JP6745827B2 - 栄養学的及び医学的用途のためのプロバイオティクスとして使用するための細菌 - Google Patents
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Description
的及び治療的使用に関する。
& Ley, R. (2011) Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 9: 279-290)。ヒトの腸内微生物叢は、
2つの主要な細菌門、バクテロイデス門(Bacteroidetes)及びファーミキューテス門(Firmicutes)に本質的に属する500超の異なるフィロタイプ(系統型)を含有する(Eckburg,P. B., Bik, E. M., Bernstein, C. N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M.,Gill, S. R., Nelson, K. E., & Relman, D. A. (2005) Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 308: 1635-1638)。ヒトの腸の細菌の定着に起因する首尾良い共生関係が、多種多様の代謝、構造、防御機能及び他の有益な機能をもたらしている。定着した腸の増強した代謝活性により、他では消化しにくい食事成分が、放出された副産物によって分解され、宿主のための重要な栄養源となることが確保される。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性は十分に認識されており、免疫系が損傷した無菌動物において、片利共生細菌の導入後に、損傷した免疫系が機能的に再構成されることが例証されている(Macpherson, A. J., Hunziker, L., McCoy, K., & Lamarre, A. (2001)IgA
responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenicmicroorganisms. Microbes. Infect. 3: 1021-1035、Macpherson,A. J., Martinic, M. M., & Harris, N. (2002) The functions of mucosal Tcells in containing the indigenous commensal flora of the intestine. Cell Mol.Life Sci. 59: 2088-2096、Mazmanian, S. K., Liu, C. H.,Tzianabos, A. O., & Kasper, D. L. (2005) An immunomodulatory molecule ofsymbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 122:107-118)。
着を必要とするように見える。クロストリジウム属種(Clostridium species)、特に胞
子形成セグメント細菌(SFB,segmented filamentous bacteria)は、腸内Th1、Th17及びTregの成熟のための主要な駆動因子であるように見える(Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder, I., Lan,A., Bridonneau, C., Rochet,
V., Pisi, A., De, P. M., Brandi, G. et al. (2009) The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 31: 677-689、Ivanov, I. I.,Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E. L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D.,Goldfarb, K. C., Santee, C. A., Lynch, S. V. et al. (2009) Induction ofintestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139: 485-498)。しかしながら、最近の研究により、現在、改変されたシェドラー叢(Schaedler flora)の腸内細菌を含む他の腸内細菌は、Tregのデノボ(de novo)生成を誘導できるのに対して、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)による単独定着は、Tregの増殖を促進することにより無菌マウスにおいてTh1/Th2不均衡を修正できることが示されている(Mazmanian, S. K., Liu, C. H., Tzianabos, A. O., & Kasper, D. L.(2005) An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation ofthe host immune system. Cell 122: 107-118、Geuking, M.B.,
Cahenzli, J., Lawson, M. A., Ng, D. C., Slack, E., Hapfelmeier, S., McCoy, K.D., & Macpherson, A. J. (2011) Intestinal Bacterial Colonization Induces Mutualistic Regulatory T Cell Responses. Immunity)。
ブリア・ホミニスの活性に重点を置いている。出願人による研究は、この細菌種が、腸内の免疫制御及び代謝活性において重要な役割を果たすこと、並びに食欲及び満腹遺伝子に
対する効果を有することを実証している。マウスの腸への定着及び適応に関与する細菌遺伝子、並びにこの細菌による定着に応答する宿主遺伝子の役割は以下により詳細に記載されている。
対象に投与することを含む、対象における炎症性障害、免疫障害及び腸管障害から選択される障害を治療する方法に関する。
上述のように、本発明の一態様は、
・免疫障害を治療すること、
・腸管障害を治療すること、
・腸管微生物叢を改善すること、
・対象の自然免疫系を制御すること、
・対象の適応免疫系を制御すること、
・Treg及び免疫寛容を促進すること、
・対象における食欲を制御すること、
・対象における腸の健康を促進すること、及び/又は
・対象における免疫ホメオスタシスを維持すること
のうちの1又は2以上に使用するためのロゼブリア・ホミニスに関する。
最近、ファーミキューテス門内の系統発生的クラスターXIVaの片利共生腸内嫌気性菌
と記載されている、ロゼブリア・ホミニスは、ヒトの腸内の細菌の優勢な群に属しており、また、主要なブチレート産生因子でもある(Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T.B., & Flint, H. J. (2006) Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburiahominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56: 2437-2441)。本出願人は、この細菌についての完全なゲノム配列及び注釈を解明している。さらなる研究により、R.ホミニスが単独定着した無菌マウスにおける細菌及び宿主トランスクリプトーム応答の両方が調べられた。マウスの腸への定着及び適応に関与する細菌遺伝子、並びにこの細菌による定着に応答する宿主遺伝子の役割が本明細書に記載されている。
リジウムクラスターXIVa由来の細菌は、驚くべきことに、腸細胞に対して非常に異なる
、明確な効果を誘導することが示されている。
Stanton, T. B., & Flint, H. J. (2006) Proposal of Roseburia faecis sp.nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based onisolates
from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56: 2437-2441)に記載されているロゼブリア・ホミニスである。
溶解細菌から選択される。
ログラムを使用して決定できる。
Tパッケージ(Ausubel et al 1999 Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed - Chapter 18を参照)、BLAST2(FEMS MicrobiolLett 1999 174(2): 247-50; FEMS Microbiol Lett 1999 177(1): 187-8を参照)、FASTA(Altschul et al 1990 J. Mol. Biol. 403-410)及びAlignXが挙げられる。少なくともBLAST、BLAST2及びFASTAは、オフライン及びオンライン検索用に入手可能である(Ausubel et al 1999, pages 7-58から7-60を参照)。好ましくは、ヌクレオチド配列に関する同一性の程度は、少なくとも20個の連続するヌクレオチドにわたって、好ましくは少なくとも30個の連続するヌクレオチドにわたって、好ましくは少なくとも40個の連続するヌクレオチドにわたって、好ましくは少なくとも50個の連続するヌクレオチドにわたって、好ましくは少なくとも60個の連続するヌクレオチドにわたって、好ましくは少なくとも100個の連続するヌクレオチドにわたって決定される。好ましくは、ヌクレオチド配列に関する同一性の程度は配列全体にわたって決定され得る。
知の細菌DNA配列との配列の比較により新規株を同定することができる。16S rRNA遺伝子配列は細菌において普遍的であるので、関係が多くの異なる細菌にわたって測定され得る。一般に、16S rRNA配列の比較により、種及び亜種レベルを含む、複数レベルで株を分類することに加えて、細菌の全ての主要な門にわたる属レベルにおける生物間の区別が可能となる。16S rRNA遺伝子配列は多数の株について決定されている。ヌクレオチド配列の最大のデータバンクであるGenBankは、2000万超の寄託さ
れた配列を有し、そのうちの90,000超が16S rRNA遺伝子のものである。このことは、多くの以前に寄託された配列が存在し、それらの配列に対して未知の株の配列が比較できることを意味する。
本発明の別の態様は、医薬に使用するための細菌種R.ホミニスに関する。
