JP2003514869A

JP2003514869A - アレルギー性疾患の処置のための組成物および方法

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Publication number: JP2003514869A
Application number: JP2001539479A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ルーエリン・クランシー; ジェラルド・パング
Original assignee: プロビオール・プロプライエタリー・リミテッド
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 2000-11-20
Publication date: 2003-04-22
Also published as: CA2391499A1; KR20020084066A; AUPQ415899A0; HK1049115A1; WO2001037865A1; BR0015698A; EP1229930A4; EP1229930A1; CN1391480A

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療上有効な量の、生きたプロバイオティックバクテリアまたは生きたプロバイオティックバクテリアを含有する組成物の投与による、ＩｇＥレベルを低下させる方法およびアレルギーを処置する方法に関する。本発明は、さらに、有用なプロバイオティックバクテリアを同定する方法およびプロバイオティックバクテリアを含有する組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、アレルギー性疾患の予防および／または処置の分野、および特に、
アレルギー性疾患を予防および／または処置する能力を有する、プロバイオティ
ックバクテリアに関する。

【０００２】（背景技術）アレルギーは、人口の約３分の１が罹患する臨床的な症候群であり、鼻炎、喘
息、湿疹あるいは食物過敏として現れる。標的組織の変化は、疾病のパターンを
決定する際に役割を果たすが、主要な異常(アトピーとして知られる)は、抗原暴
露後にＩｇＥ抗体応答を生じさせる、遺伝学的に影響を受けた傾向である。腸内
細菌叢の特性は、恐らく、ＣＤ４＋Ｔリンパ球によって生じるサイトカインバラ
ンスに影響を及ぼすことにより、ＩｇＥを増進させる免疫学的メカニズムを促進
し得る、ということがますます認識されている。腸内細菌叢の修飾は、Ｔ細胞応
答のバランスを調節し得、実際に、便中の細菌の量的な違いが喘息の発生率が異
なる子供の集団に関する限り記述されている。ＩｇＥレベルの減少が達成される
ような手段が好ましい。

【０００３】これまでの文献は、ある特定の潜在的に有益なバクテリアを含有するヨーグル
トの使用を記載しているが、ヨーグルト中のそのようなバクテリアの含量は比較
的少なく（通常１０⁵〜１０⁷個）、知られていないことが多い。さらに、商業的
に製造されているヨーグルトには、その他の、不必要な有益なバクテリアや単に
死んでいるバクテリアが数多く含まれていることが、多くの研究によって示され
ている。そのような食品が、その場しのぎで無制限に摂取されている。有益な効
果を達成するために、このような製品をどのように、どのくらい摂取すべきかと
いう指針も示唆もない。

【０００４】本発明の目的は、従来技術の少なくとも１つの欠点を克服または改善すること
、または有益な代替法を提供することである。

【０００５】（発明の要約）意外にも、十分な量で生きた状態で消化器系に導入した場合に、ある特定の有
益なバクテリアがＩｇＥ抗体をダウンレギュレーションする能力を有し、アレル
ギー性疾患を予防および／または処置することが見出された。さらに、抗原／抗
体暴露に関連したバクテリアの投与のタイミングも、ある特定の状況において意
味があり得る。

【０００６】第一の態様によれば、本発明は、治療上有効な量の生きたプロバイオティック
バクテリア、または生きたプロバイオティックバクテリアを含有する組成物を、
そのような処置を必要とする患者に投与することによる、ＩｇＥレベルを低下さ
せる方法を提供する。

【０００７】第二の態様によれば、本発明は、治療上有効な量の生きたプロバイオティック
バクテリア、または生きたプロバイオティックバクテリアを含有する組成物を、
そのような処置を必要とする患者に投与することによる、アレルギーの予防的ま
たは治療的処置の方法を提供する。

【０００８】好ましくは、プロバイオティックバクテリアはLactobacillusであり、または
、プロバイオティックバクテリアを含有する組成物はLactobacillusを含有する
。最も好ましくは、Lactobacillusは、Lactobacillus acidophilusおよび／また
はLactobacillus caseiである。

