血液脳関門
の浸透および血液脳関門内での保持、ならびに/またはそのような移送ビヒクルをそのよ
うな標的細胞に直接送達する代替手段の使用を考慮しなければならない。本発明の一実施
形態において、組成物は、外来性mRNAの移動を促進する作用物質(例えば、血液脳関
門の浸透性を低下または改善し、したがって、標的細胞への外来性mRNAの移動を強化
する作用物質)と合わせられ得る。
企図される。リポソーム(例えば、リポソーム脂質ナノ粒子)は、概して、研究、産業、
および医学における様々な適用に、特に生体内における診断的または治療的化合物の移送
ビヒクルとしてのそれらの使用に有用であり(Lasic,Trends Biotec
hnol.,16:307−321,1998;Drummond et al.,Ph
armacol.Rev.,51:691−743,1999)、通常、1つ以上の二分
子膜によって外部媒介物から隔離される内部水空間を有する微細小胞と見なされる。リポ
ソームの二分子膜は、典型的には、空間的に分離された親水性および疎水性ドメインを含
む合成起源または天然起源の脂質等の両親媒性分子によって形成される(Lasic,T
rends Biotechnol.,16:307−321,1998)。リポソーム
の二分子膜は、両親媒性ポリマーおよび界面活性剤(例えば、ポリマーソーム、ニオソー
ム等)によっても形成され得る。
に移送する働きをする。本発明の目的のために、リポソーム移送ビヒクルは、所望の核酸
を含有するように調製される。所望の実体(例えば、核酸)をリポソームに組み込むプロ
セスは、多くの場合、「充填」と称される(Lasic,et al.,FEBS Le
tt.,312:255−258,1992)。リポソームが組み込まれた核酸は、リポ
ソームの二分子膜内のリポソームの内部空間に完全にもしくは部分的に位置するか、また
はリポソーム膜の外面と関連し得る。リポソームへの核酸の組み込みは、本明細書におい
て「カプセル化」とも称され、核酸は、リポソームの内部空間内に完全に含有される。m
RNAをリポソーム等の移送ビヒクルに組み込む目的は、多くの場合、核酸および/もし
くは系を分解する酵素または化学物質あるいは核酸の急速な排出を引き起こす受容体を含
有し得る環境から核酸を保護することである。したがって、本発明の好ましい実施形態に
おいて、選択される移送ビヒクルは、その中に含有されるmRNAの安定性を強化するこ
とができる。リポソームは、カプセル化mRNAが標的細胞に到達することを可能にし得
、かつ/もしくはカプセル化mRNAが標的細胞に到達することを優先的に可能にし得る
か、またはあるいは投与されるmRNAの存在が役に立たないか、または望ましくない場
合のある他の部位または細胞へのそのようなmRNAの送達を制限し得る。さらに、例え
ばカチオン性リポソーム等の移送ビヒクルへのmRNAの組み込みは、そのようなmRN
Aの標的細胞への送達も促進する。
び安定性の強化を示すように、1つ以上の所望のmRNAをカプセル化するように調製さ
れる。リポソームが標的細胞への核酸の導入を促進し得る一方で、コポリマーとしてポリ
カチオン(例えば、ポリL−リジンおよびプロタミン)を添加することは、生体外および
生体内の両方において、いくつかの細胞株中のいくつかの種類のカチオン性リポソームの
トランスフェクション効率を促進し、場合によってはそれを2〜28倍に著しく強化し得
る(N.J.Caplen,et al.,Gene Ther.1995;2:603
、S.Li,et al.,Gene Ther.1997;4,891を参照のこと)
。
脂質ナノ粒子
る。本明細書で使用される「脂質ナノ粒子」という語句は、1つ以上の脂質(例えば、カ
チオン性脂質、非カチオン性脂質、およびPEG修飾脂質)を含む移送ビヒクルを指す。
好ましくは、脂質ナノ粒子は、1つ以上のmRNAを1つ以上の標的細胞に送達するよう
に製剤化される。好適な脂質の例には、例えば、ホスファチジル化合物(例えば、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル
エタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシド)が挙げられ
る。単独または他の移送ビヒクルとの組み合わせにかかわらず、移送ビヒクルとしてのポ
リマーの使用も企図される。好適なポリマーには、例えば、ポリアクリル酸塩、ポリアル
キルシアノアクリル酸塩、ポリラクチド、ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポ
リカプロラクトン、デキストラン、アルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩、コラーゲン、
キトサン、シクロデキストリン、デンドリマー、およびポリエチレンイミンが含まれ得る
。一実施形態において、移送ビヒクルは、その標的細胞へのmRNAのトランスフェクシ
ョンを促進する能力に基づいて選択される。
能を果たす標的細胞へのmRNAの送達を促進するために、カチオン性脂質を含む移行ビ
ヒクルとしての脂質ナノ粒子の使用を企図する。本明細書で使用される「カチオン性脂質
」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味正電荷を担持するいくつかの脂
質種のうちのいずれかを指す。企図される脂質ナノ粒子は、1つ以上のカチオン性脂質、
非カチオン性脂質、およびPEG修飾脂質を用いて様々な比率の多成分脂質混合物を包含
することによって調製され得る。いくつかのカチオン性脂質が文献に記載されており、そ
れらの多くは市販されている。
書に組み込まれる国際特許公開第WO2010/053572号に記載されるもの、およ
び最も具体的には、国際公開第WO2010/053572号の段落[00225]に記
載のC12−200を含む。ある実施形態において、本発明の組成物および方法は、例え
ば、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−(9Z,12Z)−オクタデカ−9,
12−ジエン−1−イル)テトラコサ−15,18−ジエン−1−アミン(HGT500
0)、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)−オクタデカ−
9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−4,15,18−トリエン−1−アミン(H
GT5001)、および(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z
)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−5,15,18−トリエン
−1−アミン(HGT5002)等の2012年3月29日出願の米国仮特許出願第61
/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のイオン性カチオン性
脂質を含む脂質ナノ粒子を用いる。
)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリドまたは「DOTMA」が使
用される(Felgner et al.(Proc.Nat’l Acad.Sci.
84,7413(1987)、米国特許第4,897,355号)。DOTMAは、単独
で製剤化され得るか、またはリポソーム移送ビヒクルまたは脂質ナノ粒子への中性脂質、
ジオレオイルホスファチジル−エタノールアミン、もしくは「DOPE」、または他のカ
チオン性もしくは非カチオン性脂質と組み合わせられ得、そのようなリポソームを用いて
、標的細胞への核酸の送達を促進することができる。他の好適なカチオン性脂質には、例
えば、5−カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシルアミドまたは「DOGS」、2
,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミン−カルボキシアミド)エチル]−N,N
−ジメチル−1−プロパンアミニウムまたは「DOSPA」(Behr et al.P
roc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989)、米国特許第5
,171,678号、米国特許第5,334,761号)、1,2−ジオールエオイル−
3−ジメチルアンモニウム−プロパンまたは「DODAP」、1,2−ジオールエオイル
−3−トリメチルアンモニウム−プロパンまたは「DOTAP」が含まれる。企図される
カチオン性脂質には、1,2−ジステアリールオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプ
ロパンもしくは「DSDMA」、1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチル−3−ア
ミノプロパンもしくは「DODMA」、1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチル
−3−アミノプロパンもしくは「DLinDMA」、1,2−ジリノレニルオキシ−N,
N−ジメチル−3−アミノプロパンもしくは「DLenDMA」、N−ジオレイル−N,
N−ジメチルアンモニウムクロリドもしくは「DODAC」、N,N−ジステアリール−
N,N−ジメチルアンモニウムブロミドもしくは「DDAB」、N−(1,2−ジミリス
チルオキシプロプ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウム
ブロミドもしくは「DMRIE」、3−ジメチルアミノ−2−(コレスト−5−エン−3
−β−オキシブタン−4−オキシ)−1−(cis,cis−9,12−オクタデカジエ
ンオキシ)プロパンもしくは「CLinDMA」、2−[5’−(コレスト−5−エン−
3−β−オキシ)−3’−オキサペントキシ)−3−ジメチル−1−(cis,cis−
9’,1−2’−オクタデカジエンオキシ)プロパンもしくは「CpLinDMA」、N
,N−ジメチル−3,4−ジオレイルオキシベンジルアミンもしくは「DMOBA」、1
,2−N,N’−ジオレイルカルバミル−3−ジメチルアミノプロパンもしくは「DOc
arbDAP」、2,3−ジリノレオイルオキシ−N,N−ジメチルプロピルアミンもし
くは「DLinDAP」、1,2−N,N’−ジリノレイルカルバミル−3−ジメチルア
ミノプロパンもしくは「DLincarbDAP」、1,2−ジリノレオイルカルバミル
−3−ジメチルアミノプロパンもしくは「DLinCDAP」、2,2−ジリノレイル−
4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソランもしくは「DLin−K−DMA
」、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノエチル−[1,3]−ジオキソランもし
くは「DLin−K−XTC2−DMA」、および2−(2,2−ジ((9Z,12Z)
−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N
,N−ジメチルエタンアミン(DLin−KC2−DMA))(国際公開第WO2010
/042877号、Semple et al.,Nature Biotech.28
:172−176(2010)を参照のこと)、またはそれらの混合物(Heyes,J
.,et al.,J Controlled Release107:276−287
(2005)、Morrissey,DV.,et al.,Nat.Biotechn
ol.23(8):1003−1007(2005)、PCT公開第WO2005/12
1348A1号)も含まれる。
なコレステロールベースのカチオン性脂質は、単独で、または他のカチオン性もしくは非
カチオン性脂質と組み合わせてのいずれかで用いられ得る。好適なコレステロールベース
のカチオン性脂質には、例えば、DC−Chol(N,N−ジメチル−N−エチルカルボ
キシアミドコレステロール)、1,4−ビス(3−N−オレイルアミノ−プロピル)ピペ
ラジン(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.1
79,280(1991)、Wolf et al.BioTechniques 23
,139(1997)、米国特許第5,744,335号)、またはICEが含まれる。
る。好適な例には、リポフェクチン(DOTMA:DOPE)(Invitrogen,
Carlsbad,Calif.)、リポフェクタミン(DOSPA:DOPE)(In
vitrogen)、リポフェクタミン2000(Invitrogen)、FUGEN
E、トランスフェクタム(DOGS)、およびエフェクテンが挙げられる。
のカチオン性脂質も企図される。例えば、ある実施形態は、以下の構造(I)で表される
、1つ以上のイミダゾールベースのカチオン性脂質、例えば、イミダゾールコレステロー
ルエステルまたは「ICE」脂質(3S、10R、13R、17R)−10、13−ジメ
チル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2、3、4、7、8、9、1
0、11、12、13、14、15、16、17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペン
タ[a]フェナントレン−3−イル3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエー
トを含む組成物を対象とする。好ましい実施形態において、mRNAの送達用の移送ビヒ
クルは、構造(I)で表される、1つ以上のイミダゾールベースのカチオン性脂質、例え
ば、イミダゾールコレステロールエステルまたは「ICE」脂質(3S、10R、13R
、17R)−10、13−ジメチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)
−2、3、4、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17−テトラ
デカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル3−(1H−イミダゾ
ール−4−イル)プロパノエートを含み得る。
特定の理論によって束縛されることを望むことなく、イミダゾールベースのカチオン性脂
質ICEの融合性が、従来のカチオン性脂質と比較してより低いpKaを有するイミダゾ
ール基によって促進されるエンドソーム破壊に関連していることが考えられる。次いで、
エンドソーム破壊は、リポソーム膜の浸透圧膨張および破壊を促進し、その後、その中に
装填される核酸(複数を含む)含有物の標的細胞へのトランスフェクションまたは細胞内
放出が続く。
特徴とする。イミダゾールベースのカチオン性脂質(例えば、ICE)は、脂質ナノ粒子
中の単独のカチオン性脂質として使用され得るか、またはあるいは従来のカチオン性脂質
、非カチオン性脂質、およびPEG修飾脂質と合わせられ得る。カチオン性脂質は、移送
ビヒクル中に存在する総脂質の約1%〜約90%、約2%〜約70%、約5%〜約50%
、約10%〜約40%、または好ましくは、移送ビヒクル中に存在する総脂質の約20%
〜約70%のモル比を含み得る。
全体として本明細書に組み込まれる、2011年6月8日出願の米国仮出願第61/49
4,745号においてさらに説明される、HGT4003カチオン性脂質2−((2,3
−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)プロピル
)ジスルファニル)−N,N−ジメチルエタンアミンを含む脂質ナノ粒子を対象とする。
り全体として本明細書に組み込まれる、米国仮出願第61/494,745号においてさ
らに説明される、例えば、切断可能なジスルフィド(S−S)官能基(例えば、HGT4
001、HGT4002、HGT4003、HGT4004、およびHGT4005)を
含む1つ以上のカチオン性脂質または化合物等の1つ以上の切断可能な脂質を含む脂質ナ
ノ粒子を対象とする。
組み合わせてのいずれかでの、N−オクタノイル−スフィンゴシン−1−[スクシニル(
メトキシポリエチレングリコール)−2000](C8 PEG−2000セラミド)を
含む誘導体化セラミド(PEG−CER)等のポリエチレングリコール(PEG)修飾リ
ン脂質および誘導体化脂質の使用も本発明によって企図される。企図されるPEG修飾脂
質には、C6−C20長のアルキル鎖(複数を含む)を有する脂質に共有結合した最大5
kDaのポリエチレングリコール鎖が含まれるが、これに限定されない。そのような成分
の添加は、複雑な凝集を阻止し得、循環存続期間を増加させ、かつ標的細胞への脂質核酸
組成物の送達を増加させるための手段も提供し得る(Klibanov et al.(
1990)FEBS Letters,268(1):235−237)か、またはそれ
らは、生体内で製剤から迅速に交換されるよう選択され得る(米国特許第5,885,6
13号を参照のこと)。特に有用な交換性脂質は、より短いアシル鎖(例えば、C14ま
たはC18)を有するPEG−セラミドである。本発明のPEG修飾リン脂質および誘導
体化脂質は、リポソーム移送ビヒクル中に存在する総脂質の約0%〜約20%、約0.5
%〜約20%、約1%〜約15%、約4%〜約10%、または約2%のモル比を含み得る
。
脂質」という語句は、任意の中性、両性イオン性、またはアニオン性脂質を指す。本明細
書で使用される「アニオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正
味の負電荷を担持するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。非カチオン性脂質には
、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオールエオイルホスファチジル
コリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオールエオ
イルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロ
ール(DPPG)、ジオールエオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パ
ルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル−ホ
スファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオールエオイル−ホスファチジルエタノ
ールアミン4−(N−メレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(D
OPE−mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミ
リストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル−ホスファチジル−エ
タノールアミン(DSPE)、16−O−モノメチルPE、16−O−ジメチルPE、1
8−1−トランスPE、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノール
アミン(SOPE)、コレステロール、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限
定されない。そのような非カチオン性脂質は単独で使用され得るが、好ましくは、他の賦
形剤、例えば、カチオン性脂質と組み合わせて使用される。カチオン性脂質と組み合わせ
て使用される場合、非カチオン性脂質は、移送ビヒクル中に存在する総脂質の5%〜約9
0%、または好ましくは、約10%〜約70%のモル比を含み得る。
リマー成分を合わせることによって調製される。例えば、移送ビヒクルは、モル比40:
30:25:5のC12−200、DOPE、chol、DMG−PEG2K、またはモ
ル比18:56:20:6のDODAP、DOPE、コレステロール、DMG−PEG2
K、またはモル比40:20:35:5のHGT5000、DOPE、chol、DMG
−PEG2K、またはモル比40:20:35:5のHGT5001、DOPE、cho
l、DMG−PEG2Kを用いることによって調製され得る。カチオン性脂質、非カチオ
ン性脂質、および/または脂質ナノ粒子を含むPEG修飾脂質の選択、ならびに相互に対
するそのような脂質の相対モル比は、選択される脂質(複数を含む)の特性、対象とする
標的細胞の性質、送達されるmRNAの特性に基づく。さらに考慮すべき事柄には、例え
ば、アルキル鎖の飽和、ならびに選択される脂質(複数を含む)の大きさ、電荷、pH、
pKa、融合性、および毒性が含まれる。したがって、モル比は、それらに応じて調整さ
れ得る。例えば、実施形態において、脂質ナノ粒子中のカチオン性脂質の割合は、10%
を超えるか、20%を超えるか、30%を超えるか、40%を超えるか、50%を超える
か、60%を超えるか、または70%を超え得る。脂質ナノ粒子中の非カチオン性脂質の
割合は、5%を超えるか、10%を超えるか、20%を超えるか、30%を超えるか、ま
たは40%を超え得る。脂質ナノ粒子中のコレステロールの割合は、10%を超えるか、
20%を超えるか、30%を超えるか、または40%を超え得る。脂質ナノ粒子中のPE
G修飾脂質の割合は、1%を超えるか、2%を超えるか、5%を超えるか、10%を超え
るか、または20%を超え得る。
12−200、DLin−KC2−DMA、DODAP、HGT4003、ICE、HG
T5000、またはHGT5001のうちの少なくとも1つを含む。実施形態において、
移送ビヒクルは、コレステロールおよび/またはPEG修飾脂質を含む。いくつかの実施