痢(抗生物質に関連した下痢、旅行者の下痢及び小児下痢を含む)、機能性腹痛、機能性腹部膨満、心窩部痛症候群、食後愁訴症候群、胃食道逆流症(GERD,gastrointestinal reflux disease):糖尿病、関節炎、多発性硬化症及び乾癬アレルギーなどの自己免
疫疾患(disease):アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎:壊死性腸炎、他の感
染症、並びにそれらの組合せから選択される。
全は、腸を含むいくつかの身体器官における炎症性疾患の高い危険性に関連する。このような疾患は炎症性腸疾患を含む。したがって、1つの非常に好ましい実施形態において、ロゼブリア・ホミニスは炎症性腸疾患を治療するのに使用するためである。
健康な成体のC3H/HeN無菌(GF)マウスに、連続した日で3回、R.ホミニスを強制飼養により接種した。酸素曝露から細菌を保護するために3%アスコルビン酸及び2%システインを含有する接種培地を使用して首尾良い定着を達成した。蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)による腸組織の分析により、R.ホミニスが回腸及び結腸の両方に定着したが、結腸においてより多くの数が見出されたことが明らかになった。細菌はまた、結腸粘膜に密接に関連することが見出された(図1A)。定着をさらに検証し、1×1010細菌/g糞便に近似した数を用いてR.ホミニス特異的プライマーを使用してPCRにより定量した(図1B及び1C)。任意の細菌の存在についてGF動物の糞便は陰性であると試験した。
R.ホミニスA2−183の完全なゲノム配列を解明し(図2A、それを単一の3,592,125bp染色体により表す(図2B)。RASTプラットフォームを使用したゲノムの自動化及び手動注釈により、4個のリボソームオペロン、66個のRNA及び3,273個の予測タンパク質の存在が明らかになった。遺伝子の最大の群は、炭水化物代謝に関与するタンパク質をコードする、サブシステムカテゴリー炭水化物(271個の遺伝子)、続いてタンパク質代謝(197)並びにアミノ酸及び誘導体(175)に属した(図2B)。他の重要な機能的カテゴリーは運動性及び走化性(49)並びに休眠及び胞子形成(12)を含んでいた。比較ゲノム分析により、完全な細菌ゲノムの中でゲノム構造及び機能に関して最も近い近縁種が、ユーバクテリウム・レクタレであると確立され(Mahowald, M. A., Rey, F. E., Seedorf, H., Turnbaugh, P. J., Fulton,R. S., Wollam,
A., Shah, N., Wang, C., Magrini, V., Wilson, R. K. et al. (2009) Characterizing
a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 106: 5859-5864)、このことは、これらの生物の近い分類上の関連性を考慮すると驚くことではない(Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T.B., & Flint, H. J. (2006) Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburiahominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56:2437-2441、Aminov, R. I., Walker, A. W., Duncan, S. H.,Harmsen, H. J., Welling, G. W., & Flint, H. J. (2006) Molecular diversity,cultivation, and improved detection by fluorescent in situ hybridization of adominant group of human gut bacteria related to Roseburia spp. or Eubacterium rectale. Appl. Environ. Microbiol. 72: 6371-6376)。1,095個の遺伝子を有するこれらの2つのゲノムの比較再構成により、それらは遺伝子の約25%が異なることが示された。特に、これらの差異は宿主との相互作用についての重要な機能をコードする遺伝子を包含した。例えば、IV型線毛アセンブリタンパク質PilB及びPilCをコードする運動性及び走化性遺伝子はE.レクタレに存在したが、R.ホミニスには存在しなかったのに対して、鞭毛基底小体棒タンパク質FlgC、鞭毛フック基底小体(hook-basal body)複合体タンパク質FliE、フ
ラジェリンタンパク質FlaB及び鞭毛モータースイッチタンパク質FliGはR.ホミニスに固有であった。2つの細菌ゲノムはまた、42個の炭水化物遺伝子が異なり、それらの相違する栄養所要量を反映する。
宿主及び食事の関連に応答してR.ホミニスにより発現量に差のある遺伝子を決定するために、小さな挿入サイズのシークエンシングライブラリーから6,000個のPCR断片を使用してマイクロアレイを構築した。その後、図2Bに示すようにR.ホミニスゲノムの特定の領域において集まる42個の発現量に差のある遺伝子でリアルタイムPCR検証を実施した。腸内環境と食事成分との間の作用を区別するために、4つの異なる実験条件:(i)インビボで、単独会合したマウスの盲腸から;(ii)インビトロで、培養培地中で成長させた細菌から;(iii)インビトロで、食事成分の存在下で成長させた細菌か
ら;及び(iv)コンフルエントなCaco−2及びHT−29細胞の表面上でインキュベートした細菌から細菌RNAを単離した。
Microbe 3: 213-223)。
R.ホミニスによるGFマウスの定着は結腸内で最高であった増加した腸遺伝子発現と相関した(図4A)。示差的発現は、定着後、28日において最も顕著であり、159個の遺伝子が上方制御され、143個の遺伝子が下方制御された。14日に回腸内で発現量に差のある遺伝子の数は上行結腸に類似しており、79個の遺伝子が上方制御され、119個の遺伝子が下方制御された。回腸内の示差的発現は28日において非常に低く、低い定着レベルと一致した。トランスクリプトーム応答は、ヒートマップ分析による有意な転写産物の明確な分離により示されるように、2回の時点で異なった(図4B)。Affymetrixデータの陽性リアルタイムPCR検証を図4Cに示す。
their potential ligands. Protein Sci. 15: 2244-2256)。
CD3+FoxP3+T細胞が統計的に有意に増加した。明確に、単一細菌種としてのR.ホミニスの定着は、特にそれらのマウスの結腸内でCD3+FoxP3+細胞群の有意な増加を誘導した。
自然免疫及び腸障壁機能に関与する遺伝子は、上行結腸内のR.ホミニスの存在により顕著に誘導された。GOプロセス「自然免疫応答」(GO:0045087)は上方制御され、TLR関連遺伝子Tlr5、Tlr1及びVnn1を含んでいた。Tlr5の上方制御は、特に、腸内定着の間、鞭毛遺伝子の対応する誘導及びR.ホミニスにおけるフラジェリンタンパク質の存在から、興味深く、他の自然及び適応免疫応答を媒介する際のこの自然シグナル伝達経路についての役割を推測することができる。TLR5シグナル伝達とCD4+T細胞応答との間の関連が、最近、鞭毛虫病原体について実証されている(Letran, S. E., Lee, S. J., Atif, S. M., Flores-Langarica, A.,Uematsu, S., Akira, S., Cunningham, A. F., & McSorley, S. J. (2011)TLR5-deficient mice lack basal inflammatory and metabolic defects but exhibit impaired CD4 T cell responses to a
flagellated pathogen. J Immunol. 186: 5406-5412)。同様に、バクテロイデス・フラジリス、Treg増殖及び免疫ホメオスタシスの定着を促進する際のTLR2の役割が示されている(Round, J. L., Lee, S. M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T.A., & Mazmanian, S. K. (2011) The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 332: 974-977)。
S., & Conway, S. (2004) Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation
by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat.Immunol. 5: 104-112)と同様に、この炎症カスケードを下方制御することにより免疫ホメオスタシスに寄与し得る。
単独会合したマウスにおけるR.ホミニスの顕著な代謝作用もまた明らかであった。GOプロセス「食物に対する応答の負の制御」(GO:0032096)、「食欲の負の制御」(GO:0032099)、及び「カテコールアミン分泌の制御」(GO:0050433)は、R.ホミニスによる定着後、上行結腸において全て下方制御された。このデータにより、R.ホミニスが宿主の食欲に対して刺激作用を与えることが推測される。これらのプロセスに関与する遺伝子は、Agt、Cartpt、Cck及びCxcl12であり、2〜12倍の範囲の倍率変化であった。特に、Cckは空腹抑制剤として消化及び満腹において主要な役割を果たす。Gcgもまた、この腸部位において下方制御を示した。
宿主微生物共生の長期の共進化は腸内の機能的に重要な細菌種の選択を引き起こしているようであり、それらのほとんどは他の生態系において高度に表れない。現在、特に粘膜免疫系の発達に関連する腸管機能に対する微生物群の個々のメンバーの寄与に関する制限された情報が存在する。
により、IgAに対する免疫誘導作用のために、生細菌が108CFU/グラムの含量に近い数で必要とされることが実証されている(Hapfelmeier, S., Lawson, M. A., Slack,
E., Kirundi, J. K., Stoel, M., Heikenwalder, M., Cahenzli, J., Velykoredko, Y.,
Balmer, M. L., Endt, K. et al. (2010) Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 328:1705-1709
