EA035925B1 - Полипептид и иммуномодуляция - Google Patents

Полипептид и иммуномодуляция Download PDF

Info

Publication number
EA035925B1
EA035925B1 EA201791426A EA201791426A EA035925B1 EA 035925 B1 EA035925 B1 EA 035925B1 EA 201791426 A EA201791426 A EA 201791426A EA 201791426 A EA201791426 A EA 201791426A EA 035925 B1 EA035925 B1 EA 035925B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polypeptide
seq
polynucleotide sequence
gene
host cell
Prior art date
Application number
EA201791426A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791426A1 (ru
Inventor
Дениз Келли
Original Assignee
4Д Фарма Рисерч Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Д Фарма Рисерч Лимитед filed Critical 4Д Фарма Рисерч Лимитед
Publication of EA201791426A1 publication Critical patent/EA201791426A1/ru
Publication of EA035925B1 publication Critical patent/EA035925B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0216—Bacteriodetes, e.g. Bacteroides, Ornithobacter, Porphyromonas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования в лечении и/или предотвращении заболевания у субъекта, которое представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными, и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для различных вариантов терапевтического и пищевого применения.
Предпосылки создания изобретения
Бактерии Bacteroides thetaiotaomicron оказывают сильное противовоспалительное действие in vitro и in vivo (Kelly et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan; 5(1): 104-12). Они модулируют молекулярные сигнальные пути NF-кВ (Kelly et al., Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan; 5(1): 104-12). В частности, они препятствуют связыванию активного компонента (RelA) NF-кВ с ключевыми генами в ядре, тем самым предотвращая активацию провоспалительных путей (Kelly et al., Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan; 5(1): 104-12).
Полный геном В. thetaiotaomicron был секвенирован и аннотирован Gordon Group (Washington University School of Medicine, USA) в 2003 г. [Xu et al., A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28; 299 (5615): 2074-6].
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что HP (гипотетический белок; ген № 1075517; символ гена ВТ_0187; регистрационный номер AAO75294), идентифицированный в геноме Bacteroides thetaiotaomicron (VPI5482), является родственным пирину белком; депонированным под номером ААО75294.1, который уменьшает воспаление в клетках.
Настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования в лечении и/или предотвращении заболевания у субъекта; которое представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью модуляции воспаления в клетке, ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью повышения целостности кишечного барьера у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью изменения бактериально
- 1 035925 го состава в ткани или органе для создания более полезной микробиоты. Например, изобретение может быть полезным для снижения уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий (таких как Е. coli) в ткани или органе у субъекта и/или снижения уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью поддержания длины толстого кишечника и/или тонкого кишечника у субъекта (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью уменьшения разрыва кишечника (например, толстого кишечника) у субъекта (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью регуляции экспрессии одного или более провоспалительных генов и/или одного или более влияющих на целостность барьера генов в клетке или клетках субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью регуляции экспрессии в клетке или клетках у субъекта одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra); (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или про
- 2 035925 изводными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ В клетке или клетках (таких как эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки и/или клетки поджелудочной железы) у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полипептиду HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетке-хозяину, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетке-хозяину, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, для использования с целью улучшения состояния пищеварительного тракта у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полипептид HP или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяина, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяина, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к питательной добавке, содержащей полипептид HP или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клеткухозяина, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяина, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, и приемлемый для питания эксципиент, носитель или разбавитель; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
- 3 035925
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кормовому продукту, пищевому продукту, биологически активной пищевой добавке или пищевой добавке, содержащим полипептид HP или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяина, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяина, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему смешивание полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем; необязательно, указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин инкапсулируется во время указанного процесса; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения питательной добавки по настоящему изобретению, включающему смешивание полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, с приемлемым для питания эксципиентом, носителем или разбавителем; необязательно, указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин инкапсулируется во время указанного процесса; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кормового продукта, пищевого продукта, биологически активной пищевой добавки или пищевой добавки по настоящему изобретению, включающему смешивание полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, с кормовым продуктом, пищевым продуктом, биологически активной пищевой добавкой, пищевой добавкой или их ингредиентом; необязательно, указанный полипептид или полинуклеотид инкапсулируется во время указанного процесса; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения заболевания у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин лечит и/или предотвращает заболевание у субъекта, которое представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание; при этом указанный
- 4 035925 полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу модуляции воспаления в ткани или органе у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин модулирует воспаление в ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения целостности кишечного барьера у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин способствует повышению целостности кишечного барьера у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий (таких как Е. coli) в ткани или органе у субъекта и/или снижению уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин вызывает снижение уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий (таких как Е. coli) в ткани или органе у субъекта и/или снижение уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания длины толстого кишечника и/или тонкого кишечника у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид или полинуклеотидная последовательность, или клеткахозяин способствует поддержанию длины толстого кишечника и/или тонкого кишечника у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет
- 5 035925 по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу уменьшения разрыва кишечника (например, толстого кишечника) у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид или полинуклеотидная последовательность, или клеткахозяин способствует уменьшению разрыва кишечника (например, толстого кишечника) у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регуляции экспрессии одного или более провоспалительных или противовоспалительных генов в клетке или клетках у субъекта, включающему введение субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин регулирует экспрессию одного или более провоспалительных или противовоспалительных генов в клетке или клетках у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регуляции экспрессии одного или более генов в клетке или клетках у субъекта, включающему введение указанному субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, при этом указанный полипептид или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин регулирует экспрессию одного или более генов в клетке или клетках у субъекта; при этом один или более генов выбирают из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена Π-β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-βгидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra); (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках у субъекта, включающему введение указанному субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клеткихозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, при этом указанный полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин способствует уменьшению активации провоспалительных путей в клетке или клетках у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере
- 6 035925
75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ в клетке или клетках (таких как эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки и/или клетки поджелудочной железы) у субъекта; включающему введение указанному субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом указанный полипептид, или полинуклеотид, или клетка-хозяин способствует уменьшению активности и/или экспрессии NF-κβ в клетке или клетках (таких как эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки и/или клетки поджелудочной железы) у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения состояния пищеварительного тракта у субъекта, включающему введение указанному субъекту полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность; при этом полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин способствует улучшению состояния пищеварительного тракта у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения заболевания у субъекта, представляющего собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для модуляции воспаления в ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для повышения целостности кишечного барьера у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами,
- 7 035925 гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для поддержания длины толстого кишечника и/или тонкого кишечника у субъекта (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для изменения бактериального состава в ткани или органе для создания более полезной микробиоты, предпочтительно, для снижения уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий (таких как Е. coli) в ткани или органе у субъекта и/или снижения уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для уменьшения разрыва кишечника (например, толстого кишечника) у субъекта (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для регуляции экспрессии одного или более провоспалительных генов в клетке или клетках у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для регуляции экспрессии в клетке или клетках у субъекта одного или более генов, выбранных из
- 8 035925 группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена Π-β-гвдроксистеровд-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-βгидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra); (например, указанный субъект имеет IBD); при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ в клетке или клетках (таких как эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки и/или клетки поджелудочной железы) у субъекта; при этом указанный полипептид имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и при этом указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; и/или при этом указанная полинуклеотидная последовательность имеет по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, или клетки-хозяина, содержащей указанную полинуклеотидную последовательность, или клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, в производстве лекарственного средства для улучшения состояния пищеварительного тракта у субъекта.
Описание чертежей
Изобретение описано со ссылкой на сопроводительные фигуры, на которых на фиг. 1А представлено выравнивание полинуклеотидных последовательностей, кодирующих HP (SEQ ID NO: 1), HP, оптимизированного для E. coli (Rec 1 HP - SEQ ID NO: 3), и HP, оптимизированный для L. lactis (Rec 2 HP - SEQ ID NO: 5). HP депонирован под регистрационным номером в GenBank: AAO75294.1 и описан в GenBank как возможный белок семейства пиринов [Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482];
на фиг. 1B представлено выравнивание полипептидных последовательностей HP (SEQ ID NO: 2), HP, оптимизированного для E. coli (Rec 1 HP - SEQ ID NO: 4), и HP, оптимизированного для L. lactis (Rec 2 HP - SEQ ID NO: 6). HP депонирован под регистрационным номером в GenBank: AAO75294.1 и описан в GenBank как возможный белок семейства пиринов [Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482];
на фиг. 2 показаны изменения в массе тела, потреблении воды и корма у крыс, получавших декстран сульфат натрия (DSS) в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS);
на фиг. 3 показана длина толстого кишечника и тонкого кишечника у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS);
на фиг. 4 представлены количества сбраживающих лактозу (преимущественно Е. coli) и не сбраживающих лактозу бактерий в тканях крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS). [В случае Log10=1,0 бактерии не были обнаружены];
- 9 035925 на фиг. 5 показана морфология восходящего и нисходящего отделов толстого кишечника у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS);
на фиг. 6 приведены средние баллы по гистопатологической шкале и баллы по гистопатологической шкале в виде процентной доли полей зрения с патологией степени 0-3 для восходящего отдела толстого кишечника у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS);
на фиг. 7 представлена карта интенсивности 377 дифференциально экспрессированных генов в тканях крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS);
на фиг. 8 показана экспрессия связанных с воспалением генов (ПЦР в реальном времени) в восходящих отделах толстого кишечника у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде совместно с гипотетическим белком (HP) (DSS/HP) или без него (DSS).
Подробное описание изобретения
HP.
Без привязки к конкретной теории полипептид HP по настоящему изобретению представляет собой родственный пирину белок.
Полипептид HP имеет по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентичности с полипептидной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо ее вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
Одним примером полипептида HP по настоящему изобретению является полипептид SEQ ID NO: 2, депонированный в GenBank по регистрационным номером ААО75294.1; бактерия Bacteroides thetaiotaomicron, содержащая SEQ ID NO: 1, депонирована под регистрационным номером DSM2079 [E5O(VPI5482), VPI5482] в DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH). Полипептидная последовательность SEQ ID NO: 2 является следующей:
20 30 40 50 60
MKKVIDRASS RGYFNHGWLK THHTFSFAHY YNPERIHFGA LRVLNDDSVD
PSMGFDTHPH
80 90 100 110 120
KNMEVISIPL KGYLRHGDSV QNTKTITPGD IQVMSTGSGI YHSEYNDSKE
EQLEFLQIWV
130 140 150 160 170 180
FPRIENTKPE YHHFDTRPLL KPNELSLFIS PNGKTPASIK QDAWFSMGDE
DTERTIEYCM
190 200 210 220 230
HQEGNGAYLF VIEGEISVAD EHLAKRDGIG IWDTKSFSIR ATKGTKLLVM EVPM
Белок ААО75294.1 описан как возможный член семейства пиринов. Белок ААО75294.1 был обнаружен в бактерии Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482.
Полипептидные последовательности, депонированные в GenBank под регистрационными номерами ААО76683.1 и CDE80552.1, являются примерами полипептидов, имеющих по меньшей мере 75% идентичности с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6.
Полипептидная последовательность ААО76683.1 является следующей:
20 30 40 50 60
MKKVIHKADT RGHSQYDWLD SYHTFSFDEY FDSDRINFGA LRVLNDDKVA
PGEGFQTHPH
Θ0 90 100 110 120
KNMEIISIPL KGHLQHGDSK KNSRIITVGE IQTMSAGTGI FHSEVNASPV
EPVEFLQIWI
130 140 150 160 170 180
MPRERNTHPV YKDESIKELE RPNELAVIVS PDGSTPASLL QDTWESIGKV
EAGKKLGYHL
190 200 210 220 230
HQSHGGVYIF LIEGEIWDG EVLKRRDGMG VYDTKSFELE TLKDSHILLI EVPM
В настоящем документе полипептидную последовательность AAO76683.1 также называют SEQ ID NO: 7. Белок AAO76683.1 описан в GenBank как предполагаемый белок семейства пиринов. AAO76683.1 был выделен из Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482 [E5O(VPI5482), VPI5482]. Бактерия Bacteroides thetaiotaomicron, содержащая SEQ ID NO: 7, депонирована под регистрационным номером DSM2079 ВТ 1576 в DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH).
Полипептидная последовательность CDE80552.1 является следующей:
- 10 035925
20 30 40 50 60
MKKVIHKADT RGHSQYDWLD SYHTFSFDEY FDSDRINFGA LRVLNDDKVA
PGEGFQTHPH
80 90 100 110 120
KNMEIISIPL KGHLQHGDSK KNSRIITVGE IQTMSAGTGI FHSEVNASPV
EPVEFLQIWI
130 140 150 160 170 180
MPRERNTHPV YKDFSIKELE RPNELAVIVS PDGSTPASLL QDTWFSIGKV
EAGKKLGYHL
190 200 210 220 230
HQSHGGVYIF LIEGEIWDG EVLKRRDGMG VYDTKSFELE TLKDSHILLI EVPM
В настоящем документе полипептидную последовательность CDE80552.1 также называют SEQ ID NO: 8. Белок CDE80552.1 описан в GenBank как предполагаемый белок семейства пиринов. CDE80552.1 был выделен из Bacteroides thetaiotaomicron CAG:40.
В настоящем документе термины полипептид HP, HP полипептид и HP использованы взаимо заменяемо.
В одном варианте осуществления полипептид HP представляет собой полипептид, приведенный в SEQ ID NO: 2.
В другом варианте осуществления полипептид HP представляет собой полипептид, приведенный в SEQ ID NO: 4.
В следующем варианте осуществления полипептид HP представляет собой полипептид, приведенный в SEQ ID NO: 6.
Полипептиды HP могут быть получены из определенных микроорганизмов. В одном аспекте полипептид HP получен из анаэробной грамотрицательной бактерии, живущей в пищеварительном тракте. В следующем аспекте полипептид HP получен из Bacteroides spp., например Bacteroides thetaiotaomicron.
Примеры полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид HP, включают полинуклеотидные последовательности, приведенные в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5; полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептид, приведенный в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6; полинуклеотидные последовательности, имеющие по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичности с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо их вариантами, гомологами, фрагментами или производными; полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептид, имеющий по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичности с полипептидом, приведенным в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо его вариантами, гомологами, фрагментами или производными; а также полинуклеотидные последовательности, кодирующие SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 8.
SEQ ID NOs 1, 3 и 5 представлены на фиг. 1А.
SEQ ID NO: 1 имеет следующую последовательность:
Atgaaaaaagtaatcgacagagcttcatcaagaggctattttaatcatggctggctcaa aacccaccacacattcagttttgctaactattacaatccggaaagaatccatttcggagccttg cgagtgctgaatgatgacagtgtagacccgtcgatgggatttgatactcatccacataaaaata tggaagtaatttccattccgttgaaagggtatctgagacatggcgacagtgtacaaaatacgaa aacgattactcccggtgatatccaagtgatgagtacgggcagtggtatctatcatagtgagtat aacgacagcaaggaagaacaattggaattcctgcaaatatgggtattcccccgaatcgagaata cgaaacccgaatataacaatttcgatatacgtccgctgctgaaaccgaacgagttatctctgtt catttcaccgaacggcaagacaccggcctccatcaaacaggatgcctggttctctatgggagac ttcgatacggaaagaaccatcgaatattgtatgcatcaggaaggtaacggagcttatctgtttg tgatagaaggagagatcagcgtggccgatgaacatctggccaaacgtgacggcatcggaatatg ggataccaaaagcttctctatccgtgctactaaagggaccaaacttctggtaatggaagtaccc atgtaa
SEQ ID NO: 1 кодирует SEQ ID NO: 2, который депонирован в GenBank под регистрационным номером ААО75294.1.
Полинуклеотидная последовательность SEQ ID NO: 1 была оптимизирована по кодонам для экспрессии в Е. coli. Данная оптимизированная по кодонам последовательность приведена в SEQ ID NO: 3. В настоящем документе данная последовательность также может быть названа Rec 1 HP или рекомбинантный 1 HP.
SEQ ID NO: 3 имеет следующую последовательность:
- 11 035925 ggtaccatgaaaaaagtgattgatcgtgcgagcagccgtggctattttaaccatggctg gctgaaaacccatcatacctttagcttcgcgaactattataatccggaacgcattcattttggc gcgctgcgtgtgctgaacgatgatagcgtggatccgagcatgggctttgatacccatccgcaca aaaacatggaagtgattagcattccgctgaaaggctatctgcgtcatggcgatagcgtgcagaa caccaaaaccattaccccgggtgatattcaggtgatgagcaccggcagcggcatttatcatagc gaatacaacgatagcaaagaagaacagctggaatttctgcagatttgggtgtttccgcgtattg aaaacaccaaaccggaatataacaactttgatattcgcccgctgctgaaaccgaacgaactgag cctgtttattagcccgaacggcaaaaccccggcgagcattaaacaggatgcgtggtttagcatg ggcgattttgataccgaacgcaccattgaatattgcatgcatcaggaaggcaacggcgcgtacc tgtttgtgattgaaggcgaaattagcgtggcggatgaacatctggccaaacgtgatggcattgg catttgggataccaaaagcttcagcattcgtgcgaccaaaggcaccaaactgctggtgatggaa gtgccgatgtaataagagctc
Полипептидная последовательность, кодируемая SEQ ID NO: 3, приведена в SEQ ID NO: 4. SEQ ID NO: 4 имеет следующую последовательность:
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDT
HPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVF PRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGN GAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL
Полинуклеотидная последовательность SEQ ID NO: 1 была оптимизирована по кодонам для экспрессии в Lactococcus lactis. Данная оптимизированная по кодонам последовательность приведена в SEQ ID NO: 5. В настоящем документе данная последовательность также может быть названа Rec 2 HP или рекомбинантный 2 HP.
SEQ ID NO: 5 имеет следующую последовательность:
ggtaccatgaaaaaagttattgatcgtgcttcatcacgtggatattttaatcatggatg gcttaaaactcatcatacatttagttttgccaattattataatccagaacgtattcattttggt gctcttcgtgttcttaatgatgattcagttgatccatcaatgggatttgatacacatccacata aaaatatggaagttatttcaattccacttaaaggatatcttcgtcatggtgattcagttcaaaa tacaaaaacaattacacctggagatattcaagttatgtctacaggatcaggaatttatcattca gaatataatgattcaaaagaagaacaacttgaatttcttcaaatttgggtctttccacgtattg aaaatacaaaaccagaatataataatttcgacattcgtccacttcttaaaccaaatgaactttc actttttatctcaccaaatggaaaaacaccagcttcaattaaacaagatgcttggttttcaatg ggagattttgatacagaacgtacaattgaatattgtatgcatcaagaaggtaacggcgcttatc tttttgttattgaaggtgaaatttcagttgctgatgaacatcttgctaaacgtgatggaattgg aatttgggatacaaaatcattttcaattcgtgctacaaaaggtacaaaacttcttgttatggaa gttccaatgtaataagagctc
Полипептидная последовательность, кодируемая SEQ ID NO: 5, приведена в SEQ ID NO: 6. SEQ ID NO: 6 имеет следующую последовательность:
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDT
HPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVF PRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGN GAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL
В одном варианте осуществления полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, имеет по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичности с полинуклеотидной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 либо с ее вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В одном варианте осуществления полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, кодирует полипептид, приведенный в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, или полипептид, имеющий по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичности с полипептидом, приведенным в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6 либо его вариантами, гомологами, фрагментами или производными.
В одном варианте осуществления полипептид HP представляет собой укороченный полипептид HP. Например, укороченный полипептид содержит по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 аминокислот полипептида, приведенного в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6.
В одном варианте осуществления полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, кодирует укороченный полипептид HP.
- 12 035925
В одном варианте осуществления полипептид HP представляет собой слитый полипептид. Например, полипептид слит с глутатион^-трансферазой (GST).
Клетка-хозяин.
В одном аспекте клетка-хозяин, описанная в настоящем документе, содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP.
В другом аспекте клетка-хозяин, описанная в настоящем документе, содержит экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP.
В следующем аспекте клетка-хозяин, описанная в настоящем документе, была трансформирована нуклеотидной последовательностью, приводящей к тому, что клетка-хозяин избыточно экспрессирует HP. Например, в геном клетки-хозяина вставлен промотор, позволяющий клетке-хозяину избыточно экспрессировать полинуклеотидную последовательность HP (такую как эндогенная полинуклеотидная последовательность), т.е. промотор способен обеспечивать избыточную экспрессию полинуклеотидной последовательности, кодирующей HP.
Используемый в настоящем документе термин избыточно экспрессирует в выражениях нуклеотидная последовательность, приводящая к тому, что клетка-хозяин избыточно экспрессирует HP и промотор, способный обеспечивать избыточную экспрессию полинуклеотидной последовательности, кодирующей HP означает увеличение экспрессии от нуля до некоторого уровня экспрессии или от более низкого уровня экспрессии до более высокого уровня экспрессии (например, повышающая регуляция) при сравнении трансформированной клетки-хозяина с эквивалентной клеткой-хозяином до трансформации.
В одном варианте осуществления уровень мРНК, кодирующей HP, в трансформированной клеткехозяине, которая избыточно экспрессирует HP, повышен (т.е. имеет место повышающая регуляция) так, что уровень мРНК по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% повышен в трансформированной клеткехозяине по сравнению с эквивалентной клеткой-хозяином до трансформации.
Примеры клеток-хозяев, избыточно экспрессирующих HP, включают: (i) клетки-хозяева, трансформированные экспрессионным вектором, кодирующим HP (до трансформации указанная клетка-хозяин была неспособна экпрессировать HP); и (ii) клетки-хозяева, трансформированные для повышающей регуляции экспрессии эндогенного HP (до трансформации указанная клетка-хозяин была способна экспрессировать указанный HP в конкретных условиях культивирования, однако после трансформации указанная клетка-хозяин способна экспрессировать указанный HP на более высоком уровне в тех же самых условиях культивирования).
Полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, может быть оптимизирована по кодонам для клетки-хозяина. Например, полинуклеотидная последовательность может быть оптимизирована по кодонам для экспрессии в Е. coli (например, SEQ ID NO: 3) или полинуклеотидная последовательность может быть оптимизирована по кодонам для экспрессии в Lactococcus lactis (например, SEQ ID NO: 5).
Используемый в настоящем документе термин клетка-хозяин включает любую клетку, содержащую либо полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, описанную в настоящем документе, либо экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, описанный в настоящем документе. Клетка-хозяин может быть использована для рекомбинантного продуцирования белка, обладающего конкретными свойствами, указанными в настоящем документе. Клеткахозяин может содержать гетерологичную полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или может представлять собой клетку, экспрессирующую ее природный полинуклеотид HP. Например, клетка-хозяин может быть из Bacteroides spp., например Bacteroides thetaiotaomicron.
В настоящем документе термин клетка-хозяин может быть использован взаимозаменяемо с терминами организм-хозяин и микроорганизм-хозяин.
Таким образом, предложены клетки-хозяева, трансформированные или трансфицированные полинуклеотидной последовательностью, кодирующей HP, описанной в настоящем документе, или экспрессионным вектором, содержащим указанную полинуклеотидную последовательность, описанным в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин трансфицированная клетка или трансфицированная клетка-хозяин означает клетку-хозяина, трансфицированную так, что она содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, описанную в настоящем документе, или экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, описанный в настоящем документе. Дополнительно или альтернативно, клетка-хозяин была трансформирована нуклеотидной последовательностью, приводящей к тому, что клетка-хозяин избыточно экспрессирует полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP. Например, в геном клетки-хозяина вставлен промотор, позволяющий клетке-хозяину избыточно экспрессировать эндогенную полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP.
Используемый в настоящем документе термин трансформированная клетка или трансформированная клетка-хозяин означает клетку-хозяина, имеющую модифицированную генетическую структуру.
Термин клетка-хозяин включает любую клетку, которую вектор способен трансфицировать или
- 13 035925 трансдуцировать.
Клетки-хозяева будут выбраны так, чтобы быть совместимыми с вектором, и могут, например, представлять собой прокариотические (например, бактериальные), грибковые, дрожжевые или растительные клетки.
Клетки-хозяева, содержащие полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептид HP, или экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, можно использовать для экспрессии полипептида HP в in vitro, in vivo и ex vivo условиях.
В одном варианте осуществления клетка-хозяин представляет собой микроорганизм, такой как бактерия. Как правило, микроорганизм, который присутствует в пищеварительном тракте или секции пищеварительного тракта. Примерами подходящих бактериальных клеток-хозяев являются грамположительные или грамотрицательные виды бактерий. Например, клетка-хозяин может быть выбрана из группы, состоящей из Bacteroides spp. (например, Bacteroides thetaiotaomicron), E. coli, Lactococcus spp. (например, L. lactis), Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Streptococcus spp. (например, Streptococcus thermophilus).
В одном варианте осуществления клетка-хозяин содержит экзогенную полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP.
В другом варианте осуществления клетка-хозяин содержит эндогенную полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP. Например, эндогенную полинуклеотидную последовательность под контролем неприродного промотора (например, конститутивного промотора). В следующем примере клетка-хозяин содержит несколько копий эндогенной полинуклеотидной последовательности.
Термин клетка-хозяин не включает случаи, когда клетка содержит природные нуклеотидные кодирующие последовательности в их естественном окружении, когда они находятся под контролем их природного промотора, который также находится в его естественном окружении. Примером клеткихозяина, которая имеет природную нуклеотидную последовательность, находящуюся не в ее естественном окружении, является клетка Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482, содержащая SEQ ID NO: 1, в случае, когда SEQ ID NO: 1 находится под контролем неприродного промотора (такого как конститутивный промотор). В другом примере клетка Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482, содержащая SEQ ID NO: 1, имеет несколько копий SEQ ID NO: 1.
В зависимости от природы нуклеотидной последовательности и/или желательности дальнейшего процессинга экспрессированного белка можно использовать эукариотические хозяева, такие как дрожжи, или клетки других грибков или насекомых (например, клетки Sf9 насекомых). Как правило, дрожжевые клетки являются предпочтительными по сравнению с другими грибковыми клетками, поскольку с ними легче выполнять манипуляции. Однако некоторые белки либо плохо секретируются из дрожжевой клетки, либо в некоторых случаях не процессируются надлежащим образом (например, гипергликозилирование в дрожжах). В этих случаях следует выбирать другой грибковый организм-хозяин.
Использование подходящих клеток-хозяев, таких как дрожжевые, грибковые и растительные клетки-хозяева, может обеспечивать посттрансляционные модификации (например, миристоилирование, гликозилирование, укорочение, липидирование, а также фосфорилирование остатков тирозина, серина или треонина), которые могут быть нужны для придания оптимальной биологической активности полипептиду, описанному в настоящем документе.
Клетки-хозяева можно культивировать в соответствующих условиях, допускающих экспрессию полипептида.
В некоторых вариантах осуществления полипептид можно экстрагировать из клеток-хозяев различными методами, известными в данной области, включая ферментативный, химический и/или осмотический лизис и физическое разрушение. Полипептид можно очищать и выделять известным способом.
Трансформация клеток-хозяев.
Методы трансформации прокариотических хозяев хорошо известны в данной области, например, см. Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2-е изд., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press). В случае использования прокариотического хозяина может потребоваться соответствующим образом модифицировать нуклеотидную последовательность перед трансформацией, например, путем удаления интронов.
Клетки нитчатых грибов можно трансформировать различными методами, известными в данной области, например методом, включающим образование протопластов и трансформацию протопластов, с последующей регенерацией клеточной стенки известным способом. Использование Aspergillus в качестве микроорганизма-хозяина описано в ЕР 0238023.
Другим организмом-хозяином может быть растение. Обзор общих методов, используемых для трансформации растений, можно найти в статьях Potrykus (Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42: 205-225) и Christou (Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27). Дополнительные методы трансформации растений можно найти в ЕР-А-0449375.
Общие методы трансформации грибков, дрожжей и растений представлены в следующих разделах.
Трансформированные грибки.
Клетка-хозяин может быть грибком, например плесневым грибком. Примеры таких соответствую
- 14 035925 щих хозяев включают любого представителя, принадлежащего к роду Thermomyces, Acremonium, Aspergillus, Penicillium, Mucor, Neurospora, Trichoderma, и т.п.
В одном варианте осуществления клетка-хозяин может представлять собой нитчатый грибок.
Трансформация нитчатых грибков описана в документе US-A-5741665, в котором приведены стандартные методики трансформации нитчатых грибков и культивирования грибков, хорошо известные в данной области. Подробный обзор методик, используемых в случае N. crassa, можно найти, например, в Davis and de Serres, Methods Enzymol (1971) 17A: 79-143.
Дополнительные методы, которые также можно использовать для трансформации нитчатых грибков, описаны в US-A-5674707.
Кроме того, экспрессия генов в нитчатых грибках описана в Punt et al. (2002) Trends Biotechnol 2002 May; 20(5):200-6, Archer & Peberdy Crit Rev Biotechnol (1997) 17(4): 273-306.
Настоящее изобретение включает получение трансгенных нитчатых грибков в соответствии с настоящим изобретением, полученных с использованием данных стандартных методов.
В одном аспекте организм-хозяин может быть представителем рода Aspergillus, например Aspergillus niger.
Трансгенный Aspergillus по настоящему изобретению также можно получать, следуя, например, методике, описанной в Turner G. 1994 (Vectors for genetic manipulation. In Martinelli S.D., Kinghorn J.R. (Editors) Aspergillus: 50 years on. Progress in industrial microbiology vol. 29. Elsevier Amsterdam 1994. pp. 641666).
Трансформированные дрожжи.
В другом варианте осуществления трансгенный организм может представлять собой дрожжи.
Обзор принципов гетерологичной экспрессии генов в дрожжах приведен, например, в Methods Mol. Biol. (1995), 49: 341-54 и Curr Opin Biotechnol (1997) Oct; 8(5): 554-60.
В этом отношении дрожжи, такие как виды Saccharomyces cerevisi или Pichia pastoris (см. FEMS Microbiol Rev (2000 24(1): 45-66), могут быть использованы в качестве носителя для гетерологичной экспрессии гена.
Обзор принципов гетерологичной экспрессии генов в Saccharomyces cerevisiae и секреции генных продуктов приведен в Е. Hinchcliffe, E. Kenny (1993, Yeast as a vehicle for the expression of heterologous genes, Yeasts, Vol. 5, Anthony H. Rose и J. Stuart Harrison, eds, 2-е из., Academic Press Ltd.).
Для трансформации дрожжей разработано несколько протоколов трансформации. Например, трансгенные Saccharomyces по настоящему изобретению можно получать следующими методами, описанными в Hinnen et al. (1978, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 75, 1929); Beggs, J.D. (1978, Nature, London, 275, 104); и Ito, H. et al. (1983, J. Bacteriology 153, 163-168).
Трансформированные дрожжевые клетки можно отбирать с использованием различных селективных маркеров, таких как ауксотрофные маркеры, доминантные маркеры устойчивости к антибиотику.
Трансформированные растения/растительные клетки.
Клетка-хозяин, подходящая для настоящего изобретения, может представлять собой клетку растения. В этом отношении основным принципом конструирования генетически модифицированных растений является введение генетической информации в геном растения, чтобы добиться стабильного сохранения введенного генетического материала. Обзор общих методов можно найти в Potrykus (Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42: 205-225) и Christou (Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994, 17-27).
Непосредственное инфицирование растительных тканей.
Agrobacterium является простым методом, который широко используют и который описан в Butcher D.N. et al., (1980), Tissue Culture Methods for Plant Pathologists, eds.: D.S. Ingrams and J.P. Helgeson, 203208.
Другие методы трансформации растений включают баллистическую трансформацию, метод с использованием волокон карбида кремния (см. Frame B.R., Drayton P.R., Bagnaall S.V., Lewnau C.J., Bullock W.P., Wilson H.M., Dunwell J.M., Thompson J.A. & Wang K. (1994) Production of fertile transgenic maize plants by silicon carbide whisker-mediated transformation, The Plant Journal 6: 941-948) и методы вирусной трансформации (например, см. Meyer P., Heidmann I. & Niedenhof I. (1992) The use of cassava mosaic virus as a vector system for plants, Gene 110: 213-217).
Дополнительные методы трансформации растений можно найти в ЕР-А-0449375.
Растительные клетки можно наращивать и поддерживать хорошо известными методами культивирования тканей, например путем культивирования клеток в подходящей среде культивирования, содержащей необходимые факторы роста, такие как аминокислоты, растительные гормоны, витамины и так далее.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к векторной системе, несущей нуклеотидную последовательность или конструкт по настоящему изобретению, которая способна вводить нуклеотидную последовательность или конструкт в геном организма, такого как растение. Векторная система может включать один вектор, однако она также может включать два вектора. В случае двух векторов векторную систему обычно называют бинарной векторной системой. Бинарные векторные системы опи
- 15 035925 саны более подробно в Gynheung An et al., (1980), Binary Vectors, Plant Molecular Biology Manual A3, 119.
