ME02441B - Bakterija za upotrebu као probioтik za nutriтivne i medicinske primjene - Google Patents
Bakterija za upotrebu као probioтik za nutriтivne i medicinske primjeneInfo
- Publication number
- ME02441B ME02441B MEP-2016-127A MEP2016127A ME02441B ME 02441 B ME02441 B ME 02441B ME P2016127 A MEP2016127 A ME P2016127A ME 02441 B ME02441 B ME 02441B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- bacterial species
- hominis
- roseburia hominis
- genes
- subject
- Prior art date
Links
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims description 68
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title claims description 17
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title claims description 17
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title claims description 15
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title description 11
- 241000872832 Roseburia hominis Species 0.000 claims description 177
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 140
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 110
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 46
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 34
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 27
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 16
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 14
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 12
- -1 Vnn1 Proteins 0.000 claims description 10
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 9
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101150113144 CARTPT gene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000052553 3-Hydroxyacyl CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 3
- 108700020831 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005345 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010068197 Butyryl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 3
- 101150074715 MAGI3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100331384 Mus musculus Defa20 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100063266 Mus musculus Defb37 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100063280 Mus musculus Defb50 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100289857 Mus musculus Ly6g6e gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150038744 PMP22 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150010925 Pxmp2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024639 Short-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 3
- 101150096104 Sprr1a gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150078250 Tcf3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 102100030695 Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027262 Electron transfer flavoprotein subunit beta Human genes 0.000 claims description 2
- 101001010541 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057122 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit beta Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 101150002477 MPP7 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100400381 Mus musculus Marveld3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 101100420681 Caenorhabditis elegans tir-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 20
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 241001531188 [Eubacterium] rectale Species 0.000 description 15
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 11
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 10
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 10
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001615466 Roseburia hominis A2-183 Species 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 8
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 description 7
- 241000398180 Roseburia intestinalis Species 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 7
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 7
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 6
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 6
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 5
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 5
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 4
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 239000007169 ycfa-medium Substances 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001451515 Roseburia intestinalis L1-82 Species 0.000 description 3
- 241000246723 Roseburia intestinalis M50/1 Species 0.000 description 3
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 3
- 241000714896 [Eubacterium] rectale ATCC 33656 Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100012983 Arabidopsis thaliana FLA1 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700003860 Bacterial Genes Proteins 0.000 description 2
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100227198 Campylobacter jejuni flaA gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 241000750876 Roseburia inulinivorans DSM 16841 Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000872823 Xenopus laevis Probable histone deacetylase 1-A Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 2
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 2
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000021262 sour milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101100402215 Acidithiobacillus ferridurans mobL gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100281119 Brachyspira hyodysenteriae flaA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101150107838 Capg gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 102100034362 E3 ubiquitin-protein ligase KCMF1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 240000008168 Ficus benjamina Species 0.000 description 1
- 101710177917 Fimbrial protein Proteins 0.000 description 1
- 101710201436 Flagellar motor switch protein FliG Proteins 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100404143 Haloferax mediterranei (strain ATCC 33500 / DSM 1411 / JCM 8866 / NBRC 14739 / NCIMB 2177 / R-4) nasC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101100245743 Helicobacter pylori (strain ATCC 700392 / 26695) pseB gene Proteins 0.000 description 1
- 101100397797 Homo sapiens KCMF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101150003028 Hprt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 238000012351 Integrated analysis Methods 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010013690 Methyl-Accepting Chemotaxis Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100218982 Mus musculus Cdc42ep5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101100091878 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) rpoC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001394655 Roseburia inulinivorans Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000008234 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010060812 Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 101100440252 Xenopus laevis ncapg gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002867 adherens junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000003626 afferent pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 244000000021 enteric pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 101150066501 flaA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019541 flavored milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000007149 gut brain axis pathway Effects 0.000 description 1
- 101150070420 gyrA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007413 intestinal health Effects 0.000 description 1
- 244000000074 intestinal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021577 malt beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 101150035026 mobA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021140 nondigestible carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000012898 one-sample t-test Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000015504 ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000030111 regulation of catecholamine secretion Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000017702 response to host Effects 0.000 description 1
- 101150029016 rpo3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150102864 rpoD gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150117326 sigA gene Proteins 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
- A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
- A23K10/18—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions of live microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
Description
OPIS
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis i njene raličite nutritivne i terapeutske primene.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Smatra se da su ljudska creva, koja su u početku sterilna u materici, odmah po rođenju izložena velikom broju akušerskih i mikroba iz okruženja. Naredni događaji kolonizacije i sukcesije u stomaku su dinamični tokom prvih godina života, nakon čega mikroflora postaje poput one kod odraslih osoba i relativno stabilna (1). Ljudska crevna mikroflora sadrži više od 500 različitih filotipova koji u suštini pripadaju dvema glavnim bakterijskim podelama, Bacteroidetes i Firmicutes (2). Uspešni simbitiočki odnosi koji proizilaze iz kolonizacije ljudskih creva bakterijama su dali širok spektar metaboličkih, strukturnih, zaštitnih i drugih korisnih funkcija. Proširene metaboličke aktivnosti kolonizovanog creva osiguravaju da hranljive komponente, koje su inače nesvarljive, budu degradirane uz oslobađanje nusproizvoda koji pružaju važan izvor hranljivih materija za domaćina. Slično tome, imunološki značaj crevne mikroflore je dobro prepoznat i potvrđen kod germ-free životinja sa oslabljenim imunim sistemom koji je funkcionalno rekonstituisan nakon uvođenja komensalnih bakterija (3-5).
[0003] Nasuprot produkciji sekretornog intestinalnog IgA na koji utiče kolonizacija mikroba per se (6, 7), izgleda da razvoj i diferencijacija T ćelija, zahtevaju kolonizaciju specifičnih komensalnih mikroorganizama. Izgleda da su Clostridium vrste, posebno segmentirane filamentozne bakterije koje obrazuju spore (SFB), glavni pokretač maturacije intestinalnih Th1, Th17 i Treg (8, 9). Nedavne studije su, međutim, pokazale da druge crevne bakterije uključujući i one od izmenjene Schaedler flore mogu izazvati de novo generaciju Treg dok mono-kolonizacija sa Bacteroides fragilis može popraviti disbalans Th1/Th2 kod germfree miševa promovisanjem ekspanzije Treg (5, 10).
[0004] Ovaj pronalazak ima za cilj da rasvetli ostale rezidentne crevne bakterije koje mogu da modulišu metaboličku aktivnost u crevima i/ili da igraju značajnu ulogu u imunoregulatornim procesima.
OPIS PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak je usmeren na aktivnosti bakterijskih vrsta Roseburia hominis, člana Firmicutes phylum. Studije podnosioca prijave su pokazale da ova vrsta bakterija igra važnu ulogu u imunoregulaciji i metaboličkoj aktivnosti u crevima, kao i da utiče na gene za apetit i sitost. Uloge gena bakterija koji učestvuju u kolonizaciji i adaptaciji na creva miša, kao i gena domaćina koji odgovaraju na kolonizaciju ovom bakterijom su detaljnije opisani u nastavku.
[0006] Aspekti pronalaska, zajedno sa poželjnim izvođenjima, navedeni su u pratećim patentnim zahtevima.
[0007] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u regulisanju imunog sistema subjekta.
[0008] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u lečenju poremećaja odabranog od inflamatornog poremećaja, imunog poremećaja i crevnog poremećaja.
[0009] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u promociji zdravlja creva obnavljanjem imunske homeostaze.
[0010] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u poboljšanju crevne mikroflore kod subjekta.
[0011] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u regulisanju urođenog imunog sistema subjekta.
[0012] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u regulaciji adaptivnog imunskog sistema subjekta.
[0013] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u promociji Treg i imunskoj toleranciji subjekta.
[0014] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u medicini.
[0015] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili diluent.
[0016] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na nutritivni dodatak sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis i nutritivno prihvatljiv ekscipijens, nosač ili diluent.
[0017] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na probiotsku kompoziciju koja sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis.
[0018] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na hranivo, prehrambeni proizvod, nutritivni dodatak, dijetetski saplement ili dodatak ishrani koji sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis.
[0019] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, koji obuhvata mešanje bakterijske vrste Roseburia hominis sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, nosačem ili diluentom.
[0020] Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na postupak za proizvodnju nutritivnog dodatka prema pronalasku, koji se sastoji od mešanja bakterijske vrste Roseburia hominis sa nutritivno prihvatljivim ekscipijensom, nosačem ili diluentom.
[0021] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u održavanju imune homeostaze kod subjekta.
DETALjAN OPIS PRONALASKA
[0022] Kao što je gore pomenuto, jedan aspekt pronalaska se odnosi na Roseburia hominis za upotrebu u jednom ili više od sledećeg:
• lečenje imunog poremećaja;
• lečenje crevnog poremećaja;
• poboljšanje crevne mikroflore;
• regulisanje urođenog imunog sistema subjekta;
• regulisanje adaptivnog imunog sistema subjekta;
• promovisanje Treg i imune tolerancije;
• promovisanje zdravlja creva kod subjekta; i/ili
• održavanje imune homeostaze kod subjekta.
Roseburia hominis
[0023] Roseburia hominis, nedavno opisana komensalna, crevna, anaerobna bakterija filogenetskog klastera XIVa u okviru razdela Firmicutes, pripada dominantnoj grupi bakterija u ljudskim crevima i veliki je proizvođač butirata (11). Podnosilac prijave je rasvetlio kompletnu sekvencu genoma i anotaciju ove bakterije. Dalja istraživanja su ispitivala odgovore transkriptoma bakterije i domaćina kod germfree miševa mono-kolonizovanih R. hominisom. Ovde su opisane uloge gena bakterija koji učestvuju u kolonizaciji i adaptaciji na creva miša, kao i gena domaćina koji odgovaraju na kolonizaciju ovom bakterijom.
[0024] Eksperimenti podnosioca su pokazali da je aktivnost Roseburia hominis veoma specifična. Studije su pokazale da su važni genomi Roseburia vrsta veoma različiti, što ukazuje na različitu funkcionalnost. Zaista, eksperimenti su pokazali da bakterije iz Clostridium klastera XIVa, uključujući i bakterijsku vrstu Roseburia intestinalis, Roseburia hominis i Eubacterium rectale (od kojih su sve proizvođači butirata) iznenađujuće izazivaju vrlo različite i posebne efekte na ćelije creva.
[0025] U jednom poželjnom rešenju, bakterijska vrsta je soj deponovan pod uslovima Budimpeštanskog Ugovora u Nacionalnoj Zbirci Industrijske hrane i Morskih bakterija (NCIMB) pri NCIMB Ltd, Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YA, 21. Oktobra 2004. godine, u ime Rowett Research Institute of Nutrition and Health, University of Aberdeen, Greenburn Road, Aberdeen, AB21 9SB, Scotland, UK, pod pristupnim brojem NCIMB 14029T Roseburia hominis A2-183T (DSM = 16839T).
[0026] Vrsta bakterija je poželjno Roseburia hominis kao što je opisano u Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T. B., & Flint, H. J. (2006) Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56:2437-2441.
[0027] U jednom poželjnom izvođenju, bakterijska vrsta je u obliku žive bakterijske populacije, liofilizovane bakterijske populacije, nevijabilnog bakterijskog preparata, ili njihovih ćelijskih komponenti. Poželjno, kada je bakterijska vrsta u obliku nevijabilnog bakterijskog preparata, ona se bira od termički ubijenih, ozračenih ili liziranih bakterija.
[0028] U jednom poželjnom rešenju, bakterijska vrsta je u obliku živih bakterija ili njihovih ćelijskih komponenata.
[0029] U jednom poželjnom rešenju, bakterijska vrsta je u izolovanom obliku. Kako se ovde koristi, termin "izolovan" znači izdvojen od svog prirodnog okruženja.
[0030] U jednom poželjnom rešenju, bakterijska vrsta je u biološki čistom obliku. Kako se ovde koristi termin "biološki čist" se odnosi na laboratorijsku kulturu koja je u suštini oslobođena od drugih vrsta organizama. Poželjno, bakterijska vrsta je u obliku kulture jedne vrste organizama.
[0031] Pronalazak takođe obuhvata upotrebu mutanata bakterijskih vrsta ili sojeva koji su ovde opisani. Kako se ovde koristi, termin "mutant" uključuje izvedene sojeve bakterija koja imaju najmanje 93% homologije, poželjno najmanje 96% homologije, poželjnije 98% homologije sa polinukleotidnom sekvencom referentnog soja, ali inače sadrže mutacije u drugim sekvencama u genomu bakterije. Mutanti se dobijaju tehnikama genetskog inženjeringa što podrazumeva promenu genetskog materijala sojeva iz pronalaska ili podrazumeva rekombinaciju genetskog materijala sojeva iz pronalaska sa drugim molekulima. U cilju dobijanja takvih mutiranih sojeva, stručnjak u ovoj oblasti obično može koristiti standardne tehnike mutageneze poput UV zračenja ili izlaganja mutagenim hemijskim proizvodima.
[0032] Kako se ovde koristi, termin "mutacije" uključuje prirodne ili indukovane mutacije koje sadrže najmanje pojedinačnu izmenu baze uključujući delecije, insercije, transverzije i druge modifikacije koje su poznate stručnjacima u tehnici, uključujući genetske modifikacije unete u matični nukleotid ili aminokiselinsku sekvencu uz održavanje najmanje 50% homologije sa roditeljskom sekvencom. Poželjno, sekvenca koja sadrži mutaciju ili mutacije ima najmanje 60%, poželjnije najmanje 75%, još poželjnije 85% homologije sa roditeljskom sekvencom. Kako se ovde koristi, "homologija" sekvenci se može odrediti korišćenjem standardnih tehnika poznatih stručnjacima u tehnici. Na primer, homologija se može odrediti pomoću on-line algoritma za homologiju "BLAST" programa, koji je javno dostupan na http)://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/
[0033] Pronalazak takođe obuhvata upotrebu homologa bakterijskih vrsta ili sojeva koji su ovde opisani. Kako se ovde koristi termin "homolog" se odnosi na bakterijski soj koji ima nukleotidnu sekvencu koja ima izvestan stepen identičnosti sekvence ili homologije sekvence sa nukleotidnom sekvencom roditeljskog bakterijskog soja u (dalje u tekstu "homologna sekvenca(e)"). Ovde, termin "homologne" označava entitet koji ima određenu homologiju sa sekvencom predmetnog nukleotida. Ovde se termin "homologija" može izjednačiti sa "identitet".
[0034] U ovom kontekstu, se podrazumeva da homologna sekvenca uključuje nukleotidnu sekvencu koja može biti najmanje 50, 60, 70, 75, 80, 85 ili 90% identična, poželjno najmanje 95%, 97%, 98% ili 99% identična sa nukleotidnom sekvencom roditeljskog bakterijskog soja (predmetne sekvence).
[0035] Poređenja homologije se mogu izvesti vizuelno ili još češće pomoću lako dostupnih programa za poređenje sekvenci. Ovi komercijalno dostupni kompjuterski programi mogu izračunati % homologije između dve ili više sekvenci.
[0036] % Homologije se može izračunati preko susednih sekvenci, tj jedna sekvenca se poravna sa drugom sekvencom i svaka amino kiselina jedne sekvence se direktno poredi sa odgovarajućom aminokiselinom druge sekvence, jedne rezidue u datom trenutku. To se zove poravnavanje bez preklapanja. Obično, takva poravnavanja bez preklapanja se vrše samo na relativno manjem broju rezidua.
[0037] Iako je ovo vrlo jednostavan i konzistentan metod, on ne uzima u obzir da će, na primer, u inače identičnom paru sekvenci, jedna insercija ili delecija uzrokovati da sledeće aminokiselinske rezidue ne budu poravnate, što potencijalno dovodi do velikog smanjenja % homologije kada se vrši globalno poravnavanje.
[0038] Proračun maksimalnog % homologije zato prvo zahteva stvaranje optimalnog poravnavanja, uzimajući u obzir penale za praznine (eng. gap penalties). Pogodan kompjuterski program za obavljanje takvog poravnanja je vektor NTI (Invitrogen Corp.). Primeri softvera koji mogu da obavljaju poređenja sekvenci uključuju, ali nisu ograničeni na, BLAST paket (vidi Ausubel et al. 1999 Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed - Chapter 18), BLAST 2 (vidi FEMS Microbiol Lett 1999 174 (2): 247-50; FEMS Microbiol Lett 1999 177 (1): 187-8), FASTA (Altschul et al 1990 J. Mol Biol 403-410) i AlignX na primer. Bar BLAST, BLAST 2 i FASTA su dostupni za offline i online pretraživanja (pogledajte Ausubel et al 1999, str 7-58 do 7-60).
Poželjno, stepen identiteta u pogledu nukleotidne sekvence se utvrđuje na najmanje 20 susednih nukleotida, poželjno na najmanje 30 susednih nukleotida, poželjno na bar 40 susednih nukleotida, poželjno na najmanje 50 susednih nukleotida, poželjno na najmanje 60 susednih nukleotida, poželjno na najmanje 100 susednih nukleotida. Poželjno, stepen identiteta u pogledu nukleotidne sekvence se može odrediti na celom nizu.
[0039] Tradicionalno identifikacija bakterija na osnovu fenotipskih karakteristika obično nije precizna kao identifikacija zasnovana na genotipskim metodama. Poređenje bakterijske genske sekvence 16S rRNK je nastala kao poželjna genetska tehnika i omogućava da novi sojevi budu identifikovani poređenjem sekvenci sa poznatim bakterijskim DNK sekvencama, korišćenjem BLAST (http://blast.ncbi.nlm.nih.giov/Blast .cgi). genska sekvenca 16S rRNK je univerzalna kod bakterija, pa se odnosi mogu meriti kod mnogih različitih bakterija. U principu, poređenje 16S rRNK sekvence omogućava diferencijaciju organizama na nivou roda za sve glavne podgrupe bakterija, pored klasifikacije sojeva na više nivoa, uključujući i nivoe vrsta i podvrsta. 16S rRNK genska sekvenca je utvrđena za veliki broj sojeva. GenBank, najveća baza podataka sekvenci nukleotida, ima preko 20 miliona deponovanih sekvenci, od kojih je preko 90.000 iz 16S rRNK gena. To znači da postoje mnoge ranije deponovane sekvence sa kojima se može porediti sekvenca nepoznatog soja.
[0040] Kako se ovde koristi, termin "16S rRNK identitet" se odnosi na procenat identiteta sa poznatim bakterijskim sojem. U jednom poželjnom rešenju, bakterijski soj ima 16S rRNK identitet od najmanje 99,5% sa sojem deponovanim pod gornjim pristupnim brojem.
[0041] Pronalazak takođe obuhvata mutirane sojeve koji se mogu dobiti iz gore navedenog deponovanog soja i sojeva koji pokazuju DNK-DNK homologiju od najmanje 70% i/ili 16S RNK identiteta od najmanje 99,5% sa sojem deponovanim pod gornjim pristupnim brojem.
[0042] U kontekstu ovog pronalaska, termin "DNK-DNK homologija" se odnosi na to koliko su srodna dva ili više zasebnih lanaca DNK, na osnovu njihove nukleotidne sekvence. Ovo se obično meri u smislu % njihovog identiteta. U jednom poželjnom izvođenju, bakterijski soj ima DNK-DNK homologiju od najmanje 70% sa sojem deponovanim pod gornjim pristupnim brojem.
[0043] U jednom vrlo poželjnom rešenju, bakterijski soj ima DNK-DNK homolognost od najmanje 70% i 16S rRNK identitet od najmanje 99,5% sa sojem deponovanim pod gornjim pristupnim brojem.
Terapeutske Primene
[0044] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu R. hominis za upotrebu u medicini.
[0045] Još preciznije, bakterijska vrsta Roseburia hominis je za upotrebu u lečenju poremećaja izabranog od inflamatornog poremećaja, imunog poremećaja i crevnog poremećaja kod subjekta.
[0046] Kako se ovde koristi, termin "medikament" obuhvata lekove za humanu i životinjsku primenu u humanoj i veterinarskoj medicini. Pored toga, izraz "medikament" kako se ovde koristi, označava bilo koju supstancu, koja pruža terapeutsko i/ili blagotvorno dejstvo. Termin "medikament" kako se ovde koristi nije obavezno ograničen na supstance, koje zahtevaju tržišna odobrenja, ali može uključivati supstance koje, se mogu koristiti u kozmetici, nutraceutici, prehrani (uključujući npr. hranu i pića), probiotskim kulturama, dodacima ishrani i prirodnim preparatima. Pored toga, izraz "medikament" kako se ovde koristi obuhvata proizvod dizajniran za inkorporaciju u hranu za životinje, na primer stočnu hranu i/ili hranu za kućne ljubimce.
[0047] U jednom poželjnom izvođenju pronalaska, poremećaj je odabran od sledećeg: sindrom iritabilnog creva (IBS), kolitis, inflamatorna bolest creva (IBD), uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, paučitis, funkcionalnu dispepsiju, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju (uključujući sa antibioticima povezanu dijareju, putničku i pedijatrijsku dijareju), funkcionalni abdominalni bol, funkcionalnu nadutost, sindrom epigastričnog bola, postprandijalni distres sindrom, gastrointestinalnu refluksnu bolest (GERD), autoimune bolesti kao što su dijabetes, artritis, multipla skleroza i psorijaza, atopične bolesti npr. atopijski dermatitis, nekrotizirajući enterokolitis, druge infekcije, i njihove kombinacije.
[0048] U jednom naročito poželjnom izvođenju, poremećaj je inflamatorni poremećaj. Poželjno, ekspresija proinflamatornih gena je negativno regulisana kod subjekta-domaćina. Dalji detalji ovih istraživanja su predstavljeni u nastavku.
[0049] Još poželjnije, inflamatorni poremećaj je kolitis, još poželjnije, Kronova bolest, ulcerativni kolitis ili paučitis.
[0050] U jednom naročito poželjnom izvođenju, intestinalni poremećaj je IBS. Precizna patofiziologija IBS treba da bude rasvetljena. Nedavne studije su opisale mukozno zapaljenje i promene u intestinalnoj mikroflori kod IBS pacijenata i korelaciju bolesti sa crevnim infekcijama.
[0051] U jednom naročito poželjnom izvođenju, intestinalni poremećaj je IBD. Kod subjekta-domaćina se poželjno, povećava ekspresija gena barijere. Dalji detalji ovih istraživanja su predstavljeni u nastavku.
[0052] U jednom naročito poželjnom izvođenju, intestinalni poremećaj je Kronova bolest.