)。最近、SFB及びバクテロイデス・フラジリスの特定の機能が、T細胞生態に対するそれらの個々の寄与を定義するためにマウスの腸において調べられており、これらの細菌の両方は、Treg及びTh17細胞の強力な誘導因子であることが示されている(Mazmanian, S. K., Liu, C. H., Tzianabos, A. O., & Kasper, D. L.(2005) An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation ofthe host immune system. Cell 122: 107-118、Gaboriau-Routhiau,V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder,
I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De, P. M., Brandi, G. et al.
(2009) The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 31: 677-689、Ivanov, I. I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E. L., Shima, T.,Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K. C., Santee, C. A., Lynch, S. V. et al. (2009)Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139: 485-498)。クラスターXIVaファーミキューテス門の個々のメンバーの効果は以前に報告されていないが、T細胞分化にも影響を与える、ASFにおけるそれらの存在は認められている(Geuking, M. B., Cahenzli, J., Lawson, M. A., Ng, D. C., Slack, E.,Hapfelmeier, S., McCoy, K. D., & Macpherson, A. J. (2011) IntestinalBacterial Colonization Induces Mutualistic Regulatory T Cell Responses.Immunity)。
F., Smith, K. D., Ozinsky, A., Hawn, T. R., Yi, E. C., Goodlett, D. R., Eng, J.
K., Akira, S., Underhill, D. M., & Aderem, A. (2001) The innate immuneresponse
to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature 410:1099-1103)。TLR5の欠失により、マウスにおいて自然発生する大腸炎が生じるので(Vijay-Kumar,M., Sanders, C. J., Taylor, R. T., Kumar, A., Aitken, J. D., Sitaraman, S. V.,Neish, A. S., Uematsu, S., Akira, S., Williams, I. R. et al. (2007) Deletion ofTLR5 results in spontaneous colitis in mice. J Clin. Invest 117: 3909-3921)、内在する有鞭毛片利共生生物に応答するTLR5を介するシグナル伝達はホメオスタシスに重要であり得る。したがって、インビボでのR.ホミニスフラジェリンの発現の増強は潜在的に興味深いものである。他の研究により、大腸菌フラジェリン変異体が、場合により、TLR5シグナル伝達による先天性認識の非存在に起因して、野生型有鞭毛株より定着の利点を有することが示されている(De, P. M., Gaboriau-Routhiau, V., Rainteau, D., Rakotobe, S.,Taddei, F., & Cerf-Bensussan, N. (2011) Trade-off between bile resistance and nutritional competence drives Escherichia coli diversification in the mousegut. PLoS Genet. 7: e1002107、Giraud, A., Arous, S., De,P. M., Gaboriau-Routhiau, V., Bambou, J. C., Rakotobe, S., Lindner, A. B.,Taddei, F., & Cerf-Bensussan, N. (2008) Dissecting the genetic components of adaptation of Escherichia coli to the mouse gut. PLoS Genet. 4: e2)。出願人は、ある特定のファーミキューテス門に関して、フラジェリンの上方制御が腸内定着に対する自然な応答であることを示している。R.ホミニスフラジェリンタンパク質はインビボで発現したままであり、顕性炎症及び制御表現型のT細胞の増殖の非存在下で、持続した定着と相関する。それ故、TLR5を介する片利共生フラジェリン構造は、直接的な免疫寛容応答に役立ち得る。R.ホミニスのTLR5KO及びフラジェリン変異体に基づいたさらなるデータにより、免疫ホメオスタシスに関連する片利共生フラジェリンの重要性がさらに明らかにされるが、IL−10KOマウスにおいてR.ホミニスの観察された防御効果はこの仮説を支持するが、ブチレートなどの他のシグナル伝達部分もまた、免疫制御に寄与し得る。
制限するように作用する(Werth, M., Walentin, K., Aue, A.,Schonheit, J., Wuebken, A., Pode-Shakked, N., Vilianovitch, L., Erdmann, B.,Dekel, B., Bader, M. et al. (2010) The transcription factor grainyhead-like 2regulates the molecular composition of the epithelial apical junctionalcomplex. Development 137: 3835-3845)。クローン病及び潰瘍性大腸炎の両方は、障壁機能及び密着結合完全性の損失により特徴付けられる。興味深いことに、IBDにおける腸内微生物叢の腸内毒素症はファーミキューテス門の減少と関連する(Spor, A., Koren, O., & Ley, R. (2011) Unravelling the effects ofthe environment and host genotype on the gut microbiome. Nat. Rev. Microbiol.9: 279-290、Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M.,Burgdorf, K. S.,
Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T. et al. (2010) Ahuman gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing.Nature 464: 59-65)。R.ホミニスが障壁遺伝子の発現を活発に増強するという観察は、IBD患者におけるそれらの損失が機能的に有意であり得ることを示唆している。密着結合複合体の活性化は単にR.ホミニスの優位性だけでなく、バクテロイデス・セタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)及びラクトバチラス・アシドフィラス(Lactobacillus acidophilus)などの他の片利共生生物もまた、粘膜障壁機能を増強し(Hooper, L. V., Wong, M. H., Thelin, A., Hansson, L., Falk, P. G.,& Gordon, J. I. (2001) Molecular analysis of commensal host-microbialrelationships in the intestine. Science 291: 881-884、Ukena,S. N., Singh, A., Dringenberg, U., Engelhardt, R., Seidler, U., Hansen, W.,Bleich, A., Bruder, D., Franzke, A., Rogler, G. et al. (2007) ProbioticEscherichia coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing mucosal integrity.PLoS. One. 2: e1308)、ヒトIBDにおけるこれらの細菌とのプロバ
イオティクス機会を推測する。
いないが、脂肪酸及びタンパク質の両方はCck及びGcgの強力な誘導因子である(Geraedts, M. C.,Troost, F. J., Tinnemans, R., Soderholm, J. D., Brummer, R. J., & Saris, W. H. (2010) Release of satiety hormones in response to specific dietary proteins is different between human and murine small intestinal mucosa. Ann.Nutr. Metab 56: 308-313)。R.ホミニスは6個未満の炭素の脂肪族末端を有するブチレートなどの短鎖脂肪酸を産生し、この代謝活性は、より長い鎖の脂肪酸と共に観察された血漿Cckに対する刺激作用を減少することが報告されている(McLaughlin, J., Grazia, L. M., Jones, M. N., D'Amato, M., Dockray,G. J., & Thompson, D. G. (1999) Fatty acid chain length determines cholecystokinin secretion and effect on human gastric motility.Gastroenterology 116: 46-53)。興味深いことに、屠体重量分析により、体重及び脂質含量の両方が実際に、R.ホミニスと共に有意に増加し、従来の無菌マウスにおいて観察された体重増加と一致したことが明らかにされた (Turnbaugh, P. J., Ley, R. E., Mahowald, M. A., Magrini, V., Mardis,E. R., & Gordon, J. I. (2006) An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest.