В одной часто применяемой системе для трансформации растительных клеток используют Tiплазмиду из Agrobacterium tumefaciens или Ri-плазмиду из Agrobacterium rhizogenes, An et al., (1986), Plant Physiol. 81, 301-305 и Butcher D.N. et al., (1980), Tissue Culture Methods for Plant Pathologists, eds.: D.S. Ingrams and J.P. Helgeson, 203-208. После применения каждого метода введения промотора, или конструкта, или нуклеотидной последовательности по настоящему изобретению в растения может быть необходимо присутствие и/или вставка дополнительной последовательности ДНК. Если, например, для трансформации растительных клеток используют Ti- или Ri-плазмиду, по меньшей мере, правая граница и часто, однако, правая и левая граница Т-ДНК Ti- и Ri-плазмиды в качестве фланкирующих областей введенных генов могут быть связаны. Использование Т-ДНК для трансформации растительных клеток интенсивно изучалось и описание можно найти в ЕР-А-120516; Hoekema, в The Binary Plant Vector System Offset-drukkerij Ranters B.B., Alblasserdam, 1985, Chapter V.; Fraley, et al., Crit. Rev. Plant Sci., 4: 1-46; и An et al., EMBO J. (1985) 4: 277-284.
Культивирование и продуцирование.
Клетки-хозяева, трансформированные нуклеотидной последовательностью, описанной в настоящем документе, можно культивировать в условиях, подходящих для продуцирования закодированного полипептида и облегчающих извлечение полипептида из клеток и/или культуральной среды.
Среда, используемая для культивирования клеток, может быть любой общепринятой средой, подходящей для роста конкретной клетки-хозяина и обеспечения экспрессии полипептида.
Белок, продуцируемый рекомбинантной клеткой, может быть экспонирован на поверхности клетки.
Белок может секретироваться из клеток-хозяев и его можно извлекать из культуральной среды общеизвестными методами.
Секреция.
Часто может быть желательно, чтобы белок после экспрессии секретировался клеткой-хозяином в культуральную среду, из которой его можно с легкостью извлекать. В соответствии с настоящим изобретением лидерную последовательность секреции можно выбирать на основании предпочтительного для экспрессии хозяина. В контексте настоящего изобретения также можно использовать гибридные сигнальные последовательности.
Типичными примерами гетерологичных лидерных последовательностей секреции являются те, которые происходят из гена грибковой амилоглюкозидазы (AG) (glaA как 18-, так и 24-аминокислотный варианты, например, из Aspergillus), гена а-фактора (дрожжей, например, Saccharomyces, Kluyveromyces и Hansenula) или гена α-амилазы (Bacillus).
В качестве примера обзор секреции гетерологичных белков в Е. coli приведен в Methods Enzymol (1990), 182: 132-43.
Экспрессионные векторы.
Термин экспрессионный вектор означает конструкт, способный к in vivo, ex vivo или in vitro экспрессии.
Термин конструкт, который является синонимом таким терминам, как конъюгат, кассета и гибрид, включает нуклеотидную последовательность, описанную в настоящем документе, которая, необязательно, может быть прямо или опосредованно связана с промотором. Примером опосредованной связи является наличие подходящей спейсерной группы, такой как последовательность интрона, например, Sh1-интрона или ADH интрона, между промотором и нуклеотидной последовательностью по настоящему изобретению. В настоящем изобретении то же самое верно для термина слитые, который охватывает прямое и опосредованное связывание. В некоторых случаях термины не включают природное сочетание нуклеотидной последовательности, кодирующей белок, с промотором гена дикого типа, которые связаны обычным образом, когда все они находятся в их естественном окружении.
Конструкт может даже содержать или экспрессировать маркер, что позволяет проводить отбор на генетический конструкт.
Для некоторых вариантов применения конструкт содержит, по меньшей мере, нуклеотидную последовательность, описанную в настоящем документе, функционально связанную с промотором.
Нуклеотидная последовательность по настоящему изобретению может присутствовать в векторе, в котором нуклеотидная последовательность функционально связана с регуляторными последовательностями, способными обеспечивать экспрессию нуклеотидной последовательности соответствующей клеткой-хозяином.
В некоторых вариантах осуществления полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP экспрессионного вектора, может быть оптимизирована по кодонам для клетки-хозяина, которая будет или была трансформирована или трансфицирована полинуклеотидной последовательностью.
Термин функционально связанные означает непосредственное соседство описанных компонентов, которые находятся во взаимоотношениях, позволяющих им функционировать надлежащим образом. Регуляторная последовательность, функционально связанная с кодирующей последовательностью, лигирована таким образом, что экспрессия кодирующей последовательности достигается при условии со
- 16 035925 вместимости с контрольными последовательностями. Например, промотор является функционально связанным с кодирующей последовательностью, если он контролирует транскрипцию кодирующей последовательности.
Термин регуляторные последовательности включает промоторы и энхансеры, а также другие сигналы регуляции экспрессии.
Термин промотор использован в обычном для данной области смысле, например сайт связывания РНК-полимеразы. Промотор может быть гетерологичным или гомологичным по отношению к нуклеотидной последовательности.
Повышенная экспрессия нуклеотидной последовательности, описанной в настоящем документе, также может быть достигнута за счет выбора гетерологичных регуляторных областей, например промотора, лидерной последовательности секреции и терминатора.
В одном варианте осуществления нуклеотидная последовательность, описанная в настоящем документе, функционально связана, по меньшей мере, с промотором.
Другие промоторы могут быть использованы даже для прямой экспрессии полипептида, описанного в настоящем документе.
Примеры подходящих промоторов для управления транскрипцией нуклеотидной последовательности в бактериальном, грибковом или дрожжевом хозяине, хорошо известны в данной области.
Кроме того, промотор может иметь определенные особенности для обеспечения или усиления экспрессии в подходящем хозяине. Например, особенностями могут быть консервативные области, такие как бокс Прибнова или ТАТА-бокс.
После введения трансформацией в соответствующего хозяина вектор может реплицироваться и функционировать независимо от генома хозяина или в некоторых случаях может встраиваться в геном соответствующей клетки-хозяина. В некоторых случаях термин встроенный охватывает стабильное встраивание в геном.
Векторы, используемые по настоящему изобретению, могут быть введены трансформацией в соответствующую клетку-хозяин, как описано в настоящем документе, для обеспечения экспрессии полипептида по настоящему изобретению.
Вектор может представлять собой плазмиду, фаговую частицу или просто потенциальную геномную вставку.
Выбор вектора, например плазмиды, космиды или фагового вектора, часто будет зависеть от клетки-хозяина, в которую его предстоит вводить.
Векторы, используемые по настоящему изобретению, могут содержать один или более генов селективных маркеров, например ген, придающий устойчивость к антибиотику, например, устойчивость к ампициллину, канамицину, хлорамфениколу или тетрациклину. Альтернативно, селекцию можно осуществлять путем совместной трансформации (как описано в WO 91/17243).
Векторы можно использовать in vitro, например, для продуцирования РНК, или использовать для трансфицирования, трансформации, трансдукции или инфицирования клетки-хозяина.
Вектор может дополнительно содержать нуклеотидную последовательность, позволяющую вектору реплицироваться в конкретной клетке-хозяине. Примерами таких последовательностей являются точки начала репликации плазмид pUC19, pACYC177, pUB110, pE194, pAMB1 и pIJ702.
В одном варианте осуществления экспрессионный вектор содержит одну или более полинуклеотидных последовательностей по настоящему изобретению. Полинуклеотидная последовательность может быть гетерологичной или гомологичной для клетки-хозяина, трансформированной или трансфицированной экспрессионным вектором.
Заболевания.
Полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, можно использовать для лечения и/или предотвращения заболевания у субъекта, которое представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание. Заболевание также может быть заболеванием ЦНС, включая аутизм.
В одном варианте осуществления заболевание поражает пищеварительный тракт, секцию пищеварительного тракта, печень, клетки печени, эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки, поджелудочную железу и/или клетки поджелудочной железы (например, островки Лангерганса), почки, селезенку, легкие и сердце и/или клетки этих органов.
Примеры секций (т.е. частей) пищеварительного тракта включают рот, пищевод, желудок и кишечник (такой как тонкий кишечник (например, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку) и/или толстый кишечник (например, слепую кишку, восходящий отдел, поперечный отдел, нисходящий отдел и сигмовидный отдел толстого кишечника)).
Примеры эпителиальных клеток включают эпителиальные клетки кишечника, ротовой полости, легких, носовой полости, влагалища.
В одном варианте осуществления заболевание выбирают из группы, состоящей из воспалительного
- 17 035925 заболевания кишечника (IBD), колита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, целиакии, атопического дерматита, ринита, синдрома раздраженной кишки (IBS), язвенного колита, паучита, болезни Крона, функциональной диспепсии, атопических заболеваний, некротизирующего энтероколита, болезни неалкогольной жировой инфильтрации печени, желудочно-кишечной инфекции, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, COPD, миокардита, а также их сочетаний.
В одном аспекте заболевание поражает кишечник.
В одном аспекте заболевание представляет собой воспалительное заболевание. Например, заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), такое как болезнь Крона.
В одном аспекте заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. Например, аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из язвенного колита, паучита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергии (включая целиакию), атопического дерматита, ринита, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, COPD и миокардита.
Субъект.
В одном варианте осуществления субъект является моногастрическим животным.
Примеры моногастрических животных включают домашнюю птицу, людей, крыс, свиней, собак, кошек, лошадей и кроликов.
В другом варианте осуществления субъект является млекопитающим, таким как моногастрическое млекопитающее.
Примеры моногастрических млекопитающих включают всеядных животных (таких как люди, крысы и свиньи), плотоядных животных (таких как собаки и кошки) и травоядных животных (таких как лошади и кролики).
В одном варианте осуществления субъект является человеком.
В одном аспекте субъект имеет заболевание, выбранное из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника (IBD), колита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, целиакии, атопического дерматита, ринита, синдрома раздраженной кишки (IBS), язвенного колита, паучита, болезни Крона, функциональной диспепсии, атопических заболеваний, некротизирующего энтероколита, болезни неалкогольной жировой инфильтрации печени, желудочно-кишечной инфекции, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, COPD, миокардита, а также их сочетаний. Например, субъект имеет IBD.
Модуляция/регуляция.
В настоящем документе термины модуляция и регуляция могут быть использованы взаимозаменяемо.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для модуляции воспаления клетки, ткани или органа у субъекта.
В одном варианте осуществления термин модуляция означает увеличение, и/или индукцию, и/или стимуляцию, и/или активацию. В альтернативном варианте осуществления термин модуляция означает уменьшение, и/или сокращение, и/или ингибирование.
В одном варианте осуществления термин регуляция означает повышающую регуляцию. В альтернативном варианте осуществления термин регуляция означает понижающую регуляцию.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют уменьшению воспаления клетки, ткани или органа. Например, воспаление пищеварительного тракта, секции (т.е. части) пищеварительного тракта (например, кишечника), печени, клеток печени, эпителиальных клеток, эпидермальных клеток, нейрональных клеток, поджелудочной железы и/или клеток поджелудочной железы (например, островков Лангерганса), почек, селезенки, легких и сердца и/или клеток этих органов уменьшается.
В одном примере воспаление пищеварительного тракта или его части (например, кишечника) уменьшается.
В другом примере воспаление эпителиальных клеток ткани или органа уменьшается.
Используемый в настоящем документе термин воспаление означает одно или более из следующего: покраснение, набухание, боль, чувствительность, жар и нарушение функции клетки, ткани или органа из-за воспалительного процесса, запускаемого в результате чрезмерной реакции иммунной системы.
В одном варианте осуществления число клеток, которые воспалены у субъекта, по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с числом клеток, которые воспалены у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления количество ткани или органа, которые воспалены у субъекта, по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или
- 18 035925 клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количеством ткани или органа, которые воспалены у субъекта, до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетки-хозяева, описанные в настоящем документе, способствуют уменьшению воспаления эпителиальных клеток ткани или органа.
Например, эпителиальные клетки представляют собой эпителиальные клетки пищеварительного тракта или его части (например, кишечника).
Без привязки к конкретной теории полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют увеличению продуцирования Т-клеток (таких как регуляторные Т-клетки, которые также могут быть названы Treg) у субъекта. Это увеличение количества Treg может приводить к ослаблению эффектов других эффекторных Т-клеток (также называемых Teff), таких как Th1, Th17 и Th2, которые вызывают воспаление, аутоиммунные и аллергические/атопические состояния. При болезни Крона и язвенном колите нарушен баланс Teff/Treg клеток.
В одном варианте осуществления продуцирование Т-клеток у субъекта увеличивается так, что имеется по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% больше Т-клеток, или более чем на 100% больше Тклеток после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количеством Т-клеток у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Целостность кишечного барьера.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для повышения целостности кишечного барьера у субъекта.
Используемый в настоящем документе термин повышение целостности кишечного барьера означает уменьшение количеств и/или видов микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, после введения полипептида, или полинуклеотида, или клеток-хозяев, описанных в настоящем документе, по сравнению с количествами и/или видами микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, до введения полипептида, или полинуклеотида, или клеток-хозяев, описанных в настоящем документе.
В одном варианте осуществления количества микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, становятся по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50 ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количествами микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления имеется по меньшей мере на 5, 10, 15 или 20% меньше видов микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе, по сравнению с видами микроорганизмов, которые распространяются из кишечника в другие клетки субъекта, до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Уровни бактерий.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для изменения бактериального состава в ткани или органе для создания более полезной микробиоты. Например, изобретение можно использовать для уменьшения уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий (например, Е. coli) в ткани или органе у субъекта и/или уменьшения уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта.
Используемый в настоящем документе термин уменьшение уровня одного или более видов сбраживающих лактозу бактерий означает уменьшение количеств сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе, по сравнению с количествами сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта до введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе.
В одном варианте осуществления количества сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта являются по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе, по сравнению с количествами
- 19 035925 сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Примеры сбраживающих лактозу бактерий включают Е. coli, Enterobacter и Klebsiella.
Используемый в настоящем документе термин уменьшение уровня одного или более видов не сбраживающих лактозу бактерий означает уменьшение количеств не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта после введения полипептида, или полинуклеотида, или клеток-хозяев по сравнению с количествами не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта до введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе.
В одном варианте осуществления количества не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта являются по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяин, описанных в настоящем документе, по сравнению с количествами не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Примеры не сбраживающих лактозу бактерий включают Salmonella, виды Proteus, Pseudomonas aeruginosa и Shigella.
В одном варианте осуществления ткань или орган выбирают из группы, состоящей из брыжеечных лимфатических узлов, печени, поджелудочной железы, селезенки, а также их сочетаний.
Регуляция аппетита и/или массы тела.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую указанный полипептид, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для регуляции аппетита (например, потребления пищи) у субъекта (например, субъекта с IBD).
Используемый в настоящем документе термин регулировать аппетит или регуляция аппетита означает способность модулировать (например, увеличивать или уменьшать) желание субъекта потреблять пищу.
В одном варианте осуществления термин регулировать или регуляция означает увеличение аппетита (например, потребления пищи). В альтернативном варианте осуществления термин регулировать или регуляция означает уменьшение аппетита (например, потребления пищи).
Например, полипептид, или полинуклеотид, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют поддержанию или стимуляции аппетита у субъекта.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую указанный полипептид, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для регуляции массы тела субъекта (например, субъекта с IBD).
В одном варианте осуществления термин регулировать или регуляция означает увеличение массы тела. В альтернативном варианте осуществления термин регулировать или регуляция означает уменьшение массы тела.
Например, полипептид, или полинуклеотид, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют поддержанию массы тела субъекта или увеличению массы тела субъекта.
Без привязки к конкретной теории полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, оказывают стимулирующий эффект на аппетит субъекта за счет понижающей регуляции экспрессии генов, связанных с подавлением аппетита (например, генов, кодирующих гормоны сытости). Agt, Cartpt, Cck, Cxcl12 и Gcg являются примерами генов, связанных с регуляцией аппетита, и понижающая регуляция одного или более из этих генов связана с подавлением аппетита.
Холицистокинин (Cck) и глюкагон (Gcg) являются примерами гормонов сытости.
В одном аспекте полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, стимулируют аппетит у субъекта таким образом, что субъект потребляет по меньшей мере на 5, 10 или 15% больше пищи после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с субъектом до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клеткухозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту. Дополнительно или альтернативно, полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, стимулируют аппетит у субъекта таким образом, что через 1 месяц после первого введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, масса тела субъекта становится по меньшей мере на 2, 5 или 10% больше по сравнению с массой тела субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяина, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
- 20 035925
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют снижению уровня холицистокинина (Cck) и/или глюкагона (Gcg) в крови у субъекта.
В одном аспекте полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют снижению уровня холицистокинина (Cck) и/или глюкагона (Gcg) в крови у субъекта по меньшей мере на 5, 10, 15 или 20% после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с их уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, вызывают понижающую регуляцию экспрессии гена, кодирующего холицистокинин (Cck), и/или экспрессии гена, кодирующего глюкагон (Gcg), в клетке или клетках у субъекта.
В одном аспекте полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют снижению экспрессии гена, кодирующего холицистокинин (Cck), так, что уровень экспрессии (например, уровень мРНК) становится по меньшей мере на 5, 10, 15 или 20% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клеткихозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем экспрессии у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном аспекте полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют снижению экспрессии гена, кодирующего глюкагон (Gcg), так, что уровень экспрессии (например, уровень мРНК) становится по меньшей мере на 5, 10, 15 или 20% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем экспрессии у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Поддержание длины части кишечника.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для поддержания длины части кишечника (например, толстого кишечника и/или тонкого кишечника) у субъекта.
Примеры секций (т.е. частей) кишечника включают тонкий кишечник (например, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку) и/или толстый кишечник (например, слепую кишку, восходящий отдел, поперечный отдел, нисходящий отдел и сигмовидный отдел толстого кишечника).
Используемый в настоящем документе термин поддержание длины означает, что длина части кишечника не меняется или меняется незначительно после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с длиной части кишечника до введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе.
В одном варианте осуществления полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, предотвращают уменьшение длины толстого кишечника. Дополнительно или альтернативно, полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клеткахозяин, описанные в настоящем документе, предотвращают увеличение длины тонкого кишечника.
В одном варианте осуществления незначительное изменение длины толстого кишечника у субъекта представляет собой уменьшение длины менее чем на 5, 2 или 1% после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с длиной толстого кишечника у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления незначительное изменение длины тонкого кишечника у субъекта представляет собой увеличение длины менее чем на 1, 2, 5, 7 или 10% после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с длиной тонкого кишечника у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Разрыв кишечника.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для уменьшения разрыва кишечника (например, толстого кишечника) у субъекта (например, субъекта с IBD).
Используемый в настоящем документе термин разрыв кишечника у субъекта означает нарушение целостности эпителия слизистой оболочки, и/или изменение количества бокаловидных клеток в эпите
- 21 035925 лии, и/или изменение количества иммунных клеток, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки кишечника.
В одном варианте осуществления полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин по изобретению уменьшают или предотвращают нарушение целостности эпителия слизистой оболочки, и/или уменьшают или предотвращают сокращение количества бокаловидных клеток в эпителии, и/или уменьшают или предотвращают инфильтрацию иммунных клеток в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника.
В одном варианте осуществления уменьшение нарушения целостности эпителия слизистой оболочки представляет собой уменьшение по меньшей мере на 5, 10, 15 или 20% количества бактерий, выходящих из просвета кишечника в клетки кишечника, после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количеством бактерий, выходящих из просвета кишечника в клетки кишечника, у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления увеличение количества бокаловидных клеток в эпителии представляет собой увеличение по меньшей мере на 2, 5, 10, 15 или 20% количества бокаловидных клеток в эпителии у субъекта после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количеством бокаловидных клеток в эпителии у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клеткухозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления уменьшение инфильтрации иммунных клеток в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника является таким, что за определенный период времени (например, 24 ч) имеет место уменьшение по меньшей мере на 5, 10, 15, 20 или 30% количества иммунных клеток (например, Т-клеток), проникающих в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника, после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с количеством иммунных клеток (например, Т-клеток), проникающих в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника клетки, у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Провоспалительные гены и гены, влияющие на целостность барьера.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для регуляции экспрессии одного или более провоспалительных генов, и/или противовоспалительных генов, и/или одного или более генов, влияющих на целостность барьера в клетке или клетках у субъекта.
В одном варианте осуществления термин регуляция означает повышающую регуляцию экспрессии одного или более провоспалительных генов или противовоспалительных генов. В альтернативном варианте осуществления термин регуляция означает понижающую регуляцию экспрессии одного или более провоспалительных генов или противовоспалительных генов.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют понижающей регуляции экспрессии одного или более провоспалительных генов в клетке или клетках у субъекта.
Используемый в настоящем документе термин провоспалительный ген означает ген, который при его экспрессии стимулирует воспаление. Примеры провоспалительных генов включают гены, кодирующие, но без ограничения, JLT-β, IL4, IL5, IL6, IL8, IL12, IL13, IL17, IL21, IL22, IL23, IL27, JFNy, CCL2, CCL3, CCL5, CCL20, CXCL5, CXCL10, CXCL12, CXCL13 и TNF-α.
В одном варианте осуществления провоспалительный ген выбирают из группы, состоящей из IL6, CXCL10 и TNF-α.
В одном варианте осуществления уровень экспрессии (например, уровень мРНК) одного или более провоспалительных генов снижается (т.е. имеет место понижающая регуляция) так, что уровень становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Используемый в настоящем документе термин гены, влияющие на целостность барьера означает ген, который при его экспрессии играет роль в функции барьера кишечника, такой как восстановление барьера и предотвращение проникновения микроорганизмов за барьер. Примеры генов, влияющих на целостность барьера, включают гены, кодирующие Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsd11b2, Hsd17b2 и Nr1d1|Thra.
- 22 035925
В одном варианте осуществления термин регуляция означает повышающую регуляцию экспрессии одного или более генов, влияющих на целостность барьера. В альтернативном варианте осуществления термин регуляция означает понижающую регуляцию экспрессии одного или более генов, влияющих на целостность барьера.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют повышающей регуляции экспрессии генов, влияющих на целостность барьера, в клетке или клетках у субъекта.
В одном варианте осуществления ген, влияющий на целостность барьера, выбирают из группы, состоящей из Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsd11b2, Hsd17b2 и Nr1d1|Thra.
В одном варианте осуществления уровень экспрессии (например, уровень мРНК) одного или более генов, влияющих на целостность барьера, повышается (т.е. имеет место повышающая регуляция) так, что уровень становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% выше после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют повышающей регуляции экспрессии противовоспалительных генов.
Регуляция экспрессии генов.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для регуляции экспрессии в клетке или клетках у субъекта (например, субъекта с IBD) одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
Используемые в настоящем документе термины Reg, Reg3 и Reg3b являются взаимозаменяемыми.
Используемые в настоящем документе термины Hsd, Hsd17b2 или Hsd17b2 являются взаимозаменяемыми.
В одном варианте осуществления термин регуляция означает повышающую регуляцию экспрессии генов. В альтернативном варианте осуществления термин регуляция означает понижающую регуляцию экспрессии генов.
Настоящее изобретение полезно для регуляции экспрессии провоспалительных генов и/или генов, влияющих на целостность барьера.
Во избежание сомнений, провоспалительные гены включают гены IL-β, IL4, IL5, IL6, IL8, IL12, IL13, IL17, IL21, IL22, IL23, IL27, IFNa, CCL2, CCL3, CCL5, CCL20, CXCL5, CXCL10, CXCL12, CXCL13 и TNF-a.
Во избежание сомнений, гены, влияющие на целостность барьера, включают гены Retnlg/Retnlb, Si, Defa24, Hsd11b2, Hsd17b2 и Nr1d1|Thra.
В одном варианте осуществления полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют снижению экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b); гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb); гена резистинподобной молекулыβ (RELMb); гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si) и гена дефензина-α 24 (Defa24). Например, уровень экспрессии (например, уровень мРНК) одного или более генов, выбранных из группы, снижается (т.е. имеет место понижающая регуляция) так, что уровень становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин, описанные в настоящем документе, способствуют увеличению экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из гена Π-β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2) и гена ядерного рецептора 1D1/aрецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra). Например, уровень экспрессии (например, уровень мРНК) одного или более генов, выбранных из группы, повышается (т.е. имеет место повышающая регуляция) так, что уровень становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% выше после введения полипепти
- 23 035925 да, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Провоспалительные пути.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках у субъекта.
Уменьшение активации провоспалительных путей можно определять путем определения воспаления у субъекта.
Воспаление у субъекта можно определять путем определения уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов в ткани, сыворотке и/или образцах фекалий у субъекта до и после того, как полипептид, или полинуклеотид, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту. Например, можно контролировать уровни одного или более из следующих: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, TNFa, IFNy, CXCL1, CXCL10, CCL20, кальпротектина в сыворотке и фекалиях, SA1009/SA1008 кальцийсвязывающих белков и интерферонов 1 типа, CD-маркеров, таких как CD163, CD14, воспалительных факторов транскрипции, таких как NF-κβ, STAT, И МАРкиназ, с-реактивного белка (CRP), скорости оседания эритроцитов (ESR), белков комплемента, сывороточного альбумина, проводить гистологическую оценку целевых тканей и органов, индексов активности болезней.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ в клетке или клетках (таких как эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки, клетки печени, селезенки, почки, легкого, сердца и/или поджелудочной железы) у субъекта.
Например, активность NF-κβ уменьшается так, что активность NF-κβ становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Например, уровень экспрессии (например, мРНК) NF-κβ уменьшается (т.е. имеет место понижающая регуляция) так, что уровень становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Пищеварительный тракт.
Части пищеварительного тракта включают рот, пищевод, желудок и кишечник (такой как тонкий кишечник (например, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку) и/или толстый кишечник (например, слепую кишку, восходящий отдел, поперечный отдел, нисходящий отдел и сигмовидный отдел толстого кишечника)).
В настоящем документе термин толстый кишечник может быть использован взаимозаменяемо с термином толстая кишка.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для улучшения состояния пищеварительного тракта у субъекта.
Используемый в настоящем документе термин улучшение состояния пищеварительного тракта означает уменьшение уровня воспаления в пищеварительном тракте или его части и/или улучшение микробиоты кишечника.
В одном варианте осуществления уровень воспаления в пищеварительном тракте становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, используют для улучшения микробиоты кишечника у субъекта.
Используемый в настоящем документе термин микробиота кишечника означает микроорганизмы,
- 24 035925 которые живут в пищеварительном тракте животных-хозяев. Эти микроорганизмы выполняют самые различные метаболические, структурные, защитные и другие полезные функции.
Используемый в настоящем документе термин улучшение микробиоты кишечника означает увеличение количества и/или видов желательных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), и/или увеличение активности указанных желательных микроорганизмов при выполнении их метаболических, структурных, защитных и других полезных функций. Термин улучшение микробиоты кишечника также может означать уменьшение количества и/или видов нежелательных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), и/или уменьшение активности указанных нежелательных микроорганизмов при выполнении их метаболических, структурных, защитных и других полезных функций.
Микроорганизмы, присутствие которых желательно в кишечнике хозяина, являются такими микроорганизмами, которые выполняют защитные и полезные функции. Бактерии Firmicutes и/или Bacteroidetes являются примерами желательных микроорганизмов в кишечнике хозяина.
Микроорганизмы, присутствие которых нежелательно в кишечнике хозяина, являются такими микроорганизмами, которые могут препятствовать выполнению метаболических, структурных, защитных и других полезных функций желательными микроорганизмами в кишечнике. Дополнительно или альтернативно, нежелательными микроорганизмами являются такие, которые вызывают, например, воспаление и/или диарею. Е. coli (ETEC, EPEC, EIEC, ЕНЕС и/или ЕАЕС) является примером нежелательного микроорганизма в кишечнике хозяина.
Например, количества (т.е. уровни) бактерий Firmicutes и/или Bacteroidetes увеличиваются, а количества Е. coli уменьшаются; такое улучшение микробиоты кишечника может происходить у субъектов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) после того, как полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, ввели субъекту.
В одном варианте осуществления количество желательных микроорганизмов (таких как бактерии Firmicutes и/или Bacteroidetes), присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), увеличивается так, что количество микроорганизмов становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% больше или более чем на 100% больше после введения полипептида, или полинуклеотида, или клеткихозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид, или полинуклеотид, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту. Дополнительно или альтернативно, число видов желательных микроорганизмов (таких как бактерии Clostridium группы XIVa), присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), увеличивается так, что становится по меньшей мере на 2, 5, 10 или 15% больше видов микроорганизмов после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с видами микроорганизмов у субъекта до того, как полипептид, или полинуклеотид, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
В одном варианте осуществления белок по изобретению приводит к изменению бактериального состава в кишечнике у субъекта для создания полезной микробиоты. Например, количество нежелательных микроорганизмов (таких как Е. coli (ЕТЕС, ЕРЕС, EIEC, ЕНЕС и/или ЕАЕС)), присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), уменьшается так, что количество микроорганизмов становится по меньшей мере на 10, 20, 30, 40 или 50% ниже после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с уровнем у субъекта до того, как полипептид, или полинуклеотид, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту. Дополнительно или альтернативно, число видов нежелательных микроорганизмов (таких как Е. coli), присутствующих в кишечнике у субъекта (например, хозяина), уменьшается так, что становится по меньшей мере на 1, 2, 5, или 10% меньше видов нежелательных микроорганизмов после введения полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, по сравнению с видами микроорганизмов у субъекта до того, как полипептид, или полинуклеотид, или клетку-хозяин, описанные в настоящем документе, вводят субъекту.
Инкапсуляция.
В одном варианте осуществления полинуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид HP, или клетка-хозяин, содержащая указанную полинуклеотидную последовательность, или клеткахозяин, содержащая экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, являются инкапсулированными.
В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяина, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяина, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, является инкапсулированной.
В другом варианте осуществления питательная добавка, содержащая полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указан
- 25 035925 ную полинуклеотидную последовательность, кодирующую указанный полипептид, является инкапсулированной.
В следующем варианте осуществления кормовой продукт, пищевой продукт, биологически активная пищевая добавка или пищевая добавка, описанные в настоящем документе, являются инкапсулированными.
Используемый в настоящем документе термин инкапсуляция означает средство защиты полипептида, или полинуклеотида, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, от несовместимой среды путем физического разделения таким образом, что их можно доставлять в целевой участок (например, кишечник) без деградации или существенной деградации с тем, чтобы полипептид, или полинуклеотид, или клетка-хозяин могли проявлять свой эффект в целевом участке. Примером является капсула с энтеросолюбильным покрытием или энтеросолюбильная капсула.
Даже если целью инкапсуляции является изоляция полипептида, или полинуклеотида, или клеткихозяина от окружающей их среды, защитное покрытие или оболочка должны разрываться во время оказания желательного действия. Разрыв защитного покрытия или оболочки, как правило, происходит в результате действия химических и физических факторов, таких как давление, атака ферментов, химическая реакция и физический распад.
Например, инкапсуляция является гарантией того, что полипептид, или полинуклеотид, или клеткахозяин могут быть проглочены с тем, чтобы полипептид, или полинуклеотид, или клетка-хозяин могли быть доставлены в целевой участок (например, кишечник) в количестве, которое эффективно для оказания воздействия в целевом участке.
Фармацевтическая композиция.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит полипептид HP или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, и, необязательно, фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Фармацевтическая композиция может быть любой фармацевтической композицией. В одном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для перорального, энтерального или ректального введения. Например, композиция может быть съедобной композицией. Съедобным считают материал, который одобрен для приема внутрь человеком или животным.
Фармацевтические композиции могут быть предназначены для применения людьми и животными в медицинской и ветеринарной практике.
Примеры подходящих эксципиентов для различных форм фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., (1994), под редакцией A. Wade и P.J. Weller.
Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (под редакцией A.R. Gennaro, 1985).
Примеры подходящих носителей включают лактозу, крахмал, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.
Примеры подходящих разбавителей включают одно или более из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и глицерина, а также их сочетания.
Фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель можно выбирать на основании намеченного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут содержать в качестве или помимо носителя, эксципиента или разбавителя любое подходящее связывающее вещество(а), смазывающее средство(а), суспендирующее средство(а), покрывающее средство(а), солюбилизирующее средство(а).
Примеры подходящих связывающих веществ включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободно сыпучая лактоза, β-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль.
Примеры подходящих смазывающих средств включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.
В фармацевтическую композицию можно включать консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусовые добавки. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Также можно использовать антиоксиданты и суспендирующие средства.
В одном аспекте полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин в фармацевтической композиции являются инкапсулированными.
В другом аспекте полипептид в фармацевтической композиции представляет собой рекомбинантный полипептид.
В следующем аспекте полинуклеотидная последовательность в фармацевтической композиции ко
- 26 035925 дирует рекомбинантный полипептид.
В другом аспекте клетка-хозяин в фармацевтической композиции продуцирует или способна продуцировать рекомбинантный полипептид.
В следующем аспекте экспрессионный вектор содержит указанную полинуклеотидную последовательность в фармацевтической композиции.
Фармацевтический препарат может быть в форме раствора или в твердой форме в зависимости от применения, и/или способа нанесения, и/или способа введения.
