JP4850715B2 - 乳酸産生菌及び肺機能 - Google Patents
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/179—Sakei
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/46—Streptococcus ; Enterococcus; Lactococcus
Description
本明細書では、「乳酸菌」及び「乳酸産生菌」を同義的に使用し、これは、それだけには限らないが、乳酸桿菌属、レンサ球菌属(Streptococcus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、エノコッカス属(Oenococcus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium)、腸球菌属(Enterococcus)、ビフィドバクテリウム属の細菌など、乳酸を発酵の最終産生物として産生する細菌をさす。
気管支収縮剤による刺激の前後におけるスパイロメトリーによるFEV1の判定が、ヒト対象におけるAHR反応及び/又はARを定量するのに最も一般的に使用されている方法である。陽性試験は、特定の用量又はレベルの刺激物によるFEV1(1秒間の努力呼気肺活量)の定義される減少によって特徴付けられる。気管支誘発試験は通常、特定のプロトコールに従って、すなわち累積量を測定したPD20(Yan et al. 1983)(PD20は、FEV1が20%低下する誘発量をさす)、又はより時間がかかるPC測定方法(Cockcroft 1985)(PCは誘発濃度をさす)のいずれかによって実施される。PC20<0.25mg/ml(PD20<0.1μmol)は重度の反応であり、PC20 0.25〜2.0mg/ml(PD20 0.1〜0.8μmol)は中等度の反応であり、PC20 2.0〜8.0mg/ml(PD20、0.8〜8.0μmol)は軽度の反応である。使用する、気管支収縮を起こす刺激は、薬物(ヒスタミン、メタコリン)、物理的刺激(非等張性のエアゾール剤、冷気/乾燥した空気、運動)、及び特異的感作物質(アレルゲン)である。ヒトにおいて、このような気管支誘発試験を使用して、AHRを診断するか、又はAHRの診断を確認して、AHRの重症度を記録し、それにより治療的介入若しくは症状悪化の後のAHRの変化を追跡調査し、慢性咳患者における喘息を除去し、誰が職場において、若しくはレクリエーション活動中に危険であるかを判定し、且つ/又は環境被曝若しくは職業被曝の前に対照若しくは基準を確立する。
ある動物においてFEV1を測定することができないので、気道狭窄を測定する他の手段(すなわちPenH、及びそれによるAHR及びAR)を設けた。参照により本明細書に組み込むHamelman et al. (1997)による記載の通り、プレチスモグラフを使用して、試験動物においてin vivoでPenHを測定することが好ましい。要するに、試験動物(通常マウス)をプレチスモグラフの動物用チャンバー内に入れる。この動物が静かに呼吸する際、それにより1回換気量と呼吸中の胸部の動きとの差を表す、そのチャンバー内の圧力変動が作製される。差圧変換器により、動物用チャンバーと参照用チャンバーとの圧力の変化を測定する。最大呼気流量(PEF)、1回換気量(TV)、呼気時間(Te)、及び呼吸回数(f)のような既知の肺機能パラメータの他に、PenH(enhanced pause)も測定する。基礎PenHは、肺機能のどんな低下も来たしていない正常な動物でおよそ0.30である。動物の基礎PenHもARに関するパラメータと見なされる。気管支収縮(メタコリンによって誘発される)の際、PEF及びPIF(最大吸気流量)は増加するが、Tr(緩和時間)及びTeは減少する。この結果、PenHの増加がもたらされる。意識下非拘束マウスにおける気道反応性のデータは、PenHとして表される。PenHの増加は、FEV1の低下と相関関係がある。したがって、動物においてPenHの増加を阻害する化合物によりFEV1が低下せず、それによりヒトにおいて気道狭窄が軽減し、肺機能が改善されることが想定され得る。