Nature 444: 1027-1031)。Cck及びGcgの関与が以前に報告されていないので、このことが、現在の研究において見られる満腹ホルモンの減少の直接的効果であるかどうかは依然として不明である。しかしながら、部分的にSCFAの放出を介する、微生物叢定着と食事からのエネルギー収集との間の関連が以前に示されていることを認識することは重要である(Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., & Backhed, F. (2010) A role for the gut `microbiota in energy harvesting? Gut 59: 1589-1590)。R.ホミニスが主要なブチレート産生因子であることを考慮すると、この機構はまた、R.ホミニス処置後に観察される代謝効率に寄与するようである。
本発明の別の態様は、上記の細菌種及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む組成物に関する。適切な賦形剤、希釈剤、担体は以下に記載されている。
ど)が脱酸素剤として含まれてもよい。それらのようなプロバイオティクス基質はインビボで定着及び生存を向上させる。或いは、本発明のプロバイオティクス組成物は、乳若しくは乳清ベースの発酵乳製品などの食品又は栄養製品として、又は医薬製品として経口投与されてもよい。
本発明のさらなる態様は、上記に定義した細菌種を含有する食品、栄養補助食品、機能性食品、栄養製剤、飲料及び薬剤、並びにそれらの使用に関する。
上述のように、本発明はまた、上記に定義した細菌種を含む、組成物、より好ましくは医薬組成物又は栄養補助剤、及びそれらの使用に関する。細菌種は一般に、特にヒトの療法のために、薬学的又は栄養学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に混合物で投与される。医薬組成物はヒト医学及び獣医学におけるヒト又は動物の使用のためであってもよい。
は、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
本発明の組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下の投与経路に適応されてもよい。好ましくは、本発明の組成物は、経口、直腸、膣、非経口、経鼻、口腔又は舌下の投与経路に適応される。
剤、及びカプセル剤から構成される。
当業者は、過度の実験をせずに対象に投与するために即時の組成物の1つの適当な用量を容易に決定できる。典型的に、医師は個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定し、
それは、利用される特定の細菌株の活性、代謝的安定性及びその株の作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式及び時間、排泄速度、薬物併用、特定の状態の重症度、並びに個々の受けている療法を含む様々な要因に依存する。本明細書に開示される投薬量は平均の場合の例である。もちろん、より高い又はより低い投薬量範囲が有益である個々の事例が存在してもよく、それらは本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は1又は2以上の他の活性剤と併用して投与される。このような場合、本発明の組成物は、1又は2以上の他の活性剤と連続、同時又は順次に投与されてもよい。
[実施例]
細菌成長条件
R.ホミニスA2−183T(=DSM 16839T=NCIMB 14029T)を、合成YCFA又は複合M2GSC培地上で嫌気的に成長させた。培養物をHungateチ
ューブ内に凍結ストックから接種し、37℃にて一晩インキュベートした。次いで、37℃にて80%N2、10%CO2、及び10%H2下でMACS-MG-1000嫌気性ワークステーション(Don WhitleyScientific社)において48時間、M2GSC寒天プレート上で細菌を成長させた。0.5%(w/v)のブタ胃III型由来のムチン(mucin from porcine stomach typeIII)(Sigma-Aldrich社)をYCFA培地に添加することによりムチンの
効果を調べた。
コルビン酸(w/v、Sigma-Aldrich社)を補った1mLのYCFA培地中にペレットを
再懸濁した。
Jouy-en-Josas(ANAXEM plateform、Institut Micalis社、INRA、Jouy-en-Josas、France)にてINRAノトバイオート齧歯動物飼育室において無菌動物実験を実施した。全ての動物実験は地域の倫理委員会による承認を得た。18匹の無菌C3H/HeNオスマウスを対照(N=8)及び処置(N=10)群に割り当て、プラスチック隔離飼育器内に個々に収容した。滅菌した市販飼料(R03-40、UAR社)をマウスに自由に採食させた。0日
目に、処置群の動物に100μLのR.ホミニス培養物を強制飼養により与え、一方で、対照動物に100μLのYCFA培地を与えた。14及び28日目に、4匹の対照動物及び5匹のR.ホミニスで処置した動物を屠殺した。Rowett Institute of Nutrition and Health(Aberdeen、Scotland、UK)にてC57/BL6 IL−10KO実験を実施した。野生型マウス(N=8)、IL−10KO(N=12)及びIL−10KO+R.ホミニス(N=11)を実験の着手から14週で分析した。簡潔に述べると、109cfu/日にて週に3回、R.ホミニスを投与した。
terに移した。病理組織もまた、IL−10KOマウスにおいて評価した。
他に指定しない限り、全ての細胞培養試薬はSigma-Aldrich社により供給された。加熱
不活性化したウシ胎仔血清(Gibco社)、ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリ
シンB及びL−グルタミンを補った1.5mLのDMEM(高グルコース、HEPES)培地中の2×105 Caco−2又はHT29細胞を、6ウェルのトランスウェルプレート(Corning社)の上側区画内に播種した。下側区画は3.0mLの同じ培地を含有し
た。コンフルエンス後、3日まで、5%CO2雰囲気中で37℃にて細胞をインキュベートし、ハンクス液で洗浄して抗生物質及びFCSを除去し、抗生物質を含まずに24時間、L−グルタミン、亜セレン酸ナトリウム及びトランスフェリンを補ったDMEM中で逓減させた。次いで、トランスウェル挿入物を、37℃にて嫌気性ワークステーション内の嫌気性培養ボックスに移した。各挿入物の上側区画を嫌気性DMEM細胞培地で充填し、一方、下側区画を含酸素DMEMで充填した。
小サイズのライブラリー構築及びパイロシークエンスのためにR.ホミニス染色体DNAを、UltraClean(商標)Microbial DNA Isolation Kit(Mo BioLaboratories Inc社)を使用して単離し、フォスミドライブラリーのために高分子量DNAを、WizardGenomic
DNA Purificationキット(Promega社)を使用して単離した。DNA完全性をゲル電気泳動により検査した。
により断片化した。所望のサイズのDNA断片をゲルから切り取り、Wizard(登録商標)SV Gel and PCR Clean-Up System(Promega社)を使用して精製した。DNA Terminator End Repair Kit(Lucigen社)を用いて末端修復を行った。CloneSmart(登録商標)LCAmpキット(Lucigen社)を使用して1.5〜3.5kb断片をクローニングし、pJAZZ(登録商標)-OCベクター(Lucigen社)を使用して4〜8kbのライブラリーを構築した。CopyControl(商標)Fosmid Library Production Kit(Epicentre Biotechnologies社)を使用