Используемый в настоящем документе термин лекарственное средство охватывает лекарственные средства, используемые как для людей, так и для животных, в медицинской и ветеринарной практике. Кроме того, используемый в настоящем документе термин лекарственное средство означает любое вещество, которое обеспечивает терапевтический и/или полезный эффект. Используемый в настоящем документе термин лекарственное средство не обязательно ограничен веществами, для которых необходимо разрешение на продажу, но также может включать вещества, которые могут быть использованы в косметике, нутрицевтиках, пищевых продуктах (включая, например, корма и напитки), пробиотических культурах, питательных добавках и натуральных лечебных средствах. Кроме того, используемый в настоящем документе термин лекарственное средство охватывает продукты, предназначенные для включения в корма для животных, например корма для сельскохозяйственных животных и/или корма для домашних животных.
Питательные добавки.
Приемлемые для питания носители, разбавители и эксципиенты включают те, которые подходят для употребления людьми и животными и которые стандартно используют в пищевой промышленности. Типичные приемлемые для питания носители, разбавители и эксципиенты известны специалистам в данной области.
В одном варианте осуществления питательная добавка содержит полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, и приемлемый для питания эксципиент, носитель или разбавитель.
В одном примере полипептид, или полинуклеотидная последовательность, или клетка-хозяин в питательной добавке являются инкапсулированными.
В другом примере полипептид в питательной добавке представляет собой рекомбинантный полипептид.
В следующем аспекте полинуклеотидная последовательность в питательной добавке кодирует рекомбинантный полипептид.
В другом аспекте клетка-хозяин в питательной добавке продуцирует или способна продуцировать рекомбинантный полипептид.
В следующем аспекте полинуклеотид в питательной добавке содержится в экспрессионном векторе.
Кормовые продукты/продукты.
Следующий аспект изобретения относится к кормовым продуктам, пищевым продуктам, биологически активным пищевым добавкам и пищевым добавкам, содержащим полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность.
Используемые в настоящем документе термины кормовой продукт, пищевой продукт, пищевая добавка и биологически активная пищевая добавка охватывают все предназначенные для потребления продукты, которые могут быть твердыми, желеобразными или жидкими.
Термин пищевой продукт используется в широком смысле и включает пищевые продукты для людей, а также пищевые продукты для животных (т.е. корм). В одном аспекте пищевой продукт предназначен для потребления человеком. Примеры пищевых продуктов включают молочные продукты (такие как молоко, сыр, напитки, содержащие белок молочной сыворотки, молочные напитки, молочнокислые напитки, йогурт, питьевой йогурт), хлебобулочные изделия, напитки и порошковые напитки.
Кормовой продукт, пищевой продукт, пищевая добавка и биологически активная пищевая добавка могут находиться в форме раствора или быть твердыми в зависимости от применения, и/или способа нанесения, и/или способа введения.
Используемый в настоящем документе термин биологически активная пищевая добавка включает препарат, который добавлен или может быть добавлен в пищевой продукт или кормовой продукт в качестве питательной добавки. Используемый в настоящем документе термин биологически активная пищевая добавка также относится к препаратам, которые могут быть использованы в небольших количествах в самых разнообразных продуктах, которые требуют желирования, текстурирования, стабилизации, суспендирования, пленкообразования и структурирования, сохранения сочности и улучшения вкуса без добавления вязкости.
Соответствующие пищевые продукты могут включать, например, функциональные пищевые про
- 27 035925 дукты, пищевые композиции, корм для домашних животных, корма для сельскохозяйственных животных, продукты здорового питания, кормовые продукты и т.п. В одном аспекте пищевой продукт представляет собой продукт здорового питания.
Используемый в настоящем документе термин функциональный пищевой продукт означает пищевой продукт, который обладает не только питательной ценностью, но также способен обеспечивать дополнительный положительный эффект для потребителя.
Соответственно, функциональные пищевые продукты представляют собой обычные пищевые продукты, которые имеют компоненты или ингредиенты (такие как те, которые описаны в настоящем документе) в их составе, придающие пищевому продукту конкретное функциональное, например лечебное или физиологическое, преимущество, кроме чисто питательной ценности.
Примеры конкретных пищевых продуктов, которые можно использовать по настоящему изобретению, включают молочные продукты, готовые к употреблению десерты, порошки для разведения, например, в молоке или воде, шоколадные молочные напитки, солодовые напитки, готовые блюда, блюда и напитки быстрого приготовления для людей или пищевые композиции, полностью или частично составляющие диету для домашних или сельскохозяйственных животных.
В одном аспекте кормовой продукт, пищевой продукт, биологически активная пищевая добавка или пищевая добавка по настоящему изобретению предназначены для людей, домашних животных или сельскохозяйственных животных, таких как моногастрические животные. Кормовой продукт, пищевой продукт, биологически активная пищевая добавка или пищевая добавка могут быть предназначены для животных, выбранных из группы, состоящей из собак, кошек, свиней, лошадей или домашней птицы. В следующем варианте осуществления пищевой продукт, биологически активная пищевая добавка или пищевая добавка предназначена для взрослых особей, в частности взрослых людей.
Используемый в настоящем документе термин молочный продукт означает любой жидкий или полутвердый продукт на основе молока или молочной сыворотки, имеющий различное содержание жира. Молочными продуктами могут быть, например, коровье молоко, козье молоко, овечье молоко, снятое молоко, цельное молоко, молоко, восстановленное из порошкового молока, и молочная сыворотка без какой бы то ни было обработки, либо обработанный продукт, такой как йогурт, простокваша, творог, кислое молоко, цельное кислое молоко, пахта и другие кисломолочные продукты. Другая важная группа включает молочные напитки, такие как напитки из молочной сыворотки, ферментированное молоко, сгущенное молоко, молочные напитки для младенцев и детей; молоко с ароматическими добавками, мороженое; содержащие молоко продукты, такие как сладости.
Кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки по настоящему изобретению могут представлять собой или могут быть добавлены в биологически активные добавки, также называемые в настоящем документе диетическими или питательными добавками, или пищевыми добавками.
Кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки по настоящему изобретению также могут быть использованы в кормах для животных (например, в кормах для свиней), особенно в ранний период отлучения от матери и период роста и откармливания. Ожидается, что кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки будут способствовать усилению иммунитета, уменьшению и предотвращению инфекционных заболеваний, созданию более полезного состава микробиоты, а также увеличению роста и производительности животных, например, за счет повышения эффективности усвоения пищи.
В одном варианте осуществления кормовой продукт, пищевой продукт, биологически активная пищевая добавка или пищевая добавка являются инкапсулированными.
В одном варианте осуществления полипептид в кормовом продукте, пищевом продукте, биологически активной пищевой добавке или пищевой добавке представляет собой рекомбинантный полипептид.
В одном примере полинуклеотид в кормовом продукте, пищевом продукте, биологически активной пищевой добавке или пищевой добавке содержится в экспрессионном векторе.
Введение.
Фармацевтические композиции, питательные добавки, кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки по настоящему изобретению могут быть приспособлены для перорального, ректального, вагинального, парентерального, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриартериального, интратекального, внутрибронхиального, подкожного, внутрикожного, внутривенного, назального, трансбуккального или подъязычного путей введения.
В одном аспекте фармацевтические композиции, питательные добавки, кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки по настоящему изобретению приспособлены для перорального, ректального, вагинального, парентерального, назального, трансбуккального или подъязычного путей введения.
В следующем аспекте фармацевтические композиции, питательные добавки, кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки по настоящему изобретению приспособлены для перорального введения.
Для перорального введения особенно часто используют прессованные таблетки, пилюли, таблетки,
- 28 035925 гелевые капсулы, капли и капсулы.
Другие формы для введения включают растворы или эмульсии, которые можно вводить внутривенно, внутриартериально, интратекально, подкожно, внутрикожно, внутрибрюшинно или внутримышечно, и которые готовят из стерильных или стерилизуемых растворов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут иметь форму суппозиториев, пессариев, суспензий, эмульсий, лосьонов, мазей, кремов, гелей, аэрозолей, растворов или присыпок.
Альтернативным способом чрескожного введения является введение при помощи кожного пластыря. Например, активный ингредиент может быть включен в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или вазелинового масла. В другом примере активный ингредиент также может быть включен в мазь, имеющую основу из белого воска или белого мягкого парафина с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться.
Фармацевтические композиции, питательные добавки, кормовые продукты, пищевые продукты, биологически активные пищевые добавки или пищевые добавки могут быть сформулированы в стандартной лекарственной форме, т.е. в форме отдельных порций, содержащих стандартную дозу, либо несколько стандартных доз или часть стандартной дозы.
Дозировка.
Рядовой специалист в данной области может с легкостью и без излишнего экспериментирования определять соответствующую дозу полипептида HP, или полинуклеотидной последовательности, или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, для введения субъекту. Как правило, врач определяет фактическую дозу, которая наилучшим образом подойдет для конкретного пациента, и она будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого бактериального штамма, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного штамма, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, степень тяжести конкретного состояния у индивидуума, получающего лечение. Дозы, раскрытые в настоящем документе, являются иллюстративными для усредненного случая. Безусловно, могут иметь место конкретные обстоятельства, когда следует использовать более высокие или низкие дозы, и такие дозы входят в объем данного изобретения.
Сочетания.
В одном аспекте полипептид HP, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клетку-хозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, вводят в сочетании с одним или более другими активными средствами. В таких случаях полипептид HP или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид HP, или клеткухозяин, содержащую указанную полинуклеотидную последовательность, или клетку-хозяин, содержащую экспрессионный вектор, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, можно вводить подряд, одновременно или последовательно с одним или более другими активными средствами.
Например, по меньшей мере два из полипептида HP, полинуклеотидной последовательности и клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, вводят субъекту.
Например, один вид клетки-хозяина по настоящему изобретению (например, L. lactis, трансформированные полинуклеотидной последовательностью, кодирующей HP) можно комбинировать с другим видом клетки-хозяина по настоящему изобретению (например, Lactobacillus spp., трансформированными полинуклеотидной последовательностью, кодирующей HP).
В другом примере один вид клетки-хозяина по настоящему изобретению (например, L. lactis, трансформированные полинуклеотидной последовательностью, кодирующей HP) можно комбинировать с другим микроорганизмом, таким как Bacteroides spp. (например, Bacteroides thetaiotaomicron), Lactococcus spp. (например, L. lactis), Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Streptococcus spp. (например, Streptococcus thermophilus).
Полинуклеотидная последовательность.
В объем настоящего изобретения входят полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептиды HP.
Используемый в настоящем документе термин нуклеотидная последовательность означает олигонуклеотидную последовательность или полинуклеотидную последовательность, а также ее варианты, гомологи, фрагменты и производные (например, ее части). Нуклеотидная последовательность может быть геномного, или синтетического, или рекомбинантного происхождения, может быть двухцепочечной или одноцепочечной, представлять собой или смысловую, или антисмысловую цепь.
Термин нуклеотидная последовательность в настоящем описании включает геномную ДНК, кДНК, синтетическую ДНК и РНК. В одном варианте осуществления он означает последовательность кДНК.
В одном варианте осуществления нуклеотидная последовательность, о которой идет речь, и которая как таковая входит в объем настоящего изобретения, не включает природную нуклеотидную последовательность, находящуюся в ее естественном окружении и связанную с ее естественным образом ассоциированной последовательностью(ями), которая/которые также находятся в ее/их естественном окружении.
- 29 035925
В настоящем документе для удобства данный вариант осуществления называют неприродная нуклеотидная последовательность. В этом отношении термин природная нуклеотидная последовательность означает целую нуклеотидную последовательность, которая находится в ее естественном окружении и функционально связана с целым промотором, с которым она связана естественным образом, и который также находится в его естественном окружении. Однако аминокислотная последовательность, входящая в объем настоящего изобретения, может быть выделена и/или очищена после экспрессии нуклеотидной последовательности в естественном для нее организме. В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность, входящая в объем настоящего изобретения, может быть экспрессирована с нуклеотидной последовательности в естественном для нее организме, но при этом нуклеотидная последовательность не находится под контролем промотора, с которым она естественным образом связана в организме.
Как правило, нуклеотидная последовательность, входящая в объем настоящего изобретения, получена методами рекомбинантной ДНК (т.е. представляет собой рекомбинантную ДНК). Однако в альтернативном варианте осуществления изобретения нуклеотидная последовательность может быть синтезирована, полностью или частично, с использованием химических методов, хорошо известных в данной области (см. Caruthers M.H. et al., (1980) Nuc Acids Res Symp Ser 215-23 и Horn T. et al., (1980) Nuc Acids Res Symp Ser 225-232).
Полинуклеотид, входящий в объем настоящего изобретения, можно использовать в сочетании с другими полинуклеотидными последовательностями. Таким образом, настоящее изобретение также охватывает сочетание полинуклеотидных последовательностей в случае, когда сочетание включает полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP, и другую полинуклеотидную последовательность, которая может представлять собой другую полинуклеотидную последовательность, кодирующую HP.
Получение нуклеотидной последовательности.
Нуклеотидная последовательность, кодирующая любой пептид по настоящему изобретению, может быть идентифицирована, и/или выделена, и/или очищена из любой клетки или организма, продуцирующих указанный пептид. В данной области хорошо известны различные способы для идентификации, и/или выделения, и/или очистки нуклеотидных последовательностей. В качестве примера после того как соответствующая последовательность была идентифицирована, и/или выделена, и/или очищена, можно использовать методы амплификации ДНК для получения большего количества последовательности.
В качестве другого примера можно конструировать библиотеку геномной ДНК и/или кДНК с использованием хромосомной ДНК или матричной РНК из организма, продуцирующего пептид. Если известна аминокислотная последовательность, можно синтезировать меченые олигонуклеотидные зонды и использовать их для идентификации клонов из геномной библиотеки, полученной из организма. Альтернативно, для идентификации клонов можно использовать меченый олигонуклеотидный зонд, содержащий последовательности, гомологичные аналогичному известному гену. В последнем случае используют условия гибридизации и промывания пониженной строгости.
Альтернативно, клоны, содержащие пептиды по настоящему изобретению, можно идентифицировать путем вставки фрагментов геномной ДНК в экспрессионный вектор, такой как плазмида, трансформации бактерий полученной библиотекой геномной ДНК, с последующим высеванием трансформированных бактерий на пластины агара, содержащего субстрат для пептида, что позволяет идентифицировать клоны, экспрессирующие пептид.
В качестве другой альтернативы нуклеотидную последовательность, кодирующую пептид, можно получать путем синтеза, используя разработанные стандартные методы, например фосфорамидитный метод, описанный в Beucage S.L. et al., (1981) Tetrahedron Letters 22, p. 1859-1869, или метод, описанный в Matthes et al., (1984) EMBO J. 3, p. 801-805. В фосфорамидитном методе олигонуклеотиды синтезируют, например, на автоматическом синтезаторе ДНК, очищают, проводят отжиг, лигируют и клонируют в соответствующие векторы.
Нуклеотидная последовательность может быть смешанного геномного и синтетического происхождения, смешанного синтетического и кДНК происхождения или смешанного геномного и кДНК происхождения и быть получена путем лигирования фрагментов синтетического, геномного или кДНК происхождения (в зависимости от ситуации) стандартными методами. Все лигированные фрагменты соответствуют разным частям целой нуклеотидной последовательности. Последовательность ДНК также можно получать полимеразной цепной реакцией (ПЦР) с использованием специфических праймеров, например, как описано в US 4683202 или в Saiki R.K. et al., (Science (1988) 239, pp. 487-491).
Аминокислотные последовательности.
В объем настоящего изобретения также входят полипептиды HP, описанные в настоящем документе.
Аминокислотная последовательность может быть получена/выделена из подходящего источника, или может быть получена методом синтеза, или может быть получена методами рекомбинантной ДНК.
Полипептид по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими пептидами. Таким образом, настоящее изобретение также охватывает сочетание пептидов в случае, когда сочетание включает полипептид HP и другой пептид, который может представлять собой другой полипептид HP.
Аминокислотная последовательность, о которой идет речь, и которая как таковая входит в объем
- 30 035925 настоящего изобретения, не является природным пептидом. В этом отношении термин природный пептид означает целый пептид, который находится в его естественном окружении и экспрессирован с его природной нуклеотидной последовательности.
Рекомбинантный полипептид.
В одном аспекте полипептидная последовательность, используемая по настоящему изобретению, представляет собой рекомбинантную последовательность, т.е. последовательность, которая получена методами рекомбинантной ДНК (например, путем экспрессии полипептида с использованием клеткихозяина, содержащей экспрессионный вектор, кодирующий полипептид).
Данные методы рекомбинантной ДНК находятся в пределах компетенции специалиста в данной области. Такие методы описаны в литературе, например в J. Sambrook, E.F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, второе издание, книги 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Слитые белки.
Полипептидную последовательность, используемую по настоящему изобретению, можно получать в виде слитого белка, например, с целью облегчения экстрагирования и очистки. Примеры партнеров в слитом белке включают глутатион^-трансферазу (GST), 6xHis, GAL4 (домены связывания ДНК и/или активации транскрипции) и β-галактозидазу. Также может быть удобно включать сайт протеолитического расщепления между партнером в слитом белке и интересующей белковой последовательностью для создания возможности удаления последовательностей слитого белка.
Как правило, слитый белок не препятствует активности белковой последовательности.
Обзор систем экспрессии слитых генов в Е. coli приведен в Curr Opin Biotechnol (1995) 6(5): 501-6.
В другом варианте осуществления изобретения полинуклеотидная последовательность может быть лигирована с гетерологичной последовательностью для кодирования слитого белка. Например, для скрининга пептидных библиотек на средства, способные влиять на активность молекулы, может быть полезным создание химерной молекулы, экспрессирующей гетерологичный эпитоп, узнаваемый коммерчески доступным антителом.
Идентичность последовательностей или гомология последовательностей.
В настоящем документе термины полипептид, полипептидная последовательность, пептид, белок и аминокислотная последовательность используют взаимозаменяемо.
В настоящем документе термины полинуклеотидная последовательность и нуклеотидная последовательность используют взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение также относится к применению последовательностей, имеющих некоторую степень идентичности последовательностей или гомологии последовательностей с аминокислотной последовательностью(ми) полипептида, описанного в настоящем документе (например, вариантов, гомологов и производных), или с любой нуклеотидной последовательностью, кодирующей такой полипептид (далее в настоящем документе называемых гомологичной последовательностью(ми)). В настоящем документе термин гомолог означает структурную единицу, имеющую определенную гомологию с изучаемыми аминокислотными последовательностями и изучаемыми нуклеотидными последовательностями. В настоящем документе термин гомология может быть приравнен к термину идентичность.
В контексте настоящего изобретения считается, что гомологичная последовательность содержит аминокислотную или нуклеотидную последовательность, которая может быть по меньшей мере на 50, 60, 70, 75, 80, 85 или 90% идентичной, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере на 95, 96, 97, 98 или 99% идентичной изучаемой последовательности. Хотя гомологию также можно определять на основании сходства (т.е. аминокислотные остатки, имеющие сходные химические свойства/функции), в контексте настоящего изобретения гомологию предпочтительно определять на основании идентичности последовательностей.
В некоторых вариантах осуществления считается, что гомологичная последовательность содержит аминокислотную последовательность или нуклеотидную последовательность, которая имеет одно или несколько добавлений, делеций и/или замен по сравнению с изучаемой последовательностью.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению белка, аминокислотная последовательность которого представлена в настоящем документе, или белка, полученного из данного (исходного) белка путем замены, делеции или добавления одной или нескольких аминокислот, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 аминокислот, или более аминокислот, например, 10 или более 10 аминокислот, в аминокислотной последовательности исходного белка и имеющего активность исходного белка.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению нуклеотидной последовательности (или гена), кодирующей белок, аминокислотная последовательность которого представлена в настоящем документе, или кодирующей белок, полученный из данного (исходного) белка путем замены, делеции или добавления одной или нескольких аминокислот, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 аминокислот, или более аминокислот, например 10 или более 10 аминокислот, в аминокислотной последовательности исходного белка и имеющий активность исходного белка.
В контексте настоящего изобретения считается, что гомологичная последовательность содержит
- 31 035925 нуклеотидную последовательность, которая может быть по меньшей мере на 50, 60, 70, 75, 80, 85 или 90% идентичной, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере на 95, 96, 97, 98 или 99% идентичной нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид, описанный в настоящем документе (изучаемой последовательности). Как правило, гомолог содержит такие же или эквивалентные последовательности, кодирующие домен(ы) и так далее, что и изучаемая последовательность. Хотя гомологию также можно определять на основании сходства (т.е. аминокислотные остатки, имеющие сходные химические свойства/функции), в контексте настоящего изобретения гомологию предпочтительно определять на основании идентичности последовательностей.
Гомологичная аминокислотная последовательность и/или нуклеотидная последовательность может составлять и/или кодировать полипептид, функциональная активность пептида у которого сохранена и/или повышена.
В некоторых аспектах аминокислотная последовательность, описанная в настоящем документе, имеет по меньшей мере 50, 60, 70, 75, 80, 85 или 90% идентичности, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности с изучаемой последовательностью.
В некоторых аспектах нуклеотидная последовательность, описанная в настоящем документе, имеет по меньшей мере 50, 60, 70, 75, 80, 85 или 90% идентичности, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности с изучаемой последовательностью.
Сравнения для выявления гомологии можно проводить визуально или чаще с использованием доступных программ сравнения последовательностей. Эти коммерчески доступные компьютерные программы позволяют рассчитывать % гомологии между двумя или более последовательностями.
% гомологии можно рассчитывать для непрерывных последовательностей, т.е. одну последовательность выравнивают с другой последовательностью и каждую аминокислоту в одной последовательности напрямую сравнивают с соответствующей аминокислотой в другой последовательности, по одному остатку за раз. Это называют выравниванием без разрывов. Как правило, такие выравнивания без разрывов выполняют только для последовательностей с относительно небольшим числом остатков.
Хотя это очень простой и унифицированный метод, в нем не учитывается, например, что в паре последовательностей, во всем остальном идентичных, одна вставка или делеция приведет к тому, что следующие аминокислотные остатки уже не будут выравниваться, что потенциально приведет к сильному уменьшению % гомологии при выполнении глобального выравнивания. Вследствие этого, большинство методов сравнения последовательностей разработаны для создания оптимальных выравниваний, в которых учтены возможные вставки и делеции без чрезмерного занижения общего показателя гомологии. Это достигается за счет вставки разрывов в выравниваемые последовательности в попытке максимально увеличить локальную гомологию.
Однако в этих более сложных методах предусмотрены штрафы за внесение разрыва для каждого разрыва, который возникает при выравнивании, так что в случае одинакового количества идентичных аминокислот выравниваемая последовательность с наименьшим возможным числом разрывов, что отражает более высокую степень родства между двумя сравниваемыми последовательностями, будет иметь более высокий балл, чем последовательность со множеством разрывов. Как правило, используют систему аффинных штрафов, в которой назначаются достаточно высокие штрафы за внесение разрыва и меньшие штрафы за каждый последующий остаток в разрыве. Это является наиболее часто используемой системой назначения штрафов за разрывы. Высокие штрафы за разрывы, безусловно, будут приводить к оптимизированным выравниваниям с меньшим числом разрывов. Большинство программ выравнивания допускают изменение штрафов за разрывы. Как правило, когда такие программы используют для сравнения последовательностей, используют параметры по умолчанию.
Таким образом, для расчета максимального % гомологии, во-первых, необходимо добиться оптимального выравнивания, учитывая штрафы за разрывы. Подходящей компьютерной программой для выполнения такого выравнивания является Vector NTI (Invitrogen Corp.). Примеры программ для сравнения последовательностей включают, но не ограничиваются ими, пакет программ BLAST (см. Ausubel et al., 1999 Short Protocols in Molecular Biology, 4-e изд., гл. 18), BLAST 2 (см. FEMS Microbiol Lett 1999 174(2): 247-50; FEMS Microbiol Lett 1999 177(1): 187-8 и tatiana@ncbi.nlm.nih.gov), FASTA (Altschul et al., 1990 J. Mol. Biol. 403-410) и AlignX, например. По меньшей мере BLAST, BLAST 2 и FASTA доступны для офлайн и онлайн поиска (см. Ausubel et al., 1999, стр. 7-58 до 7-60).
Хотя окончательный % гомологии может быть определен на основании идентичности, сам по себе метод выравнивания, как правило, не основан на парном сравнении по принципу все или ничего. Вместо этого, как правило, используют масштабированную матрицу для оценки сходства, которая оценивает в баллах каждое попарное сравнение на основании химического сходства или эволюционного расстояния. Примером обычно используемой такой матрицы является матрица BLOSUM62 - матрица по умолчанию для набора программ BLAST. В программах Vector NTI, как правило, используются либо общедоступные параметры по умолчанию, либо пользовательская таблица сравнения символов, в случае ее предоставления (см. руководство пользователя для более подробной информации). Для некоторых приложений предпочтительно использовать параметры по умолчанию пакета программ Vector NTI.
Альтернативно, процент гомологии можно рассчитывать с использованием функции множествен
- 32 035925 ного выравнивания в Vector NTI (Invitrogen Corp.), основанной на алгоритме, аналогичном CLUSTAL (Higgins DG & Sharp PM (1988), Gene 73(1), 237-244).
После получения с помощью программы оптимального выравнивания можно рассчитывать % гомологии, например % идентичности последовательностей. Программа, как правило, выполняет это при сравнении последовательностей и выдает числовой результат.
Если при определении идентичности последовательностей используют штрафы за разрывы, то можно использовать следующие параметры для попарного выравнивания, например:
В одном варианте осуществления можно использовать CLUSTAL с величинами штрафа за разрыв и за удлинение разрыва, приведенными выше.
В одном варианте осуществления степень идентичности в случае нуклеотидной последовательности определяют на протяжении по меньшей мере 20 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 30 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 40 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 50 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 60 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 100 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 200 смежных нуклеотидов, например на протяжении по меньшей мере 300 смежных нуклеотидов.
В одном варианте осуществления степень идентичности в случае нуклеотидной последовательности можно определять на протяжении целой последовательности.
Последовательности также могут иметь делеции, вставки или замены аминокислотных остатков, которые вызывают молчащее изменение и приводят к образованию функционально эквивалентной молекулы. Можно намеренно выполнять аминокислотные замены на основании сходства полярности, заряда, растворимости, гидрофобности, гидрофильности и/или амфипатической природы остатков при условии, что вторичная связывающая активность молекулы сохраняется. Например, отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту; положительно заряженные аминокислоты включают лизин и аргинин; и аминокислоты с незаряженными полярными головными группами, имеющие сходную степень гидрофильности, включают лейцин, изолейцин, валин, глицин, аланин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, фенилаланин и тирозин.
Можно выполнять консервативные замены, например, в соответствии с приведенной ниже таблицей. Аминокислоты в одном и том же блоке во втором столбце и предпочтительно в одной и той же строке в третьем столбце могут быть заменены друг на друга.
АЛИФАТИЧЕСКИЕ Неполярные GAP
I L V
Полярные - незаряженные с s т м
N Q
Полярные - заряженные D Е
К R
АРОМАТИЧЕСКИЕ Н F И Y
Настоящее изобретение также охватывает гомологичную замену остатков (в настоящем документе оба термина замещение и замена означают замену существующего аминокислотного остатка альтернативным остатком), которая может иметь место, т.е. замену подобного подобным, например замену основного основным, кислого кислым, полярного полярным и так далее. Также может иметь место негомологичная замена, т.е. остатка из одного класса остатком другого класса или, альтернативно, с использованием включения неприродных аминокислот, таких как орнитин (далее в настоящем документе обозначенный Z), диаминомасляная кислота (далее в настоящем документе обозначенная В), норлейцин (далее в настоящем документе обозначенный О), пириилаланин, тиенилаланин, нафтилаланин и фенилглицин.
Также могут быть выполнены замены неприродными аминокислотами, включая α* и αдвузамещенные* аминокислоты, N-алкиламинокислоты*, молочную кислоту*, галогенидные производные природных аминокислот, такие как трифтортирозин*, п-С1-фенилаланин*, п-Br-фенилаланин*, п-Iфенилаланин*, L-аллилглицин*, β-аланин*, L-a-аминомасляную кислоту*, L-Y-аминомасляную кислоту*, L-a-аминоизомасляную кислоту*, L-ε-аминокапроновую кислоту#, 7-аминогептановую кислоту*, Lметионинсульфон#*, L-норлейцин*, L-норвалин*, п-нитро-Ь-фенилаланин*, L-гидроксипролин#, Lтиопролин*, метильные производные фенилаланина (Phe), такие как 4-метил-Phe*, пентаметил-Phe*, LPhe (4-амино)#, L-Tyr (метил)*, L-Phe (4-изопропил)*, L-Tic (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3
- 33 035925 карбоновую кислоту)*, L-диаминопропионовую кислоту# и L-Phe (4-бензил)*. Символ * использован в свете описанного выше (относительно гомологичных или негомологичных замен) для указания на гидрофобный характер производного, в то время как символ # использован для указания на гидрофильный характер производного, #* указывает на амфипатические характеристики.
Вариантные аминокислотные последовательности могут содержать соответствующие спейсерные группы, которые могут быть вставлены между любыми двумя аминокислотными остатками последовательности, включая алкильные группы, такие как метильные, этильные или пропильные группы, в дополнение к аминокислотным спейсерам, таким как остатки глицина или β-аланина. Другая форма вариации, предполагающая наличие одного или более аминокислотных остатков в пептоидной форме, должна быть хорошо известна специалистам в данной области. Во избежание сомнений термин пептоидная форма означает вариантные аминокислотные остатки, в которых группа, замещающая α-атом углерода, находится в положении атома азота остатка, а не α-атома углерода. Способы получение пептидов в пептоидной форме известны в данной области и описаны, например, в Simon R.J. et al., PNAS (1992) 89(20), 9367-9371 и Horwell D.C., Trends Biotechnol. (1995) 13(4), 132-134.
Нуклеотидные последовательности, используемые по настоящему изобретению, могут содержать в своем составе синтетические или модифицированные нуклеотиды. В данной области известен целый ряд разных типов модификаций олигонуклеотидов. Сюда относятся метилфосфонатные и фосфоротиоатные каркасы и/или добавление акридиновых или полилизиновых цепей на 3'- и/или 5'-концах молекулы. Следует понимать, что для целей настоящего изобретения нуклеотидные последовательности, описанные в настоящем документе, могут быть модифицированы любым методом, известным в данной области. Такие модификации можно осуществлять с целью усиления in vivo активности или срока существования нуклеотидных последовательностей по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению нуклеотидных последовательностей, которые комплементарны последовательностям, представленным в настоящем документе, либо любому их производному или фрагменту. Если последовательность комплементарна фрагменту последовательности, то такую последовательность можно использовать в качестве зонда для выявления аналогичных кодирующих последовательностей в других организмах и так далее.
Полинуклеотиды, которые не являются на 100% гомологичными последовательностям по настоящему изобретению, однако входят в объем настоящего изобретения, могут быть получены различными методами. Другие варианты последовательностей, описанных в настоящем документе, могут быть получены, например, путем зондирования библиотек ДНК, созданных из материала от разных индивидуумов, например индивидуумов из разных популяций. Кроме того, могут быть получены другие гомологи, и такие гомологи, а также их фрагменты, как правило, будут способны к избирательной гибридизации с последовательностями, приведенными в списке последовательностей настоящего документа. Такие последовательности могут быть получены путем зондирования библиотек кДНК или библиотек геномной ДНК из животных других видов, и зондирования таких библиотек зондами, содержащими всю или часть любой из последовательностей в прилагаемом списке последовательностей, в условиях средней или высокой строгости. Аналогичные соображения применимы к получению видовых гомологов и аллельных вариантов полипептидных или нуклеотидных последовательностей по изобретению.
Варианты и гомологи из штамма/вида также можно получать с использованием ПЦР с вырожденными праймерами, в которой используют праймеры, разработанные на нацеливания на последовательности в составе вариантов и гомологов, кодирующие консервативные аминокислотные последовательности в составе последовательностей по настоящему изобретению. Консервативные последовательности могут быть предсказаны, например, на основании выравнивания аминокислотных последовательностей из нескольких вариантов/гомологов. Выравнивание последовательностей можно выполнять с использованием компьютерных программ, известных в данной области. Например, широко используется программа GCG Wisconsin PileUp.
Праймеры, используемые в ПЦР с вырожденными праймерами, будут содержать одно или более вырожденных положений и будут использованы в менее строгих условиях, чем те, которые используют для клонирования последовательностей, с праймерами одной последовательности против известных последовательностей.
Альтернативно, такие полинуклеотиды могут быть получены методом сайт-направленного мутагенеза охарактеризованных последовательностей. Это может быть полезным, например, когда требуются молчащие изменения последовательности кодона для оптимизации кодонов с учетом предпочтений конкретной клетки-хозяина, в которой полинуклеотидные последовательности экспрессируются. Другие изменения последовательности могут быть желательны для введения сайтов, узнаваемых ферментами рестрикции, или для изменения свойства или функции полипептидов, кодируемых полинуклеотидами.