本発明の1種又は複数の菌株を使用して製造される組成物は、対象、特にCOPD又は喘息などの肺機能障害、或いは気道過敏性及び/又は気道制限が起こる他の呼吸器疾患を患うヒト対象の摂取に適した任意の種類の組成物とすることができる。この組成物は、食品、補助食品組成物、栄養(食品)組成物、又は薬剤組成物であってもよい。この組成物、及び組成物の構成は、組成物の種類、及び好ましいその投与方法によって変わり得る。食品又は食品/栄養組成物は、本発明の1種(複数)の細菌株の他に、適当な食品ベースも含む。本明細書では、食品又は食品組成物には、ヒト又は動物の消費のために、固体(例えば粉末)、半固体、及び/又は液体(例えば飲み物又は飲料)が含まれることを理解されたい。食品又は食品/栄養組成物は、それだけには限らないが、ヨーグルト、ヨーグルトベースの飲料、又はバターミルクを含めた発酵乳製品などの乳製品であってもよい。このような食品又は食品組成物を、それ自体知られている方法で、例えば、本発明の1種(複数)の菌株を適当な食品又は食品ベースに適当な量添加することによって調製することができる(国際公開第01/82711号を参照のこと)。さらなる一実施形態では、この1種(複数)の菌株を、食品又は食品/栄養組成物を例えば発酵によって調製する際に、又は調製用に使用する。このような菌株の例には、本発明のプロバイオティック乳酸産生菌が含まれる。そうする際に、本発明の1種(複数)の菌株を、このような発酵食品又は食品/栄養組成物の調製用にそれ自体既知の方法で、例えば、乳酸産生菌を使用して発酵乳製品の調製用にそれ自体既知の方法で使用することができる。このような方法では、本発明の1種(複数)の菌株を、通常使用される微生物に添加して使用することができ、且つ/又は通常使用される1種又は複数又は一部の微生物と取り替えることができる。例えば、ヨーグルト又はヨーグルトベースの飲料など発酵乳製品の調製に、本発明の食品用の生きた乳酸産生菌を、スターターカルチャーに添加するか、又はその一部として使用することができ、或いはこのような発酵の際に適当に添加することもできる。
群1及び/又は群2の有効量の1種又は複数の菌株の他に、補助食品は、1種又は複数の担体、安定剤、プロバイオティクスなどを含むことができる。好ましくは、この組成物は、経腸(好ましくは経口)投与用に粉末の形であるが、経鼻投与又は吸入も適当であり得る。1種(複数)の菌株の生きた細胞を使用する場合、この細胞を、胃から保護するためにカプセル化した形で存在させてもよい。例えば、この組成物は、水、果汁、ミルク、又は他の飲料に溶解させることができる小袋に入った粉末の形でよい。この組成物は、群2の少なくとも1種の菌株、例えばLMG P−22110などを含むことが好ましい。菌株あたりの生きた細胞の用量は、好ましくは菌株あたり少なくとも1×106cfuであり、好ましくは1日あたり約1×106〜1×1012cfu(コロニー形成単位)の間であり、より好ましくは約1×107〜1×1011cfu/日の間であり、より好ましくは約1×108〜5×1010cfu/日であり、最も好ましくは1×109〜2×1010cfu/日の間である。この有効量をいくつかのより少ない用量に細分し、例えば1日あたり2つ、3つ、又はそれ以上の部分に分けて投与してもよい。生きた細胞を使用する代わりに、以下でさらに詳細に記載する通り、死んだ、若しくは生存不可能な細胞を一部の組成物中で使用してもよい。
適当な用量の群1及び/又は群2の1種又は複数の菌株の他に、栄養組成物は、ヒト及び/又は動物の消費に適した炭水化物及び/又はタンパク質及び/又は脂質を含むことが好ましい。この組成物は、他の(プロバイオティック)菌株などの他の生物活性成分、及びプロバイオティック菌株を支持するプロバイオティクスを含んでも含まなくてもよい。1種(複数)の菌株の生きた細胞を使用する場合、この細胞を、胃から保護するためにカプセル化した形で存在させてもよい。菌株あたりの生きた細胞の用量は、好ましくは少なくとも1×106cfuであり、好ましくは1日あたり約1×106〜1×1012cfu(コロニー形成単位)の間であり、より好ましくは約1×107〜1×1011cfu/日の間であり、より好ましくは約1×108〜5×1010cfu/日であり、最も好ましくは1×109〜2×1010cfu/日の間である。この組成物は、群2の少なくとも1種の菌株、例えばLMG P−22110などを含むことが好ましい。この栄養物は、液体又は粉末の形であることが好ましい。一実施形態では、この栄養物は、市販の「Respifor(登録商標)」様液体製品(Nutricia社製、オランダ)、すなわちミルクベースで、エネルギー密度が高く、タンパク質及び炭水化物が多く、抗酸化剤が濃縮されており、矯味剤を含むものである。この栄養物は、対象の通常の食品/飲料摂取の代わりとせず、それに追加して消費されることが好ましい。この栄養物は、経口的に、又は経管栄養摂取によるなど、経腸投与することが好ましい。