[0053] U jednom naročito poželjnom izvođenju, poremećaj je imuni poremećaj. Poželjno, imuni poremećaj je odabran od ulceroznog kolitisa, paučitisa, drugih autoimunih stanja uključujući reumatoidni artritis, psorijazu, multiplu sklerozu, alergije, uključujući celijakiju, atopični dermatitis i rinitis.
[0054] U jednom aspektu, bakterijska vrsta Roseburia hominis je za upotrebu u regulisanju imunog sistema subjekta. Poznato je da je imuna regulacija pomoću bakterijskih vrsta veoma specifična (8). Konkretno, imuno regulatorno delovanje Klastera XIVa i VI bakterija je veoma komplikovano i nezavisno od proizvodnje butirata (41).
[0055] U jednom poželjnom izvođenju, urođeni imuni sistem subjekta je modulisan.
[0056] U sledećoj poželjnoj varijanti, adaptivni imuni sistem subjekta je modulisan ka imunskoj regulaciji (a ne imunskoj aktivaciji, a samim tim i smanjenju inflamacije).
[0057] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na vrstu bakterija Roseburia hominis za poboljšanje crevne flore kod subjekta.
[0058] Crevna flora se odnosi na mikroorganizme koji žive u probavnom traktu životinja domaćina. Ovi mikroorganizmi obavljaju raznovrsne metaboličke, strukturne, zaštitne i druge korisne funkcije. Kako se ovde koristi, "popravljanje crevne flore" se odnosi na povećanje broja i/ili ili vrste mikroorganizama prisutnih u crevima domaćina i/ili povećanje aktivnosti navedenih mikroorganizama u pogledu njihove metaboličke, strukturne, zaštitne i drugih korisnih funkcija.
[0059] Poželjno, Roseburia hominis naseljava kolon i/ili ileum, poželjnije kolon.
[0060] U jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis reguliše ekspresiju najmanje jednog gena za mobilizaciju ili hemotaksu.
[0061] Još poželjnije, Roseburia hominis pozitivno reguliše ekspresiju najmanje jednog gena za mobilizaciju ili hemotaksu. Još poželjnije, gen za mobilizaciju ili hemotaksu je odabran od MobA i MobL.
[0062] U sledećoj poželjnoj realizaciji, Roseburia hominis reguliše ekspresiju najmanje jednog gena odabranog od FlaA1, FlaA2, Fla3 i FIaB.
[0063] Specifična serumska antitela za proteine FLA tipa su prisutna kod inflamatorne bolesti creva. Tako, u jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis je za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti creva.
[0064] U sledećoj poželjnoj realizaciji, Roseburia hominis reguliše ekspresiju jedne ili više od sledećih: acetil-CoA acetiltransferaza, 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaza, butiril-CoA dehidrogenaza, beta podjedinica elektron-prenosnog-flavoproteina i alfa podjedinica elektron-prenosnog-flavoproteina.
[0065] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za regulisanje urođenog imunog sistema subjekta.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "urođeni imuni sistem", takođe poznat kao nespecifični imuni sistem, obuhvata ćelije i mehanizme koji obezbeđuju neposrednu odbranu domaćina od infekcije drugim organizmima na nespecifičan način. To znači da ćelije urođenog sistema prepoznaju i reaguju na patogene na generički način, ali za razliku od adaptivnog imunog sistema, on domaćinu ne pruža dugotrajan zaštitni imunitet.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "reguliše urođeni imuni sistem" označava indukovanje aktivnosti urođenog imunog sistema i/ili povećanje nivoa aktivnosti u odnosu na osnovni nivo aktivnosti tako da promoviše homeostazu imunog sistema.
[0068] Gubitak ili poremećaj urođenih imunih funkcija, bilo zbog gubitka epitelne barijere, urođenih imunih peptida poput defensina, hemokina i citokina ili defektne TLR signalizacije su povezane sa povećanim rizikom od inflamatornih bolesti, u nekoliko organa u telu, uključujući creva. Takve bolesti uključuju inflamatornu bolest creva. Tako, u jednom veoma poželjnom izvođenju, Roseburia hominis je za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti creva.
[0069] U jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis reguliše ekspresiju najmanje jednog gena odabranog od Tlr5, Tlr1, Vnn1, Defb37, Pla2g, Muc16, ltln, Sprr1a, Cldn4, Pmp22, Crb3, Magi3, Marveld3, Mpp7, Defcr20 , Pcgf2, Ltbp4, Igsf8 i Tcfe2a. Mnogi od ovih gena su geni crevne barijere i antimikrobna sredstva pa samim tim deluju na smanjenje invazivnosti crevnih patogena a takođe i smanjuju broj živih patogena.
[0070] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za regulisanje adaptivnog imunog sistema subjekta.
[0071] Kako se ovde koristi, termin "adaptivni imuni sistem", inače poznat kao "specifični imuni sistem" se odnosi na visoko specijalizovane sistemske ćelije i procese koji eliminišu ili sprečavaju rast patogena. Adaptivni imuni odgovor daje imunom sistemu kičmenjaka mogućnost da prepozna i pamti specifične patogene (za generisanje imuniteta), i za pokretanje još žešćih napada svaki put kada se patogen pojavi.
[0072] Kako se ovde koristi, termin "regulisanje adaptivnog imunog sistema" označava indukovanje aktivnosti adaptivnog imunog sistema i/ili promovisanje mehanizama imune homeostaze povećanjem nivoa aktivnosti u odnosu na osnovni nivo aktivnosti. Poželjno, adaptivni imuni sistem se moduliše ka imunskoj regulaciji (a ne ka imunskoj aktivaciji i samim tim i smanjenju inflamacije).
[0073] Nedostaci i poremećaji povezani sa adaptivnim imunim sistemom, koji su posebno povezani sa funkcijom T ćelija, su povezani sa brojnim inflamatornim i autoimunim bolestima. Odgovori T ćelija povezani sa Th1, Th2 i Th17 su povezani sa atopijskim, inflamatornim i autoimunim bolestima. Terapije koje poboljšavaju ili povećavaju T regulatorne (Treg) ćelijske populacije su važne u kontroli bolesti koje pokreću preterani Th1, Th2 i Th17 ćelijski odgovori.
[0074] U jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis aktivira najmanje jedan gen za imuni odgovor u kolonu ili ileumu.
[0075] U jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis reguliše adaptivni imuni sistem modulacijom ekspresije gena povezanih sa regulacijom T-ćelija, po mogućnosti u kolonu. Poželjnije, Roseburia hominis indukuje T regulatorne ćelije (Treg). Porast broja Treg će sprečiti efekte drugih efektorskih T ćelija, kao što su Th1, Th17 i Th2 koje pokreću inflamaciju, autoimunost i alergijska/atopična stanja. Tako ovo svojstvo R. hominis može biti iskorišćeno protiv mnogih bolesti kod kojih je narušena ravnoteža Teff/Treg ćelija, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis
[0076] U jednom naročito poželjnom izvođenju, Roseburia hominis pozitivno reguliše ekspresiju najmanje jednog gena odabranog od Ly6g6c i Ly6g6e u uzlaznom kolonu.
Sniženje nivoa Ly6g6c i Ii6g6e povećava rizik od infekcija, kako creva tako i disajnih puteva i povezano je sa bolestima poput neutropenije. Tako, u jednom poželjnom izvođenju, Roseburia hominis je za upotrebu u lečenju neutropenije.
[0077] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na bakterijsku vrstu Roseburia hominis za upotrebu u održavanju imune homeostaze kod subjekta. Kako se ovde koristi "održavanje imune homeostaze" se odnosi na samoregulaciju imunog sistema za održavanje oralne tolerancije ili imune stabilnost kao odgovora na promene uslova. Oralna tolerancija se odnosi na normalne imune odgovore na hranu i komensalne bakterije u zdravim crevima. Oni se gube kod celijakije i inflamatornih bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis. Tako je u jednom naročito poželjnom izvođenju, Roseburia hominis za upotrebu u lečenju celijakije i inflamatornih bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis.
[0078] Kako se ovde koristi, "regulisanje apetita" se odnosi na sposobnost modulacije (na primer povećanje ili smanjenje) želje za domaćina za konzumiranjem hrane. Poželjno, Roseburia hominis ispoljava stimulativno dejstvo na apetit domaćina negativnom regulacijom ekspresije gena povezanih sa supresijom apetita. Poželjno, Roseburia hominis negativno reguliše ekspresiju najmanje jednog gena odabranog od Agt, Cartpt, Cck, Ckcl12 i Gcg. Poželjnije, Roseburia hominis negativno reguliše, ekspresiju hormona sitosti Kck i Gcg.
[0079] Bakterijska vrsta iz ovog pronalaska takođe se može koristiti za profilaktičku primenu. U profilaktičkim aplikacijama, bakterijska vrsta ili kompozicije prema pronalasku se administriraju pacijentu podložnom, ili na drugi način pod rizikom od određene bolesti u količini koja je dovoljna da bar delimično smanji rizik od nastanka bolesti. Takva količina je definisana kao "profilaktički efikasna doza". Precizna količina zavisi od brojnih faktora specifičnih za pacijenta kao što je pacijentovo stanje zdravlja i težina.
[0080] Predmetni pronalazak je dalje opisan putem sledećih slika, gde:
Slika 1 prikazuje brojnost i lokalizaciju R. hominisa u uzlaznom kolonu. (A) R. Hominisom-kolonizovan uzlazni kolon miša pokazuje blisku povezanost bakterija sa epitelom domaćina, pomoću A2-183 FISH probe. Originalno uvećanje x630. (B) PCR pomoću R. hominis-specifičnih prajmera je pokazala jak pozitivan signal post-kolonizacije u fekalnoj DNK, dok su fekalije GF životinja bile negativne na prisustvo bilo kakvih bakterija. (C) PCR analize u realnom vremenu pokazuju nivo kolonizacije R. hominis/mg izmeta.
Slika 2 prikazuje sekvencu i anotaciju R. hominis genoma. (A) R. hominis kružna mapa genoma sa lokacijom PCR eksperimenata naznačenim u regionima ciljanim targeted prajmerima. Trake na mapamagenoma, počev od spoljne trake 0, su: traka 0 - (plava) PCR eksperimenti u realnom vremenu označeni podeocima sa brojevima; traka 1 - (svetlo plava) Forward CDS; traka 2 - (svetlo plava) Reverse CDS; traka 3 - (plava) rRNK; traka 4 - (zelena) tRNA; traka 5 - (crvena) STS obeleženi regioni ciljani sa PCR u realnom vremenu; graf 1 - GC sadržaj; graf 2 - GC bias. (B) Funkcionalna anotacija genoma R. hominis.
Slika 3 identifikuje transkripte diferencijalno eksprimirane u R. hominis posle kolonizacije i adaptacije na creva miša. (A) Bakterijska RNK je izolovana iz sadržaja cekuma miša, obeležena bilo sa dCTP-Cy3 ili dCTP-Cy5 tokom sinteze cDNK i hibridizovana na micročip slajdovima sa naizmeničnim bojenjem (eng. dye-swap). Podaci su smatrani značajnim kada je količnik promene> 2 i P <0,05. 50 diferencijalno eksprimiranih gena (in vivo vs in vitro) je otkriveno analizom na mikročipu. (B) RT PCR validacija gena uključenih u transfer konjugacija /mobilizacija. (C) RT PCR validacija gena uključenih u Motilitet i Hemotaksu. (D) Western blot analiza sadržaja uzlaznog kolona imuno-obojenog sa afinitetno-prečišćenim Fla2 antitelom na 14d (traka 1: merdevine, trake 2-6: sadržaj iz creva životinja 1-5, trake 7-8: prazne, trake 9-10: R. hominis biomasa (pozitivna kontrola)). Slika R. hominis koja prikazuje flagelu (crne strelice) i (E) PCR u realnom vremenu za proveru gena uključenih u metabolizam butirata. (F) PCR analiza u realnom vremenu transkripta R. hominis tokom in vitro izlaganja humanim crevnim epitelnim ćelijama. Rezultati PCR u realnom vremenu su srednje vrednosti triplikata, *P<0.05, **P <0.01, ***P<0.001.
Slika 4 identifikuje transkripte diferencijalno eksprimirane u crevima miša nakon mono-asocijacije sa R. hominisom. (A) Affymetrix analiza micro-čipa različito eksprimiranih gena R. Hominisom kolonizovanih miševa u odnosu na GF. Grafikoni sa stupcima predstavljaju broj više i manje eksprimiranih gena nakon 14. i 28. dana. (B) Toplotna karta dobijena iz različito eksprimiranih gena sa funkcionalnom značajnosšću - između GF i R. hominis-kolonizovanih miševa na dan 14 i dan 28. Kolone predstavljaju pojedinačne mikro-čipove, i redove specifičnih gena od interesa. Z-skor odslikava odstupanje, standardnih devijacija od srednje vrednosti. Relativna vrednost za svaki gen je izražena intenzitetom boje, sa zelenom koja ukazuje na veću eksprimiranost i crvenom koja pokazuje manju eksprimiranost. (C) RT-PCR validacija gena je pokazala značajnost razlike između R. hominis-kolonizovanih i GF miševa. Rezultati PCR u realnom vremenu su srednje vrednosti triplikata, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.
Slika 5 prikazuje ekspresiju i lokalizaciju markera T ćelija u kolonu. Imunofluorescencija i analiza ćelija lamine proprie obeleženih sa anti-Ly6G (A), anti-CD3 (B) i anti-CD11b (C) u lamini propria kod GF miševa i R. hominisom-tretiranih miševa. * P <0.05.
Slika 6 prikazuje anti-inflamatorne efekte R. hominisa u eksperimentalnom modelu kolitisa. IL-10KO miševi su dozirani tri puta nedeljno tokom 14 nedelja. (A) Netretirani IL-10KO miševi su imali snažan porast svih gena u odnosu na divlji tip miševa, dok je diferencijalna ekspresija gena niža kod R. hominisom tretiranih životinja. Rezultati RT PCR su srednje vrednosti triplikata, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. (B) Telesne težine netretiranih IL-10KO i R. hominisom-tretiranih IL-10KO životinja na kraju ispitivanja. (C) Uzlazni kolon (obojen hematoksilinom/eozinom) IL-10KO i R. hominisom-tretiranih IL-10KO životinja. Originalno uvećanje x100.
Slika 7 prikazuje RT PCR analizu iRNK nivoa IL-10, IL-17 i IFN-i. PCR u realnom vremenu je izvedena na tkivu uzlaznog kolona za merenje markera T ćelija. Rezultati PCR u realnom vremenu su srednje vrednosti triplikata, *P<0.05, **p<0,01.
Slika 8 prikazuje efekte mono-asocijacije GF miševa sa R. hominisom na kompoziciju telesne mase. Izvedena je analiza suve telesne mase i analiza lipida trupa. (A) Težine suvog trupa sa R. hominisom-asociranih miševa su bile znatno veće u odnosu na GF životinje. (B) Dalja analiza lipida trupa je pokazala da je ukupna gojaznost takođe znatno veća kod R. hominisom-tretiranih životinja u 14d.
Slika 9 ilustruje poređenje podataka ekspresije gena za tri soja bakterija iz Cluster-a XIVa (Firmicutes), odnosno Roseburia hominis, E.rectale i Roseburia intestinalis.
Slika 10 prikazuje da Roseburia hominis izaziva A20, negativni regulator NF-kB signalizacije uz snažnu antiinflamatornu aktivnost, dok drugi sojevi bakterija nisu imali nikakav uticaj. Flagelinski deo Roseburia hominisa (FLA1 u R. hominis) takođe indukuje A20 za razliku od srodne bakterije Eubacterium rectale. Preciznije, Slika 10 prikazuje višestrukost indukovanja A20 za E. rectale, R. hominis, FLA od E. rectale, FLA1 od R. hominisa, EAV9, FLA od SV1400 u odnosu na kontrole.
Slika 11 prikazuje Distribuciju Subsistema u Kategorije za R. hominis A2-183 određenu pomoću RAST-a, koja prikazuje funkcionalne Subsisteme i broj gena u svakoj subkategoriji.
Slika 12 prikazuje Distribuciju Subsistema u Kategorije za R. inulinivorans DSM 16841 A2-183 određenu pomoću RAST-a, koja prikazuje funkcionalne subsisteme i broj gena u svakoj subkategoriji.
Slika 13 prikazuje Distribuciju Subsistema u Kategorije za R. intestinalis L1-82 određenu pomoću RAST-a, koja prikazuje funkcionalne subsisteme i broj gena u svakoj subkategoriji.
Slika 14 prikazuje Distribuciju Subsistema u Kategorije za R. intestinalis M50/1 određenu pomoću RAST-a, koja prikazuje funkcionalne subsisteme i broj gena u svakoj subkategoriji.
Slika 15 prikazuje Distribuciju Subsistema u Kategorije za Eubacterium rectale ATCC 33656 određenu pomoću RAST-a, koja prikazuje funkcionalne subsisteme i broj gena u svakoj subkategoriji.
R. hominis prvenstveno naseljava kolon
[0081] Zdravi odrasli C3H/HEN germfree (GF) miševi su inokulisani sa tri gavaže R. hominisa na uzastopne dane. Uspešna kolonizacija je postignuta primenom medijuma za inokulaciju koji sadrži 3% askorbinske kiseline i 2% cisteina za zaštitu bakterija od izloženosti kiseoniku. Analiza tkiva creva fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) otkrila je da je R. hominis kolonizovao ileum i kolon, ali je pronađen u mnogo većem broju u kolonu. Pronađeno je da su bakterije usko povezane sa mukozom kolona (Sl. 1A). Kolonizacija je dodatno potvrđena i kvantitativno određena pomoću PCR-a R. hominis-specifičnih prajmera u brojevima aproksimativno 1x1010 bakterija/g fekalija (Sl. 1B i 1 C). Fekalije GF životinja su bile negativne na prisustvo bilo kakvih bakterija.
R. hominis genom otkriva jedinstvene gene koji promovišu interakcije domaćina
[0082] Kompletna genomska sekvenca R. hominis A2-183 je razjašnjena (Sl. 2A), što je predstavljeno jednim 3.592, 125-bp hromozomom (Sl. 2B). Automatska i ručna anotacija genoma korišćenjem RAST platforme je otkrila prisustvo četiri ribozomalna operona, 66 RNK i 3,273 predviđena proteina. Najveća grupa gena je pripadala Subsistemskoj Kategoriji ugljenih hidrata (271 gena), koji kodiraju proteine uključene u metabolizam ugljenih hidrata, zatim sledi Metabolizam Proteina (197) i Amino kiseline i Derivati (175) (Sl. 2B). Druge važne funkcionalne kategorije su uključivale Motilitet i Hemotaksu (49) i Dormanciju i Sporulaciju (12). Komparativna analiza genoma je utvrdila da je najbliži srodnik u pogledu strukture i funkcije genoma između kompletnih bakterijskih genoma, Eubacterium rectale (12), što nije iznenađujuće s obzirom na blisku taksonomsku povezanost ovih organizama (11, 13). Komparativna rekonstrukcija ova dva genoma sa 1.095 gena je otkrila da se razlikuju za oko 25% gena. Konkretno, ove razlike su obuhvatale gene koji kodiraju važne funkcije za interakciju sa domaćinom. Na primer, geni za Motilitet i Hemotaksu koji kodiraju tip IV fimbrijalne proteine PiIB i PiIC su bili prisutni u E. rectale ali ih nije bilo u R. hominis, dok su flagelarni bazalni štapićasti protein FIGC, flagelarni kompleksni protein FliE, flagelin protein FlaB i flagelarni motor switch protein FliG bili karakteristični za R. Hominis. Dva bakterijska genoma se takođe razlikuju za 42 gena za ugljene hidrate, što odražava njihove divergentne nutritivne zahteve.
R. hominis reaguje na crevnu sredinu pozitivnim-regulisanjem gena za mobilizaciju i hemotaksu
[0083] Za određivanje diferencijalno eksprimiranih gena pomoću R. hominisa kao odgovor na udruživanje sa domaćinom i ishranu, genski mikročip je konstruisan korišćenjem 6.000 PCR fragmenata iz biblioteke malih inserata za sekvenciranje. Kasnija RT PCR validacija je izvedena na 42 diferencijalno eksprimirana gena koji klasteruju u specifičnim regionima genoma R. hominis kao što je prikazano na Sl. 2B. Da se napravi razlika između delovanja crevne sredine i dijetetskih komponenti, bakterijska RNK je izolovana u četiri različite vrste eksperimentalnih uslova: (I) in vivo, iz cekuma mono-asociranih miševa; (ii) in vitro, iz bakterija gajenih u medijumu kulture; (iii) in vitro, iz bakterija gajenih u prisustvu dijetetskih komponenti; i (iv) iz bakterija inkubiranih na površini konfluentnih Caco-2 i HT-29 ćelija.
[0084] Pedeset diferencijalno eksprimiranih gena je identifikovano (in vivo vs in vitro) (Sl. 3A). Najviše je iznenadilo otkriće izuzetno visoke pozitivne regulacije in vivo gena uključenih u transfer konjugacija/ mobilizacija mobA- i mobL-sličnih gena (Sl. 3B). Prisustvo takvih gena u studijama transkripcije je bilo iznenađujuće pošto nijedan prepoznatljiv gen nije bio dodeljen Fagima, Profagima, Transpozabilnim elementima i Plazmidima na prikazu Kategorija Subsistema. Ova razlika u otkrivanju i raspodeli gena je verovatno zbog poznatih ograničenja anotacije Subsistema u Kategorije. Stimulativni efekat dijetetskih jedinjenja je bio mnogo manje izražen, sugerišući da je crevna sredina per se glavni induktor gena uključenih u horizontalni transfer gena.
[0085] Drugi crevnim okruženjem-indukovani subsistemi su uključivali Membranski Transport, naročito transport magnezijuma, i Motilitet i Hemotaksu uključujući multiple hemotaksične proteine koji vezuju metil grupu (eng. methyl-accepting chemotaxis proteins) i gene flagelarnih operona (sl. 3C). R. hominis poseduje više gena za flagelin flaA1, flaA2, flaA3 i flaB i zanimljivo gajenje u crevima miša je promovisalo ekspresiju flagelina u ovoj bakteriji kao što se vidi iz western-blot testa bakterija izolovanih iz miševa kolonizovanih in vivo sa R. hominis-specifičnim flagelinskim antitelima (Sl. 3D). Ovo je u skladu sa prethodnim izvještajima koji ukazuju na to da samo određene podgrupe Firmikuta proizvode flagele in vivo (14).