形態において、移送ビヒクルは、DMG−PEG2Kを含む。ある実施形態において、移
送ビヒクルは、以下の脂質製剤:C12−200、DOPE、chol、DMG−PEG
2K、DODAP、DOPE、コレステロール、DMG−PEG2K、HGT5000、
DOPE、chol、DMG−PEG2K、HGT5001、DOPE、chol、DM
G−PEG2Kのうちの1つを含む。
々な技法によって調製され得る。多層状小胞(MLV)は、従来の技法で、例えば、脂質
を適切な溶媒中に溶解して好適な入れ物または容器の内壁に選択される脂質を沈着させ、
その後、溶媒を蒸発させて薄膜を容器の内側に残すか、または噴霧乾燥させることによっ
て調製され得る。その後、水相は、MLVの形成をもたらすボルテックス運動で容器に添
加され得る。その後、単層状小胞(ULV)は、多層状小胞の均質化、超音波処理、また
は押出によって形成され得る。加えて、単層状小胞は、界面活性剤除去技法によって形成
され得る。
、移送ビヒクルの両表面上に会合され、同一の移送ビヒクル内にカプセル化される。例え
ば、本発明の組成物の調製中、カチオン性リポソーム移送ビヒクルは、静電相互作用を介
してmRNAと会合し得る。
出可能な診断的放射性核種、蛍光物質、または他の物質が装填され得る。例えば、本発明
における使用に好適な診断的物質には、Rhodアミン−ジオールエオイルホスファ−チ
ジルエタノールアミン(Rh−PE)、緑色蛍光タンパク質mRNA(GFP mRNA
)、レニラルシフェラーゼmRNA、およびホタルルシフェラーゼmRNAが含まれ得る
。
る程度、リポソームが作製される適用を考慮すべきである。いくつかの実施形態において
、ある細胞または組織へのmRNAのトランスフェクションを制限することが望ましくあ
り得る。例えば、標的肝細胞に対して、リポソーム移送ビヒクルは、その寸法が肝臓中の
内皮層ライニング肝類洞の開窓よりも小さくなるように寸法決定され得、したがって、リ
ポソーム移送ビヒクルは、そのような内皮開窓を容易に貫通して、標的肝細胞に到達し得
る。あるいは、リポソーム移送ビヒクルは、リポソームの寸法がある細胞もしくは組織へ
の分布を制限するか、または明白に回避するのに十分な直径となるように寸法決定され得
る。例えば、リポソーム移送ビヒクルは、その寸法が内皮層ライニング肝類洞の開窓より
も大きくなるように寸法決定され、したがって、肝細胞へのリポソーム移送ビヒクルの分
布を制限し得る。概して、移送ビヒクルの寸法は、約25〜250nmの範囲内、好まし
くは、約250nm未満、175nm未満、150nm未満、125nm未満、100n
m未満、75nm未満、50nm未満、25nm未満、または10nm未満である。
利用可能である。1つのそのような寸法決定方法は、参照により本明細書に組み込まれる
米国特許第4,737,323号に記載されている。浴超音波処理またはプローブ超音波
処理のいずれかでのリポソーム懸濁液の超音波処理は、寸法を直径約0.05ミクロン未
満の小さいULVにまで漸減する。均質化は、大きいリポソームをより小さいリポソーム
に断片化する剪断エネルギーに依存する別の方法である。典型的な均質化手順において、
MLVは、選択されたリポソーム寸法、典型的には、約0.1〜0.5ミクロンが観察さ
れるまで、標準のエマルジョンホモジナイザーを用いて再循環される。リポソーム小胞の
寸法は、参照により本明細書に組み込まれるBloomfield,Ann.Rev.B
iophys.Bioeng.,10:421−450(1981)に記載の疑似電気光
散乱(QELS)によって決定され得る。平均リポソーム直径は、形成されたリポソーム
の超音波処理によって低減し得る。断続的な超音波処理サイクルは、QELS評価と交互
に起こり、効率的なリポソーム合成を誘導し得る。
標的細胞
たは標的とする細胞もしくは組織を指す。いくつかの実施形態において、標的細胞は、目
的とするタンパク質または酵素を欠乏している。例えば、核酸を肝細胞に送達することが
所望される場合、肝細胞は、標的細胞を表す。いくつかの実施形態において、本発明の組
成物は、標的細胞を識別してトランスフェクトする(すなわち、非標的細胞をトランスフ
ェクトしない)。本発明の組成物は、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞
、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞(例えば、髄膜、星状膠細胞、運動ニュ
ーロン、後根神経節細胞、および前角運動ニューロン)、光受容体細胞(例えば、杆体お
よび錐体)、網膜色素上皮細胞、分泌細胞、心臓細胞、含脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心
筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜ライニング細胞、卵巣細胞、精巣細胞、
線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、ならびに腫瘍細胞を含むが
、これらに限定されない様々な標的細胞を優先的に標的化するようにも調製され得る。
に分布するように調製され得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、肝臓
の細胞に分布して、その肝臓の細胞(例えば、肝細胞)によってそこに含まれるmRNA
の送達およびその後の発現を促進する。標的化された肝細胞は、機能的タンパク質または
酵素を産生し、かつ全身的に排出することができる生物学的「リザーバ」または「デポー
」として機能し得る。したがって、本発明の一実施形態において、リポソーム移送ビヒク
ルは、肝細胞を標的化し、かつ/または送達時に肝臓の細胞に優先的に分布する。標的肝
細胞のトランスフェクション後、リポソーム担体中に装填されたmRNAは翻訳され、機
能的タンパク質産物が産生され、排出され、全身的に分布される。他の実施形態において
、肝細胞以外の細胞(例えば、肺、脾臓、心臓、眼、または中枢神経系の細胞)は、タン
パク質産生のためにデポー位置としての機能を果たし得る。
または酵素の内因性産生、具体的には、それらの組換え調製された対応物と比較してより
低い免疫原性を示すタンパク質および/または酵素の産生を促進する。本発明の好ましい
実施形態において、移送ビヒクルは、欠損したタンパク質または酵素をコードするmRN
Aを含む。標的組織へのそのような組成物の分布時、およびそのような標的細胞のその後
のトランスフェクション時、リポソーム移送ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)に装填さ
れた外来性mRNAは、生体内で翻訳されて、体外から投与されたmRNAによってコー
ドされる機能的タンパク質または酵素(例えば、対象が欠乏するタンパク質または酵素)
を産生し得る。したがって、本発明の組成物は、体外または組換え調製されたmRNAを
翻訳する対象の能力を利用して、体内で翻訳されたタンパク質または酵素を産生し、した
がって、機能的タンパク質または酵素を産生する(かつ必要に応じて排出する)。発現ま
たは翻訳されたタンパク質または酵素は、組換え調製されたタンパク質または酵素中で不
在し得る場合の多い天然翻訳後修飾の生体内包含も特徴とし得、したがって、翻訳された
タンパク質または酵素の免疫原性をさらに低下させる。
定の小器官(例えば、ミトコンドリア)に送達する必要性を回避する。むしろ、標的細胞
のトランスフェクションおよび標的細胞の細胞質への核酸の送達時、移送ビヒクルのmR
NA含有物が翻訳され、機能的タンパク質または酵素が発現され得る。
織の識別的標的化も企図する。受動的標的化現象は、さらなる賦形剤または標的細胞によ
る移送ビヒクルの認識を強化する手段の使用に依存することなく、生体内での移送ビヒク
ルの天然の分布パターンを利用する。例えば、細網内皮系細胞によって食作用にさらされ
る移送ビヒクルは、肝臓または脾臓内に蓄積する可能性が高く、したがって、そのような
標的細胞への組成物の送達を受動的に指向する手段を提供し得る。
て、ある標的細胞または標的組織におけるそのような移送ビヒクルの局在化を促進し得る
、本明細書において「標的化リガンド」と称されるさらなる賦形剤の使用を伴う能動的標
的化を企図する。例えば、標的化は、移送ビヒクル中または移送ビヒクル上での1つ以上
の内因性標的化リガンド(例えば、アポリポタンパク質E)の包含によって媒介され、標
的細胞または組織への分布を促進し得る。標的組織による標的化リガンドの認識は、標的
細胞および組織における移送ビヒクルおよび/またはその含有物の組織分布および細胞取
り込みを積極的に促進する(例えば、移送ビヒクル中または移送ビヒクル上でのアポリポ
タンパク質E標的化リガンドの包含は、移送ビヒクルの認識および肝細胞によって発現さ
れる内因性低密度リポタンパク質受容体への移送ビヒクルの結合を促進する)。本明細書
に提供される組成物は、標的細胞に対する組成物の親和性を高めることができるリガンド
を含み得る。標的化リガンドは、製剤化中または製剤化後に脂質粒子の外二層に結合され
得る。これらの方法は、当技術分野で周知である。加えて、いくつかの脂質粒子製剤は、
PEAA等の融合ポリマー、ヘマグルチニン、他のリポペプチド(参照により本明細書に
組み込まれる、米国特許出願第08/835,281号および同第60/083,294
号を参照のこと)、ならびに生体内および/または細胞内送達に有用な他の特徴を用い得
る。他のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、トランスフェクション有効性
の改善を示し、かつ/または目的とする標的細胞または組織に対する選択性の強化を示す
。したがって、標的細胞または組織に対する組成物およびそれらの核酸含有物の親和性を
高めることができる1つ以上のリガンド(例えば、ペプチド、アプタマー、オリゴヌクレ
オチド、ビタミン、または他の分子)を含む組成物が企図される。好適なリガンドは、移
送ビヒクルの表面に任意に結合または連結され得る。いくつかの実施形態において、標的
化リガンドは、移送ビヒクルの表面に広がるか、または移送ビヒクル内にカプセル化され
得る。好適なリガンドは、それらの物理的、化学的、または生物学的特性(例えば、標的
細胞表面マーカーまたは特徴の選択的親和性および/または認識)に基づいて選択される
。細胞特異的標的部位およびそれらの対応する標的化リガンドは、大きく異なり得る。好
適な標的化リガンドは、標的細胞の一意の特性が利用され、したがって、組成物が標的細
胞と非標的細胞を識別することを可能にするように選択される。例えば、本発明の組成物
は、肝細胞の認識または肝細胞への親和性を選択的に高める(例えば、そのような表面マ
ーカーの受容体媒介認識およびそのような表面マーカーへの結合によって)表面マーカー
(例えば、アポリポタンパク質Bまたはアポリポタンパク質E)を含み得る。さらに、標
的化リガンドとしてのガラクトースの使用は、本発明の組成物を実質肝細胞に指向すると
予測されるか、またはあるいは標的化リガンドとしてのマンノース含有糖残基の使用は、
本発明の組成物を肝臓内皮細胞に指向すると予測される(例えば、肝細胞内に存在するア
シアロ糖タンパク質受容体に優先的に結合し得るマンノース含有糖残基)(Hiller
y AM,et al.「Drug Delivery and Targeting:
For Pharmacists and Pharmaceutical Scien
tists」(2002)Taylor & Francis,Inc.を参照のこと)
。したがって、移送ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)中に存在する部分に共役されたそ
のような標的化リガンドの提示は、標的細胞および組織中の本発明の組成物の認識および
取り込みを促進する。好適な標的化リガンドの例には、1つ以上のペプチド、タンパク質
、アプタマー、ビタミン、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
適用および投与
、これらに限定されない、本発明の組成物および方法が投与される任意の動物(例えば、
哺乳動物)を指す。典型的には、「対象」および「患者」という用語は、ヒト対象に関連
して、本明細書において同義に使用される。
供する。具体的には、本発明の組成物および方法は、標的細胞によって周囲の細胞外液中
に排出または分泌される欠損したタンパク質および/または酵素(例えば、ホルモンおよ
び神経伝達物質をコードするmRNA)に関連する疾患または障害の治療に好適である。
実施形態において、疾患は、分泌性タンパク質の欠陥または欠乏を伴い得る(例えば、フ
ァブリー病、またはALS)。ある実施形態において、疾患は、分泌性タンパク質の欠陥
または欠損によって引き起こされ得ないが、分泌性タンパク質の提供から恩恵を受け得る
。例えば、疾患の症状は、本発明の組成物を提供することによって改善され得る(例えば
、嚢胞性線維症)。本発明が有用となる障害には、ハンチントン病;パーキンソン病;筋
ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型およびベッカー型等);血友病(例えば、B型
血友病(FIX)、A型血友病(FVIII)等);SMN1関連脊髄性筋萎縮症(SM
A);筋萎縮性側索硬化症(ALS);GALT関連ガラクトース血症;嚢胞性線維症(
CF);シスチン尿症を含むSLC3A1関連障害;アルポート症候群を含むCOL4A
5関連障害;ガラクトセレブロシダーゼ欠乏;X連鎖副腎白質ジストロフィーおよび副腎
脊髄ニューロパチー;フリードライヒ失調症;ペリツェウス・メルツバッハー病;TSC
1およびTSC2関連結節硬化症;サンフィリポB症候群(MPS IIIB);CTN
S関連シスチン蓄積症;脆弱X症候群、脆弱X関連身震い/運動失調症候群、および脆弱
X早期閉経症候群を含むFMR1関連障害;プラダーウィリ症候群;遺伝性出血性毛細管
拡張症(AT);ニーマンピック疾患C1型;若年型神経セロイドリポフスチン症(JN
CL)、若年性バッテン病、ハルティア・サンタヴオリ病、ヤンスキー・ビールショース
キー疾患、ならびにPTT1およびTPP1欠乏を含む神経セロイドリポフスチン症関連
疾患;中枢神経系低髄鞘形成/白質消失を伴うEIF2B1、EIF2B2、EIF2B
3、EIF2B4、およびEIF2B5関連小児運動失調;CACNA1AおよびCAC
NB4関連一過性運動失調2型;クラシックレット症候群、MECP2関連重度新生児脳
症、およびPPM−X症候群を含むMECP2関連障害;CDKL5関連A非定型レット
症候群;ケネディ病(SBMA);皮質下梗塞および白質脳症を伴うノッチ3関連脳常染
色体優性動脈症(CADASIL);SCN1AおよびSCN1B関連発作性疾患;アル
パーズ・フッテンロッハー症候群、POLG関連感覚失調ニューロパチー、構音障害、お
よび眼麻痺、ならびにミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性および劣性進行性外
眼筋麻痺を含むポリメラーゼG関連障害;X連鎖副腎低形成;X連鎖無ガンマグロブリン
血症;ウィルソン病;ならびにファブリー病等の障害が含まれるが、これらに限定されな
い。一実施形態において、本発明の核酸、および具体的には、mRNAは、細胞外空間に
分泌される機能的タンパク質または酵素をコードし得る。例えば、分泌性タンパク質は、
凝固因子、補体経路成分、サイトカイン、ケモカイン、化学誘引物質、タンパク質ホルモ
ン(例えば、EGF、PDF)、血清タンパク質成分、抗体、分泌性トール様受容体等を
含む。本発明のいくつかの実施形態において組成物は、エリスロポエチン、α1−抗トリ
プシン、カルボキシペプチダーゼN、またはヒト成長ホルモンをコードするmRNAを含
み得る。
ら構成される分泌性タンパク質をコードする。例えば、分泌性タンパク質は、ヘテロ二量
体であり得、そのそれぞれの鎖またはサブユニットは、個々の遺伝子によってコードされ
る。2つ以上のmRNA分子が移送ビヒクルで送達され、かつmRNAが分泌性タンパク
質の個々のサブユニットをコードする可能性がある。あるいは、単一mRNAは、2つ以
上のサブユニットをコードするように操作され得る(例えば、一本鎖Fv抗体の場合)。
ある実施形態において、個別のサブユニットをコードする個々のmRNA分子は、個々の
移送ビヒクルに投与され得る。一実施形態において、mRNAは、全長抗体(可変および
定常領域の重鎖および軽鎖の両方)または抗体の断片(例えば、Fab、Fv、もしくは
一本鎖Fv(scFv))をコードして、対象に免疫を付与し得る。本発明の一実施形態
が(例えば、機能的抗体をコードするmRNAの翻訳を介して)対象に免疫を付与するの
に有用な方法および組成物に関するが、本明細書に開示され、かつ本発明によって企図さ
れる本発明は、広範囲に適用可能である。代替の実施形態において、本発明の組成物は、
対象における機能的応答に一時的または長期間影響を与えるために用いられる抗体をコー
ドする。例えば、本発明のmRNAは、標的細胞からの翻訳および分泌時に、生物学的標
的(例えば、腫瘍壊死因子等の刺激性サイトカイン)の標的化および/または不活性化に
有用であり得る機能的モノクローナルもしくはポリクローナル抗体をコードし得る。同様
に、本発明のmRNA核酸は、例えば、膜性増殖性糸球体腎炎II型もしくは急性溶血性
尿毒症症候群の治療に有用な機能的抗腎炎因子抗体をコードし得るか、またはあるいは、
癌等のVEGF媒介疾患の治療に有用な抗血管内皮増殖因子(VEGF)抗体をコードし
得る。他の実施形態において、分泌性タンパク質は、2つ以上のサブユニット(例えば、
IL−12もしくはIL−23)から成るサイトカインまたは他の分泌性タンパク質であ
る。
つ以上のさらなる核酸、担体、標的化リガンド、もしくは安定化試薬と組み合わせて製剤
化されるか、または好適な賦形剤と混合される薬理学的組成物中に製剤化される。例えば
、本発明の一実施形態において、組成物は、2つ以上のはっきりと異なるタンパク質また
は酵素をコードするmRNAを送達するように調製され得る。薬物の製剤化および投与の
技法は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences
」(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.、最新版)で見出
され得る。
標的細胞に送達され得る。分子は、有機または無機であり得る。有機分子は、ペプチド、
タンパク質、炭水化物、脂質、ステロール、核酸(ペプチド核酸を含む)、またはそれら
の任意の組み合わせであり得る。標的細胞への送達用の製剤は、1つ以上の種類の分子、
例えば、2つの異なるヌクレオチド配列、またはタンパク質、酵素、もしくはステロイド
を含み得る。
年齢、性別、体重、ならびに当技術分野の臨床医にとって適切な他の要素を考慮して、現
在の医療実践に従って投与および投薬され得る。本明細書の目的のための「有効量」は、
実験的臨床研究分野、薬理学分野、臨床分野、および医学分野における当業者に既知のそ
のような関連した考慮すべき事柄によって決定され得る。いくつかの実施形態において、
投与量は、症状の少なくともある程度の安定化、改善、または排除を達成するのに有効量
であり、他の指標は、疾患進行、退行、または改善の適切な評価基準として当業者によっ
て選択される。例えば、好適な量および投薬レジメンは、少なくとも一過性のタンパク質
産生を引き起こすものである。
もしくは吸入を含む肺投与、または腸内投与;筋肉内注入、皮下注入、髄内注入、ならび
に鞘内注入、直接脳室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、または眼内注入を
含む非経口送達が含まれる。
を介して、好ましくは、持続放出製剤で、全身ではなく局所投与され得る。局所送達は、
標的化される組織に応じて様々な方法で作用し得る。例えば、本発明の組成物を含有する
エアロゾルは、経鼻、気管、もしくは気管支送達のために吸入され得るか、本発明の組成
物は、例えば、損傷、疾患兆候、もしくは痛みの部位に注入され得るか、組成物は、経口
、気管、もしくは食道適用のためにトローチ剤で提供され得るか、胃または腸への投与の
ために液体、錠剤、もしくはカプセル形態で供給され得るか、直腸または膣内適用のため
に坐薬形態で供給され得るか、またはさらにはクリーム、液滴の使用によって、もしくは
さらには注入によって眼に送達され得る。治療的分子またはリガンドと複合される本発明
の組成物を含有する製剤は、例えば、組成物が注入部位から周囲の細胞まで拡散すること
を可能にし得るポリマーまたは他の構造もしくは物質によってさらには外科的に投与され
る。あるいは、それらは、ポリマーまたは支持体を用いることなく外科的に適用され得る
。
放出に好適であるように製剤化される。そのような持続放出組成物は、延長された投与間
隔で対象に好都合に投与され得る。例えば、本発明の一実施形態において、組成物は、対
象に1日2回、1日1回、または2日に1回投与される。本発明の好ましい実施形態にお
いて、組成物は、対象に、週2回、週1回、10日毎に、2週間毎に、3週間毎に、また
はより好ましくは、4週間毎に、月1回、6週間毎に、8週間毎に、2ヶ月に1回、3ヶ
月毎に、4ヶ月毎に、6ヶ月毎に、8ヶ月毎に、9ヶ月毎に、または年に1回投与される
。デポー投与(例えば、筋肉内、皮下、硝子体内)のために製剤化され、長期間にわたる
mRNAの送達または放出のいずれかを行う組成物およびリポソーム担体も企図される。
好ましくは、用いられる持続放出手段は、mRNAの安定性を向上させる修飾と合わせら
れる。
成物、および例えば、その教示が参照により全体として本明細書に組み込まれる、201
1年6月8日出願の米国仮出願第61/494,882号に開示のそのような凍結乾燥さ
れた組成物の使用の関連方法も本明細書において企図される。例えば、本発明に従って凍
結乾燥された薬学的組成物は、投与前に再構成され得るか、または生体内で再構成され得