してフォスミドライブラリーを構築した。自動化コロニーピッカー(BioRobotics BioPick、Genomic Solutions社)を使用してコロニーをピッキングし、10%グリセロール及び対応する抗生物質を補った70μLの2×LB培地を含有する384ウェルマイクロタイタープレート内に保管した。37℃にて一晩、振盪しながら細胞を成長させ、−80℃にて保存した。
小サイズのライブラリーのシークエンシングのための鋳型を、1μLのクローンバイオマス並びにpSMART−LCAmpのクローニング部位を囲むプライマーSL1及びSR2を使用してPCRにより生成した。Multiscreen PCR Clean-upフィルタプレート(Mi
llipore社)を使用してPCR産物を精製した。Wizard(登録商標)SV 96 Plasmid DNA Purification System(Promega社)を使用してpJAZZ(登録商標)-OCクローン由来の組換
えDNAを単離した。FosmidMAX(商標)DNAPurification Kit(Epicentre社)を使用してフォスミドDNAを単離した。異なる挿入サイズを有するR.ホミニスWGSライブラリー由来のDNA断片の末端読み取りを、CEQ8000(Beckman Coulter社)及びABI 3770(Applied Biosystems社)DNAシークエンサーを使用して得た。R.ホミニス由来のゲノムDNAもまた、454 GS20(454 Life Sciences社)及び454 FLXシークエンサー(Roche
社)を使用してシークエンスした。Sanger及び454データを、MIRAバージョン3(http://chevreux.org/projects_mira.html、(Chevreux,B., Wetter, T., & Suhai, S. (1999) Genome sequence assembly using tracesignals and additional sequence information. Computer Science and Biology:Proceedings of the German Conference on Bioinformatics (GCB) 99: 45-56)を用いてアセンブルした。RAST注釈パイプライン(http://rast.nmpdr.org、(Aziz, R. K., Bartels,D., Best, A. A., DeJongh, M., Disz,
T., Edwards, R. A., Formsma, K., Gerdes, S., Glass, E. M., Kubal, M. et al.(2008) The RAST Server: rapid annotations using subsystems technology. BMCGenomics
9: 75))を、ゲノムの自動及び手動注釈のため並びに比較ゲノム分析のために使用した。R.ホミニスA2−183の注釈ゲノム配列を、受託番号CP003040としてGenBankに提出した。
細菌マイクロアレイ
RNeasyミニキットを使用してマウス盲腸内容物から細菌RNAを単離し、MICROBEnrich(商標)キット(Ambion社)、MICROBExpress(商標)細菌mRNA濃縮キット(Ambion
社)、及びMessageAmp(商標)II-細菌RNA増幅キット(Applied Biosystems社)を用
いてさらに処理した。cDNA合成(CyScribe First strand cDNA標識キット、Amersham社)の間、dCTP−Cy3又はdCTP−Cy5のいずれかでRNAを標識した。CyScribe GFX精製キット(Amersham社)を使用して標識した産物を精製した。RA8ライブラリーにおける6000個のクローンから増幅させたPCR産物を、MicroGrid II TAS(BioRobotics社)を使用してアミノシランでコーティングした顕微鏡スライド(Corning社)上で2連にて配列させた。ハウスキーピング遺伝子rpoD及びgyrAの増幅させた断片を対照としてアレイ上に無作為に分配した。マイクロアレイハイブリダイゼーションを、GeneTACハイブリダイゼーションステーション(Genomic Solutions社)において実施した。色素標識を第2のハイブリダイゼーションのために取り換え、別のRNA精製もまた標識し、再現性を確実にするため、及び統計的に有意な結果を得るために2回ハイブリダイズした。各比較について、増幅させたクローンごとに合計で12個のハイブリダイズスポットのために、合計で4枚のスライドをハイブリダイズした。GeneTac Integrator version 3.0.1ソフトウェアと共にGeneTACLS IV(Genomic Solutions社)を使用して2つのチャネルにおいて蛍光を測定した。スポット強度を対数変換し(log-transformed)、L
oess正規化を適用して、プローブ標識とハイブリダイゼーション効率との差異を取り除いた。示差的発現を試験するために対数比の値で1サンプルのt検定を使用した。2を超える倍率変化及びP値が0.05未満である場合、データは有意であるとみなした。
回腸及び上行結腸組織をRNAlaterから取り除き、Trizol(Invitrogen社)中に溶解した。標準的なクロロホルム/イソプロパノールステップを使用してRNAを単離した。Rnase-free DNase I(Qiagen社)消化ステップを含む、RNeasyキット(Qiagen社)を用いて全RNAをさらに精製した。Agilent 2100 Bioanalyzer(AgilentTechnologies社)を使用してRNA完全性を決定した。One-Cycle TargetLabeling Kit(Affymetrix社)を使用
して全RNAを処理してビオチン標識cRNAにした。GeneChip Fluidics Station 450
(Affymetrix社)上でのGeneChip MouseGenome Array(Affymetrix社)とのハイブリダ
イゼーションを、Institute of Medical Sciences Microarray CoreFacility(University of Aberdeen、UK)にて実施した。Affymetrix GeneChip Scanner 3000(Affymetrix社)を用いてチップを走査した。Gene Chip OperatingSoftware(GCOS)(Affymetrix社)を使用して画質分析を実施した。自由に利用可能なソフトウェアパッケージR(http://www.r-project.org)及びBioconductor(http://www.bioconductor.org)を用いてさ
らなるデータ分析を実施した。Bioconductorパッケージlimmaにより提供される、調整し
た(moderated)F検定を使用して、示差的発現を試験した。Benjamini及びHochbergの偽発見法を使用してP値が0.05未満の場合、データは有意であるとみなした。2回の時点の各々について別々に統計的解析を実施した。全ての発現量に差のある遺伝子(P値が0.05未満)をMetaCore解析ソフトウェア(GeneGo社、St Joseph、MI)にインポート
して経路マップを生成した。知識ベースの標準経路及び内因性代謝経路を使用して統合経路のエンリッチメント解析を実施した。関連する統合経路の順位付けは、超幾何分布を使用して算出したp値に基づいた。P値は、偶然にマップ内のある特定の数の遺伝子と一致する入力リストからの所与の数の遺伝子の可能性を表し、マップ上の全ての遺伝子の完全なセット内のマップ内の遺伝子の数に対する実験における遺伝子の数とみなす。
プログラムの拡張バージョンを使用してデータの遺伝子オントロジー(GO,Gene Ontology)に基づいた機能的解釈を実施した(Dennis, G., Jr., Sherman, B. T., Hosack, D.