Ne iznenađuje što je ekspresija gena kataboličkog metabolizma u R. hominisu u crevnom okruženju bila uglavnom pod uticajem dijetetskih jedinjenja (sl. 3e). Geni koji su bili uključeni obuhvataju acetil-CoA acetiltransferazu, 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenazu, butiril-CoA dehidrogenazu i fosfoenolpiruvat karboksikinazu [ATP]. Iako je regulacija ovih gena uglavnom pokretana ishranom, u kasnijoj fazi uzorkovanja, bio je očigledan i uticaj domaćina. Neočekivano, okruženje domaćina je negativno regulisalo neke gene koji učestvuju u metabolizmu supstanci koje potiču od domaćina poput glukuronata, koji je uobičajen u ugljenohidratnim lancima mukoznih proteoglikana.
[0086] Za dodatno ispitivanje uticaja adaptacije domaćina na transkriptome R. Hominisa, izvršena je in vitro stimulacija humanih intestinalnih epitelnih ćelija (Caco-2 i HT-29). Ovo je pokazalo da je transfer gen za konjugaciju/mobilizaciju mobA/mobL protein1, koji je indukovan adaptacijom na creva miša, takođe povećan kod obe ćelijske linije (Sl. 3F). U skladu sa podacima in vivo, flagelin gen MotA je pozitivno regulisan u Caco-2 ćelijama. Geni uključeni u metabolizam butirata su pokazali razliku između dve ćelijske linije, sa negativnom regulacijom u Caco-2 ćelijama i pozitivnom regulacijom u HT-29 ćelijama.
R. hominis utiče na puteve T ćelija uglavnom u kolonu
[0087] Kolonizacija GF miševa sa R. hominisom je bila u korelaciji sa povećanom ekspresijom gena u crevima koja je bila najviša u kolonu. (Sl. 4A). Diferencijalna ekspresija je najizraženija na 28d posle kolonizacije, sa 159 pozitivno regulisana gena i 143 negativno regulisana gena. Broj diferencicijalno eksprimiranih gena u ileumu na 14d je bio sličan onom u uzlaznom kolonu, sa 79 pozitivno regulisanih gena i 119 negativno regulisanih gena. Diferencijalna ekspresija u ileumu je bila veoma niska na 28d, u skladu sa smanjenim nivoima kolonizacije. Odgovor transkriptoma se razlikovao u dve vremenske tačke, kao što pokazuje jasno razdvajanje značajnih transkripta u analizi toplotnim kartama (sl. 4B). Na Sl. 4C je prikazana pozitivna validacija Affimetrix podataka pomoću PCR u realnom vremenu.
[0088] Većina puteva pogođenih na 14d u ileumu i uzlaznom kolonu su grupisani u kategorije ćelijske diferencijacije, regulacije ćelijskog ciklusa i remodelovanja tkiva. Što je značajno, imuni odgovor je bio glavna grupa puteva indukovana u uzlaznom kolonu na 28d. 36 značajno pogođenih puteva u ovoj kategoriji su bili uglavnom uključeni u funkcionisanje T ćelija i IL-10 signalni put, ICOS put T ćelija-pomagača i regulaciju funkcije T ćelija pomoću CTLA-4. Geni koji su uključeni u ove puteve su pokazali i pozitivnu i negativnu regulaciju, tako da dok je na ove puteve značajno uticalo prisustvo R. hominisa, precizni neto funkcionalni uticaj na diferencijaciju T ćelija zahteva dalje istraživanje. Međutim, poboljšani IL-10, CD3ε i IL-13 i promenjena ekspresija IFN-γ je potvrđena pomoću PCR u realnom vremenu (Sl. 7), što ukazuje da kolonizacija R. hominisa može da favorizuje Treg i Th2 puteve ćelijske diferencijacije. Za dobijanje dodatnih informacija o funkcionalnoj klasifikaciji diferencijalno regulisanih gena je primenjena Analiza genske ontologije. GO-proces za 'polimerizaciju aktina' (GO: 0030041) (Arpc3, Capg, Cdc42ep5 i Rhoc) je pozitivno regulisana na 28d u kolonu kod R. hominisom kolonizovanih miševa (Sl 8.). Polimerizacija Aktina pri imunoj sinapsi je potrebna za aktivaciju T ćelija i efektorsku funkciju. Indukcija gena je dodatno potvrđena pomoću RT PCR (Sl. 4C). Sveukupno, ovi podaci ukazuju da R. hominis aktivno utiče na adaptivni imuni odgovor u debelom crevu tako što pozitivno utiče na regulaciju T ćelija.
[0089] U vezi sa ovim rezultatima je indukcija članova Ly6 porodice u uzlaznom kolonu. Konkretno, GPI-vezani genski produkt Ly6g6c je bio 25-tostruko pozitivno regulisan, a odgovarajući gen Ly6g6e je bio dvostruko pozitivno regulisan na 28d. Većina hematopoetskih ćelija eksprimiraju jedan ili više članova porodice Ly6 uključujući neutrofile i plazmacitoidne dendritične ćelije. Zatim je predložena moguća uloga Ly6 u aktivaciji, diferencijaciji i maturaciji T ćelija (15).
[0090] Imunocitohemija je potvrdila povećano prisustvo Ly6G+, CD11b+ i CD3+ ćelija u R. hominisom-kolonizovanim miševima (sl. 5). U skladu sa podacima koji pokazuju da T ćelijskim putevima uglavnom dominiraju Treg odgovori, je statistički značajan porast dvostruko pozitivnih CD3+ FoxP3+ T ćelija u debelom crevu kod R. hominisom-inokulisanih miševa. Jasno kolonizacija R. hominisom, kao pojedinačnom bakterijskom vrstom, je indukovala značajan porast u populaciji CD3+ FoxP3+ ćelija, naročito u kolonu ovih miševa.
R. hominis moduliše gene za urođeni imunski odgovor u ileumu i kolonu i slabi kolitis kod IL10KO miševa
[0091] Geni uključeni u prirodni imunitet i funkciju crevne barijere su značajno indukovani prisustvom R. hominisa u uzlaznom debelom crevu. GO-proces "urođeni imuni odgovor' (GO:0045087) je bio pozitivno regulisan i uključivao je TLR-povezane gene Tlr5, Tlr1 i Vnn1. Pozitivna regulacija Tlr5 je bila zanimljiva, posebno s obzirom na odgovarajuću indukciju flagelarnih gena i prisustvo flagelin proteina u R. hominisu u toku kolonizacije creva, i može podrzumevati ulogu ovog urođenog signalnog puta u posredovanju drugim urođenim i adaptivnim imunološkim odgovorima. Povezanost između TLR5 signalizacije i ćelijskih odgovora CD4+T, je nedavno pokazana za flagelatne patogene (16). Slično, je pokazana uloga TLR2 u olakšavanju kolonizacije Bacteroides fragilis, Treg propagacije i imune homeostaze (17).
[0092] Drugi urođeni imuni geni u kolonu na koje je uticao R. hominis uključuju antimikrobne peptide Defb37, Pla2g3, Muc16 i ltln i gene za funkciju crevne barijere Sprr1a, Cldn4, Pmp22, Crb3 i Magi3. Geni za urođeni imunitet koji pokazuju pozitivnu regulaciju u ileumu u odgovoru na R. hominis uključuju Defcr20, Pcgf2, Ltbp4, Igsf8 i Tcfe2a. Zanimljivo Pcgf2 negativno reguliše ekspresiju različitih citokina, hemokina, i hemokinskih receptora i može da igra važnu ulogu u kontroli inflamatornih odgovora u crevnim tkivima kao odgovor na ovu komensalnu bakteriju. Zanimljivo je takođe da smo pokazali negativnu regulaciju NF-kB puta (GO: 0043124) pomoću R. hominisa koji, kao i B. thetaiotaomicron (19), može da doprinese imunoj homeostazi negativnom regulacijom ove inflamatorne kaskade.
[0093] IL-10 nokaut mišji model je korišćen za testiranje terapeutske efikasnosti R. hominisa, zbog kontrole inflamatornih puteva kao i pozitivnih efekata na indukciju Treg kod mono-asociranih miševa. Nakon odvikavanja od sisanja sa 20d starosti, miševi su dozirani (~50 µL, 1010CFU) tri puta nedeljno u periodu od 14 nedelja. Ekspresija gena panela pro-inflamatornih biomarkera je pokazala da su netretirani IL-10KO miševi imali jak porast svih ispitivanih gena u odnosu na divlji tip miševa sa indukcijom gena u rasponu od 4- do 49-puta (Sl. 6A). Indukcija pro-inflamatornog gena je bila značajno niža kod R. hominis tretiranih u poređenju sa netretiranim miševima, ukazujući na snažne terapeutske prednosti oralne administracije R. hominisa. Telesne mase R. hominis-tretiranih životinja su takođe veće na kraju studije u poređenju sa netretiranim životinjama, i ovaj efekat je statistički značajan kod mužjaka (Sl. 6B). Konačno, histološka analiza je pokazala prisustvo ozbiljne inflamacije u uzlaznom kolonu netretiranih IL-10KO, dok su R. hominisom-tretirane životinje imale relativno naizgled zdravu mukozu kolona.
R. hominis kolonizacija utiče na gene za sitost i telesnu kompoziciju
[0094] Takođe je evidentno značajno metaboličko delovanje R. hominisa kod mono-asociranih miševa. GO-procesi "negativne regulacije odgovora na hranu' (GO: 0032096), negativne regulacije apetita" (GO: 0032099) i 'regulacije lučenja kateholamina' (GO: 0050433) su svi negativno regulisani u uzlaznom kolonu nakon kolonizacije sa R. hominisom. Ovi podaci ukazuju da R. hominis ispoljava stimulativno dejstvo na apetit domaćina. Geni koji su uključeni u ovaj proces su AGT, Cartpt, KZK i Ckcl12, sa višestrukim promenama u rasponu od 2 do 12 puta. Cck, posebno, igra veliku ulogu u varenju i sitosti kao supressant gladi. Gcg je takođe pokazao negativnu regulaciju na ovom mestu u crevima.
[0095] Da se utvrdi da li su te genetičke promene imale fiziološki značaj u pogledu unosa hrane i telesne kompozicije, izvršena je analiza mase suvog trupa i analiza kompozicije. Zanimljivo, težine suvog trupa sa R. hominisom-asociranih miševa su bile mnogo veće u odnosu na GF životinje, a razlike su bile najprimetnije na dan 14. Dalja analiza lipida trupa je pokazala da je ukupna gojaznost takođe značajno veća kod R. hominisom-tretiranih životinja na 14d. Ovi nalazi su u skladu sa nedavnim podacima koji otkrivaju ulogu Firmikuta u energetskom bilansu kroz fermentaciju hrane, ali i podržavaju ideju da crevne bakterije u stvari modulišu osovinu mozak-creva i hormone za regulaciju apetita.
Diskusija
[0096] Dugoročna zajednička evolucija domaćina i mikroba u simbiozi je verovatno vođena izborom funkcionalno značajnih vrsta bakterija u crevima, od kojih većina nije mnogo zastupljena u drugim ekosistemima. Trenutno, postoje ograničene informacije o doprinosu pojedinih članova zajednice mikroba crevnoj funkciji, posebno u vezi sa razvojem mukoznog imunog sistema.
[0097] Noviji rad koji je koristio model reverzibilne kolonizacije zasnovan na E. coli (HA 107) je pokazao da su žive bakterije potrebne u brojevima koji se približavaju 108 CFU po gramu sadržaja za indukovanje imunskih efekata na IgA (20). Nedavno su ispitivane specifične funkcije SFB i Bacteroides fragilis u crevima miša da se definišu njihovi individualni doprinosi biologiji T ćelija i obe bakterije su se pokazale kao moćni induktori Treg i Th17 ćelija (5, 8, 9). Uticaj pojedinih članova klastera XIVa Firmikute ranije nisu bile prijavljene, iako je primećeno njihovo prisustvo u ASF, koje takođe utiče na diferencijaciju T ćelija (10).
[0098] Podnosilac prijave je ovde pokazao prvu uspešnu mono-asocijaciju creva germ-free miševa sa anaerobnom bakterijom, R. hominis, koja je član Firmicutes phylum. Ekstremna osetljivost bakterije na kiseonik kao što ima Roseburia zahteva striktne tehnike anaerobne kultivacije, što otežava obavljanje funkcionalne karakterizacije. Podnosilac prijave je uspostavio stabilnu mono-kolonizaciju R. hominisa u germfree miševima i izvršio kompletnu anotaciju genomske sekvence da otkrije njenu metaboličku organizaciju, fiziologiju i simbiotička svojstva. Utvrđeno je da se transkripcioni odgovori R. hominisa nakon kolonizacije mogu pripisati kako sredini u crevima domaćina tako i ishrani. Od strane domaćina pokretani efekti su dominirali u odgovoru R. Hominisa nakon mono-asocijacije. Ovo uključuje transfer gena, membranski transport, subsisteme hemotakse i siteme za motilitet. Jaka pozitivna-regulacija gena uključenih u transfer mobilizacijom podržava stav da je crevna sredina veoma pogodna za horizontalnu razmenu gena između
lanova crevne mikroflore. Tako, ova sredina može da ubrza diseminaciju gena značajnih za preživljavanje bakterija, kolonizaciju i funkcionisanje unutar crevnog ekosistema.
[0099] Uloga pokretljivosti i flagelarnog aparata u kolonizaciji domaćina je dobro objašnjena za patogene bakterije, ali mnogo manje se zna o ulozi flagelarnih proteina kod komensalnih bakterija. In vivo eksperimenti su otkrili stimulativni efekat crevnog okruženja domaćina na ekspresiju gena za flagelin. TLR5 receptori domaćina prepoznaju signale za flagelin (24) a mnoge patogene strukture flagelina indukuju jake proinflamatorne odgovore (24). Signalizacija preko TLR5 kao odgovor na rezidentne komensalne bakterije koje imaju flagelu može biti važna za homeostazu, pošto delecija TLR5 dovodi do spontanog kolitisa kod miševa (25). Pojačana ekspresija flagelina R. hominisa in vivo je stoga od potencijalnog interesa. Drugi rad je pokazao da E. coli mutanti za flagelin imaju prednost u odnosu na kolonizaciju sojeva divljeg tipa, verovatno zbog nedostatka urođenog prepoznavanja putem TLR5 signalizacije (26, 27). Podnosilac prijave je pokazao da je za određene Firmicute, pozitivna regulacija flagelina prirodni odgovor na kolonizaciju creva. R. hominis flagelin protein je i dalje eksprimiran in vivo i u korelaciji je sa neprekidnom kolonizacijom, odsustvom otvorene upale i ekspanzijom T ćelija regulatornog fenotipa. Stoga, strukture komensalnih flagelina preko TLR5 mogu pomoći direktnim odgovorima imune tolerancije. Dodatni podaci na osnovu TLR5KO i flagelin mutanata R. hominisa će dodatno pojasniti značaj komensalnih flagelina u vezi imune homeostaze ali uočeno zaštitno dejstvo R. hominisa kod IL-10 KO miševa podržava ovu hipotezu, i ako druge signalne grupe poput butirata takođe mogu da doprinesu imunoj regulaciji.
[0100] Ustanovljena je jasna uloga R. hominisa u promovisanju funkcije crevne barijere i prirodnog imuniteta u kolonu miša. Čvrsti spojevi, pukotinasti spojevi i adherentni spojevi deluju tako da ograniče bakterijsku translokaciju u subepitelijalni sloj (28). I Kronova bolest i ulcerativni kolitis karakteriše gubitak funkcije barijere i integriteta čvrstih spojeva. Zanimljivo disbioza crevne mikroflore u IBD je povezana sa smanjenjem Firmikuta (1, 29). Konstatacija da R. hominis aktivno pojačava ekspresiju gena barijere sugeriše da njihov gubitak kod IBD pacijenata može biti funkcionalno značajan. Aktivacija kompleksa čvrstih spojeva nije samo privilegija R. hominisa; drugi komensali, poput Bacteroides thetaiotaomicron i Lactobacillus acidophilus takođe mogu popraviti funkciju mukozne barijere (18, 30), podrazumevajući probiotske mogućnosti ovih bakterija kod humanog IBD.
[0101] Delovanje R. hominisa na imunološki sistem creva je intrigantno. Najjači efekti su uočeni u uzlaznom kolonu a geni poput Ly6g6c su snažno pozitivno regulisani kao i putevi uključeni u regulaciju i diferencijaciju T ćelija i polimerizaciju aktina u imunoj sinapsi, koje su uključene u aktivaciju T ćelija i efektorske funkcije. Iako ekspresija Treg gena u odgovoru na kolonizaciju R. hominisa nije bila veoma jaka, najviše pogođeni putevi T ćelija su uključivali one vezane za IL-10, ICOS i CTLA-4, koji su uključeni u podršku diferencijacije Treg. Značajno podnosilac prijave je mogao da demonstrira značajan porast CD3+ FoxP3+ ćelija u kolonima ovih miševa. Ovi nalazi dopunjuju poslednje podatke za druge Clostridium vrste koje pokreću diferencijaciju Treg. Jasno, R. hominis može promovisati ekspanziju T ćelija u mukozi i uticati na diferencijaciju Tćelija.
[0102] Bilo je zanimljivo uočiti jake imune efekte u debelom crevu u odnosu na ileum, posebno na dan 28 posle mono-kolonizacije R. Hominis-om. Transkriptomski podaci na dan 14 ukazuju na to da je u tom trenutku mogao biti pokrenut neki imuni „priming“ u ileumu. Uticaji na različite podskupove T ćelija u uzlaznom kolonu na dan 28 tako odražavaju recirkulaciju i homing
elija iz ileuma u mezenterični limfni čvor kolona.
[0103] Interesantan dodatni biološki uticaj kolonizacije R. hominisom je regulacija gena koji utiču na odgovor na hranu i kontrolu apetita. Posebno, su značajno smanjeni hormoni sitosti Cck i Gcg. Uticaji Cck na unos hrane su posredovani preko vagusnog aferentnog puta. Ovo je glavni nervni put kojim informacije o unetim hranljivim materijama stižu do centralnog nervnog sistema kako bi uticale na funkciju creva i hranjenje. Cck deluje na vagusni sistem za smanjenje ekspresije molekula koji stimulišu apetit i hranjenje, i na povećanje ekspresije molekula koji inhibiraju hranjenje i smanjuju apetit (u ovoj studiji, i Npy2r i Cartpt su dvostruko negativno regulisani). Do sada nije prijavljeno da postoji veza između Cck, Gcg i komensalnih bakterija, međutim, i masne kiseline i proteini su moćni induktori Cck i Gcg (31). R. hominis proizvodi masne kiseline kratkog lanca poput butirata sa alifatičnim lancima sa manje od šest ugljenika; prijavljeno je da ova metabolička aktivnost smanjuje stimulativno dejstvo na plazmu Cck uočenu kod masnih kiselina sa dužim lancem (32). Zanimljivo, analiza težine trupova je otkrila da su telesna težina i sadržaj lipida zaista značajno povećani sa R. hominisom, što je u skladu sa povećanjem telesne mase primećene kod konvencionalizacije germfree miševa (33). Da li je ovo direktan uticaj smanjenja hormona sitosti kao što se vidi u ovoj studiji, ostaje da se vidi, pošto učešće Cck i Gcg do sada nije bilo prijavljeno. Međutim, važno je da se kaže da je prethodno pokazano da postoji veza između kolonizacije mikroflore i energije dobijene iz hrane, delimično kroz oslobađanje SCFA (34). S obzirom da je R. hominis veliki proizvođač butirata, ovaj mehanizam verovatno doprinosi metaboličkoj efikasnosti uočenoj nakon tretmana R. hominisom.
[0104] Ukratko, mono-asocijacija creva miša sa R. hominisom je indukovala snažnu dvosmernu ekspresiju gena u skladu sa promenama u membranskom transportu bakterija, hemotaksiji i pokretljivosti ove bakterije prilagođene na creva i istovremenu aktivaciju urođenog i adaptivnog imunog sistema domaćina. Ova metabolički aktivna bakterija je i značajno uticala na apetit i gene sitosti što je u korelaciji sa pojačanom telesnom težinom kolonizovanih miševa.
Kompozicije
[0105] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na kompoziciju koja sadrži bakterijsku vrstu kako je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili diluent. Pogodni ekscipijensi, diluenti i nosači su opisani dalje u tekstu.
[0106] Kompozicija može da bude bilo koja kompozicija, ali je poželjno da se kompozicija može primenjivati oralno, enteralno ili rektalno. Na primer, kompozicija može biti jestiva kompozicija. "Jestivo" označava materijal koji je odobren za ljudsku ili životinjsku konzumaciju.
[0107] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na kompoziciju koja sadrži probiotsku vrstu bakterija kao što je gore opisano.
[0108] Kako se ovde koristi, termin "probiotik" označava ćelijske preparate ili komponente ćelija mikroba sa blagotvornim delovanjem na zdravlje ili blagostanje domaćina. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10).
[0109] Poželjno, probiotska kompozicija je oralno primenljiva kompozicija metabolički aktivnih, tj, živih i/ili liofilizovanih ili nevijabilnih termički ubijenih, ozračenih ili liziranih probiotskih bakterija. Probiotska kompozicija može sadržati i druge sastojke. Probiotska kompozicija iz pronalaska može biti davana oralno, na primer u obliku tablete, kapsule ili praha. Za R. hominis su preporučljivi kapsulirani proizvodi pošto su anaerobni. Drugi sastojci (Kao što je vitamin C, na primer), mogu biti uključeni kao skavendžeri kiseonika. Prebiotski supstrati kao što su oni koji poboljšavaju kolonizaciju i preživljavanje in vivo. Alternativno, probiotska kompozicija iz pronalaska se može ordinirati oralno kao hrana ili prehrambeni proizvod, kao što je fermentisani mlečni proizvod na bazi mleka ili surutke, ili kao farmaceutski proizvod.
[0110] Pogodna dnevna doza probiotskih bakterija je od oko 1 x 103 do oko 1 x 1011 jedinica koje formiraju kolonije (CFU), poželjno od oko 1 x 107 do oko 1 x 1010 CFU, još poželjnije od oko 1 x 106 do oko 1 x 1010 CFU.
[0111] U jednom poželjnom ostvarenju, kompozicija kao aktivne sastojke sadrži bakterijsku vrstu i/ili njihove ćelijske komponente, u količini od oko 1 x 106 do oko 1 x 1011 CFU/g, u odnosu na težinu kompozicije, poželjno od oko 1 x 108 do oko 1 x 1010 CFU/g. Doza može biti 1 g, 3 g, 5 g, i 10 g.