る。例えば、凍結乾燥された薬学的組成物は、適切な剤形(例えば、椎間板、杆体、また
は膜等の皮内剤形)で製剤化され、剤形が時間とともに個体の体液によって生体内で再水
和されるように投与され得る。
いるが、以下の実施例は、本発明の化合物を説明するためのものにすぎず、本発明の化合
物を限定するよう意図されていない。本発明の背景を説明し、かつその実践に関してさら
なる詳細を提供するために本明細書に参照される出版物、参考資料質、受託番号等はそれ
ぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
それとは反対に明確に示されない限り、複数指示対象を含むと理解されるべきである。群
の1つ以上の構成員間に「または」を含む特許請求の範囲もしくは記述は、それとは反対
に明確に示されない限り、またはさもなければ文脈から明らかでない限り、群の構成員の
うちの1つ、2つ以上、もしくはすべてが、所与の産物もしくはプロセスにおいて存在す
るか、用いられるか、またはさもなれけばそれに関連する場合に満たされると見なされる
。本発明は、群の1つのみの構成員が、所与の産物もしくはプロセスにおいて存在するか
、用いられるか、またはさもなければそれに関連する実施形態を含む。本発明は、群の2
つ以上の構成員、または群内のすべての構成員が、所与の産物もしくはプロセスにおいて
存在するか、用いられるか、またはさもなければそれに関連する実施形態も含む。さらに
、本発明が、矛盾もしくは不一致が生じることが別途示されない限り、または当業者に明
らかでない限り、列記された特許請求の範囲のうちの1つ以上に由来する1つ以上の制限
、要素、付記、記述用語等が、同一の基礎となる特許請求の範囲に依存する別の特許請求
の範囲(または、関連した任意の他の特許請求の範囲)に導入される、すべての変形、組
み合わせ、および並び替えを包含することを理解されたい。要素がリストで(例えば、マ
ーカッシュ群または同様の書式で)提示される場合、それらの要素のそれぞれの下位群も
開示され、任意の要素(複数を含む)がその群から取り除かれ得ることを理解されたい。
概して、本発明もしくは本発明の態様が、特定の要素、特徴等を含むと見なされる場合、
本発明のある実施形態もしくは本発明の態様が、そのような要素、特徴等から構成される
か、または部分的に構成されることを理解されたい。単純化のために、それらの実施形態
は、あらゆる場合において、本明細書において非常に多くの単語で具体的に説明されてい
ない。具体的な除外が本明細書において列挙されるかにかかわらず、本発明の任意の実施
形態または態様が特許請求の範囲から明確に除外され得ることも理解されたい。本発明の
背景を説明し、かつは、その実践に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に参照
される出版物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例
実施例1:ポリヌクレオチド組成物の静脈内送達を介するタンパク質産生デポー
ヒトエリスロポエチン(EPO)(配列番号3、図3)、ヒトα−ガラクトシダーゼ(
GLA)(配列番号4、図4)、ヒトα−1抗トリプシン(A1AT)(配列番号5、図
5)、およびヒト第IX因子(FIX)(配列番号6、図6)を、遺伝子をコードするプ
ラスミドDNA鋳型からの生体外転写によって合成し、その後、5’キャップ構造(Ca
p1)(Fechter&Brownlee,J.Gen.Virology 86:1
239−1249(2005))およびゲル電気泳動によって決定された約200ヌクレ
オチド長の3’ポリ(A)尾部を付加した。5’および3’非翻訳領域は、以下の実施例
におけるそれぞれのmRNA産物において存在し、それぞれ、配列番号:1および2(図
1および図2)によって定義される。
脂質ナノ粒子製剤
:25:5)の50mg/mLエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノールで希釈し
て、3mLの最終容積にした。個別に、mRNAの緩衝水溶液(10mMのクエン酸塩/
150mMのNaCl、pH4.5)を1mg/mLの原液から調製した。脂質溶液をm
RNA水溶液に迅速に注入し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁液を得た。結果と
して得られたナノ粒子懸濁液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)でダイア濾過し、濃
縮し、2〜8℃で保管した。
6:20:6)の50mg/mLのエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノールで希
釈して、3mLの最終容積にした。個別に、EPO mRNAの緩衝水溶液(10mMの
クエン酸塩/150mMのNaCl、pH4.5)を1mg/mLの原液から調製した。
脂質溶液をmRNA水溶液に迅速に注入し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁液を
得た。結果として得られたナノ粒子懸濁液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)でダイ
ア濾過し、濃縮し、2〜8℃で保管した。最終濃度=1.35mg/mLのEPO mR
NA(カプセル化したもの)。Zave=75.9nm(Dv(50)=57.3nm;
Dv(90)=92.1nm)。
:25:20:5)の50mg/mLのエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノール
で希釈して、3mLの最終容積にした。個別に、mRNAの緩衝水溶液(10mMのクエ
ン酸塩/150mMのNaCl、pH4.5)を1mg/mLの原液から調製した。脂質
溶液をmRNA水溶液に迅速に注入し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁液を得た
。結果として得られたナノ粒子懸濁液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)でダイア濾
過し、濃縮し、2〜8℃で保管した。
Lのエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノールで希釈して、3mLの最終容積にし
た。個別に、mRNAの緩衝水溶液(10mMのクエン酸塩/150mMのNaCl、p
H4.5)を1mg/mLの原液から調製した。脂質溶液をmRNA水溶液に迅速に注入
し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁液を得た。結果として得られたナノ粒子懸濁
液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)でダイア濾過し、濃縮し、2〜8℃で保管した
。
:20:35:5)の50mg/mLのエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノール
で希釈して、3mLの最終容積にした。個別に、EPO mRNAの緩衝水溶液(10m
Mのクエン酸塩/150mMのNaCl、pH4.5)を1mg/mLの原液から調製し
た。脂質溶液をmRNA水溶液に迅速に注入し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁
液を得た。結果として得られたナノ粒子懸濁液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)で
ダイア濾過し、濃縮し、2〜8℃で保管した。最終濃度=1.82mg/mLのEPO
mRNA(カプセル化したもの)。Zave=105.6nm(Dv(50)=53.7
nm、Dv(90)=157nm)。
:20:35:5)の50mg/mLのエタノール溶液の一定分量を混合し、エタノール
で希釈して、3mLの最終容積にした。個別に、EPO mRNAの緩衝水溶液(10m
Mのクエン酸塩/150mMのNaCl、pH4.5)を1mg/mLの原液から調製し
た。脂質溶液をmRNA水溶液に迅速に注入し、振盪して、20%エタノールの最終懸濁
液を得た。結果として得られたナノ粒子懸濁液を濾過し、1回のPBS(pH7.4)で
ダイア濾過し、濃縮し、2〜8℃で保管した。
静脈内送達されたmRNA装填ナノ粒子を介して産生されたタンパク質の分析
注入プロトコル
て研究を行った。試料を、総等価線量30〜200マイクログラムのカプセル化mRNA
の単回ボーラス尾静脈注入によって導入した。マウスを屠殺し、指定された時点で、生理
食塩水で灌流した。
分析のための臓器組織の単離
リン中に保存するか、またはスナップ凍結させるかのいずれかを行い、分析のために−8
0℃で保管した。
分析のための血清の単離
、開胸術を行い、最終的に心臓血液を収集した。全血(入手可能な最大量)を、楽死させ
た動物の心穿刺を介して収集して血清分離管に入れ、室温で少なくとも30分間凝固させ
、9300gを22℃±5℃で10分間遠心分離し、血清を抽出した。暫定的な血液収集
の場合、約40〜50μLの全血を、顔面静脈穿刺または尾部切断を介して収集した。未
処理の動物から収集された試料を、動物研究における比較のためにベースラインとして使
用した。
酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)分析
R&D Systems、カタログ番号Dep−00)に関して報告された手順に従って
、EPOタンパク質の定量化を行った。用いた陽性対照は、超高純度および組織培養グレ
ードの組換えヒトエリスロポエチンタンパク質(R&D Systems、それぞれ、カ
タログ番号286−EPおよび287−TC)から構成された。検出を、Molecul
ar Device Flex Station機器上での吸収(450nm)を介して
監視した。
を用いて、二次(検出)抗体としてウサギ抗α−ガラクトシダーゼTK−88 IgGを
用いて(Shire Human Genetic Therapies)、標準ELI
SA手順に従った。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)共役ヤギ抗ウサギIgGを用
いて、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液を活性化させた
。20分後に2N H2SO4を用いて反応停止処理した。検出を、Molecular
Device Flex Station機器上での吸収(450nm)を介して監視
した。未処理のマウス血清およびヒトα−ガラクトシダーゼタンパク質を、それぞれ、陰
性対照および陽性対照として用いた。
Pro、カタログ番号EF1009−1)に関して報告された手順に従って、FIXタン
パク質の定量化を行った。
search、カタログ番号IRAPKT015)に関して報告された手順に従って、A
1ATタンパク質の定量化を行った。
ウエスタンブロット分析
超高純度のヒトEPOタンパク質(R&D Systems、番号286−EP)を対照
として用いて、ウエスタンブロット分析を行った。
結果
化脂質ナノ粒子の使用を実証する。そのようなデポー効果を身体内の複数の部位(すなわ
ち、肝臓、腎臓、脾臓、および筋肉)において達成することができる。リポソームナノ粒
子を介して送達されるメッセンジャーRNAに由来する所望の外因性タンパク質の測定結
果を取得および定量化し、ヒトエリスロポエチン(hEPO)、ヒトα−ガラクトシダー
ゼ(hGLA)、ヒトα−1抗トリプシン(hA1AT)、およびヒト第IX因子(hF
IX)mRNAを用いたデポーからのタンパク質の分泌を実証した。
1A.生体内ヒトEPOタンパク質産生結果
カチオン性脂質系のうち、C12−200ベースの脂質ナノ粒子が、ELISAによって
測定されたように、静脈内投与から4時間後に最も豊富な量のhEPOタンパク質を産生
した(図7)。この製剤(製剤1)は、18.3ug/mLのhEPOタンパク質をもた
らし、血流に分泌された。ヒト血清における正常なhEPOタンパク質レベルは、3.3
〜16.6mIU/mLである(NCCLS文書C28−P、第12巻2番)。120,
000IU/mgのEPOタンパク質の比活性度に基づいて、この製剤は、正常なヒト個
体において27.5〜138pg/mLのhEPOタンパク質を産生する。したがって、
hEPO mRNAをカプセル化したC12−200ベースのカチオン性脂質製剤の30
ugの単回投与は、100,000倍を超える生理学的レベルのそれぞれのタンパク質の
増加をもたらした。
しかしながら、EPO mRNAをカプセル化したDODAPベースの脂質ナノ粒子を介
した送達に由来するヒトEPOタンパク質の観察された量は、4.1ng/mLであり、
これは、依然として、正常な生理学的レベルのEPOタンパク質よりも30倍高い(表1
)。
決定した。hEPO mRNAを用いたmRNA置換療法(MRT)の場合、5つの異な
る脂質ナノ粒子製剤(図8、表1)のヘマトクリット値の変化を10日間にわたって監視
し、タンパク質活性を評価した。この期間中、5つの製剤のうち2つがヘマトクリット値
の増加を示し(15%以上)、そのような系から産生されるhEPOタンパク質の活性を
示す。
2)。脂質ナノ粒子製剤(製剤1)を、30μgの単回投与量、またはより少ない10μ
gの3回投与(1日目、3日目、および5日目に注入)のいずれかで投与した。同様に、
製剤2を、50μgの3回投与(1日目、3日目、および5日目)で投与した。C12−
200は、ヘマトクリット値の著しい増加をもたらした。全体として、最大約25%増加
の変化が観察され、そのような系から産生されるヒトEPOタンパク質の活性を示す。
1B.生体内ヒトGLAタンパク質産生結果
ポー効果」を実証した。動物に、C12−200ベースの脂質ナノ粒子系を用いたカプセ
ル化ヒトα−ガラクトシダーゼ(hGLA)mRNAの30マイクログラムの単回投与量
を静脈内注入し、6時間後に屠殺した(製剤1)。ELISAを用いて分泌性hGLAタ
ンパク質の定量化を行った。未処理のマウス血清およびヒトα−ガラクトシダーゼタンパ
ク質を対照として用いた。ヒトα−ガラクトシダーゼタンパク質の検出を48時間にわた
って監視した。
点での2.0ug/mLのhGLAタンパク質が最大レベルであった(図10)。表3は
、血清中に見られたhGLAの具体的な量を列記する。健常なヒト男性における正常な活
性が、約3.05ナノモル/時間/mLであると報告されている。α−ガラクトシダーゼ
の活性において、組換えヒトα−ガラクトシダーゼタンパク質は、3.56×106ナノ
モル/時間/mgである。これらの値の分析は、正常かつ健常な男性個体において約85
6pg/mLのhGLAタンパク質の量をもたらす。hGLA mRNA装填脂質ナノ粒
子の投与の6時間後に観察された2.0ug/mLのhGLAタンパク質の量は、正常な
生理学的レベルよりも2300倍以上高い。さらに、48時間後、依然としてかなりのレ
ベルのhGLAタンパク質(86.2ng/mL)を検出することができる。このレベル
は、hGLAタンパク質が48時間時点で引き続き存在する生理学的量よりもほぼ100
倍多いことを表す。
8分間である。GLA mRNA装填脂質ナノ粒子を投与したときの「デポー効果」を介
したGLAタンパク質の産生は、ネイキッド組換えタンパク質の直接注入と比較して、血
液滞留時間の著しい増加を示す。上述のように、かなりの量のタンパク質が48時間後に
存在する。
活性プロファイルを、4−メチルウンベリフェリル−α−D−ガラクトピラノシド(4−
MU−α−gal)代謝の機能として測定した。図11に示されるように、これらのナノ
粒子系から産生されるタンパク質は、かなり活性であり、利用可能なタンパク質のレベル
を反映する(図12、表3)。マウスおよびヒトにおける酵素置換療法(ERT)に対す
るmRNA療法ベースのhGLA産生のAUC比較は、それぞれ、182倍および30倍
の増加を示す(表4)。
プセル化脂質ナノ粒子の能力が実証されている。観察された分泌性タンパク質のレベルは
、正常な生理学的レベルよりも数桁大きかった。この「デポー効果」は繰り返し可能であ
る。図12は、ロバストなタンパク質産生が、hGLA mRNA装填C12−200ベ
ースの脂質ナノ粒子(製剤1)の30ugの単回投与量を野生型(CD−1)マウスに投
与したときに観察されることを重ねて示す。この実験において、hGLAレベルを72時
間にわたって評価した。最大平均4.0ugのヒトhGLAタンパク質/mLの血清が、
投与から6時間後に検出される。正常な生理学的レベルにおける約1ng/mLのhGL
Aタンパク質の値に基づいて、hGLA MRTは、約4000倍高いタンパク質レベル
を提供する。前述同様に、hGLAタンパク質を投与から48時間後まで検出することが
できた(図12)。
おけるhGLAタンパク質の分布に関する識見を提供した(図13)。超生理学的レベル
のhGLAタンパク質が処理されたすべてのマウスの肝臓、脾臓、および腎臓において検
出され、最大レベルが投与から12〜24時間後に観察された。検出可能なレベルのMR
T由来タンパク質をhGLA装填脂質ナノ粒子の単回注入の3日後に観察することができ
た。
、血清に(図14A)ならびに肝臓において(図14B)用量応答を呈することが示され
た。
タンパク質の薬物動態プロファイルが挙げられる。例えば、α−ガラクトシダーゼを用い
たERTで処理されたマウスは、約100分間の血漿半減期をもたらす。対照的に、MR
T由来α−ガラクトシダーゼは、約72時間の血液滞留時間を有し、6時間がピーク時で
ある。これは、所望のタンパク質の見込まれる連続的な取り込みに関与する臓器に対する
はるかにより高い暴露を可能にする。PKプロファイルの比較が図15に示されており、
クリアランス率における明確な差異を示し、最終的に、曲線下面積(AUC)の大きな変
化は、MRTベースの治療を介して達成され得る。
マウス(ファブリーマウス)に適用した。0.33mg/kgの投与量のhGLA mR
NA装填C12−200ベースの脂質ナノ粒子(製剤1)を、単回静脈内注入で雌ノック
アウトマウスに投与した。かなりの量のMRT由来hGLAタンパク質が産生され、6時
間時点でピークになり(約560ng/mLの血清)、これは、正常な生理学的レベルよ
りも約600倍高い。さらに、hGLAタンパク質は、投与から72時間後に依然として
検出可能であった(図16)。
著しい蓄積を示した。観察された主要臓器において見られるMRT由来hGLAタンパク
質と報告された正常な生理学的レベルとの比較をプロットする(正常なレベルを点線でプ
ロットした)。24時間時点でのタンパク質のレベルが投与後72時間時点よりも高い一
方で、処理されたファブリーマウスの肝臓、腎臓、脾臓、および心臓中に検出されたhG
LAタンパク質のレベルは、野生型レベルと同等である。例えば、1mgの組織当たり3
.1ngのhGLAタンパク質が、単回MRT処理の3日後に処理されたマウスの腎臓に
おいて見られた。
トシダーゼ処理とhGLA MRTベースの処理の比較を行った。それぞれの療法におい
て1.0mg/kgの単回静脈内投与量を投与し、投与から1週間後にマウスを屠殺した
。注入後6時間および1週間時点のhGLAタンパク質の血清レベルを監視した。投与か
ら1週間後に、hGLAタンパク質蓄積について、肝臓、腎臓、脾臓、および心臓を分析
した。生体内分布分析に加えて、有効性の評価基準を、腎臓および心臓におけるグロボト
リアオシルセラミド(Gb3)およびLyso−Gb3減少の測定結果を用いて決定した
。図18は、雄ファブリーマウスにおけるα−ガラクトシダーゼまたはGLA mRNA
装填脂質ナノ粒子(製剤1)のいずれかでの処理後のhGLAタンパク質の血清レベルを
示す。投与後6時間および1週間時点の血清試料を分析した。ロバストなシグナルがMR
Tで処理されたマウスにおいて6時間後に検出され、hGLAタンパク質血清レベルは、
約4.0ug/mLであった。対照的に、血流中に検出可能なα−ガラクトシダーゼはこ
の時点で残っていなかった。
よび分析した(肝臓、腎臓、脾臓、心臓)。図19は、hGLA MRT処理またはα−
ガラクトシダーゼERT処理のいずれかの後にそれぞれの各臓器において見られたヒトG
LAタンパク質の比較を示す。レベルは、投与から1週間後に存在したhGLAに相当す
る。hGLAタンパク質は、分析したすべての臓器において検出された。例えば、MRT
で処理されたマウスが、腎臓において2.42ngのhGLAタンパク質/mgタンパク
質のhGLAタンパク質蓄積をもたらした一方で、α−ガラクトシダーゼで処理されたマ
ウスは、残留レベル(0.37ng/mgタンパク質)しか有しなかった。これは、hG
LA MRTで処理されたときの約6.5倍高いレベルのhGLAタンパク質に相当する
。心臓の分析において、1.0ngのみのα−ガラクトシダーゼ/mgタンパク質と比較
して、11.5ngのhGLAタンパク質/mgタンパク質がMRTで処理されたコホー
トにおいて見られた。これは、hGLA MRTで処理されたマウスの心臓において、E
RTベースの療法よりも約11倍高い蓄積に相当する。
ルセラミド(Gb3)およびLyso−Gb3レベルの測定結果用いて決定した。単回静
脈内投与量1.0mg/kgでのGLA MRT処理後と、同等の投与量でのα−ガラク
トシダーゼERTベースの療法後とのGb3減少の直接比較は、腎臓ならびに心臓におい
てGb3レベルのかなりの差をもたらした。例えば、GLA MRTおよびα−ガラクト
シダーゼのGb3レベルは、それぞれ、60.2%および26.8%の減少をもたらした
(図20)。さらに、心臓におけるGb3レベルは、MRTおよびα−ガラクトシダーゼ
において、それぞれ、92.1%および66.9%減少した(図21)。
Tは、腎臓および心臓においても同様に、α−ガラクトシダーゼよりもLyso−Gb3
を効率的に減少させた(それぞれ、図20および図21)。具体的には、MRTで処理さ
れたファブリーマウスは、腎臓および心臓において、それぞれ、86.1%および87.