Полинуклеотиды (нуклеотидные последовательности) по изобретению могут быть использованы для получения праймера, например праймера для ПЦР, праймера для альтернативной реакции амплификации, зонда, например, меченного выявляющей меткой общепринятым методом с использованием радиоактивных или нерадиоактивных меток, или полинуклеотиды можно клонировать в векторы. Такие
- 34 035925 праймеры, зонды и другие фрагменты будут иметь длину по меньшей мере 15, предпочтительно по меньшей мере 20, например, по меньшей мере 25, 30 или 40 нуклеотидов, и они также охвачены используемым в настоящем документе термином полинуклеотиды по изобретению.
Полинуклеотиды, такие как полинуклеотиды ДНК и зонды по изобретению, можно получать рекомбинантными методами, методами синтеза или любыми другими методами, известными специалистам в данной области. Они также могут быть клонированы стандартными методами.
Как правило, праймеры получают методами синтеза, включающими ступенчатое изготовление желаемой нуклеотидной последовательности, по одному нуклеотиду за раз. Такие методы с использованием автоматизированных приборов хорошо известны в данной области.
Более длинные полинуклеотиды, как правило, получают рекомбинантными методами, например методами клонирования с использованием ПЦР (полимеразной цепной реакции). Можно конструировать праймеры, содержащие соответствующие сайты узнавания для ферментов рестрикции, с тем, чтобы амплифицированную ДНК можно было клонировать в подходящий клонирующий вектор.
Рекомбинантная полинуклеотидная последовательность.
В одном аспекте полинуклеотидная последовательность, используемая по настоящему изобретению, представляет собой рекомбинантную полинуклеотидную последовательность, т.е. последовательность, которая была получена с использованием методов рекомбинантной ДНК (таких как экспрессия полипептида с использованием клетки-хозяина, содержащей экспрессионный вектор, кодирующий полипептид). Примеры рекомбинантных полинуклеотидных последовательностей включают оптимизированные по кодонам последовательности и полинуклеотидные последовательности, кодирующие слитый полипептид.
Эти методы рекомбинантной ДНК находятся в пределах компетенции специалиста в данной области. Такие методы описаны в литературе, например в J. Sambrook, E.F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, второе издание, книги 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Синтетические последовательности.
В одном аспекте последовательность, используемая по настоящему изобретению, представляет собой синтетическую последовательность, т.е. последовательность, которая получена in vitro методами химического или ферментативного синтеза. Сюда относятся, но без ограничения, последовательности, полученные с оптимизированным использованием кодонов для организмов-хозяев, таких как метилотрофные дрожжи Pichia и Hansenula.
Далее настоящее изобретение описано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
При осуществлении на практике настоящего изобретения будут использованы, если нет иных указаний, общепринятые методы химии, молекулярной биологии, микробиологии, рекомбинантной ДНК и иммунологии, которые находятся в пределах компетенции специалистов в данной области. Такие методы описаны в литературе. См., например, J. Sambrook, E.F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, второе издание, книги 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al. (1995 и периодические приложения; Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13 и 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J.M. Polak and James O'D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M.J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; D.M.J. Lilley and J.E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press; и E.M. Shevach and W. Strober, 1992 и периодические приложения, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, NY. Содержание каждого из этих литературных источников включено в настоящий документ посредством ссылки.
HP из Bacteroides thetaiotaomicron (BT0187, родственный пирину белок), как показано в анализе NFкВ С репортером люциферазой, приводит к значительному снижению активности NF-kB, стимулированной в культуре эпителиальных клеток флагеллином, РМА или IL-1.
Для крупномасштабного производства HP (называемого HP на фиг. 1А и 1В, при этом на фиг. 1А представлена полинуклеотидная последовательность и на фиг. 1В представлена полипептидная последовательность) использовали экспрессию белка в Е. coli или L. lactis.
Последовательность была оптимизирована по кодонам для экспрессии в (i) Е. coli (названа Rec 1 HP на фиг. 1В) и (ii) L. lactis (названа Rec 2 HP на фиг. 1B).
Выделенный рекомбинантный HP был протестирован in vitro и инкапсулирован.
Эффективность инкапсулированного препарата оценивали на крысиной модели воспалительного заболевания кишечника (индуцированного декстраном сульфатом натрия [DSS] колита).
Пример 1. Эффект HP на воспалительное заболевание кишечника.
Исследование на крысах. Капюшонных крыс Листера (линия Rowett; возраст 6 месяцев; ~480 г) выращивали, размещали и содержали в стандартных условиях высокого уровня в отделе биоресурсов Института питания и здоровья им. Роуэтта (Rowett Institute of Nutrition and Health). Животные имели свободный доступ к стерильной дистиллированной воде, содержащей декстран сульфат натрия (МР Biomedicals UK, Cambridge; DSS; молекулярная масса 36000-50000) в течение 7 дней [дни 1-5, 40 г DSS/л и
- 35 035925 дни 6-7, 20 г DSS/л]. Половине получавших DSS крыс вводили ежедневно (дни 1-7) белок HP и остальным шести получавшим DSS крысам вводили ежедневно (дни 1-7) плацебо. Интактные контрольные животные имели свободный доступ к стерильной дистиллированной воде, но не получали дозы препаратов. Интактные контрольные животные имели свободный доступ к стерильной дистиллированной воде. Все крысы имели свободный доступ к высококачественному корму для грызунов. Потребление корма, потребление воды и массу тела измеряли ежедневно.
Крыс подвергали эвтаназии (передозировка изофлурана и обескровливание) и проводили аутопсию в день 8. Полную длину толстого кишечника измеряли и фрагмент восходящего отдела толстого кишечника размером 3-6 см из участка соединения слепой кишки/толстой кишки помещали в ОСТ или фиксировали в нейтральном забуференном формалине, фрагмент размером 2-3 см из участка соединения слепой кишки/толстой кишки помещали в RNAlater и фрагмент размером 0-2 см из участка соединения слепой кишки/толстой кишки быстро замораживали. Фрагмент нисходящего отдела толстого кишечника размером 3-6 см из прямой кишки помещали в ОСТ или фиксировали в нейтральном забуференном формалине, фрагмент размером 2-3 см из прямой кишки помещали в RNAlater и фрагмент размером 0-2 см из прямой кишки быстро замораживали. Длину тонкого кишечника измеряли, фрагмент ткани подвздошной кишки размером 5-7 см из участка соединения подвздошной кишки/слепой кишки помещали в ОСТ или фиксировали в нейтральном забуференном формалине, фрагмент размером 7-9 см из участка соединения подвздошной кишки/слепой кишки собирали для микробиологического анализа, фрагмент размером 9-10 см из участка соединения подвздошной кишки/слепой кишки помещали в RNAlater и фрагмент размером 9-17 см из участка соединения подвздошной кишки/слепой кишки быстро замораживали. Поперечный отдел толстого кишечника собирали для микробиологического анализа, как и брыжеечные лимфатические узлы, печень и селезенку. Количество сбраживающих лактозу и не сбраживающих лактозу бактерий в тканях оценивали с использованием агара № 3 MacConkey.
Фиксированные образцы из толстого кишечника заливали смолой 8100 Technovit. Делали срезы толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином. Были получены и оцифрованы изображения полных поперечных срезов с помощью микроскопа Zeiss Axioskop, соединенного с камерой QImaging, управляемой программой ImageProPlus. Изображения анализировали слепым образом 2 независимых специалиста, степень тяжести повреждений кишечника оценивали методом, описанным в Berg et al. (1996), и данные выражали в процентных долях полей зрения, оценивая патологию по шкале от 0 [без патологии] до 3 баллов [серьезная патология].
У крыс, получавших декстран сульфат натрия (DSS), и крыс, получавших как DSS, так и HP (DSS/HP), наблюдали сопоставимое потребление воды, следовательно, потребление DSS также не отличалось у животных в двух группах лечения. В то же время было отмечено, что уровень потребления корма крысами из группы DSS был немного ниже, чем у крыс, получавших DSS/HP, и контролей. У получавших DSS крыс также наблюдалась тенденция к потере массы тела, в то время как у животных из группы DSS/HP и контрольных крыс масса тела сохранялась (фиг. 2).
Длина толстого кишечника у крыс, получавших DSS, уменьшалась, известный признак вызываемого DSS колита. Однако это изменение длины толстого кишечника было предотвращено, когда крысы дополнительно получали HP (фиг. 3). Напротив, длина тонкого кишечника увеличивалась при потреблении DSS, однако оставалась без изменения у крыс, получавших DSS/HP (фиг. 3).
Брыжеечные лимфатические узлы, печень и селезенка у крыс, получавших DSS, были на субклиническом уровне инфицированы сбраживающими лактозу (преимущественно Е. coli) и не сбраживающими лактозу бактериями (фиг. 4). Это явление не было отмечено в случае приема DSS/HP. Распространение бактерий в эти системные ткани, очевидно, являлось следствием нарушения целостности кишечного барьера вследствие повреждений, вызываемых DSS. Судя по всему, HP обеспечивал предотвращение этого нарушения целостности кишечного барьера.
Был проведен гистологический анализ восходящих и нисходящих отделов толстого кишечника (фиг. 5 и 6). Степень тяжести повреждений кишечника оценивали в баллах методом, описанным в Berg et al. (1996), и данные выражали в процентных долях полей зрения, оценивая патологию по шкале от 0 [без патологии] до 3 баллов [серьезная патология], или в средних баллах по гистопатологической шкале. Поражение ткани, вызванное DSS, было умеренным и очаговым, с различной степенью повреждений (от небольшого или нулевого до тяжелого), локализованных по всем участкам срезов. В целом, целостность эпителия слизистой оболочки была нарушена, имело место уменьшение количества бокаловидных клеток в эпителии и инфильтрация иммунных клеток в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника. В отличие от этого, общее поражение толстого кишечника, вызываемое DSS, было гораздо меньшим у крыс, дополнительно получавших HP. Таким образом, он обладал защитным эффектом в модели индуцированного DSS колита.
Анализ Asymetrix.
Анализ главных компонентов (РСА) выполняли на основании данных с микрочипов для 3-мерного разделения образцов. Данные контроля и DSS/HP группировались вместе, и данные DSS находились отдельно от этого кластера. Таким образом, данный анализ РСА указывал на то, что профиль транскриптома группы DSS сильно отличался от профилей контроля и группы DSS/HP, которые были очень сходны
- 36 035925 ми. В свою очередь, это указывало на то, что HP был эффективным для лечения воспаления, поскольку получавшие его животные производили впечатление здоровых животных.
Анализ ANOVA с неодинаковой дисперсией (Welch), P<0,05, асимптотический, условие все против одного, апостериорный анализ Tukey HSD выполняли для получения списка дифференциально экспрессированных генов. В результате была составлена таблица 377 генов с дифференциальной экспрессией (табл. 1 и 3).
Таблица 1 Гены с дифференциальной экспрессией среди групп DSS и контроля, а также DSS/HP и контроля у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде с добавлением или без добавления гипотетического белка (HP)
Кратность изменения
Описание гена Обознач ение гена DSS против контроля DSS/HP против контроля рзначение
3-бета из регенерирующих островков Reg3b 11,400 2, 107 0, 016
Резистин-подобный гамма/резистинподобный бета Retnlg1 Retnlb 3, 957 1, 556 0, 020
Сахараза-изомальтаза (альфа-глюкозидаза) Si 3, 903 1, 347 0, 040
Дефензин-альфа 24 Defa24 3, 045 1,552 0, 026
11-бета- Hsdllb2 -2,002 1, 001 0, 041
гидроксистероиддегидрогеназа типа 2
17-бета- гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 Hsdl7b2 -2,530 -1,603 0,040
Ядерный рецептор, подсемейство 3, группа С представитель 2 Nr3c2 -1,447 -1,092 0,009
Описание гена СО_биологический_процесс (до первых 10)
3-бета из регенерирующих островков GO:0006953 ответ острой фазы; GO:0006954 воспалительный ответ
Резистин-подобный гамма/резистинподобный бета
Сахараза-изомальтаза (альфа-глюкозидаза) GO:0005975 метаболизм углеводов; G0:0007568 старение; G0:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0008152 метаболизм; GO:0009744 ответ на стимуляцию сахарозой; GO:0009750 ответ на стимуляцию фруктозой; GO:0032868 ответ на стимуляцию инсулином; GO:0033189 ответ на витамин А; GO:0042594 ответ на голодание; GO:0051384 ответ на стимуляцию глюкокортикоидом
Дефензин-альфа 24 G0:0006952 защитный ответ; G0:0042742 защитный ответ на бактерии
11-бета- гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 G0:0001666 ответ на гипоксию; GO:0002017 регуляция объема крови почечным альдостероном; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0007565 женская беременность; GO:0008152 метаболический процесс; G0:0008211 метаболизм
- 37 035925
глюкокортикоидов; GO:0032094 ответ на пищу; GO:0032868 ответ на стимуляцию инсулином; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; GO:0048545 ответ на стимуляцию стероидным гормоном
17-бета- гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 GO:0006694 биосинтез стероидов; GO:0032526 ответ на ретиноевую кислоту; GO:0055114
Ядерный рецептор, подсемейство 1, группа D, представитель 1 /альфа-рецептор тиреоидного гормона GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0007623 циркадный ритм; GO:0001502 конденсация хрящей; GO:0001503 окостенение; GO:0001822 развитие почек; GO:0001889 развитие печени; GO:0002155 регуляция опосредованного тиреоидным гормоном сигнального пути; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0007420 развитие головного мозга; GO:0007611 обучение или память
Была составлена карта интенсивности для подмножества из 377 генов (фиг. 7). Эта карта продемонстрировала четкое группирование животных группы DSS отдельно от животных группы контроля и DSS/HP, которые сами также группировались отдельно, хотя и не слишком далеко друг от друга. Общие цветовые картины для животных группы контроля и DSS/HP были очень схожими, хотя у животных из группы DSS преимущественно наблюдали обратные кратные изменения для этого подмножества генов относительно других двух групп.
Семь из этих генов демонстрировали относительно высокую кратность изменений при сравнении с контролями. Из этих семи генов 4 имели повышающую регуляцию и другие 3 имели понижающую регуляцию относительно контролей (табл. 1). Эта кратность изменений, в целом, была выше у животных из группы DSS, чем у животных из группы DSS/HP. Наиболее затронутыми генами были ген белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), ген резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), ген сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si) и ген дефензина-α 24 (Defa24), которые отличались повышающей регуляцией, а также ген Π-β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), ген 17-βгидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2) и ген ядерного рецептора ГО1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra), которые отличались понижающей регуляцией относительно контроля (табл. 1).
ПЦР в реальном времени.
Экспрессия связанных с воспалением генов в восходящем отделе толстого кишечника, как правило, была ниже у крыс, получавших DSS и HP, чем в тканях крыс, получавших только DSS (фиг. 8; табл. 2). Экспрессия Reg3 и RELMb была особенно сильно снижена в результате лечения HP.
Таблица 2 Статистический анализ связанных с воспалением генов (ПЦР в реальном времени) в восходящем отделе толстого кишечника у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде с добавлением или без добавления гипотетического белка (HP)
DSS против контроля DSS/HP против контроля DSS против DSS/HP
Кратность изменения pЗначение Кратность изменения рЗначение Кратност изменени я рЗначени е
RELM-b 6,61 0, 03 1,2 0, 17 5,49 0, 04
Reg3 61, 25 0, 04 4,04 0, 24 15,15 0, 01
Defа24 23, 08 0, 01 6, 37 0, 01 3, 62 0, 22
CXCL1O 1,1 0, 91 1,78 0, 48 -1, 63 0, 39
INF -1, 16 0, 9 2,19 0, 54 -2,55 0, 11
Hsd -3, 17 0, 01 -2,28 0, 01 -1, 39 0, 36
IL6 3,2 0, 43 1,35 0, 81 2,37 0, 11
Выводы.
Гипотетический белок способствовал облегчению умеренного индуцированного DSS колита. Эта защита частично была связана с уменьшением экспрессии провоспалительных маркеров в тканях кишечника.
- 38 035925
Таблица 3
Подробная информация обо все генах с дифференциальной экспрессией среди групп DSS и контроля, а также DSS/HP и контроля у крыс, получавших декстран сульфат натрия в воде с добавлением или без добавления гипотетического белка (HP)
Кратность изменения
Описание гена Обозначение гена DSS против контроля DSS/HP против контроля р- Вначение GO биологический процесс (до первых 10)
3-бета из регенерирующих островков Reg3b 11,400 2,107 0,016 GO:0006953 ответ острой фазы; GO:0006954 воспалительный ответ
Резистин-подобный гамма/резистин-подобный бета Retnlg|Retn lb 3, 957 1,556 0,020
Сахараза-изомальтаза (альфаглюкозидаза) Si 3, 903 1,347 0,040 GO:0005975 метаболизм углеводов; GO:0007568 старение; GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0008152 метаболизм; GO:0009744 ответ на стимуляцию сахарозой; GO:0009750 ответ на стимуляцию фруктозой; GO:0032868 ответ на стимуляцию инсулином; GO:0033189 ответ на витамин A; GO:0042594 ответ на голодание; GO:0051384 ответ на стимуляцию глюкокортикоидом
Дефензин-альфа 24 Defa24 3, 045 1,552 0,026 GO:0006952 защитный ответ; GO:0042742 защитный ответ на бактерии
Матриксный Gla-белок Mgp 2,223 1,176 0,048 GO:0001503 окостенение; GO:0006461 сборка белковых комплексов; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0009612 ответ на механическую стимуляцию; GO:0009725 ответ на гормональную стимуляцию; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0030324 развитие легких; GO:0030500 регуляция минерализации костей; GO:0042221 ответ на химическую стимуляцию
Фосфолипаза А2, группа НА (тромбоциты, синовиальная ЖИДКОСТЬ) Pla2 r2a 2,006 1,262 0, 027 GO:0006644 метаболизм фосфолипидов; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0016042 катаболизм липидов; GO:0035019 поддержание соматических стволовых клеток; GO:0042127 регуляция клеточной пролиферации; GO:0046473 метаболизм фосфатидной кислоты; GO:0050678 регуляция пролиферации эпителиальных клеток; GO:0050680 отрицательная регуляция пролиферации эпителиальных клеток
Гремлин 1, суперсемейство цистеиновых узлов, гомолог (Xenopus laevis) Greml 1,982 1,338 0,010 GO:0001658 ветвление в процессе морфогенеза зачатков мочеточников; GO:0002689 отрицательная регуляция хемотаксиса лейкоцитов; GO:0006915 апоптоз; GO:0007267 межклеточная сигнализация; GO:0009887 морфогенез органов; GO:0009954 формирование проксимальной/дистальной структуры; GO:0010717 регуляция эпителиальномезенхимального перехода; GO:0030308 отрицательная регуляция роста клеток; GO:0030326 морфогенез эмбриональных конечностей; GO:0030514 отрицательная
- 39 035925
регуляция сигнального пути BMP
Рибосомный белок L10AIаналогичный рибосомному белку L10a RpllOalRGDl 559639IRGD1 566137 1, 958 1, 086 0, 033 GO:0006396 процессинг РНК; GO:0006412 трансляция; G0:0006414 элонгация трансляции
11-бета-гидроксистероид- дегидрогеназа типа 1 Hsdllbl 1,907 1,233 0,000 GO:0006278 РНК-зависимая репликация ДНК; GO:0006694 биосинтез стероидов; GO:0006704 биосинтез глюкокортикоидов; GO:0006713 катаболизм глюкокортикоидов; GO:0008152 метаболизм; GO:0030324 развитие легких; GO:0043456 регуляция пентозофосфатного шунта
Карбамоилфосфат-синтетаза 1 Cpsl 1,858 1,245 0,020 GO:0000050 цикл мочевины; GO:0005980 катаболизм гликогена; GO:0006541 метаболизм глутамина; GO:0006807 метаболизм азотных соединений; GO:0014075 ответ на стимуляцию аминами; GO:0019433 катаболизм триглицеридов; GO:0032496 ответ на липополисахарид; GO:0033762 ответ на стимуляцию глюкагоном; GO:0034201 ответ на олеиновую кислоту; GO:0042493 ответ на
лекарственное средство
Параоксоназа 3 РопЗ 1,816 1,358 0,033 GO:0019439 катаболизм ароматических соединений; GO:0046395 катаболизм
Орнитин карбамоилтрансфераза Otc 1,816 1,190 0,032 GO:0000050 цикл мочевины; GO:0006526 биосинтез аргинина; GO:0006591 метаболизм орнитина; GO:0008652 биосинтез аминокислот в клетках; GO:0051259 олигомеризация белков; GO:0055081 анионный гомеостаз
Иммуноглобулиноподобный рецептор лейкоцитов, подсемейство В, Lilrb4 1,769 1,185 0, 013
Кадгерин 19, тип 2 Cdhl9 1,732 1,328 0,001 00:0007155 клеточная адгезия; GO:0007156 гемофильная клеточная адгезия
Фактор комплемента Н Cfh 1,723 1,509 0,031 GO:0006956 активация комплемента; ^О:0ПЗП449 пргупяпия якфивяпии комппрмактя
Вомероназальный рецептор 1, Vlrel4 1,715 1,369 0,004 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора.
Переносчик растворенных веществ, семейство 25 (митохондриальный переносчик; транслокатор адениновых нуклеотидов), представитель 4 Slc25a4 1,701 1,228 0,010 GO:0015866 транспорт АДФ; GO:0015867 транспорт АТФ; GO:0051935 поглощение глутамата в процессе синаптической передачи; GO :0055085 трансмембранный перенос; GO:0060547 отрицательная регуляция некротической гибели клеток
- 40 035925
Белок немедленно раннего ответа 3 1егЗ 1,692 1,227 0, 037
ST3 бета-галактозид-альфа2 г3-сиалилтрансфераза 4 St3 gal4 1,666 -1,069 0, 047 GO:0006486 гликозилирование аминокислот в белках
Fc-фрагмента IgG, низкоаффинный рецептор Па (CD32) | Fc-фрагмента IgG, низкоаффинный рецептор 11b (CD32) | Fc-гамма рецептор II бета 1 Fc-области иммуноглобулина гамма, низкоаффинному рецептору 111-подобный Fcgr2aIFcgr 2b|LOC49827 6ILOC100362 543 1,652 1,150 0, 013 GO:0001788 антителозависимая клеточная цитотоксичность; GO:0001798 положительная регуляция гиперчувствительности типа На; GO:0001805 положительная регуляция гиперчувствительности типа III; GO:0001812 положительная регуляция гиперчувствительности типа I; GO:0001820 секреция серотонина; GO:0006910 фагоцитоз, узнавание; GO:0006911 фагоцитоз, поглощение; GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором клеточной поверхности; GO:0021675 развитие нервов; GO:0030593 хемотаксис нейтрофилов
Эукариотический фактор инициации трансляции 3, Eif3e 1,647 1,287 0, 025 GO:0000184 катаболизм транскрибируемой в ядре мРНК, нонсенс-опосредованная
Семейство со сходством последовательностей 96, Farri96a 1,641 1,277 0, 014 GO:0008150 биологический_процесс
Белок мембраны пероксисом 3 РхпрЗ 1,631 1,093 0, 007 GO:0001764 миграция нейронов; GO:0006699 биосинтез желчных кислот; GO:0007031 организация пероксисом; GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0008150 биологический_процесс; GO:0042632 гомеостаз холестерина; GO:0045540 регуляция биосинтеза холестерина; GO:0001764 миграция
нейронов; GO:0006699 биосинтез желчных кислот; GO:0007031 организация пероксисом
Фактор роста фибробластов 15 Fgf 15 1,618 1,045 0,005 GO:0001755 миграция клеток нервного гребня; GO:0007507 развитие сердца; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008543 сигнальный путь рецептора фактора роста фибробластов; GO:0046326 положительная регуляция импорта глюкозы; GO:0046330 положительная регуляция каскада JNK; GO:0070374 положительная регуляция каскада ERK1 и ERK2; G0:0070858 отрицательная регуляция биосинтеза желчных кислот
Фосфоламбан Pin 1, 616 1,194 0, 021 GO:0002026 регуляция силы сердечных сокращений; GO:0006816 транспорт ионов кальция // неподтвержденное заявление автора; GO:0006874 гомеостаз ионов кальция в клетке; G0:0045822 отрицательная регуляция сердечных сокращений; GO:0048738 развитие ткани сердечной мышцы; GO:0051924 регуляция транспорта ионов кальция
Супрессор цитокиновой сигнализации 3 Socs3 1,613 1, 157 0,007 GO:0001558 регуляция роста клеток; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001932 регуляция фосфорилирования аминокислот в белках; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007243 каскад внутриклеточной протеинкиназы; GO:0007259 каскад JAK-STAT; G0:0007568 старение; G0:0009408 ответ на тепловое воздействие; GO:0009617 ответ на бактерии; GO:0009725 ответ на гормональную стимуляцию
PQ петлевой повтор PqlcS 1,608 1,073 0,037
Мидкин Mdk 1, 600 1, 032 0, 045 GO:0000087 фаза М митотического клеточного цикла; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0009611 ответ на ранение; GO:0009725 ответ на гормональную стимуляцию; GO:0016477 миграция клеток; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0030325 развитие надпочечников; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; GO:0051384 ответ на стимуляцию глюкокортикоидом; GO:0051781 положительная регуляция деления клеток
МОВ1, Mps-один связывающей киназы активатор-подобный 3 (дрожжи) Mobkl3 1,593 1,310 0,047 GO:0006810 транспорт
Ядерный фактор, регулируемый интерлейкином 3 Nfil3 1,589 1,579 0,041 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0048511 периодический процесс
Альфа-2и глобулин PGCL1 альфа-2и-глобулин (L типа) | альфа-2и глобулин PGCL2 1 альфа2и глобулин альфа-2и глобулин PGCL3 | альфа 2U глобулин LOC259246IL OC298116|LO C298109|LOC 298111|LOC2 59244|LOC36 6380 1,586 -1,100 0, 021 GO:0006810 транспорт
Тр53гк-связывающий белок Tprkb 1,580 1, 187 0,018
Аналогичный белку C33A12.3 RGD1359508 1,574 1, 141 0,013
Вирусного онкогена V-ral обезьяньего лейкоза гомолог А (родственный ras) Raia 1,563 1, 175 0,005 GO:0000910 цитокинез; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала; GO:0007265 передача сигнала белка Ras; G0:0017157 регуляция экзоцитоза; GO:0031532 реорганизация актинового цитоскелета; GO:0051491 положительная регуляция сборки филоподий; GO:0051665 локализация мембранного рафта
Гемопоэтическая простагландин D синтаза Hpgds 1,539 1,220 0,009 GO:0001516 биосинтез простагландинов; GO:0006633 биосинтез жирных кислот;
Forkhead бокс ЕЗ Foxe3 1,519 1, 131 0, 024 GO:0001654 развитие глаз; GO:0006350 транскрипция; GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO:0006366 транскрипция с промотора РНК-полимеразы II; GO:0008150 биологический_процесс; GO:0045449 регуляция транскрипции; GO:0048468 развитие клеток; GO:0050679 положительная регуляция пролиферации эпителиальных клеток
- 42 035925
Компонент 1 комплемента, Cis 1, 513 1,170 0, 006 GO:0006508 протеолиз; GO:0006958 активация
подкомпонент s комплемента, классический путь; GC:0010001 дифференциация глиальных клеток; GO:0045087 врожденный иммунный ответ; GO:0051591 ответ на цАМФ
Ретикулокальбин 2, кальций- Rcn2 1, 512 1,223 0, 035
связывающий домен EF-руки
Переносчик растворенных веществ, семейство 7 (переносчик катионных 81с7а9 1, 500 1, 047 0, 046 GO:0006865 транспорт аминокислот; GO:0055085 трансмембранный перенос; GO:0015804 транспорт нейтральных
Бутирилхолинэстераза Bche 1, 488 1, 042 0, 019 G0:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0007612 обучение; GO:0019695 метаболизм холина; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; GO:0043279 ответ на алкалоид; GO:0050805 отрицательная регуляция синаптической передачи; GO:0051384 ответ на стимуляцию глюкокортикоидом; GO:0051593 ответ на фолиевую кислоту
SFT2 домен содержащий 1 Sft2dl 1, 487 1,125 0, 023 GO:0015031 транспорт белков; GO:0016192
TCF3 (Е2А) партнер по Tfpt 1,475 1,165 0,002 GO:0006917 индукция апоптоза
UDP-Gal:betaGlcNAc бета 1,4- В4 galt4 1,466 1,188 0,008 GO:0005975 метаболизм углеводов
галактозилилтрансфераза.