[0112] Tipično, probiotik je opciono kombinovan sa najmanje jednim pogodnim prebiotskim jedinjenjem. Prebiotik je obično nesvarljiv ugljeni hidrat kao što je oligo- ili polisaharid, ili šećerni alkohol, koji se ne degradira ili apsorbuje u gornjem digestivnom traktu. Poznati prebiotici uključuju komercijalne proizvode, kao što su inulin i transgalakto-oligosaharidi.
[0113] Poželjno, kompozicija iz ovog pronalaska obuhvata prebiotik u količini od oko 1 do oko 30% težinskih, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno od 5 do 20 težinskih%. Poželjni ugljeni hidrati su izabrani od: frukto-oligosaharida (ili FOS), frukto-oligosaharida kratkog lanca, inulina, izomalt-oligosaharida, pektina, ksilo-oligosaharida (ili XOS), hitozan-oligosaharida (ili COS), beta-glukana, gumi arabike, modifikovanog i otpornog skroba, polidekstroze, D-tagatoze, akacija vlakna, rogača, ovsa, i citrus vlakna. Posebno poželjni prebiotici su frukto-oligosaharidi kratkog lanca (zbog jednostavnosti prikazani u nastavku kao FOSs-c.c); pomenuti FOSs-c.c. nisu svarljivi ugljeni hidrati, obično se dobijaju konverzijom šećerne repe i uključuju molekul saharoze za koji su vezana tri molekula glukoze.
Hraniva/proizvodi
[0114] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na prehrambene proizvode, dodatke ishrani, nutraceutike, nutritivne formule, pića i lekove koji sadrže bakterijsku vrstu kako je gore definisano, i njihovu upotrebu.
[0115] U jednom poželjnom ostvarenju, kompozicija dodatno sadrži bar još jednu drugu vrstu food grade bakterija, pri čemu je food grade bakterija poželjno izabrana iz grupe koju čine bakterija mlečne kiseline, bifidobakterija, propionibakterija ili njihove mešavine.
[0116] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na prehrambeni proizvod koji sadrži gore definisane vrste bakterija. Izraz "prehrambeni proizvod" ima za cilj da obuhvati sve jestive proizvode koji mogu biti čvrsti, želirani ili tečni. Pogodni prehrambeni proizvodi mogu uključivati, na primer, funkcionalne prehrambene proizvode, prehrambene preparate, hranu za kućne ljubimce, stočnu hranu, zdravu hranu, hranu i slično. U jednom poželjnom izvođenju, prehrambeni proizvod je zdrava hrana.
[0117] Kako se ovde koristi, termin "funkcionalni prehrambeni proizvod" podrazumeva hranu koja može da obezbedi ne samo hranljivo dejstvo, već je takođe sposobna da potrošaču obezbedi dodatno blagotvorno dejstvo. Shodno tome, funkcionalna hrana su obične namirnice koje sadrže komponente ili sastojke (kao što su ovde opisani) uključene u njih da hrani obezbede određenu funkcionalnu – npr. medicinsku ili fiziološku korist - pored čisto nutritivnog delovanja.
[0118] Primeri specifičnih prehrambenih proizvoda koji se primenjuju u ovom pronalasku uključuju proizvode na bazi mleka, poslastica pripremljenih za jelo, praha za rekonstituisanje sa, na primer, mlekom ili vodom, čokoladne mlečne napitke, pića od slada, gotova jela, instant jela ili pića za ljude ili prehrambene preparate koji predstavljaju kompletan ili delimični obrok namenjen za kućne ljubimce ili stoku.
[0119] U jednom poželjnom ostvarenju, kompozicija prema predmetnom pronalasku je prehrambeni proizvod namenjen za ljude, kućne ljubimce ili stoku. Kompozicija može biti namenjena za životinje odabrane iz grupe koju čine psi, mačke, svinje, goveda, konje, koze, ovce ili živina. U poželjnom izvođenju, kompozicija je prehrambeni proizvod namenjen za odrasle vrste, posebno odrasle ljude.
[0120] U predmetnom pronalasku, "proizvod na bazi mleka" označava svaki tečni ili polu-čvrsti proizvod na bazi mleka ili surutke koji ima promenljiv sadržaj masti. Proizvod na bazi mleka može biti, na primer, kravlje mleko, kozje mleko, ovčije mleko, obrano mleko, celo mleko, mleko rekombinovano sa mlekom u prahu i surutkom bez bilo kakve obrade, ili prerađen, kao što su jogurt, kiselo mleko, vurda, kiselo mleko, kiselo punomasno mleko, mlaćenica i druge fermentisane mlečne proizvode. Još jedna važna grupa uključuje mlečne napitke, kao što su napici od surutke, fermentisana mleka, kondenzovana mleka, mleka za odojčad i malu decu ili bebe; aromatizovana mleka, sladoled; hrana koja sadrži mleko kao što su slatkiši.
[0121] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na hraniva ili hranu za životinje koja sadrži gore definisane vrste bakterija.
[0122] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti - ili se mogu dodati - dodatcima ishrani, ovde takođe nazvani kao dijetetski ili nutritivni dodaci ishrani ili aditivi. Tako se sledeći aspekt pronalaska odnosi na dijetetski saplement ili dodatak ishrani koji sadrži jedan ili više bakterijskih sojeva prema ovom pronalasku.
[0123] Bakterijske vrste i probiotske kompozicije prema pronalasku takođe se mogu koristiti u ishrani životinja (npr. u ishrani svinja), posebno u ranom periodu sisanja i periodu tova. Od probiotika se očekuje da poboljša funkciju imunog sistema, smanji i spreči zarazne bolesti, blagotvorno menja sastav mikroflore i poboljša rast i karakteristike životinja, na primer, kroz povećanu efikasnost konverzije hrane.
Diluenti, ekscipijensi i nosači
[0124] Kao što je gore pomenuto, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije, poželjnije farmaceutske kompozicije ili dodatke ishrani, koje sadrže gore definisane vrste bakterija i njihovu primenu. Određena vrsta bakterija se generalno daje u smeši sa farmaceutski ili nutritivno prihvatljivim nosačem, ekscipijensom ili diluentom, posebno za humanu terapiju. Farmaceutske kompozicije mogu biti za humanu ili životinjsku primenu u humanoj medicini ili veterini.
[0125] Primeri ovakvih pogodnih ekscipijenasa za različite oblike ovde opisanih farmaceutskih kompozicija se mogu naći u "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), koju su objavili Wade i PJ Weller.
[0126] Prihvatljivi nosači ili diluenti za terapeutsku primenu su dobro poznati u farmaceutskoj struci i opisani su, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
[0127] Primeri pogodnih nosača uključuju laktozu, skrob, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri pogodnih diluenata uključuju etanol, glicerol i vodu.
[0128] Izbor farmaceutskog nosača, ekscipijensa ili diluenta može biti izvršen s obzirom na nameravani način primene i standardnu farmaceutsku praksu. Farmaceutske kompozicije pored, nosača, ekscipijensa ili diluenta, mogu sadržati bilo koje pogodno vezivo(a), lubrikant(e), agens(e) za suspendovanje, agens(e) za oblaganje, agens(e) za poboljšanje rastvorljivosti.
[0129] Primeri pogodnih veziva obuhvataju skrob, želatin, prirodne šećere poput glukoze, anhidrovane laktoze, free-flow laktoze, beta-laktoze, kukuruznih zaslađivača, prirodne i sintetičke gume, kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza i polietilen glikol.
[0130] Primeri pogodnih maziva obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično.
[0131] U farmaceutskoj kompoziciji mogu biti obezbeđeni konzervansi, stabilizatori, boje i sredstva za davanje ukusa. Primeri konzervansa obuhvataju natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu i estre p-hidroksibenzoeve kiseline. Takođe se mogu koristiti antioksidansi i agensi za suspendovanje.
[0132] Nutritivno prihvatljivi nosači, diluenti i ekscipijensi obuhvataju one koje su pogodni za ljudsku ili životinjsku konzumaciju i koji se kao standard koriste u prehrambenoj industriji. Tipični nutritivno prihvatljivi nosači, diluenti i ekscipijensi će biti poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
Način primene
[0133] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti prilagođene za oralni, rektalni, vaginalni, parenteralni, intramuskularni, intraperitonealni, intraarterijski, intratekalni, intrabronhijalni, subkutani, intradermalni, intravenozni, nazalni, bukalni ili sublingvalni način primene. Poželjno, kompozicije iz ovog pronalaska su prilagođene za oralni, rektalni, vaginalni, parenteralni, nazalni, bukalni ili sublingvalni način primene.
[0134] Za oralnu primenu se naročito koriste komprimovane tablete, pilule, tablete, kapi i kapsule.
[0135] Drugi načini primene sadrže rastvore ili emulzije koje mogu biti ubrizgane intravenozno, intraarterijalno, intratekalno, subkutano, intradermalno, intraperitonealno ili intramuskularno, a koje su pripremljene od sterilnih ili sterilisanih rastvora. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu takođe biti u obliku supozitorija, globula, suspenzija, emulzija, losiona, masti, krema, gelova, sprejeva, rastvora ili prahova.
[0136] Alternativna sredstva za transdermalnu administraciju su dermalni flasteri. Na primer, aktivni sastojak može biti inkorporiran u kremu koja se sastoji od vodene emulzije polietilen glikola ili tečnog parafina. Bakterijski soj takođe može biti ugrađen u mast koja se sastoji od baze od belog voska ili belog mekog parafina zajedno sa određenim stabilizatorima i konzervansima koji mogu biti potrebni.
[0137] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, tj, u obliku odvojenih delova koji sadrže jediničnu dozu, ili višestruke ili podjedinice jedinične doze.
Doziranje
[0138] Prosečan stručnjak može jednostavno da utvrdi odgovarajuću dozu jedne od instant kompozicija za primenu na subjektu bez nepotrebnog eksperimentisanja. Lekar će obično odrediti stvarnu dozu koja će biti najpodesnija za pojedinog pacijenta i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog bakterijskog soja, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog soja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanju, pol, ishranu, način i vreme primene, brzinu ekskrecije, kombinacije lekova, ozbiljnost određenog stanja, i tekuću individualnu terapiju. Ovde otkrivene doze su primeri prosečnog slučaja. Naravno da mogu postojati pojedinačni slučajevi koji zahtevaju viši ili niži raspon doziranja, a oni su takođe u okviru ovog pronalaska.
[0139] Uobičajena efektivna dnevna doza kod ljudi je od oko 1 x 103 do oko 1x1011, poželjnije, od oko 1 x 107 do oko 1x 1011, još poželjnije, od oko 1 x 106 do oko 1 x 1010 CFU.
Kombinacije
[0140] U naročito poželjnom izvođenju, kompozicije iz ovog pronalaska se ordiniraju u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agensa. U takvim slučajevima, kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati uzastopno, simultano ili sekvencijalno sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa.
[0141] Predmetni pronalazak je dalje opisan putem sledećih neograničavajućih primera.
PRIMERI
Materijali i metode
Uslovi gajenja bakterija
[0142] R. hominis A2-183T (= DSM 16839T = NCIMB 14029T) je gajen anaerobno na sintetičkom YCFA ili kompleksnom M2GSC medijumu. Kultura je inokulisana iz smrznutog bujona u Hungate epruvetama i inkubirana tokm noći na 37°C. Bakterije su zatim gajene na M2GSC agar pločama 48h u MACS-MG-1000 anaerobnim radnim stanicama (Don Whitley Scientific) u 80% N2, 10% CO2, i 10% H2 na 37°C. Efekat mucina je ispitivan dodavanjem 0,5% (w/v) mucina iz creva svinje tipa III (Sigma-Aldrich) u YCFA medijum.
Za kolonizaciju germfree miševa, R. hominis je gajen u YCFA medijimu preko noći na 37°C. Kultura je centrifugirana i pelet resuspendovan u 1 mL YCFA medijuma, sa dodatkom 2% cisteina (w/v, Sigma-Aldrich) i 3% askorbinske kiseline (w/v, Sigma-Aldrich).
Eksperimenti na životinjama
[0143] Eksperimenti na germ-free životinjama su izvedeni u INRA objektima za gajenje gnotobiotičkih glodara u Joui-en-Josas (ANAXEM plateform, Institut Micalis, INRA, Joui-en-Josas, Francuska). Svi eksperimenti na životinjama su odobreni od strane lokalnog etičkog komiteta. Osamnaest germfree C3H/HeN miševa mužjaka je raspoređeno u kontrolnu (n = 8) i grupe za tretman (n = 10) i pojedinačno odvojeno plastičnim izolatorima. Miševi su hranjeni ad libitum sterilisanom komercijalnom hranom (R03-40; UAR). Na dan 0, životinje u grupi tretmana su gavažom dobile 100 µL kulture R. hominisa, dok su kontrolne životinje dobile 100 mL YCFA medijuma. Na dane 14. i 28., četiri kontrolne životinje i pet R. hominisom tretiranih životinja je žrtvovano. C57/BL6 Il-10KO eksperimenti su izvedeni na Rowett Institutu za Ishranu i Zdravlje (Aberdeen, Scotland, UK). Divljitip miša (N = 8), IL-10KO (N=12) i IL-10KO + R. hominis (N=11) su analizirani 14 nedelja od početka eksperimenta. Ukratko R. hominis je administriran 3 puta nedeljno sa 109 cfu/dan.
[0144] Ileum, uzlazni kolon i silazni kolon su podeljeni na četiri jednaka dela i prebačeni u RNAlater (Ambion), neutralni puferisani formalin (Sigma-Aldrich) ili tečni azot. Ceo cekum i poprečni kolon su prebačeni u RNAlater. Kod IL-10KO miševa je takođe rađen histopathološki nalaz.
Eksperimenti sa kulturom tkiva
[0145] Svi reagensi ćelijskih kultura, ukoliko nije drugačije naznačeno, su nabavljeni kod Sigma-Aldrich. 2 x105 Caco-2 ili HT29 ćelije u 1.5 mL DMEM (high glucose, HEPES) medijuma sa toplotno-inaktiviranim fetalnim goveđim serumom (Gibco), penicilinom, streptomicinom, amfotericinom B i L-glutaminom su zasejane u gornje odeljke Transvell ploča sa šest velova (Corning). Donje pregrade su sadržale 3.0 mL istog medijuma. Ćelije su inkubirane na 37°C u atmosferi sa 5% CO2 do 3 dana post-konfluentno, isprane Hanksovim rastvorom za uklanjanje antibiotika i FCS, i ostavljene u DMEM obogaćen sa L-glutaminom, natrijum selenitom i transferinom tokom 24h bez antibiotika. Transvell inserti su zatim prebačeni u kutiju za anaerobne kulture u anaerobnoj stanici na 37°C. Gornji odeljak svakog umetka je bio ispunjen anaerobnim DMEM ćelijskim medijumom, dok je donja pregrada bila ispunjena oksigenisanim DMEM.
[0146] R. hominis A2-183 kultura je u eksponencijalnoj fazi sakupljena centrifugiranjem na 3.500xg tokom 5 min. Ovaj pelet je opran i resuspendovan u 0.8 mL anaerobnog DMEM. Sto mikrolitara bakterijske suspenzije (108 CFU/mL) je dodato u eksperimentalne velove. Kontrolni velovi su dobili istu količinu medijuma bez bakterijskih ćelija. Dodatne kontrole su uključivale bakterijske ćelije inkubirane bez Caco-2 ili HT29 ćelija.
[0147] Bakterijske i eukariotske ćelije su sakupljene posle 2h i 4h inkubacije. Sakupljene su i neadherentne i adherentne bakterije i čuvane u RNAlater. Viabilnost R. hominis ćelija je testirana oblaganjem na YCFA ploče. Iz velova su sakupljene Caco-2 ćelije ili HT-29 ćelije i takođe čuvane u RNAlater.
Konstrukcija R. hominis biblioteke
[0148] Hromozomska DNK R. hominisa za konstruisanje male biblioteke i pirosekvenciranje je izolovana pomoću UltraClean™ Microbial DNA Isolation Kita (Mo Bio Laboratories Inc), a DNK velike molekulske težine za biblioteku fazmida je izolovana pomoću Wizard Genomic DNA Purification Kita (Promega). Integritet DNK je proveren elektroforezom u gelu.
[0149] DNK je mehanički presečena pomoću Nebulzer kit-a (Invitrogen) i frakcionisana gel elektroforezom. DNK fragmenti željene veličine su izvađeni iz gela i prečišćeni pomoću Wizard® SV Gel i PCR Clean-Up sistema (Promega). Završna popravka je urađena sa DNK Terminator End Repair kitom (Lucigen). 1.5-3.5 kb fragmenti su klonirani pomoću CloneSmart® LCAmp kita (Lucigen) i konstruisana je biblioteka od 4-8 kb pomoću pJAZZ®-OC vektora (Lucigen). Biblioteke fazmida su konstruisane pomoću CopyControl™ Fosmid Library Production Kita (Epicentre Biotechnologies). Kolonije su sakupljene pomoću automatskog uređaja za sakupljanje kolonija (BioRobotics BioPick, Genomic Solutions) i arhivirane u 384-komorne mikrotitarske ploče koje su sadržale 70 mL 2kLB medijuma sa dodatkom 10% glicerola i odgovarajućeg antibiotika. Ćelije su gajene preko noći na 37°C uz mućkanje i čuvane na -80°C.
Sekvenciranje, sklapanje i anotacija
[0150] Šabloni za sekvenciranje standardnih malih biblioteka su dobijeni korišćenjem PCR pomoću jednog µL biomase klona i prajmera SL1 i SR2 koji okružuju mesto kloniranja pSMART-LCAmp. Produkti PCR su prečišćeni pomoću Multiscreen PCR Clean up filter ploča (Millipore). Rekombinantna DNK klonova pJAZZ®-OC je izolovana korišćenjem Wizard® SV 96 Plazmid DNK Purification sistema (Promega). Fazmid DNK je izolovan korišćenjem FosmidMAKS™ DNA Purification kita (Epicentre). Očitavanja krajeva DNK fragmenata iz R. hominis WGS biblioteka sa različitim veličinama inserata su dobijena korišćenjem CEQ8000 (Beckman Coulter) i ABI 3770 (Applied Biosystems) DNK sekvenatora. Genomska DNK R. hominisa je takođe sekvencirana pomoću 454 GS20 (454 Life Sciences) i 454 FLX sekvenatora (Roche). Podaci dobijeni pomoću Sangera i 454 su sastavljeni pomoću MIRA verzije 3 (http://chevreuk.org/projects mira.html; (35) RAST postupak u razvoju za anotaciju (http://rast.nmpdr.org; (36)) se koristi za automatsku i ručnu anotaciju genoma i za komparativne genomske analize. Dodeljena genomska sekvenca R. hominisa A2-183 je dostavljena GenBank pod pristupnim brojem CP003040.
Analize genskih čipova (microarray analize)
[0151] Bakterijska RNK je izolovana iz sadržaja mišjih cekuma pomoću RNeasy mini kita, i dalje prerađena pomoću MICROBEnrich™ kita (Ambion), MICROBExpress™ bacterial mRNA enrichment kita (Ambion), i MessageAmp™ II-bacteria RNA kita za amplifikaciju (Applied Biosystems). RNK je obeležena ili sa dCTP-Cy3 ili dCTPCy5 tokom sinteze cDNK (CyScribe First strand cDNA labeling kita; Amersham). Obeleženi proizvodi su prečišćeni pomoću kita za prečišćavanje CyScribe GFX (Amersham). PCR produkti su amplifikovani od 6000 klonova u biblioteci RA8 su raspoređeni u duplikatu na aminosilanom-obložene mikroskopske slajdove (Corning) pomoću MicroGrid II TAS (BioRobotics). Pojačani fragmenti housekeeping gena rpoD i gyrA su nasumično raspoređeni na mikročipu kao kontrola. Hibridizacija na genskom čipu je izvedena u stanici za hibridizaciju GeneTAC (Genomic Solutions). Obeležavanje bojom za drugu hibridizaciju je naizmenično menjano (eng. dye-swap), a zasebno prečišćena RNK je takođe obeležena i dvaput hibridizovana, da se osigura reproduktivnost i da se dobiju statistički značajni rezultati. Za svako upoređivanje su hibridizovane ukupno četiri pločice, za ukupno 12 hibridizacionih tačaka po amplifikovanom klonu. Fluorescencija je merena na dva kanala pomoću GeneTAC LS IV (Genomic Solutions) sa GeneTac Integrator softverskom verzijom 3.0.1. Intenziteti tačaka su log-transformisani i primenjena je Loess normalizacija da se eliminišu razlike u obeležavanju proba i efikasnost hibridizacije. Za ispitivanje diferencijalne ekspresije su korišćeni t-testovi za jedan uzorak sa vrednostima log-količnik promene. Podaci su smatrani značajnim kada je količnik promene> 2 i P<0.05.
Analiza genskih čipova miša
[0152] Tkivo ileuma i uzlaznog kolona je uklonjeno iz RNAlater rastora i lizirano u Trizolu (Invitrogen). RNK je izolovana standardnim hloroform-izopropanol koracima. Ukupna RNK je zatim prečišćena korišćenjem RNneasy kita (Qiagen), uključujući korak digestije sa Rnase-free DNase I (Qiagen). Integritet RNK je utvrđen pomoću Agilent 2100 Byoanalizer (Agilent Technologies). Ukupna RNK je obrađena u biotinom obeleženoj cRNK pomoću One-Cycle Target Labeling Kita (Affymetrix). Hibridizacija GeneChip Mouse Genom Array (Affimetrix) je izvedena u Institutu Medicinskih nauka Microarray Core Facility (University of Aberdeen, UK), na GeneChip Fluidics Station 450 (Affymetrix). Čipovi su skenirani na Affymetrix GeneChip Skeneru 3000 (Affymetrix). Analiza kvaliteta slike je izvršena pomoću Gene Chip Operativnog Softvera (GCOS) (Affymetrix). Dalja analiza podataka je izvršena sa komercijalno dostupnim softverskim paketima R (http://vvv.r-proiect.org) i Bioconductor (http://www.bioconductor.org). Za testiranje diferencijalne ekspresije je korišćen moderirani F-test obezbeđen kod Bioconductor paketa limma. Podaci su smatrani značajnim kada je P<0.05 po Benjamini i Hochberg metode lažnog otkrića. Statistička analiza je izvedena posebno za svaku od dve vremenske tačke. Svi diferencijalno eksprimirani geni (p <0,05) su uneti u MetaCore analitički softver (Gene-Go, St Joseph, MI) da se dobiju mape putanja. Integrisana analiza putanja obogaćivanja je obavljena pomoću na znanju zasnovanih kanonskih puteva i endogenih metaboličkih puteva. Rangiranje relevantnih integrisanih puteva je zasnovano na p-vrednostima izračunatim pomoću hipergeometrijske distribucije. P-vrednosti predstavljaju verovatnoću da se određen broj gena sa ulazne liste slučajno poklapa sa određenim brojem gena na karti, imajući u vidu broj gena u eksperimentu u odnosu na broj gena na karti u okviru celog seta svih gena na kartama.