9%のLyso−Gb3減少を示し、対して、α−ガラクトシダーゼで処理されたマウス
は、47.8%および61.3%の減少をもたらした。
製剤にまで及ぶ。例えば、単回静脈内投与で投与されたHGT4003(製剤3)に装填
されたhGLA mRNAまたはHGT5000ベース(製剤5)の脂質ナノ粒子は、投
与後24時間時点でhGLAの産生をもたらす(図22)。hGLAの産生は、用量応答
を示した。同様に、hGLA産生が、単回静脈内投与で投与されたHGT5001ベース
(製剤6)の脂質ナノ粒子に装填されたhGLA mRNAの投与後6時間および24時
間時点で観察された。hGLA産生が血清(図23A)において、同様に臓器(図23B
)において観察された。
生理学的レベルの機能的に治療的な活性タンパク質を大量に産生する。この方法が所望の
タンパク質の持続的な循環半減期をもたらすことが実証されており、このMRT由来タン
パク質は、ファブリーマウスにおけるα−ガラクトシダーゼ酵素で実証された療法に非常
に有効である。
1C.生体内ヒトFIXタンパク質産生結果
、血流に分泌されるFIXタンパク質を決定する研究を行った。30ugのC12−20
0ベース(40:30:25:5の比率のC12−200:DOPE:Chol:PEG
)のFIX mRNA装填脂質ナノ粒子(カプセル化mRNAに基づいた投与量)(製剤
1)の単回投与で静脈内注入した際に、ロバストなタンパク質産生が観察された(図24
)。
ての時点で検出され得ることを示した(図24)。ピーク血清濃度は、注入後24時間時
点で観察され、その値は、約3ug(2995±738ng/mL)のFIXタンパク質
/mL血清であった。これは、デポー効果の別の成功例を示す。
1D.生体内ヒトA1ATタンパク質産生結果
粒子を投与し、血流に分泌されるA1ATタンパク質を決定する研究を行った。30ug
のC12−200ベースのA1AT mRNA装填脂質ナノ粒子(カプセル化mRNAに
基づいた投与量)(製剤1)の単回投与で静脈内注入した際に、ロバストなタンパク質産
生が観察された(図25)。
Tタンパク質が投与後に24時間にわたって観察された。最大血清レベルの約48ugの
A1ATタンパク質/mL血清が、注入から12時間後に検出された。
実施例2:ポリヌクレオチド組成物の肺送達を介するタンパク質産生デポー
注入プロトコル
てすべての研究を行った。単一気管内エアロゾル化投与を介して試験物質を導入した。マ
ウスを屠殺し、指定された時点で、生理食塩水で灌流した。それぞれのマウスの肺を採取
し、2つに分配し、10%の中性緩衝ホルマリン中に保存するか、またはスナップ凍結さ
せるかのいずれかを行い、分析のために−80℃で保管した。血清を実施例1に記載され
るように単離した。EPO ELISA:実施例1に記載される通りである。
結果
粒子系を介して送達されるメッセンジャーRNAに由来する所望の外因性タンパク質の測
定結果を取得および定量化した。
パク質の産生を、単一気管内投与(MicroSprayer(登録商標))を介して試
験した。様々なカチオン性脂質(製剤1、5、6)を用いていくつかの製剤を試験した。
すべての製剤は、高度にカプセル化されたヒトEPO mRNAをもたらした。投与の際
、動物を投与から6時間後に屠殺し、肺ならびに血清を採取した。
検出した。投与から6時間後の血清の分析は、血中で検出可能な量のhEPOタンパク質
を示した。これらのデータ(図26に示される)は、hEPOタンパク質の産生(および
分泌)のために「デポー」の機能を果たす肺の能力を実証する。
Claims (29)
- 肺疾患において欠乏しているタンパク質またはペプチドの送達のための組成物であって、
前記組成物は脂質ナノ粒子内にカプセル化された、前記タンパク質またはペプチドをコードするmRNAを含み、
ここで、前記mRNAは、1つ以上のPEG修飾脂質を含む脂質ナノ粒子内にカプセル化されており、
前記組成物は、前記送達を必要とする対象に肺送達を介して投与されることを特徴とし、
前記組成物の投与は、前記対象の肺における単回投与後少なくとも72時間検出可能なレベルの前記タンパク質またはペプチドをもたらす、組成物。 - 1つ以上のカチオン性脂質を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、総脂質の2%〜70%のモル比を構成する、請求項2に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、総脂質の5%〜50%のモル比を構成する、請求項3に記載の組成物。
- 前記1つ以上のPEG修飾脂質が、総脂質の0.5%〜20%のモル比を構成する、請求項2に記載の組成物。
- 前記1つ以上のPEG修飾脂質が、総脂質の4%〜10%のモル比を構成する、請求項5に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、C12−200を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、ICEを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、HGT4003を含む、請求項5に記載の組成物。
- 1つ以上の非カチオン性脂質を含む、請求項7に記載の組成物。
- 1つ以上の非カチオン性脂質を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記1つ以上の非カチオン性脂質が、総脂質の5%〜90%のモル比を構成する、請求項11に記載の組成物。
- 前記1つ以上の非カチオン性脂質が、総脂質の10%〜70%のモル比を構成する、請求項12に記載の組成物。
- 前記mRNAが、5’非翻訳領域を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記mRNAが、キャップ構造を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記mRNAが、3’非翻訳領域を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記mRNAが、ポリA尾部を含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記ポリA尾部が、少なくとも200のヌクレオチドを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記mRNAが、修飾されている、請求項18に記載の組成物。
- 前記mRNAが、未修飾である、請求項1に記載の組成物。
- 前記mRNAが、未修飾である、請求項10に記載の組成物。
- 前記mRNAが、未修飾である、請求項11に記載の組成物。
- 再構成された凍結乾燥組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、約80nm未満の平均寸法を有する、請求項19に記載の組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、約60nm未満の平均寸法を有する、請求項24に記載の組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、約80nm未満の平均寸法を有する、請求項10に記載の組成物。
- 噴霧によって投与されることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
- 噴霧によって投与されることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
- 噴霧によって投与されることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161494881P | 2011-06-08 | 2011-06-08 | |
US61/494,881 | 2011-06-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017161030A Division JP6463810B2 (ja) | 2011-06-08 | 2017-08-24 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020137929A Division JP2020186266A (ja) | 2011-06-08 | 2020-08-18 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019048900A JP2019048900A (ja) | 2019-03-28 |
JP6752299B2 true JP6752299B2 (ja) | 2020-09-09 |
Family
ID=46317537
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014514907A Active JP6184945B2 (ja) | 2011-06-08 | 2012-06-08 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2016200575A Active JP6372042B2 (ja) | 2011-06-08 | 2016-10-12 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2017161030A Active JP6463810B2 (ja) | 2011-06-08 | 2017-08-24 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2019000252A Active JP6752299B2 (ja) | 2011-06-08 | 2019-01-04 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2020137929A Pending JP2020186266A (ja) | 2011-06-08 | 2020-08-18 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2023076542A Pending JP2023087094A (ja) | 2011-06-08 | 2023-05-08 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014514907A Active JP6184945B2 (ja) | 2011-06-08 | 2012-06-08 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2016200575A Active JP6372042B2 (ja) | 2011-06-08 | 2016-10-12 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2017161030A Active JP6463810B2 (ja) | 2011-06-08 | 2017-08-24 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020137929A Pending JP2020186266A (ja) | 2011-06-08 | 2020-08-18 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2023076542A Pending JP2023087094A (ja) | 2011-06-08 | 2023-05-08 | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (22) | US20140206753A1 (ja) |
EP (3) | EP4043025A1 (ja) |
JP (6) | JP6184945B2 (ja) |
KR (3) | KR20220025112A (ja) |
CN (3) | CN111671918A (ja) |
AU (4) | AU2012267531B2 (ja) |
BR (1) | BR112013031553A2 (ja) |
CA (2) | CA3107288A1 (ja) |
CL (1) | CL2013003478A1 (ja) |
CY (1) | CY1122123T1 (ja) |
DK (2) | DK2717893T3 (ja) |
ES (2) | ES2911653T3 (ja) |
HK (1) | HK1199206A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191338T1 (ja) |
HU (1) | HUE044277T2 (ja) |
IL (3) | IL280771B2 (ja) |
LT (1) | LT2717893T (ja) |
ME (1) | ME03491B (ja) |
MX (2) | MX367605B (ja) |
NZ (1) | NZ719345A (ja) |
PE (1) | PE20140797A1 (ja) |
PL (2) | PL3586861T3 (ja) |
PT (2) | PT3586861T (ja) |
RS (1) | RS59037B1 (ja) |
RU (1) | RU2013154295A (ja) |
SI (1) | SI2717893T1 (ja) |
TR (1) | TR201910686T4 (ja) |
WO (1) | WO2012170930A1 (ja) |
Families Citing this family (374)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3006395C (en) | 2008-11-07 | 2022-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
NZ716192A (en) | 2009-12-01 | 2017-07-28 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
US9193827B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-11-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof |
WO2012045082A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
DK2691443T3 (da) | 2011-03-28 | 2021-05-03 | Massachusetts Inst Technology | Konjugerede lipomerer og anvendelser af disse |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
EP2709590A4 (en) * | 2011-05-11 | 2015-05-13 | Nanovalent Pharmaceuticals Inc | REINFORCED GROWTH INHIBITION OF OSTEOSARCOMS THROUGH CYTOTOXIC POLYMERIZED LIPOSOMAL NANOPARTICLES TO AIM AT THE ALCAM CELL SURFACE RECEPTOR |
DK2717893T3 (da) | 2011-06-08 | 2019-07-22 | Translate Bio Inc | Lipid nanopartikelsammensætninger og fremgangsmåder til mrna-levering |
EP2718269B1 (en) | 2011-06-08 | 2018-01-31 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
WO2013006838A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
AU2012333134B2 (en) | 2011-07-22 | 2017-05-25 | John Paul Guilinger | Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
PE20181541A1 (es) | 2011-10-27 | 2018-09-26 | Massachusetts Inst Technology | Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco |
DK2791160T3 (da) | 2011-12-16 | 2022-05-30 | Modernatx Inc | Modificerede mrna-sammensætninger |
EP3865123A1 (en) | 2012-03-29 | 2021-08-18 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
CA2868391A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Stephane Bancel | Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same |
US10501513B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
DE18200782T1 (de) | 2012-04-02 | 2021-10-21 | Modernatx, Inc. | Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen |
CA2876155C (en) | 2012-06-08 | 2022-12-13 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
WO2013185067A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof |
EP2882706A1 (en) | 2012-08-13 | 2015-06-17 | Massachusetts Institute of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
US9512456B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-12-06 | Modernatx, Inc. | Enzymes and polymerases for the synthesis of RNA |
HRP20220607T1 (hr) | 2012-11-26 | 2022-06-24 | Modernatx, Inc. | Terminalno modificirana rna |
EP3628335B1 (en) * | 2012-12-07 | 2023-11-08 | Translate Bio, Inc. | Lipidic nanoparticles for mrna delivery in the lungs |
US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
BR112015022855A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-11-07 | Shire Human Genetic Therapies | composições e método para produção de um anticorpo in vitro |
UA117008C2 (uk) * | 2013-03-14 | 2018-06-11 | Шир Хьюман Дженетік Терапіс, Інк. | IN VITRO ТРАНСКРИБОВАНА мРНК ТА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ, ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ В ЛІКУВАННІ МУКОВІСЦИДОЗУ В ССАВЦЯ |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
DK3467108T3 (da) | 2013-03-14 | 2024-06-10 | Translate Bio Inc | Fremgangsmåder til oprensning af messenger-RNA |
ES2797974T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-12-04 | Translate Bio Inc | Acidos ribonucleicos con nucleótidos modificados con 4-tio y procedimientos relacionados |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
US10130649B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-20 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
WO2014179562A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
EP3677567A1 (en) * | 2013-07-23 | 2020-07-08 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for delivering messenger rna |
US9163284B2 (en) | 2013-08-09 | 2015-10-20 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
JP2016530294A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-29 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | キメラポリヌクレオチド |
US9340800B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-05-17 | President And Fellows Of Harvard College | Extended DNA-sensing GRNAS |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CN105658800A (zh) | 2013-10-22 | 2016-06-08 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | Mrna的cns递送及其用途 |
EP3060303B1 (en) | 2013-10-22 | 2018-11-14 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency |
EA201992208A1 (ru) | 2013-10-22 | 2020-07-31 | Транслейт Био, Инк. | ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ мРНК |
EP3060257B1 (en) | 2013-10-22 | 2021-02-24 | Translate Bio, Inc. | Lipid formulations for delivery of messenger rna |
KR102507624B1 (ko) | 2013-11-22 | 2023-03-09 | 미나 테라퓨틱스 리미티드 | C/ebp 알파 짧은 활성화 rna 조성물 및 사용 방법 |
US9890365B2 (en) | 2014-03-09 | 2018-02-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions useful in treatment of ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency |
ES2774552T3 (es) | 2014-03-24 | 2020-07-21 | Translate Bio Inc | Terapia de ARNm para el tratamiento de enfermedades oculares |
RU2746406C2 (ru) | 2014-04-23 | 2021-04-13 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцины на основе нуклеиновых кислот |
JP6571679B2 (ja) | 2014-04-25 | 2019-09-04 | トランスレイト バイオ, インコーポレイテッド | メッセンジャーrnaの精製方法 |
ES2936810T3 (es) | 2014-05-16 | 2023-03-22 | Pfizer | Anticuerpos biespecíficos con interfaces CH1-CL de ingeniería |
JP6557722B2 (ja) | 2014-05-30 | 2019-08-07 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 核酸の送達のための生分解性脂質 |
WO2015188933A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Curevac Ag | Methods and means for enhancing rna production |
ES2964588T3 (es) | 2014-06-24 | 2024-04-08 | Translate Bio Inc | Composiciones enriquecidas estereoquímicamente para la administración de ácidos nucleicos |
CN106456547B (zh) | 2014-07-02 | 2021-11-12 | 川斯勒佰尔公司 | 信使rna的包封 |
US9840479B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
CA2955250A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US20170210788A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-07-27 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
AU2015298571B2 (en) | 2014-07-30 | 2020-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9 proteins including ligand-dependent inteins |
GB201420139D0 (en) | 2014-11-12 | 2014-12-24 | Ucl Business Plc | Factor IX gene therapy |
ES2861597T3 (es) | 2014-12-05 | 2021-10-06 | Translate Bio Inc | Terapia de ARN mensajero para el tratamiento de enfermedad articular |
SI3237621T1 (sl) | 2014-12-22 | 2023-11-30 | Codexis, Inc. | Različice humane alfa-galaktozidaze |
CN107530436B (zh) | 2015-01-21 | 2022-03-29 | 菲泽尔克斯公司 | 用于将治疗剂和诊断剂递送到细胞中的方法、组合物和系统 |
WO2016130600A2 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Duke University | Compositions and methods for epigenome editing |
US20170151281A1 (en) | 2015-02-19 | 2017-06-01 | Batu Biologics, Inc. | Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer |
CA2979695A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for pompe disease |
WO2016176191A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dual aav vector system for crispr/cas9 mediated correction of human disease |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
PT3310764T (pt) | 2015-06-19 | 2023-07-11 | Massachusetts Inst Technology | 2,5-piperazinadionas substituídas por alquenilo e o seu uso em composições para entregar um agente a um sujeito ou célula |
US11007260B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-05-18 | Modernatx, Inc. | Infectious disease vaccines |
US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
WO2017015637A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Duke University | High-throughput screening of regulatory element function with epigenome editing technologies |
US11564893B2 (en) | 2015-08-17 | 2023-01-31 | Modernatx, Inc. | Methods for preparing particles and related compositions |
MX2018002339A (es) | 2015-08-25 | 2018-12-19 | Univ Duke | Composiciones y metodos de mejora de la especificidad en ingenieria genomica usando endonucleasas guiadas por arn. |
SI3350157T1 (sl) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice |
ES2810701T5 (es) * | 2015-10-05 | 2024-07-11 | Modernatx Inc | Procedimientos para la administración terapéutica de medicamentos de ácido ribonucleico mensajero |
US11970710B2 (en) | 2015-10-13 | 2024-04-30 | Duke University | Genome engineering with Type I CRISPR systems in eukaryotic cells |
CA3001852A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Translate Bio, Inc. | Modification of rna-related enzymes for enhanced production |
WO2017070624A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Tropical disease vaccines |
EP3365007A4 (en) * | 2015-10-22 | 2019-07-03 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST BROAD SPECTRUM INFLUENZA VIRUS |
EP3364981A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-08-07 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS |
WO2017070632A2 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | President And Fellows Of Harvard College | Nucleobase editors and uses thereof |
DK3386484T3 (da) | 2015-12-10 | 2022-07-04 | Modernatx Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til afgivelse af terapeutiske midler |
JP7114465B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-08-08 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 |
SI3394093T1 (sl) | 2015-12-23 | 2022-05-31 | Modernatx, Inc. | Metode uporabe liganda OX40, ki kodira polinukleotid |
US20190241658A1 (en) | 2016-01-10 | 2019-08-08 | Modernatx, Inc. | Therapeutic mRNAs encoding anti CTLA-4 antibodies |
WO2017127750A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Modernatx, Inc. | Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof |
KR102312903B1 (ko) | 2016-03-31 | 2021-10-15 | 에트리스 게엠베하 | 신규의 최소 utr 서열 |
KR102475301B1 (ko) | 2016-04-08 | 2022-12-09 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | 다량체 코딩 핵산 및 그 용도 |
WO2017180917A2 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Modernatx, Inc. | Lipid compositions and their uses for intratumoral polynucleotide delivery |
US20180126003A1 (en) * | 2016-05-04 | 2018-05-10 | Curevac Ag | New targets for rna therapeutics |
LT3458083T (lt) | 2016-05-18 | 2023-02-10 | Modernatx, Inc. | Polinukleotidai, koduojantys interleukiną-12 (il12), ir jų naudojimas |
MA45051A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant la relaxine |
AU2017266932B2 (en) * | 2016-05-18 | 2023-04-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding alpha-galactosidase A for the treatment of Fabry disease |
EP3458108A4 (en) * | 2016-05-18 | 2020-04-22 | ModernaTX, Inc. | POLYNUCLEOTIDES FOR CODING THE TRANSMEMBRANE CONDUCTIVE REGULATOR OF CYSTIC FIBROSE FOR TREATING CYSTIC FIBROSE |
US10835583B2 (en) | 2016-06-13 | 2020-11-17 | Translate Bio, Inc. | Messenger RNA therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
CN109563511A (zh) | 2016-06-30 | 2019-04-02 | 阿布特斯生物制药公司 | 用于递送信使rna的组合物和方法 |
CA3032699A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | President And Fellows Of Harvard College | Adenosine nucleobase editors and uses thereof |
WO2018031683A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | President And Fellows Of Harvard College | Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
WO2018033454A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Fundación Para La Investigación Biomédica Del Hospital Universitario Ramón Y Cajal | Mir-127 agents for use in the treatment of renal fibrosis |
WO2018039438A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing |
EP3526320A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | President and Fellows of Harvard College | Aav delivery of nucleobase editors |
WO2018075980A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
EP3538068A1 (en) * | 2016-11-10 | 2019-09-18 | Translate Bio, Inc. | Improved ice-based lipid nanoparticle formulation for delivery of mrna |
CA3041350A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Translate Bio, Inc. | Subcutaneous delivery of messenger rna |
US20180153822A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-06-07 | Translate Bio, Inc. | Process of Preparing mRNA-Loaded Lipid Nanoparticles |
ES2912270T3 (es) * | 2016-11-23 | 2022-05-25 | Mayo Found Medical Education & Res | Transporte de productos biológicos por medio de partículas |
US10745677B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-08-18 | President And Fellows Of Harvard College | Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection |
EP3565605A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-11-13 | ethris GmbH | Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof |
WO2018129544A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of altering gene expression by perturbing transcription factor multimers that structure regulatory loops |
EP3582790A4 (en) | 2017-02-16 | 2020-11-25 | ModernaTX, Inc. | VERY POWERFUL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS |
WO2018157153A1 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Translate Bio, Inc. | Large scale synthesis of messenger rna |
CA3054062A1 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Translate Bio, Inc. | Novel codon-optimized cftr mrna |
IL268857B2 (en) | 2017-02-27 | 2024-09-01 | Translate Bio Inc | Methods for the purification of messenger RNA |
CA3054323A1 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger rna |
SI3589730T1 (sl) | 2017-02-28 | 2024-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-povezan virus (AAV) clade F vektor in njihova uporaba |
JOP20190200A1 (ar) | 2017-02-28 | 2019-08-27 | Univ Pennsylvania | تركيبات نافعة في معالجة ضمور العضل النخاعي |
RU2019130004A (ru) | 2017-03-01 | 2021-04-01 | Зе Трастис Оф Зе Юниверсити Оф Пеннсильвания | Генная терапия при глазных заболеваниях |
WO2018165257A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-13 | Translate Bio, Inc. | Polyanionic delivery of nucleic acids |
EP3592853A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | President and Fellows of Harvard College | Suppression of pain by gene editing |
JP2020510439A (ja) | 2017-03-10 | 2020-04-09 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | シトシンからグアニンへの塩基編集因子 |
EP4186888A1 (en) | 2017-03-15 | 2023-05-31 | ModernaTX, Inc. | Compound and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
EP3595713A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-01-13 | ModernaTX, Inc. | RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS VACCINE |
JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2023-08-23 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子製剤 |
US11576961B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-02-14 | Modernatx, Inc. | Broad spectrum influenza virus vaccine |
CA3056133A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Crystal forms of amino lipids |
KR102687373B1 (ko) | 2017-03-23 | 2024-07-23 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제 |
MA48047A (fr) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
WO2018191722A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for transient gene therapy with enhanced stability |
WO2018200542A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Gene therapy for ocular disorders |
SG10201912401QA (en) | 2017-05-11 | 2020-02-27 | Univ Pennsylvania | Gene therapy for neuronal ceroid lipofuscinoses |
WO2018209320A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation |
EP3624824B1 (en) | 2017-05-16 | 2024-07-10 | Translate Bio, Inc. | Codon-optimized mrna encoding cftr for use in treating cystic fibrosis |
US11485972B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-11-01 | Modernatx, Inc. | Modified messenger RNA comprising functional RNA elements |
JP7285220B2 (ja) | 2017-05-18 | 2023-06-01 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 連結したインターロイキン-12(il12)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子 |
US11793887B2 (en) | 2017-05-31 | 2023-10-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Gene therapy for treating peroxisomal disorders |
EP3630964A4 (en) * | 2017-05-31 | 2021-03-03 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | THERAPEUTIC AGENTS FOR GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE III |
US12077501B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-09-03 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
MA49395A (fr) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour le facteur viii de coagulation |
US20200131498A1 (en) | 2017-06-14 | 2020-04-30 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase |
WO2018232357A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Rna formulations |
US10034951B1 (en) | 2017-06-21 | 2018-07-31 | New England Biolabs, Inc. | Use of thermostable RNA polymerases to produce RNAs having reduced immunogenicity |