適当な用量の群1及び/又は群2の1種又は複数の菌株を使用して、肺機能障害の治療、治療法、又は予防のための薬剤組成物を製造することもできる。薬剤組成物は通常、経腸(例えば経口)、経鼻/吸入、経膣、又は直腸投与用に使用されるはずである。薬剤組成物は通常、本発明の1種(複数)の菌株に加えて薬剤担体を含むはずである。この好ましい形は、所期の投与形態及び(治療への)適用に依存する。この薬剤担体は、1種(複数)の菌株を対象の所望の体腔、例えば腸に送達するのに適した、適合性の、毒性のない、任意の物質とすることができる。例えば、滅菌水、又は不活性の固体を、製薬上許容されるアジュバント、緩衝剤、分散剤などを通常補充される担体として使用することができる。薬剤組成物は、追加の生物活性成分又は薬剤活性成分をさらに含むことができる。
PenH試験を使用することにより、或いはヒト対象におけるFEV1値を求めることにより、気道狭窄に対する細菌株の、好ましくは乳酸産生菌の作用を試験するステップと、
PenH及び/又はFEV1に対する影響に基づいて、気道狭窄に対する、特にAHRに対する有意で有益な作用を有する菌株を選択するステップと、
選択された菌株を適当な液体又は固体培地中で増殖させるステップと、
場合によっては、例えば遠心分離及び/又はろ過によりこの菌株を培地から単離し、当技術分野で既知の後処理プロセス、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、及び/又は凍結を実施するステップと、
この菌株を対象への投与に適した形に製剤化するステップとを含む。
[実施例]
菌株の単離
菌株TD2を健常人志願者の糞便から単離した。プロバイオティック菌株を求めて健常成人志願者の糞便を捜した。「健常」は、疾患や疾病にかかっておらず、消化管疾患を患っておらず、少なくとも6週間抗体を使用しておらず、少なくとも1週間プロバイオティック製品を摂取しておらず、乳タンパク質に不耐性でなく、且つ規則正しい排便習慣を有する成人を意味する。食習慣に関する日記を記録した。
16s RNAの塩基配列決定により、菌株の同定の信頼性が高くなる。Boom et al., (1990)に記載の方法に従って、菌株のDNAの抽出を行った。表1に記載した8f及び1510rプライマーを用いて、16s RNA領域の増幅及び塩基配列決定を達成した。増幅プログラムは、94℃で5分間;94℃で30秒間、54℃で30秒間、及び72℃で90秒間を30サイクル;最後に72℃で4分間である。
ヒトの糞便から単離された菌株ラクトバチルス・カゼイTD2、並びに既知のプロバイオティック菌株の胃及び小腸における生存を評価した。この菌株をヒトにおけるプロバイオティックとして使用する場合、胃及び小腸における生存は重要である。
プロバイオティクスの特性の1つは、プロバイオティクスが腸細胞と接着し、上皮細胞の結合部位を求めて病原体と競合し得ることである。上皮細胞への接着は、コロニー形成能、及び宿主に対するプロバイオティック作用とも関連がある。
菌株の一晩培養物を遠心分離(10分、4000rpm、Sorval RT17)によって回収し、PBS中で再懸濁させた。ビュルケルチュルク計算板を使用して、細胞の量を顕微鏡下で計数した。細菌を再度遠心分離し、ペレットを、ペニシリン/ストレプトマイシンを含まないCaco−2 1%FCS培地中で再懸濁させた。Caco−2細胞は、コンフルエント後2週間のものであり、これを24ウェルプレートで増殖させた(1〜2×105Caco−2細胞/ウェル)。ウェルあたり1×108CFUの細菌を添加し、インキュベーター内で5%CO2、37℃で1時間インキュベートした。インキュベート後、この培地からCaco−2細胞を回収し、この細胞をPBSで3回洗浄した(37℃)。細胞を無菌のMili Q水で溶解させ、溶解した細胞の段階希釈物を作製し、MRS寒天上に蒔いた。
動物:
特定の病原菌を有していない雄BALB/cマウスをCharles River社(オランダMaastricht)から入手した。食物及び水を適宜与え、6〜9週齢になったマウスを使用した。すべての実験は、オランダのUtrecht大学の動物倫理委員会によって承認された。