Соматостатин $St 1,460 1, 139 0,020 G0:0001101 ответ на кислоту; G0:0006972 гиперосмотический ответ; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0009408 ответ на тепловое воздействие; GO:0010243 ответ на органический азот; GO:0030334 регуляция миграции клеток; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; GO:0043200 ответ на стимуляцию аминокислотами; GO:0048545 ответ на стимуляцию стероидным гормоном
Lin-7 гомолог С (С. elegans) Lin7c 1,459 1, 195 0,005 GO:0006887 экзоцитоз; GO:0007269 секреция нейромедиаторов
Гликопротеин (трансмембранный) nmb Gpmrb 1, 452 1,100 0, 036 GO:0001649 дифференциация остеобластов; GO:0007155 клеточная адгезия; GO:0030282 миивпапиаяпия гпгтйм
Соiled-coil-helix-coiledcoil-helix домен-содержащий Chchd4|LOC6 85505 1,449 1, 121 0, 033 GO:0015031 транспорт белков; GO:0055085 трансмембранный перенос
4 1 аналогичный coiled-coil- helix-coiled-coil-helix домен-содержащему 4
Ольфакторный рецептор 63 Olr63 1,445 1, 147 0,029 GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение
Богатый пролином кислый Prapl 1,444 1,055 0,035
белок 1
Супереемейство Igsf6 1, 443 1,108 0, 045
иммуно глобулин 0 в,
Ly4 9 ингибирующий рецептор 9 1 гипотетический белок LOC497796 лектин-подобный рецептор клеток-киллеров. Ly49i91LOC4 97796|Klral 7|RGD156130 6 1,440 1,026 0, 034
подсемейство А, член 17 | аналогичный иммунорецептору Ly49si3
Фактор воспаления аллотрансплантата 1 Aifl 1, 431 1,107 0,010 GO:0001934 положительная регуляция фосфорилирования аминокислот в белках; GO:0010629 отрицательная регуляция экспрессии генов; GO:0014739 положительная регуляция гиперплазии мышц; GO:0030335 положительная регуляция миграции клеток; GO:0031668 клеточный ответ на внеклеточную стимуляцию; GO:0032870 клеточный ответ на гормональную стимуляцию; GO:0034097 ответ на стимуляцию цитокинами; GO:0042116 активация макрофагов; GO:0043066 отрицательная регуляция апоптоза; GO:0045429 положительная регуляция биосинтеза оксида азота
Легумаин Lginn 1, 427 1,268 0,003 GO:0006508 протеолиз; GO:0040015 отрицательная регуляция роста
Экспрессируемый в мозге X- Вех2|Bexl|В 1,420 1, 194 0, 043 GO:0006915 апоптоз; GO:0007049 клеточный
связанный 2 | экспрессируемый в мозге ген 1 1 экспрессируемый в мозге ген 4 ех4 цикл; GO:0002052 положительная регуляция пролиферации нейробластов; GO :0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0045665 отрицательная регуляция дифференциации нейронов; GO :0048011 сигнальный путь рецептора фактора роста нервов
Супрессор опухолей, кандидат ТизсЗ 1,419 1, 145 0,049 GO:0045454 окислительно-восстановительный
АТФ-синтаза, Н+ переносящая, митохондриальный комплекс F0, субъединица d АТФсинтаза, Н+ переносящая, митохондриальный комплекс F0, субъединица d-подобный 1 Atp5h|Atp5h 11 1, 415 1, 072 0, 036 GO:0006811 ионный транспорт; GO:0015986 связанный с синтезом АТФ протонный транспорт; GO:0015992 протонный транспорт; GO:0046034 метаболизм АТФ
Лектиновый домен С-типа, семейство 10, представитель CleclOa 1,413 -1,051 0,034
Натриевый канал, потенциалозависимый, типа Scn7a 1, 412 1,274 0, 017 G0:0006811 ионный транспорт; G0:0006814 транспорт ионов натрия; G0:0055085
Cd55 1, 412 1, 065 0, 015 GO:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле
Галактокиназа 2 Galk2 1, 409 1,182 0, 000 G0:0006012 метаболизм галактозы; G0:0008152 метаболизм; GO:0046835 фосфорилирование углеводов
Некдин, гомолог (мышь) Ndn 1,402 1,174 0, 004 G0:0001764 миграция нейронов; G0:0006355 регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO: 0007409 аксоногенез; GO :0007413 аксональная фасцикуляция; GO:0007417 развитие центральной нервной системы; GO:0007585 дыхательный газообмен; GO:0008347 миграция глиальных клеток; GO:0019233 сенсорное восприятие боли; GO:0048011 сигнальный путь рецептора фактора роста нервов; GO:0048666 развитие нейронов
BUD31 гомолог (S. cerevisiae] | с пентатрикопептидным повтором домен 1 Bud31|Ptcdl 1, 098 0, 047
Проэнкефалин Penk 1, 394 1, 073 0, 017 GO:0001662 поведенческий ответ на страх; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007218 нейропептидный сигнальный путь; GO:0007610 поведение; GO:0019233 сенсорное восприятие боли
Скелетно-мышечный, эмбриональный ядерный белок 1 Mustnl 1,394 1,074 0,031 GO:0030326 морфогенез эмбриональных конечностей; GO:0042060 заживление ран; GO:0042246 регенерация ткани
EGF-подобный модуль содержащая, муциноподобная, гормональный рецепторподобная последовательность Emr4 1,330 1, 175 0,025 GO:0007218 нейропептидный сигнальный путь
- 44 035925
4
Специфичный для семенников TSX 1,378 1,245 0,000
Х-связанный ген
Лецитин-ретинол ацилтрансфераза (фосфатидилхолин-ретинол-Оацилтрансфераза) Lrat 1,369 1, 058 0,004 GO:0006776 метаболизм витамина A; GO:0007601 зрительное восприятие; GO:0009790 эмбриональное развитие; GO:0042572 метаболизм ретинола; GO:0050896 ответ на стимуляцию
Интегрин, алыфа-1 Itgal 1,366 1, 089 0,013 GO:0000187 стимуляция активности МАРК; GO:0006936 сокращение мышц; GO:0007155 клеточная адгезия; GO:0007229 интегринопосредованный сигнальный путь; GO:0030593 хемотаксис нейтрофилов; GO:0042311 вазодилатация; GO:0043525 положительная регуляция апоптоза нейронов; GO:0045123 экстравазация клеток; GO:0048812 морфогенез нейрональных отростков; GO:0060326 хемотаксис клеток
Статмин-подобный 3 Stmn3 1,355 1, 164 0,005 GO:0007019 деполимеризация микротрубочек; GO:0031122 организация цитоплазматических микротрубочек; GO:0031175 развитие нейрональных отростков; GO:0032314 регуляция Rao ГТФазной активности; GO:0035021 отрицательная регуляция передачи сигнала Rac белка; GO:0051493 регуляция организации цитоскелета
Семейство со сходством последовательностей 12, представитель В Faml2b 1,344 1,134 0, 003
(эпидидимальный)
Митохондриальный рибосомный МгрИЗ 1,344 1,089 0, 022 GO:0006412 трансляция
белок L13
Аналогичный кДНК RIKEN RGD1305457 1,344 1,078 0, 000
1700023М03
Фактор роста, дифференциации 9 Gdf9 1,343 1,019 0, 029 GO:0001555 рост ооцитов; GO:0030308 отрицательная регуляция роста клеток
Ольфакторный рецептор 826 | ольфакторный рецептор 825 ольфакторный рецептор 829 Olr826|Olr8 251Olr829 1,334 1,264 0, 001 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха; GO:0007165 передача сигнала
Окисленного липопротеина низкой плотности рецептор 1 (лектин-подобный) Olrl 1,333 1,081 0, 022 GO:0006954 воспалительный ответ; GO:0006955 иммунный ответ; GO:0007155 клеточная адгезия; GO:0007159 межклеточная адгезия лейкоцитов; GO:0008219 гибель клеток; GO:0042157 метаболизм липопротеинов; GO:0042542 ответ на пероксид водорода
Белок теплового шока, альфа 2 Hspa2 1,325 1,044 0, 023 GO:0006950 ответ на стресс; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007283 сперматогенез; GO:0030154 дифференциация клеток
- 45 035925
Трансмембранный 4-доменеый, Ms4a2 1,321 1,129 0,031 GO:0006954 воспалительный ответ; GO:0007165
подсемейство А, представитель 2 (высокоаффинный рецептор I для Fc-фрагмента IgE; бетаполипептид) передача сигнала; GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором клеточной поверхности; GO:0007202 стимуляция активности фосфолипазы С; GO:0007205 стимуляция активности протеинкиназы С сигнальным путем белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0043306 положительная регуляция дегрануляции тучных клеток; GO:0050663 секреция цитокинов; GO:0051279 регуляция высвобождения секвестрованных ионов кальция в цитозоль
Мезенхимный гомеобокс 2 Меох2 1, 320 1, 087 0, 013 GO:0001525 ангиогенез; GO:0001757 специализация сомитов; GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007519 развитие скелетно-мышечной ткани; GO:0060021 развитие неба; GO:0060173 развитие конечностей
Ангиопоэтин-лодобный 3 Angptl3 1, 319 1,166 0, 002 GO:0006071 метаболизм глицерина; GO:0006631 метаболизм жирных кислот; GO:0006644 метаболизм фосфолипидов; GO:0007160 адгезия клеточного матрикса; GO:0007165 передача сигнала; GO:0008203 метаболизм холестерина; GO:0009395 катаболизм фосфолипидов; GO:0009725 ответ на гормональную стимуляцию; GO:0010519 отрицательная регуляция активности фосфолипазы; GO:0019915 накопление липидов
Родственный фосфотриэстеразе Pter 1,318 1, 091 0,008 GO:0009056 катаболизм
Связанный с G-белками рецептор 119 Gprll9 1,317 1, 164 0,036 GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0030073 секреция инсулина
Аналогичный 14-3-3 белку сигма | стратифин LOC298795IS fn 1,309 1, 084 0,036 GO:0000079 регуляция активности циклинзависимой протеинкиназы; GO:0001836 высвобождение цитохрома с из митохондрий; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008630 ответ на повреждение ДНК, передача сигнала, приводящая к индукции апоптоза; GO:0030216 дифференциация кератиноцитов; GO:0030307 положительная регуляция роста клеток; GO:0043154 отрицательная регуляция активности каспазы; GO:0043588 развитие кожи; GO:0043616 пролиферация кератиноцитов; GO:0000079 регуляция активности циклинзависимой протеинкиназы
мРНК серпина 1 связывающий белок 1 Serbpl 1,307 1, 136 0,041 GO:0045767 регуляция антиапоптоза
Гранзим F Gzrrif 1,300 1, 043 0,027 GO:0006508 протеолиз
- 46 035925
Ингибитор пути тканевого фактора (липопротеинассоциированный ингибитор коагуляции) Tipi 1,298 1, 198 0, 000 GO:0007596 коагуляция крови; GO:0007598 коагуляция крови, внешний путь
Фактор роста фибробластов 3 Fgf3 1,294 1, 138 0, 036 GO:0001759 индукция органов; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008543 сигнальный путь рецептора фактора роста фибробластов; GO:0048538 развитие тимуса
Секретируемый и трансмембранный 1А Sectmla 1,292 1, 096 0, 003 GO:0043123 положительная регуляция каскада I-каппаВ киназы/ЫГ-каппаВ
Убиквитин-конъюгирующий фермент RGD69425 1,288 1, 059 0, 040 GO:0008150 биологический_процесс; GO:0043687 посттрансляционная модификация белков; GO:0051246 регуляция метаболизма белков
Нейропептид W Npw 1,287 1, 009 0, 029 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007218 нейропептидный сигнальный путь; G0:0007631 пищевое поведение
LOC362526 1,282 1, 026 0, 014
Ольфакторный рецептор 1075 Olrl075 1,279 -1,179 0, 027 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Белок миелина ноль-подобный 1 Mpzll 1,278 1,269 0, 001
Кератин 18 Krtl8 1, 276 1, 124 0,048 GO:0006915 апоптоз; GO:0008150 биологический процесс; GO:0033209 опосредованный фактором некроза опухоли сигнальный путь; GO:0043000 транспорт белка CFTR из аппарата Гольджи к плазматической мембране; GO:0043066 отрицательная регуляция апоптоза
Холин фосфотрансфераза 1 Chptl 1,273 1,198 0,033 GO:0006656 биосинтез фосфатидилхолина; GO:0006663 биосинтез фактора активации тромбоцитов; GO:0008654 биосинтез фосфолипидов
Нейрогенной дифференциации 1 Neurodi 1,271 1,152 0,020 GO:0003326 коммитирование панкреатических А-клеток; GO:0003329 коммитирование панкреатических РР-клеток; GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO:0007263 опосредованная оксидом азота передача сигнала; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0009749 ответ на стимуляцию глюкозой; GO:0009952 формирование передней/задней структуры; GO:0021549 развитие мозжечка; GO:0030073 секреция инсулина
Фактор роста фибробластов 2 Fgf2 1, 264 1,032 0,042 GO:0000186 стимуляция активности МАРКК; GO:0000189 ядерная транслокация МАРК; G0:0001525 ангиогенез; G0:0001658 ветвление в процессе морфогенеза зачатков мочеточников; GO:0001759 индукция органов;
- 47 035925
GO:0001934 положительная регуляция
фосфорилирования аминокислот в белках;
GO:0002042 миграция клеток, вовлеченных в
разрастание кровеносных сосудов; GO:0006355
регуляция транскрипции, ДНК-зависимая;
GO:0006700 биосинтез С21-стероидного
гормона; GO:0006915 апоптоз
Fin bud фактора инициации Fibin 1,264 1,014 0,001
гомолог (полосатый данио)
Ольфакторный рецептор 7 О1г7 1,261 1,228 0, 011 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Стерол-О-ацилтрансфераза 2 Soat2 1,256 -1,037 0, 016 GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0008202 метаболизм стероидов; GO:0008203 метаболизм холестерина; GO:0033344 отток холестерина; GO:0034379 сборка частиц липопротеинов очень низкой плотности; GO:0034435 эстерификация холестерина
Неурексин 1 Nrxnl 1,256 1,071 0,022 GO:0007268 синаптическая передача; GO:0007269 секреция нейромедиаторов; G0:0007416 сборка синапсов; G0:0051290 гетеротетрамеризация белков
MARCKS-подобныи 1 Marcksll 1,251 1,104 0, 033 GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0016192 опосредованный везикулами транспорт
Кальций/кальмодулин- Camk2nl 1,251 1, 151 0,024 GO:0007268 синаптическая передача
зависимой протеинкиназы II ингибитор 1 —
Повтор Armadillo содержащий. Armcxl 1,247 1, 042 0,003
Х-связанный 1
Протокадгерин бета-2 Pcdhb2 1,244 1, 090 0,037 GO:0007155 клеточная адгезия; GO:0007156 гемофильная клеточная адгезия
ELAV (эмбриональный Elavl2 1,242 -1,022 0,041
летальный, аномальное зрение, Drosophila)-подобный 2 (Ни антиген В)
Регулируемой повреждением ДНК аутофагии модулятор 2 1 Dram2|LOC68 9412 1,239 1, 088 0,013 GO:0006915 апоптоз; GO:0006917 индукция апоптоза
аналогичный CG4025-PA
Протеолипидный белок 1 Plpl 1,238 1, 183 0,019 GO:0007229 интегрин-опосредованный сигнальный путь; GO:0008366 оболочка аксонов; GO:0010001 дифференциация глиальных клеток; GO:0022010 миелинизация в центральной нервной системе; GO:0042552 миелинизация; GO:0042759 биосинтез длинноцепочечных жирных кислот; GO:0048469 созревание клеток
Аспартоацилаза Aspa 1,237 1, 012 0,036 GO:0008152 метаболизм; GO:0022010 миелинизация в центральной нервной системе; GO:0048714 положительная регуляция дифференциации олигодендроцитов
Первый ген выше Nt5dc3 LOC362863 1,232 1, 198 0,037
PRKC, апоптоза, WT1, регулятор Pawr 1,232 1, 140 0,049 G0:0006915 апоптоз; G0:0030889 отрицательная регуляция пролиферации Вклеток; GO:0042094 биосинтез интерлейкина-
- 48 035925
2; GO:0042130 отрицательная регуляция пролиферации Т-клеток; GO:0042986 положительная регуляция биосинтеза белкапредшественника амилоида; GO:0045449 регуляция транскрипции; GO:0050860 отрицательная регуляция сигнального пути Тклеточного рецептора
Глутаматный рецептор, ионотропный, АМРА4 Gria4 1,231 1,181 0,036 GO:0007268 синаптическая передача
Фумарилацетоацетат гидролазный домен-содержащий 1 Fahd! 1,229 1,152 0,039 GO:0008152 метаболизм
Синдром МакКьюсика-Кауфмана Mkks 1,225 1,178 0,010 GO:0007286 развитие сперматид; GO:0007608 сенсорное восприятие запаха; GO:0008150 биологический_процесс; GO:0009296 сборка жгутиков; GO:0021756 развитие стриатума; GO:0021766 развитие гиппокампа; GO:0021987 развитие коры головного мозга; GO:0035058 сборка сенсорных ресничек; GO:0035176 социальное поведение; GO:0042384 сборка ресничек
Ингибитор протеинкиназы, гамма Pkig 1,223 1,226 0,017 GO:0000122 отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II; GO:0006469 отрицательная регуляция активности протеинкиназы; GO:0007165 передача сигнала; GO:0042308 отрицательная регуляция импорта белков в ядро
Рецептор холицистокинина В Cckbr 1,222 1,103 0, 036 GO:0001821 секреция гистамина; GO:0002209
поведенческая защитная реакция; GO:0006915 апоптоз; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле; GO:0007586 пищеварение; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0032230 положительная регуляция синаптической передачи, ГАМК-эргическая; GO:0032868 ответ на стимуляцию инсулином
Семейство RAS-подобных белков 11, представитель В Ras11lb 1,221 1,156 0, 028 GO:0007165 передача сигнала; GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала
Рецептор галанина 1 Galrl 1,219 1, 117 0,047 G0:0007165 передача сигнала; G0:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007189 стимуляция активности аденилатциклазы сигнальным путем G-белка
Калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство Shab, представитель 1 Kcnbl 1,217 1,040 0,038 G0:0006811 ионный транспорт; G0:0006813 транспорт ионов калия; GO:0051259 олигомеризация белков; GO:0055085 трансмембранный перенос
Прот еинди суль фидиз омер аза, семейство А, представитель 4 Pdia4 1,216 1,159 0, 037 GO:0045454 окислительно-восстановительный гомеостаз клеток
Миозин, легкой цепи полипептид 1 Myll 1,215 1,128 0, 024 GO:0060048 сокращение сердечной мышцы
Персефин Pspn 1,213 1,255 0, 006 GO:0001658 ветвление в процессе морфогенеза
- 49 035925
зачатков мочеточников
Суперсемейства фактора некроза опухоли (лиганд), представитель 13 Tnfsfl3 1, 212 1, 228 0, 001 GO:0002426 продуцирование иммуноглобулинов в слизистой ткани; GO:0002636 положительная регуляция образования зародышевого центра; GO:0006955 иммунный ответ; GO:0008150 биологический_процесс; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0016064 опосредованный иммуноглобулинами иммунный ответ; GO:0048298 положительная регуляция переключения изотипов на изотип IgA; GO:0050776 регуляция иммунного ответа
Взаимодействующий с фактором АДФ-рибозилирования белок 1 Цинковый палец, MYND-типа содержащий 19 Центросомальный белок 70 кДа Рибосомный L24 домен- содержащий 1 Белок с Ring-пальцем 133 Плазматическая глутамат- карбоксипептидаза DnaJ (Hsp40) гомолог, подсемейство А, представитель 1 Arfipl Zmyndl9 Сер70 Rsl24dl Rnfl33 Pgcp Dnajal 1,211 1, 211 1, 210 1, 210 1, 209 1,205 1, 199 1, 039 1, 043 1, 158 1, 139 1, 157 1, 147 1,320 0,027 0, 035 0,024 0,035 0,018 0,044 0, 014 GO:0006886 внутриклеточный транспорт белков; GO:0050708 регуляция секреции белков GO:0006412 трансляция; GO:0042254 биогенез рибосом GO:0051865 аутоубиквитинирование белков GO:0006508 протеолиз; GO:0042246 регенерация ткани GO:0006457 сворачивание белков; GO:0007283 сперматогенез; GO:0009408 ответ на тепловое воздействие; GO:0030317 подвижность сперматозоидов; GO:0030521 сигнальный путь рецептора андрогена; GO:0042769 ответ на
повреждение ДНК, обнаружение повреждения ДНК
Тгапзмембранный и суперспиральный домены 1 Tmcol 1,198 1,057 0,011 GO:0008150 биологический_процесс
Аррестин бета-1 Arrbl 1,196 1,204 0,002 GO:0000187 стимуляция активности МАРК; GO:0002031 интернализация связанного с Gбелком рецептора; GO:0002032 десенсибилизация сигнального пути белка рецептора, связанного с G-белками, арретином; GO:0006366 транскрипция с промотора РНК-полимеразы II; G0:0006892 пост-Гольджи опосредованный везикулами транспорт; GO:0006897 эндоцитоз; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с Gбелками; GO:0007188 сигнализация G-белка, связанная с вторичным мессенджером нуклеотидом цАМФ // ; G0:0007600 сенсорное восприятие
Дистония I Dytl 1,193 1,043 0,002 GO:0006457 сворачивание белков; GO:0006979 ответ на окислительный стресс; GO:0051085 опосредованное шаперонами сворачивание белков, нуждающееся в кофакторе
Латрофилин 3 Lphn3 1,191 1,172 0, 025 GO:0007218 нейропептидный сигнальный путь; GO:0007420 развитие головного мозга
ЕК506-связывающий белок 14 Fkbpl4 1,190 1, 332 0, 022 GO:0006457 сворачивание белков
- 50 035925
Синтаза оксида азота 2Г Nos2 1,188 1, 001 0, 021 GO:0001542 овуляция из фолликулов яичников;
индуцируемая GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001935 пролиферация эндотелиальных клеток; GO:0001974 ремоделирование кровеносных сосудов; GO:0006527 катаболизм аргинина; GO:0006801 метаболизм супероксида; GO:0006809 биосинтез оксида азота; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007199 сигнализация G-белка, связанная с вторичным мессенджером нуклеотидом цГМФ; GO:0007243 каскад внутриклеточной протеинкиназы
Ольфакторный рецептор 1105 01Г1Ю5 1,187 -1,050 0,026 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Белок теплового шока бета-2 Hspb2 1,186 -1,117 0,041 GO:0007525 развитие соматических мышц; GO:0009408 ответ на тепловое воздействие
Разобщающий белок 1 (митохондриальный, переносчик протонов) Ucpl 1,185 1,100 0, 009 GO:0006091 генерирование метаболитов предшественников и энергии; GO:0006839 митохондриальный транспорт; GO:0015992 протонный транспорт; GO:0032870 клеточный ответ на гормональную стимуляцию; GO:0044253 положительная регуляция метаболизма многоклеточного организма; GO:0048545 ответ на стимуляцию стероидным гормоном; GO:0050873 дифференциация бурых жировых клеток; GO:0055085 трансмембранный перенос
Анкириновый повтор и SOCS Asb2 1,182 1,117 0, 037
бокс-содержащий 2
Домен 31 с WD повтором Wdr31 1,182 1, 041 0, 036
Нейрексофилин 4 Nxph4 1,180 -1,046 0,047
Кератин 82 Krt82 1,178 1, 063 0, 043
Вирус кошачьего лейкоза Flvcr2 1,177 -1,071 0,028 GO:0055085 трансмембранный перенос
подгруппы С, семейство клеточных рецепторов, представитель 2
Альфа-2п глобулин PGCL4 | основной белок мочи 4 | альфа-2и глобулин PGCL3 | альфа-2и глобулин PGCL1 | альфа2и глобулин | альфа-2и глобулин PGCL2 | альфа 2U Obp3|Mup4|L OC259244ILO C259246|LOG 2981111LOC2 98109ILOC36 6380 1,176 -1,185 0, 030 GO:0006810 транспорт
глобулин
Рилин Rein 1,176 1, 055 0, 037 GO:0000904 клеточный морфогенез, вовлеченный в дифференциацию; GO:0001764 миграция нейронов; G0:0007411 аксональное наведение; GO:0007417 развитие центральной нервной системы; GO:0007420 развитие головного мозга; GO:0007626 локомоторное поведение; GO:0010001 дифференциация глиальных клеток; GO:0018108 фосфорилирование пептидил-тирозина; GO:0021511 структурирование спинного мозга; GO:0021800 тангенциальная миграция в коре
головного мозга
Связанный с везикулами мембранный белок 7 Vamp 7 1,175 1,049 0,048 GO:0006888 опосредованный везикулами транспорт из ЭР в аппарат Гольджи; GO:0006906 слияние везикул; GO:0006911 фагоцитоз, поглощение; GO:0008333 транспорт из эндосом в лизосомы; GO:0015031 транспорт белков; GO:0016044 организация клеточной мембраны; GO:0016192 опосредованный везикулами транспорт; GO:0017156 зависимый от ионоб кальция экзоцитоз; GO:0043308 дегрануляция эозинофилов; GO:0043312 дегрануляция нейтрофилов
Плазминоген Pig 1,175 -1,022 0, 037 GO:0006915 апоптоз; GO:0006917 индукция апоптоза; GO:0007596 коагуляция крови; GO:0042246 регенерация ткани; 60:0045445 дифференциация миобластов; GO:0046716 гомеостаз мышечных клеток; GO:0048771 ремоделирование тканей; GO:0051603 протеолиз, вовлеченный в катаболизм клеточных белков; GO:0051918 отрицательная регуляция фибринолива; GO:0051919 положительная регуляция фибринолиза
Семейство со сходством последовательностей 131, представитель В Faml31b 1,173 1, 085 0, 020
Холинэргический рецептор, никотиновый, бета-2 (нейрональный) Chrnb2 1,169 1,112 0,004 GO:0001508 регуляция потенциала действия; GO:0001661 условнорефлекторно выработанное отвращение к пище; GO:0001666 ответ на
гипоксию; GO:0006811 ионный транспорт; GO:0006816 транспорт ионов кальция; GO:0006939 сокращение гладких мышц; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007271 холинэргическая синаптическая передача; GO:0007601 зрительное восприятие; GO:0007605 сенсорное восприятие звука
Динеин, легкая цепь ЬС8-типа 1 Dynlll 1, 169 1, 153 0,033 GO:0006809 биосинтез оксида азота; GO:0007017 процесс, обусловленный микротрубочками; GO:0008633 активация продуктов проапоптотических генов; GO:0042133 метаболизм нейромедиаторов; GO:0042326 отрицательная регуляция фосфорилирования
Семейство кинезинов, представитель 27 Kif27 1, 167 1, 078 0,005 GO:0007018 движение, обусловленное микротрубочками
LOC362793 RGD1307315 1, 165 1, 033 0,021
Unc-50 гомолог (С. elegans) Unc50 1, 163 1, 035 0,044 GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором клеточной поверхности; GO:0015031 транспорт белков
Звуковой еж Shh 1, 163 1,202 0,010 G0:0001525 ангиогенез; G0:0001569 структурирование кровеносных сосудов; GO:0001570 васкулогенез; GO:0001656 развитие метанефроса; GO:0001658 ветвление в процессе морфогенеза зачатков мочеточников; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001708 определение судьбы клеток; GO:0001755 миграция клеток нервного гребня;
- 52 035925
30:0001822 развитие почек; образование нервной трубки GO:0001841
Гистидин-декарбоксилаза Hdc 1,162 1,041 0, 044 GO:0001692 метаболизм гистамина; GO:0006519 метаболизм аминокислот и производных в клетках; GO:0006547 метаболизм гистидина; GO:0006548 катаболизм гистидина; GO:0019752 метаболизм карбоновых кислот; GO:0042423 биосинтез катехоламинов
Ольфакторный рецептор 1593 О1г1593 1,162 1,033 0, 037 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Белок «цинковый палец» 354А Zfp354a 1,160 1,051 0, 007 GO:0000122 отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001822 развитие почек; GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007576 фрагментация ядра; GO:0051593 ответ на фолиевую кислоту
Опухолевый белок рбЗ ТрбЗ 1,157 1, 048 0, 026 GO:0000122 отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II; GO:0001302 репликативное старение клеток; GO:0001501 развитие скелетной системы; GO:0001736 установление плоскостной полярности; GO:0001738 морфогенез поляризованного эпителия; GO:0001942 развитие волосяных фолликулов; GO:0002053
положительная регуляция пролиферации мезенхимальных клеток; GO:0002064 развитие эпителиальных клеток; GO:0006915 апоптоз; GO:0006916 антиапоптоз
Гистоновый кластер 1, Hit Histlhlt 1,155 1,034 0, 015 GO:0006334 сборка нуклеосом; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007283 сперматогенез; GO:0007339 связывание сперматозоидов с вителлиновым слоем; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0030317 подвижность сперматозоидов
Недействующий (Drosophila) гомолог 1 Dabl 1,154 -1,073 0, 018 GO:0001764 миграция нейронов; GO:0007162 отрицательная регуляция клеточной адгезии; GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0007420 развитие головного мозга; GO:0021589 структурная организация мозжечка; GO:0021795 миграция клеток в коре головного мозга; GO:0021799 радиальная миграция клеток в коре головного мозга; GO:0021813 межклеточная адгезия, вовлеченная в нейронально-глиальные взаимодействия, участвующие в радиальной направляемой глией миграции в коре головного мозга
Богатый лейцином. повторсодержащий 66 Lrrc66 1, 154 1, 139 0, 045
Нейрональный РАЗ-домен Npas 4 1,154 1,095 0, 015 GO:0007165 передача сигнала; GO:0045941
содержащий белок 4 положительная регуляция транскрипции; GO:0045944 положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II; GO:0045944 положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
N-ацетилнейраминовой кислоты фосфатаза Nanp 1,154 1,165 0, 042 GO:0005975 метаболизм углеводов; GO:0008152 метаболизм; GO:0046380 биосинтез Nацетилнейрамината
МА02Ъ1-связывающий белок Mad211bp 1,152 1, 111 0, 004 GO:0007093 контрольный пункт митотического клеточного цикла; GO:0007096 регуляция выхода из митоза
Нейромедин S NMS 1,152 -1,015 0,045 GO:0006940 регуляция сокращения гладких мышц; GO:0007218 нейропептидный сигнальный путь; G0:0045475 двигательный ритм
Трансмембранная сериновая протеаза 8 (кишечная) TmprssS 1,149 1,203 0,035 GO:0006508 протеолиз; GO:0006811 ионный транспорт; GO:0006814 транспорт ионов натрия
Миоглобин Mb 1,149 1, 036 0, 015 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0006810 транспорт; GO:0007507 развитие сердца; GO:0009725 ответ на гормональную стимуляцию; GO:0015671 перенос кислорода; GO:0031444 сокращение волокон медленно сокращающихся скелетных мышц; GO:0042542 ответ на пероксид водорода; GO:0043353 дифференциация энуклеированных эритроцитов; GO:0050873 дифференциация бурых жировых клеток
Аналогичный кДНК RIKEN RGD621352 1,145 1,411 0, 006
1500031L02
Дегидрогеназа/редуктаза (семейство SDR), представитель 7 Dhrs7 1,145 -1,013 0, 046 GO:0055114 окисление-восстановление
Ассоциированный с ядерными порами белок Npap60 1,143 -1,073 0, 033 GO:0001841 образование нервной трубки; GO:0015031 транспорт белков; GO:0046907 внутриклеточный транспорт; GO:0051028 транспорт мРНК; GO:0055085 трансмембранный перенос
Ольфакторный рецептор 484 Olr484 1,141 1,355 0, 016 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Семейство торсинов 3, представитель А ТогЗа 1,140 1,088 0, 020 GO:0051085 опосредованное шаперонами сворачивание белков, нуждающееся в кофакторе
Аналогичный предшественнику белка C20orfl03 RGD1306991 1,139 -1,041 0, 041
Аналогичный белку RAN RGD1306195 1,138 1, 112 0, 014 GO:0006886 внутриклеточный транспорт белков; GO:0006913 ядерноцитоплазматический транспорт; GO:0007165 передача сигнала
Натрийуретического пептида рецептор А/гуанилатциклаза А (атрионатрийуретического пептида рецептор А) NprI 1,138 1,050 0, 034 GO:0006182 биосинтез цГМФ; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором клеточной поверхности; GO:0007168 сигнальный путь рецептора гуанилилциклазы; GO:0008217 регуляция
- 54 035925
кровяного давления; GO:0030828 положительная регуляция биосинтез цГМФ; GO:OQ42417 метаболизм дофамина
Ольфакторный рецептор 174 О1Г174 1,138 1,294 0, 040 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
NADH дегидрогеназа (убихинон) 1, альфа подкомплекс, фактор сборки 3 Ndufaf3 1,131 -1,084 0,042 GO:0032981 сборка комплекса I митохондриальной дыхательной цепи
Переносчик сигнала интерлейкина 6 I16st 1,128 1, 061 0, 001 GO:0005977 метаболизм гликогена; GO:0006642 мобилизация триглицеридов; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007259 каскад JAKSTAT; GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008593 регуляция сигнального пути Notch; GO:0014911 положительная регуляция миграции гладкомышечных клеток; GO:0019221 опосредованный цитокинами сигнальный путь; GO:0030307 положительная регуляция роста клеток
Синуклеин, альфа (не-А4 компонент предшественника амилоида) Snca 1,127 1, 096 0, 005 GO:0001774 активация микроглиальных клеток; GO:0001921 положительная регуляция рециклинга рецепторов; GO:0001956 положительная регуляция секреции нейромедиаторов; GO:0001963 синаптическая передача, дофаминергическая; GO:0006631
метаболизм жирных кислот; GO:0006638 метаболизм нейтральных липидов; GO:0006644 метаболизм фосфолипидов; GO:0006916 антиапоптоз; GO:0007006 организация митохондриальных мембран; GO:0008344 взрослое двигательное поведение
Интерферон-регулирующий фактор 3 Irf3 1,127 1,166 0,011 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0007249 каскад 1-каппаВ киназа/NF-каппаВ; GO:0009617 ответ на бактерии; GO:0031663 опосредованный липополисахаридами сигнальный путь; G0:0032496 ответ на липополисахарид; ¢0:0043330 ответ на экзогенную деРНК; G0:0045351 биосинтез интерферона типа I
Асиалогликопротеина рецептор 1 Asgrl 1,121 1,051 0,028 G0:0006897 эндоцитоз; G0:0031668 клеточный ответ на внеклеточную стимуляцию
Белок теплового шока 1 105 кДа/IIO кДа Hsphl 1,120 1,358 0,036 G0:0006950 ответ на стресс; G0:0051085 опосредованное шаперонами сворачивание белков, нуждающееся в кофакторе
Актин гамма-2, гладкомышечный, кишечный Actg2 1,117 1,070 0,008 G0:0006936 сокращение мышц
Аналогичный предполагаемому белку, с по меньшей мере 9 трансмембранными доменами, эукариотического происхождения (43,9 кДа) (2G415) RGD1309228 1,111 1,099 0,007
Временный рецепторный Trpv2 1,111 1,060 0,018 30:0006811 ионный транспорт; G0:0006816
- 55 035925
потенциальный катионный канал, подсемейство V, представитель 2 транспорт ионов кальция; GO:0009266 ответ на температурный раздражитель; GO:0009408 ответ на тепловое воздействие; 60:0055085 трансмембранный перенос
Глутатион S-трансфераза, тета-2 Gstt2 1,103 1, 123 0, 033 GO:0006749 метаболизм глутатиона
Рецептор аденозина АЗ AdoraS 1,099 -1,150 0, 048 GO:0001973 сигнальный путь рецептора аденозина; GO:0002553 секреция гистамина тучными клетками; GO:0002687 положительная регуляция миграции лейкоцитов; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с Gбелками; GO:0014061 регуляция секреции норадреналина; GO:0014068 положительная регуляция каскада фосфоинозитид-3-киназы; GO:0043306 положительная регуляция дегрануляции тучных клеток; GO:0050729 положительная регуляция воспалительного ответа; GO:0050850 положительная регуляция опосредованной кальцием сигнализации
Сарколипин Sin 1,087 1, 355 0, 038 GO:0051924 регуляция транспорта ионов кальция
N-myc-подавляемый ген 4 Ndrg4 1,087 1, 105 0, 010
Gypsy ретротранспозона интеграза 1 Ginl 1,086 1, 054 0, 025 GO:0015074 интеграция ДНК
АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (WHITE), представитель 3-подобный 1 | AbcgSll|Abe g312|RGD156 4709|LOC360 1,084 1, 064 0, 043
АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (WHITE), представитель 3-подобный 2 | аналогичный АТФ-связывающей кассете, подсемейство G (WHITE), представитель 3 997
Окситоцин, препропептид аргинин вазопрессин Oxt | Avp 1, 084 -1,112 0,013 GO:0001696 секреция кислоты желудочного сока; GO:0001975 ответ на амфетамин; GO:0002027 регуляция частоты сердечных сокращений; GO:0002125 материнское агрессивное поведение; GO:0003077 отрицательная регуляция диуреза; GO:0003079 положительная регуляция натрийуреза; G0:0006950 ответ на стресс; G0:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле; GO:0007507 развитие сердца; GO:0007565 женская беременность
Тимет-олигопептидаза 1 Thopl 1, 080 -1,013 0,049 GO:0006508 протеолиз; GO:0006518 метаболизм пептидов; GO:0007243 каскад внутриклеточной протеинкиназы
Отвечающий элемент цАМФсвязывающий белок 3 Creb3 1, 078 1,137 0, 021 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая
Фактор 12 пероксисомного биогенеза Рек12 1, 071 1,149 0,001 GO:0007031 организация пероксисом; GO:0015031 транспорт белков; GO:0016558 импорт белков в матрикс пероксисом