EP3658573A1 (en) | 2017-07-28 | 2020-06-03 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for evolving base editors using phage-assisted continuous evolution (pace) |
WO2019139645A2 (en) | 2017-08-30 | 2019-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | High efficiency base editors comprising gam |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
CA3075205A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Mina Therapeutics Limited | Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use |
EP4219715A3 (en) | 2017-09-08 | 2023-09-06 | MiNA Therapeutics Limited | Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use |
US10653767B2 (en) | 2017-09-14 | 2020-05-19 | Modernatx, Inc. | Zika virus MRNA vaccines |
MX2020007147A (es) * | 2017-09-29 | 2020-08-24 | Intellia Therapeutics Inc | Mètodo in vitro de administración de arn mensajero (arnm) mediante el uso de nanopartículas lipídicas. |
CN111757937A (zh) | 2017-10-16 | 2020-10-09 | 布罗德研究所股份有限公司 | 腺苷碱基编辑器的用途 |
MA50802A (fr) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour des sous-unités alpha et bêta de propionyl-coa carboxylase pour le traitement de l'acidémie propionique |
EP3714047A2 (en) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria |
WO2019104152A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders |
MX2020005673A (es) | 2017-11-30 | 2020-12-03 | Univ Pennsylvania | Terapia génica para mucopolisacaridosis iiib. |
BR112020010735A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | terapia genética para mucopolissacaridose iii a |
AU2018392716A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-06-18 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
EP3735270A1 (en) | 2018-01-05 | 2020-11-11 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies |
WO2019141814A1 (en) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Etherna Immunotherapies Nv | Lipid nanoparticles |
MA54676A (fr) | 2018-01-29 | 2021-11-17 | Modernatx Inc | Vaccins à base d'arn contre le vrs |
EP3746496A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-12-09 | Translate Bio, Inc. | Cationic polymers |
WO2019200171A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Modernatx, Inc. | Messenger rna comprising functional rna elements |
WO2019197845A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
WO2019204666A1 (en) * | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Oisin Biotechnologies, Inc. | Fusogenic lipid nanoparticles and methods for the manufacture and use thereof for the target cell-specific production of a therapeutic protein and for the treatment of a disease, condition, or disorder associated with a target cell |
AU2019271132A1 (en) * | 2018-05-15 | 2020-11-12 | Translate Bio, Inc. | Subcutaneous delivery of messenger RNA |
EP3794008A1 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-24 | Translate Bio, Inc. | Ribose cationic lipids |
US20210346306A1 (en) | 2018-05-23 | 2021-11-11 | Modernatx, Inc. | Delivery of dna |
CN112384205B (zh) * | 2018-05-30 | 2024-05-03 | 川斯勒佰尔公司 | 信使rna疫苗及其用途 |
US20220184185A1 (en) | 2018-07-25 | 2022-06-16 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
IL267923B2 (en) * | 2018-08-02 | 2023-06-01 | Grifols Worldwide Operations Ltd | The composition containing the most concentrated alpha-1 type protein inhibitor and a method for obtaining it |
US10842885B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-11-24 | Ucl Business Ltd | Factor IX encoding nucleotides |
CN112739327A (zh) * | 2018-08-24 | 2021-04-30 | 旗舰创业创新六公司 | 修饰的植物信使包及其用途 |
CN118421617A (zh) | 2018-08-24 | 2024-08-02 | 川斯勒佰尔公司 | 用于纯化信使rna的方法 |
CA3108920A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Translate Bio, Inc. | Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles |
EP3846776A1 (en) | 2018-09-02 | 2021-07-14 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency |
CN112996519A (zh) | 2018-09-04 | 2021-06-18 | 德克萨斯大学系统董事会 | 用于核酸的器官特异性递送的组合物和方法 |
JP2021535226A (ja) | 2018-09-04 | 2021-12-16 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 核酸を臓器特異的送達するための組成物および方法 |
MA53608A (fr) | 2018-09-13 | 2021-07-21 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour les sous-unités e1-alpha, e1-beta et e2 du complexe alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée pour le traitement de la leucinose |
JP2022500436A (ja) | 2018-09-13 | 2022-01-04 | モダーナティエックス・インコーポレイテッドModernaTX, Inc. | 糖原病を処置するためのグルコース−6−ホスファターゼをコードするポリヌクレオチド |
AU2019339430A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-04-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 for the treatment of Crigler-Najjar Syndrome |
US12090235B2 (en) | 2018-09-20 | 2024-09-17 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
US20220152225A1 (en) | 2018-09-27 | 2022-05-19 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency |
BR112021005815A2 (pt) | 2018-09-28 | 2021-06-29 | Nutcracker Therapeutics, Inc. | formulações de nanoparticulas lipídicas compreendendo compostos peptídicos catiônicos lipidados para liberação de ácido nucleico |
US11072808B2 (en) | 2018-10-04 | 2021-07-27 | New England Biolabs, Inc. | Methods and compositions for increasing capping efficiency of transcribed RNA |
EP3861108A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-08-11 | New England Biolabs, Inc. | Methods and compositions for increasing capping efficiency of transcribed rna |
PT3864163T (pt) | 2018-10-09 | 2024-04-30 | Univ British Columbia | Composições e sistemas que compreendem vesículas competentes para transfeção isentas de solventes orgânicos e detergentes e métodos relacionados com as mesmas |
CA3115119A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Translate Bio, Inc. | Methods and compositions for messenger rna purification |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
CA3119449A1 (en) | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Translate Bio, Inc. | Methods for inducing immune tolerance |
US20200157157A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-21 | Translate Bio, Inc. | TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS BY DELIVERY OF NEBULIZED mRNA ENCODING CFTR |
JP7445657B2 (ja) | 2018-12-06 | 2024-03-07 | アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を処置するための組成物および方法 |
US11427813B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-08-30 | Codexis, Inc. | Human alpha-galactosidase variants |
CA3118034A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Curevac Ag | Rna for malaria vaccines |
CN113365607A (zh) * | 2019-01-25 | 2021-09-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于口服药物递送的脂质囊泡 |
CA3125511A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Curevac Ag | Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophthalmic diseases |
WO2020190750A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Modernatx, Inc. | Hiv rna vaccines |
WO2020191249A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for editing nucleotide sequences |
US20220211740A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-07-07 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
WO2020227642A1 (en) | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Modernatx, Inc. | Compositions for skin and wounds and methods of use thereof |
EP3968952A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-03-23 | Translate Bio, Inc. | Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles |
SG11202112922WA (en) | 2019-05-22 | 2021-12-30 | Massachusetts Inst Technology | Circular rna compositions and methods |
EP3986452A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | CureVac AG | Rotavirus mrna vaccine |
CN114729353A (zh) * | 2019-06-21 | 2022-07-08 | 科纳勒生物公司 | 经工程化的肿瘤选择性蛋白的表达 |
WO2020263883A1 (en) | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Modernatx, Inc. | Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof |
WO2020263985A1 (en) | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Modernatx, Inc. | Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof |
WO2020262150A1 (ja) * | 2019-06-24 | 2020-12-30 | 国立大学法人北海道大学 | 脂質ナノ粒子 |
EP3999097B1 (en) | 2019-07-18 | 2024-05-29 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Rac2 mutant for use in ablating hematopoiesis and in the treatment of hematopoietic malignancies |
CA3144388A1 (en) * | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Elias SAYOUR | Multilamellar rna nanoparticles |
CA3148819A1 (en) | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Translate Bio, Inc. | Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mrna encoding cftr |
AU2020328855A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-03-03 | CureVac SE | RNA combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties |
US11066355B2 (en) | 2019-09-19 | 2021-07-20 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
CN114728176A (zh) | 2019-10-09 | 2022-07-08 | 川斯勒佰尔公司 | 信使rna的组合物、方法和使用 |
EP3920976B1 (en) | 2019-12-04 | 2023-07-19 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
CA3165388A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Translate Bio, Inc. | Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles |
CN115335083A (zh) * | 2020-01-10 | 2022-11-11 | 斯特姆詹尼克斯公司 | 用于表达所关注基因和/或调控信号传导通路的纳米颗粒 |
US20230108894A1 (en) | 2020-01-28 | 2023-04-06 | Moderna TX, Inc | Coronavirus rna vaccines |
CA3160511A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Susanne RAUCH | Coronavirus vaccine |
AU2021215938A1 (en) | 2020-02-07 | 2022-09-01 | Modernatx, Inc. | Sars-cov-2 mrna domain vaccines |
AU2021226578A1 (en) | 2020-02-25 | 2022-10-20 | Translate Bio, Inc. | Improved processes of preparing mRNA-loaded lipid nanoparticles |
MX2022013254A (es) | 2020-04-22 | 2023-01-24 | BioNTech SE | Vacuna contra el coronavirus. |
WO2021222304A1 (en) | 2020-04-27 | 2021-11-04 | Modernatx, Inc. | Sars-cov-2 rna vaccines |
MX2022014008A (es) | 2020-05-08 | 2023-02-09 | Broad Inst Inc | Métodos y composiciones para la edición simultánea de ambas cadenas de una secuencia de nucleótidos de doble cadena objetivo. |
KR20230010670A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-19 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 | 이식유전자 발현의 drg-특이적 감소를 위한 조성물 |
WO2021159130A2 (en) | 2020-05-15 | 2021-08-12 | Modernatx, Inc. | Coronavirus rna vaccines and methods of use |
CA3179423A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Robert Alexander WESSELHOEFT | Circular rna compositions and methods |
CA3170740A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Curevac Ag | Nucleic acid based combination vaccines |
JP2023527875A (ja) | 2020-06-01 | 2023-06-30 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | フェニルアラニンヒドロキシラーゼバリアント及びその使用 |
US20230272378A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-08-31 | University Of Rochester | ENCODING AND EXPRESSION OF ACE-tRNAs |
CN115968302A (zh) | 2020-06-17 | 2023-04-14 | 宾夕法尼亚州大学信托人 | 用于治疗基因疗法患者的组合物和方法 |
AU2021309645A1 (en) | 2020-07-13 | 2023-02-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions useful for treatment of charcot-marie-tooth disease |
EP4179112A2 (en) | 2020-07-13 | 2023-05-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Systems and methods to assess rna stability |
EP4172194A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-05-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded antibody mixtures |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
CA3170743A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Susanne RAUCH | Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines |
US11492611B2 (en) | 2020-08-31 | 2022-11-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Systems and methods for producing RNA constructs with increased translation and stability |
WO2022067010A1 (en) | 2020-09-25 | 2022-03-31 | Modernatx, Inc. | Multi-proline-substituted coronavirus spike protein vaccines |
EP4225926A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | RegenxBio Inc. | Gene therapy for ocular manifestations of cln2 disease |
TW202229560A (zh) | 2020-10-09 | 2022-08-01 | 賓州大學委員會 | 治療法布瑞氏症之組成物及方法 |
AU2021376354A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-06-22 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
TW202233232A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 法商賽諾菲公司 | 遞送mRNA疫苗的脂質奈米顆粒 |
CA3199784A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis |
AU2021392642A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-06-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and uses thereof for treatment of angelman syndrome |
IL303236A (en) | 2020-12-01 | 2023-07-01 | Univ Pennsylvania | New compounds with specific tissue-targeting motifs and preparations containing them |
US20240050378A1 (en) * | 2020-12-02 | 2024-02-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Lipid nanoparticle compositions containing monoester cationic lipids |
GB2603454A (en) | 2020-12-09 | 2022-08-10 | Ucl Business Ltd | Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2022135993A2 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Curevac Ag | Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration |
WO2022137133A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Curevac Ag | Rna vaccine against sars-cov-2 variants |
EP4274607A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | ModernaTX, Inc. | Seasonal rna influenza virus vaccines |
CN116981692A (zh) * | 2021-01-14 | 2023-10-31 | 翻译生物公司 | 递送mRNA编码的抗体的方法和组合物 |
EP4277653A1 (en) | 2021-01-15 | 2023-11-22 | ModernaTX, Inc. | Variant strain-based coronavirus vaccines |
US20240100151A1 (en) | 2021-01-15 | 2024-03-28 | Moderna TX, Inc. | Variant strain-based coronavirus vaccines |
WO2022162027A2 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Curevac Ag | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
AU2022214429A1 (en) | 2021-02-01 | 2023-09-14 | Regenxbio Inc. | Gene therapy for neuronal ceroid lipofuscinoses |
US11524023B2 (en) | 2021-02-19 | 2022-12-13 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same |
AU2022237382A1 (en) | 2021-03-15 | 2023-09-28 | Modernatx, Inc. | Therapeutic use of sars-cov-2 mrna domain vaccines |
WO2022197949A2 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
WO2022204043A1 (en) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for targeted delivery to cells |
US20240216288A1 (en) | 2021-03-24 | 2024-07-04 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof |
WO2022204371A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof |
EP4314260A1 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-07 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2022204390A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof |
WO2022204369A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia |
WO2022200574A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
US20240175033A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-05-30 | Mina Therapeutics Limited | TMEM173 saRNA Compositions and Methods of Use |
CA3171429A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-09-30 | Alexander SCHWENGER | Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna |
WO2022216536A1 (en) * | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Animatus Biosciences, Inc. | Selective expression of mrnas in cardiomyocytes without cardiac fibroblast stimulation |
US20240191258A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-06-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions useful for treating spinal and bulbar muscular atrophy (sbma) |
AU2022258335A1 (en) | 2021-04-13 | 2023-11-23 | Modernatx, Inc. | Respiratory virus combination vaccines |
EP4322994A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | ModernaTX, Inc. | Influenza-coronavirus combination vaccines |
MX2023012513A (es) | 2021-04-23 | 2023-12-15 | Univ Pennsylvania | Nuevas composiciones con motivos selectivos para el cerebro y composiciones que las contienen. |
WO2022233880A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Curevac Ag | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
WO2022245888A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Modernatx, Inc. | Seasonal flu rna vaccines and methods of use |
EP4355882A2 (en) | 2021-06-15 | 2024-04-24 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression |
US20230043128A1 (en) | 2021-06-18 | 2023-02-09 | Sanofi | Multivalent influenza vaccines |
WO2022271776A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome |
WO2023002509A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Institute For Stem Cell Science And Regenerative Medicine | Lipid formulation for delivery of therapeutic agents |
EP4392140A1 (en) | 2021-08-24 | 2024-07-03 | BioNTech SE | In vitro transcription technologies |
CA3230056A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Patrick Baumhof | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine |
CA3230031A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Patrick Baumhof | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
AU2022337090A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-02-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Substitution of nucleotide bases in self-amplifying messenger ribonucleic acids |
EP4408871A1 (en) | 2021-10-01 | 2024-08-07 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease |
WO2023064599A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Kernal Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivery of agents |
KR20240090727A (ko) | 2021-10-22 | 2024-06-21 | 세일 바이오메디슨스, 인크. | Mrna 백신 조성물 |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
AU2022375820A1 (en) | 2021-11-01 | 2024-06-13 | Tome Biosciences, Inc. | Single construct platform for simultaneous delivery of gene editing machinery and nucleic acid cargo |
US20230302112A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-09-28 | Sanofi | Respiratory synctial virus rna vaccine |
CN118541346A (zh) | 2021-11-08 | 2024-08-23 | 奥纳治疗公司 | 用于递送环状多核苷酸的脂质纳米颗粒组合物 |
WO2023087019A2 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for drg-specific reduction of transgene expression |
WO2023092069A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Modernatx, Inc. | Sars-cov-2 mrna domain vaccines and methods of use |
CN118632688A (zh) | 2021-11-19 | 2024-09-10 | 布朗卡布努斯有限公司 | 一种包含包装在药物递送载体中的治疗活性剂的组合物 |
WO2023096858A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Senda Biosciences, Inc. | A bacteria-derived lipid composition and use thereof |
AR127808A1 (es) | 2021-11-30 | 2024-02-28 | Sanofi Pasteur Inc | Vacunas contra el metapneumovirus humano |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
WO2023102517A1 (en) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treatment of fabry disease |
WO2023107999A2 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus mrna vaccines |
GB202117758D0 (en) | 2021-12-09 | 2022-01-26 | Ucl Business Ltd | Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023111262A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Sanofi | Lyme disease rna vaccine |
WO2023122080A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Senda Biosciences, Inc. | Compositions comprising mrna and lipid reconstructed plant messenger packs |
WO2023122764A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Tome Biosciences, Inc. | Co-delivery of a gene editor construct and a donor template |
IL313660A (en) | 2021-12-22 | 2024-08-01 | Camp4 Therapeutics Corp | Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory RNAs |
WO2023133574A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods useful for treatment of c9orf72-mediated disorders |
WO2023135298A1 (en) | 2022-01-17 | 2023-07-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing cell death of a population of solid tumor cells |
WO2023141586A1 (en) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | Orna Therapeutics, Inc. | Systemic administration of circular rna polynucleotides encoding muscle proteins or protein complexes |
AU2023212857A1 (en) | 2022-01-27 | 2024-07-04 | BioNTech SE | Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023150753A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | University Of Rochester | Optimized sequences for enhanced trna expression or/and nonsense mutation suppression |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
WO2023177904A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Modernatx, Inc. | Sterile filtration of lipid nanoparticles and filtration analysis thereof for biological applications |
US11951177B2 (en) | 2022-03-23 | 2024-04-09 | Nanovation Therapeutics Inc. | High sterol-containing lipid nanoparticles |
WO2023183909A2 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia |
WO2023184038A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Nanovation Therapeutics Inc. | Mrna delivery method and composition thereof |
WO2023196914A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Influenza nucleic acid compositions and uses thereof |
WO2023198828A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Universitat Autònoma De Barcelona | Treatment of neuromuscular diseases via gene therapy that expresses klotho protein |
WO2023205744A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Tome Biosciences, Inc. | Programmable gene insertion compositions |
WO2023215831A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Tome Biosciences, Inc. | Guide rna compositions for programmable gene insertion |
WO2023214082A2 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Sanofi | Signal sequences for nucleic acid vaccines |
WO2023225670A2 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Tome Biosciences, Inc. | Ex vivo programmable gene insertion |
WO2023230481A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Modernatx, Inc. | Orthopoxvirus vaccines |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
WO2023231959A2 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Shanghai Circode Biomed Co., Ltd | Synthetic circular rna compositions and methods of use thereof |
WO2023240277A2 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Camp4 Therapeutics Corporation | Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2023242817A2 (en) | 2022-06-18 | 2023-12-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Recombinant rna molecules comprising untranslated regions or segments encoding spike protein from the omicron strain of severe acute respiratory coronavirus-2 |
US11878055B1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-23 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024015890A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Modernatx, Inc. | Norovirus mrna vaccines |
WO2024017253A1 (zh) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | 深圳深信生物科技有限公司 | 新型冠状病毒S蛋白的mRNA及其应用 |
WO2024020587A2 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Tome Biosciences, Inc. | Pleiopluripotent stem cell programmable gene insertion |
TW202412818A (zh) | 2022-07-26 | 2024-04-01 | 美商現代公司 | 用於暫時控制表現之經工程化多核苷酸 |
WO2024044108A1 (en) | 2022-08-22 | 2024-02-29 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Vaccines against coronaviruses |