Funkcionalno tumačenje podataka zasnovano na Ontologiji gena (GO) je obavljeno pomoću proširene verzije originalnog, programa DAVID (http://david.abccncifcrf.gov), koji je dostupan na web-u (37). Značajno različiti transkripti (P<0.05) su alocirani u GO kategoriji 'Biološki Proces" da se dobiju matrice ekspresije značajno obogaćenih gena za specifične GO pojmove.
Microarray podaci su dostavljeni u National Center for Biotechnology Information (NCBI) Gene Expression Omnibus (pristupni broj GSE25544; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo).
RT-PCR analiza
[0153] Bakterijski PCR prajmeri su dizajnirani korišćenjem on-line alata Primer3Plus (38) i nabavljeni kod Sigma-Aldrich. RT PCR analiza je izvedena korišćenjem 7500 Fast RT PCR Sistema (Applied Biosystems) sa Power SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems). PCR je izvedena na sledeći način: jedan ciklus na 95°C tokom 10 min, a zatim 40 ciklusa na 95°C tokom 15 sekundi i 60°C tokom 1 min, završavajući sa korakom disocijacije. Svi uzorci su rađeni u triplikatu. GyrA je korišćen kao referentni gen za normalizaciju zbog svoje niske varijacije između uzoraka.
[0154] Za ekspresiju gena domaćina, 2 µg ukupne eukariotske RNK izolovane iz ileuma i uzlaznog kolona je reverzno transkribovano u cDNK koristeći High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) sa nasumičnim prajmerima. PCR analiza u realnom vremenu je izvedena sa 7500 Fast Real Time PCR Sistema (Applied Biosystems) sa QuantiFast SYBR Green PCR Kitom (Qiagen) i QuantiTect Primer Assays (Qiagen). Uslovi PCR termocikliranja su bili sledeći: jedan ciklus na 95°C tokom 5 min, a zatim 40 ciklusa na 95°C tokom 10 sekundi i na 60°C tokom 30 s, završavajući sa korakom disocijacije. Svi uzorci su rađeni u triplikatu. Hprt je izabran kao referentni gen za normalizaciju zbog svoje niske varijacije između uzoraka. Svi RT-PCR podaci su analizirani na logaritamskoj skali sa bazom 2 pomoću Studentovog t-testa koji omogućava različite varijanse sa graničnom značajnosti P<0.05. Razlike su povratno transformisane da se izračunaju količnici promene.
Western blot
[0155] Imunološki prečišćena zečija poliklonalna antitela protiv Roseburia hominis Fla2 su proizvedena kako je opisao Duck i saradnici (39). Ukratko, ženke Novo Zelandskih belih zečeva su imunizovane sintetičkim peptidom u kompletnom Freund Adjuvantsu i amplifikovane nekoliko puta. Korišćeni su R. hominis Fla2 peptid 261-275 (C-AQYNDDAKSVLEILK-COOH) i peptid 58-71 (C-GLNKASRNSQDGIS-CONH2). Nakon imunizacije antitela su prečišćena na imunoafinitetnoj koloni pripremljenoj kuplovanjem peptida do 1 mL aktiviranih sepharose kuglica.
[0156] Za western blot, sadržaj uzlaznog kolona je suspendovan u Lemli (Laemmli) puferu koji je sadržao 8M ureu. Biomasa R. hominisa (pozitivna kontrola) je razblažen u istom puferu. Trideset µL svakog uzorka je razliveno u velove NuPAGE® Novex® 4-12% Bis-Tris gel (Invitrogen) i podvrgnuto elektroforezi, a zatim dalje obrađeno pomoću WesternBreeze Hemiluminiscentnog sistema Imunodetekcije (Invitrogen). Fla2 antitelo je razblaženo 1:1000 u diluentu za antitela i inkubirano tokom noći na 4°C, a nakon toga 1 sat na sobnoj temperaturi sa anti-zečjim antitelom konjugovanim alkalnom fosfatazom. Detekcija je izvedena pomoću Fuji LAS3000 image sistema.
Suva telesna težina i analiza lipida trupova
[0157] Eviscerirani trup miša je izmeren, liofilizovan do konstantne težine a zatim samleven za analizu. Sadržaj lipida je određen ekstrakcijom (1: 100 w/v) sa hloroform/metanolom (2: 1 v/v) kao što je prethodno opisano (40).
FISH analiza
[0158] FISH analiza je izvedena na sekcijama crevnog tkiva pomoću nespecifične bakterijske probe Eub338 i novodizajnirane R. hominis A2-183-specifične probe.
[0159] Tkiva fiksirana u neutralnom puferisanom formalinu su zatopljene u Technovit-u 8100 (Heraeus Kulzer). Sekcije od dva mikrona su isečene pomoću rotacionog mikrotoma (Leica/Reichert AutoCut). Uzete su tri sekcije po slajdu od 100 µm, 200 µm i 300 µm u tkivu, što znači devet sekcija po životinji.
[0160] Slajdovi su dehidrirani uzastopnom inkubacijom u 50% (v/v), 80% i 96% etanolu i osušeni na sobnoj temperaturi. 16S rRNK FISH korišćene probe su bile nespecifična bakterijska proba Eub338 (GCTGCCTCCCGTAGGAGT, Cy3) i novo dizajnirana A2-183-specifična proba R. hominis (GTACATTACATACTCTGTCAGTG, FITC), čija specifičnost je opsežno testirana panelom intestinalnih bakterijskih izolata. Deset mikrotitar proba (30 ng/µL) u 100 µL pufera za hibridizaciju je primenjeno na dehidratisani uzorak i inkubirano na temperaturi specifične probe. Slajdovi su isprani puferom za ispiranje, na 50°C tokom 30 min, potopljeni u ledenu vodu da se ukloni zaostali pufer za ispiranje i osušeni u struji komprimovanog vazduha. Kontrastno bojenje je izvedeno sa 4', 6-diamidino-2-fenilindolom (DAPI Vector Laboratories Inc), a slajdovi su postavljeni sa Vectashield Mounting Medijumom za fluorescenciju (Vector Laboratories Inc) da se spreči da blede. Bakterije su vizualizovane pomoću Leica DM RBE fluorescentnog mikroskopa (Leitz GmbH) i fotografisane Penguin 600CL kamerom (Pixera) i Viewfinder 3.0 softverom (Studio Lite). Fotografije pri velikom uvećanju (x63) su dobijene pomoću Apochromatics sistema (Leica).
Imunofluorescencija
[0161] lmunolokalizacija markera T ćelija je ispitana na sekvencijalnim kriosekcijama (8µm). Sekcije su fiksirane ili u prethodno ohlađenom metanolu 30 min na -20°C (Ly6G FITC, CD3 FITC, CD11b FITC, sve pri 1:50 (BD Biosciences)), ili za dvostruko-obeleženi FoxP3 (1:500, Abcam) sa CD3 FITC (1:100, BD Biosciences) fiksirane u 1% paraformaldehidu (PFA) tokom 2 min na sobnoj temperaturi, a zatim 3 min u 0,01% Tritonu X u PBS. Sve sekcije su blokirane sa 10% BSA (Sigma) koji je sadržao 10% relevantnog pre-imunskog seruma u PBS (pH 7.4). Tkiva fiksirana metanolom su inkubirana sa primarnim antitelima tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Sekcije fiksirane pomoću PFA su inkubirane sa antitelima tokom noći na 4°C. FoxP3 je vizuelizovan korišćenjem Kozjeg anti-zečjeg antitela, Alexa 594 (1:1000, Molecular Probes). Sekcije su kontrastno obeležene sa DAPI i postavljene sa Vectashield medijuma (Vector Laboratories). Za kvantifikaciju pozitivnih ćelija, ispitano je najmanje pet vidnih polja svake sekcije miša, pomoću gore opisanog softvera za obradu i podešavanje mikroskopa.
Histologija
[0162] Uzorci tkiva su fiksirani tri sata u Carnoy fiksativu (60% (v/v) etanol, 30% (v/ v) hloroform i 10% (v/v) glacijalna sirćetna kiselina) na sobnoj temperaturi uz konstantnu agitaciju. Uzorci su preneti u 70% etanol i čuvani na sobnoj temperaturi sve dok nisu orijentisani za poprečno sekcionisanje i zatapanje u hladno-očvršćavajuću smolu pomoću Technovit 8100 (Heraeus Kulzer) prema uputstvima proizvođača. Zatopljeno tkivo je postavljeno na Histoblokove pomoću Technovit-a 3040 (Heraus Kulzer). Sekcije od četiri mikrona su isečene pomoću rotacionog mikrotoma (Leica AutoCut) sa staklenim nožem (TAAB Laboratories Equipment Ltd.). Delovi tkiva su obojeni primenom standardnih hemotoksilin/Eozin metoda i ispitani na mikroskopu Zeiss Axioskop sa x10 i x20 objektivima. Slike su snimljene pomoću Qlmaging kamere i Image Pro Plus softvera.
Poređenje genoma Roseburia-srodnih vrsta i sojeva
[0163] Podnosilac zahteva je proizveo kompletnu sekvencu genoma R. hominisa A2-183, koje je predstavljena jednim 3,592,125-bp hromozomom. Automatizovana i manuelna anotacija genoma pomoću RAST platforme otkrila je prisustvo četiri ribozomska operona, 66. RNK i 3.273 predviđena proteina. Distribucija Subsistema u Kategorije za R. hominis A2-183 R. inulinivorans DSM 16841 R. intestinalis L1-82 R. intestinalis M50/1 i Eubacterium rectale ATCC 33656 je prikazana na Slikama 11-15 respektivno.
[0164] Ova iformacija pokazuje razlike u broju gena (predstavljene u zagradama) u svakom funkcionalnom Subsistemu. Ovi geni su veoma važni u posredovanju odgovora domaćina na svaku pojedinačnu bakteriju. Ono što je važno ovi geni su različiti kod različitih sojeva, kako po broju tako i po funkciji. Rezultati su sumirani u sledećoj tabeli:
R. hominis A2-183
Ćelijski zid i Kapsula (57)
Membranski Transport (24)
Motilitet i Hemotaksa (49)
Regulacija i Ćelijska signalizacija (16)
Dormancija i Sporulacija (12)
Ugljeni hidrati (271)
E. rectale ATCC 33656
Ćelijski Zid i Kapsula (41)
Membranski Transport (13)
Motilitet i Hemotaksa (16)
Regulacija i Ćelijska signalizacija (9)
Dormancija i Sporulacija (6)
Ugljeni hidrati (172)
R. intestinalis L1- 82
Ćelijski zid i Kapsula (35)
Membranski Transport (36)
Pokretljivost i Hemotaksa (15)
Regulacija i Ćelijska signalizacija (10)
Dormancija i Sporulacija (17)
R. intestinalis M50 / 1
Ćelijski zid i Kapsula (28)
Membranski Transport (37)
Motilitet i Hemotaksa (17)
Regulacija i Ćelijska signalizacija (10)
Dormancija i Sporulacija (17)
Ugljeni hidrati (201)
R. inulinovorans DSM 16841
Ćelijski Zid i Kapsula (69)
Membrana Transport (26)
Pokretljivost i Hemotaksa (14)
Regulacija i Ćelijska signalizacija (9)
Dormancija i Sporulacija (17)
Ugljeni hidrati (160)
Procenat identiteta sekvence za > 3000 gena nađenih u konsezus sekvenci 1 (eng. contig1) ukazuje na razlike između genoma bakterije R. hominis i bakterija E. rectale, R. intestinalis i R. inulinivorans
[0165] Poređenja su napravljena između genoma različitih Roseburia vrsta i srodnih vrsta Eubacterium rectale, najbližeg srodnika R. hominisa.
R. hominis referentni genom 585394,12
D. rectale genom ATCC336556 515619,3
R. intestinalis L1-82166486.4
R. intestinalis M50/1166486,5
R. inulinovorans DSM16841 622312.3
[0166] Procenat identiteta potencijalnih gena između različitih Roseburia genoma se kreće od 0% do oko 90% identiteta sekvence. Mnogi geni su hipotetički i variraju između sojeva. Veliki broj gena je prisutan u R. hominis genomima a nema ih u genomima drugih Roseburia vrsta.
[0167] Roseburia hominis ima 924 gena koji nisu nađeni u genomima drugih Roseburia vrsta (0% identiteta) što ukazuje da je skoro 25% njenog genoma jedinstveno za R. hominis. Takođe niska homologija između drugih gena (<10-70%) ukazuje na to da se funkcije mnogih drugih gena verovatno razlikuju.
[0168] Ovaj podatak pruža ubedljive dokaze da se ove bakterije iz genomske i funkcionalne perspektive dosta razlikuju, i ne mogu da se grupišu osim prema svojoj filogenetskoj srodnosti, koja se obično zasniva na konzerviranom genu 16S ribozomalnom genu koji predstavlja očuvani deo prokariotske DNK pronađene kod svih bakterija. Sekvence 16S rRNK gena se koriste za bakterijsku filogeniju i taksonomske studije (deljeni genetski marker).
Funkcionalnost u odnosu na odgovor domaćina i imunitet je specifična za soj bakterija
[0169] Slika 9 ilustruje podatke o poređenju ekspresije gena za tri soja bakterija iz Klastera XIVa (Firmikute), naime Roseburia hominis, E. rectale i Roseburia intestinalis. Podaci pokazuju brojeve jedinstvenih gena eksprimiranih u filogenetski srodnim bakterijskim sojevima posle izlaganja ćelijama humanog epitela. Ekspresija gena je određena korišćenjem Affimetrix humanih genskih mikročipova koji sadrže 56.000 gena. Ova razlika odslikava razlike u njihovim genomima. Ovi eksperimenti su slični onima koji su opisani na drugim mestima u ovoj specifikaciji pomoću mišjih DNK mikročipova, ali su u njima korišćeni specifični humani DNK mikročipovi. GeneChip® Humane Genoma U133 Plus 2.0 predstavlja prvu i najobimniju mapu kompletnog ljudskog genoma. Affimetrix GeneChip® Human Genoma U133 plus 2,0 Array (HG-U133 plus 2.0) genski mikročip se sastoji od 1.300.000 jedinstvenih oligonukleotidnih karakteristika koje pokrivaju preko 47,000 transkripta i varijanti, koje, zauzvrat, predstavljaju oko 39.000 najbolje okarakterisanih humanih gena. Ćelijske linije korišćene za procenu odgovora na signalizaciju indukovanu različitim komensalnim bakterijama uključuju humanu ćelijsku liniju kolona Caco-2 ćelije i HT-29 ćelije i bakterije, uključujući R. hominis, E. rectale i R. intestinalis koje su poređene sa enteričkim patogenom Salmonella enteritidis.
Funkcionalne razlike bakterija Klastera XIVa - poređenje između R. hominis i E. rectale
[0170] Slika 10 pokazuje da Roseburia hominis indukuje A20 negativni regulator NF-kB signalizacije uz snažnu antiinflamatornu aktivnost dok ostali bakterijski sojevi nemaju uticaja. Flagelinski deo Roseburia hominisa takođe indukuje A20 za razliku od srodne bakterije Eubacterium rectale.
[0171] Reagensi ćelijskih kultura, ukoliko nije drugačije naznačeno, su nabavljeni kod Sigma-Aldrich. Caco-2 (ECACC Cat No. 860102002) i HT29 (ATCC) ćelijske linije kultivisane u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu (DMEM) dopunjenom sa10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) (Gibco, UK), 200 mM L-glutamina i 1% antibiotika/antimikotika su zasejane u Transvell ploču sa šest velova (Corning). Ćelije su inkubirane na 37°C u atmosferi sa 5% CO2 do 3 dana post-konfluentno, isprane u Hanks-ovom rastvoru da se uklone antibiotici i FCS i spuštene u DMEM obogaćen L-glutaminom, natrijum selenitom i transferinom tokom 24h bez antibiotika. Transvell inserti su zatim prebačeni u kutiju za anaerobne kulture unutar anaerobne stanice na 37°C. Gornja pregrada svakog inserta je bila ispunjena anaerobnim DMEM ćelijskim medijumom, dok je donja pregrada bila ispunjena oksigenisanim DMEM-om.
[0172] Roseburia hominis A2-183 i E.rectale ATCC336556 u standardnom ICFA i M2 medijumu kulture i Salmonella enteric serovar enteritidis kultivisane u LB bujonu su sakupljene u eksponencijalnoj fazi centrifugiranjem na 3,500xg tokom 5 min. Ovaj pelet je opran i resuspendovan u anaerobnom DMEM-u. Sto mikrolitara bakterijske suspenzije (108 CFU/mL) je dodato u eksperimentalne velove. U kontrolne velove je stavljena ista količina medijuma bez ćelija bakterija. Dodatna kontrola je uključivala ćelije bakterija inkubirane bez Caco-2 ili HT29 ćelija.
[0173] Bakterijske i eukariotske ćelije su sakupljene posle inkubacije od 2h i 4h. Neadherentne i adherentne bakterije su sakupljene aspiracijom i čuvane u RNAlater-u. Caco-2 ćelije ili HT-29 ćelije su sakupljene iz velova i takođe čuvane u RNAlater-u.
Luciferazni Esej za određivanje A20 ekspresije gena luciferaze
[0174] Reagens za transfekciju Fugene®6 (Roche, UK) je korišćen za transfekciju HT29 ćelija sa plazmidima koji nose reporterski gen za luciferazu pod kontrolom A20 promotora pLuc-A20 i pLuc-A20A NF-kB (mutiran u 3 nukleotida u regionu promotora A20) i GFP reporterski gen pod kontrolom A20 promotora pCAGGSGFP1A20 i pLuc-GL2\NF-kB. Posle 48 h, ćelije su stimulisane živim bakterijama R. hominis, E. rectale i S. Enteritidis i rekombinantnim flagelinima; S. Enteritidis i R. hominis (Fla 1) (100 ng/ml) tokom 9, 12 i 24 h. Rekombinatni flagelini su generisani pomoću sekvenci pune dužine kloniranih u odgovarajuće vektore i eksprimiranih u E. coli JM109, BL21 i Rosetta. Aktivnosti Luciferaza (Firefly-f-Luc i Renilla-R-Luc) su određene korišćenjem Dual-Glo® luciferaza test sistema (Promega, UK) i Envision 2102 Multilabel
itača. Relativna aktivnost reporter luciferaze je dobijena normalizacijom Renilla kontrole.
[0175] Različite modifikacije i varijacije opisanih aspekata pronalaska biće očigledne stručnjacima u tehnici bez odstupanja od obima i duha ovog pronalaska. Iako je ovaj pronalazak opisan u vezi sa specifičnim poželjnim izvođenjima, treba razumeti da ovaj pronalazak, kako je definisan zahtevima, ne treba neopravdano ograničavati na ova specifična izvođenja. U stvari, različite modifikacije opisanih varijanti izvođenja pronalaska, koja su očigledna stručnjacima u relevantnim oblastima su namenjene da budu unutar obima sledećih patentnih zahteva.
REFERENCE
[0176]
1. Spor, A., Koren, O., & Ley, R. (2011) Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 9: 279-290.
2. Eckburg, P. B., Bik, E. M., Bernstein, C. N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., Gill, S. R., Nelson, K. E., & Relman, D. A. (2005) Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 308: 1635-1638.
3. Macpherson, A. J., Hunziker, L., McCoy, K., & Lamarre, A. (2001) IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms. Microbes. Infect. 3: 1021-1035.
4. Macpherson, A. J., Martinic, M. M., & Harris, N. (2002) The functions of mucosal T cells in containing the indigenous commensal flora of the intestine. Cell Mol. Life Sci. 59: 2088-2096.
5. Mazmanian, S. K., Liu, C. H., Tzianabos, A. O., & Kasper, D. L. (2005) An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 122: 107-118.
6. Chung, H. & Kasper, D. L. (2010) Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis. Curr. Opin. Immunol. 22: 455-460.
7. Macpherson, A. J. (2006) IgA adaptation to the presence of commensal bacteria in the intestine. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 308: 117-136.
8. Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De, P. M., Brandi, G. et al. (2009) The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 31: 677-689.
9. Ivanov, I. I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E. L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K. C., Santee, C. A., Lynch, S. V. et al. (2009) Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139: 485-498.
10. Geuking, M. B., Cahenzli, J., Lawson, M. A., Ng, D. C., Slack, E., Hapfelmeier, S., McCoy, K. D., & Macpherson, A. J. (2011) Intestinal Bacterial Colonization Induces Mutualistic Regulatory T Cell Responses. Impunity.
11. Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T. B., & Flint, H. J. (2006) Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56: 2437-2441.
12. Mahowald, M. A., Rey, F. E., Seedorf, H., Turnbaugh, P. J., Fulton, R. S., Wollam, A., Shah, N., Wang, C., Magrini, V., Wilson, R. K. et al. (2009) Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 106: 5859-5864.
13. Aminov, R. I., Walker, A. W., Duncan, S. H., Harmsen, H. J., Welling, G. W., & Flint, H. J. (2006) Molecular diversity, cultivation, and improved detection by fluorescent in situ hybridization of a dominant group of human gut bacteria related to Roseburia spp. or Eubacterium rectale. Appl. Environ. Microbiol. 72: 6371-6376.
14. Turnbaugh, P. J., Backhed, F., Fulton, L., & Gordon, J. I. (2008) Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host. Microbe 3: 213-223.
15. Mallya, M., Campbell, R. D., & Aguado, B. (2006) Characterization of the five novel Ly-6 superfamily members encoded in the MHC, and detection of cells expressing their potential ligands. Protein Sci. 15: 2244-2256.
16. Letran, S. E., Lee, S. J., Atif, S. M., Flores-Langarica, A., Uematsu, S., Akira, S., Cunningham, A. F., & McSorley, S. J. (2011) TLR5-deficient mice lack basal inflammatory and metabolic defects but exhibit impaired CD4 T cell responses to a flagellated pathogen. J Immunol. 186: 5406-5412.
17. Round, J. L., Lee, S. M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T. A., & Mazmanian, S. K. (2011) The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 332: 974-977.
18. Hooper, L. V., Wong, M. H., Thelin, A., Hansson, L., Falk, P. G., & Gordon, J. I. (2001) Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 291: 881-884.
19. Kelly, D., Campbell, J. I., King, T. P., Grant, G., Jansson, E. A., Coutts, A. G., Pettersson, S., & Conway, S. (2004) Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and ReIA. Nat. Immunol. 5: 104-112.