【０００９】好ましくは、ＩｇＥは、アレルゲンによって誘発された上昇したレベルまたは
アレルギー性疾患の予後としての上昇したレベルから低下する。

【００１０】好ましくは、プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティックバクテ
リアを含有する組成物は、アレルゲンに暴露したとき投与するか、またはその後
間もなく投与する。

【００１１】本発明において、抗原またはアレルゲンに関して用語「暴露」には、例えば、
食品との日々の接触または摂取など、または花粉などのアレルゲンに対する季節
性の暴露もしくは再暴露、またはその他の空気中を伝播するアレルゲンなど、ま
たは合成物質もしくは天然物質との接触を伴い得る皮膚または他の体表面との接
触による、自然の暴露が含まれる。これらの状況では、プロバイオティックバク
テリアまたはそのようなバクテリアを含有する組成物を、抗原／アレルゲンに対
する暴露と同時にまたはその後間もなく好ましく投与する。アレルゲンに対する
季節性の暴露または再暴露では、好ましくは、処置をその季節の初めまたはその
後間もなく好ましく開始する。しかしながら、抗原／アレルゲンに関して用いる
場合、「暴露」なる用語には、例えば、脱感作法における抗原／アレルゲンの注
射、または抗原／アレルゲンの舌下投与などの、人為的な暴露または投与も含ま
れる。これらの状況下では、抗原／アレルゲンを、プロバイオティックバクテリ
アまたはそれを含有する組成物とともに好ましく同時投与（同時提示）する。し
かしながら、プロバイオティックバクテリアは抗原／アレルゲンの投与後間もな
く投与することもできる。

【００１２】好ましくは、そのような処置を必要とする患者は、危険性が高い乳児、危険性
が高いアレルゲンへの職業的暴露にさらされる人、危険性の高いアレルゲンに暴
露された人、特定のアレルゲンに対する認知されたアレルギーを有する人および
アナフィラキシーの傾向のある人からなる群から選択される。好ましくは、危険
性が高い幼児は、アレルギー疾患を有する両親の子供である。好ましくは、アレ
ルゲンに対する危険性の高い職業性暴露にさらされる患者は、アルミニウム製錬
労働者、木工労働者、化学工場労働者、およびラテックスを含有する物質、特に
手袋、に関わる労働者からなる群から選択される。好ましくは、危険性が高いア
レルゲンに暴露する人は、ハチ毒に暴露する。好ましくは、危険性の高いアレル
ゲンに対する暴露は、非経口的な暴露である。好ましくは、特定のアレルゲンに
対する認知されたアレルギー疾患を有する人において、特定のアレルゲンは、花
粉の季節、食品またはラテックスを含有する物質に存在する。好ましくは、アナ
フィラキシーの傾向のある人では、アレルギー応答の引金は、刺咬中毒、食べ物
および薬物過敏である。

【００１３】好ましくは、プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティックバクテ
リアを含有する組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。但し、プロバイオ
ティックバクテリアは、ヨーグルトなどの栄養源または他の日用品に存在してい
てもよいことは当業者には明らかであろう。

【００１４】好ましくは、ヒトを患者として投与するプロバイオティックバクテリアの量は
、少なくとも１０¹⁰個の生菌である。より好ましくは、投与する量は、約１０¹⁰ 〜約１０¹²個の生菌である。

【００１５】必要な投与量は、アレルギー状態の重篤度、そのアレルギー状態の性質、その
患者の年齢および他の標準的な臨床的パラメーターによって変わるであろう。こ
れらのパラメーターならびに必要な投与量は、当業者が容易に見積もることがで
きる。