WO2024044147A1 (en) | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Modernatx, Inc. | Methods for purification of ionizable lipids |
WO2024050483A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Modernatx, Inc. | Variant strain-based coronavirus vaccines and uses thereof |
AU2023274159A1 (en) * | 2022-09-07 | 2024-03-21 | Eyegene Inc. | COMPOSITION FOR IN-VIVO DELIVERING mRNA CONTAINING MODIFIED NUCLEOTIDE |
WO2024063789A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | BioNTech SE | Compositions for delivery of malaria antigens and related methods |
WO2024064931A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | BioNTech SE | Compositions for delivery of liver stage antigens and related methods |
WO2024064934A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | BioNTech SE | Compositions for delivery of plasmodium csp antigens and related methods |
WO2024063788A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | BioNTech SE | Compositions for delivery of malaria antigens and related methods |
WO2024068545A1 (en) | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Influenza virus vaccines |
WO2024072929A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | An analytical method using lc-ms/ms proteomics to characterize proteins translated from mrna |
WO2024083345A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | BioNTech SE | Methods and uses associated with liquid compositions |
US20240156949A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic Acid Based Vaccine |
WO2024094876A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Sanofi | Methods for messenger rna tailing |
WO2024094881A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Sanofi | Respiratory syncytial virus rna vaccination |
WO2024102730A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Orna Therapeutics, Inc. | Lipids and nanoparticle compositions for delivering polynucleotides |
WO2024102677A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions |
WO2024102762A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Orna Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides |
WO2024102434A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Senda Biosciences, Inc. | Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs |
WO2024102954A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation induced clipping system (aics) |
WO2024119145A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2024119276A1 (en) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The University Of British Columbia | Compositions and methods for peptide or protein delivery to the delivery to the central nervous system |
WO2024121378A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Novel human antiviral genes related to the eleos and lamassu prokaryotic systems |
WO2024126809A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Sanofi | Mrna encoding influenza virus-like particle |
WO2024129982A2 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
WO2024126847A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Sanofi | Mrna recombinant capping enzymes |
WO2024130070A2 (en) | 2022-12-17 | 2024-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Recombinant aav capsids with cardiac- and skeletal muscle- specific targeting motifs and uses thereof |
WO2024130067A2 (en) | 2022-12-17 | 2024-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Recombinant aav mutant vectors with cardiac and skeletal muscle-specific targeting motifs and compositions containing same |
WO2024133160A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis b compositions |
WO2024134199A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Mina Therapeutics Limited | Chemically modified sarna compositions and methods of use |
WO2024138194A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Tome Biosciences, Inc. | Platforms, compositions, and methods for in vivo programmable gene insertion |
WO2024133884A2 (en) | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Sanofi | Optimized tailing of messenger rna |
WO2024157221A1 (en) | 2023-01-27 | 2024-08-02 | BioNTech SE | Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus glycoprotein c, glycoprotein d, and glycoprotein e antigens and related methods |
WO2024159172A1 (en) | 2023-01-27 | 2024-08-02 | Senda Biosciences, Inc. | A modified lipid composition and uses thereof |
WO2024163465A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Modernatx, Inc. | Epstein-barr virus mrna vaccines |
WO2024160936A1 (en) | 2023-02-03 | 2024-08-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Rna formulation |
GB202302092D0 (en) | 2023-02-14 | 2023-03-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Analytical method |
WO2024178172A1 (en) | 2023-02-23 | 2024-08-29 | University Of Rochester | Agents and methods for making closed-end dna thread molecules |
US20240299524A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-12 | Sanofi | Compositions for use in treatment of chlamydia |
WO2024184489A1 (en) | 2023-03-07 | 2024-09-12 | Sanofi | Manufacture of messenger rna with kp34 polymerase |
WO2024184500A1 (en) | 2023-03-08 | 2024-09-12 | CureVac SE | Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
GB202404607D0 (en) | 2024-03-29 | 2024-05-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RNA formulation |
Family Cites Families (521)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2647121A (en) | 1951-02-02 | 1953-07-28 | Ruth P Jacoby | Diamine-bis-acetamides |
US2819718A (en) | 1953-07-16 | 1958-01-14 | Isidore H Goldman | Drainage tube |
US2717909A (en) | 1953-09-24 | 1955-09-13 | Monsanto Chemicals | Hydroxyethyl-keryl-alkylene-ammonium compounds |
US2844629A (en) | 1956-04-25 | 1958-07-22 | American Home Prod | Fatty acid amides and derivatives thereof |
US3096560A (en) | 1958-11-21 | 1963-07-09 | William J Liebig | Process for synthetic vascular implants |
FR1378382A (fr) | 1962-12-01 | 1964-11-13 | Sandoz Sa | Amides de l'acide amino-propionique, utilisables en particulier pour le traitement des fibres textiles |
GB1072118A (en) | 1962-12-01 | 1967-06-14 | Sandoz Ag | Amides of aminopropionic acid |
JPS5141663B1 (ja) | 1966-03-12 | 1976-11-11 | ||
JPS4822365B1 (ja) | 1968-10-25 | 1973-07-05 | ||
NL143127B (nl) | 1969-02-04 | 1974-09-16 | Rhone Poulenc Sa | Versterkingsorgaan voor een defecte hartklep. |
JPS4822365Y1 (ja) | 1969-11-28 | 1973-06-29 | ||
US3614954A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Electronic standby defibrillator |
US3614955A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Standby defibrillator and method of operation |
JPS5024216B1 (ja) | 1970-12-29 | 1975-08-14 | ||
JPS5024216Y1 (ja) | 1970-12-29 | 1975-07-21 | ||
JPS5012146Y2 (ja) | 1971-07-27 | 1975-04-15 | ||
JPS5123537Y2 (ja) | 1972-01-17 | 1976-06-17 | ||
US3945052A (en) | 1972-05-01 | 1976-03-23 | Meadox Medicals, Inc. | Synthetic vascular graft and method for manufacturing the same |
US3805301A (en) | 1972-07-28 | 1974-04-23 | Meadox Medicals Inc | Tubular grafts having indicia thereon |
JPS5210847Y2 (ja) | 1972-10-11 | 1977-03-09 | ||
JPS49127908A (ja) | 1973-04-20 | 1974-12-07 | ||
JPS5624664B2 (ja) | 1973-06-28 | 1981-06-08 | ||
US4013507A (en) | 1973-09-18 | 1977-03-22 | California Institute Of Technology | Ionene polymers for selectively inhibiting the vitro growth of malignant cells |
JPS5123537A (ja) | 1974-04-26 | 1976-02-25 | Adeka Argus Chemical Co Ltd | Kasozaisoseibutsu |
GB1527592A (en) | 1974-08-05 | 1978-10-04 | Ici Ltd | Wound dressing |
US3995623A (en) | 1974-12-23 | 1976-12-07 | American Hospital Supply Corporation | Multipurpose flow-directed catheter |
JPS5813576B2 (ja) | 1974-12-27 | 1983-03-14 | アデカ ア−ガスカガク カブシキガイシヤ | 安定化された合成高分子組成物 |
JPS5524302Y2 (ja) | 1975-03-31 | 1980-06-10 | ||
US4281669A (en) | 1975-05-09 | 1981-08-04 | Macgregor David C | Pacemaker electrode with porous system |
DE2520814A1 (de) | 1975-05-09 | 1976-11-18 | Bayer Ag | Lichtstabilisierung von polyurethanen |
JPS5210847A (en) | 1975-07-16 | 1977-01-27 | Nippon Steel Corp | Pinch roll |
US4096860A (en) | 1975-10-08 | 1978-06-27 | Mclaughlin William F | Dual flow encatheter |
CA1069652A (en) | 1976-01-09 | 1980-01-15 | Alain F. Carpentier | Supported bioprosthetic heart valve with compliant orifice ring |
US4134402A (en) | 1976-02-11 | 1979-01-16 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen hemodialysis catheter |
US4072146A (en) | 1976-09-08 | 1978-02-07 | Howes Randolph M | Venous catheter device |
US4335723A (en) | 1976-11-26 | 1982-06-22 | The Kendall Company | Catheter having inflatable retention means |
US4099528A (en) | 1977-02-17 | 1978-07-11 | Sorenson Research Co., Inc. | Double lumen cannula |
US4140126A (en) | 1977-02-18 | 1979-02-20 | Choudhury M Hasan | Method for performing aneurysm repair |
US4265745A (en) | 1977-05-25 | 1981-05-05 | Teijin Limited | Permselective membrane |
US4182833A (en) | 1977-12-07 | 1980-01-08 | Celanese Polymer Specialties Company | Cationic epoxide-amine reaction products |
US4180068A (en) | 1978-04-13 | 1979-12-25 | Motion Control, Incorporated | Bi-directional flow catheter with retractable trocar/valve structure |
EP0005035B1 (en) | 1978-04-19 | 1981-09-23 | Imperial Chemical Industries Plc | A method of preparing a tubular product by electrostatic spinning |
US4284459A (en) | 1978-07-03 | 1981-08-18 | The Kendall Company | Method for making a molded catheter |
US4227533A (en) | 1978-11-03 | 1980-10-14 | Bristol-Myers Company | Flushable urinary catheter |
US4375817A (en) | 1979-07-19 | 1983-03-08 | Medtronic, Inc. | Implantable cardioverter |
DE3010841A1 (de) | 1980-03-21 | 1981-10-08 | Ulrich Dr.med. 6936 Haag Uthmann | Katheder |
US4308085A (en) | 1980-07-28 | 1981-12-29 | Jenoptik Jena Gmbh | Process for the preparation of high molecular thermoplastic epoxide-amine-polyadducts |
US4339369A (en) | 1981-04-23 | 1982-07-13 | Celanese Corporation | Cationic epoxide-amine reaction products |
US4406656A (en) | 1981-06-01 | 1983-09-27 | Brack Gillium Hattler | Venous catheter having collapsible multi-lumens |
US4475972A (en) | 1981-10-01 | 1984-10-09 | Ontario Research Foundation | Implantable material |
US4401472A (en) | 1982-02-26 | 1983-08-30 | Martin Marietta Corporation | Hydraulic cement mixes and processes for improving hydraulic cement mixes |
US4568329A (en) | 1982-03-08 | 1986-02-04 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen catheter |
US4546499A (en) | 1982-12-13 | 1985-10-15 | Possis Medical, Inc. | Method of supplying blood to blood receiving vessels |
US4530113A (en) | 1983-05-20 | 1985-07-23 | Intervascular, Inc. | Vascular grafts with cross-weave patterns |
US4647416A (en) | 1983-08-03 | 1987-03-03 | Shiley Incorporated | Method of preparing a vascular graft prosthesis |
US4550447A (en) | 1983-08-03 | 1985-11-05 | Shiley Incorporated | Vascular graft prosthesis |
US5104399A (en) | 1986-12-10 | 1992-04-14 | Endovascular Technologies, Inc. | Artificial graft and implantation method |
US4710169A (en) | 1983-12-16 | 1987-12-01 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
US4571241A (en) | 1983-12-16 | 1986-02-18 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
US4737518A (en) | 1984-04-03 | 1988-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid derivatives, their production and use |
US4562596A (en) | 1984-04-25 | 1986-01-07 | Elliot Kornberg | Aortic graft, device and method for performing an intraluminal abdominal aortic aneurysm repair |
US4782836A (en) | 1984-05-24 | 1988-11-08 | Intermedics, Inc. | Rate adaptive cardiac pacemaker responsive to patient activity and temperature |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4662382A (en) | 1985-01-16 | 1987-05-05 | Intermedics, Inc. | Pacemaker lead with enhanced sensitivity |
US4762915A (en) | 1985-01-18 | 1988-08-09 | Liposome Technology, Inc. | Protein-liposome conjugates |
US4860751A (en) | 1985-02-04 | 1989-08-29 | Cordis Corporation | Activity sensor for pacemaker control |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
CA1320724C (en) | 1985-07-19 | 1993-07-27 | Koichi Kanehira | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof |
US4701162A (en) | 1985-09-24 | 1987-10-20 | The Kendall Company | Foley catheter assembly |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
DE3616824A1 (de) | 1986-05-17 | 1987-11-19 | Schering Ag | Verwendung von haertbaren kunstharzmischungen fuer oberflaechenbeschichtungen und druckfarben und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3780374D1 (de) | 1986-07-31 | 1992-08-20 | Irnich Werner | Frequenzadaptierender herzschrittmacher. |
US4960409A (en) | 1986-09-11 | 1990-10-02 | Catalano Marc L | Method of using bilumen peripheral venous catheter with adapter |
JPH0829776B2 (ja) | 1986-10-29 | 1996-03-27 | 東燃化学株式会社 | 合成樹脂製容器及びその製造用金型 |
US4720517A (en) | 1986-11-24 | 1988-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Compositions stabilized with N-hydroxyiminodiacetic and dipropionic acids and esters thereof |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
JPS63125144U (ja) | 1987-02-09 | 1988-08-16 | ||
JPS63154788U (ja) | 1987-03-31 | 1988-10-11 | ||
JPH02502978A (ja) | 1987-04-16 | 1990-09-20 | ザ リポソーム カンパニー,インコーポレイテッド | リポソームの連続的サイズ減少方法及び装置 |
JPS63312934A (ja) | 1987-06-16 | 1988-12-21 | Hitachi Cable Ltd | 半導体用リ−ドフレ−ム材 |
DE3728917A1 (de) | 1987-08-29 | 1989-03-09 | Roth Hermann J | Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke |
US4946683A (en) | 1987-11-18 | 1990-08-07 | Vestar, Inc. | Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes |
US5047540A (en) | 1987-12-17 | 1991-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Lipid derivatives |
US5138067A (en) | 1987-12-17 | 1992-08-11 | Shionogi & Co. Ltd. | Lipid derivatives |
US4892540A (en) | 1988-04-21 | 1990-01-09 | Sorin Biomedica S.P.A. | Two-leaflet prosthetic heart valve |
US5176661A (en) | 1988-09-06 | 1993-01-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Composite vascular catheter |
US5024671A (en) | 1988-09-19 | 1991-06-18 | Baxter International Inc. | Microporous vascular graft |
US5200395A (en) | 1988-10-18 | 1993-04-06 | Ajinomoto Company, Inc. | Pharmaceutical composition of BUF-5 for treating anemia |
CA2001401A1 (en) | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
US5185154A (en) | 1989-02-02 | 1993-02-09 | Liposome Technology, Inc. | Method for instant preparation of a drug containing large unilamellar vesicles |
DE69034078T2 (de) | 1989-03-21 | 2004-04-01 | Vical, Inc., San Diego | Expression von exogenen Polynukleotidsequenzen in Wirbeltieren |
US6214804B1 (en) * | 1989-03-21 | 2001-04-10 | Vical Incorporated | Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5101824A (en) | 1990-04-16 | 1992-04-07 | Siemens-Pacesetter, Inc. | Rate-responsive pacemaker with circuitry for processing multiple sensor inputs |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5405379A (en) | 1990-07-26 | 1995-04-11 | Lane; Rodney J. | Self expanding vascular endoprosthesis for aneurysms |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
JPH0765267B2 (ja) | 1990-08-22 | 1995-07-12 | 花王株式会社 | 柔軟仕上剤 |
US5206027A (en) | 1990-09-13 | 1993-04-27 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amphipathic compound and liposome comprising the same |
CA2052981C (en) | 1990-10-09 | 1995-08-01 | Cesare Gianturco | Percutaneous stent assembly |
DE59008908D1 (de) | 1990-12-19 | 1995-05-18 | Osypka Peter | Herzschrittmacherleitung mit einem inneren Kanal und mit einem Elektrodenkopf. |
US5116360A (en) | 1990-12-27 | 1992-05-26 | Corvita Corporation | Mesh composite graft |
JP2547524Y2 (ja) | 1991-01-22 | 1997-09-10 | 東洋ラジエーター株式会社 | オイルクーラ |
US5405363A (en) | 1991-03-15 | 1995-04-11 | Angelon Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
US5545449A (en) | 1991-10-02 | 1996-08-13 | Weyerhaeuser Company | Polyether-reinforced fiber-based materials |
US5151105A (en) | 1991-10-07 | 1992-09-29 | Kwan Gett Clifford | Collapsible vessel sleeve implant |
US5284491A (en) | 1992-02-27 | 1994-02-08 | Medtronic, Inc. | Cardiac pacemaker with hysteresis behavior |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
SE9200951D0 (sv) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical composition containing a defined lipid system |
EP0635019B1 (en) | 1992-04-06 | 1999-05-26 | Biosite Diagnostics Inc. | Opiate derivatives and protein and polypeptide opiate derivative conjugates and labels |
US6670178B1 (en) | 1992-07-10 | 2003-12-30 | Transkaryotic Therapies, Inc. | In Vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy |
EP0657534A4 (en) | 1992-08-04 | 1997-06-04 | Green Cross Corp | ANTIALLERGIC AGENT. |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US5461223A (en) | 1992-10-09 | 1995-10-24 | Eastman Kodak Company | Bar code detecting circuitry |
US5300022A (en) | 1992-11-12 | 1994-04-05 | Martin Klapper | Urinary catheter and bladder irrigation system |
US5496362A (en) | 1992-11-24 | 1996-03-05 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Implantable conformal coil patch electrode with multiple conductive elements for cardioversion and defibrillation |
US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
US5716395A (en) | 1992-12-11 | 1998-02-10 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Prosthetic vascular graft |
DE69422163T2 (de) | 1993-02-19 | 2000-06-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Glycerolderivat, vorrichtung und pharmazeutische zusammensetzung |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
US5697953A (en) | 1993-03-13 | 1997-12-16 | Angeion Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
JPH0753535Y2 (ja) | 1993-03-16 | 1995-12-13 | 株式会社ハンズ | リュックサック |
US5624976A (en) | 1994-03-25 | 1997-04-29 | Dentsply Gmbh | Dental filling composition and method |
JPH09500013A (ja) | 1993-06-01 | 1997-01-07 | ライフ・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | カチオン性脂質による遺伝子免疫 |
US5314430A (en) | 1993-06-24 | 1994-05-24 | Medtronic, Inc. | Atrial defibrillator employing transvenous and subcutaneous electrodes and method of use |
DE4325848A1 (de) | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin |
EP1062999A3 (en) | 1993-10-06 | 2001-03-14 | The Kansai Electric Power Co., Inc. | Method for removing carbon dioxide from combustion exhaust gas |
US5609624A (en) | 1993-10-08 | 1997-03-11 | Impra, Inc. | Reinforced vascular graft and method of making same |
SE9303481L (sv) | 1993-10-22 | 1995-04-23 | Berol Nobel Ab | Hygienkomposition |
WO1995013033A1 (en) | 1993-11-08 | 1995-05-18 | Lazarus Harrison M | Intraluminal vascular graft and method |
KR960705798A (ko) | 1993-11-24 | 1996-11-08 | 벤자민 에프 맥그로우 | 피페라진의 양쪽친화성 유도체(amphiphilic derivatives of piperazine) |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5464924A (en) | 1994-01-07 | 1995-11-07 | The Dow Chemical Company | Flexible poly(amino ethers) for barrier packaging |
US5844107A (en) | 1994-03-23 | 1998-12-01 | Case Western Reserve University | Compacted nucleic acids and their delivery to cells |
US6077835A (en) | 1994-03-23 | 2000-06-20 | Case Western Reserve University | Delivery of compacted nucleic acid to cells |
ES2196028T3 (es) | 1994-04-12 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Liposomas fusogenicos y metodos de fabricacion y utilizacion. |
US5833979A (en) | 1994-07-20 | 1998-11-10 | Cytotherapeutics, Inc. | Methods and compositions of growth control for cells encapsulated within bioartificial organs |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US5641665A (en) | 1994-11-28 | 1997-06-24 | Vical Incorporated | Plasmids suitable for IL-2 expression |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US5965434A (en) | 1994-12-29 | 1999-10-12 | Wolff; Jon A. | Amphipathic PH sensitive compounds and delivery systems for delivering biologically active compounds |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
JP2001523215A (ja) | 1995-04-17 | 2001-11-20 | イマークス ファーマシューティカル コーポレーション | ハイブリッド磁気共鳴造影剤 |
US5772694A (en) | 1995-05-16 | 1998-06-30 | Medical Carbon Research Institute L.L.C. | Prosthetic heart valve with improved blood flow |
US5783383A (en) | 1995-05-23 | 1998-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of detecting cytomegalovirus (CMV) |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
IL122290A0 (en) | 1995-06-07 | 1998-04-05 | Inex Pharmaceuticals Corp | Lipid-nucleic acid complex its preparation and use |
US5705385A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5607385A (en) | 1995-08-17 | 1997-03-04 | Medtronic, Inc. | Device and algorithm for a combined cardiomyostimulator and a cardiac pacer-carioverter-defibrillator |
US5744335A (en) | 1995-09-19 | 1998-04-28 | Mirus Corporation | Process of transfecting a cell with a polynucleotide mixed with an amphipathic compound and a DNA-binding protein |
FR2740978B1 (fr) | 1995-11-10 | 1998-01-02 | Ela Medical Sa | Dispositif medical actif du type defibrillateur/cardioverteur implantable |
US5874105A (en) | 1996-01-31 | 1999-02-23 | Collaborative Laboratories, Inc. | Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US6183774B1 (en) | 1996-01-31 | 2001-02-06 | Collaborative Laboratories, Inc. | Stabilizing vitamin A derivatives by encapsulation in lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US5783566A (en) * | 1996-05-10 | 1998-07-21 | California Institute Of Technology | Method for increasing or decreasing transfection efficiency |
ATE273320T1 (de) | 1996-04-11 | 2004-08-15 | Univ British Columbia | Fusogene liposomen |
US5935936A (en) | 1996-06-03 | 1999-08-10 | Genzyme Corporation | Compositions comprising cationic amphiphiles and co-lipids for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5913848A (en) | 1996-06-06 | 1999-06-22 | Luther Medical Products, Inc. | Hard tip over-the-needle catheter and method of manufacturing the same |
US5677124A (en) | 1996-07-03 | 1997-10-14 | Ambion, Inc. | Ribonuclease resistant viral RNA standards |
US5736573A (en) | 1996-07-31 | 1998-04-07 | Galat; Alexander | Lipid and water soluble derivatives of drugs |
US7288266B2 (en) | 1996-08-19 | 2007-10-30 | United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Liposome complexes for increased systemic delivery |
CA2264140A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Transgene S.A. | Cationic lipid-nucleic acid complexes |
US6458574B1 (en) | 1996-09-12 | 2002-10-01 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Treatment of a α-galactosidase a deficiency |
ES2305157T3 (es) | 1996-09-13 | 2008-11-01 | Lipoxen Technologies Limited | Liposomas. |
TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
CA2270396C (en) | 1996-11-04 | 2008-03-11 | Qiagen Gmbh | Cationic reagents for transfection |
US6887665B2 (en) | 1996-11-14 | 2005-05-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of array synthesis |
US5985930A (en) | 1996-11-21 | 1999-11-16 | Pasinetti; Giulio M. | Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide |
US6204297B1 (en) | 1996-11-26 | 2001-03-20 | Rhodia Inc. | Nonionic gemini surfactants |