20. Hapfelmeier, S., Lawson, M. A., Slack, E., Kirundi, J. K., Stoel, M., Heikenwalder, M., Cahenzli, J., Velykoredko, Y., Balmer, M. L., Endt, K. et al. (2010) Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 328: 1705-1709.
21. Elkins, C. A., Moser, S. A., & Savage, D. C. (2001) Genes encoding bile salt hydrolases and conjugated bile salt transporters in Lactobacillus johnsonii 100-100 and other Lactobacillus species. Microbiology 147: 3403-3412.
22. Louis, P., McCrae, S. I., Charrier, C., & Flint, H. J. (2007) Organization of butyrate synthetic genes in human colonic bacteria: phylogenetic conservation and horizontal gene transfer. FEMS Microbiol. Lett. 269: 240-247.
23. Peterson, G., Kumar, A., Gart, E., & Narayanan, S. (2011) Catecholamines increase conjugative gene transfer between enteric bacteria. Microb. Pathog.
24. Hayashi, F., Smith, K. D., Ozinsky, A., Hawn, T. R., Yi, E. C., Goodlett, D. R., Eng, J. K., Akira, S., Underhill, D. M., & Aderem, A. (2001) The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature 410: 1099-1103.
25. Vijay-Kumar, M., Sanders, C. J., Taylor, R. T., Kumar, A., Aitken, J. D., Sitaraman, S. V., Neish, A. S., Uematsu, S., Akira, S., Williams, I. R. et al. (2007) Deletion of TLR5 results in spontaneous colitis in mice. J Clin. Invest 117: 3909-3921.
26. De, P. M., Gaboriau-Routhiau, V., Rainteau, D., Rakotobe, S., Taddei, F., & Cerf-Bensussan, N. (2011) Tradeoff between bile resistance and nutritional competence drives Escherichia coli diversification in the mouse gut. PloS Genet. 7: e1002107.
27. Giraud, A., Arous, S., De, P. M., Gaboriau-Routhiau, V., Bambou, J. C., Rakotobe, S., Lindner, A. B., Taddei, F., & Cerf-Bensussan, N. (2008) Dissecting the genetic components of adaptation of Escherichia coli to the mouse gut. PLoS Genet. 4: e2.
28. Werth, M., Walentin, K., Aue, A., Schonheit, J., Wuebken, A., Pode-Shakked, N., Vilianovitch, L., Erdmann, B., Dekel, B., Bader, M. et al. (2010) The transcription factor grainyhead-like 2 regulates the molecular composition of the epithelial apical junctional complex. Development 137: 3835-3845.
29. Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T. et al. (2010) A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464: 59-65.
30. Ukena, S. N., Singh, A., Dringenberg, U., Engelhardt, R., Seidler, U., Hansen, W., Bleich, A., Bruder, D., Franzke, A., Rogler, G. et al. (2007) Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing mucosal integrity. PLoS. One. 2: e1308.
31. Geraedts, M. C., Troost, F. J., Tinnemans, R., Soderholm, J. D., Brummer, R. J., & Saris, W. H. (2010) Release of satiety hormones in response to specific dietary proteins is different between human and murine small intestinal mucosa. Ann. Nutr. Metab 56: 308-313.
32. McLaughlin, J., Grazia, L. M., Jones, M. N., D’Amato, M., Dockray, G. J., & Thompson, D. G. (1999) Fatty acid chain length determines cholecystokinin secretion and effect on human gastric motility. Gastroenterology 116: 46-53.
33. Turnbaugh, P. J., Ley, R. E., Mahowald, M. A., Magrini, V., Mardis, E. R., & Gordon, J. I. (2006) An obesityassociated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444: 1027-1031.
34. Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., & Backhed, F. (2010) A role for the gut microbiota in energy harvesting? Gut 59: 1589-1590.
35. Chevreux, B., Wetter, T., & Suhai, S. (1999) Genome sequence assembly using trace signals and additional sequence information. Computer Science and Biology: Proceedings of the German Conference on Bioinformatics (GCB) 99: 45-56.
36. Aziz, R. K., Bartels, D., Best, A. A., DeJongh, M., Disz, T., Edwards, R. A., Formsma, K., Gerdes, S., Glass, E. M., Kubal, M. et al. (2008) The RAST Server: rapid annotations using subsystems technology. BMC Genomics 9: 75.
37. Dennis, G., Jr., Sherman, B. T., Hosack, D. A., Yang, J., Gao, W., Lane, H. C., & Lempicki, R. A. (2003) DAVID: Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery. Genome Biol. 4: 3.
38. Untergasser, A., Nijveen, H., Rao, X., Bisseling, T., Geurts, R., & Leunissen, J. A. (2007) Primer3Plus, an enhanced web interface to Primer3. Nucleic Acids Res. 35: W71-W74.
39. Duck, L. W., Walter, M. R., Novak, J., Kelly, D., Tomasi, M., Cong, Y., & Elson, C. O. (2007) Isolation of flagellated bacteria implicated in Crohn’s disease. Inflamm. Bowel. Dis. 13: 1191-1201.
40. Olivera, L., Canul, R. R., Pereira-Pacheco, F., Cockburn, J., Soldani, F., McKenzie, N. H., Duncan, M., Olvera-Novoa, M. A., & Grant, G. (2003) Nutritional and physiological responses of young growing rats to diets containing raw cowpea seed meal, protein isolate (globulins), or starch. J Agric. Food Chem. 51: 319-325.
41. Sokol H., et al, PNAS, October 28, 2008, Vol 105, No 43, 16731-16736.
LISTING SEKVENCI
[0177]
<110> GT Biologies Ltd
<120> Bakterija za Upotrebu kao Probiotik za Nutritivnu i Medicinsku Primenu
<130> P043712PCT
<140> PCT/GB2012/052495
<141> 2012-10-08
<150> GB 1117313.5
<151> 2011-10-07
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Roseburia hominis
<400> 1
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Roseburia hominis
<400> 2
<210> 3
<211> 18
<212> DNA
<213> Veštačka Sekvenca
<220>
<223> Nespecifična bakterijska proba Eub338
<400> 3
gctgcctccc gtaggagt 18
<210> 4
<211> 23
<212> DNK
<213> Veštačka Sekvenca
<220>
<223> Roseburia hominis A2-183-specifična proba
<400> 4
gtacattaca tactctgtca gtg 23
Claims (20)
1.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu u medicini.
2.Farmaceutska kompozicija koja sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili diluent.
3.Nutritivni dodatak koji sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis i nutritivno prihvatljiv ekscipijens, nosač ili diluent.
4.Probiotska kompozicija koja sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis.
5.Hrana za životinje, prehrambeni proizvod, dijetetski suplement, nutritivni dodatak ili aditiv koji sadrži bakterijsku vrstu Roseburia hominis.
6.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterijska vrsta za upotrebu u regulisanju imunog sistema subjekta.
7.Bakterijska vrsta za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time sto regulacija imunog sistema je regulacija adaptivnog imunskog sistema subjekta.
8.Bakterijska vrsta za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time što regulacija imunog sistema podrazumeva regulaciju urođenog imunog sistema subjekta.
9.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterijska vrsta za upotrebu u održavanju imune homeostaze kod subjekta.
10.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterijska vrsta za upotrebu u lečenju imunog poremećaja kod subjekta.
11.Bakterijska vrsta za upotrebu prema zahtevu 10, naznačena time što je imuni poremećaj odabran od sledećeg: ulcerativni kolitis, paučitis, drugih autoimunih stanja uključujući reumatoidni artritis, psorijazu, multiplu sklerozu, alergije, uključujući celijakiju, atopični dermatitis i rinitis.
12.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterija za upotrebu u lečenju poremećaja odabranog od inflamatornog poremećaja, imunog poremećaja i crevnog poremećaja kod subjekta.
13.Bakterijska vrsta za upotrebu prema zahtevu 12, naznačena time što je poremećaj odabran od sindroma iritabilnog creva (IBS), kolitisa, inflamatorne bolesti creva (IBD), uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis, paučitis, funkcionalnu dispepsiju, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju (uključujući sa antibioticima povezanu dijareju, putničku dijareju i pedijatrijsku dijareju), funkcionalni abdominalni bol, funkcionalnu nadutost, sindrom epigastričnog bola, postprandijalni distres sindrom, gastrointestinalnu refluksnu bolest (GERD), autoimune bolesti kao što su dijabetes, artritis, multipla skleroza i psorijaza, atopične bolesti npr. atopijski dermatitis, nekrotizirajući enterokolitis, druge infekcije, i njihove kombinacije.
14.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterija za upotrebu u popravljanju crevne mikroflore kod subjekta.
15.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterijska vrsta za upotrebu u unapređenju zdravlja creva subjekta.
16.Bakterijska vrsta Roseburia hominis za upotrebu prema zahtevu 1 naznačena time što je bakterijska vrsta za upotrebu u unapređenju Treg ćelija i mehanizama tolerancije imunog sistema subjekta.
17.Bakterijska vrsta za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 16, pri čemu bakterijska vrsta: (i) reguliše indukciju i/ili ekspresiju najmanje jednog gena za mobilizaciju ili hemotaksu, poželjnije pozitivno reguliše ekspresiju gena izabranog od MobA i MobL; ili (ii) reguliše najmanje jedan gen odabran od FlaA1, Fla2, FlaA3, i FlaB; ili (iii) reguliše ekspresiju najmanje jednog od sledećeg: acetil-CoA acetiltransferaza, 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaza, butiril-CoA dehidrogenaza, beta podjedinice elektron-prenosnog-flavoproteina, alfa podjedinice elektron-prenosnog-flavoproteina; ili (iv) negativno reguliše ekspresiju najmanje jednog gena izabranog od Agt, Cartpt, Cck, Cxcl12 i Gcg; ili (v) aktivira najmanje jedan gen za imunski odgovor u kolonu ili ileumu; ili (vi) aktivira adaptivni imuni odgovor i reguliše indukciju i/ili ekspresiju gena povezanih sa regulacijom T-ćelija; ili (vii) pozitivno reguliše ekspresiju najmanje jednog gena izabranog od Ly6g6c i Ly6g6e u uzlaznom kolonu; ili (viii) reguliše ekspresiju najmanje jednog gena koji je izabran od Tlr5, TiR1, Vnn1, Defb37, Pla2g, Muc16, ltln, Sprr1a, Cldn4, Pmp22, Crb3, Magi3, Marveld3, Mpp7, Defcr20, Pcgf2, Ltbp4, Igsf8 i Tcfe2a.
18.Bakterijska vrsta za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1 do 17 gde je subjekat sisar, poželjno čovek.
19.Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema zahtevu 2, naznačen time što sadrži mešanje bakterijske vrste Roseburia hominis sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, nosačem ili diluentom.
20.Postupak za proizvodnju nutritivnog dodatka prema zahtevu 3, naznačen time što sadrži mešanje bakterijske vrste Roseburia hominis sa nutritivno prihvatljivim ekscipijensom, nosačem ili diluentom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1117313.5A GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-10-07 | Bacterium for use in medicine |
| PCT/GB2012/052495 WO2013050792A1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-08 | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications |
| EP12775538.7A EP2763685B1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-08 | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02441B true ME02441B (me) | 2016-09-20 |
Family
ID=45035300
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2016-127A ME02441B (me) | 2011-10-07 | 2012-10-08 | Bakterija za upotrebu као probioтik za nutriтivne i medicinske primjene |
| MEP-2019-124A ME03382B (me) | 2011-10-07 | 2012-10-08 | Bakterija za upotrebu kао probiotik za nutritivne i medicinske primene |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2019-124A ME03382B (me) | 2011-10-07 | 2012-10-08 | Bakterija za upotrebu kао probiotik za nutritivne i medicinske primene |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9314489B2 (me) |
| EP (2) | EP3097919B1 (me) |
| JP (2) | JP6290086B2 (me) |
| CN (2) | CN108913615A (me) |
| AU (2) | AU2012320255B2 (me) |
| BR (1) | BR112014008044A8 (me) |
| CA (1) | CA2850000C (me) |
| CY (2) | CY1117900T1 (me) |
| DK (2) | DK2763685T3 (me) |
| ES (2) | ES2720030T3 (me) |
| GB (1) | GB201117313D0 (me) |
| HR (2) | HRP20160843T1 (me) |
| HU (2) | HUE043304T2 (me) |
| LT (1) | LT3097919T (me) |
| ME (2) | ME02441B (me) |
| MX (2) | MX350325B (me) |
| PL (2) | PL2763685T3 (me) |
| PT (2) | PT3097919T (me) |
| RS (2) | RS58641B1 (me) |
| RU (2) | RU2761636C2 (me) |
| SI (2) | SI2763685T1 (me) |
| SM (2) | SMT201900283T1 (me) |
| TR (1) | TR201907488T4 (me) |
| WO (1) | WO2013050792A1 (me) |
Families Citing this family (126)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| WO2010036876A2 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | New York University | Compositions and methods for characterizing and restoring gastrointestinal, skin, and nasal microbiota |
| US9338515B2 (en) * | 2009-09-03 | 2016-05-10 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Real-time and secured picture/video upload via a content delivery network |
| WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
| US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
| US10940169B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-03-09 | Joseph E. Kovarik | Method for reducing the likelihood of developing cancer in an individual human being |
| US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
| US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
| US12279989B2 (en) | 2011-02-04 | 2025-04-22 | Seed Health, Inc. | Method and system for increasing beneficial bacteria and decreasing pathogenic bacteria in the oral cavity |
| US12257272B2 (en) | 2015-12-24 | 2025-03-25 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
| GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
| GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
| CN103082292B (zh) * | 2011-11-02 | 2015-03-04 | 深圳华大基因研究院 | 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用 |
| CN108676774B (zh) | 2011-12-01 | 2023-05-09 | 国立大学法人东京大学 | 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌 |
| DK2830599T3 (en) | 2012-03-29 | 2018-10-08 | Therabiome Llc | SITE-SPECIFIC GASTROINTESTINAL ORAL VACCINE FORMS WITH EFFECTS ON ILEUM AND APPENDIX |
| US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| AU2013347805C1 (en) | 2012-11-23 | 2018-06-28 | Seres Therapeutics, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| EP2951283A4 (en) | 2013-02-04 | 2017-01-25 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods |
| AU2014212003C1 (en) | 2013-02-04 | 2020-07-16 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibition of pathogenic bacterial growth |
| CA3013541C (en) | 2013-03-14 | 2021-01-19 | Therabiome, Llc | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
| AU2014232370B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Network-based microbial compositions and methods |
| GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
| WO2014201037A2 (en) * | 2013-06-10 | 2014-12-18 | New York University | Methods for manipulating immune responses by altering microbiota |
| US9764019B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-09-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease |
| WO2015077794A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| EP3082431A4 (en) * | 2013-12-16 | 2017-11-15 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
| US11026982B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-06-08 | Joseph E. Kovarik | Method for reducing the likelihood of developing bladder or colorectal cancer in an individual human being |
| US11642382B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-05-09 | Seed Health, Inc. | Method for treating an individual suffering from bladder cancer |
| US11529379B2 (en) | 2013-12-20 | 2022-12-20 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of developing colorectal cancer in an individual human being |
| US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
| US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
| US12246043B2 (en) | 2013-12-20 | 2025-03-11 | Seed Health, Inc. | Topical application to treat acne vulgaris |
| US11213552B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-01-04 | Joseph E. Kovarik | Method for treating an individual suffering from a chronic infectious disease and cancer |
| US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
| US12329783B2 (en) | 2013-12-20 | 2025-06-17 | Seed Health, Inc. | Method and system to improve the health of a person's skin microbiome |
| US11672835B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-06-13 | Seed Health, Inc. | Method for treating individuals having cancer and who are receiving cancer immunotherapy |
| US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
| US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
| US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
| US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
| WO2015175388A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Rush University Medical Center | Biomarkers for risk assessment, diagnosis and target microbiome and intestinal homeostasis for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| CN113730442A (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-03 | 潘德勒姆治疗公司 | 与病症的微生物治疗和诊断有关的方法和组合物 |
| MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
| SG10201913609PA (en) | 2014-12-23 | 2020-03-30 | 4D Pharma Res Ltd | Immune modulation |
| SMT201800291T1 (it) | 2014-12-23 | 2018-07-17 | 4D Pharma Res Limited | Polipeptide pirina e modulazione immunitaria |
| EP3360559B1 (en) | 2015-06-15 | 2019-10-23 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| SMT201900539T1 (it) * | 2015-06-15 | 2019-11-13 | 4D Pharma Res Limited | Composizioni comprendenti ceppi batterici |
| MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| RS59446B1 (sr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis i wexlerae za upotrebu u lečenju inflamatornih i autoimunskih bolesti |
| US9765358B2 (en) * | 2015-11-17 | 2017-09-19 | SciBac Inc. | Method for producing chimeric microbial hybrids |
| GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| CA3005781C (en) | 2015-11-20 | 2019-01-22 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| CN116570631A (zh) * | 2016-02-04 | 2023-08-11 | 根特大学 | 微生物群落用于人类和动物健康的用途 |
| CA3016179C (en) | 2016-03-04 | 2019-08-13 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity |
| GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| WO2017223273A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of colonic group 3 innate lymphoid cells |
| KR101779370B1 (ko) * | 2016-06-29 | 2017-09-19 | 한국수력원자력 주식회사 | 방사선 조사 된 흉선 림프종 세포에서 발굴 된 세포고사 조절 유전자 및 그 검출방법 |
| TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| US10653728B2 (en) | 2016-10-17 | 2020-05-19 | New York University | Probiotic compositions for improving metabolism and immunity |
| US12285475B2 (en) * | 2016-11-01 | 2025-04-29 | Keio University | Bacterium capable of inducing TH1 cells |
| GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| JP7122002B2 (ja) | 2017-03-01 | 2022-08-19 | 国立大学法人北海道大学 | 疾患モデル非ヒト動物の製造方法、疾患モデル非ヒト動物、該動物を用いた薬剤のスクリーニング方法及び疾患リスク判定方法 |
| EP3369423A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-05 | Reminisciences | Synbiotic composition and its use for preventing and/or treating neurodegenerative disorders |
| JP2020516615A (ja) | 2017-04-07 | 2020-06-11 | セカンド ゲノム インコーポレイテッド | 上皮バリア機能障害の治療のためのタンパク質 |
| US11666627B2 (en) | 2017-04-07 | 2023-06-06 | Second Genome, Inc. | Proteins for the treatment of epithelial barrier function disorders |
| TW201907929A (zh) | 2017-05-22 | 2019-03-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌品系之組成物 |
| TW201907931A (zh) | 2017-05-24 | 2019-03-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| PL3600363T3 (pl) | 2017-06-14 | 2021-06-14 | 4D Pharma Research Limited | Kompozycje zawierające szczepy bakteryjne |
| LT3638271T (lt) | 2017-06-14 | 2021-01-11 | 4D Pharma Research Limited | Kompozicijos, apimančios bakterines padermes |
| WO2018229236A2 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| WO2019028402A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Second Genome, Inc. | ROSEBURIA HOMINIS, EUBACTERIUM ELIGENS AND COMBINATIONS THEREOF AS BIOTHERAPEUTIC AGENTS |
| US11701394B2 (en) | 2017-08-14 | 2023-07-18 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cholestatic disease |
| WO2019046646A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Whole Biome Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIOMA ASSOCIATED DISORDERS |
| JP7033655B2 (ja) | 2017-09-28 | 2022-03-10 | コバイオラブス，インコーポレーテッド | 短鎖脂肪酸生成腸内細菌群集の変化を用いたアルコール性肝疾患の診断および治療用組成物 |
| RU2020117775A (ru) | 2017-10-30 | 2021-12-01 | Серес Терапеутикс, Инк. | Композиции и способы для лечения устойчивости к антибиотикам |
| EP3716988A4 (en) | 2017-11-29 | 2021-12-15 | Figene, LLC | INTERACTION OF FIBROBLASTS AND IMMUNE CELLS FOR ACTIVATION AND THEIR USES |
| EP3723775A4 (en) | 2017-12-15 | 2022-04-13 | Solarea Bio, Inc. | MICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING TYPE 2 DIABETES, OBESITY AND METABOLIC SYNDROME |
| CN109957528A (zh) * | 2017-12-26 | 2019-07-02 | 大连医科大学 | 可调节免疫耐受发育延缓变应性进程的菌株 |
| CA3088413A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 4D Pharma Research Limited | Combination therapy for treating or preventing cancer |
| SG11202006874SA (en) | 2018-01-19 | 2020-08-28 | 4D Pharma Res Ltd | Combination therapy for treating or preventing cancer |
| WO2019141998A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 4D Pharma Research Limited | Combination therapy for treating or preventing cancer |
| KR20200110341A (ko) | 2018-01-19 | 2020-09-23 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 암을 치료하거나 예방하기 위한 조합 치료법 |
| TW202003001A (zh) | 2018-03-19 | 2020-01-16 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組成物 |
| US11505583B2 (en) | 2018-04-06 | 2022-11-22 | Second Genome, Inc. | Proteins for the treatment of epithelial barrier function disorders |
| SG11202011028SA (en) | 2018-05-11 | 2020-12-30 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| CN112351786A (zh) | 2018-06-14 | 2021-02-09 | 4D制药研究有限公司 | 包含细菌菌株的组合物 |
| WO2019243814A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | 4D Pharma Research Ltd | Dosage form comprising a live biotherapeutic product |
| DK3723777T3 (da) | 2018-06-25 | 2021-05-25 | 4D Pharma Res Ltd | Sammensætninger, der omfatter bakteriestammer |
| FR3083545A1 (fr) * | 2018-07-04 | 2020-01-10 | Institut National De La Recherche Agronomique | Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin |
| JP2021529816A (ja) | 2018-07-16 | 2021-11-04 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 細菌株を含む組成物 |
| EP3823651A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-04-27 | Pendulum Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MICROBIAL TRANSPLANTATION |
| WO2020045683A1 (ja) * | 2018-09-01 | 2020-03-05 | 国立大学法人北海道大学 | ストレス負荷が関与する疾患を予防及び／又は治療するための医薬 |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| WO2020051379A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US11590182B2 (en) | 2018-09-10 | 2023-02-28 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions to modulate antibiotic resistance and gastrointestinal microbiota |
| WO2020056298A1 (en) | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Assembly Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating gastrointestinal and inflammatory disorders |
| WO2020058499A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| AU2019358439A1 (en) | 2018-10-09 | 2021-06-03 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| TW202027768A (zh) | 2018-10-19 | 2020-08-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌品系之組成物 |
| SG11202104258TA (en) | 2018-11-02 | 2021-05-28 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| US12291635B2 (en) | 2018-12-05 | 2025-05-06 | Avient Corporation | Composition for protecting light sensitive materials |
| EP3890690A1 (en) | 2018-12-05 | 2021-10-13 | The Procter & Gamble Company | Container for personal health compositions |
| KR20210102927A (ko) | 2018-12-12 | 2021-08-20 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 박테리아 균주를 포함하는 조성물 |
| TW202038977A (zh) | 2018-12-12 | 2020-11-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組成物 |
| EA202191631A1 (ru) | 2018-12-12 | 2021-09-03 | 4Д Фарма Рисерч Лимитед | Композиции, содержащие бактериальные штаммы |
| US20220088092A1 (en) * | 2019-01-21 | 2022-03-24 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for increasing the viability of freeze-dried probiotics |
| CN110037127A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-23 | 彤博士健康产业河北有限公司 | 一种调理婴幼儿肠道的益生菌制剂及其制备方法 |
| AU2020267139A1 (en) | 2019-05-01 | 2021-11-25 | International N&H Denmark Aps | Probiotic bacterial strains that produce short chain fatty acids and compositions comprising same |
| AU2020276670A1 (en) | 2019-05-10 | 2021-12-09 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| TW202116333A (zh) | 2019-07-05 | 2021-05-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌品系之組成物 |