【００１６】ヒトを患者とする場合は、プロバイオティックバクテリアまたはそれを含有す
る組成物を毎日投与することが好ましい。

【００１７】第３の態様によれば、本発明は、ＩｇＥレベルを低下させるための医薬の製造
のための生きたプロバイオティックバクテリアの使用を提供する。

【００１８】第４の態様によれば、本発明は、アレルギーの処置のための医薬の製造のため
の生きたプロバイオティックバクテリアの使用を提供する。

【００１９】第４の態様によれば、本発明は、哺乳動物におけるＩｇＥレベルを低下するこ
とできるバクテリア種を同定する方法であって、ａ）哺乳動物に対するそのバクテリア種の投与ｂ）その哺乳動物に対するアレルゲン（抗原）の投与；およびｃ）そのバクテリア種による処置後のその哺乳動物におけるＩｇＥ抗体レベルの
測定およびバクテリア種を投与しなかった対照の哺乳動物との比較を含み、ここで（ａ）および（ｂ）は任意の順番で連続して行うかまたは同時に
行うことができる、を提供する。

【００２０】好ましくは、このバクテリア種はLactobacillus種であり、最も好ましくはLac
tobacillus acidophilusまたはLactobacillus caseiである。

【００２１】有用なプロバイオティックバクテリアを同定するための動物モデルは、好まし
くはマウスを用いたものである。しかしながら、他の動物モデルを本明細書に記
載した同じ原理に基づいて作製することができる。

【００２２】この動物モデルでは、好ましくはバクテリア種を経口投与するが、腹腔内やそ
の他の手段により投与することもできる。最も好ましくは、バクテリア種を、約
１０⁸〜１０¹¹個、より好ましくは０.６〜１.０×１０¹⁰個の量で投与する。好
ましくは、経口用量を抗原の投与の前に１〜２０回、さらに最も好ましくは経口
用量を抗原の投与の前に４〜８回投与する。好ましくは、経口用量の投与は、１
〜５日間隔、最も好ましくは２日間隔である。好ましくは、１〜３週間、より好
ましくは１〜２週間にわたって投与する。

【００２３】この動物モデルにおいて使用する好ましい抗原／アレルゲンは、卵アルブミン
（ＯＶＡ）であるが、必要であれば、その他の抗原もこのモデルにおいてアレル
ゲンとして使用できることは当業者には明らかであろう。好ましくは、抗原を４
〜１０μｇの用量、最も好ましくは、８μｇの用量で投与する。好ましくは、抗
原を腹腔内投与する。好ましくは、バクテリア種を同時にまたは抗原／アレルゲ
ンの投与後の１日後に投与する。しかしながら、ある特定の態様では、抗原／ア
レルゲンをバクテリア種の後に投与し、そのような状況では、抗原／アレルゲン
の経口用量を４〜８回投与した１日後に投与する。

【００２４】好ましくは、バクテリア種の投与は、抗原の投与後継続する。最も好ましくは
、経口用量のバクテリアを約８回投与する。好ましくは、バクテリアは２日間間
隔で投与する。

【００２５】好ましくは、ＩｇＥ抗体は血清から得る。好ましくは、血清を抗原の投与の約
１４日後に集める。最も好ましくは、ＩｇＥ抗体レベルをＥＬＩＳＡアッセイを
用いて測定する。しかし、当業者は、その他のＩｇＥ抗体分析を用いることもで
きることを認識するであろう。

【００２６】好ましくは、アレルギー疾患は、喘息、湿疹、枯草熱および食物アレルギーか
らなる群から選択される。

【００２７】第５の態様によれば、本発明は、第４の態様の方法によって同定されるバク
テリア種を提供する。

【００２８】第６の態様によれば、本発明は、第４の態様に従うバクテリア種を含有する組
成物を提供する。

【００２９】好ましくは、組成物は、カプセルまたは錠剤もしくは同様の製剤の形態である
が、食品の形態であってもよい。

【００３０】第７の態様によれば、有効量の第４の態様に従う生きたバクテリア種を、製薬
的に許容し得る担体、アジュバント、溶媒または賦形剤とともに含有する医薬組
成物を提供する。

【００３１】好ましくは、バクテリア種は、L. acidophilusである。

【００３２】第８の態様によれば、生きたプロバイオティックバクテリアによるまたは生き
たプロバイオティックバクテリアを有する組成物による処置の有効性を評価する
方法であって、ａ処置の開始前に得られた試料中の唾液免疫グロブリンサブクラスのレベルを
測定する工程ｂ処置の開始後に得られた試料中の唾液免疫グロブリンサブクラスのレベルを
測定する工程ｃａ）およびｂ）の唾液免疫グロブリンサブクラスのレベルを比較し、ここで
免疫グロブリンサブクラスレベルの変化が有効な処置を示す工程を含む、方法を提供する。

【００３３】好ましくは、免疫グロブリンサブクラスはＩgＧ１またはＩgＧ２であるが、様
々な種における同等のサブクラスも都合よく用いることができることは理解され
よう。

【００３４】第９の態様によれば、生きたプロバイオティックバクテリアによるまたは生き
たプロバイオティックバクテリアを有する組成物による処置の有効性を評価する
方法であって、ａ処置の開始前に得られた試料中のＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを測定
する工程ｂ処置の開始後に得られた試料中のＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを測定
する工程ｃａ）およびｂ）でのＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを比較し、ここで免
疫グロブリンサブクラスレベルの変化が有効な処置を示す工程を含む、方法を提供する。

【００３５】しかし、Ｔｈ１またはＴｈ２応答の任意の知られているサイトカインマーカー
がＩＦＮ−γまたはＩＬ−４に代わって適当であろうということは明らかであろ
う。

【００３６】（好ましい態様の記載）本発明の好ましい態様を単なる例示としてここに記載する。

【００３７】抗原／アレルゲンに対するＩｇＥ応答をダウンレギュレーションすることが可
能なプロバイオティックバクテリアの同定を可能にするマウス動物モデルを作製
した。典型的には、用いた動物モデルはマウス（例えばＣ５７ＢＬ／６）である
。この動物に候補バクテリア種（生菌、用量１０⁸〜１０¹¹個、頻度１〜５日間
毎、１〜３週間）を与える。ある有益な態様では、バクテリアを、導入する抗原
と同時に動物に与えるか、またはその後間もなく、例えば次の日に与える。マウ
スを、適当な用量（例えば、４〜１０μｇ、好ましくは８μｇ）の抗原（例えば
オボアルブミン）で腹腔内免疫し、血清における特異的および全ＩｇＥを測定す
る（例えば、免疫後１４日目）。ある実施例では、試験バクテリアの投与を実験
中継続する（実施例参照）。他の実施例では、死滅した菌との比較を行い、用量
−応答を見積もった。さらに他の実施例では、抗原／アレルゲン投与に関してプ
ロバイオティックバクテリアの投与のタイミングを試験する。実施例は、以下の
ことを示している：（ｉ）適当な用量の生きたプロバイオティックバクテリアによる頻繁な投与は、
抗原／アレルゲンに対するＩｇＥ応答を減少させる、（ｉｉ）すべてのプロバイオティックバクテリアがＩｇＥ応答を減少させる同じ
能力を有するというわけではない−即ち、このモデルは、アレルギー疾患の管理
または予防においてヒトに使用するための候補バクテリアを選択するために用い
ることができる（ｉｉｉ）Lactobacillus acidophilusは、新規の抗原に対するＩｇＥ応答を鈍
らせるのに特に有効である。（ｉｖ）バクテリア種の経口投与は、全身的なＩｇＥ抗体応答（抗原注射の後）
に影響を与え、アナフィラキシーを有する患者において有効で有り得る（例えば
、刺咬中毒、および食物および薬物過敏）。（ｖ）プロバイオティックバクテリアは抗原投与後または抗原に対する暴露後の
ＩｇＥ産生をダウンレギュレーションすることができる−即ち、本方法により選
択された、適当な用量の生きたバクテリアの継続的な経口摂取は、アレルギー疾
患の管理を継続することにおいて有効で有り得る。（ｖｉ）生きたプロバイオティックバクテリアの投与は特に有効である。（ｖｉｉ）プロバイオティックバクテリアの抗原／アレルゲンとの同時投与、ま
たは抗原／アレルゲン投与後の間もなくのプロバイオティックバクテリアの投与
は特に有効である。（ｖｉｉｉ）慣用的な食物源に存在する量を超えるプロバイオティックバクテリ
アの有効な用量が通常必要である。

【００３８】本方法により同定されたバクテリア種は、（１）（ａ）危険性が高い乳児（例えば、両親ともアレルギーを有する）における（ｂ）危険性の高い職業性暴露にさらされている人（例えば、アルミニウム精錬
労働者、木工労働者、化学工場労働者、およびラテックス含有物質、特に手袋、
に関わる労働者）における（ｃ）危険性が高いアレルゲン、例えばハチ毒に対する非経口的暴露の後の（ｄ）特定のアレルゲン（例えば、花粉前の季節、食物、ラテックスなど）に対
する認知されたアレルギーを有する患者におけるアレルギー疾患の予防に（２）喘息、湿疹、枯草熱および食物アレルギーなどの確立したアレルギー性疾
患の抑制に有用である。

【００３９】本プロバイオティックバクテリアは様々な組成物に製剤化することができ、好
ましくは、その組成物は、カプセル、錠剤、粉末などの形態の医薬組成物である
。そのような製剤は、製薬的に許容し得る担体、賦形剤、溶媒またはアジュバン
トを用いて、公知の手段により製造することができる。そのような手順や成分は
よく知られており、標準的なテキストやマニュアル、例えば、本明細書の一部を
構成する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 1995, Mack P
ublishing Co. Easton, PA 18042, USA、において詳細に記載されている。

【００４０】本プロバイオティックバクテリアは、さらに、一般的によく知られた手段によ
って食品中に処方することもできる。

【００４１】以下の非限定的な実施例を参照し、ここに、本発明をより具体的に記載する。

【００４２】

【実施例】

実施例１：Lactobacillusの経口投与後のＯＶＡに対するＩｇＥ抗体応答の抑制バクテリア（Lactobacillus acidophilusまたはLactobacillus casei）をＭＲ
Ｓ寒天ペトリ皿（３.８％ｗ／ｖ、Oxoid, Basingstoke, UK）にて培養した。こ
のプレートを５％ＣＯ₂および加湿した空気中で３７℃にて４８時間インキュベ
ーションした。

【００４３】バクテリアを回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で２回洗浄した後、
ＰＢＳ中に再懸濁し、１ｍLあたり３〜５×１０¹⁰とした。

【００４４】３０匹の雌性Ｃ５７／Ｂ１６ＳＰＦマウス（Animal Resource Centre, Perth,
WA, Australia）に、０.２ｍＬのＰＢＳ中０.６〜１.０×１０¹⁰個のL acidoph
ilusまたはL caseiの経口用量を４または８回、またはＰＢＳ単独を、２日おき
に与えた。最後の経口投与の翌日に、ＰＢＳ０．２ｍL中の７μgの卵アルブミン
(オボアルブミン, OVA, Sigma-Aldrich, St Loius, Missouri, USA)および４ｍg
の水酸化アルミニウム(Amphojel, Whitehall Laboratories, Sydney, Australia
)、またはＰＢＳ単独をマウスに注射した。

【００４５】次いで、免疫したマウスと対照のマウスに、２日間間隔でＰＢＳ中の０.６〜
１.０×１０¹⁰個のバクテリアの経口用量を８回またはＰＢＳ単独を投与する投
与レジメを適用した。

【００４６】最後の投与から２日後にマウスの伏在静脈から血液を採取し、ＥＬＩＳＡアッ
セイを用いるＩｇＥ抗体の測定のために血清を集めた。

【００４７】結果を図１に示す。ＰＢＳを与えた免疫マウスと比較して、L acidophilusお
よびL caseiの経口用量を投与したマウスにおいて、ＯＶＡに対するＩｇＥ抗体
応答の抑制が観察された。この抑制のレベルは、L acidophilusを用いた場合に
統計学的に有意であった。

【００４８】実施例２：アレルゲン感作後のL acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ応答
の抑制Ｃ５７／Ｂ１６マウスに、マウス１匹あたりミョウバン中８μｇのオボアルブ
ミン（ＯＶＡ）による感作の前または２４時間後に、１０¹⁰個のL acidophilus
を与えた。対照のマウスには、通常の生理食塩水で偽給餌した。各群において、
血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体および全ＩｇＥのレベルについてマウスを評価
する前に、合計１０回与えた。ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体および全ＩｇＥ応答の抑
制（図２）によって示されるように、L acidophilusは、ＯＶＡに対する暴露時
に投与（または同時投与）した場合のほうが、アレルゲン暴露の前に投与したと
きよりも効果的であった。データは、マウス５〜１０匹の平均±ＳＥＭである。 ^* 、生理食塩水を投与した感作マウスの対照値と比較してｐ＜０.０５。ベースラ
インの変動は、異なる実験および条件を反映している。）

【００４９】実施例３：L. acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ応答の抑制は用量依存的
であるマウスに１０⁸、１０⁹または１０¹⁰個のL. acidophilusを経口で与えた後、２
４時間後にミョウバン中のＯＶＡにより感作した。対照のマウスにはＰＢＳを偽
給餌した。各用量を２日毎に１０回、２１日間投与した。最後の投与から１週間
後に、血清ＩｇＥおよびＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体を測定した。ＩｇＥおよびＯＶ
Ａ特異的ＩｇＥ抗体の用量依存的抑制が、１０¹⁰個のバクテリアについて統計学
的に有意な効果でもって認められた（図３）。データは、マウス１０匹の平均±
ＳＥＭである。^*、生理食塩水を投与した感作マウスの対照値と比較してｐ＜０.
０５。）

【００５０】人の患者への外挿は、ＩｇＥ抗体によるアレルギー疾患を効果的にダウンレギ
ュレーションするために、１日に約１０¹⁰〜１０¹²個の範囲の生きたL acidophi
lusの用量が必要となることを示している。これは、現在入手可能な食品を通じ
て実際に摂取することができるL acidophilusの生菌数（多くの場合、１食あた
り約１０⁵〜１０⁷個）をかなり超えるものである。

【００５１】実施例４：ＯＶＡに対するＩｇＥ応答の抑制は、L acidophilusの生きた培養細
胞に依存する。マウスに、生きたまたはホルマリンで殺菌した１０¹⁰個のL acidophilusを与
えた後、実施例３に記載した標準的なプロトコルによりＯＶＡで感作した。図４
は、生菌のほうが、殺菌したバクテリアよりもＩｇＥ応答の抑制において効果的
であったことを示している。データは、マウス５匹の平均±ＳＥＭである。^*、
生理食塩水を投与した感作マウスの値と比較してｐ＜０.０５。

【００５２】実施例５：L acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ応答の抑制は、サイトカ
インおよびＩgＧ抗体サブクラス応答と相関する１０¹⁰個のL acidophilusを与えたマウスは、脾臓においてより多くの量のＩ
ＦＮ−γと、より少ない量のＩＬ−４を産生し、観察結果は、ＩｇＥ応答の抑制
と一致するものである。さらに、対照的なサイトカインパターンは、唾液ＩgＧ
サブクラス抗体の産生と相関しており、ＩgＧ２ａ抗体のアップレギュレーショ
ンとＩgＧ１のダウンレギュレーションをそれぞれ示した（図５）。データは、
マウス１０匹の平均±ＳＥＭである。生理食塩水を投与した感作マウスの値と比
較して、^*ｐ＜０.０５、^**ｐ＜０.０１。

【００５３】これらの結果は、唾液中のＩgＧサブクラス抗体が、介入治療に対するアレル
ギー疾患の応答をモニターするための有効な代理（surrogate）マーカーである
ことを示している。したがって、ヒトにおける同等なサブクラスの測定は、効果
的な脱感作療法のための適当な実験室的試験であろう、例えば、ＩgＧ２抗アレ
ルゲン抗体の増加および／または唾液（または他の分泌物）におけるＩgＧ１抗
体の減少は、治療に対する応答の指標となる。

【００５４】具体的な実施例を参照して本発明を記載したが、本発明が他の多くの様式に体
化し得ることが当業者には理解されよう。特に、上記の方法や組成物が、患者に
おけるＩｇＥレベルを低下させることができる任意のプロバイオティックバクテ
リアに応用することができることは当業者には明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】プロバイオティックバクテリアを与えたマウスにおけるＩｇＥ抗
体応答の抑制

【図２】アレルゲン感作前／後のL acidophilusによるＯＶＡに対するＩ
ｇＥ応答の抑制

【図３】 L acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ応答の抑制の用量依
存性

【図４】生きたおよび死んだL acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ
応答の抑制

【図５】 L acidophilusによるＯＶＡに対するＩｇＥ応答、ならびにサイ
トカインおよびＩgＧ抗体サブクラス応答の抑制

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療上有効な量の生きたプロバイオティックバクテリア、ま
たは生きたプロバイオティックバクテリアを含有する組成物を、そのような処置
を必要とする患者に投与することによる、ＩｇＥレベルを低下させる方法。
【請求項２】治療上有効な量の生きたプロバイオティックバクテリア、ま
たは生きたプロバイオティックバクテリアを含有する組成物を、そのような処置
を必要とする患者に投与することによる、アレルギーの予防的または治療的処置
の方法。
【請求項３】プロバイオティックバクテリアがLactobacillusである、ま
たはプロバイオティックバクテリアを含有する組成物がLactobacillusを含有す
る、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】 Lactobacillusが、Lactobacillus acidophilusおよび／また
はLactobacillus caseiである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】プロバイオティックバクテリア、またはプロバイオティック
バクテリアを含有する組成物を、抗原／アレルゲンに暴露したとき、またはその
後間もなく投与する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】暴露が、抗原／アレルゲンに対する、自然のおよび／または
季節性の暴露または再暴露である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】暴露が抗原／アレルゲンに対する人為的な暴露である、請求
項５に記載の方法。
【請求項８】人為的な暴露が抗原／アレルゲンの注射である、請求項７に
記載の方法。
【請求項９】人為的な暴露が抗原／アレルゲンの舌下投与である、請求項
７に記載の方法。
【請求項１０】プロバイオティックバクテリアの投与量が少なくとも１０ ¹⁰ 個の生きたバクテリアである、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】プロバイオティックバクテリアの投与量が少なくとも１０ ¹⁰ 個〜１０¹²個のバクテリアである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティック
バクテリアを含有する組成物を毎日投与する、請求項１〜１１のいずれかに記載
の方法。
【請求項１３】プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティック
バクテリアを含有する組成物が固形の投与形態である、請求項１〜１２のいずれ
かに記載の方法。
【請求項１４】プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティック
バクテリア含有する組成物が、錠剤またはカプセルの形態である、請求項１３に
記載の方法。
【請求項１５】プロバイオティックバクテリアまたはプロバイオティック
バクテリアを含有する組成物が食品の形態である、請求項１〜１２のいずれかに
記載の方法。
【請求項１６】患者が特定のアレルゲンに対する認知されたアレルギー性
疾患を有し、その特定のアレルゲンが花粉の季節、食べ物、またはラッテクスを
含有する物質に存在する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】患者にアナフィラキシーの傾向があり、アレルギー応答の
引金が刺咬中毒、食べ物および／または薬物過敏である、請求項１〜１６のいず
れかに記載の方法。
【請求項１８】患者が非経口でアレルゲンに暴露する、請求項１〜１７の
いずれかに記載の方法。
【請求項１９】ＩｇＥレベルを低下させるための医薬の製造のための生き
たプロバイオティックバクテリアの使用。
【請求項２０】アレルギーを処置するための医薬の製造のためのプロバイ
オティックバクテリアの使用。
【請求項２１】哺乳動物におけるＩｇＥレベルを低下することができるバ
クテリア種を同定する方法であって、ａ）哺乳動物に対するバクテリア種の投与ｂ）その哺乳動物に対するアレルゲン（抗原）の投与、およびｃ）そのバクテリア種による処置後の哺乳動物におけるＩｇＥ抗体および／また
は全ＩｇＥレベルの測定およびバクテリア種を投与しなかった対照の哺乳動物と
の比較を含み、工程（ａ）および（ｂ）を任意の順序でまたは同時に行うことができる
、方法。
【請求項２２】バクテリア種がLactobacillus種である、請求項２１に記
載の方法。
【請求項２３】バクテリア種がLactobacillus acidophilusである、請求
項２２に記載の方法。
【請求項２４】抗原の投与前に経口用量のバクテリアを１〜２０回投与す
る、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】バクテリアの経口用量を４〜８回投与する、請求項２４に
記載の方法。
【請求項２６】バクテリアの経口用量の投与が少なくとも１〜５日間隔で
ある、請求項２１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】バクテリアの経口用量の投与が少なくとも２日間隔である
、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】投与が１〜３週間にわたる、請求項２１〜２７のいずれか
に記載の方法。
【請求項２９】投与が１〜２週間にわたる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】バクテリア種を生菌数約１０⁸〜約１０¹¹個の量で投与す
る請求項２１〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】抗原を４〜１０μｇの用量で投与する、請求項２１〜３０
のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】抗原を８μｇの用量で投与する，請求項３１に記載の方法
。
【請求項３３】抗原を腹腔内投与する、請求項２１〜３２のいずれかに記
載の方法。
【請求項３４】抗原を同時にまたはバクテリア種の投与後間もなく投与す
る、請求項２１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】バクテリアの経口用量を４〜８回投与した１日後に抗原を
投与する、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】バクテリア種の投与を抗原の投与後継続する、請求項２１
〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】経口用量のバクテリアを約８回投与する、請求項２１〜３
６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】バクテリアを２日間隔で投与する、請求項２１〜３７のい
ずれかに記載の方法。
【請求項３９】ＩｇＥを血清中で測定し、その血清は抗原の投与の約１４
日後に集められるものである、請求項２１〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】ＩｇＥ抗体レベルをイムノアッセイを用いて測定する、請
求項２１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】請求項２１〜４０のいずれかに記載の方法によって同定さ
れるバクテリア種。
【請求項４２】有効量の請求項４１に記載の生きたバクテリア種を含有す
る組成物。
【請求項４３】錠剤またはカプセルの形態である、請求項４２に記載の組
成物。
【請求項４４】食品の形態である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】製薬的に許容し得る担体、アジュバント、溶媒または賦形
剤とともに、有効量の請求項４１に記載の生きたバクテリア種を含有する医薬組
成物。
【請求項４６】 L. acidophilusである、請求項４１に記載のバクテリア種
。
【請求項４７】バクテリア種がL. acidophilusである、請求項４２〜４５
のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】アレルギーが、鼻炎、喘息、枯草熱および食物アレルギー
からなる群から選択される、請求項２〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】生きたプロバイオティックバクテリアまたは生きたプロバ
イオティックバクテリアを有する組成物による処置の有効性を評価する方法であ
って、ａ）処置の開始前に得られた試料における唾液免疫グロブリンサブクラスのレベ
ルを測定する工程、ｂ）処置の開始後に得られた試料中の唾液免疫グロブリンサブクラスのレベルを
測定する工程ｃ）（ａ）および（ｂ）の唾液免疫グロブリンサブクラスのレベルを比較し、こ
こで免疫グロブリンサブクラスの変化は有効な処置を示す、工程を含む方法。
【請求項５０】免疫グロブリンサブクラスがＩgＧ１またはＩｇＧ２であ
る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】生きたプロバイオティックバクテリアまたは生きたプロバ
イオティックバクテリアを有する組成物による処置の有効性を評価する方法であ
って、ａ）処置の開始前に得られた試料におけるＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを
測定する工程、ｂ）処置の開始後に得られた試料中のＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを測定
する工程ｃ）（ａ）および（ｂ）のＩＬ−４またはＩＦＮ−γのレベルを比較し、ここで
ＩＬ−４またはＩＦＮ−γの変化は有効な処置を示す、工程を含む方法。