A., Yang, J., Gao, W., Lane, H. C., & Lempicki, R. A. (2003) DAVID:Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery. Genome Biol.4: 3)。有意に異なる転写産物(P値が0.05未満)を、GOカテゴリー「生物学的プロセス」に割り当てて、特定のGOタームについて有意に高めた遺伝子発現のパターンを掘り出した。
I)Gene Expression Omnibus(受託番号GSE25544;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)に提出した。
細菌PCRプライマーはオンラインツールPrimer3Plus(Untergasser, A., Nijveen, H., Rao, X., Bisseling, T., Geurts, R.,& Leunissen, J. A. (2007) Primer3Plus, an
enhanced web interface to Primer3. Nucleic Acids Res. 35: W71-W74)を使用して設計し、及びSigma-Aldrich社から購入した。Power SYBR Green PCRMaster Mix(Applied Biosystems社)を備えた7500 Fast Real-Time PCR System(AppliedBiosystems社)を使用してリアルタイムPCR分析を実施した。以下のようにPCRを実施した:10分間95℃にて1サイクル、続いて15秒間95℃及び1分間60℃にて40サイクル、解離ステップで終了する。全ての試料は3回測定で実施した。試料間のその低い変動に起因して正規化するための参照遺伝子としてGyrAを使用した。
社)及びQuantiTect Primer Assays(Qiagen社)と共に7500 Fast Real-Time PCR System(AppliedBiosystems社)を使用してリアルタイムPCR分析を実施した。PCRサイクル条件は以下の通りであった:5分間95℃にて1サイクル、続いて10秒間95℃にて及び30秒間60℃にて40サイクル、解離ステップで終了する。全ての試料は3回測定で実施した。試料間のその低い変動のために正規化のための参照遺伝子としてHprtを選択した。P値が0.05未満の有意なカットオフで不等分散を可能にするスチューデントt検定によりベース2を用いて対数目盛り上で全てのRT−PCRデータを分析した。差異を逆変換して倍率変化を算出した。
ロゼブリア・ホミニスFla2に対する免疫精製したウサギポリクローナル抗体を(Duck, L. W.,Walter, M. R., Novak, J., Kelly, D., Tomasi, M., Cong, Y., & Elson, C. O.(2007) Isolation of flagellated bacteria implicated in Crohn's disease.Inflamm. Bowel. Dis. 13: 1191-1201)に記載されているように産生した。簡潔に述べると
、メスのニュージーランド白ウサギを完全フロインドアジュバント中の合成ペプチドで免疫化し、数回追加免疫した。R.ホミニスfla2について、ペプチド261〜275(C-AQYNDDAKSVLEILK-COOH)及びペプチド58〜71(C-GLNKASRNSQDGIS-CONH2)を使用した。免疫化後、ペプチドを1mLの活性化したセファロースビーズにカップリングすることにより調製したイムノアフィニティーカラム上で抗体を精製した。
緩衝液中に懸濁した。R.ホミニスバイオマス(陽性対照)を同じ緩衝液中に希釈した。30μLの各試料を、NuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)4〜12%Bis-Trisゲル(Invitrogen社)のウェルに負荷し、電気泳動し、続いてWesternBreeze Chemiluminescent Immunodetection System(Invitrogen社)を使用してさらに処理した。Fla2抗体を抗体希釈剤中で1:1000に希釈し、アルカリホスファターゼがコンジュゲートした抗ウサギと共に4℃にて一晩、続いて室温にて1時間インキュベートした。Fuji LAS3000画像システムを使用して検出を達成した。
取り出したマウスの屠体を秤量し、一定重量に凍結乾燥し、次いで分析のために粉砕した。以前に記載されている(Olivera,L., Canul, R. R., Pereira-Pacheco, F., Cockburn, J., Soldani, F., McKenzie, N.H., Duncan, M., Olvera-Novoa, M. A., & Grant, G. (2003) Nutritional and physiological responses of young growing rats to diets containing raw cowpea seed meal, protein isolate (globulins), or starch. JAgric. Food Chem. 51: 319-325)ようにクロロホルム/メタノール(2:1v/v)を用いた抽出(1:100w/v)により脂質含量を決定した。
一般的な細菌プローブEub338及び新たに設計したR.ホミニスA2−183−特異的プローブを使用して腸組織切片においてFISH分析を実施した。
用のVectashield Mounting Medium(VectorLaboratories Inc社)を載せた。Leica DM R
BE蛍光顕微鏡(Leitz GMBH社)を使用して細菌を可視化し、Penguin 600CLカメラ(Pixera社)及びViewfinder 3.0ソフトウェア(Studio Lite社)を用いて写真を撮った。Apochromaticsシステム(Leica社)を使用して高倍率画像(63倍)を読み出した。
T細胞マーカーの免疫局在を連続的な低温切開片(8μm)において検査した。切片を、−20℃にて30分間、予め冷やしたメタノール(全て1:50にてLy6G FITC、CD3 FITC、CD11b FITC(BD Biosciences社))中で固定したか、又はCD3 FITC(1:100、BD Biosciences社)で二重標識したFoxP3(1:500、Abcam社)のために、室温にて2分間、1%パラホルムアルデヒド(PFA)中で、続いてPBS中の0.01%Triton X中で3分間固定した。全ての切片を、PBS(pH7.4)中の10%の関連する免疫前血清を含有する10%BSA(Sigma社)で遮断した。メタノールで固定した組織を
、室温にて1時間、一次抗体とインキュベートした。PFAで固定した切片を、4℃にて一晩、抗体とインキュベートした。Alexaヤギ抗ウサギ594(1:1000、Molecular
Probes社)を使用してFoxP3を可視化した。切片をDAPIで反対側を標識し、Vectashield(Vector Laboratories社)を載せた。陽性細胞の定量化のために、上記の画像
化ソフトウェア及び顕微鏡設定を使用して、各マウス切片から最低で5つの視野を検査した。
常に撹拌しながら、カルノア固定液(60%(v/v)エタノール、30%(v/v)クロロホルム及び10%(v/v)氷酢酸)中で室温にて3時間、組織試料を固定した。試料を70%エタノールに移し、横断面切片化のために方向付けるまで室温にて保存し、製造業者の指示書に従ってTechnovit 8100(Heraeus Kulzer社)を使用して低温硬化した樹脂中に包埋した。包埋した組織を、Technovit 3040(Heraeus Kulzer社)を使用してHistoblocs上に載せた。ガラスナイフ(TAAB LaboratoriesEquipment Ltd.社)を装着した回転式ミクロトーム(Leica Autocut)を使用して4ミクロンの切片を切断した。標準的