JPH10197978A (ja) | 1997-01-09 | 1998-07-31 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
EP0853123A1 (de) | 1997-01-10 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Reinigung von DNA durch Cross-Flow-Filtration |
FR2760193B1 (fr) | 1997-02-28 | 1999-05-28 | Transgene Sa | Lipides et complexes de lipides cationiques et de substances actives, notamment pour la transfection de cellules |
US5837283A (en) | 1997-03-12 | 1998-11-17 | The Regents Of The University Of California | Cationic lipid compositions targeting angiogenic endothelial cells |
JP4289687B2 (ja) * | 1997-03-14 | 2009-07-01 | ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア | 血友病の治療のための遺伝子治療で使用する方法と組成物 |
US5945326A (en) | 1997-03-20 | 1999-08-31 | New England Biolabs, Inc. | Method for cloning and producing the Spel restriction endonuclease |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
US20030104044A1 (en) | 1997-05-14 | 2003-06-05 | Semple Sean C. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
US6835395B1 (en) | 1997-05-14 | 2004-12-28 | The University Of British Columbia | Composition containing small multilamellar oligodeoxynucleotide-containing lipid vesicles |
WO1998051278A2 (en) | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | High efficiency encapsulation of charged therapeutic agents in lipid vesicles |
JPH115786A (ja) | 1997-06-13 | 1999-01-12 | Pola Chem Ind Inc | 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体 |
US6067471A (en) | 1998-08-07 | 2000-05-23 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Atrial and ventricular implantable cardioverter-defibrillator and lead system |
US6165484A (en) | 1997-08-26 | 2000-12-26 | Wake Forest University | EDTA and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections |
US6060308A (en) | 1997-09-04 | 2000-05-09 | Connaught Laboratories Limited | RNA respiratory syncytial virus vaccines |
JPH1180142A (ja) | 1997-09-05 | 1999-03-26 | Pola Chem Ind Inc | ジフェニルアルキル化合物の製造法 |
AU9319398A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Sequitur, Inc. | Sense mrna therapy |
AU1360499A (en) | 1997-10-10 | 1999-05-03 | Pieter R. Cullis | Methods for encapsulating nucleic acids in lipid bilayers |
US6734171B1 (en) | 1997-10-10 | 2004-05-11 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating nucleic acids in lipid bilayers |
ATE333893T1 (de) | 1997-10-29 | 2006-08-15 | Genzyme Corp | Gentherapie für gaucher-krankheit |
US6165763A (en) | 1997-10-30 | 2000-12-26 | Smithkline Beecham Corporation | Ornithine carbamoyltransferase |
US6096075A (en) | 1998-01-22 | 2000-08-01 | Medical Carbon Research Institute, Llc | Prosthetic heart valve |
US6617171B2 (en) | 1998-02-27 | 2003-09-09 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing and treating autoimmune disease |
US6271209B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Valentis, Inc. | Cationic lipid formulation delivering nucleic acid to peritoneal tumors |
US6176877B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-01-23 | St. Jude Medical, Inc. | Two piece prosthetic heart valve |
DE19822602A1 (de) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Goldschmidt Ag Th | Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäureestern durch Veresterung von sauren Polyaminosäuren oder Umesterung von Polyaminosäureestern |
NO313244B1 (no) | 1998-07-08 | 2002-09-02 | Crew Dev Corp | Fremgangsmåte for isolering og produksjon av magnesitt eller magnesiumklorid |
US6055454A (en) | 1998-07-27 | 2000-04-25 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac pacemaker with automatic response optimization of a physiologic sensor based on a second sensor |
JP2002521423A (ja) | 1998-07-31 | 2002-07-16 | コリア インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロージ | 遺伝子又は薬物運搬体としての脂質エマルジョン及び固形脂質微粒子 |
CA2340652C (en) | 1998-08-20 | 2013-09-24 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device comprising paclitaxel |
US6210892B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
WO2000030444A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
US6248725B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-06-19 | Amgen, Inc. | Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction |
WO2000060120A2 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Mosaic Technologies | Methods of detecting microorganism using immobilized probes |
US6379698B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-04-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fusogenic lipids and vesicles |
US8647864B2 (en) | 1999-04-14 | 2014-02-11 | Novartis Ag | Compositions and methods for generating an immune response utilizing alphavirus-based vector systems |
EP1173600A2 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-23 | The University Of British Columbia | Cationic peg-lipids and methods of use |
US6169923B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-01-02 | Pacesetter, Inc. | Implantable cardioverter-defibrillator with automatic arrhythmia detection criteria adjustment |
EP1880736A1 (en) | 1999-04-23 | 2008-01-23 | Alza Corporation | Releasable linkage and composition containing same |
AU777963B2 (en) | 1999-05-19 | 2004-11-04 | Merck Patent Gmbh | Expression and export of interferon-alpha proteins as Fc fusion proteins |
US6696424B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-02-24 | Vical Incorporated | Cytofectin dimers and methods of use thereof |
US6346382B1 (en) | 1999-06-01 | 2002-02-12 | Vanderbilt University | Human carbamyl phosphate synthetase I polymorphism and diagnostic methods related thereto |
US7094423B1 (en) | 1999-07-15 | 2006-08-22 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for preparation of lipid-encapsulated therapeutic agents |
EP1202714A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-05-08 | Purdue Research Foundation | Vinyl ether lipids with cleavable hydrophilic headgroups |
EP1200578B1 (en) | 1999-07-23 | 2004-04-14 | Genentech, Inc. | Method for rnase- and organic solvent-free plasmid dna purification using tangential flow filtration |
US6358278B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-03-19 | St. Jude Medical, Inc. | Heart valve prosthesis with rotatable cuff |
AU7725500A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | National Jewish Medical And Research Center | Method for inhibition of pathogenic microorganisms |
US6371983B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-04-16 | Ernest Lane | Bioprosthetic heart valve |
AU7868400A (en) | 1999-10-08 | 2001-04-23 | Alza Corporation | Neutral-cationic lipid for nucleic acid and drug delivery |
US7060291B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-06-13 | Transave, Inc. | Modular targeted liposomal delivery system |
AU3366901A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | Novartis Ag | Novel colloid synthetic vectors for gene therapy |
EP1261379A2 (en) | 2000-02-17 | 2002-12-04 | Genzyme Corporation | Genetic modification of the lung as a portal for gene delivery |
US6370434B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-04-09 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac lead and method for lead implantation |
US6565960B2 (en) | 2000-06-01 | 2003-05-20 | Shriners Hospital Of Children | Polymer composite compositions |
WO2002000870A2 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Christian Plank | Method for transfecting cells using a magnetic field |
IL138474A0 (en) | 2000-09-14 | 2001-10-31 | Epox Ltd | Highly branched water-soluble polyamine oligomers, process for their preparation and applications thereof |
US6998115B2 (en) | 2000-10-10 | 2006-02-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
US7427394B2 (en) | 2000-10-10 | 2008-09-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
USRE43612E1 (en) | 2000-10-10 | 2012-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
EP1328254B1 (en) | 2000-10-25 | 2007-02-21 | The University Of British Columbia | Lipid formulations for target delivery |
GB0028361D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Glaxo Group Ltd | Method of separating extra chromosomal dna from other cellular components |
US20020094528A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-07-18 | Salafsky Joshua S. | Method and apparatus using a surface-selective nonlinear optical technique for detection of probe-target interations |
JP2002167368A (ja) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Nitto Denko Corp | アルキル置換デンドリマーおよびその製造法 |
US20050004058A1 (en) | 2000-12-07 | 2005-01-06 | Patrick Benoit | Sequences upstream of the carp gene, vectors containing them and uses thereof |
DE10109897A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-11-07 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser |
US20020192721A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-12-19 | Engeneos, Inc. | Modular molecular clasps and uses thereof |
TW588032B (en) | 2001-04-23 | 2004-05-21 | Shinetsu Chemical Co | New tertiary amine compound having ester structure and method for producing the same |
US6585410B1 (en) | 2001-05-03 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Radiant temperature nulling radiometer |
US7514099B2 (en) | 2005-02-14 | 2009-04-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
ES2340532T3 (es) | 2001-06-05 | 2010-06-04 | Curevac Gmbh | Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. |
EP2385123B1 (en) | 2001-09-28 | 2018-04-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Microrna molecules |
EP1446665A2 (de) | 2001-11-09 | 2004-08-18 | Bayer HealthCare AG | Isotopencodierte affinitätsmarker 3 |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
DE10207178A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen |
DE10214983A1 (de) * | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
US20030215395A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Lei Yu | Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier |
US7601367B2 (en) | 2002-05-28 | 2009-10-13 | Mirus Bio Llc | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
CA2491164C (en) | 2002-06-28 | 2012-05-08 | Cory Giesbrecht | Method and apparatus for producing liposomes |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
US20040028804A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-12 | Anderson Daniel G. | Production of polymeric microarrays |
JP2005536214A (ja) | 2002-08-22 | 2005-12-02 | セルトラン リミテッド | 細胞培養表面 |
AU2003301852A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-06-07 | Ge Bayer Silicones Gmbh And Co. Kg | Linear polyamino and/or polyammonium polysiloxane copolymers i |
EP1572669A2 (en) | 2002-11-22 | 2005-09-14 | Novo Nordisk A/S | 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity |
US7381422B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-06-03 | Vical Incorporated | Method for producing sterile polynucleotide based medicaments |
AU2003293195A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Vical Incorporated | Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes |
PT2311848E (pt) | 2002-12-23 | 2013-10-03 | Vical Inc | Vacinas à base de polinucleótido optimizadas por codão contra a infecção do citomegalovírus humano |
US7169892B2 (en) | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
EP1586983B1 (en) | 2003-01-20 | 2013-06-05 | Asahi Kasei EMD Corporation | Pointing device |
TW200427695A (en) | 2003-03-05 | 2004-12-16 | Senesco Technologies Inc | Use of antisense oligonucleotides or sirna to suppress expression of eif-5a1 |
US20040224912A1 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of PAI-1 mRNA-binding protein expression |
US7619017B2 (en) | 2003-05-19 | 2009-11-17 | Wacker Chemical Corporation | Polymer emulsions resistant to biodeterioration |
WO2005007810A2 (en) | 2003-06-16 | 2005-01-27 | Grinstaff Mark W | Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery |
WO2005079185A2 (en) | 2003-09-02 | 2005-09-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Neutral liposome-encapsulated compounds and methods of making and using thereof |
WO2005026372A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Polyethyleneglycol-modified lipid compounds and uses thereof |
CA2539670A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoliter-scale synthesis of arrayed biomaterials and screening thereof |
US20050069590A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
KR101225395B1 (ko) | 2003-10-10 | 2013-01-28 | 파우더젝트 백신, 인코포레이티드 | 핵산 구조물 |
WO2005037226A2 (en) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Georgia Tech Research Corporation | Genetically engineered enteroendocrine cells for treating glucose-related metabolic disorders |
WO2005044782A1 (ja) | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ジイモニウム塩化合物およびその用途 |
JP5059411B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2012-10-24 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 短鎖干渉rnaの細胞トランスフェクティング処方物、関連する組成物および作製方法ならびに使用 |
US7022214B2 (en) | 2004-01-21 | 2006-04-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Carrier ampholytes of high pH range |
US7556684B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-07-07 | Construction Research & Technology Gmbh | Amine containing strength improvement admixture |
US20060228404A1 (en) | 2004-03-04 | 2006-10-12 | Anderson Daniel G | Compositions and methods for treatment of hypertrophic tissues |
US20060024670A1 (en) | 2004-05-18 | 2006-02-02 | Luke Catherine J | Influenza virus vaccine composition and methods of use |
ES2294711T3 (es) | 2004-05-19 | 2008-04-01 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Colorantes monoazoicos. |
JP4764426B2 (ja) | 2004-06-07 | 2011-09-07 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | カチオン性脂質および使用方法 |
CA2569664C (en) | 2004-06-07 | 2013-07-16 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
GB0418172D0 (en) | 2004-08-13 | 2004-09-15 | Ic Vec Ltd | Vector |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
DE102004043342A1 (de) | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Bayer Materialscience Ag | Blockierte Polyurethan-Prepolymere als Klebstoffe |
EP1807050A1 (en) | 2004-11-05 | 2007-07-18 | Novosom AG | Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising an oligonucleotide as an active agent |
WO2006060723A2 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Vical Incorporated | Methods for producing block copolymer/amphiphilic particles |
WO2006074546A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
GB0502482D0 (en) | 2005-02-07 | 2005-03-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7977452B2 (en) | 2005-03-28 | 2011-07-12 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Janus dendrimers and dendrons |
WO2006138380A2 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipids and uses thereof |
EP4332227A1 (en) | 2005-08-23 | 2024-03-06 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
US9012219B2 (en) | 2005-08-23 | 2015-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
WO2007031091A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the modulation of p21 ras expression |
WO2007051303A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | MODIFIED siRNA MOLECULES AND USES THEREOF |
WO2007070705A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cationic lipid-mediated vectors |
US7238791B1 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-03 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | 6-monoacetylmorphine derivatives useful in immunoassay |
US20090221684A1 (en) | 2005-12-22 | 2009-09-03 | Trustees Of Boston University | Molecules for Gene Delivery and Gene Therapy, and Methods of Use Thereof |
CN100569877C (zh) | 2005-12-30 | 2009-12-16 | 财团法人工业技术研究院 | 含多uv交联反应基的分枝状结构化合物及其应用 |
EP2010659B1 (en) | 2006-04-14 | 2014-06-18 | CellScript, Inc. | Kits and methods for generating 5' capped RNA |
US9085778B2 (en) | 2006-05-03 | 2015-07-21 | VL27, Inc. | Exosome transfer of nucleic acids to cells |
US20070275923A1 (en) | 2006-05-25 | 2007-11-29 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | CATIONIC PEPTIDES FOR siRNA INTRACELLULAR DELIVERY |
EP2032652A4 (en) | 2006-06-05 | 2011-08-17 | Massachusetts Inst Technology | NETWORKED DEVELOPABLE POLYMERS AND ITS USE |
US20090186805A1 (en) | 2006-07-06 | 2009-07-23 | Aaron Thomas Tabor | Compositions and Methods for Genetic Modification of Cells Having Cosmetic Function to Enhance Cosmetic Appearance |
FR2904144A1 (fr) | 2006-07-19 | 2008-01-25 | St Microelectronics Rousset | Procede de fabrication d'un wafer de semi-conducteur comprenant un filtre optique integre |
ES2293834B1 (es) | 2006-07-20 | 2009-02-16 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas. |
CA2658768C (en) | 2006-07-21 | 2016-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof |
WO2008042973A2 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid containing formulations |
CA2665620A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Copernicus Therapeutics Inc. | Codon optimized cftr |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
EP1920765A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Medigene AG | Liposome preparation by single-pass process |
US8268586B2 (en) | 2006-12-21 | 2012-09-18 | Novozymes, Inc. | Modified messenger RNA stabilizing sequences for expressing genes in bacterial cells |
US7700734B2 (en) * | 2007-01-09 | 2010-04-20 | Shu-Wha Lin | Recombinant human factor IX and use thereof |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
US8859229B2 (en) | 2007-02-02 | 2014-10-14 | Yale University | Transient transfection with RNA |
WO2008113364A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Recepticon Aps | Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer |
JP5186126B2 (ja) | 2007-03-29 | 2013-04-17 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 新規トリアジン誘導体ならびにその製法およびそのガス分離膜としての用途 |
KR101539785B1 (ko) | 2007-04-18 | 2015-07-27 | 코너스톤 파마슈티칼스, 인크. | 리포산 유도체를 함유하는 약제학적 제형 |
US8678686B2 (en) | 2007-05-01 | 2014-03-25 | Pgr-Solutions | Multi-chain lipophilic polyamines |
US20090163705A1 (en) | 2007-05-21 | 2009-06-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
KR20100063079A (ko) | 2007-08-23 | 2010-06-10 | 노파르티스 아게 | 올리고뉴클레오티드의 탐지 방법 |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
CN101939027B (zh) | 2007-10-02 | 2014-07-30 | 玛瑞纳生物技术有限公司 | 用于递送核酸的脂肽 |
WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
US8592569B2 (en) | 2007-11-22 | 2013-11-26 | Japan Science And Technology Agency | Small RNA-dependent translational regulatory system in cell or artificial cell model |
EP4074344A1 (en) | 2007-12-04 | 2022-10-19 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
WO2009120247A2 (en) | 2007-12-27 | 2009-10-01 | The Ohio State University Research Foundation | Lipid nanoparticle compositions and methods of making and using the same |
CA2710713C (en) | 2007-12-27 | 2017-09-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
AU2008347250A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-16 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Screening method for selected amino lipid-containing compositions |
EP3100718B1 (en) | 2008-01-02 | 2019-11-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
AU2009211379B2 (en) | 2008-02-08 | 2014-08-21 | Intercell Ag | Flaviviridae mutants comprising a deletion in the capsid protein for use as vaccines |
EP3604533A1 (en) | 2008-04-11 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
CA2721333C (en) * | 2008-04-15 | 2020-12-01 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
US20090263407A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic Lipids and Uses Thereof |
WO2009149182A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters |
EP2313085A2 (en) | 2008-07-15 | 2011-04-27 | Novartis AG | Immunogenic amphipathic peptide compositions |
WO2010009065A2 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Amphipathic peptide compositions |
JP5024216B2 (ja) | 2008-07-23 | 2012-09-12 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の点火時期制御装置及び点火時期制御方法 |
US20100035249A1 (en) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Kabushiki Kaisha Dnaform | Rna sequencing and analysis using solid support |
EP2331954B1 (en) | 2008-08-27 | 2020-03-25 | Life Technologies Corporation | Apparatus for and method of processing biological samples |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
PL2350043T3 (pl) * | 2008-10-09 | 2014-09-30 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Ulepszone aminolipidy i sposoby dostarczania kwasów nukleinowych |
EP2902013A1 (en) | 2008-10-16 | 2015-08-05 | Marina Biotech, Inc. | Processes and Compositions for Liposomal and Efficient Delivery of Gene Silencing Therapeutics |
US9080211B2 (en) | 2008-10-24 | 2015-07-14 | Epicentre Technologies Corporation | Transposon end compositions and methods for modifying nucleic acids |
US20120009222A1 (en) | 2008-10-27 | 2012-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Modulation of the immune response |
CA3006395C (en) | 2008-11-07 | 2022-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
EP3808177A1 (en) | 2008-11-10 | 2021-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
JP2012509258A (ja) | 2008-11-17 | 2012-04-19 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 核酸送達系のための分岐カチオン性脂質 |
US9023820B2 (en) | 2009-01-26 | 2015-05-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression |
CA3036963A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
US20100222489A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Jiang Dayue D | Copolymer composition, membrane article, and methods thereof |
US20100267806A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-10-21 | David Bumcrot | LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES |
EP2415124B1 (en) | 2009-04-02 | 2017-02-15 | The Siemon Company | Telecommunications patch panel |
WO2010119256A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Isis Innovation Limited | Composition for delivery of genetic material |
EP2421506B1 (en) | 2009-04-22 | 2015-08-19 | Emory University | Nanocarrier therapy for treating invasive tumors |
EP2416760A4 (en) | 2009-05-05 | 2014-01-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | LIPID COMPOSITIONS |
PL3431076T3 (pl) | 2009-06-10 | 2022-01-31 | Arbutus Biopharma Corporation | Ulepszona formulacja lipidowa |
US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
KR20120050429A (ko) * | 2009-06-15 | 2012-05-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pcsk9 유전자를 표적으로 하는 지질 제형된 dsrna |
WO2011000106A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
US9018187B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
EP2449106B1 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-08 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein b |
EP2450031B1 (en) | 2009-07-02 | 2018-08-29 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Method for producing liposomes by two-stage emulsification method using outer aqueous phase containing specific dispersing agent, method for producing liposome dispersion or dry powder thereof using the method for producing liposomes, and liposome dispersion or dry powder thereof produced thereby |