Эндотелиновый рецептор типа А | подобный рецептору эндотелина-1 Ednra|LOGIC 0366209 1, 071 1, 130 0, 009 GO:0001569 структурирование кровеносных сосудов; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001701 In utero эмбриональное развитие;
- 56 035925
GO:0001934 положительная регуляция фосфорилирования аминокислот в белках; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле; GO:0007205 стимуляция активности протеинкиназы С сигнальным путем белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007507 развитие сердца; GO:0007585 дыхательный газообмен; GO:0008217 регуляция кровяного давления
Mkl 1, 068 -1,152 0, 038 GO:0030036 организация актинового цитоскелета
Белок геранилгеранилтрансфераза типа I, бета-субъединица Pggt Lb 1,062 L, 162 0,039 GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0018348 геранилгеранилирование аминокислот в белках; GO:0034097 ответ на стимуляцию цитокинами; GO:0045787 положительная регуляция клеточного цикла; GO:0051774 отрицательная регуляция биосинтеза синтазы оксида азота 2; GO:0051789 ответ на стимуляцию белком
Ольфакторный рецептор 1356 О1Г1356 1,061 1,323 0,021 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Связанное с иммунитетом семейство ГТФаз, cinema 1 Irgcl 1, 060 -1,124 0, 017
Лишенный дистальной области гомеобокс 5 Dlx5 1, 050 -1,140 0, 008 GO:0001649 дифференциация остеобластов; GO :00 0195 8 внутрихрящевое окостенение; G0:0006355 регуляция транскрипции, ДНКвависимая; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0007409 аксоногенез; GO:0007411 аксональное наведение; GO:0008283 пролиферация клеток; G0:0030326 морфогенез эмбриональных конечностей; GO:0030855 дифференциация эпителиальных клеток
RELT-подобный 2 | FCH и Rell2IFchsd 1, - 0, G0:0010811 положительная регуляция адгезии
двойной SH3 домены 1 1 047 1,088 041 клеток к субстрату
Мембранный переносчик магния 2 Mrngt2 1,047 1,171 0,025 G0:0006810 транспорт; G0:0006824 транспорт ионов кобальта; GO:0006825 транспорт ионов меди; GO:0006828 транспорт ионов марганца; G0:0015674 транспорт неорганических двух-, трехвалентных катионов; GO:0015675 транспорт ионов никеля; GO:0015693 транспорт ионов магния
STEAF семейство, представитель 3 Steap3 1,046 1,177 0,004 G0:0006811 ионный транспорт; G0:0006826 транспорт ионов железа; GO:0006915 апоптоз; G0:0006917 индукция апоптоза; G0:0007049 клеточный цикл; GO:0009306 секреция белков; GO :0055114 окисление-воестановление
Сиалидаза 2 (цитозольная сиалидаза) Neu2 1,030 1,134 0,023 GO:O008152 метаболизм; GO:0010831 положительная регуляция дифференциации мышечных трубочек; GO:0045471 ответ на этанол; GO:0045663 положительная регуляция
- 57 035925
дифференциации миобластов
Сперматогене зассоциированный 6 ЗраРаб 1, 028 1, 057 0, 045 GO: 000 727 5 развитие многоклеточного организма; GO:0007283 сперматогенез; GO:0030154 дифференциация клеток
Фактор роста фибробластов 20 Fgf20 1,027 -1,096 0,044 GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008543 сигнальный путь рецептора фактора роста фибробластов; GO:0016049 рост клеток; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0060113 дифференциация рецепторных клеток внутреннего уха
Холинергический рецептор, никотиновый, альфа 9 ChrnaP 1,022 -1,124 0,006 GO:0006812 катионный транспорт; GO:0006816 транспорт ионов кальция; GO:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле; GO:0007605 сенсорное восприятие звука; GO:0042472 морфогенез внутреннего уха; GO:0050910 обнаружение механических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии звука
Рецептор фактора коагуляции II (тромбина) F2r 1,005 1,345 0,007 GO:0000186 стимуляция активности МАРКК; GO:0002248 замена соединительной ткани в процессе воспалительного ответа; GO:0006919 стимуляция активности каспазы; GO:0006954 воспалительный ответ; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007205 стимуляция активности протеинкиназы С сигнальным путем белка
рецептора, связанного с G-белками; GO:0007260 фосфорилирование остатков тирозина белка STAT; GO:0007262 ядерная транслокация белка STAT; GO:0007529 установление синаптической специфичности в нервно-мышечном соединении
Калиевый канал, подсемейство К, представитель 1 Kcnkl 1,004 1,241 0,015 G0:0006811 ионный транспорт; G0:0006813 транспорт ионов калия; GO:0035094 ответ на никотин
Амелобластин АтЬ η -1,000 -1,046 0, 025
Молекула адгезии с 1gподобным доменом 3 Amigo3 -1,023 1, 147 0,022 G0:0007155 клеточная адгезия; G0:0007157 гетерофильная межклеточная адгезия; GO:0007399 развитие нервной системы
Анкириновый повтор и SOCS бокс-содержащий 6 Asb6 -1, 028 -1,072 0,015
АТФаза, Н-переносящая, лизосомальная VI субъединица В2 Atp6vlb2 -1,039 1,046 0,011 G0:0006811 ионный транспорт; G0:0007035 закисление вакуолей; GO:0015986 связанный с синтезом АТФ протонный транспорт; GO:0015992 протонный транспорт; GO:0030641 регуляция pH клеток; GO:0046034 метаболизм АТФ
Миелоидный/лимфоидный или смешанный лейкоз (гомолог триторакс. Drosophila}} перенесенный на, 10 MlltlO -1,041 -1,001 0, 023 GO:0008150 биологический_процесс
Киназа фосфорилазы, бета Phkb -1,042 1,078 0,009 GO:0005976 метаболизм полисахаридов; GO:0005977 метаболизм гликогена
Ольфакторный рецептор 1409 О1Г1409 -1,059 -1,105 0,038 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора,
- 58 035925
связанного c G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
MIF4G домен содержащий Mif4 rd -1,063 -1,109 0,002 GO:0006417 регуляция трансляции; GO:0016070 метаболизм РНК
Ольфакторный рецептор 44 Olr44 -1,073 -1,122 0,039 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Сульф а т а зу модифицир ующий фактор 2 Sumf 2 -1,077 -1,088 0, 034
Домен 45 с WD повтором Wdr4 5 -1,078 1,120 0,049
Синдекан-связывающий белок Sdcbp -1,080 1,170 0,008 GO:0007265 передача сигнала белка Ras
Врожденная липодистрофия Берардинелли-Сейпа, 2 гомолог (человеческий) Bscl2 -1,082 -1,006 0,047 GO:0008150 биологический_процесс
Дегидрогеназа/редуктаза (семейство SDR), представитель 1 Dhrsl -1,083 1,116 0,006 GO:0055114 окисление-восстановление
Полимераза (ДНК- направляемая), гамма Polg -1,089 -1,102 0,029 GO:0006264 репликация митохондриальной ДНК; GO:0006287 нуклеотид-эксцизионная репарация, заполнение брешей; GO:0007568 старение
Белок О-фукозилтрансфераза 1 Pofutl -1,091 1,038 0,026 GO:0001525 ангиогенез; GO:0001756 сомитогенез; GO:0005975 метаболизм углеводов; GO:0006004 метаболизм фукозы; GO:0006493 О-связанное гликозилирование аминокислот в белках; GO:0007219 сигнальный
путь Notch; 30:0007399 развитие нервной системы; GO:0007507 развитие сердца; GO:0008150 биологический_процесс
Наружное плотное волокно хвостов сперматозоидов 2 Odf2 -1,098 -1,005 0, 044 GO:0007286 развитие сперматид
Фактору узнавания ядерного преламина А подобный Narfl -1,099 -1,006 0, 017 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0016226 сборка кластера железо-сера; GO:0032364 гомеостаз кислорода; GO:0045449 регуляция транскрипции
Переносчик растворенных веществ, семейство 6 (переносчик нейромедиатора, серотонина), представитель 4 Slc6a4 -1,105 -1,065 0,038 GO:0001504 поглощение нейромедиаторов; GO:0006837 транспорт серотонина; GO:0007626 двигательное поведение; GO:0009636 ответ на токсин; GO:0015844 транспорт моноаминов; GO:0021794 развитие таламуса; GO:0051610 поглощение серотонина
Ацил-коэнзим А оксидаза 3, пристаноил АсохЗ -1,106 -1,081 0, 001 GO:0006629 метаболизм липидов; GO:0006631 метаболизм жирных кислот; GO:0006635 бетаокисление жирных кислот; GO:0033540 бетаокисление жирных кислот с использованием ацил-СоА оксидазы; GO:0055114 окислениевосстановление
Семейство Shroom, представитель 2 Shrootn2 -1,115 1, 191 0,035 GO:0000902 морфогенез клеток; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0016477 миграция клеток; GO:0030835 отрицательная регуляция деполимеризации волокон актина; GO:0032438 организация меланосом; GO:0045217 поддержание межклеточных соединений; GO:0051017 сборка
- 59 035925
Аналогичный кДНК RIKEN A730011L01 ген Нейропептида FF рецептор 1 Kelch-подобный 36 (Drosophila) Фосфатидил-инозитолгликанового якоря биосинтез, класс S FDZ и LIM домен 1 Альфа-1-B гликопротеин Домен 7 с WD повтором Белок О-связанная манноза бета-1,2-Nацетилглюкозаминилтрансфераз а Фактор роста фибробластов 11 DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) бокс, полипептид 2 4 Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин Н1 Rho-связанный ВТБ доменсодержащий 2 Белок с Ring-пальцем 135 LOC498029 Npffrl К1Ы36 Pigs Pdliml Albg Wdr7 Pomgntl Fgfll Ddx24 Hnrphl Rhobtb2 Rnfl35 -1,115 -1,117 -1,119 -1,128 -1,131 -1,132 -1,133 -1,135 -1,135 -1,139 -1,143 -1,145 -1,147 -1,077 -1,111 -1,021 1, 007 1, 111 -1,048 -1,041 -1,056 -1, 162 1, 006 1, 100 -1,024 -1,045 0, 023 0, 024 0, 014 0, 033 0, 049 0, 005 0, 017 0, 012 0, 016 0, 027 0, 040 0, 013 0, 013 пучков волокон актина GO:0006281 репарация ДНК GO:0007165 передача сигнала; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками GO:0006506 GPI биосинтез якоря; GO:0016255 присоединение GPI якоря к белку GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0045449 регуляция транскрипции GO:0006487 N-связанное гликозилирование аминокислот в белках; GO:0006493 0- связанное гликозилирование аминокислот в белках; GO:0008150 биологический процесс GO:0006396 процессинг РНК GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала GO:0006270 инициация ДНК-зависимой
репликации ДНК; GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала; GO:0047497 транспорт митохондрий по микротрубочкам
Связанная с вирусом осповакцины киназа 3 Vrk3 -1,150 1, 011 0, 046 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0032516 положительная регуляция активности фосфопротеинфосфатазы; GO:0070373 отрицательная регуляция каскада ERK1 и ERK2
Кардиотропин-подобный цитокин фактор 1 Clcfl -1,150 -1,144 0, 029 GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором клеточной поверхности; GO:0007259 каскад JAK-STAT; GO:0030183 дифференциация В-клеток
Избыточно экспрессируемый в опухоли предстательной железы белок 1 Ptovl -1,154 -1,014 0,050 GO:0045449 регуляция транскрипции
Активированная митогеном киназа протеинкиназы 1 Map 3 k1 -1,158 -1,106 0, 008 GO:0000165 каскад МАРКИК; GO:0000186 стимуляция активности МАРКК; GO:0000209 полиубиквитинирование белков; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006970 ответ на осмотический стресс; GO:0007179 сигнальный путь рецептора трансформирующего фактора роста-бета; GO:0007249 каскад 1-каппаВ киназа/NFкаппаВ; GO:0007254 каскад ЛТК; GO:0007256 стимуляция активности JNKK; GO:0007257 стимуляция активности JUN киназы
Связанный с гомеостазом кальция белок Cherp|RGD13 11847 -1,160 -1,040 0, 018 GO:0006396 процессинг РНК; GO:0006874 гомеостаз ионов кальция в клетках;
- 60 035925
эндоплазматического ретикулума | аналогичный 1700030K09Rik белку GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации
Семейство рецепторов прогестина и адипоф, представитель III Paqr3 -1,161 -1,063 0, 016
Супрессор опухолевого роста глиомы ген-кандидат 2 Gltscr2 -1, 162 -1,123 0, 012
Поли(гС)-связывающий белок 2 Pcbp2 -1,162 -1,015 0, 014 GO:0008380 сплайсинг РНК
ТНО комплекс 5 ThocS -1,163 -1,025 0, 036 G0:0006397 процессинг мРНК; G0:0006406 экспорт мРНК из ядра; GO:0006810 транспорт; GO:0008150 биологический_процесс; GO:0008380 сплайсинг РНК; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0045650 отрицательная регуляция дифференциации макрофагов; GO:0046784 экспорт безинтронной вирусной мРНК из ядра хозяина; GO:0051028 транспорт мРНК
Глицин-, глутамат-, тиенилциклогексиллиперидинсвязывающий белок LOC246295 -1,165 1,035 0, 045
Семейство со сходством последовательностей 113, представитель А Famll3a -1,171 1,022 0, 049
Взаимодействующий с богатым лейцином повтором (в FLII) белок 1 Lrrfipl -1,175 1,000 0, 048 GO:0045449 регуляция транскрипции
AlkB, репарации после Alkbh3 -1,177 -1,138 0, 001 GO:0006281 репарация ДНК; GO:0055114
алкилирования гомолог 3 (Е. coli) окисление-восстановление
Связывающий белокпредшественник бета-амилоида (А4) белок, семейство В, представитель 3 Apbb3 -1,181 1,016 0,018
Ингибитор циклинзависимой киназы 2В (р!5, ингибирует CDK4) Cdkn2b -1,185 -1,104 0,017 GO:0000079 регуляция активности циклинзависимой протеинкиназы; GO:0000086 G2/M переход митотического клеточного цикла; GO:0007050 арест клеточного цикла; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0014070 ответ на органическое циклическое вещество; GO:0030219 дифференциация мегакариоцитов; GO:0030511 положительная регуляция сигнального пути рецептора трансформирующего фактора роста-бета; GO:0030858 положительная регуляция дифференциации эпителиальных клеток; GO:0031575 контрольный пункт G1/S перехода; GO:0031668 клеточный ответ на внеклеточную стимуляцию
СП2-ассоциированный белок Cd2ap -1,189 -1,089 0,039 GO:0016337 межклеточная адгезия; GO:0016477 миграция клеток; GO:0043161 протеасомный убиквитин-зависимый катаболизм белков; GO:0048259 // регуляция рецепторопосредованного эндоцитоза
АТФаза, Na+/K+ переносящая, Atplbl -1,192 -1,020 0, 036 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0006754
полипептид бета-1 биосинтез ATP; GO:0006811 ионный транспорт;
GO:0006813 транспорт ионов калия;
GO:0006814 транспорт ионов натрия;
GO:0030001 транспорт ионов металлов
Белок с Ring-пальцем 114 Rnfll4 -1,193 1, 005 0, 050 GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007283 сперматогенез; GO:0030154 дифференциация клеток
Инозитолполифосфат фосфатаза-подобный 1 Inppll -1,198 -1,022 0,046 GO:0006006 метаболизм глюкозы; GO:0007420 развитие головного мозга; GO:0008156 отрицательная регуляция репликации ДНК; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0009791 постэмбриональное развитие; GO:0010629 отрицательная регуляция экспрессии генов; GO:0010642 отрицательная регуляция сигнального пути рецептора фактора роста тромбоцитов; GO:0010977 отрицательная регуляция развития нейрональных отростков; GO:0032868 ответ на стимуляцию инсулином; GO:0032957 метаболизм инозитолтрифосфата
ТАО киназа 2 Taok2 -1,200 -1,058 0,010 GO:0000186 стимуляция активности МАРКК; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0008360 регуляция формы клеток; GO:0030036 организация актинового цитоскелета; GO:0046330 положительная регуляция каскада JNK; GO:0048041 сборка фокальных контактов; GO:0000186 стимуляция активности МАРКК
Динамин 2 Dnm2 -1,200 -1,085 0,036 GO:0006892 пост-Гольджи опосредованный везикулами транспорт; GO:0006897 эндоцитоз; GO:0006898 рецептор-опосредованный эндоцитоз; GO:0016044 организация клеточной мембраны; GO:0031623 интернализация рецепторов; GO:0033572 транспорт трансферрина
Кальциевый канал, Cacnb - 1, o, G0:0006811 ионный транспорт; G0:0006816
потенциалозависимый, бета-3 субъединица 3 1,200 009 029 транспорт ионов кальция; GO:0050852 сигнальный путь Т-клеточного рецептора
Аналогичный открытой рамке считывания 172 хромосомы 1 RGD1303271 -1,201 -1,049 0, 048
Пре-В-клеточного лейкоза гомеобокс 2 Pbx2 -1,202 -1,007 0,019 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0009954 формирование проксимальной/дистальной структуры; GO:0030326 морфогенез эмбриональных конечностей; GO:0045944 положительная регуляция транскрипции с промотора РНКполимеразы II
SCYl-подобный 1 (S’, cenevisiae) | латентный трансформирующий фактор роста-бета-связывающий белок 3 Scyll1Ltbp3 -1,204 1,032 0,034 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006890 ретроградный опосредованный везикулами транспорт, из аппарата Гольджи в ЭР; GO:0016192 опосредованный везикулами транспорт
Ольфакторный рецептор 1765 О1Г1765 -1,206 -1,436 0,003 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей,
- 62 035925
участвующих в сенсорном восприятии запаха
Трансмембранный фрагмент ингибитора ВАХ-содержащий белок 6 ТтЫтб -1,209 -1,048 0,006 GO:0007283 сперматогенез; GO:0030324 развитие легких; GO:0043066 отрицательная регуляция апоптоза
Переносчик растворенных веществ, семейство переносчиков органических анионов, представитель 2Ы Slco2bl -1,210 1, 027 0, 030 GO:0001889 развитие печени; GO:0006811 ионный транспорт; GO:0015721 транспорт желчных кислот и желчных солей; GO:0071718 транспорт натрий-независимых эйкозаноидов
Ассоциированный с остаточным амином рецептор 8с TaarSc -1,210 1,130 0,011 G0:0007165 передача сигнала; G0:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками
Трансмембранный белок, ассоциированный с адипоцитами, 1 Tpral -1,211 -1,019 0, 033
Синдром ДиДжорджа, критической области ген 2 Dgcr2 -1,211 -1, 046 0, 036 GO:0042493 ответ на лекарственное средство
Казеин киназа 1, дельта | переносчик растворенных веществ, семейство 16, представитель 3 (переносчик монокарбоновых кислот 4) CsnkldlSlcl 6a3 -1,211 -1,042 0, 021 GO:0000278 митотический клеточный цикл; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0032436 положительная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого катаболизма белков; GO:0032922 циркадная регуляция экспрессии генов; GO:0042752 регуляция циркадного ритма; GO:0006090 метаболизм пирувата; GO:0015711 транспорт органических анионов; GO:0055085 трансмембранный перенос
Способный связываться с матриксом фактор В Safb -1,219 -1,003 0, 016 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0030520 сигнальный путь
рецептора эстрогена; GO:0040007 рост; G0:0042445 метаболизм гормонов; G0:0050684 регуляция процессинга мРНК
MAP/регулируемая сродством к микротрубочкам киназа 2 Mark2 -1,219 -1,025 0,044 G0:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006979 ответ на окислительный стресс; GO:0007243 каскад внутриклеточной протеинкиназы; GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0030154 дифференциация клеток; GO:0045197 создание или поддержание апикальной/базальной полярности эпителиальных клеток
Era (G-белок)-подобный 1 (Е. coll) Erall -1,219 1,006 0,040
RT1 класс I, локус СЕ12 | RT1 класс I, локус 1 | RT1 класс I, локус СЕ14 RT1- CE12|RT1- CE14 -1,220 -1,156 0,002 GQ:0002474 процессинг антигена и представление пептидного антигена через МНС класса I; GO:0006955 иммунный ответ; G0:0019882 процессинг и представление антигена
Инкорпоратор серина 3 Serinc3 -1,220 1,055 0,021 GO:O006658 метаболизм фосфатидилсерина; GO :0006665 метаболизм сфинголипидов; G0:0006917 индукция апоптоза; G0:0015825 транспорт L-серина; GO:0051347 положительная регуляция активности трансферазы
Предрасположенность к раку, кандидат 3 Casc3 -1,225 -1,024 0,048 G0:0000184 катаболизм транскрибируемой в ядре мРНК, нонсенс-опосредованная деградация; GO:0006397 процессинг мРНК; G0:0006417 регуляция трансляции; G0:0006810
транспорт; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0008298 внутриклеточная локализация мРНК; GC:0008380 сплайсинг РНК; G0:0051028 транспорт мРНК
САВ2-взаимодействующий белок Dab2ip -1,233 -1,016 0,038 GO: 0007165 передача сигнала; GO:0051056 регуляция опосредованной малой ГТФазой передачи сигнала
Гамма-глутамилтрансфераза 6 Ggt6 -1,233 -1,024 0, 018 GO:0006750 биосинтез глутатиона
Десатураза жирных кислот 1 РТК2В протеинтирозинкиназа 2-бета RAD23 гомолог A (S. cerevisiae') Facial Ptk2b Rad23a -1,233 -1,233 -1,234 -1,192 -1,101 -1,089 0, 021 0, 009 0, 008 GO:0006636 биосинтез ненасыщенных жирных кислот; GO:0006810 транспорт; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0007568 старение; GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0009267 клеточный ответ на голодание; GO:0009744 ответ на стимуляцию сахарозой; GO:0010033 ответ на органическое вещество; GO:0014070 ответ на органическое циклическое вещество; G0:0019369 метаболизм арахидоновой кислоты GO:0000165 каскад МАРККК; GO:0000302 ответ на активные формы кислорода; GO:0001525 ангиогенез; GO:0001556 созревание ооцитов; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006800 метаболизм кислорода и активных форм кислорода; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0006970 ответ на осмотический стресс; GO:0007015 организация волокон актина GO:0006289 нуклеотид-эксцизионная репарация; GO:0006974 ответ на повреждение ДНК; GO:0043161 протеасомный убиквитинзависимый катаболизм белков
Диссоциации ГДФ ингибитор 1 Gdil -1,235 -1,013 0, 025 GO:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала; GO:0015031 транспорт белков; GO:0043087 регуляция активности ГТФазы
Переносчик растворенных веществ, семейство 15, представитель 4 Slcl5a4 -1,237 -1,100 0,029 GO:0006857 транспорт олигопептидов; GO:0015031 транспорт белков; GO:0015817 транспорт гистидина
DALR антикодон-связывающий домен-содержащий 3 Dalrd3 -1,242 1, 008 0, 026 GO:0006420 аминоацилирование аргинил-тРНК
Аксин 1 Axinl -1,244 -1,077 0, 006 GO:0007275 развитие многоклеточного организма; GO:0007605 сенсорное восприятие звука; GO:0010800 положительная регуляция фосфорилирования пептидил-треонина; GO:0016055 сигнальный путь рецептора Wnt; GO:0030163 катаболизм белков; GO:0030178 отрицательная регуляция сигнального пути рецептора Wnt; GO:0031398 положительная регуляция убиквитинирования белков; GO:0033138 положительная регуляция фосфорилирования пептидил-серина; GO:0046330 положительная регуляция каскада JNK; GO:0060070 сигнальный путь рецептора Wnt через бета-катенин
Связанный с аутофагией ATG7 гомолог 7 (S. cerevisiae) Atg7 -1,247 -1,107 0,010 G0:0001889 развитие печени; G0:0006497 липидирование аминокислот в белках;
- 64 035925
GO: 0006520 метаболизм. клеточных аминокислот; GO:0006914 аутофагия; GO:0006996 организация органелл; GO:0007628 взрослое поведение при ходьбе; GO:0008152 метаболизм; GO:0009791 постэмбриональное развитие; GO:0015031 транспорт белков; GO:0016044 организация клеточной мембраны
Общий фактор транскрипции II I Gtf2i -1,247 1,033 0, 046 GO:0009790 эмбриональное развитие; GO:0051481 уменьшение концентрации ионов кальция в цитозоле
Фосфатидил-инозитолгликанового якоря биосинтез, класс V Pigv -1,253 1, 010 0, 005 GO:0006506 GPI биосинтез якоря; GO:0016254 предварительная сборка GPI якоря в мембране ЭР
Связанный с дефектом переднего отдела глотки I, гомолог А (С. elegans) Aphla -1,255 -1,029 0, 046 GO:0001656 развитие метанефроса; GO:0006509 протеолиз эктодоменов мембранных белков; GO:0006915 апоптоз; GO:0007220 процессинг рецептора Notch; GO:0008624 индукция апоптоза внеклеточными сигналами; GO:0016485 процессинг белков; GO:0031293 протеолиз внутриклеточных доменов мембранных белков; GO:0042987 катаболизм белка-предшественника амилоида; GO:0043085 положительная регуляция каталитической активности
Пуринэргический рецептор Р2Х, зависимый от лиганда ионный канал 4 P2rx4 -1,260 -1,135 0, 017 GO:0002028 регуляция транспорта ионов натрия; GO:0006809 биосинтез оксида азота; G0:0006810 транспорт; G0:0006811 ионный транспорт; GO:0006816 транспорт ионов
кальция; GO:0007165 передача сигнала; GO:0008217 регуляция кровяного давления; GO:0010524 положительная регуляция транспорта ионов кальция в цитозоль; GO:0010614 отрицательная регуляция гипертрофии сердечной мышцы; GO:0019228 регуляция потенциала действия в нейронах
Секреторный переносчик мембранный белок 2 ЗцАМФ -1,262 1,071 0,018 GO:0006886 внутриклеточный транспорт белков; GO:0006897 эндоцитоз; GO:0015031 транспорт белков
Вс12-псдобный I BC1211 -1,264 -1,205 0,024 GO:0001541 развитие фолликулов яичников; GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0001701 in utero эмбриональное развитие; GO:0001836 высвобождение цитохрома с из митохондрий; GO:0006915 апоптоз; GO:0006916 антиапоптоз; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0006979 ответ на окислительный стресс; GO:0007281 развитие половых клеток; GO:0007283 сперматогенез
Ольфакторный рецептор 1614 О1Г1614 -1,267 -1,411 0,004 GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
ШС7-подобный (S. csjr&vislae) Luc71 -1,270 1,061 0,043
Теломераза-ассоциированный белок 1 Tepl -1,271 -1,012 0,016 GO:0000722 поддержание теломеров за счет рекомбинации; GO:0000722 поддержание теломеров за счет рекомбинации; GO:0007004
- 65 035925
поддержание теломеров за счет теломеразы
Серин/треонин киназа 39, STE20/SFS1 гомолог (дрожжи) Stk39 -1,272 -1,061 0,030 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0043268 положительная регуляция транспорта ионов калия
CREB-связывающий белок Crebbp -1,272 -1,102 0, 002 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0008283 пролиферация клеток; GO:0016573 ацетилирование гистонов; GO:0018076 N-концевое ацетилирование пептидил-ливина; GO:0030718 поддержание стволовых клеток зародышевой линии; GO:0033261 регуляция S-фазы; GO:0045449 регуляция транскрипции; GO:0045893 положительная регуляция транскрипции, ДНКзависимая; G0:0045941 положительная регуляция транскрипции; GO:0045944 положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
Серин/треонин киназа 40 Stk40 -1,272 -1,073 0, 016 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках
Протеинкиназа N1 Pknl -1,274 -1,095 0, 035 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0006972 гиперосмотический ответ; GO:0007165 передача сигнала
Лигаза III, ДНК, АТФ- зависимая Lig3 -1,276 -1,089 0,035 ¢0:0006260 репликация ДНК; ¢0:0006281 репарация ДНК; ¢0:0006310 рекомбинация ДНК; GO:0033151 V(D)J рекомбинация
Пост-GPI присоединение к белкам 2 Pgap2 -1,277 1,012 0,026 ¢0:0006916 антиапоптоз; ¢0:0006974 ответ на повреждение ДНК; GO:0042770 ответ на повреждение ДНК, передача сигнала
Глюкагон Gcg -1,280 -1,140 0, 021 GO:0006109 регуляция метаболизма углеводов; GO:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0007188 сигнализация G-белка, связанная с вторичным мессенджером нуклеотидом цАМФ; GO:0009755 опосредованный гормонами сигнальный путь; GO:0019216 регуляция метаболизма липидов; GO:0019538 метаболизм белков; GO:0032099 отрицательная регуляция аппетита; GO:0050796 регуляция секреции инсулина
CDC42 малый эффектор 1 Cdc42sel -1,280 -1,105 0, 010 GO:0006909 фагоцитоз; GO:0008360 регуляция формы клеток
Переносчик растворенных веществ, семейство 25 (митохондриальный переносчик, переносчик фосфата), представитель 3 Slc25a3 -1,282 1,010 0, 025 GO:0055085 трансмембранный перенос
Убиквитин-ассоциированный белок 1 Ubapl -1,284 -1,090 0, 006
АТР-цитрат-лиаза Acly -1,292 -1,138 0, 025 GO:0006084 анализ метаболизма ацетил-СоА; ¢0:0006085 биосинтез ацетил-СоА; GO:0006101 метаболизм цитрата; GO:0006629 метаболизм липидов; GO:0006633 биосинтез жирных кислот; GO:0008152 метаболизм; GO:0044262 метаболизм клеточных углеводов
Калиевый канал, подсемейство К, представитель 6 I CWC15 сплайсингосома- КспкбICwcl5 I Farti35a -1,294 1,142 0, 019 GO:0006811 ионный транспорт; GO:0006813 сплайсинг ядерных мРНК, через сплайсингосому; GO:0008150
- 66 035925
ассоциированного белка гомолог (S. cerevisiae} | семейство со сходством последовательностей 35, представитель А биологический_процесс; GO:0008380 сплайсинг РНК
Инозитол (мио)-1 (или 4)монофосфатаза 2 1шра2 -1,294 -1,024 0, 018 GO:0008150 биологический процесс; GO:0046855 дефосфорилирование инозитол- фосфата
Трансмембранный белок 171 Tmeml71 -1,296 1,129 0, 022
Цинковый палец, DHHC-типа содержащий 23 Zdhhc23 -1,301 -1,025 0,002
А-киназа (PRKA) якорный белок 1 Akapl -1,301 1,061 0,022 GO:0010614 отрицательная регуляция гипертрофии сердечной мышцы; GO:0010738 регуляция сигнального каскада протеинкиназы A; GO:0032869 клеточный ответ на стимуляцию инсулином; GO:0035308 отрицательная регуляция дефосфорилирования аминокислот в белках; GO:0051534 отрицательная регуляция импорта белков NFAT в ядро; GO:0070887 клеточный ответ на химический раздражитель
Shisa гомолог 5 (Хепориз laevis) Shisa5 -1,302 1, 022 0, 010 GO:0006915 апоптоз; GO:0006917 индукция апоптоза; GO:0043123 положительная регуляция 1-каппаБ киназы
Фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2с Ppap2c -1,306 -1,145 0,048
Фактор ядерного экспорта РНК 1 Nxfl -1,307 1,174 0, 026 GO:0006405 экспорт РНК из ядра; GO:0006406 экспорт мРНК из ядра; GO:0006810 транспорт; G0:0016973 экспорт поли(А)+ мРНК из ядра; GO:0051028 транспорт мРНК
Fas-активируемая серин/треонин киназа Fastk -1,308 -1,082 0, 001 GO:0006915 апоптоз
Белок с Ring-пальцем 160 Rnfl60 -1,317 1, 091 0, 042
PCTAIRE протеинкиназа 1 Pctkl -1,318 -1,126 0, 029 GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках
Prickle гомолог 3 (Drosophila) Prickle3 -1,326 -1,096 0, 042
Переносчик растворенных веществ, семейство 9 (натрий/водород обменивающий), представитель 3 Slc9a3 -1,333 1,233 0, 025 GO:0002028 регуляция транспорта ионов натрия; GO:0006812 катионный транспорт; GO:0006814 транспорт ионов натрия; GO:0006885 регуляция pH; GO:0006898 рецептор-опосредованный эндоцитоз; GO:0007623 циркадный ритм; GO:0051384 ответ на стимуляцию глюкокортикоидом; GO:0055085 трансмембранный перенос
CDP-диацилглицерин-синтаза 1 Cdsl -1,339 -1,064 0, 014 GO:0008654 биосинтез фосфолипидов
Тринуклеотидный повтор- содержащий бВ ТпгсбЬ -1,342 -1,089 0, 040
Цитохром Р450, семейство 2, подсемейство d, полипептид 4 I цитохром Р450, семейство 2, подсемейство d, полипептид 5 Cyp2d4|Cyp2 d5 -1,347 -1,127 0, 001 G0:0008202 метаболизм стероидов; G0:0009804 метаболизм кумарина; GO:0009820 метаболизм алкалоидов; GO:0009822 катаболизм алкалоидов; GO:0009892 отрицательная регуляция метаболизма; GO:0010033 ответ на органическое вещество; GO:0016098 метаболизм монотерпеноидов; GO:0017144 метаболизм лекарственных средств; GO:0019369 метаболизм арахидоновой кислоты;
- 67 035925
GO:0033076 метаболизм алкалоида изохинолина
Гипотетический белок MGC:72616 RGD735175 -1,347 -1,059 0,021
Семейство основного домена спираль-петля-спираль, представитель е40 Bhlhe40 -1,347 -1,158 0,022 GO:0007399 развитие нервной системы; GO:0007623 циркадный ритм; GO:0009416 ответ на стимуляцию светом; GO:0009649 подгонка циркадных часов; GO:0045892 отрицательная регуляция транскрипции, ДНК-зависимая; GO:0048168 регуляция нейрональной пластичности синапсов
Фосфатидилинозитол 4-киназа, каталитическая, альфа Pi4ka -1,348 -1,089 0,009 GO:0046854 фосфорилирование фосфоинозитида; GO:0048015 фосфоинозитид-опосредованная сигнализация
Аналогичный 2310044H10Rik белок MGC93975 -1,351 -1,168 0,001
CDP-диацилглицерин-синтаза (фосфат цитидилил- трансфераза) 2 Cds2 -1,354 1,015 0,031 GO:0008654 биосинтез фосфолипидов
Пролил-эндопептидазаподобный Prepl -1,354 1, 006 0, 045 GO:0006508 протеолиз
В-клеточной транслокации ген 1, антипролиферативный Btgl -1,360 -1,130 0,043 GO:0006479 метилирование аминокислот в белках; GO:0006979 ответ на окислительный стресс; GO:0007283 сперматогенез; GO:0007286 развитие сперматид; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0042981 регуляция апоптоза; GO:0043434 ответ на стимуляцию пептидным гормоном; GO:0045603
положительная регуляция дифференциации эндотелиальных клеток; GO:0045663 положительная регуляция дифференциации миобластов; GO:0045766 положительная регуляция ангиогенеза
Клаудин 3 Cldn3 -1,373 -1,030 0, 031 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0016338 кальций-независимая межклеточная адгезия
Серин/треонин киназа 38 Stk38 -1,375 -1,058 0, 006 GO:0006464 модификация белков; GO:0006468 фосфорилирование аминокислот в белках; GO:0007243 каскад внутриклеточной протеинкиназы; GO:0008150 биологический процесс
Муцин и кадгерин подобный Mucdhl -1,375 -1,064 0, 009 GO:0007155 клеточная адгезия
Взаимодействующий с рецептором тиреоидного гормона 10 TriplO -1,377 -1,103 0, on GO:0006897 эндоцитоз; GO:0042538 ответ на гиперосмотическую засоленность
Переносчик растворенных веществ, семейство 44, представитель I Slc44al -1,381 -1,043 0, 010 GO:0015871 транспорт холина
Митофузин 2 Mfn2 -1,382 -1,103 0, 034 GO:0001825 образование бластоцист; GO:0006626 направление белков в митохондрии; GO:0007006 организация митохондриальных мембран; GO:0007050 арест клеточного цикла; GO:0008053 слияние митохондрий; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0046580 отрицательная регуляция передачи сигнала белка Ras; GO:0048593 морфогенез
- 68 035925
глаз камерного типа; GO:0048662 отрицательная регуляция пролиферации гладкомышечных клеток; GO:0051646 локализация митохондрий
Переносчик растворенных веществ, семейство 9 (натрий/водород обменивающий), представитель 3 регулятор 1 Slc9a3rl -1,388 -1,041 0, 037 GO:0016055 сигнальный путь рецептора Wnt; GO:0030643 гомеостаз клеточных ионов фосфата
АТ Р-связывающая кассета, подсемейство В (MDR/TAP), представитель 6 АЪсЬб -1,390 1, 002 0, 008 GO:0006810 транспорт; GO:0055085 трансмембранный перенос
Сперматогенезассоциированный 2 Spata2 -1,390 -1,165 0, 039
Сфингомиелин-синтаза 2 Sgms2 -1,398 -1,072 0, 022 GO:0006629 метаболизм липидов; GO:0006665 метаболизм сфинголипидов; GO:0006686 биосинтез сфингомиелина
Семейство генов гомологов Ras, представитель Т2 Rhot2 -1,404 1, 018 0, 049 G0:0006915 апоптоз; G0:0007264 опосредованная малой ГТФазой передача сигнала; GO:0019725 клеточный гомеостаз; GO:0047497 транспорт митохондрий по микротрубочкам
Онкогена V-erb-b2 вируса эритробластного лейкоза гомолог 2, гомолог онкогена, полученного из нейро/глиобластомы (птичий) Erbb2 -1,417 -1,065 0, 047 GO:0001889 развитие печени; GO:0007165 передача сигнала; GO:0007166 сигнальный путь, связанный с рецептором, клеточной поверхности; GO:0007169 сигнальный путь рецептора трансмембранной протеинтирозинкиназы; GO:0007399 развитие