| US11622981B2 (en) | 2019-08-23 | 2023-04-11 | Wake Forest University Health Sciences | Bacterial strain useful for treatment of age-related conditions |
| AU2020386473A1 (en) | 2019-11-20 | 2022-06-02 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| EP3839039A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-23 | 4D Pharma Research Limited | Providing bacterial biomass with improved storage stability |
| EP3838281A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| TW202140773A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組成物 |
| TW202220639A (zh) | 2020-08-06 | 2022-06-01 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 凍乾方法 |
| CA3200126A1 (en) | 2020-11-26 | 2022-06-02 | Christophe Rene Leonard CARITE | Process |
| CN114748513A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-15 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 肠道罗斯拜瑞氏菌在制备肿瘤的放射增敏剂中的用途 |
| TWI778616B (zh) * | 2021-05-06 | 2022-09-21 | 財團法人食品工業發展研究所 | 具有高丁酸生產能力的人羅斯拜瑞氏菌hgm001分離株及其用途 |
| US12011467B2 (en) | 2021-05-18 | 2024-06-18 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Bacterial formulation |
| WO2023092150A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
Family Cites Families (361)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
| US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
| US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
| US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
| US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
| US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
| US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
| NL8300698A (nl) | 1983-02-24 | 1984-09-17 | Univ Leiden | Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten. |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| DK122686D0 (da) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Novo Industri As | Fremstilling af proteiner |
| FR2613624B1 (fr) | 1987-04-10 | 1990-11-23 | Roussy Inst Gustave | Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinee a reduire les effets des b-lactamines |
| CA1333564C (en) | 1988-08-02 | 1994-12-20 | Thomas Julius Borody | Treatment of gastro-intestinal disorders |
| US5443826A (en) | 1988-08-02 | 1995-08-22 | Borody; Thomas J. | Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli |
| KR100225087B1 (ko) | 1990-03-23 | 1999-10-15 | 한스 발터라벤 | 피타아제의 식물내 발현 |
| BR9106435A (pt) | 1990-05-09 | 1993-05-04 | Novo Nordisk As | Preparado de celulase,enzima demonstrando atividade de andoglucanase,enzima de endoglucanase,construcao de dna,vetor de expressao celula,processo para produzir uma enzima de endoglucanase,aditivo composicao detergente,e processo para reduzir a taxa em que os tecidos contendo celulose,se tornam asperos,prover clareamento da cor de tecidos contendo celulose colorida,prover uma variacao localizada da cor de tecidos contendo colorida,e melhorar as propriedades de drenagem de polpa |
| GB9107305D0 (en) | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Unilever Plc | Probiotic |
| CA2100919A1 (en) | 1992-07-20 | 1994-01-21 | Takaharu Yamamoto | Species-specific oligonucleotides for bifidobacteria and a method of detection using the same |
| CA2151154C (en) | 1992-12-10 | 1999-01-26 | William E. Hintz | Production of heterologous proteins in filamentous fungi |
| US5741665A (en) | 1994-05-10 | 1998-04-21 | University Of Hawaii | Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi |
| US5599795A (en) | 1994-08-19 | 1997-02-04 | Mccann; Michael | Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD) |
| AUPM823094A0 (en) | 1994-09-16 | 1994-10-13 | Goodman Fielder Limited | Probiotic compositions |
| AUPM864894A0 (en) | 1994-10-07 | 1994-11-03 | Borody, Thomas Julius | Treatment of bowel-dependent neurological disorders |
| RU2078815C1 (ru) | 1995-01-17 | 1997-05-10 | Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского | Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов |
| JPH08259450A (ja) | 1995-03-17 | 1996-10-08 | Nichinichi Seiyaku Kk | インターフェロン産生増強剤 |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| AUPN698495A0 (en) | 1995-12-06 | 1996-01-04 | Pharma Pacific Pty Ltd | Improved therapeutic formulation and method |
| SE508045C2 (sv) | 1996-02-26 | 1998-08-17 | Arla Ekonomisk Foerening | Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav |
| AUPN881396A0 (en) | 1996-03-20 | 1996-04-18 | Arnott's Biscuits Limited | Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract |
| WO1997034591A1 (en) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | The University Of New South Wales | Alteration of microbial populations in the gastrointestinal tract |
| AU2152897A (en) | 1996-03-27 | 1997-10-17 | Novo Nordisk A/S | Alkaline protease deficient filamentous fungi |
| US6033864A (en) | 1996-04-12 | 2000-03-07 | The Regents Of The University Of California | Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens |
| WO1998043081A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators |
| SE511524C2 (sv) | 1997-06-02 | 1999-10-11 | Essum Ab | Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier |
| US5925657A (en) | 1997-06-18 | 1999-07-20 | The General Hospital Corporation | Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production |
| AUPO758297A0 (en) | 1997-06-27 | 1997-07-24 | Rowe, James Baber | Control of acidic gut syndrome |
| US5951977A (en) | 1997-10-14 | 1999-09-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Competitive exclusion culture for swine |
| IT1298918B1 (it) | 1998-02-20 | 2000-02-07 | Mendes Srl | Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche |
| DE19826928A1 (de) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Novartis Consumer Health Gmbh | Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen |
| ID29150A (id) | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
| US7090973B1 (en) | 1999-04-09 | 2006-08-15 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics |
| DK1206457T3 (da) | 1999-08-27 | 2004-02-16 | Lilly Co Eli | Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER |
| AU781415B2 (en) | 2000-02-08 | 2005-05-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Use of acid-stable proteases in animal feed |
| FR2808689B1 (fr) | 2000-05-11 | 2004-09-03 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs |
| US20020013270A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-01-31 | Bolte Ellen R. | Method for treating a mental disorder |
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| JP2004536557A (ja) | 2000-11-27 | 2004-12-09 | ワシントン・ユニバーシティ | 哺乳動物の腸に対する共生ミクロフローラの効果を調べるための方法およびそれに基づく胃腸関連疾患の治療 |
| DE10101793A1 (de) | 2001-01-17 | 2002-08-01 | Manfred Nilius | Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen |
| EP1227152A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-07-31 | Société des Produits Nestlé S.A. | Bacterial strain and genome of bifidobacterium |
| KR100437497B1 (ko) | 2001-03-07 | 2004-06-25 | 주식회사 프로바이오닉 | 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제 |
| EP1243273A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-09-25 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters |
| DE60141773D1 (de) | 2001-04-20 | 2010-05-20 | Inst Systems Biology | Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren |
| EP1260227A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-27 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria |
| PE20030284A1 (es) | 2001-07-26 | 2003-05-01 | Alimentary Health Ltd | Cepas de bifidobacterium |
| MXPA04001999A (es) | 2001-09-05 | 2004-07-16 | Vsl Pharmaceuticals Inc | Bacterias de acido lactico que comprende dinucleotidos de citosina-guanina no metilados para usarse en terapia. |
| GB0127916D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Rowett Res Inst | Method |
| JP2005518195A (ja) | 2001-11-27 | 2005-06-23 | ワシントン・ユニバーシティ | 治療用タンパク質および治療方法 |
| WO2003053220A2 (en) | 2001-12-17 | 2003-07-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease |
| US7101565B2 (en) | 2002-02-05 | 2006-09-05 | Corpak Medsystems, Inc. | Probiotic/prebiotic composition and delivery method |
| DE10206995B4 (de) | 2002-02-19 | 2014-01-02 | Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh | Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika |
| JP2003261453A (ja) | 2002-03-11 | 2003-09-16 | Nippon Berumu Kk | Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤 |
| CA2490016C (en) | 2002-06-28 | 2017-08-22 | Puleva Biotech, S.A. | Probiotic strains, a process for the selection of them, compositions thereof, and their use |
| US20040005304A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-08 | Mak Wood, Inc. | Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions |
| GB0307026D0 (en) | 2003-03-27 | 2003-04-30 | Rowett Res Inst | Bacterial supplement |
| EP1481681A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-01 | Claudio De Simone | Lactic acid bacteria combination and compositions thereof |
| GB0316915D0 (en) | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2005007834A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Probionic Corp. | Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus |
| US7485325B2 (en) | 2003-08-06 | 2009-02-03 | Gayle Dorothy Swain | Animal food supplement compositions and methods of use |
| JP4683881B2 (ja) | 2003-08-27 | 2011-05-18 | 有限会社アーク技研 | 抗腫瘍活性剤 |
| US8192733B2 (en) | 2003-08-29 | 2012-06-05 | Cobb & Associates | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
| WO2005030133A2 (en) | 2003-09-22 | 2005-04-07 | Yale University | Treatment with agonists of toll-like receptors |
| GB0323039D0 (en) | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Danisco | Method |
| RU2543662C2 (ru) | 2003-10-24 | 2015-03-10 | Н.В. Нютрисиа | Синбиотическая композиция для детей для профилактики или лечения раздражения кожи от пеленок |
| US20050239706A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-10-27 | Washington University In St. Louis | Modulation of fiaf and the gastrointestinal microbiota as a means to control energy storage in a subject |
| JP4850715B2 (ja) | 2003-12-17 | 2012-01-11 | エヌ．ブイ．・ヌートリシア | 乳酸産生菌及び肺機能 |
| ES2235642B2 (es) | 2003-12-18 | 2006-03-01 | Gat Formulation Gmbh | Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos. |
| WO2005093049A1 (en) | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Cellular and viral inactivation |
| WO2005107381A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Hans-Gustaf Ljunggren | Use of flagellin as an adjuvant for vaccine |
| PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
| US7638513B2 (en) | 2004-06-02 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| ES2404695T3 (es) | 2004-06-07 | 2013-05-28 | Qu Biologics Inc | Composiciones bacterianas para el tratamiento del cáncer |
| PL1629850T5 (pl) | 2004-08-24 | 2013-09-30 | Nutricia Nv | Kompozycja odżywcza zawierająca niestrawne transgalaktooligosacharydy i strawne galaktozosacharydy |
| US20060062742A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | The Procter & Gamble Company | Compositions for reduction of human malodor |
| KR100468522B1 (ko) | 2004-10-12 | 2005-01-31 | 주식회사 프로바이오닉 | 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63 |
| US20060115465A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-01 | Macfarlane George | Treatment of gastrointestinal disorders |
| ITMI20042189A1 (it) | 2004-11-16 | 2005-02-16 | Anidral Srl | Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale |
| TR201820329T4 (tr) | 2005-02-28 | 2019-01-21 | Nutricia Nv | Probiyotik İçeren Besin Bileşimi |
| US20090233888A1 (en) | 2005-03-23 | 2009-09-17 | Usc Stevens, University Of Southern California | Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth |
| EP1861490A4 (en) | 2005-03-23 | 2010-11-17 | Univ St Louis | USE OF ARRAYS TO MODULATE NUTRIENT CAPTURE FUNCTIONS BY THE GASTROINTESTINAL MICROBIOTE |
| JP2006265212A (ja) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Institute Of Physical & Chemical Research | Ｉｌ−２１産生誘導剤 |
| US20100233312A9 (en) | 2005-04-11 | 2010-09-16 | The Procter & Gamble Company | Compositions comprising probiotic and sweetener components |
| EP1714660A1 (en) | 2005-04-21 | 2006-10-25 | N.V. Nutricia | Uronic acid and probiotics |
| US8603461B2 (en) | 2005-04-26 | 2013-12-10 | TEAGASC—The Agriculture and Food Development Authority | Probiotic composition suitable for animals |
| CA3151350A1 (en) | 2005-05-09 | 2006-11-16 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| US7572474B2 (en) | 2005-06-01 | 2009-08-11 | Mead Johnson Nutrition Company | Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants |
| US8075934B2 (en) | 2008-10-24 | 2011-12-13 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional composition with improved digestibility |
| JP2007084533A (ja) | 2005-08-24 | 2007-04-05 | Prima Meat Packers Ltd | 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品 |
| US7625704B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-12-01 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis |
| JP2009507023A (ja) | 2005-09-01 | 2009-02-19 | シェーリング コーポレイション | 自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのｉｌ−２３およびｉｌ−１７のアンタゴニストの使用 |
| EP1945234B1 (en) | 2005-09-23 | 2012-12-19 | Gwangju Institute of Science and Technology | Composition for preventing or treating arthritis comprising lactic acid bacteria and collangen as active ingredients |
| ATE474585T1 (de) | 2005-10-06 | 2010-08-15 | Nestec Sa | Probiotische enterokokken für eine verbesserte immunität |
| EP1776877A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-25 | N.V. Nutricia | Method for stimulating the intestinal flora |
| BRPI0617746A2 (pt) | 2005-10-24 | 2011-08-02 | Nestec Sa | formulação para fibra alimentìcia e seu uso |
| JP2007116991A (ja) | 2005-10-28 | 2007-05-17 | Eternal Light General Institute Inc | 機能性食品 |
| US7767420B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-08-03 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Heparan sulfate glycosaminoglycan lyase and uses thereof |
| EP1957449A1 (en) | 2005-12-01 | 2008-08-20 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases |
| WO2007098371A2 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Wayne State University | Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection |
| US20080260906A1 (en) | 2006-03-17 | 2008-10-23 | Marko Stojanovic | Compositions comprising probiotic and sweetener components |
| JP5031249B2 (ja) | 2006-03-22 | 2012-09-19 | 学校法人北里研究所 | 炎症抑制作用のある菌体含有組成物 |
| ES2688934T3 (es) | 2006-03-29 | 2018-11-07 | Nestec S.A. | Suplementos alimentarios que contienen probióticos |
| WO2007136719A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Biobalance Llc | Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and uses thereof |
| MX2008015031A (es) | 2006-05-26 | 2008-12-05 | Nestec Sa | Metodos de uso y composiciones nutritivas de extracto de touchi. |
| CA2654457A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Mcgill University | Fermented milk product and use thereof |
| TW200819540A (en) | 2006-07-11 | 2008-05-01 | Genelux Corp | Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders |
| EP2845496A1 (en) | 2006-08-04 | 2015-03-11 | SHS International Ltd. | Protein free formula with prebiotics |
| WO2008031438A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital | Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms |
| US20080069861A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-20 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Probiotic/Non-Probiotic Combinations |
| KR20120038021A (ko) | 2006-10-27 | 2012-04-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법 |
| WO2008053444A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | The Procter & Gamble Company | Treating a respiratory condition with bifidobacterium |
| PL1920781T3 (pl) | 2006-11-10 | 2015-06-30 | Glycotope Gmbh | Kompozycje zawierające core-1-dodatnie mikroorganizmy i ich zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce nowotworów |
| WO2008064489A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Mcmaster University | Probiotics to inhibit inflammation |
| WO2008076696A2 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Washington University In St. Louis | The gut microbiome as a biomarker and therapeutic target for treating obesity or an obesity related disorder |
| DE102006062250A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Roland Saur-Brosch | Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden |
| WO2008083157A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Washington University In St. Louis | Altering pgc-1alapha, ampk, fiaf, or the gastrointestinal microbiota as a means to modulate body fat and/or weight loss in a subject |
| JP2008195635A (ja) | 2007-02-09 | 2008-08-28 | Crossfield Bio Inc | 馬用乳酸菌製剤 |
| CN105796607A (zh) | 2007-02-28 | 2016-07-27 | Mjn 美国控股有限责任公司 | 用于儿童或婴幼儿的含有灭活益生菌的产品 |
| WO2008117267A2 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
| GB2465051B (en) | 2007-03-28 | 2012-01-25 | Alimentary Health Ltd | Probiotic bifidobacterium strains |
| JP5185996B2 (ja) | 2007-04-24 | 2013-04-17 | ケミン、インダストリーズ、インコーポレーテッド | ラクトバシラス・ジョンソニイｄ１１５の広いスペクトルの抗菌および抗真菌活性 |
| EP1997499A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-03 | Puleva Biotech, S.A. | Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis |
| EP1997905A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Friesland Brands B.V. | Nucleic acid amplification |
| EP1997906A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Friesland Brands B.V. | Lactobacillus |
| EP1997907A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Friesland Brands B.V. | Bifidobacteria |
| WO2008153377A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | N.V. Nutricia | Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide |
| EP2522358B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-11-09 | Laboratorios Ordesa, S.l. | Peptides against rotavirus infection |
| HUP0700552A2 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-30 | Janos Dr Feher | Method and composition inhibiting inflammation |
| WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
| WO2009043856A2 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | University College Cork, National University Of Ireland, Cork | Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria |
| DK2203551T3 (da) | 2007-10-20 | 2013-10-28 | Univ Liege | Bifidobakterieart |
| NZ585210A (en) | 2007-10-26 | 2012-07-27 | Brenda e moore | Probiotic compositions comprising bacteroides and methods for inducing and supporting weight loss |
| US9351992B2 (en) | 2007-11-02 | 2016-05-31 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Non-anticoagulant polysaccharide compositions |
| EP2065048A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Institut Pasteur | Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation |
| EP2217253B1 (en) | 2007-12-07 | 2011-06-29 | N.V. Nutricia | Bifidobacterium for dust mite allergy |
| WO2009079564A2 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Emory University | Immunogenic compositions and methods of use thereof |
| ES2343499B1 (es) | 2007-12-24 | 2011-06-10 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten. |
| CA2713525A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | The Procter & Gamble Company | Compositions methods and kits for enhancing immune response to a respiratory condition |
| EP2103226A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | Friesland Brands B.V. | Long-life probiotic food product |
| JP2011519828A (ja) | 2008-04-18 | 2011-07-14 | バクシネート コーポレーション | フラジェリンの欠失変異体と使用方法 |
| CA2722738C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Glycotope Gmbh | Fermentation process |
| MX2008006546A (es) | 2008-05-21 | 2009-11-23 | Sigma Alimentos Sa De Cv | Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria. |
| CN101590081A (zh) | 2008-05-28 | 2009-12-02 | 青岛东海药业有限公司 | 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用 |
| CN102940652B (zh) | 2008-05-28 | 2015-03-25 | 青岛东海药业有限公司 | 两形真杆菌制剂及其应用 |
| WO2009149149A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Trustees Of Dartmouth College | Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations |
| EP2133088A3 (en) | 2008-06-09 | 2010-01-27 | Nestec S.A. | Rooibos and inflammation |
| WO2009151315A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for infants delivered via caesarean section |
| WO2009154463A2 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Stichting Top Institute Food And Nutrition | Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans |
| EP2138186A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Nestec S.A. | Probiotics, secretory IgA and inflammation |
| WO2010002241A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-07 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for infants delivered via caesarean section |
| KR101017448B1 (ko) | 2008-09-18 | 2011-02-23 | 주식회사한국야쿠르트 | 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품 |
| US8137718B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-03-20 | Mead Johnson Nutrition Company | Probiotic infant products |
| US20100074870A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Probiotic infant products |
| KR101057357B1 (ko) | 2008-09-22 | 2011-08-17 | 광주과학기술원 | 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물 |
| WO2010036876A2 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | New York University | Compositions and methods for characterizing and restoring gastrointestinal, skin, and nasal microbiota |
| WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
| WO2010037402A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Molecular vaccines for infectious disease |
| BRPI0922296A2 (pt) | 2008-12-05 | 2015-08-11 | Nestec Sa | Composições para o uso em recém-nascidos com baixo peso no nascimento. |
| BRPI0923171A2 (pt) | 2008-12-19 | 2015-08-11 | Nestec Sa | Prevenção e tratamento da diarréia causada por rotavírus. |
| IT1392672B1 (it) | 2009-01-12 | 2012-03-16 | Wyeth Consumer Healthcare S P A | Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina |
| MX2011009362A (es) | 2009-03-05 | 2011-09-26 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-17. |
| JP5710876B2 (ja) | 2009-03-26 | 2015-04-30 | クロスフィールドバイオ株式会社 | 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用 |
| WO2010129839A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Tate & Lyle Ingredients France SAS | Compositions and methods for making alpha-(1,2)-branched alpha-(1,6) oligodextrans |
| EP2251020A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles |
| CA2761444C (en) | 2009-05-11 | 2018-04-24 | Nestec S.A. | Lactobacillus johnsonii la1 ncc533 (cncm i-1225) and immune disorders |
| EP2251022A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect |
| KR20100128168A (ko) | 2009-05-27 | 2010-12-07 | 중앙대학교 산학협력단 | 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주 |
| US20100311686A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Kasper Lloyd H | Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis |
| WO2010143940A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | N.V. Nutricia | Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages |
| WO2010147714A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Autism-associated biomarkers and uses thereof |
| WO2011005756A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Puretech Ventures, Llc | Delivery of agents targeted to microbiota niches |
| CA2768301A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Southwest Regional Pcr, Llc | Universal microbial diagnosis, detection, quantification, and specimen-targeted therapy |
| US9439449B2 (en) | 2009-08-18 | 2016-09-13 | Nestec S.A. | Nutritional composition comprising Bifidobacterium longum strains and reducing food allergy symptoms, especially in infants and children |
| US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
| WO2011036539A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Borody Thomas J | Therapy for enteric infections |
| EP2308498A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-13 | Nestec S.A. | Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life |
| EP2486143A1 (en) | 2009-10-05 | 2012-08-15 | AAK Patent B.V. | Methods for diagnosing irritable bowel syndrome |
| WO2011044208A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Scott Dorfner | Antibiotic formulations providing reduced gastrointentestinal side effects |
| EP2498789B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-06-22 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strain |