オバルブミン(グレードV)及びアセチル−β−塩化メチルコリン(メタコリン)をSigma Chemical社(米国ミズーリ州St. Louis)から入手した。水酸化アルミニウム(AlumInject)Pierce社から購入した(米国イリノイ州Rockford)。
マウスを、100μlの生理食塩水中の2.25mg水酸化アルミニウム上に吸着させた10μgオバルブミン、又は生理食塩水のみに、0日目と7日目の2回の腹腔内注射によって感作させた。35日目、38日目、及び41日目に、プレクシグラス製曝露チャンバー内での20分間のオバルブミンエアゾール剤の吸入によりマウスにチャレンジした。Pari LC Star nebuliser(Pari respiratory Equipment社製、米国バージニア州Richmond)を使用して、生理食塩水中のオバルブミン溶液(10mg/ml)を噴霧することによりエアゾール剤を作製した。28日目に開始して実験の終わり(すなわち42日目)まで毎日、マウスを菌株あたり109(CFU)の乳酸菌で胃管を通じて経口的に処置した。
意識下非拘束マウスにおいて、噴霧により吸入させるメタコリンに対する気道反応性を、全身プレチスモグラフィー(BUXCO, EMKA社製、仏国Paris)を使用して最後のエアゾール剤チャレンジの24時間後に判定した。気道反応をPenH(enhanced pause)で表した。
コリン作動性の気道反応の測定後、動物を屠殺し、気管支肺胞洗浄を実施し、細胞の総数を求め、細胞を区別した。最初の洗浄液1ミリリットルの上清を分離し、後続の分析まで−70℃で凍結した。全細胞(好中球、マクロファージ、好酸球、及びリンパ球)の流入を肺組織の炎症の測度と見なす。
一般的な線形モデル又は反復測定により、メタコリンに対する気道反応曲線を統計的に分析し、続いて群間の事後の比較を行った。マンホイットニーのU検定を使用して、細胞計数を統計的に分析した。p<0.05の確率値を統計的に有意であると見なした。
結果を表3に示す。菌株TD2は、気道過敏性に対して有意な作用を示すが、炎症に対して有意な作用を示さない。一方、菌株TD5は、気道過敏性に対して有意な作用を示さないが、炎症に対してある作用を示す。菌株TD1は、気道過敏性と炎症のどちらに対してもある作用を示す。
LPS処置によりマウスにおいて肺気腫を誘発することができる。
特定の病原菌を有していない雄BALB/c byJIcoマウスをCharles River社(オランダMaastricht)から入手した。食物及び水を適宜与え、7〜8週齢になったマウスを使用した。すべての実験は、オランダのUtrecht大学の動物倫理委員会によって承認された。
LPS:大腸菌、血清型O55:B5:Sigma Chemical社製
メタコリン(アセチル−β−メチルコリン)をJanssen Chimica社(ベルギーBeerse)から入手した。
4週間(0日目、3日目、7日目、10日目、10日目、14日目、17日目、21日目、及び24日目)週2回、LPS(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)50μl中に5μg)、又は対照のPBS(50μl)の鼻腔内投与により肺気腫を誘発した。14日目に開始して実験の終わり(すなわち42日目)まで毎日、マウスを、菌株あたり109(CFU)の乳酸菌を含む0.2mlの生理食塩水(0.9%w/v NaCl)で胃管を通じて経口的に処置した。対照として0.2mlの生理食塩水を添加した。
右室の肥大は肺気腫の徴候である。42日目に解剖顕微鏡下で、全心臓(10例の動物のうち4例)を単離し、右室自由壁(RV)を完全に分離し取り出した。吸取り乾燥の後、左室と中隔(LV+S)及びRVの重量を別々に測定した。RV重量とLV+S重量の比を右室肥大の指標として使用した。
メタコリンに対する気道反応曲線のデータ、気管支肺胞洗浄(BAL)細胞計数、右室(RV)肥大を、相加平均±平均の標準誤差として表し、一元配置分散分析(ANOVA)(ノンパラメトリックな)を使用して群間の比較を行い、続いて群間の事後の比較(ボンフェローニの多重比較検定)を行った。p<0.05の確率値を統計的に有意であると見なした。気道反応の測度はN=10、BAL細胞計数はn=6、RV肥大はn=4である。
結果を表4に示す。再び、菌株TD2は、気道過敏性に対して有意な作用を示すが、炎症に対して有意な作用を示さない。
補助食品組成物