нервной системы; G0:0007417 развитие центральной нервной системы; GO:0007422 развитие периферической нервной системы; GO:0007507 развитие сердца; GO:0007519 развитие скелетно-мышечной ткани; GO:0007528 развитие нервно-мышечного соединения
Ин т егрин-альфа FG-GAP повтор-содержащий 3 Itfg3 -1,420 -1,003 0,039
Эндотелии 2 Edn2 -1,424 -1,091 0,001 GO:0001516 биосинтез простагландинов; GO:0001543 разрыв фолликулов яичников; GO:0002690 положительная регуляция хемотаксиса лейкоцитов; GO:0003100 регуляция системного артериального кровяного давления эндотелином; GO:0007204 повышение концентрации ионов кальция в цитозоле; GO:0007205 стимуляция активности протеинкиназы С сигнальным путем белка рецептора, связанного с G-белками; GO:0008217 регуляция кровяного давления; GO:0008284 положительная регуляция клеточной пролиферации; GO:0010460 положительная регуляция частоты сердечных сокращений; GO:0014824 гладкие мышцы артерий
Белок с Ring-пальцем 10 RnflO -1,440 -1,069 0,013 GO:0008150 биологический_процесс; GO:0045941 положительная регуляция транскрипции
- 69 035925
Альдолаза А, фруктозо- бисфосфат Aldo а -1,442 1,024 0,016 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0006000 метаболизм фруктозы; GO:0006096 гликолиз; G0:0006754 биосинтез ATP; G0:0006941 сокращение поперечнополосатых мышц; G0:0008152 метаболизм; GG:0008360 регуляция формы клеток; GO:0009408 ответ на тепловое воздействие; GO:0030388 метаболизм фруктозо-1,6-бисфосфата; GO:0032496 ответ на липополисахарид
Аденилатциклаза 6 Adcy6 -1,442 -1,031 0,036 GO:0006171 биосинтез цАМФ; GO:0007193 ингибирование активности аденилатциклазы сигнальным путем G-белка; GO:0009755 гормон-опосредованный сигнальный путь; GO:0034199 стимуляция активности протеинкиназы А
UDF-глюкоза церамид глюкозилтрансфераза Ugcg -1,443 -1,257 0,001 GO:0006665 метаболизм сфинголипидов; GO:0008610 биосинтез липидов
Ядерный рецептор, подсемейство 3, группа С, представитель 2 Nr3c2 -1,447 -1,092 0,009 GO:0006883 гомеостаз клеточных ионов натрия; GO:0007588 экскреция; GO:0031959 сигнальный путь минералокортикоидного рецептора; GO:0042127 регуляция клеточной пролиферации
Инозитол полифосфат-5- фосфатаза J Inpp5j -1,455 -1,112 0,023 GO:0010977 отрицательная регуляция развития нейрональных отростков; GO:0031115 отрицательная регуляция полимеризации микротрубочек; GO:0033137 отрицательная регуляция фосфорилирования пептидил-серина
Цитокин-подобный ядерный N-pac -1,456 -1,106 0,032 GO:0006098 пентозофосфатный шунт;
фактор п-рас GO:0055114 окисление-восстановление
Глютамат-оксалоацетат трансаминаза 2, митохондриальная (аспартатаминотрансфераза 2) Got2 -1,458 -1,135 0, 017 GO:0006103 метаболизм 2-оксоглутарата; GO:0006107 метаболизм оксалоацетата; GO:0006520 метаболизм клеточных аминокислот; GO:0006531 метаболизм аспартата; GO:0006532 биосинтез аспартата; G0:0006533 катаболизм аспартата; G0:0006536 метаболизм глутамата; GO:0009058 биосинтез; GO:0015908 транспорт жирных кислот; GO:0019550 катаболизм глутамата в аспартат
Взаимодействующий с МАХ 1 Mxil -1,466 -1,047 0, 018 GO:0000122 отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II; GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая
Вакуолярной сортировки белка 52 гомолог (S. cerevisiae) Vps52 -1,478 -1,160 0,025 GO:0015031 транспорт белков
Аденозилгомоцистеиназа Ahcy -1,487 -1,135 0,008 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0002439 хронический воспалительный ответ на стимуляцию антигеном; GO:0006730 одноуглеродный метаболизм; GO:0007584 ответ на питательные вещества; GO:0008152 метаболизм; GO:0019510 катаболизм Sаденозилгомоцистеина; GO:0042745 циркадный цикл сна/бодрствования
Меприн 1-альфа Мер la -1,502 -1,200 0,037 GO:0006508 протеолиз
Миозин IE Myole -1,516 -1,229 0,004 G0:0001570 васкулогенез; G0:0001701 In utero эмбриональное развитие; GO:0001822 развитие почек; GO:0006807 метаболизм
- 70 035925
азотистых соединений; ¢0:0030097 гемопоэз; GO:0035166 постэмбриональный гемопоэз; ¢0:0048008 сигнальный путь рецептора фактора роста тромбоцитов
Комплекс антигена 6, лимфоцитарного ЛОКУС Е Ly6e -1,541 -1,316 0, 001 GO:0001701 in utero эмбриональное развитие; GO:0030325 развитие надпочечников; ¢0:0035265 рост органов; ¢0:0042415 метаболизм норадреналина; GO:0048242 секреция адреналина; GO:0055010 морфогенез мышечной ткани желудочка сердца
Альдегид дегидрогеназа 1 семейство, представитель А1 Aldhlal -1,553 1,170 0,023 ¢0:0001822 развитие почек; ¢0:0001889 развитие печени; GO:0002072 морфогенез глазного бокала, вовлеченный в развитие глаз камерного типа; GO:0006979 ответ на окислительный стресс; GO:0007494 развитие средней кишки; ¢0:0014070 ответ на орг аничес ко е циклическое веще с тво; GO:0032355 ответ на стимуляцию эстрадиолом; ¢0:0032526 ответ на ретиноевую кислоту; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; ¢0:0042572 метаболизм ретинола
Ольфакторный рецептор 434 О1Г434 -1,560 -1,382 0, 000 ¢0:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками
Ольфакторный рецептор 1607 О1Г1607 -1,578 -1,370 0,043 ¢0:0007186 сигнальный путь белка рецептора, связанного с G-белками; ¢0:0050911 обнаружение химических раздражителей, участвующих в сенсорном восприятии запаха
Ингибитор сериновой Spinel -1,611 -1,093 0,011 ¢0:0001763 морфогенез ветвящейся структуры;
пептидазы, Kunitz типа 1 GO:0001892 развитие плаценты эмбриона; GO:0030198 организация внеклеточного матрикса; GO:0060670 ветвление, вовлеченное в морфогенез плаценты эмбриона; GO:0060674 развитие кровеносных сосудов плаценты
D-сайт промотора альбумина (D-бокс альбумина)- связывающий белок Dbp -1,647 -1,918 0, 000 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0042127 регуляция клеточной пролиферации; GO:0048511 периодический процесс
Переносчик растворенных веществ, семейство 5 (натрий-зависимый переносчик витаминов), представитель б Slc5a6 -1,650 -1,222 0,021 GO:0006811 ионный транспорт; GO:0006814 транспорт ионов натрия; GO:0015878 транспорт биотина; GO:0015887 трансмембранный перенос пантотената; GO:0055085 трансмембранный перенос
Множественная инозитол- полифо сфат- ги с тидин фосфатаза 1 Minppl -1,658 -1,225 0,010 GO :0048015 фосфоинозитид-опосредованная сигнализация
Tsukushin Tsku -1,682 1, 012 0, 014
Переносчик растворенных веществ, семейство 26, представитель 3 Slc26a3 -1,724 -1,112 0, 034 GO:0006820 анионный транспорт; GO:0008272 транспорт сульфатов; GO:0055085 трансмембранный перенос
Цистатионаза гамма-лиаза) (цистатион Cth -1,725 -1,172 0,046 GO:0006520 метаболизм клеточных аминокислот; GO:0006749 метаболизм глутатиона; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0008652 биосинтез аминокислот в клетках; GO:0018272 связывание белком пиридоксаль-5фосфата через пептидил-Иб-пиридоксаль
фосфат-Ь-лизин; GO:0019344 биосинтез
цистеина; GO:0019346 транссульфурирование
// подтвержденное заявление автора;
¢0:0030308 отрицательная регуляция роста
клеток; GO:0050667 метаболизм гомоцистеина;
¢0:0051289 гомотетрамеризация белков
Бельк периферического миелина 22 Ртр22 -1,955 -1,443 0,042 ¢0:0007049 клеточный цикл; GO:0007050 арест клеточного цикла; GO:0008285 отрицательная регуляция клеточной пролиферации; GO:0030154 дифференциация клеток; ¢0:0032288 сборка миелина; GO:0042552 ми глинизация
11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 Hsdllb2 -2,002 1,001 0,041 GO:0001666 ответ на гипоксию; GO:0002017 регуляция объема крови за счет почечного альдостерона; ¢0:0006950 ответ на стресс; ¢0:0007565 женская беременность; ¢0:0008152 метаболизм; GO:0008211 метаболизм глюкокортикоидов; GO:0032094 ответ на пишу; ¢0:0032868 ответ на стимуляцию инсулином; GO:0042493 ответ на лекарственное средство; GO:0048545 ответ на стимуляцию стероидным гормоном
17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 Hsdl7b2 -2,530 -1,603 0,040 ¢0:0006694 биосинтез стероидов; GO:0032526 ответ на ретиноевую кислоту; GO:0055114
Ядерный рецептор, подсемейство 1, группа D, представитель 1 | альфарецептор тиреоидного гормона NrldllThra -2,844 -2,072 0,018 GO:0006355 регуляция транскрипции, ДНКзависимая; GO:0007623 циркадный ритм; GO:0001502 конденсация хрящей; GO:0001503 окостенение; ¢0:0001822 развитие почек; ¢0:0001889 развитие печени; ¢0:0002155 регуляция опосредованного тиреоидным гормоном сигнального пути; GO:0006950 ответ на стресс; GO:0007420 развитие головного мозга; GO:0007611 обучение или память
Список литературы
Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, Pettersson S, Conway S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1) :104-12 .
Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, Hooper LV, Gordon JI. A genomic view of the humanBacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28,-299(5615) :2074-6.
Wendler WM, Kremmer Ξ, Forster R, Winnacker EL. Identification of pirin, a novel highly conserved nuclear protein. J Biol Chem. 1997 Mar 28,-272(13):8482-9.
Berg, D.J., Davidson, N., Kuhn, R., Muller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W., Rennick, D.
Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4+ Thllike responses (1996) Journal of Clinical Investigation, 98 (4), 1010-1020.
Все публикации, упомянутые в приведенной выше спецификации, включены в настоящий документ посредством ссылки. Различные модификации и вариации описанных способов и системы по изобретению будут очевидны для специалистов в данной области без отклонения от сущности и объема изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными предпочтительными вариантами осуществления, следует понимать, что заявленное изобретение не должно быть чрезмерно ограничено такими кон
- 72 035925 кретными вариантами осуществления. Действительно, различные модификации описанных вариантов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в области биохимии и молекулярной биологии или связанных областях, должны входить в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (55)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение полипептида для лечения и/или профилактики заболевания у индивидуума;
    причем указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание;
    причем указанный полипептид по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6.
  2. 2. Применение по п.1, при котором указанное заболевание поражает пищеварительный тракт, отдел пищеварительного тракта, печень, клетки печени, эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки, почки, селезенку, легкие, сердце, поджелудочную железу и/или клетки поджелудочной железы.
  3. 3. Применение по п.1, при котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника (IBD), колита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, целиакии, атопического дерматита, ринита, синдрома раздраженной кишки (IBS), язвенного колита, синдрома воспаления резервуара, болезни Крона, функциональной диспепсии, атопических заболеваний, некротизирующего энтероколита, неалкогольной жировой инфильтрации печени, желудочно-кишечной инфекции, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, ХОБЛ, миокардита и их комбинаций.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для уменьшения воспаления эпителиальных клеток ткани или органа у индивидуума.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для повышения целостности кишечного барьера у индивидуума.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для изменения бактериального состава в ткани или органе для создания полезной микрофлоры, предпочтительно указанный полипептид предназначен для снижения уровня одного или нескольких видов сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у индивидуума и/или снижения уровня одного или нескольких видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у индивидуума.
  7. 7. Применение по пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для уменьшения или предотвращения нарушения целостности слизистого эпителия, и/или уменьшения или предотвращения сокращения количества бокаловидных клеток в эпителии, и/или уменьшения или предотвращения инфильтрации иммунными клетками собственной пластинки слизистой оболочки индивидуума.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для регуляции экспрессии одного или нескольких провоспалительных генов и/или одного или нескольких генов целостности барьера в клетке или клетках индивидуума.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для регуляции экспрессии в клетке или клетках индивидуума одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена Π-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
  10. 10. Применение по п.9, при котором указанный полипептид предназначен для уменьшения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si) и гена дефензина-α 24 (Defa24).
  11. 11. Применение по п.9, при котором указанный полипептид предназначен для увеличения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена Π-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
    - 73 035925
  12. 12. Применение по любому из пп.1-3, при котором указанный полипептид предназначен для уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках индивидуума.
  13. 13. Применение по любому из пп.1-3, при котором полипептид предназначен для уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ В клетке или клетках индивидуума.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-3, при котором полипептид предназначен для улучшения состояния пищеварительного тракта у индивидуума.
  15. 15. Применение полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид для лечения и/или профилактики заболевания у индивидуума;
    причем указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание, причем указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, и/или причем указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 75% идентична последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5.
  16. 16. Применение по п.15, при котором указанное заболевание поражает пищеварительный тракт, отдел пищеварительного тракта, печень, клетки печени, эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки, почки, селезенку, легкие, сердце, поджелудочную железу и/или клетки поджелудочной железы.
  17. 17. Применение по п.15, при котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника (IBD), колита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, целиакии, атопического дерматита, ринита, синдрома раздраженной кишки (IBS), язвенного колита, синдрома воспаления резервуара, болезни Крона, функциональной диспепсии, атопических заболеваний, некротизирующего энтероколита, неалкогольной жировой инфильтрации печени, желудочно-кишечной инфекции, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, ХОБЛ, миокардита и их комбинаций.
  18. 18. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения воспаления эпителиальных клеток ткани или органа индивидуума.
  19. 19. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для повышения целостности кишечного барьера у индивидуума.
  20. 20. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для изменения бактериального состава в ткани или органе для создания полезной микрофлоры, предпочтительно указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для снижения уровня одного или нескольких видов сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе индивидуума и/или снижения уровня одного или нескольких видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе у индивидуума.
  21. 21. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения или предотвращения нарушения целостности слизистого эпителия, и/или уменьшения или предотвращения сокращения количества бокаловидных клеток в эпителии, и/или уменьшения или предотвращения инфильтрации иммунными клетками собственной пластинки слизистой оболочки индивидуума.
  22. 22. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для регуляции экспрессии одного или нескольких провоспалительных генов и/или одного или нескольких генов целостности барьера в клетке или клетках индивидуума.
  23. 23. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для регуляции экспрессии в клетке или клетках индивидуума одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена 11-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
  24. 24. Применение по п.23, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si) и гена дефензина-α 24 (Defa24).
    - 74 035925
  25. 25. Применение по п.23, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для увеличения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена 11-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
  26. 26. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках индивидуума.
  27. 27. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ В клетке или клетках индивидуума.
  28. 28. Применение по любому из пп.15-17, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для улучшения состояния пищеварительного тракта у индивидуума.
  29. 29. Применение клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, для лечения и/или профилактики заболевания у индивидуума;
    причем указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание и/или аутоиммунное заболевание;
    причем указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, и/или причем указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 75% идентична последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5.
  30. 30. Применение по п.29, при котором указанное заболевание поражает пищеварительный тракт, отдел пищеварительного тракта, печень, клетки печени, эпителиальные клетки, эпидермальные клетки, нейрональные клетки, почки, селезенку, легкие, сердце, поджелудочную железу и/или клетки поджелудочной железы.
  31. 31. Применение по п.29, при котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника (IBD), колита, ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа, целиакии, атопического дерматита, ринита, синдрома раздраженной кишки (IBS), язвенного колита, синдрома воспаления резервуара, болезни Крона, функциональной диспепсии, атопических заболеваний, некротизирующего энтероколита, неалкогольной жировой инфильтрации печени, желудочно-кишечной инфекции, волчанки, нефрита/гломерулонефрита, астмы, ХОЗЛ, миокардита и их комбинаций.
  32. 32. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для уменьшения воспаления эпителиальных клеток ткани или органа у индивидуума.
  33. 33. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для повышения целостности кишечного барьера у индивидуума.
  34. 34. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для изменения бактериального состава в ткани или органе для создания полезной микрофлоры, предпочтительно при котором указанная клетка-хозяин предназначена для снижения уровня одного или нескольких видов сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе индивидуума и/или снижения уровня одного или нескольких видов не сбраживающих лактозу бактерий в ткани или органе индивидуума.
  35. 35. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для уменьшения или предотвращения нарушения целостности слизистого эпителия, и/или уменьшения или предотвращения сокращения количества бокаловидных клеток в эпителии, и/или уменьшения или предотвращения инфильтрации иммунными клетками собственной пластинки слизистой оболочки индивидуума.
  36. 36. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для регуляции экспрессии одного или нескольких провоспалительных генов и/или одного или нескольких генов целостности барьера в клетке или клетках индивидуума.
  37. 37. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для регуляции экспрессии в клетке или клетках индивидуума одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si), гена дефензина-α 24 (Defa24), гена 11-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
    - 75 035925
  38. 38. Применение по п.37, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для уменьшения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена белка 3-β из регенерирующих островков (Reg3b), гена резистинподобного γ/резистинподобного β белка (Retnlg|Retnlb), гена резистинподобной молекулы-β (RELMb), гена сахаразы-изомальтазы (α-глюкозидазы) (Si) и гена дефензина-α 24 (Defa24).
  39. 39. Применение по п.37, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для увеличения экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из гена Π-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd11b2), гена 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (Hsd17b2) и гена ядерного рецептора Ю1/а-рецептора тиреоидного гормона (Nr1d1|Thra).
  40. 40. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для уменьшения активации провоспалительных путей в клетке или клетках индивидуума.
  41. 41. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная полинуклеотидная последовательность предназначена для уменьшения активности и/или экспрессии NF-κβ В клетке или клетках индивидуума.
  42. 42. Применение по любому из пп.29-31, при котором указанная клетка-хозяин предназначена для улучшения состояния пищеварительного тракта у индивидуума.
  43. 43. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания и/или аутоиммунного заболевания, содержащая полипептид, или полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, или клетку-хозяин, содержащую вектор экспрессии, содержащий указанную полинуклеотидную последовательность, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель;
    причем указанный полипептид по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6; и причем указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, и/или причем указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 75% идентична последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5.
  44. 44. Применение по любому из пп.1-14, при котором указанный полипептид является инкапсулированным.
  45. 45. Применение по любому из пп.15-28, при котором указанный полипептид является инкапсулированным.
  46. 46. Применение по любому из пп.29-42, при котором указанный полипептид является инкапсулированным.
  47. 47. Фармацевтическая композиция по п.43, при которой указанный полипептид, полинуклеотид или клетка-хозяин являются инкапсулированными.
  48. 48. Применение по любому из пп.1-14, при котором полипептид представляет собой рекомбинантный полипептид.
  49. 49. Применение по любому из пп.15-28, при котором указанный полипептид представляет собой рекомбинантный полипептид.
  50. 50. Применение по любому из пп.29-42, при котором указанный полипептид представляет собой рекомбинантный полипептид.
  51. 51. Фармацевтическая композиция по п.43, при которой указанный полипептид представляет собой рекомбинантный полипептид.
  52. 52. Применение по любому из пп.15-28, при котором вектор экспрессии содержит указанную полинуклеотидную последовательность.
  53. 53. Фармацевтическая композиция по п.43, при которой вектор экспрессии содержит указанную полинуклеотидную последовательность.
  54. 54. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.43, 47, 51 и 53, включающий смешивание указанного полипептида, или полинуклеотидной последовательности, или клетки-хозяина с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
  55. 55. Способ по п.54, в котором указанный полипептид или полинуклеотидная последовательность инкапсулируется во время указанного процесса;
    причем указанный полипептид по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6; и причем указанная полинуклеотидная последовательность кодирует полипептид, который по меньшей мере на 75% идентичен последовательности SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 6, и/или причем указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 75% идентична последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5.
EA201791426A 2014-12-23 2015-12-22 Полипептид и иммуномодуляция EA035925B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201423083 2014-12-23
PCT/GB2015/054113 WO2016102951A1 (en) 2014-12-23 2015-12-22 Pirin polypeptide and immune modulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791426A1 EA201791426A1 (ru) 2017-11-30
EA035925B1 true EA035925B1 (ru) 2020-09-01

Family

ID=55069009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791426A EA035925B1 (ru) 2014-12-23 2015-12-22 Полипептид и иммуномодуляция

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10456444B2 (ru)
EP (2) EP3193901B1 (ru)
JP (2) JP6427278B2 (ru)
KR (1) KR20170091157A (ru)
CN (1) CN107810008B (ru)
AU (1) AU2015370665B2 (ru)
BR (1) BR112017013274A2 (ru)
CA (1) CA2970234A1 (ru)
CY (1) CY1120671T1 (ru)
DK (1) DK3193901T3 (ru)
EA (1) EA035925B1 (ru)
ES (1) ES2668934T3 (ru)
HR (1) HRP20180847T1 (ru)
HU (1) HUE037476T2 (ru)
IL (1) IL252812B (ru)
LT (1) LT3193901T (ru)
ME (1) ME03077B (ru)
MX (1) MX2017008449A (ru)
NO (1) NO3193901T3 (ru)
PL (1) PL3193901T3 (ru)
PT (1) PT3193901T (ru)
RS (1) RS57311B1 (ru)
SG (2) SG10202105996WA (ru)
SI (1) SI3193901T1 (ru)
TR (1) TR201808159T4 (ru)
TW (1) TW201627319A (ru)
WO (1) WO2016102951A1 (ru)
ZA (1) ZA201703894B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
BR112017013274A2 (pt) 2014-12-23 2018-02-06 4D Pharma Research Limited polipeptídeo e imunomodulação
SG11201704811YA (en) 2014-12-23 2017-07-28 4D Pharma Res Ltd Immune modulation
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN115364122A (zh) 2015-06-15 2022-11-22 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SI3307288T1 (sl) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Spojine, ki vsebujejo bakterijske seve
CN112569262A (zh) 2015-11-20 2021-03-30 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
CN108883139B (zh) 2016-03-04 2022-04-26 4D制药有限公司 包含细菌菌株的组合物
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
MA48939B1 (fr) 2017-05-22 2021-06-30 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain
JP6837581B2 (ja) 2017-06-14 2021-03-03 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ属の細菌株を含む組成物及びその使用
RS61210B1 (sr) 2017-06-14 2021-01-29 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
CN113481292A (zh) * 2017-12-19 2021-10-08 武汉大学 11β-HSD2及表观遗传标记作为关节软骨发育不良及骨关节炎易感早期标志物的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055703A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Glycotope Gmbh Microorganisms or fractions thereof capable of activating cellular immunity against carbohydrates

Family Cites Families (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1008077A (en) 1908-12-28 1911-11-07 Bernard A Schroder Water-heater.
US1004601A (en) 1909-01-04 1911-10-03 James Steel Type-assembling device.
US1005857A (en) 1910-02-09 1911-10-17 Otis Elevator Co Alternating-current electromagnet.
US1008602A (en) 1911-02-14 1911-11-14 Golladay Lake Cereal-percolator.
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
JPS5031249B1 (ru) 1970-12-17 1975-10-08
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
JPS5710876B2 (ru) 1974-04-08 1982-03-01
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
NL8300698A (nl) 1983-02-24 1984-09-17 Univ Leiden Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
FR2613624B1 (fr) 1987-04-10 1990-11-23 Roussy Inst Gustave Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinee a reduire les effets des b-lactamines
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
ATE165738T1 (de) 1988-08-02 1998-05-15 Gastro Services Pty Ltd Behandlung von gastro-intestinalen krankheiten
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
WO1991017243A1 (en) 1990-05-09 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A cellulase preparation comprising an endoglucanase enzyme
GB9107305D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Unilever Plc Probiotic
DE69316801T2 (de) 1992-07-20 1998-05-20 Yakult Honsha Kk Spezies-Spezifische Oligonukleotide gegen Bifidobakterien und Verfahren zum Nachweis unter Verwendung derselben
EP0673429B1 (en) 1992-12-10 2002-06-12 Dsm N.V. Production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5741665A (en) 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
AUPM823094A0 (en) 1994-09-16 1994-10-13 Goodman Fielder Limited Probiotic compositions
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
RU2078815C1 (ru) 1995-01-17 1997-05-10 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов
JPH08259450A (ja) 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
AUPN698495A0 (en) 1995-12-06 1996-01-04 Pharma Pacific Pty Ltd Improved therapeutic formulation and method
SE508045C2 (sv) 1996-02-26 1998-08-17 Arla Ekonomisk Foerening Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav
CA2249189A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 The University Of New South Wales Alteration of microbial populations in the gastrointestinal tract
AUPN881396A0 (en) 1996-03-20 1996-04-18 Arnott's Biscuits Limited Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract
AU2152897A (en) 1996-03-27 1997-10-17 Novo Nordisk A/S Alkaline protease deficient filamentous fungi
US6033864A (en) 1996-04-12 2000-03-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
SE511524C2 (sv) 1997-06-02 1999-10-11 Essum Ab Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier
US5925657A (en) 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US5951977A (en) 1997-10-14 1999-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Competitive exclusion culture for swine
IT1298918B1 (it) 1998-02-20 2000-02-07 Mendes Srl Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche
DE19826928A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Novartis Consumer Health Gmbh Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen
ID29150A (id) 1999-01-15 2001-08-02 Entpr Ireland Cs Penggunaan lactobacillus salivarius
US7090973B1 (en) * 1999-04-09 2006-08-15 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics
AU7073400A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
MX261332B (es) 2000-02-08 2008-10-14 Hoffmann La Roche Uso de proteasas estables en acido para alimento de animales.
FR2808689B1 (fr) 2000-05-11 2004-09-03 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs
US20020013270A1 (en) 2000-06-05 2002-01-31 Bolte Ellen R. Method for treating a mental disorder
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
WO2002042328A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Washington University Method for studying the effects of commensal microflora on mammalian intestine and treatments of gastrointestinal-associated disease based thereon
DE10101793A1 (de) 2001-01-17 2002-08-01 Manfred Nilius Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
EP1227152A1 (en) 2001-01-30 2002-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Bacterial strain and genome of bifidobacterium
KR100437497B1 (ko) 2001-03-07 2004-06-25 주식회사 프로바이오닉 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제
EP1243273A1 (en) 2001-03-22 2002-09-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters
EP1379552B2 (en) 2001-04-20 2014-11-19 The Institute for Systems Biology Toll-like receptor 5 ligands and methods of use
EP1260227A1 (en) 2001-05-23 2002-11-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria
PE20030284A1 (es) 2001-07-26 2003-05-01 Alimentary Health Ltd Cepas de bifidobacterium
AU2002341384A1 (en) 2001-09-05 2003-03-24 Actial Farmaceutica, Lda. Lactic acid bacteria comprising unmethylated cytosine-guanine dinucleotides for use in therapy
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
WO2003045317A2 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Washington University Therapeutic protein and treatments
AU2002365279B2 (en) 2001-12-17 2009-08-13 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
US7101565B2 (en) 2002-02-05 2006-09-05 Corpak Medsystems, Inc. Probiotic/prebiotic composition and delivery method
DE10206995B4 (de) 2002-02-19 2014-01-02 Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
JP2003261453A (ja) 2002-03-11 2003-09-16 Nippon Berumu Kk Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤
DK1565547T4 (da) 2002-06-28 2013-01-14 Biosearch S A Probiotiske stammer, en fremgangsmåde til selektion deraf, præparater deraf samt anvendelse deraf
US20040005304A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Mak Wood, Inc. Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions
WO2004065577A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides and polypeptides associated with the nf-kb pathway
GB0307026D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Rowett Res Inst Bacterial supplement
EP1481681A1 (en) 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005007834A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Probionic Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
US7485325B2 (en) 2003-08-06 2009-02-03 Gayle Dorothy Swain Animal food supplement compositions and methods of use
JP4683881B2 (ja) 2003-08-27 2011-05-18 有限会社アーク技研 抗腫瘍活性剤
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US20050163764A1 (en) 2003-09-22 2005-07-28 Yale University Treatment with agonists of toll-like receptors
GB0323039D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Danisco Method
ES2314461T3 (es) 2003-10-24 2009-03-16 N.V. Nutricia Composicion simbiotica para bebes.