なヘマトキシリン/エオシン法を使用して組織切片を染色し、×10及び×20対物レンズを備えたZeissAxioskop顕微鏡を用いて検査した。QImagingカメラ及びImage Pro Plusソフトウェアを使用して画像を撮った。
出願人は、単一の3,592,125−bpの染色体により表される、R.ホミニスA2−183の完全ゲノム配列を生成した。RASTプラットフォームを使用したゲノムの自動化及び手動注釈により、4個のリボソームオペロン、66個のRNA及び3,273個の予測タンパク質の存在が明らかになった。R.ホミニスA2−183、R.イヌリニボランスDSM 16841、R.インテスチナリスL1−82、R.インテスチナリスM50/1及びユーバクテリウム・レクタレATCC 33656についてのサブシステムカテゴリー分布をそれぞれ図11〜15に示す。
細胞壁及び被膜(57)
膜輸送(24)
運動性及び走化性(49)
制御及び細胞シグナル伝達(16)
休眠及び胞子形成(12)
炭水化物(271)
細胞壁及び被膜(41)
膜輸送(13)
運動性及び走化性(16)
制御及び細胞シグナル伝達(9)
休眠及び胞子形成(6)
炭水化物(172)
細胞壁及び被膜(35)
膜輸送(36)
運動性及び走化性(15)
制御及び細胞シグナル伝達(10)
休眠及び胞子形成(17)
細胞壁及び被膜(28)
膜輸送(37)
運動性及び走化性(17)
制御及び細胞シグナル伝達(10)
休眠及び胞子形成(17)
炭水化物(201)
細胞壁及び被膜(69)
膜輸送(26)
運動性及び走化性(14)
制御及び細胞シグナル伝達(9)
休眠及び胞子形成(17)
炭水化物(160)
種々のロゼブリア種と、R.ホミニスに最も近い近縁種である関連種ユーバクテリウム・レクタレのゲノム間の比較を行った。
E.レクタレゲノムATCC336556 515619.3
R.インテスチナリスL1−82166486.4
R.インテスチナリスM50/1166486.5
R.イヌリノボランスDSM16841 622312.3
図9は、クラスターXIVa(ファーミキューテス門)、すなわち、ロゼブリア・ホミニ
ス、E.レクタレ及びロゼブリア・インテスチナリス由来の細菌の3つの株についての遺伝子発現データの比較を示す。そのデータは、ヒト上皮細胞に対する曝露後、系統発生的に関連する細菌株により発現させた固有の遺伝子の数を示す。56,000個の遺伝子を含有するAffymetrixヒトマイクロアレイを使用することにより遺伝子発現を決定した。この差異はそれらのそれぞれのゲノムの差異を反映する。[これらの実験は、マウスマイクロアレイを使用して本明細書のいずれかの場所に記載されているものと同様であるが、特定のヒトマイクロアレイを使用した。GeneChip(登録商標)Human Genome U133 Plus 2.0
Arrayは、第1の最も包括的な全ヒトゲノム発現アレイである。Affymetrix GeneChip(
登録商標)Human Genome U133 Plus 2.0 Array(HG-U133 Plus 2.0)マイクロアレイは、47,000個超の転写産物及びバリアントを含む1,300,000個の固有のオリゴヌクレオチドの特徴を含み、同様にそれは、約39,000個の最適に特徴付けられたヒト遺伝子を表す。異なる片利共生細菌により誘導されるシグナル伝達応答を評価するために使用される細胞株には、ヒト結腸細胞株Caco−2細胞及びHT−29細胞並びにサルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、腸内病原体に対して比較されるR.ホミニス、E.レクタレ及びR.インテスチナリスを含む細菌が含まれる。
図10は、ロゼブリア・ホミニスが、強力な抗炎症活性を有するNF−κBシグナル伝達の陰性制御因子であるA20を誘導するが、他の細菌株は効果を有さないことを示す。ロゼブリア・ホミニスのフラジェリン部分もまた、関連細菌である、ユーバクテリウム・レクタレのものとは異なり、A20を誘導する。
胎仔血清(FBS,Foetal Bovine Serum)(Gibco社、UK)、200mMのL−グルタミン及び1%の抗生物質/抗真菌薬を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM,Dulbecco's Modified Eagle Medium)中で培養したCaco−2(ECACCカタログ番号860102002)及びHT29(ATCC)細胞株を、6ウェルトランスウェルプレート(Corning社)中に播種した。コンフルエンス後、3日まで、5%CO2雰囲気中で3
7℃にて細胞をインキュベートし、ハンクス液で洗浄して抗生物質及びFCSを取り除き、抗生物質を含まずに24時間、L−グルタミン、亜セレン酸ナトリウム及びトランスフェリンを補ったDMEM中で逓減させた。次いでトランスウェル挿入物を、37℃にて嫌気性ワークステーション内の嫌気性培養ボックスに移した。各挿入物の上側区画を嫌気性DMEM細胞培地で充填し、一方、下側区画を含酸素DMEMで充填した。
00xgでの遠心分離により対数期にて収集した。ペレットを洗浄し、嫌気性DMEM中に再懸濁した。100マイクロリットルの細菌懸濁液(108CFU/mL)を実験ウェルに加えた。対照ウェルに、細菌細胞を含まない同量の培地を与えた。さらなる対照は、Caco−2又はHT29細胞を含まずにインキュベートした細菌細胞を含んだ。
Fugene(登録商標)6トランスフェクション試薬(Roche社、UK)を、A20プロモー
ターpLuc−A20及びpLuc−A20Δ NF−κB(A20プロモーター領域における3個のヌクレオチドにおいて変異した)の制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子並びにA20プロモーターpCAGGS−GFP\A20及びpLuc−GL2\NF−κBの制御下のGFPレポーター遺伝子を保有するプラスミドによるHT29細胞のトランスフェクションのために使用した。48時間後、生細菌R.ホミニス、E.レクタレ及びS.エンテリティディス並びに組換えフラジェリン;S.エンテリティディス及びR.ホミニス(Fla1)(100ng/ml)を用いて、9、12及び24時間、細胞を刺激した。適当なベクター内にクローニングし、大腸菌JM109、BL21及びRosetta中で発現させた完全長配列を使用して組換えフラジェリンを生成した。Dual-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega社、UK)及びEnvision 2102 Multilabel Readerを使用してルシフェラーゼ(ホタル−f−Luc及びウミシイタケ−r−Luc)活性を決定した。ウミシイタケ対照に対する正規化により相対ルシフェラーゼレポーター活性を得た。
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Claims (24)
- 受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%のDNA−DNA同一性を有する細菌株、又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有する細菌株
を含む、炎症性障害を治療するための医薬であって、前記細菌株がNF−κB経路を下方制御することができ、NF−κB経路を下方制御するための、前記医薬。 - 受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%のDNA−DNA同一性を有する細菌株、又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有する細菌株と、
薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と