| JP2013514085A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | プロバイオティックを含むペットフード組成物ならびにそれを調製および使用する方法 |
| US20150104418A1 (en) | 2014-12-18 | 2015-04-16 | Microbios, Inc. | Bacterial composition |
| FR2955774A1 (fr) | 2010-02-02 | 2011-08-05 | Aragan | Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation |
| NL2004201C2 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-08 | Friesland Brands Bv | Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system. |
| NL2004200C2 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-08 | Friesland Brands Bv | Use of sialyl oligosaccharides in weight management. |
| IT1398553B1 (it) | 2010-03-08 | 2013-03-01 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario. |
| JP5737646B2 (ja) | 2010-03-24 | 2015-06-17 | 森下仁丹株式会社 | 抗アレルギー剤 |
| WO2011121379A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants |
| US8951512B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-02-10 | New York University | Methods for treating bone disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota |
| WO2011149335A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | N.V. Nutricia | Immune imprinting nutritional composition |
| EP2585583A4 (en) | 2010-06-01 | 2014-01-15 | Moore Res Entpr Llc | CELLULAR CONSTITUENTS FROM BACTEROID GENE BACTERIA, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND THERAPEUTIC METHODS USING BACTEROID BACTERIA OR CELLULAR COMPONENTS THEREOF |
| WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
| TWI417054B (zh) | 2010-06-15 | 2013-12-01 | Jen Shine Biotechnology Co Ltd | 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途 |
| EP2397145A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Nestec S.A. | L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders |
| FR2962045B1 (fr) | 2010-07-05 | 2012-08-17 | Bifinove | Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires |
| TWI401086B (zh) | 2010-07-20 | 2013-07-11 | Univ China Medical | 胚芽乳酸桿菌及其用途 |
| NZ606490A (en) | 2010-07-26 | 2015-04-24 | Qu Biolog Inc | Immunogenic anti-inflammatory compositions |
| CA2807242C (en) | 2010-08-04 | 2017-05-02 | Thomas Julius Borody | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
| US9386793B2 (en) | 2010-08-20 | 2016-07-12 | New York University | Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota |
| KR101250463B1 (ko) | 2010-10-12 | 2013-04-15 | 대한민국 | 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물 |
| CA2815259A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Quantibact A/S | Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules |
| CN102031235B (zh) | 2010-11-09 | 2012-07-25 | 中国农业大学 | 一种粪肠球菌anse228及其应用 |
| EP2455092A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections |
| US20120128644A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-24 | Oragenics, Inc. | Use of Bacteria to Treat and Prevent Respiratory Infections |
| CN102093967B (zh) | 2010-12-02 | 2013-01-30 | 中国农业科学院特产研究所 | 一株水貂源屎肠球菌及其应用 |
| ES2389547B1 (es) | 2010-12-07 | 2013-08-08 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas. |
| SG191830A1 (en) | 2011-01-10 | 2013-08-30 | Cleveland Biolabs Inc | Use of toll-like receptor agonist for treating cancer |
| ES2610908T3 (es) | 2011-01-31 | 2017-05-04 | Synformulas Gmbh | Cepas de bifidobacterium bifidum para su aplicación en enfermedades gastrointestinales |
| JP5840368B2 (ja) | 2011-02-02 | 2016-01-06 | カルピス株式会社 | 関節炎予防改善用物質 |
| CN103491969A (zh) | 2011-02-09 | 2014-01-01 | 拉维沃公司 | 恢复和重建肠道微生物群的合生素组合物 |
| BR112013022927A2 (pt) | 2011-03-09 | 2016-12-06 | Univ Minnesota | composição, métodos para substituir ou suplementar ou modificar uma microbiota do cólon de um sujeito, e para tratar um sujeito, e, uso de uma composição |
| BRPI1100857A2 (pt) | 2011-03-18 | 2013-05-21 | Alexandre Eduardo Nowill | agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real |
| WO2012140636A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Alimentary Health Limited | A probiotic formulation |
| WO2012142605A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Samaritan Health Services | Rapid recolonization deployment agent |
| AP2013007242A0 (en) | 2011-04-20 | 2013-11-30 | Mico Bio Inc | Composition and method for enhancing an immune response |
| WO2012158517A1 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Glycosyn LLC | The use of purified 2'-fucosyllactose, 3-fucosyllactose and lactodifucotetraose as prebiotics |
| KR20120133133A (ko) | 2011-05-30 | 2012-12-10 | 한국 한의학 연구원 | 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2012170478A2 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof |
| GB201110095D0 (en) | 2011-06-15 | 2011-07-27 | Danisco | Method of treatment |
| JP2013005759A (ja) | 2011-06-24 | 2013-01-10 | Kyodo Milk Industry Co Ltd | マウス腸内菌叢の推測方法 |
| US20140128585A1 (en) | 2011-07-07 | 2014-05-08 | Nagaoka Perfumery Co., Ltd. | Fructose absorption inhibitor |
| GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
| US20130017999A1 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Marc Fremont | Methods and Compositions for Evaluating and/or Treating Chronic Immune Diseases |
| US20130022575A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Microbial Rx | Systems and methods of replacing intestinal flora |
| CN102304483A (zh) | 2011-08-12 | 2012-01-04 | 北京金泰得生物科技股份有限公司 | 一株饲用屎肠球菌及其应用 |
| KR101261872B1 (ko) | 2011-08-23 | 2013-05-14 | 대한민국 (식품의약품안전처장) | 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법 |
| ES2662793T3 (es) | 2011-09-14 | 2018-04-09 | Nubiyota Llc | Complementos de medio y métodos para cultivar microorganismos anaerobios gastrointestinales humanos |
| GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
| EP2750682B1 (en) | 2011-10-11 | 2016-05-18 | Achim Biotherapeutics AB | Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota |
| CN103082292B (zh) | 2011-11-02 | 2015-03-04 | 深圳华大基因研究院 | 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用 |
| CN102373172B (zh) | 2011-11-03 | 2013-03-20 | 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 | 一株屎肠球菌及其应用 |
| CN108676774B (zh) | 2011-12-01 | 2023-05-09 | 国立大学法人东京大学 | 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌 |
| ES2408279B1 (es) | 2011-12-15 | 2014-09-09 | Universidad De Las Palmas De Gran Canaria | Bacteria acido láctica probiótica |
| ITBG20120010A1 (it) | 2012-02-24 | 2013-08-25 | Milano Politecnico | Dispositivo per l'addestramento chirurgico |
| ITMI20120471A1 (it) | 2012-03-26 | 2013-09-27 | Giovanni Mogna | Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita |
| JP5792105B2 (ja) | 2012-03-27 | 2015-10-07 | 森永乳業株式会社 | ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法 |
| WO2013146319A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 味の素株式会社 | 糖尿病誘起細菌 |
| WO2013154826A2 (en) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Nestec Sa | Methods for diagnosing impending diarrhea |
| JP2015512936A (ja) | 2012-04-13 | 2015-04-30 | トラスティーズ オブ ボストン カレッジ | プレバイオティクス組成物およびその使用方法 |
| GB201206599D0 (en) | 2012-04-13 | 2012-05-30 | Univ Manchester | Probiotic bacteria |
| EP3686284A1 (en) | 2012-05-18 | 2020-07-29 | Genome Research Limited | Methods and groups |
| ES2436251B1 (es) | 2012-05-25 | 2014-10-08 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Bacteroides cect 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas. |
| CN110170050A (zh) | 2012-06-04 | 2019-08-27 | 高拉夫·阿格拉沃尔 | 用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法 |
| CN102743420A (zh) | 2012-06-06 | 2012-10-24 | 上海交通大学 | 改善肠道菌群结构的方法及应用 |
| WO2014001368A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Orega Biotech | Il-17 antagonist antibodies |
| EP2879523B1 (en) | 2012-07-31 | 2016-11-16 | Nestec S.A. | Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (ibd) |
| WO2014019271A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Bgi Shenzhen | Biomarkers for diabetes and usages thereof |
| CA2882316A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions |
| WO2014036182A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | California Institute Of Technology | Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder |
| EP2894985A4 (en) | 2012-09-13 | 2016-09-28 | Massachusetts Inst Technology | PROGRAMMABLE ACTIVE COMPOUND PROFILES OF TUMORED BACTERIA |
| KR101473058B1 (ko) | 2012-09-19 | 2014-12-16 | 주식회사 쎌바이오텍 | 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN103652322B (zh) | 2012-09-21 | 2016-02-10 | 临沂思科生物科技有限公司 | 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法 |
| EP3401396A1 (en) | 2012-10-03 | 2018-11-14 | Metabogen AB | Treating or preventing atherosclerosis or associated diseases by beta-carotene |
| FR2997091B1 (fr) | 2012-10-22 | 2016-05-06 | Fond Mediterranee Infection | Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene |
| US20150290140A1 (en) | 2012-10-30 | 2015-10-15 | Nestec S.A. | Compositions comprising microparticles and probiotics to deliver a synergistic immune effect |
| WO2014070225A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Deerland Enzymes, Inc. | Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage |
| US20150283144A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-10-08 | Rijksuniversiteit Groningen | Methods and compositions for stimulating beneficial bacteria in the gastrointestinal tract |
| WO2014075745A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Université Catholique de Louvain | Use of akkermansia for treating metabolic disorders |
| US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| AU2013347805C1 (en) | 2012-11-23 | 2018-06-28 | Seres Therapeutics, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| CA2896795A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Thomas Julius Borody | Compositions for the restoration of a fecal microbiota and methods for making and using them |
| IL293526A (en) | 2012-12-12 | 2022-08-01 | Harvard College | C delivery, engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation and therapeutic applications |
| WO2014093655A2 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | The Broad Institute, Inc. | Engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation with functional domains |
| ES2576126T3 (es) | 2012-12-12 | 2016-07-05 | The Broad Institute, Inc. | Modificación por tecnología genética y optimización de sistemas, métodos y composiciones enzimáticas mejorados para la manipulación de secuencias |
| US20140193464A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-10 | Imagilin Technology, Llc | Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes |
| AU2014212003C1 (en) | 2013-02-04 | 2020-07-16 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibition of pathogenic bacterial growth |
| EP2951283A4 (en) | 2013-02-04 | 2017-01-25 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods |
| US10028983B2 (en) | 2013-02-22 | 2018-07-24 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for promoting growth of beneficial microbes to treat or prevent disease or prolong life |
| CN105228635A (zh) | 2013-03-05 | 2016-01-06 | 格罗宁根大学 | Faecalibacterium prausnitzii HTF-F（DSM 26943）在抑制炎症中的应用 |
| CA3013541C (en) | 2013-03-14 | 2021-01-19 | Therabiome, Llc | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
| EP2971148A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-08-17 | Seres Therapeutics Inc | METHODS OF DETECTING PATHOGENS AND ENRICHING FROM MATERIALS AND COMPOSITIONS |
| AU2014232370B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Network-based microbial compositions and methods |
| US9669059B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile |
| CN103142656A (zh) | 2013-03-18 | 2013-06-12 | 广州知光生物科技有限公司 | 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用 |
| CN103156888A (zh) | 2013-03-18 | 2013-06-19 | 广州知光生物科技有限公司 | 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用 |
| CN103146620A (zh) | 2013-03-25 | 2013-06-12 | 广州知光生物科技有限公司 | 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌 |
| JP2014196260A (ja) | 2013-03-29 | 2014-10-16 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物 |
| GB201306536D0 (en) * | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
| WO2014182966A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | California Institute Of Technology | Probiotic prevention and treatment of colon cancer |
| WO2014197562A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (mrt), compositions and methods of manufacture |
| US9511099B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-06 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
| WO2014201037A2 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-18 | New York University | Methods for manipulating immune responses by altering microbiota |
| WO2014200334A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | N.V. Nutricia | Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients |
| WO2015003001A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | The Washington University | Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom |
| US9764019B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-09-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease |
| US10633714B2 (en) | 2013-07-21 | 2020-04-28 | Pendulum Therapeutics, Inc. | Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment |
| WO2015017625A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Wikifoods, Inc. | Encapsulated functional food compositions |
| WO2015021936A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | The University Of Hong Kong | Method and compositions for treating cancer using probiotics cross-reference to related application |
| CN103509741B (zh) | 2013-08-22 | 2015-02-18 | 河北农业大学 | 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用 |
| ITMI20131467A1 (it) | 2013-09-06 | 2015-03-07 | Sofar Spa | Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico |
| US10203329B2 (en) | 2013-09-12 | 2019-02-12 | The Johns Hopkins University | Biofilm formation to define risk for colon cancer |
| WO2015057151A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Innovafood Ab | A nutritionally balanced composite meal for infants and small children and a method of producing said meal |
| PL229020B1 (pl) | 2013-11-13 | 2018-05-30 | Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna | Nowy szczep Bifidobacterium breve |
| WO2015077794A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| EP3082431A4 (en) | 2013-12-16 | 2017-11-15 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
| CN103981115B (zh) | 2013-12-24 | 2018-10-26 | 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 | 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用 |
| CN103981117B (zh) | 2013-12-24 | 2018-10-26 | 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 | 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用 |
| CN103820363B (zh) | 2014-01-27 | 2016-02-24 | 福建省农业科学院生物技术研究所 | 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用 |
| CN103865846B (zh) | 2014-02-27 | 2016-03-30 | 扬州绿保生物科技有限公司 | 一种屎肠球菌及其制备方法 |
| CN103849590B (zh) | 2014-03-25 | 2016-07-06 | 上海交通大学 | 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用 |
| KR101683474B1 (ko) | 2014-03-26 | 2016-12-08 | 주식회사 쎌바이오텍 | 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
| US9783858B2 (en) | 2014-04-02 | 2017-10-10 | Northwestern University | Altered microbiome of chronic pelvic pain |
| KR101583546B1 (ko) | 2014-04-09 | 2016-01-11 | 국립암센터 | 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법 |
| MX387331B (es) | 2014-04-10 | 2025-03-18 | Riken | Composiciones y metodos para induccion de celulas th17. |
| CN104195075B (zh) | 2014-08-14 | 2017-04-19 | 生合生物科技股份有限公司 | 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料 |
| WO2015168534A1 (en) | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Novogy, Inc. | Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement |
| EP3139914B1 (en) | 2014-05-08 | 2023-07-26 | Kiora Pharmaceuticals GmbH | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| WO2016019505A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Bgi Shenzhen Co., Limited | Use of eubacterium in the prevention and treatment for colorectal cancer related diseases |
| CN106687130B (zh) | 2014-08-05 | 2020-01-21 | 深圳华大基因科技有限公司 | 真杆菌属在预防和治疗结直肠癌相关疾病中的用途 |
| EP3453396A1 (en) | 2014-08-28 | 2019-03-13 | Yale University | Compositions and methods for treating an inflammatory disease or disorder |
| WO2016036615A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | California Institute Of Technology | Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis |
| CN104546940A (zh) | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| CN104546934B (zh) | 2014-09-30 | 2019-04-09 | 深圳华大基因科技有限公司 | 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| CN104546933A (zh) | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| CN104546935A (zh) | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| CN104546942A (zh) | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| CN104546932A (zh) | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
| WO2016057671A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for preventing and treating infection |
| CN107249611A (zh) | 2014-10-24 | 2017-10-13 | 进化生物系统股份有限公司 | 活化的双歧杆菌及其应用方法 |
| WO2016069795A2 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | California Institute Of Technology | Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders |
| KR102511878B1 (ko) | 2014-10-30 | 2023-03-20 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 신경발달 장애에서의 행동을 개선하기 위한 박테리아를 포함하는 조성물 및 방법 |
| CN113730442A (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-03 | 潘德勒姆治疗公司 | 与病症的微生物治疗和诊断有关的方法和组合物 |
| CN104435000A (zh) | 2014-11-12 | 2015-03-25 | 江南大学 | 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用 |
| MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
| FI3223835T3 (fi) | 2014-11-25 | 2025-06-16 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Suolen mikrobisto ja gvhd |
| SMT201800291T1 (it) | 2014-12-23 | 2018-07-17 | 4D Pharma Res Limited | Polipeptide pirina e modulazione immunitaria |
| SG10201913609PA (en) | 2014-12-23 | 2020-03-30 | 4D Pharma Res Ltd | Immune modulation |
| CN104560820B (zh) | 2014-12-30 | 2017-10-20 | 杭州师范大学 | 屎肠球菌kq2.6及应用 |
| CN107405321A (zh) | 2015-01-23 | 2017-11-28 | 坦普尔大学 | 短链脂肪酸在癌症预防中的应用 |
| CN105982919A (zh) | 2015-02-26 | 2016-10-05 | 王汉成 | 生物减速剂抗癌技术 |
| WO2016139217A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Ab-Biotics, S.A. | Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota |
| EP3270938A4 (en) | 2015-03-18 | 2018-12-19 | Whole Biome Inc. | Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders |
| WO2016149449A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Tufts University | Compositions and methods for preventing colorectal cancer |
| EP3303401B1 (en) | 2015-06-01 | 2024-10-16 | The University of Chicago | Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora |
| MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| EP3360559B1 (en) | 2015-06-15 | 2019-10-23 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| RS59446B1 (sr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis i wexlerae za upotrebu u lečenju inflamatornih i autoimunskih bolesti |
| SMT201900539T1 (it) | 2015-06-15 | 2019-11-13 | 4D Pharma Res Limited | Composizioni comprendenti ceppi batterici |
| CN105112333A (zh) | 2015-08-31 | 2015-12-02 | 江南大学 | 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用 |
| WO2017079450A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | The Brigham And Women's Hospital | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
| GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| CA3005781C (en) | 2015-11-20 | 2019-01-22 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| EP3379935A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-08-28 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | METHOD AND COMPOSITIONS FOR REDUCING VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROKOKKEN |
| CA3016179C (en) | 2016-03-04 | 2019-08-13 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity |
| US11116804B2 (en) | 2016-03-14 | 2021-09-14 | Holobiome, Inc. | Modulation of the gut microbiome to treat mental disorders or diseases of the central nervous system |
| TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| IT201600091033A1 (it) | 2016-09-08 | 2018-03-08 | Bioimmunizer Sagl | Ceppi di batteri probiotici appartenenti al genere Bifidobacterium e loro estratti di cellule probiotiche (ECP) aventi proprietà immunostimolanti. |
| GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| WO2018112363A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Methods of treating cancer using parabacteroides |
| WO2018112365A2 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii |
| TW201907931A (zh) | 2017-05-24 | 2019-03-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
-
2011
- 2011-10-07 GB GBGB1117313.5A patent/GB201117313D0/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-10-08 MX MX2014004220A patent/MX350325B/es active IP Right Grant
- 2012-10-08 ES ES16166001T patent/ES2720030T3/es active Active
- 2012-10-08 AU AU2012320255A patent/AU2012320255B2/en not_active Ceased
- 2012-10-08 BR BR112014008044A patent/BR112014008044A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-10-08 CA CA2850000A patent/CA2850000C/en active Active
- 2012-10-08 DK DK12775538.7T patent/DK2763685T3/en active
- 2012-10-08 SI SI201230638A patent/SI2763685T1/sl unknown
- 2012-10-08 HU HUE16166001A patent/HUE043304T2/hu unknown
- 2012-10-08 ME MEP-2016-127A patent/ME02441B/me unknown
- 2012-10-08 PT PT16166001T patent/PT3097919T/pt unknown
- 2012-10-08 MX MX2017011243A patent/MX386138B/es unknown
- 2012-10-08 PL PL12775538T patent/PL2763685T3/pl unknown
- 2012-10-08 EP EP16166001.4A patent/EP3097919B1/en active Active
- 2012-10-08 SM SM20190283T patent/SMT201900283T1/it unknown
- 2012-10-08 US US14/349,907 patent/US9314489B2/en active Active
- 2012-10-08 TR TR2019/07488T patent/TR201907488T4/tr unknown
- 2012-10-08 WO PCT/GB2012/052495 patent/WO2013050792A1/en active Application Filing
- 2012-10-08 PL PL16166001T patent/PL3097919T3/pl unknown
- 2012-10-08 HR HRP20160843TT patent/HRP20160843T1/hr unknown
- 2012-10-08 LT LTEP16166001.4T patent/LT3097919T/lt unknown
- 2012-10-08 RS RS20190522A patent/RS58641B1/sr unknown
- 2012-10-08 RS RS20160470A patent/RS54919B1/sr unknown
- 2012-10-08 CN CN201810653382.6A patent/CN108913615A/zh active Pending
- 2012-10-08 EP EP12775538.7A patent/EP2763685B1/en active Active
- 2012-10-08 ES ES12775538.7T patent/ES2582932T3/es active Active
- 2012-10-08 HU HUE12775538A patent/HUE029033T2/en unknown
- 2012-10-08 JP JP2014533994A patent/JP6290086B2/ja active Active
- 2012-10-08 ME MEP-2019-124A patent/ME03382B/me unknown
- 2012-10-08 SI SI201231566T patent/SI3097919T1/sl unknown
- 2012-10-08 DK DK16166001.4T patent/DK3097919T3/da active
- 2012-10-08 RU RU2018102079A patent/RU2761636C2/ru active
- 2012-10-08 PT PT127755387T patent/PT2763685E/pt unknown
- 2012-10-08 CN CN201280054515.9A patent/CN103930117B/zh active Active
- 2012-10-08 RU RU2014118464A patent/RU2645466C2/ru active
-
2016
- 2016-03-15 US US15/070,605 patent/US9937211B2/en active Active
- 2016-07-05 SM SM201600218T patent/SMT201600218B/it unknown
- 2016-07-20 CY CY20161100715T patent/CY1117900T1/el unknown
-
2017
- 2017-04-18 AU AU2017202497A patent/AU2017202497B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-02-07 JP JP2018020250A patent/JP6745827B2/ja active Active
- 2018-02-27 US US15/906,988 patent/US11266698B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-24 HR HRP20190761TT patent/HRP20190761T1/hr unknown
- 2019-05-29 CY CY20191100568T patent/CY1122191T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6745827B2 (ja) | 栄養学的及び医学的用途のためのプロバイオティクスとして使用するための細菌 | |
| AU2019203688B2 (en) | Polypeptide and immune modulation | |
| HK1230077A1 (en) | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications | |
| HK1230077A (en) | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications | |
| HK1230077B (en) | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications | |
| Song | Early life gut microbiome in dairy calves and its responses to colostrum feeding strategies | |
| HK1200116B (en) | Bacterium for use as a probiotic for nutritional and medical applications | |
| 최인환 | Changes of intestinal microbiota and pro-inflammatory responses in layer chickens administered with florfenicol | |
| KR20240153419A (ko) | 질병을 치료하기 위한 박테리아 균주 |