1.0.5gスキムミルク粉末、及びガラクトオリゴ糖と果糖多糖類との混合物0.5gを含み、1gあたり5×109cfuのTD2を含むカプセル。用量:1日あたり2×1g。
1.125mlあたり5×109のTD1の熱不活性化細胞を含む、COPDを患う患者に適応される液体栄養。推奨用量は1日あたり3×125mlである。
100mlあたり
− タンパク質7.5g(乳清カゼイン混合物、1/1)
− 炭水化物22.5g(グルコース0.3g、ラクトース2.0g、マルトース1.0g、サッカロース3.0g、多糖類15.8g)
− 脂肪3.3g(飽和脂肪酸0.5g、一不飽和脂肪酸1.9g、ポリ不飽和酸0.9g)
− 無機質(Na 55mg、K 110mg、Cl 60mg、Ca 155mg、P 100mg、Mg 15mg)
− 微量元素(Fe 3.2mg、Zn 2.4mg、Cu 360μg、Mn 0.66mg、F 0.20mg、Mo 20μg、Se 23μg、Cr 13μg、I 27μg)
− ビタミン(ビタミンA 127μgRE;プロビタミンカロテノイド73μgRE、カロテノイド0.8mg、ビタミンD 1.4μg、ビタミンA 5.0μgα−TE、チアミン0.30mg、リボフラビン0.32mg、ナイアシン3.6mgNE、パントテン酸1.1mg、ビタミンB6 0.35mg、葉酸53μg、ビタミンB12 0.50μg、ビオチン8.0μg、ビタミンC 40mg)
− コリン74mg
粉末100gにつき以下のものを含有
− TD2 1×1010cfu
− タンパク質4.7g
− 炭水化物68.2g(糖類25g)
− 脂肪24.7g
− 無機質(Na 140mg、K 570mg、Ca 130mg、P 400mg、Mg 14mg)
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Claims (13)
- 対象における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アレルギー性喘息、嚢胞性線維症、誤嚥、気管支内腫瘍、気管内腫瘍、肺水腫、気管狭窄、及び声帯機能障害からなるグループから選択される肺機能障害の治療用又は予防用の組成物を調製するための、細菌株LMG P−22110の使用。
- 前記組成物が、抗炎症特性を有する他の少なくとも1種の細菌をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 組成物が、1種又は複数の担体及び/又はタンパク質及び/又は炭水化物及び/又は脂質及び/又は抗酸化剤をさらに含み、液体、粉末、固体、又はカプセルの形である、請求項1又は2に記載の使用。
- 組成物が、有効量で投与され、前記有効量が、1日あたり1×106から1×1012のコロニー形成単位の間の細胞数の細菌株LMG P−22110を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、栄養組成物又は薬剤組成物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アレルギー性喘息、嚢胞性線維症、誤嚥、気管支内腫瘍、気管内腫瘍、肺水腫、気管狭窄、及び声帯機能障害からなるグループから選択される肺機能障害の治療用又は予防用の組成物であって、細菌株LMG P−22110を含む組成物。
- 抗炎症特性を有する他の少なくとも1種の細菌をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 1種又は複数の担体及び/又はタンパク質及び/又は炭水化物及び/又は脂質及び/又は抗酸化剤をさらに含み、液体、粉末、固体、又はカプセル状である、請求項6又は7に記載の組成物。
- 組成物が、栄養組成物又は薬剤組成物である、請求項6から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 細菌株LMG P−22110。
- 請求項10に記載の菌株を含む組成物。
- 食品、補助食品、又は医薬品から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 組成物が、タンパク質、炭水化物、及び、脂質をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
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