を含む、炎症性障害を治療するための医薬組成物であって、前記細菌株がNF−κB経路を下方制御することができ、NF−κB経路を下方制御するための、前記医薬組成物。 - 受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%のDNA−DNA同一性を有する細菌株、又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有する細菌株と、
栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と
を含む、炎症性障害を治療するための栄養補助剤であって、前記細菌株がNF−κB経路を下方制御することができ、NF−κB経路を下方制御するための、前記栄養補助剤。 - 受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%のDNA−DNA同一性を有する細菌株、又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有する細菌株
を含む、炎症性障害を治療するためのプロバイオティクス組成物、飼料、食品、栄養補助食品、若しくは食品添加物であって、前記細菌株がNF−κB経路を下方制御することができ、NF−κB経路を下方制御するための、前記プロバイオティクス組成物、飼料、食品、栄養補助食品、若しくは食品添加物。 - 細菌株が、
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%、97%、98%、又は99%のDNA−DNA同一性を有するか;
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%、97%、98%、又は99%のDNA−DNA同一性を有し、かつ受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有するか;又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株である、
請求項1に記載の医薬、請求項2に記載の医薬組成物、請求項3に記載の栄養補助剤、又は請求項4に記載のプロバイオティクス組成物、飼料、食品、栄養補助食品、若しくは食品添加物。 - 細菌株が、単一の3,592,125−bpの染色体、4個のリボソームオペロン、66個のRNA及び3,273個の予測タンパク質からなるゲノムを有する、
請求項1に記載の医薬、請求項2に記載の医薬組成物、請求項3に記載の栄養補助剤、又は請求項4に記載のプロバイオティクス組成物、飼料、食品、栄養補助食品、若しくは食品添加物。 - 細菌株が、凍結乾燥細菌群の形態である、
請求項1に記載の医薬、請求項2に記載の医薬組成物、請求項3に記載の栄養補助剤、又は請求項4に記載のプロバイオティクス組成物、飼料、食品、栄養補助食品、若しくは食品添加物。 - 障害が、大腸炎、炎症性腸障害(IBD)、及び嚢炎、並びにそれらの組合せから選択される、請求項1又は5に記載の医薬。
- IBDが、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項8に記載の医薬。
- (i)少なくとも1つの動員又は走化性遺伝子の誘導及び/又は発現を制御する;
(ii)FlaA1、FlaA2、FlaA3、及びFlaBから選択される少なくとも1つの遺伝子を制御する;
(iii)アセチル−CoAアセチルトランスフェラーゼ、3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、ブチリル−CoAデヒドロゲナーゼ、電子伝達フラビンタンパク質βサブユニット、及び電子伝達フラビンタンパク質αサブユニットのうちの少なくとも1つの発現を制御する;
(iv)Agt、Cartpt、Cck、Cxcl12、及びGcgから選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を下方制御する;又は
(v)回腸又は結腸において少なくとも1つの免疫応答遺伝子を活性化させる;
(vi)T細胞制御に関連する遺伝子の誘導及び/又は発現を制御することにより適応免疫応答を活性化させる;
(vii)上行結腸においてLy6g6c及びLy6g6eから選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を上方制御する;又は
(viii)Tlr5、Tlr1、Vnn1、Defb37、Pla2g、Muc16、Itln、Sprr1a、Cldn4、Pmp22、Crb3、Magi3、Marveld3、Mpp7、Defcr20、Pcgf2、Ltbp4、Igsf8及びTcfe2aから選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を制御する;
請求項1及び5〜9のいずれかに記載の医薬。 - 少なくとも1つの動員又は走化性遺伝子の誘導及び/又は発現の制御が、MobA及びMobLから選択される遺伝子の発現の上方制御である、請求項10に記載の医薬。
- 対象が、哺乳動物である、請求項1及び5〜11のいずれかに記載の医薬。
- 哺乳動物が、ヒトである、請求項12に記載の医薬。
- 経口投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも95%のDNA−DNA同一性を有し、NF−κB経路を下方制御することができる細菌株、又は
受託番号NCIMB 14029として寄託された株と少なくとも99.5%の16S rRNA同一性を有し、NF−κB経路を下方制御することができる細菌株を、薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤、又は栄養学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤と混合することを含む、請求項2に記載の医薬組成物若しくは請求項3に記載の栄養補助剤を製造する方法。 - a)受託番号NCIMB 14029として寄託された株の16S rRNAと、少なくとも99.5%の配列同一性を有する16S rRNA、又は
b)受託番号NCIMB 14029として寄託された株のゲノムDNAと、少なくとも95%の配列同一性を有するゲノムDNA
を有する細菌株を含む、食欲の向上剤。 - a)受託番号NCIMB 14029として寄託された株の16S rRNAと、少なくとも99.5%の配列同一性を有する16S rRNA、又は
b)受託番号NCIMB 14029として寄託された株のゲノムDNAと、少なくとも95%の配列同一性を有するゲノムDNA
を有する細菌株を含む、体重の増強剤。 - 株が、ロゼブリア・ホミニス種の株である、請求項16又は17に記載の剤。
- 食欲の抑制に関連する遺伝子の発現を下方制御する、請求項16〜18のいずれかに記載の剤。
- 食欲の抑制に関連する遺伝子が、Agt、Cartpt、Cck、Cxcl12、Npy2r及びGcgから選択される少なくとも1つの遺伝子である、請求項19に記載の剤。
- 結腸又は回腸における免疫応答遺伝子の少なくとも1つを活性化させる、請求項16〜20のいずれかに記載の剤。
- T細胞制御に関連する遺伝子の誘導及び/又は発現を制御することにより、適応免疫応答を活性化させる、請求項16〜21のいずれかに記載の剤。
- 上行結腸においてLy6g6c及びLy6g6eから選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を上方制御する、請求項16〜22のいずれかに記載の剤。
- Tlr5、Tlr1、Vnn1、Defb37、Pla2g、Muc16、Itln、Sprr1a、Cldn4、Pmp22、Crb3、Magi3、Marveld3、Mpp7、Defcr20、Pcgf2、Ltbp4、Igsf8及びTcfe2aから選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を制御する、請求項16〜23のいずれかに記載の剤。
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