CA2766907A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Novartis Ag | Self replicating rna molecules and uses thereof |
US8716464B2 (en) | 2009-07-20 | 2014-05-06 | Thomas W. Geisbert | Compositions and methods for silencing Ebola virus gene expression |
KR101786761B1 (ko) | 2009-07-30 | 2017-10-18 | 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. | Apaf-1 억제제 화합물 |
EP3581197A1 (de) | 2009-07-31 | 2019-12-18 | ethris GmbH | Rna mit einer kombination aus unmodifizierten und modifizierten nucleotiden zur proteinexpression |
DE102009043342A1 (de) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Bayer Technology Services Gmbh | Stoffe für selbstorganisierte Träger zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs |
EP2502617B1 (en) | 2009-11-20 | 2019-03-20 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Process for production of w/o/w emulsion, process for production of liposome employing the process, and porous membrane for use in the methods |
NZ716192A (en) | 2009-12-01 | 2017-07-28 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
US8808982B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-08-19 | Cellscript, Llc | Compositions and methods for reprogramming eukaryotic cells |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
AU2010330814B2 (en) | 2009-12-18 | 2017-01-12 | Acuitas Therapeutics Inc. | Methods and compositions for delivery of nucleic acids |
EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
AU2010334911A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-12 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
AU2014259532B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-09-08 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
EP2569276B1 (en) | 2010-05-12 | 2021-02-24 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel cationic lipids and methods of use thereof |
KR101198715B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2012-11-13 | 한국생명공학연구원 | 핵산 및 친수성 음이온 화합물의 고효율 포획을 위한 비대칭 리포솜 및 이의 제조방법 |
KR20190039347A (ko) | 2010-06-03 | 2019-04-10 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 활성제의 전달을 위한 생분해성 지질 |
CN101863544B (zh) | 2010-06-29 | 2011-09-28 | 湖南科技大学 | 一种氰尿酸基重金属螯合絮凝剂及其制备方法 |
WO2012000104A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Non-liposomal systems for nucleic acid delivery |
EP3449910A1 (en) | 2010-07-06 | 2019-03-06 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Cationic oil-in-water emulsions |
EP2590670B1 (en) | 2010-07-06 | 2017-08-23 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods of raising an immune response by delivery of rna |
US9770463B2 (en) | 2010-07-06 | 2017-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Delivery of RNA to different cell types |
ES2586580T3 (es) | 2010-07-06 | 2016-10-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inmunización de mamíferos grandes con dosis bajas de ARN |
PL2590626T3 (pl) | 2010-07-06 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomy z lipidami o korzystnej wartości pka do dostarczania rna |
PT2590676T (pt) | 2010-07-06 | 2016-11-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Partículas de transferência de tipo virião para moléculas de arn auto-replicante |
WO2012016184A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
US9193827B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-11-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof |
ES2938866T3 (es) | 2010-08-31 | 2023-04-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomas pegilados para la administración de ARN que codifica para inmunógeno |
PL4008357T3 (pl) | 2010-08-31 | 2023-03-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Małe liposomy do dostarczania rna kodującego immunogen |
US20130189351A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-07-25 | Novartis Ag | Lipids suitable for liposomal delivery of protein coding rna |
WO2012045082A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
WO2012116715A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2012116714A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
DK2691443T3 (da) | 2011-03-28 | 2021-05-03 | Massachusetts Inst Technology | Konjugerede lipomerer og anvendelser af disse |
WO2012133737A1 (ja) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 架橋性アミン化合物、該化合物を用いた高分子膜及びその製造方法 |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
BR112013029490A2 (pt) | 2011-05-17 | 2019-09-24 | Moderna Therapeutics Inc | ácidos nucleicos projetados e métodos de uso dos mesmos para vertebrados não humanos |
EP2532649B1 (en) | 2011-06-07 | 2015-04-08 | Incella GmbH | Amino lipids, their synthesis and uses thereof |
DK2717893T3 (da) * | 2011-06-08 | 2019-07-22 | Translate Bio Inc | Lipid nanopartikelsammensætninger og fremgangsmåder til mrna-levering |
EP2718269B1 (en) | 2011-06-08 | 2018-01-31 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
US9862926B2 (en) | 2011-06-27 | 2018-01-09 | Cellscript, Llc. | Inhibition of innate immune response |
WO2013006838A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
EP2729126B1 (en) | 2011-07-06 | 2020-12-23 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Liposomes having useful n:p ratio for delivery of rna molecules |
MX350198B (es) | 2011-07-06 | 2017-08-30 | Novartis Ag | Emulsiones aceite en agua que contienen acidos nucleicos. |
CA2841047A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
JP6120839B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-04-26 | ノバルティス アーゲー | カチオン性水中油型エマルジョン |
ES2705498T3 (es) | 2011-08-31 | 2019-03-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomas pegilados para administración de ARN que codifica inmunógeno |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2013039857A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2755693A4 (en) | 2011-09-12 | 2015-05-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
AU2012318249B2 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-21 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for silencing aldehyde dehydrogenase |
PE20181541A1 (es) | 2011-10-27 | 2018-09-26 | Massachusetts Inst Technology | Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco |
US20140378538A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-12-25 | Moderma Therapeutics, Inc. | Methods of responding to a biothreat |
US20140343129A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleic acids, and acute care uses thereof |
DK2791160T3 (da) | 2011-12-16 | 2022-05-30 | Modernatx Inc | Modificerede mrna-sammensætninger |
WO2013096709A2 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | modeRNA Therapeutics | Methods of increasing the viability or longevity of an organ or organ explant |
EP2797634A4 (en) | 2011-12-29 | 2015-08-05 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED mRNA ENCODING POLYPEPTIDES PENETRATING IN CELLS |
DK2798064T3 (en) | 2011-12-30 | 2016-12-19 | Cellscript Llc | PRODUCTION AND USE OF IN VITRO synthesized ssRNA TO FEED IN MAMMALIAN CELLS FOR INDUCTION OF A BIOLOGICAL OR BIOCHEMICAL EFFECT |
WO2013106496A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | modeRNA Therapeutics | Methods and compositions for targeting agents into and across the blood-brain barrier |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
KR102075810B1 (ko) | 2012-02-24 | 2020-02-10 | 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 | 트리알킬 양이온성 지질 및 그의 사용 방법 |
US9683233B2 (en) | 2012-03-27 | 2017-06-20 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression |
EP3865123A1 (en) | 2012-03-29 | 2021-08-18 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
DK2830595T3 (da) | 2012-03-29 | 2019-12-02 | Translate Bio Inc | Ioniserbare kationiske lipider |
CA2868391A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Stephane Bancel | Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same |
US20150050354A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the treatment of otic diseases and conditions |
US20140275229A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides encoding udp glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide a1 |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
DE18200782T1 (de) | 2012-04-02 | 2021-10-21 | Modernatx, Inc. | Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen |
CA2876155C (en) | 2012-06-08 | 2022-12-13 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
EA037448B1 (ru) | 2012-06-08 | 2021-03-30 | Этрис Гмбх | Способ доставки в легкие терапевтической мрнк с pei и фармацевтическая композиция |
WO2013185067A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof |
RU2488732C1 (ru) | 2012-07-26 | 2013-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Новые композитные технологии" | Способ изготовления напорной комбинированной трубы |
EP2882706A1 (en) | 2012-08-13 | 2015-06-17 | Massachusetts Institute of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
WO2014093924A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleic acid molecules and uses thereof |
HRP20220607T1 (hr) | 2012-11-26 | 2022-06-24 | Modernatx, Inc. | Terminalno modificirana rna |
WO2014089216A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine |
EP3628335B1 (en) | 2012-12-07 | 2023-11-08 | Translate Bio, Inc. | Lipidic nanoparticles for mrna delivery in the lungs |
US20150315541A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-11-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for altering cell phenotype |
WO2014113089A2 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
WO2014158795A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Diagnosis and treatment of fibrosis |
US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
DK3467108T3 (da) | 2013-03-14 | 2024-06-10 | Translate Bio Inc | Fremgangsmåder til oprensning af messenger-RNA |
AU2014239250A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-08-27 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Quantitative assessment for cap efficiency of messenger RNA |
UA117008C2 (uk) * | 2013-03-14 | 2018-06-11 | Шир Хьюман Дженетік Терапіс, Інк. | IN VITRO ТРАНСКРИБОВАНА мРНК ТА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ, ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ В ЛІКУВАННІ МУКОВІСЦИДОЗУ В ССАВЦЯ |
ES2797974T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-12-04 | Translate Bio Inc | Acidos ribonucleicos con nucleótidos modificados con 4-tio y procedimientos relacionados |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
EP2970940B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-25 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapeutic compositions and use to treat diseases and disorders |
BR112015022855A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-11-07 | Shire Human Genetic Therapies | composições e método para produção de um anticorpo in vitro |
EP2971098B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | Translate Bio, Inc. | Quantitative assessment for cap efficiency of messenger rna |
EP2983804A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-01 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
US10130649B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-20 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
US20160032273A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Characterization of mrna molecules |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
US11377470B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-05 | Modernatx, Inc. | Ribonucleic acid purification |
WO2014152027A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
US20160017313A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Analysis of mrna heterogeneity and stability |
EP2971165A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-23 | Moderna Therapeutics Inc | DISSOLUTION OF DNA FRAGMENTS IN MRNA MANUFACTURING METHODS |
WO2014179562A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
WO2014210356A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Multi-tailed lipids and uses thereof |
PL3019619T3 (pl) | 2013-07-11 | 2022-01-10 | Modernatx, Inc. | Kompozycje zawierające syntetyczne polinkleotydy kodujące białka powiązane z crispr i syntetyczne sgrna oraz sposoby ich stosowania |
EP3677567A1 (en) | 2013-07-23 | 2020-07-08 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for delivering messenger rna |
MX369469B (es) | 2013-08-21 | 2019-11-08 | Curevac Ag | Vacuna contra el virus respiratorio sincitial. |
JP2016530294A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-29 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | キメラポリヌクレオチド |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
WO2015051173A2 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc | Polynucleotide molecules and uses thereof |
WO2015051169A2 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
WO2015058069A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for tolerizing cellular systems |
CN105658800A (zh) | 2013-10-22 | 2016-06-08 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | Mrna的cns递送及其用途 |
EP3060303B1 (en) | 2013-10-22 | 2018-11-14 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency |
EA201992208A1 (ru) | 2013-10-22 | 2020-07-31 | Транслейт Био, Инк. | ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ мРНК |
EP3060257B1 (en) * | 2013-10-22 | 2021-02-24 | Translate Bio, Inc. | Lipid formulations for delivery of messenger rna |
WO2015085318A2 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Targeted adaptive vaccines |
EP2918275B1 (en) | 2013-12-13 | 2016-05-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
CN111304231A (zh) | 2013-12-30 | 2020-06-19 | 库瑞瓦格股份公司 | 人工核酸分子 |
US20170002060A1 (en) | 2014-01-08 | 2017-01-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides for the in vivo production of antibodies |
EP3116535B1 (en) | 2014-03-12 | 2019-08-07 | CureVac AG | Combination of vaccination and ox40 agonists |
WO2015154188A1 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | The University Of British Columbia | Drill cover and chuck mechanism |
RU2746406C2 (ru) | 2014-04-23 | 2021-04-13 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцины на основе нуклеиновых кислот |
WO2015188933A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Curevac Ag | Methods and means for enhancing rna production |
US20170175129A1 (en) | 2014-06-19 | 2017-06-22 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
EP3157573A4 (en) | 2014-06-19 | 2018-02-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
PL3766916T3 (pl) | 2014-06-25 | 2023-02-27 | Acuitas Therapeutics Inc. | Nowe lipidy i formulacje nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych |
WO2016005004A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Stabilization of poly(a) sequence encoding dna sequences |
US10272161B2 (en) | 2014-07-16 | 2019-04-30 | Ethris Gmbh | RNA for use in the treatment of ligament or tendon lesions |
SG11201702662UA (en) | 2014-10-02 | 2017-04-27 | Protiva Biotherapeutics Inc | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
WO2016071857A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing ebola virus expression |
EP3461904A1 (en) | 2014-11-10 | 2019-04-03 | ModernaTX, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
WO2016077123A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Multiparametric nucleic acid optimization |
EP3247363A4 (en) | 2015-01-21 | 2018-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
US20180085474A1 (en) | 2015-01-23 | 2018-03-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
CA2979998A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating hypertriglyceridemia |
WO2016164762A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor egf-a and intracellular domain mutants and methods of using the same |
WO2016183366A2 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing expression of hepatitis d virus rna |
US10626393B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Delivering CRISPR therapeutics with lipid nanoparticles |
WO2016197132A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Treating hepatitis b virus infection using crispr |
WO2016201377A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Targeted adaptive vaccines |
WO2017019891A2 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
US11434486B2 (en) | 2015-09-17 | 2022-09-06 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides containing a morpholino linker |
CA2998370A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides containing a stabilizing tail region |
WO2017049074A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide formulations for use in the treatment of renal diseases |
WO2017102010A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Novel cytokine fusion proteins |
EP3394237A1 (en) | 2015-12-21 | 2018-10-31 | CureVac AG | Inlay for a culture plate and corresponding method for preparing a culture plate system with such inlay |
DK3319622T3 (da) | 2015-12-22 | 2020-05-04 | Curevac Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af rna-molekylesammensætninger |
WO2017109161A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Curevac Ag | Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
US9834510B2 (en) | 2015-12-30 | 2017-12-05 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Aromatic ionizable cationic lipid |
WO2017117528A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
ES2960939T3 (es) | 2018-04-25 | 2024-03-07 | Ethris Gmbh | Agentes crioprotectores para formulaciones particuladas |
-
2012
- 2012-06-08 DK DK12728007.1T patent/DK2717893T3/da active
- 2012-06-08 KR KR1020227003899A patent/KR20220025112A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 EP EP22152288.1A patent/EP4043025A1/en active Pending
- 2012-06-08 CA CA3107288A patent/CA3107288A1/en active Pending
- 2012-06-08 DK DK19172992.0T patent/DK3586861T3/da active
- 2012-06-08 HU HUE12728007 patent/HUE044277T2/hu unknown
- 2012-06-08 ME MEP-2019-205A patent/ME03491B/me unknown
- 2012-06-08 IL IL280771A patent/IL280771B2/en unknown
- 2012-06-08 PT PT191729920T patent/PT3586861T/pt unknown
- 2012-06-08 PL PL19172992T patent/PL3586861T3/pl unknown
- 2012-06-08 BR BR112013031553-9A patent/BR112013031553A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 US US14/124,608 patent/US20140206753A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-08 KR KR1020147000142A patent/KR102128248B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-08 JP JP2014514907A patent/JP6184945B2/ja active Active
- 2012-06-08 AU AU2012267531A patent/AU2012267531B2/en active Active
- 2012-06-08 WO PCT/US2012/041724 patent/WO2012170930A1/en active Application Filing
- 2012-06-08 EP EP19172992.0A patent/EP3586861B1/en active Active
- 2012-06-08 PE PE2013002767A patent/PE20140797A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-08 TR TR2019/10686T patent/TR201910686T4/tr unknown
- 2012-06-08 CN CN202010553959.3A patent/CN111671918A/zh active Pending
- 2012-06-08 SI SI201231638T patent/SI2717893T1/sl unknown
- 2012-06-08 IL IL307511A patent/IL307511A/en unknown
- 2012-06-08 CA CA2838069A patent/CA2838069C/en active Active
- 2012-06-08 NZ NZ719345A patent/NZ719345A/en unknown
- 2012-06-08 ES ES19172992T patent/ES2911653T3/es active Active
- 2012-06-08 MX MX2013014419A patent/MX367605B/es active IP Right Grant
- 2012-06-08 CN CN201280036309.5A patent/CN103906527B/zh active Active
- 2012-06-08 PT PT12728007T patent/PT2717893T/pt unknown
- 2012-06-08 RS RS20190937A patent/RS59037B1/sr unknown
- 2012-06-08 CN CN202010554844.6A patent/CN111671919A/zh active Pending
- 2012-06-08 PL PL12728007T patent/PL2717893T3/pl unknown
- 2012-06-08 KR KR1020207018197A patent/KR20200084048A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 ES ES12728007T patent/ES2740248T3/es active Active
- 2012-06-08 LT LTEP12728007.1T patent/LT2717893T/lt unknown
- 2012-06-08 EP EP12728007.1A patent/EP2717893B1/en active Active
- 2012-06-08 RU RU2013154295/15A patent/RU2013154295A/ru unknown
-
2013
- 2013-11-28 IL IL229699A patent/IL229699B/en active IP Right Grant
- 2013-12-04 CL CL2013003478A patent/CL2013003478A1/es unknown
- 2013-12-06 MX MX2019010226A patent/MX2019010226A/es unknown
-
2014
- 2014-06-18 US US14/308,554 patent/US9597413B2/en active Active
- 2014-06-18 US US14/308,546 patent/US9308281B2/en active Active
- 2014-12-19 HK HK14112735.9A patent/HK1199206A1/xx unknown
-
2016
- 2016-10-12 JP JP2016200575A patent/JP6372042B2/ja active Active
-
2017
- 2017-04-07 US US15/482,117 patent/US10238754B2/en active Active
- 2017-06-30 AU AU2017204509A patent/AU2017204509C1/en active Active
- 2017-08-24 JP JP2017161030A patent/JP6463810B2/ja active Active
-
2018
- 2018-12-26 US US16/233,031 patent/US10413618B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-04 JP JP2019000252A patent/JP6752299B2/ja active Active
- 2019-02-26 US US16/286,400 patent/US10350303B1/en active Active
- 2019-03-20 AU AU2019201924A patent/AU2019201924B2/en active Active
- 2019-07-03 US US16/502,672 patent/US10507249B2/en active Active
- 2019-07-24 HR HRP20191338TT patent/HRP20191338T1/hr unknown
- 2019-07-30 CY CY20191100812T patent/CY1122123T1/el unknown
- 2019-11-12 US US16/681,565 patent/US20200085973A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-16 US US16/931,231 patent/US10888626B2/en active Active
- 2020-08-18 JP JP2020137929A patent/JP2020186266A/ja active Pending
- 2020-11-16 US US17/099,462 patent/US11052159B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-07 US US17/341,016 patent/US11185595B2/en active Active
- 2021-07-01 AU AU2021204597A patent/AU2021204597A1/en active Pending
- 2021-10-25 US US17/509,674 patent/US11291734B2/en active Active
- 2021-12-20 US US17/556,573 patent/US11547764B2/en active Active
- 2021-12-20 US US17/556,974 patent/US11338044B2/en active Active
- 2021-12-20 US US17/556,978 patent/US20220111071A1/en not_active Abandoned
- 2021-12-21 US US17/558,310 patent/US11730825B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-03 US US17/832,202 patent/US20220362406A1/en not_active Abandoned
- 2022-06-03 US US17/832,196 patent/US20220378939A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-03 US US18/295,159 patent/US11951181B2/en active Active
- 2023-04-03 US US18/295,139 patent/US20230293723A1/en not_active Abandoned
- 2023-04-03 US US18/295,150 patent/US11951179B2/en active Active
- 2023-04-03 US US18/295,152 patent/US11951180B2/en active Active
- 2023-05-08 JP JP2023076542A patent/JP2023087094A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6752299B2 (ja) | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 | |
KR20240135871A (ko) | Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190104 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200729 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200818 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6752299 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |