CN102905557A - 包含长双歧杆菌菌株并且特别是在婴儿和儿童中减少食物过敏症状的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含双歧杆菌属菌株或益生菌的全营养组合物，其用于减少幼儿或婴儿的由食物变应原引起的变态反应的症状。优选地，组合物减少变态反应的症状(二级预防)、同时也减少致敏(一级预防)。组合物包含双歧杆菌属的益生菌。

Description

包含长双歧杆菌菌株并且特别是在婴儿和儿童中减少食物过敏症状的营养组合物
发明领域
本发明涉及益生菌，特别是长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)菌株在制备用于减少暴露于变应原时的过敏患者的过敏症状的营养组合物中的用途。
发明背景
变态反应是影响各年龄段患者的生活的最常见的健康问题。现今世界卫生组织(WHO)认定变态反应性疾病是流行病。在过去几十年中变态反应的流行已经表现出增加。现代生活方式、特别是城市的生活方式与变态反应现象的高度流行和更高的严重性相关。
由于已经表明“过敏表现型”或“特应性”的发展促进对其他变应原的继发的致敏作用，儿童期、特别是幼童时期和特别是对于食物变应原的变应性致敏是重要的并引起高度关注。因此，儿童期的变态反应能够是导致今后生命中多种变态反应的过敏级联反应的第一步，通常将该过程称为“特应性病程(The Atopic March)”。例如，在人类中已经证明在生命早期具有持续的食物超敏反应的儿童在以后的儿童期中患过敏性鼻炎(花粉热)或哮喘的风险显著增加(
Figure BDA0000136783700000011
等人2008)。具有较轻微的食物超敏反应的儿童患呼吸性变态反应的风险也增加，但在程度上比具有持续的食物超敏反应的儿童更轻。因此，降低食物超敏反应的严重性对于延缓“特应性病程”是至关重要的。
在此背景下，在儿童和婴儿期中处理过敏事件和预防变态反应是最重要的。
在生命的最初几年中，婴儿的免疫系统一直活跃地发育。在该幼小的患者中影响、预防、避免、处理、减少或调节变态反应能够影响其在今后生命中短期和长期的变应性特征。
变态反应的预防能够在不同的水平上实现：
“一级预防”是阻止或减少患者对变应原致敏的风险的作用，其特征在于没有变应原特异性IgE抗体或降低变应原特异性IgE抗体水平。阻止或减少致敏将导致当暴露于同样的变应原时没有过敏症状或减少过敏症状。通过调节患者对一种变应原或一组变应原过敏的方式(一级预防)，也可以调节随后的变态反应。
“二级预防”是调节变态反应的症状的作用，即，已经对1种或若干种变应原过敏的患者当再暴露于所述的变应原时变态反应的发生或强度。通过调节过敏症状的发生或强度(二级预防)，使与变态反应有关的不适降至最低。
考虑到变态反应预防的这些不同的概念，可以假设由于其内在的作用机制，某些化合物可以在这些预防的特定水平之一或两者上单独发挥作用。例如，某些化合物可以单独减少对特定变应原的过敏(一级预防)，而另外的化合物可以单独仅对二级预防有效果并降低变态反应的严重性。其他的化合物可以影响致敏和症状，因此其有效促进一级和二级预防。
食物变应原是婴儿在其生命早期遭遇的第一变应原：通常，不只接受母乳喂养的婴儿可能遇到牛乳蛋白质。乳蛋白质确实是婴儿食物过敏的最常见的原因，随后是蛋类和小麦蛋白质。通常，婴儿和幼儿的食物过敏能够通过皮肤症状(皮疹、湿疹等)和胃肠症状(腹部绞痛；疼痛、特别是腹部疼痛；呕吐)来表现。当婴儿/幼儿暴露于新的食物(例如谷物、蔬菜、水果、坚果或鱼)时，也能出现其他的致敏和变态反应事件。
长双歧杆菌(B.longum)的菌株已被描述为在肠微生物丛中起到重要作用，并且与积极的健康效果相关：它们通常在健康的母乳喂养的婴儿的肠微生物丛中以高数目存在。它们能够促进良好的消化，增强免疫系统，并产生控制肠pH的乳酸和乙酸。这些细菌也能够抑制白色假丝酵母(Candidaalbicans)、大肠杆菌和其它具有病原性质的细菌的生长。普通的长双歧杆菌或长双歧杆菌的特定菌株可按照WHO的定义归为益生菌。
在某种程度上，长双歧杆菌的特定菌株已被描述为具有抗过敏作用。例如患有由日本雪松花粉热造成的过敏性鼻炎的患者在花粉季之前和期间食用长双歧杆菌BB536几周后显示了减少的过敏症状。(Xiao JZ，Kondo S，Yanagisawa N，Takahashi N，Odamaki T，Iwabuchi N，Miyaji K，IwatsukiK，Togashi H，Enomoto K，Enomoto T.Probiotics in the treatment ofJapanese cedar pollinosis：a double-blind placebo-controlled trial.ClinExp Allergy.2006Nov；36(11)：1425-35。Xiao JZ，Kondo S，Yanagisawa N，Takahashi N，Odamaki T，Iwabuchi N，Iwatsuki K，Kokubo S，Togashi H，Enomoto K，Enomoto T.Effect of probiotic Bifidobacterium longumBB536[corrected]in relieving clinical symptoms and modulating plasmacytokine levels of Japanese cedar pollinosis during the pollen season.Arandomized double-blind，placebo-controlled trial.J Investig Allergol ClinImmunol.2006；16(2)：86-93.)
另外，多种益生菌培养物或益生菌的混合物已被描述了其对过敏的免疫系统的作用：例如EP1858336(WO2006697949)，描述了能够降低由于小麦面粉白蛋白和球蛋白引起的过敏的风险。JP2006028050描述了含有益生细菌例如乳杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)的组合物的皮肤过敏的抑制特性。Jan knoll等人的WO2009072889描述了能够用于改善患有尘螨过敏症的个体的肺功能。JP10309178表明了人体来源的双歧杆菌属可以帮助治疗食物过敏或诱导经口的免疫耐受。
然而，仍然需要特异性地减少幼儿和婴儿人群中的变态反应和症状。当考虑到在幼儿中经历的肠系统和免疫系统成熟，以及考虑到幼儿尤其是断奶前后的幼儿暴露于众多新的变应原中时，这尤其重要。
婴儿和幼儿的特定的营养需求进一步使儿童期的食源性变态反应的问题复杂化。热量摄入、热量密度、需要的营养素的种类、蛋白质含量和蛋白质质量都是对于向婴儿和幼儿提供最合适的营养而言重要的因素。微量营养素例如维生素和矿物质的存在也是重要的，特别是当由与目标患者的年龄对应的具体推荐范围限定了其浓度的情况下。因此，对于幼儿和婴儿，食物递送的基质本身是复杂的、但也是缺少变化的：例如，尽管有潜在的变应性，通常婴儿仍需要奶源蛋白质的基质中的特定的蛋白质平衡。这种多种营养素的存在能够增强食物变应原的作用。在这种复杂的基质中，不能单独诱发过敏现象的低重要性的食物变应原能够在引发变态反应中变得更强。类似地，在这种复杂的营养基质中，可以中和变应原或发挥变态反应预防作用的化合物可观察到其作用降低或消失。特别地，在例如用于婴儿或幼儿的营养组合物的复杂基质中，无法预见通常被认为具有变态反应预防作用的化合物是否仍然有效和其有效程度。
需要减轻具有过敏史和/或处于过敏的婴儿和幼儿人群的食物过敏症状。
需要提供全营养组合物，其不仅供给各种营养素、而且降低变态反应的严重性。
需要提供营养组合物，其调节患有轻度到中度的变态反应的年幼患者的变态反应，因为这些患者具有由其肠道和免疫系统的不完全成熟度所决定的特定的需求。
也需要例如通过营养干预(例如将免疫系统的调节剂掺入到常规的营养方案中)来调节不耐受严厉的药物分子的幼儿的变态反应。
需要提供在断奶时和断奶前后调节年幼患者的变态反应的营养组合物，此时肠道经历实质性改变并且引入了新的固体食物，其潜在地包含新的变应原性蛋白质，因此患者对食物变应原的致敏特别敏感。
需要通过提供有效的组合物、或者可能通过减少暴露于完整变应原来缓解变态反应的症状，即使组合物可能不直接降低对变应原的致敏作用。
需要这类组合物，其对变态反应的二级预防有积极作用、而又不必对相同变态反应的一级预防有作用。
最终，需要最适合于年幼患者的组合物，其通过减少症状能够协助减少“过敏表现型”，并因此能够在以后生命中降低对新的变应原的致敏。需要减少特应性病程。
发明概述
在第一方面，本发明提供全营养组合物，其用于减少由具有由食物变应原诱发的变态反应的患者，特别是年轻患者、小儿和婴儿的由食物所引起的变态反应的症状。
在第二方面，本发明提供组合物，其显著地促进由食物变应原诱发的变态反应的二级预防，任选地同时不影响针对相同变应原的一级预防。
在第三方面，本发明提供了包含益生菌，尤其是属于双歧杆菌属的益生菌的组合物。
在本发明的另一方面，本发明的组合物对断奶期的婴儿/幼儿尤其有效。
本发明还进一步延伸到减少在以后生活中对其它变应原的致敏。
附图说明
图1/表1：在与雀巢产品技术援助有限公司保藏的保藏号为CNCM-I2618的长双歧杆菌NCC 2705或其它菌株共培养后的Th2-倾斜(skewed)的人PBMC的细胞因子谱。
图2/表2：与长双歧杆菌NCC2705或其它菌株共培养后的Th2-倾斜的人PBMC的mRNA谱。
图3：OVA食物过敏小鼠模型的图解描述。
图4：临床评分例证显示接受了饮用水中的5x108CFU/ml的长双歧杆菌NCC2705的小鼠的食物过敏的症状减少。
图5：小鼠肥大细胞蛋白酶1(MMCP-1)的血清水平。
图6/表3：离体的再刺激的肠系膜LN淋巴细胞和脾细胞的细胞因子产生。
图7/表4：回肠中的基因表达水平。
发明详述
定义：在本说明书中，下列的术语具有以下的含义：
“全营养组合物”，出于本文的目的，全营养组合物是包含显著量的(通常20％或更多)对于特定的年龄所建议的主要营养素的组合物。当使用足够提供对于特定的年龄所建议的热量摄入量的量时，通常按量和比例提供该主要营养素，例如到达对于特定的年龄所建议的特定营养素剂量的20％或更多。全营养组合物通常包含符合对于特定的年龄的一般建议的均衡比例的蛋白质源、脂质源、碳水化合物源。其通常也包括微量营养素(例如维生素和矿物质)以及必需氨基酸源和必需脂肪酸源。然而可以理解，全营养组合物可以不含有满足婴儿或幼儿的所有营养需求的所有特定的营养素、也可以不含有所有的建议的量。全营养组合物不包括仅包含双歧杆菌属或主要包含双歧杆菌属的组合物。
“变态反应的症状”通常包括由变应原诱发的症状。该症状包括皮肤表现(皮肤发红、皮疹、搔痒、皮炎、湿疹)、眼部表现(眼睛的搔痒和流泪)、肠胃表现(充血、腹痛、痉挛、呕吐腹泻)、呼吸系统表现(鼻子发痒、鼻充血、鼻炎、哮喘)和严重情况下的全身表现(眩晕、精神错乱、过敏症)。
“变态反应的一级预防”是指为了避免或降低过敏的(免疫学的)致敏性的全部措施，例如阻止或减少特异性IgE抗体。
“变态反应的二级预防”是指阻止或降低致敏的个体的变态反应性疾病/过敏症状的发展。
“断奶期”是婴儿适应从纯液体营养到固体或半固体食物、适应从准单一食物类型(通常是母乳或婴儿配方食品)到各种食物的时期。
“致敏”是指变应原特异性的IgE抗体的诱导/发展。
“益生菌”是指对宿主的健康或幸福有益的微生物细胞制剂或者微生物细胞的成分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y等人“Probiotics：howshould they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10)。益生菌的定义是通常被认可的，且与WHO定义一致。所述益生菌可以包含唯一一种微生物株、多种株系的混合物和/或多种细菌种和属的混合物。关于混合物，单数术语“益生菌”仍可以用于指代益生菌混合物或制剂。为了本发明的目的，双歧杆菌属的微生物可以被看作是益生菌。
“益生元”通常是指通过选择性的刺激宿主肠内存在的微生物的生长和/或活性从而有益地作用于宿主并因此试图用于改善宿主健康的不能被消化的食物成分。
长双歧杆菌(B.longum)菌株NCC 2705(雀巢收藏中心参考号2705)是具有国际鉴定参考号为CNCM-I2618(法国巴斯德研究所国立菌物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes at InstitutePasteur)，巴黎，法国)的长双歧杆菌菌株。
发明人已经证明了当向致敏的年幼哺乳动物提供包含长双歧杆菌NCC 2705的全营养组合物时能够缓解变态反应和症状。这定义了对变态反应的二级预防的正面作用。
该作用伴随着年幼哺乳动物对变应原的致敏的轻微但显著的降低(即，证明变态反应的一级预防)。
组合物的作用：
本发明涉及双歧杆菌属的微生物，更特别是长双歧杆菌(B.longum)的特定菌株，更具体而言是长双歧杆菌菌株NCC 2705在制备减少具有由食物变应原诱发的变态反应的患者中的症状的全营养组合物中的用途。发明人已经证明，在接受含有所述长双歧杆菌属菌株的营养组合物的小鼠的组中通常食用长双歧杆菌且特别是长双歧杆菌菌株NCC 2705时导致食物过敏的症状减轻。这在致敏后诱发变态反应(激发)时可以证明。当人(通常是婴儿/幼儿)天然地对食物变应原致敏且进一步再次暴露在所述变应原下时，该模型模拟人的食物过敏。因此，细菌株长双歧杆菌菌株NCC 2705表现出保护效应。
在本发明的一个实施方案中，组合物的作用是更特别地对变态反应的二级预防的作用。如较低的变态反应临床评分所示，在小鼠模型中，变态反应的症状确实被显著降低。通常，症状能够包括全部或选择的一部分公认的变态反应症状。
在本发明的一个实施方案中，症状包括腹泻、皮肤刺激或呼吸系统症状、或其组合。
在本发明的一个实施方案中，症状可以伴随着生化调节物，例如类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组胺、白三烯的释放。
在本发明的一个实施方案中，组合物还对患者对变应原的致敏有作用。实际上通过包含长双歧杆菌菌株NCC 2705的组合物可以实现变态反应的轻微但显著的一级预防。所述动物表现出对食物变应原的较低的致敏作用。该组合物的效果在某些方面有很高的价值，因为其减少症状并且减少致敏(即，在再次暴露于变应原时出现后期症状的风险)。
在一个实施方案中，组合物减少在今后生命中对其他变应原的致敏。认为组合物促进(或者至少不阻断)自然的免疫成熟过程，因此其能够对于降低对相同变应原或对不同变应原的致敏具有长期作用(在今后生命中致敏的减少)。由于减少变态反应的症状(二级预防)以及短期致敏(作为一级预防的一部分)，可推测本发明的组合物仍然能够允许发生自然的免疫成熟并且具有长期的有益效果。
本发明的组合物或用于本发明的组合物：
本发明的组合物可以是全营养组合物，例如婴儿配方食品，或者能够提供完全膳食的主要部分。优选该组合物是全营养组合物，其作为单一营养源使用时提供目标机体的全部或几乎全部营养需求。在一个实施方案中，该组合物包括婴儿谷物。在另一个实施方案中，例如婴儿食品，该组合物提供完全膳食的一部分，优选占50％或更多或者20％或更多(在数量上和在质量上)。在一个实施方案中，该组合物包括婴儿谷物。在一个实施方案中，该组合物可以是用于儿童的包含谷物的液体组合物或婴儿食品。
所用的益生菌是双歧杆菌属。虽然发明人不能排除其它益生菌也许具有类似的或相关的效果，但没有实验证据能够证明其它属或株系的益生菌同样有效，除了在相同发明人的共同待决申请中描述的乳乳球菌NCC2287(SL131)CNCM I-4154和乳乳球菌NCC 2180(SL60)CNCM I-4199所观察到的以外。
在本发明的一个实施方案中，益生菌是该株系：长双歧杆菌NCC 2705CNCM-I2618。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含每g干组合物为104到1011个菌落形成单位(CFU)。当组合物是婴儿配方食品时，该婴儿配方食品中的益生菌量可以是105-108CFU/g婴儿配方食品。在一个实施方案中，组合物包含106到5x107CFU/g，其是已被证明具有生理学作用的剂量。在一个实施方案中，已确认低剂量的益生菌可以具有有益的效果，特别是当组合物还包含确定的有限量的益生元和蛋白质时。在此种实施方案中，益生菌以103-105CFU/g的量存在于组合物中。益生元可以是寡糖类和/或蛋白质可以以不超过4g/100千卡或低于2g/100千卡或低于1.8g/100千卡或低于1.5g/100千卡组合物的量存在。
益生菌能够与本发明的干或湿组合物一起混合。能够应用处理或特定方法来改善组合物中的益生菌的稳定性或活力。所述益生菌能够以干形式或湿形式应用。在将益生菌与组合物混合后，混合物能够以不显著影响益生菌活力的方式加工。在另一个实施方案中，益生菌在混合之前、期间或之后是部分或全部灭活的。在一个实施方案中，益生菌在本发明组合物的使用之前是被灭活的和/或不能复制的。例如，这可以通过热处理或其它所描述的处理而实现。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含益生元。已知益生元包括碳水化合物，更具体而言是寡糖类。此外，已知它们作为功能性食品成分具有广泛的用途。它们抵抗人体消化道的酶水解，能够以未降解的形式到达结肠并提供特别适合于双歧杆菌或其它益生菌生长的碳水化合物物质。寡糖例如可以从葡萄糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、淀粉、木聚糖、半纤维素、菊糖或其混合物制备。纯化的商业益生元产品例如寡聚果糖包含超过约95％的以寡糖形式的固体。
优选地，组合物的实施方案是包含至少一种益生元的营养组合物。
优选地，益生元的实施方案包括从葡萄糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、淀粉、木聚糖、半纤维素、菊糖或其混合物制备的寡糖。更优选地，所述寡糖包括寡聚果糖。最优选地，益生元包括寡聚果糖和菊糖的混合物。优选该混合物包含或可商购的
Figure BDA0000136783700000102
和
Figure BDA0000136783700000103
的混合物。
优选地，组合物的益生元组分的实施方案包含约50％到约90％的寡聚果糖。更优选地，其包含约60％到约80％寡聚果糖。最优选地，其包含约70％寡聚果糖。优选地，益生元的实施方案包含约10％到约50％菊糖。更优选地，其包含约20％到约40％菊糖。最优选地，其包含约30％菊糖。在一个实施方案中，益生元组分可以占组合物的约0.1％到10％。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含含有多酚类的苹果提取物。该苹果提取物能够帮助降低在具有由食物变应原引发的变态反应的患者中由食物造成的过敏症状。因此该苹果提取物以协同的方式与益生菌双歧杆菌属共同作用，以调节、减少或减弱具有食物变态反应的患者中的变态反应。在一个实施方案中，所述组合物用于婴儿食品和/或婴儿谷物，其天然地代表了用于该组合物的合适载体。在另一个实施方案中，所述婴儿食品或婴儿谷物包含苹果提取物或来自苹果的物质。在本发明的一个实施方案中，所述苹果提取物是Val de Vire Bioactives(Conde sur Vire，法国)的商品化的蛋白提取物，商品名为“Pomactiv HFV”。在一个实施方案中，苹果提取物类似于或衍生于所述的Pomactiv HFV并具有类似的作用。
假设的作用机制：
在最近几十年中，变态反应性疾病在稳定地增加，它们目前被WHO视为流行病。按照通常的方式，变态反应被认为来自于免疫系统的Th1和Th2反应的不平衡，导致强烈倾向于产生Th2介质。因此，在不受理论束缚的条件下，猜测能够通过恢复免疫系统的Th1和Th2方面的适宜平衡而减轻、下调或预防变态反应。这暗示了降低Th2反应或者增强(至少暂时增强)Th1反应的必要性。前者可以通过降低Th2细胞因子例如IL-5的产生来表征，后者可以通过增加Th1细胞因子例如IFNγ的产生来表征。或者，在致敏的个体中，可能最希望通常的抗炎作用，例如通过诱导T-调节细胞(Treg)，能够下调Th1和Th2细胞的作用。这可以通过诱导IL-10分泌的能力来指示。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含水解或部分水解的蛋白质。基于(部分)水解的蛋白质的营养组合物特别适合于婴儿/幼儿的免疫系统和胃肠道，因为水解的蛋白质更容易消化，并且与完整蛋白质相比具有降低的变应原性。另外，在不受理论束缚的条件下，能够猜测水解的蛋白质与完整蛋白质相比可能是益生菌或肠道细菌(尤其是那些表现出各种肽酶活性的细菌)的优选底物，导致对益生菌菌株的改善的作用，并由此导致水解的蛋白质与益生菌之间的协同作用。这代表了对于食物过敏的婴儿/幼儿的免疫系统和胃肠道来说最合适的组合物。在这些例子中，长双歧杆菌NCC2705与水解的蛋白质的组合是与本发明具有最高的相关性。
在一个实施方案中，水解的蛋白质是从乳清蛋白和/或酪蛋白水解的蛋白质。在一个实施方案中，水解的蛋白质来自于胰蛋白酶和/或糜蛋白酶对蛋白质(特别是乳清蛋白)的作用。在一个实施方案中，水解的蛋白质包含大豆蛋白和/或卵蛋白。在一个实施方案中，水解的蛋白质来自于例如
Figure BDA0000136783700000111
和/或
Figure BDA0000136783700000112
(Novozyme，丹麦)的蛋白酶的作用。在一个实施方案中，组合物的蛋白质(优选水解的蛋白质)包含谷物蛋白或卵蛋白。在一个实施方案中，水解的蛋白质来自于枯草杆菌蛋白酶(Alcalase)的作用。本发明的组合物能够包含2种或多种所述的蛋白质源的混合物。
目标人群：
本发明的组合物最适合相对年轻的患者，尽管不排除或者可能对成人有作用。实际上优选患者足够年幼以致于仍然经历其免疫系统和其胃肠道的成熟期。在这些患者中，组合物的效果能够更强或更快。在一个实施方案中，组合物是婴儿配方食品、婴儿谷物和/或幼儿食品。优选地，该组合物是针对年龄6岁以下的幼儿、刚出生到3岁的幼儿或者刚出生到断奶的幼儿。在一个实施方案中，组合物是初始(starter)或后续(follow-up)婴儿配方食品。优选地，营养组合物包含大量的喂养幼儿的主要必需营养素。
在一个实施方案中，营养组合物是用于1-4岁婴儿/幼儿的婴儿谷物组合物。组合物能够更特别地在断奶期和/或之后达12个月使用。断奶期对本发明确实重要，因为在断奶期婴儿接触各种食物、同时还经历其免疫系统和其胃肠道的成熟和重组。因此，在这一时期变态反应的有效控制是特别重要的。
关于本发明的组合物的应用，儿童、幼儿或婴儿可以是过敏的儿童。过敏的儿童是已经经历过至少一次对食物变应原的(轻度、中度或重度)过敏反应发作的那些儿童、幼儿或婴儿。在本发明的一个实施方案中，所述儿童、幼儿或婴儿已经宣布对于食物变应原的严重过敏反应和/或经历过超过一次的中度或重度食物过敏发作。过敏反应的症状可包括多种已知的症状，例如皮肤刺激或发红、胃肠道症状或呼吸系统症状。
本发明包括的食物变应原可以包括天然存在的或经常在食物中存在的所有类型的变应原，尤其是在用于幼年人群(例如，婴儿、幼儿、儿童)的食物中存在的变应原。
实验结果：
益生菌主要属于乳杆菌属和双歧杆菌属，已经在人类和动物试验中检测了它们在致敏的个体中对变应性致敏或过敏症状的发展的干扰。此处我们验证了是否长双歧杆菌(即长双歧杆菌NCC 2705)具有减轻变应性致敏或过敏症状的潜在能力。
在最初的步骤中，我们开发和使用了基于人血淋巴细胞的体外系统来测定由长双歧杆菌的不同菌株诱导的细胞因子谱。我们假设所观察到的谱将作为用于由该菌株在体内诱导的细胞因子产生以及由此用于所述菌株造成的生物学效应的预测指标。
过敏的个体或倾向于发生过敏的个体的细胞的特征在于它们产生Th2细胞的倾向。为了在体外部分地模拟该状态，我们开发了Th2-倾斜的人外周血单核细胞(PBMC)的细胞培养模型作为使用过敏的供体的一种备选物。Th2-倾斜是通过采用白介素(IL)-4加上抗-CD40抗体来培养PBMC而诱导的(如方法部分所详述)；培养3天诱导Th2-倾斜后，加入双歧杆菌另外持续48小时，使总培养时间达到5天。作为基础读数，细胞因子IFNγ、IL-10和IL-5在用长双歧杆菌刺激的细胞上清中通过ELISA测定。
图1/表1显示长双歧杆菌NCC 2705诱导类似的量的IFNγ和IL-10，导致IFNγ/IL-10的比例为1.3。平行地对其它长双歧杆菌菌株例如长双歧杆菌NCC 3001(BB536；由Morinaga保藏，保藏号为ATCC BAA-999和长双歧杆菌NCC 435(BL23，ATCC 15707)进行分析，具有更加倾斜于IFNγ的IFNγ/IL-10比例。此外，长双歧杆菌NCC 2705是IL-5分泌有效的抑制剂。这些数据说明长双歧杆菌NCC 2705在Th2-倾斜条件下是IL-10的稳定的生产者，并因此可能通过抗炎活性具有抗过敏效果。
图2/表2显示了长双歧杆菌NCC 2705与长双歧杆菌BB536和LPS(来自大肠杆菌)相比在mRNA水平的这些结果的验证。在开始Th2-倾斜的人PBMC与不同的刺激物的共同培养后10和24小时，分析了多种基因的表达水平。
Th2-倾斜的PBMC与长双歧杆菌NCC 2705或NCC 3001(BB536)的培养导致与LPS(已知的IFNγ的强诱导剂)相比IFNγ的中度诱导。长双歧杆菌NCC 2705诱导的IL-10mRNA水平比由长双歧杆菌BB 536诱导的水平更高。与所述菌株的任一种孵育后，IL-5mRNA水平不受影响，而GATA-3轻微地减少。总之，这些发现证实了在蛋白水平获得的结果(表1)。
长双歧杆菌NCC 2705的体内效果在小鼠食物过敏模型(OVA食物过敏小鼠模型，在图3中举例说明)进行了检测。
BALB/c小鼠以每周的间隔用卵白蛋白(OVA)+霍乱毒素通过口服途径经过7周进行致敏。在该模型中，在致敏期的末期用大剂量的OVA进行口服激发，引起了临床症状，例如腹泻、瘙痒发作、竖起毛发、紫绀和运动丧失。
在从第1天到第43天的致敏期间(一级预防)或在试验的最后一周期间(第43-50天；二级预防)或在试验的自始至终(第1-50天，全程)，将NCC2705(5x108CFU/ml；随意)通过饮用水给予小鼠。
图4显示了在两个单独的试验中观察到的临床症状。
用长双歧杆菌NCC 2705处理的小鼠在激发之后，显著地出现了比致敏的未处理动物(阳性对照)严重程度低的临床症状。该效果在二级预防中最显著，但是在一级预防中和当长双歧杆菌NCC 2705进行全程给予时仍然显著(实验1，上图)。在第二个实验中，二级预防的保护作用得到确证，然而也观察到在一级预防中或全程给予时的作用的趋势(实验2，下图)。
如图5所示，除了临床评分外，测定了小鼠肥大细胞蛋白酶1(MMCP-1)的血清水平，作为变应原激发的肠肥大细胞激活的量度。OVA激发导致了阳性对照组与阴性对照组相比MMCP-1的血清水平的大幅增加。用NCC2705处理的小鼠与阳性对照组相比观察到调节MMCP-1血清水平的趋势(尽管并不显著)。
图6/表3显示了离体的再刺激的淋巴细胞的细胞因子产生。为了该目的，在激发后收集来自肠系膜淋巴结(MLN)的淋巴细胞，用1mg/ml的OVA再次刺激，并培养72小时。通过多路试验
Figure BDA0000136783700000141
测定了IL-1、IL-2、IL-4、KC、TNFα、IFN-γ、IL-5和IL-10的水平。在一级预防中用NCC 2705处理的小鼠的MLN淋巴细胞产生了与阳性对照相比更低的IL-2、IL-4、TNFα、IFNγ、IL-5和IL-10。
与变态反应有关的多种基因在肠内的表达水平通过定量实时PCR(qRT-PCR，参见下面的方法)测定。基因表达的测定是在来自阳性对照组、阴性对照组和在致敏期(一级预防)和激发前最后一周(二级预防)接受了长双歧杆菌NCC 2705的组的回肠的组织上进行。图7/表4例证了所获得的结果：致敏导致典型的Th2细胞因子例如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13(阴性对照与阳性对照相比)以及IL-10的mRNA转录的上调。用NCC 2705处理(一级或二级预防)导致这些标志物的显著的下调。
因此，所述试验证明了当动物接受长双歧杆菌NCC 2705(一级或二级预防)时，通过降低相关基因的表达而下调免疫应答。这被认为归因于所测试的双歧杆菌属的菌株在降低该模型的食物过敏中的抗过敏作用。
结论：这些数据显示致敏的动物食用长双歧杆菌NCC 2705导致在暴露于敏感的变应原后减少的过敏症状。类似地但是较为不显著地，在致敏期间食用长双歧杆菌NCC 2705具有保护作用(一级预防)。该发现与肠系膜淋巴结细胞分泌的细胞因子降低以及肠内与过敏有关的关键基因的表达减少相伴，说明调节免疫系统的组分导致了保护作用。
分新方法：
试剂和细菌生物量：
通过在最佳条件下在液体培养基中培养各菌种来产生细菌生物量。测定各菌株的生长动力学并根据它在达到稳定期后3小时收获生物量。在该时间点培养物在冷的PBS中洗涤两次，在PBS 20％甘油中在-80℃下以50μl的等分试样冷冻。LPS(来自大肠杆菌)购自Sigma(Buchs，瑞士)。
分离和培养Th2-倾斜的人PBMC：
从得自“CHUV输血中心”的滤器分离人外周血单核细胞(PBMC)。埋藏在滤器中的细胞用90ml Hanks平衡盐溶液(HBSS)(Sigma)冲回血液收集袋中。细胞用HBSS 1:2稀释，PBMC通过在Histopaque 1077(Sigma)上密度梯度离心进行分离。收集处于分裂间期的细胞，用HBSS洗涤两次。PBMC重悬于Iscove改良的达尔贝科培养基(cIMDM)(Sigma)中，该培养基补加了10％胎牛血清FBS(Bioconcept，法国巴黎)、1％L-谷氨酰胺(Sigma)、1％青霉素/链霉素(Sigma)和0.1％庆大霉素(Sigma)。细胞在48孔板(Milian，Meyrin，瑞士)中以1.5×106细胞/ml在cIMDM中的50ng/ml的IL-4(Bioconcept)和1μg/ml的抗CD40抗体(R&D Systems，Abington，英国)存在下进行培养，以诱导Th2细胞因子表现型。以1μg/ml使用LPS。培养3天后，将益生菌以107、106和105CFU/ml加入。加入所述成分后，PBMC继续培养48小时，达到总培养时间为5天。
细胞因子EIISA：
根据生产商的说明书使用来自R&D系统的DuoSet试剂盒测定人IFN-γ、人IL-5、人IL-10、小鼠IFN-γ、小鼠IL-13和小鼠IL-10细胞因子。
ELISA结果的评价：
使用标准曲线将OD值转化为pg/ml。为了调节来自不同人类供体的PBMC常观察到的较大的供体间差异，按照随意的内标对数据进行标准化。通过用LPS刺激获得的每个供体的IFN-γ的pg/ml值被设为100％。为了标准化IL-10值，用菌株乳双歧杆菌(B.lactis NCC 2818)(由Nestec SA以CNCM-I3446保藏)诱导的IL-10的量被视为100％。最后，将在培养基中仅有IL-4和抗-CD40(即，不存在益生菌)所诱导的IL-5的量设为100％。
通过实时PCR定量基因表达水平：
将PBMC(1.5×106细胞/ml)在cIMDM中在含有IL-4(50ng/ml)和抗-CD40(1μg/ml)下培养3天。随后将各成分加入PBMC，在10小时和24小时收集细胞。按照生产商的说明书，用SV总RNA分离系统试剂盒(Promega，Wallisellen，瑞士)从被刺激的PBMC中提取总RNA，包括DNA酶处理。使用ribogreen RNA定量试剂盒(Molecular Probes，Basel，瑞士)定量总RNA。在1μg的总RNA上进行反转录，使用Multiscribe反转录酶试剂盒(Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)。将总RNA与50μM的随机六聚体、0.5mM的dNTPs、20U的RNase抑制剂(AppliedBiosystems)、62.5U的Multiscribe反转录酶、1X RT缓冲液和5.5mMMgCl2混合，终体积为100μl。通过实时定量PCR(Applied Biosystems，ABIPRISM 7900HT)，使用Taqman基因表达试验对人IFNγ、IL-10、IL-5、Tbet、GATA3、FoxP3(Applied Biosystems)进行定量。用3个看家基因的平均值对量化结果进行标准化：β-肌动蛋白、GAPDH和HPRT(AppliedBiosystems)。
基于所获得的循环阈值(Ct)，使用ΔCt对每个基因测定相对的和标准化的mRNA表达。每个基因的Ct值用三个看家基因的Ct平均值进行校正。结果使用公式2-ΔCt×K计算为相对表达。
OVA食物过敏小鼠模型：
所有研究得到雀巢公司内部伦理委员会和瑞士的Service Vétérinaireof the Canton of Vaud(授权#1970)的批准。在7周内，每周为间隔通过口服(用管饲针)20mg来自Fluka(Buchs，瑞士)的卵白蛋白(OVA)+10μg/小鼠的霍乱毒素(用作佐剂；List Biologicals，购自LuBioscience，Lucerne，瑞士)使6周龄的雌性普通BALB/c小鼠(Harlan Laboratories，法国)过敏。在最后一次致敏后一周，用100mg OVA进行口服激发。在实验的不同时期，用长双歧杆菌NCC 2705(5x108CFU/ml，在饮用水中)进行营养干预；作为致敏期间的一级预防或致敏期结束时开始的二级预防，或试验的全程(图3)。在激发后30分钟，分别观察小鼠30分钟。记录临床症状并如下进行量化(过敏评分)：0：无症状，低于4次搔抓；1：4-10次在鼻和头周围搔抓，无腹泻；2：多于10次搔抓或直立的毛发和不动或软便；3：腹泻或呼吸吃力或紫绀；4：腹泻并且针刺后不动、直立的毛发、呼吸吃力或紫绀；5：过敏反应。在激发后4个小时，处死小鼠(颈脱位法)，取血和采集最后一厘米的回肠，冷冻在液氮中。
血清MMCP-1：
根据制造商的说明，通过购自Moredun Scientific(Penicuik，苏格兰)的ELISA来定量小鼠血清中的鼠肥大细胞蛋白酶1(MMCP-1)。通过用多项式标准曲线转化OD值(pg/ml)来得到MMCP-1浓度。
分离和培养肠系膜淋巴结细胞：
肠系膜淋巴结(MLN)用细胞滤过器(BD Falcon，Milian，Meyrin瑞士)的注射器活塞对MLN匀浆。离心细胞，并在RPMI(Sigma)中洗涤两次，所述培养基补充了10％胎牛血清FBS(Bioconcept，法国巴黎)、1％L-谷氨酰胺(Sigma)、1％青霉素/链霉素(Sigma)和0.1％庆大霉素(Sigma)、0.1％β-巯基乙醇(Sigma)。细胞在96孔平底板(Corning，Milian)中在存在或不存在OVA(1mg/ml)的条件下以3×106细胞/ml进行培养。培养72小时后，冷冻培养基平板。
MLN培养物的上清中的细胞因子：
按照生产商的说明书，使用小鼠Th1/Th2 9-plex多路试剂盒(MesoScale Discovery，Gaithersburg，MD，USA)，测定小鼠IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IL-12T。
肠内基因表达的低密度阵列分析：
RNA提取和定量：
使用购自Promega(瑞士)的SV总RNA分离系统试剂盒，根据制造商的方法，提取来自回肠的总核糖核酸(RNA)。
使用Promega(
Figure BDA0000136783700000182
瑞士)提供的定量-IT Ribogreen试剂盒，根据制造商的方法，定量RNA。
逆转录：
通过使用来自  Applied Biosystems(Foster City，CA，USA)的Multiscribe逆转录酶试剂盒，在1μg总RNA上进行逆转录。总RNA与50μl的终体积中的50μM的随机六聚体、0.5 mM的dNTPs、20U的RNase抑制剂(Applied Biosystems)、62.5U的Multiscribe逆转录酶、1X RT缓冲剂和5.5 mM的MgCl2进行混合。用以下循环程序在T3 PCR仪(Biometra，
Figure BDA0000136783700000183
德国)上进行逆转录：在25℃10分钟、在48℃30分钟、在95℃5分钟，在4℃结束。
低密度分析(LDA)：
在Applied Biosytems网站(http://www3.appliedbiosystems.com/index.htm)上在线设计LDA。根据制造商的方法在定量ABI-Prism 7900HT上进行加载、运行和分析。
用3个看家基因(β-肌动蛋白、GAPDH和HPRT)的平均值使定量结果标准化。基于所获得的循环阈(Ct)值，用ΔCt测量每一个基因的相对的和标准化的mRNA表达。通过3个看家基因的Ct平均值校正每一个基因的Ct值。用公式2-ΔCt×K将结果计算为相对表达，K是106系数。倍数增加结果表达标准化为以阴性组的表达水平为基准。
实施例1：
下面给出用于本发明的婴儿配方食品的组合物例子。该组合物仅以举例的方式给出。蛋白质源是乳清蛋白和酪蛋白的常规混合物。
Figure BDA0000136783700000191
Figure BDA0000136783700000201

Claims (18)

1.长双歧杆菌菌株在制备减少患有由食物变应原引发的变态反应的患者中由食物引起的变态反应的症状的全营养组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述的组合物提供对由所述的食物变应原引发的变态反应的显著的二级预防。
3.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物对于所述患者对所述变应原的致敏有作用。
4.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的长双歧杆菌菌株是益生菌。
5.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物包含每克干组合物为105-108个菌落形成单位(CFU)。
6.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物包含至少一种益生元，优选包含寡聚果糖。
7.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物包含含有多酚类的苹果提取物，其中该苹果提取物帮助降低患有由食物变应原引发的变态反应的患者中由食物引起的变态反应的症状。
8.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物包含水解的蛋白质。
9.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物减少以后生命中对其他变应原的致敏。
10.上述权利要求任意一项的用途，其中所述菌株是长双歧杆菌NCC2705(CNCM-I2618)。
11.上述权利要求任意一项的用途，其中所述症状是胃肠、皮肤或呼吸系统的症状，或其组合。
12.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物包含谷物蛋白。
13.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物是婴儿配方食品、婴儿谷物、用于儿童的包含谷物的液体组合物、或婴儿食品。
14.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的组合物是用于1-4岁婴儿的婴儿谷物组合物。
15.上述权利要求任意一项的用途，其中在断奶期和/或随后多达12个月期间向婴儿提供所述的组合物。
16.上述权利要求任意一项的用途，其中所述的患者是6岁以下、优选出生至3岁的幼儿。
17.上述权利要求任意一项的用途，其中所述症状伴随着生化调节物例如类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组胺、白三烯的释放。
18.上述权利要求任意一项的用途，其中所述双歧杆菌属菌株已被灭活，例如使其不能复制。
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