US20050239706A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Washington University In St. Louis Modulation of fiaf and the gastrointestinal microbiota as a means to control energy storage in a subject
US20090257993A1 (en) 2003-12-17 2009-10-15 M Rabet Laura Lactic Acid Producing Bacteria and Lung Function
ES2235642B2 (es) 2003-12-18 2006-03-01 Gat Formulation Gmbh Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.
GB0400976D0 (en) * 2004-01-16 2004-02-18 Univ Cambridge Tech Methods of diagnosis
CN1954066A (zh) 2004-03-22 2007-04-25 美国政府健康及人类服务部 细胞和病毒灭活
JP2007535924A (ja) 2004-05-07 2007-12-13 − グスタフ ユングレン、ハンス ワクチン用アジュバントとしてのフラジェリンの使用
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP2286832B1 (en) 2004-06-07 2014-07-23 Qu Biologics Inc Bacterial compositions for the treatment of cancer
EP1629850B2 (en) 2004-08-24 2013-05-22 N.V. Nutricia Nutritional composition comprising indigestible transgalactooligosaccharides and digestible galactose saccharides
US20060062773A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal gastrointestinal flora
KR100468522B1 (ko) 2004-10-12 2005-01-31 주식회사 프로바이오닉 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63
US20060115465A1 (en) 2004-10-29 2006-06-01 Macfarlane George Treatment of gastrointestinal disorders
ITMI20042189A1 (it) 2004-11-16 2005-02-16 Anidral Srl Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale
PL1855550T3 (pl) 2005-02-28 2012-03-30 Nutricia Nv Kompozycje żywieniowe z probiotykami
US20090233888A1 (en) 2005-03-23 2009-09-17 Usc Stevens, University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
EP1861490A4 (en) 2005-03-23 2010-11-17 Univ St Louis USE OF ARRAYS TO MODULATE NUTRIENT CAPTURE FUNCTIONS BY THE GASTROINTESTINAL MICROBIOTE
JP2006265212A (ja) 2005-03-25 2006-10-05 Institute Of Physical & Chemical Research Ｉｌ−２１産生誘導剤
US20100233312A9 (en) 2005-04-11 2010-09-16 The Procter & Gamble Company Compositions comprising probiotic and sweetener components
EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
JP2008538913A (ja) 2005-04-26 2008-11-13 ティーガスク− ザ アグリカルチャー アンド フード ディベロップメント オーソリティー 動物用に適しているプロバイオティクス組成物
CA2970873C (en) 2005-05-09 2022-05-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US7572474B2 (en) 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
JP2007084533A (ja) 2005-08-24 2007-04-05 Prima Meat Packers Ltd 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品
US7625704B2 (en) 2005-08-31 2009-12-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis
JP2009507023A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 シェーリング コーポレイション 自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのｉｌ−２３およびｉｌ−１７のアンタゴニストの使用
WO2007035057A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Gwangju Institute Of Science And Technology Composition for preventing or treating artritis comprising lactic acid bacteria and collangen as active ingredients
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
US8530447B2 (en) 2005-10-24 2013-09-10 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
JP2007116991A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品
US7767420B2 (en) 2005-11-03 2010-08-03 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Heparan sulfate glycosaminoglycan lyase and uses thereof
EP1957449A1 (en) 2005-12-01 2008-08-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
US8889149B2 (en) 2006-02-16 2014-11-18 Wayne State University Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection
US20080260898A1 (en) 2006-03-17 2008-10-23 Marko Stojanovic Compositions comprising probiotic and sweetener components
JP5031249B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-19 学校法人北里研究所 炎症抑制作用のある菌体含有組成物
WO2007136719A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Biobalance Llc Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and uses thereof
RU2442602C2 (ru) 2006-05-26 2012-02-20 Нестек С.А. Питательные композиции на основе экстракта тоути и способы их применения
CA2654457A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Mcgill University Fermented milk product and use thereof
TW200819540A (en) 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
BRPI0721827B8 (pt) 2006-08-04 2021-05-25 Shs Int Ltd uso de uma composição, e, composição
WO2008031438A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms
US20080069861A1 (en) 2006-09-19 2008-03-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Probiotic/Non-Probiotic Combinations
EP3594248B1 (en) 2006-10-27 2021-08-04 Capsugel Belgium NV Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
WO2008053444A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Procter & Gamble Company Treating a respiratory condition with bifidobacterium
WO2008064489A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Mcmaster University Probiotics to inhibit inflammation
WO2008076696A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Washington University In St. Louis The gut microbiome as a biomarker and therapeutic target for treating obesity or an obesity related disorder
DE102006062250A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Roland Saur-Brosch Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden
WO2008083157A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Washington University In St. Louis Altering pgc-1alapha, ampk, fiaf, or the gastrointestinal microbiota as a means to modulate body fat and/or weight loss in a subject
JP2008195635A (ja) 2007-02-09 2008-08-28 Crossfield Bio Inc 馬用乳酸菌製剤
EP2114423B2 (en) 2007-02-28 2020-01-01 MJN U.S. Holdings LLC Inactivated lactobacillus rhammosus gg for treating systemic inflammation in infants
EP2134833B1 (en) 2007-03-28 2016-03-09 Alimentary Health Limited Probiotic bifidobacterium strain
KR20090127180A (ko) 2007-03-28 2009-12-09 앨러멘터리 헬스 리미티드 프로바이오틱 비피도박테리움 스트레인
WO2008134450A2 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Kemin Industries, Inc. Broad-spectrum antibacterial and antifungal activity of lactobacillus johnsonii d115
EP1997499A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Puleva Biotech, S.A. Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis
EP1997906A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Lactobacillus
EP1997905A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Nucleic acid amplification
EP1997907A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Bifidobacteria
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
ES2523575T3 (es) 2007-06-27 2014-11-27 Laboratorios Ordesa, S.L. Una nueva cepa de bifidobacterium y peptidos acitvos contra infecciones por rotavirus
US20110027348A1 (en) 2007-08-27 2011-02-03 Janos Feher Composition and method inhibiting inflammation
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
EP2192909A2 (en) 2007-10-01 2010-06-09 University College Cork-National University of Ireland, Cork Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria
WO2009049932A1 (en) 2007-10-20 2009-04-23 Universite De Liege Bifidobacterial species
WO2009055362A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Moore Brenda E Probiotic compositions and methods for inducing and supporting weight loss
EP2205642B1 (en) 2007-11-02 2016-01-27 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Non-anticoagulant polysaccharide compositions
EP2065048A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Institut Pasteur Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation
CN101969966B (zh) 2007-12-07 2013-05-08 努特里希亚公司 用于尘螨变态反应的双歧杆菌
US20100330190A1 (en) 2007-12-17 2010-12-30 Compans Richard W Immunogenic compositions and methods of use thereof
ES2343499B1 (es) 2007-12-24 2011-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten.
CN101939411A (zh) 2008-02-06 2011-01-05 宝洁公司 用于提高呼吸病症免疫应答的组合物、方法和试剂盒
EP2103226A1 (en) 2008-03-18 2009-09-23 Friesland Brands B.V. Long-life probiotic food product
ES2594102T3 (es) 2008-04-18 2016-12-15 Vaxinnate Corporation Mutantes por deleción de la flagelina y métodos para su uso
AU2009248410B2 (en) 2008-05-13 2014-07-24 Glycotope Gmbh Fermentation process
MX2008006546A (es) 2008-05-21 2009-11-23 Sigma Alimentos Sa De Cv Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria.
CN102940652B (zh) 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用
CN101590081A (zh) 2008-05-28 2009-12-02 青岛东海药业有限公司 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用
WO2009149149A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Trustees Of Dartmouth College Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations
EP2133088A3 (en) 2008-06-09 2010-01-27 Nestec S.A. Rooibos and inflammation
WO2009151315A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
WO2009154463A2 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Stichting Top Institute Food And Nutrition Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans
EP2138186A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Nestec S.A. Probiotics, secretory IgA and inflammation
WO2010002241A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
KR101017448B1 (ko) 2008-09-18 2011-02-23 주식회사한국야쿠르트 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품
US20100074870A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Probiotic infant products
US8137718B2 (en) 2008-09-19 2012-03-20 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic infant products
KR101057357B1 (ko) 2008-09-22 2011-08-17 광주과학기술원 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물
US9603876B2 (en) 2008-09-25 2017-03-28 New York University Compositions and methods for restoring gastrointestinal microbiota following antibiotic treatment
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US20110223137A1 (en) 2008-12-05 2011-09-15 Nestec S.A. Compositions for use in low-birth weight infants
US20120107279A1 (en) 2008-12-19 2012-05-03 Nestec S.A. Prevention and treatment of rotavirus diarrhoea
IT1392672B1 (it) 2009-01-12 2012-03-16 Wyeth Consumer Healthcare S P A Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina
NZ594514A (en) 2009-03-05 2013-06-28 Abbott Lab Interleukin-17 BINDING PROTEINS
JP5710876B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-30 クロスフィールドバイオ株式会社 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用
CA2761150C (en) 2009-05-07 2017-06-13 Tate & Lyle Ingredients France SAS Compositions and methods for making alpha-(1,2)-branched alpha-(1,6) oligodextrans
EP2251022A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect
EP2251020A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles
CA2761573A1 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Nestec S.A. Bifidobacterium longum ncc2705 (cncm i-2618) and immune disorders
KR20100128168A (ko) 2009-05-27 2010-12-07 중앙대학교 산학협력단 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주
US20100311686A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2010143940A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 N.V. Nutricia Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages
WO2010147714A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Autism-associated biomarkers and uses thereof
WO2011005756A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Puretech Ventures, Llc Delivery of agents targeted to microbiota niches
WO2011011094A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Dowd Scot E Universal microbial diagnosis, detection, quantification, and specimen-targeted therapy
WO2011020748A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Nestec S.A. A nutritional composition comprising bifidobacterium longum strains and reducing food allergy symptoms, especially in infants and children
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
EP2480255B1 (en) 2009-09-23 2017-11-22 Thomas Julius Borody Therapy for chronic enteric infections
EP2308498A1 (en) 2009-09-30 2011-04-13 Nestec S.A. Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life
CA2776420A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Aak Patent B.V. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
EP3144004A1 (en) 2009-10-06 2017-03-22 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointestinal side effects and clostridium difficile infection relapse, and related methods
WO2011058535A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Alimentary Health Limited Probiotic bifidobacterium strain
JP2013514085A (ja) 2009-12-18 2013-04-25 ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド プロバイオティックを含むペットフード組成物ならびにそれを調製および使用する方法
US20150104418A1 (en) 2014-12-18 2015-04-16 Microbios, Inc. Bacterial composition
FR2955774A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-05 Aragan Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation
NL2004200C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides in weight management.
NL2004201C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system.
IT1398553B1 (it) 2010-03-08 2013-03-01 Probiotical Spa Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario.
JP5737646B2 (ja) 2010-03-24 2015-06-17 森下仁丹株式会社 抗アレルギー剤
EP2552464B1 (en) 2010-03-30 2018-02-28 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants
US8951512B2 (en) 2010-05-04 2015-02-10 New York University Methods for treating bone disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
WO2011149335A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
US20130195802A1 (en) 2010-06-01 2013-08-01 Moore Research Enterprises Llc Cellular Constituents From Bacteroides, Compositions Thereof, and Therapeutic Methods Employing Bacteroides or Cellular Constituents Thereof
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TWI417054B (zh) 2010-06-15 2013-12-01 Jen Shine Biotechnology Co Ltd 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途
EP2397145A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Nestec S.A. L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders
FR2962045B1 (fr) 2010-07-05 2012-08-17 Bifinove Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires
TWI401086B (zh) 2010-07-20 2013-07-11 Univ China Medical 胚芽乳酸桿菌及其用途
CA2804709A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Qu Biologics Inc. Immunogenic anti-inflammatory compositions
NZ607043A (en) 2010-08-04 2015-05-29 Borody Thomas J Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
US9386793B2 (en) 2010-08-20 2016-07-12 New York University Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
KR101250463B1 (ko) 2010-10-12 2013-04-15 대한민국 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물
US20130230856A1 (en) 2010-10-27 2013-09-05 Quantibact A/S Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules
CN102031235B (zh) 2010-11-09 2012-07-25 中国农业大学 一种粪肠球菌anse228及其应用
EP2455092A1 (en) 2010-11-11 2012-05-23 Nestec S.A. Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections
WO2012071380A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Oragenics, Inc. Use of bacteria to treat and prevent respiratory infections
CN102093967B (zh) 2010-12-02 2013-01-30 中国农业科学院特产研究所 一株水貂源屎肠球菌及其应用
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
US9376473B2 (en) 2011-01-10 2016-06-28 Cleveland Biolabs, Inc. Use of Toll-Like Receptor agonist for treating cancer
EP2481299B1 (en) 2011-01-31 2016-12-07 Dr. Fischer Gesundheitsprodukte GmbH Bifidobacterium bifidum strains for application in gastrointestinal diseases
JP5840368B2 (ja) 2011-02-02 2016-01-06 カルピス株式会社 関節炎予防改善用物質
WO2012108830A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Lavivo Ab Synbiotic compositions for restoration and reconstitution of gut microbiota
WO2012122478A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Alexandre Eduardo Nowill agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012140636A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alimentary Health Limited A probiotic formulation
WO2012142605A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Samaritan Health Services Rapid recolonization deployment agent
WO2012145491A2 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response
WO2012158517A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Glycosyn LLC The use of purified 2'-fucosyllactose, 3-fucosyllactose and lactodifucotetraose as prebiotics
KR20120133133A (ko) 2011-05-30 2012-12-10 한국 한의학 연구원 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2012170478A2 (en) 2011-06-06 2012-12-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof
GB201110095D0 (en) 2011-06-15 2011-07-27 Danisco Method of treatment
JP2013005759A (ja) 2011-06-24 2013-01-10 Kyodo Milk Industry Co Ltd マウス腸内菌叢の推測方法
US20140128585A1 (en) 2011-07-07 2014-05-08 Nagaoka Perfumery Co., Ltd. Fructose absorption inhibitor
WO2013008102A2 (en) 2011-07-14 2013-01-17 R.E.D. Laboratories N.V../ S.A. Methods and compositions for evaluating and/or treating chronic immune diseases
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
US20130022575A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Microbial Rx Systems and methods of replacing intestinal flora
CN102304483A (zh) 2011-08-12 2012-01-04 北京金泰得生物科技股份有限公司 一株饲用屎肠球菌及其应用
KR101261872B1 (ko) 2011-08-23 2013-05-14 대한민국 (식품의약품안전처장) 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법
US20140342438A1 (en) 2011-09-14 2014-11-20 University Of Guelph Media supplements and methods to culture human gastrointestinal anaerobic microorganisms
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
EP2750682B1 (en) 2011-10-11 2016-05-18 Achim Biotherapeutics AB Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
CN103082292B (zh) 2011-11-02 2015-03-04 深圳华大基因研究院 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用
CN102373172B (zh) 2011-11-03 2013-03-20 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 一株屎肠球菌及其应用
EP3978598A1 (en) 2011-12-01 2022-04-06 The University of Tokyo Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells
ES2408279B1 (es) 2011-12-15 2014-09-09 Universidad De Las Palmas De Gran Canaria Bacteria acido láctica probiótica
ITBG20120010A1 (it) 2012-02-24 2013-08-25 Milano Politecnico Dispositivo per l'addestramento chirurgico
ITMI20120471A1 (it) 2012-03-26 2013-09-27 Giovanni Mogna Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita
US10988516B2 (en) * 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
JP5792105B2 (ja) 2012-03-27 2015-10-07 森永乳業株式会社 ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法
WO2013146319A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 味の素株式会社 糖尿病誘起細菌
US20130280724A1 (en) 2012-04-11 2013-10-24 Nestec Sa Methods for diagnosing impending diarrhea
WO2013154725A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Trustees Of Boston College Prebiotic compositions and methods of use
GB201206599D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
US10130665B2 (en) 2012-05-18 2018-11-20 Genome Research Limited Method for identifying bacteria for bacteriotherapy
ES2436251B1 (es) 2012-05-25 2014-10-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bacteroides cect 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas.
CN104540521A (zh) 2012-06-04 2015-04-22 高拉夫·阿格拉沃尔 用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法
CN106620189B (zh) 2012-06-06 2021-11-19 上海交通大学 改善肠道菌群结构的方法及应用
EP2864355B1 (en) 2012-06-25 2016-10-12 Orega Biotech Il-17 antagonist antibodies
CA2877811C (en) 2012-07-31 2019-07-23 Nestec S.A. Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (ibd)
US20150211053A1 (en) 2012-08-01 2015-07-30 Bgi-Shenzhen Biomarkers for diabetes and usages thereof
CA2881656C (en) 2012-08-29 2023-07-11 California Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder
KR20150046310A (ko) 2012-08-29 2015-04-29 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 완화제 조성물 및 변비 및 관련 위장관 질병 및 증상 치료를 위한 방법
CA2884816A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Massachusetts Institute Of Technology Programmable drug delivery profiles of tumor-targeted bacteria
KR101473058B1 (ko) 2012-09-19 2014-12-16 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN103652322B (zh) 2012-09-21 2016-02-10 临沂思科生物科技有限公司 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法
CA2884455A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Integragen A new method for classification of liver samples and diagnosis of focal nodule dysplasia, hepatocellular adenoma, and hepatocellular carcinoma
US20150299776A1 (en) 2012-10-03 2015-10-22 Metabogen Ab Identification of a Person having Risk for Atherosclerosis and Associated Disease by the Person's Gut Microbiome and the Prevention of such Diseases
FR2997091B1 (fr) 2012-10-22 2016-05-06 Fond Mediterranee Infection Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene
EP2914275A1 (en) 2012-10-30 2015-09-09 Nestec S.A. Compositions comprising microparticles and probiotics to deliver a synergistic immune effect
US9839657B2 (en) 2012-10-30 2017-12-12 Deerland Enzymes, Inc. Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage
AU2013338774B2 (en) 2012-11-01 2017-03-02 Academisch Ziekenhuis Groningen Methods and compositions for stimulating beneficial bacteria in the gastrointestinal tract
WO2014075745A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Université Catholique de Louvain Use of akkermansia for treating metabolic disorders
EP3628161B1 (en) 2012-11-23 2023-04-05 Seres Therapeutics, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
WO2014078911A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Borody Thomas J Compositions for the restoration of a fecal microbiota and methods for making and using them
DK2898075T3 (en) 2012-12-12 2016-06-27 Broad Inst Inc CONSTRUCTION AND OPTIMIZATION OF IMPROVED SYSTEMS, PROCEDURES AND ENZYME COMPOSITIONS FOR SEQUENCE MANIPULATION
ES2658401T3 (es) 2012-12-12 2018-03-09 The Broad Institute, Inc. Suministro, modificación y optimización de sistemas, métodos y composiciones para la manipulación de secuencias y aplicaciones terapéuticas
ES2576128T3 (es) 2012-12-12 2016-07-05 The Broad Institute, Inc. Modificación por tecnología genética y optimización de sistemas, métodos y composiciones para la manipulación de secuencias con dominios funcionales
US20140193464A1 (en) 2013-01-08 2014-07-10 Imagilin Technology, Llc Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes
EP3904502A3 (en) 2013-02-04 2022-02-23 Seres Therapeutics, Inc. Compositions and methods
CN110917220A (zh) 2013-02-04 2020-03-27 赛里斯治疗公司 治疗组合物及其使用方法
EP2958575B1 (en) 2013-02-22 2019-04-03 The Regents of The University of California Composition comprising lactobaccilus johnsonii 456 and its use in treating or preventing diseases
RU2015137415A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Рейксуниверситет Гронинген Применение штамма htf-f фекальной бактерии prausnitzii htf-f (dsm 26943) для подавления воспаления
EP2971148A4 (en) 2013-03-14 2016-08-17 Seres Therapeutics Inc METHODS OF DETECTING PATHOGENS AND ENRICHING FROM MATERIALS AND COMPOSITIONS
JP6464142B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-06 セラバイオーム，エルエルシー プロバイオティクス生物及び／又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー
WO2014150094A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile
AU2014232370B2 (en) 2013-03-15 2018-11-01 Seres Therapeutics, Inc. Network-based microbial compositions and methods
CN103142656A (zh) 2013-03-18 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用
CN103156888A (zh) 2013-03-18 2013-06-19 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用
CN103146620A (zh) 2013-03-25 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌
JP2014196260A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 公立大学法人奈良県立医科大学 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
EP2994161B1 (en) 2013-05-10 2020-10-28 California Institute of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
US9511099B2 (en) * 2013-06-05 2016-12-06 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture
JP6330032B2 (ja) 2013-06-05 2018-05-23 レビオティクス インコーポレイテッドＲｅｂｉｏｔｉｘ，Ｉｎｃ． 微生物叢回復療法組成物を製造、処理、および梱包するための方法
US20160120915A1 (en) 2013-06-10 2016-05-05 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
WO2015003001A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 The Washington University Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom
WO2015003305A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 吉瑞高新科技股份有限公司 电子烟盒
US9764019B2 (en) 2013-07-09 2017-09-19 Vedanta Biosciences, Inc. Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease
JP6637885B2 (ja) 2013-07-21 2020-01-29 ペンデュラム セラピューティクス， インコーポレイテッド マイクロバイオームの特性解明、モニタリング、および処置のための方法およびシステム
EP3027058B1 (en) 2013-07-31 2020-07-15 Incredible Foods, Inc. Encapsulated functional food compositions
CN105658226B (zh) 2013-08-16 2019-05-14 港大科桥有限公司 使用益生菌治疗癌症的方法和组合物
CN103509741B (zh) 2013-08-22 2015-02-18 河北农业大学 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用
US10203329B2 (en) 2013-09-12 2019-02-12 The Johns Hopkins University Biofilm formation to define risk for colon cancer
WO2015057151A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Innovafood Ab A nutritionally balanced composite meal for infants and small children and a method of producing said meal
PL229020B1 (pl) 2013-11-13 2018-05-30 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna Nowy szczep Bifidobacterium breve
RU2722482C2 (ru) 2013-11-25 2020-06-01 Серес Терапеутикс, Инк. Синергические бактериальные композиции и способы их получения и применения
US9956282B2 (en) 2013-12-16 2018-05-01 Seres Therapeutics, Inc. Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders
CN103981115B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用
CN103981117B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用
CN103820363B (zh) 2014-01-27 2016-02-24 福建省农业科学院生物技术研究所 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用
CN103865846B (zh) 2014-02-27 2016-03-30 扬州绿保生物科技有限公司 一种屎肠球菌及其制备方法
CN103849590B (zh) 2014-03-25 2016-07-06 上海交通大学 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用
KR101683474B1 (ko) 2014-03-26 2016-12-08 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
US9783858B2 (en) 2014-04-02 2017-10-10 Northwestern University Altered microbiome of chronic pelvic pain
KR101583546B1 (ko) 2014-04-09 2016-01-11 국립암센터 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법
KR102377396B1 (ko) 2014-04-10 2022-03-22 고쿠리쓰 겐큐 가이하쓰 호징 리가가쿠 겐큐소 Th17 세포의 유도를 위한 조성물 및 방법
CN104195075B (zh) 2014-08-14 2017-04-19 生合生物科技股份有限公司 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料
WO2015168534A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Novogy, Inc. Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement
NZ725574A (en) 2014-05-08 2022-08-26 Panoptes Pharma Ges M B H Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CN106687130B (zh) 2014-08-05 2020-01-21 深圳华大基因科技有限公司 真杆菌属在预防和治疗结直肠癌相关疾病中的用途
EP3453396A1 (en) 2014-08-28 2019-03-13 Yale University Compositions and methods for treating an inflammatory disease or disorder
WO2016036615A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 California Institute Of Technology Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis
CN104546942A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546940A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546933A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546935A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546934B (zh) 2014-09-30 2019-04-09 深圳华大基因科技有限公司 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546932A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
US10046030B2 (en) 2014-10-07 2018-08-14 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preventing and treating infection
CN107249611A (zh) 2014-10-24 2017-10-13 进化生物系统股份有限公司 活化的双歧杆菌及其应用方法
CA2966360C (en) 2014-10-30 2023-09-05 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
CA2966363A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
JP6868562B2 (ja) 2014-10-31 2021-05-19 ペンデュラム セラピューティクス， インコーポレイテッド 障害の微生物的処置および診断に関する方法および組成物
CN104435000A (zh) 2014-11-12 2015-03-25 江南大学 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用
AU2015353465B2 (en) 2014-11-25 2021-07-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Intestinal microbiota and GVHD
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
BR112017013274A2 (pt) 2014-12-23 2018-02-06 4D Pharma Research Limited polipeptídeo e imunomodulação
SG11201704811YA (en) 2014-12-23 2017-07-28 4D Pharma Res Ltd Immune modulation
CN104560820B (zh) 2014-12-30 2017-10-20 杭州师范大学 屎肠球菌kq2.6及应用
RU2017127597A (ru) 2015-01-23 2019-02-25 Темпл Юнивёрсити-Оф Дзе Коммонвелс Систем Оф Хайе Эдьюкейшен Применение короткоцепочечных жирных кислот для профилактики рака
CN105982919A (zh) 2015-02-26 2016-10-05 王汉成 生物减速剂抗癌技术
WO2016139217A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Ab-Biotics, S.A. Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
WO2016149449A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Tufts University Compositions and methods for preventing colorectal cancer
WO2016149687A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Whole Biome, Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders
EP3303401A4 (en) 2015-06-01 2018-12-26 The University of Chicago Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora
CN115364122A (zh) 2015-06-15 2022-11-22 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
SI3307288T1 (sl) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Spojine, ki vsebujejo bakterijske seve
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN105112333A (zh) 2015-08-31 2015-12-02 江南大学 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
CN112569262A (zh) 2015-11-20 2021-03-30 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
EP3379935A4 (en) 2015-11-25 2019-08-28 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center METHOD AND COMPOSITIONS FOR REDUCING VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROKOKKEN
CN108883139B (zh) 2016-03-04 2022-04-26 4D制药有限公司 包含细菌菌株的组合物
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2018112365A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii
US20190314427A1 (en) 2016-12-16 2019-10-17 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer using parabacteroides
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055703A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Glycotope Gmbh Microorganisms or fractions thereof capable of activating cellular immunity against carbohydrates

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE UniProt [online] "SubName: Full=Possible Pirin family protein {ECO:0000313|EMBL:AAO75294.1};", XP002753666, retrieved from EBI *
DENISE KELLY, JAMIE I CAMPBELL, TIMOTHY P KING, GEORGE GRANT, EMMELIE A JANSSON, ALISTAIR G P COUTTS, SVEN PETTERSSON, SHAUN CONWA: "Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-γ and RelA", NATURE IMMUNOLOGY, NATURE AMERICA INC., vol. 5, no. 1, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 104 - 112, XP055030960, ISSN: 15292908, DOI: 10.1038/ni1018 *
H. PANG, M. BARTLAM, Q. ZENG, H. MIYATAKE, T. HISANO, K. MIKI, L.-L. WONG, G. F. GAO, Z. RAO: "Crystal Structure of Human Pirin: AN IRON-BINDING NUCLEAR PROTEIN AND TRANSCRIPTION COFACTOR", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, US, vol. 279, no. 2, 9 January 2004 (2004-01-09), US, pages 1491 - 1498, XP055246106, ISSN: 0021-9258, DOI: 10.1074/jbc.M310022200 *
J. XU, MAGNUS BJURSELL, JASON HIMROD, DENG, LYNN CARMICHAEL, HERBERT CHIANG, LORA HOOPER, JEFFREY GORDON: "A Genomic View of the Human-Bacteroides thetaiotaomicron Symbiosis", SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, vol. 299, no. 5615, 28 March 2003 (2003-03-28), pages 2074 - 2076, XP055245807, ISSN: 0036-8075, DOI: 10.1126/science.1080029 *
JUSTIN L SONNENBURG, CHRISTINA T. L CHEN, JEFFREY GORDON, JONATHON EISEN: "Genomic and Metabolic Studies of the Impact of Probiotics on a Model Gut Symbiont and Host", BIOMEMBRANES: TRANSPORT THEORY : CELLS AND MODEL MEMBRANES, ELSEVIER, ACADEMIC PRESS, NL, vol. 356, no. 12, 28 November 2006 (2006-11-28), NL, pages 167, XP055246118, ISBN: 978-0-12-805382-9, DOI: 10.1371/journal.pbio.0040413 *
M. A. MAHOWALD, F. E. REY, H. SEEDORF, P. J. TURNBAUGH, R. S. FULTON, A. WOLLAM, N. SHAH, C. WANG, V. MAGRINI, R. K. WILSON, B. L.: "Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 106, no. 14, 7 April 2009 (2009-04-07), pages 5859 - 5864, XP055087929, ISSN: 00278424, DOI: 10.1073/pnas.0901529106 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210260156A1 (en) 2021-08-26
US20200164027A1 (en) 2020-05-28
SI3193901T1 (en) 2018-06-29
PT3193901T (pt) 2018-06-29
BR112017013274A2 (pt) 2018-02-06
JP6884742B2 (ja) 2021-06-09
EP3193901A1 (en) 2017-07-26
TW201627319A (zh) 2016-08-01
JP2019059729A (ja) 2019-04-18
JP2018501228A (ja) 2018-01-18
LT3193901T (lt) 2018-06-11
ES2668934T3 (es) 2018-05-23
IL252812A0 (en) 2017-08-31
JP6427278B2 (ja) 2018-11-21
KR20170091157A (ko) 2017-08-08
DK3193901T3 (en) 2018-05-28
US10973872B2 (en) 2021-04-13
HUE037476T2 (hu) 2018-08-28
RS57311B1 (sr) 2018-08-31
MX2017008449A (es) 2017-10-12
SG11201704814SA (en) 2017-07-28
EP3400953A1 (en) 2018-11-14
US10456444B2 (en) 2019-10-29
TR201808159T4 (tr) 2018-07-23
PL3193901T3 (pl) 2018-10-31
ZA201703894B (en) 2018-05-30
CA2970234A1 (en) 2016-06-30
WO2016102951A1 (en) 2016-06-30
CY1120671T1 (el) 2019-12-11
ME03077B (me) 2019-01-20
EA201791426A1 (ru) 2017-11-30
AU2015370665B2 (en) 2020-05-14
NO3193901T3 (ru) 2018-09-01
EP3193901B1 (en) 2018-04-04
AU2015370665A1 (en) 2017-07-13
SG10202105996WA (en) 2021-07-29
CN107810008A (zh) 2018-03-16
US20170326202A1 (en) 2017-11-16
CN107810008B (zh) 2022-03-04
IL252812B (en) 2020-04-30
HRP20180847T1 (hr) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10973872B2 (en) Pirin polypeptide and immune modulation
JP2022050448A (ja) ポリペプチド及びイムノモジュレーション
Duerr et al. The mammalian intestinal epithelium as integral player in the establishment and maintenance of host–microbial homeostasis
JP5871911B2 (ja) 治療用ペプチドの送達のための組成物および方法
CN102459571B (zh) 抗炎细菌
Martínez-Maqueda et al. Casein hydrolysate and derived peptides stimulate mucin secretion and gene expression in human intestinal cells
EP2321417B1 (en) Stxbp1 as psychiatric biomarker in murine model system and its uses
JP2006296431A (ja) 初乳由来の血清アミロイドａアイソフォーム
JP2019500024A (ja) 認知を改善するための方法
US10287326B2 (en) Anti-inflammatory properties of a surface protein of propionibacterium freudenreichii
Yang et al. Mortality, growth, and egg production do not differ between nontransgenic and transgenic female chickens with ubiquitous expression of the 3D8 single chain variable fragment gene
WO2002014473A2 (en) Animals expressing exogenous igf-i in their milk
Sharp et al. Molecular genetics of milk protein production
Fjellberg The role of the lipid droplet binding protein Plin4 in the development of non-alcoholic steatohepatitis
Guesthier The mechanistic target of rapamycin complex 1 controls lipid and lactose synthesis in bovine mammary epithelial cells
Ono-Moore et al. Transgenic mice with ectopic expression of constitutively active TLR4 in adipose tissues
WO2019104315A1 (en) Compositions and methods using lipids for treating neurological disease