CN107810008B - Pirin多肽和免疫调控 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于治疗和/或预防受试者的疾病的应用，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性。

Description

PIRIN多肽和免疫调控
技术领域
本发明涉及多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于各种治疗和营养应用。
背景技术
多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在体外和体内都具有有效的抗炎作用(Kelly等人，Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation byregulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.NatImmunol.2004Jan；5(1):104-12)。它调节NF-κB的分子信号转导途径(Kelly等人，Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulatingnuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004 Jan；5(1):104-12)。特别地，它阻止NF-κB的活性成分(RelA)与细胞核中关键基因的结合，从而阻止促炎通路的活化(Kelly等人，Commensal anaerobic gut bacteria attenuateinflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma andRelA.Nat Immunol.2004 Jan；5(1):104-12)。
Gordon Group(美国华盛顿大学医学院)在2003年对多形拟杆菌的全基因组进行了测序和注释(Xu等人，A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicronsymbiosis.Science.2003 Mar 28；299(5615):2074-6)。
发明内容
出人意料的，本发明人发现了从多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)(VPI5482)的基因组鉴定的HP(假定蛋白；基因ID 1075517；基因符号BT_0187；登录号AA075294)，这是一种与pirin相关的蛋白，以AAO75294.1保藏，该蛋白减轻了细胞中的炎症。
本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于治疗和/或预防受试者的疾病的应用，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ IDNO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于调控受试者内的细胞、组织或器官的炎症的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于改善受试者的肠道屏障完整性的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ IDNO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ IDNO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于改变组织或器官中的细菌组成以提供更有益的微生物群的应用。例如，本发明可以用于降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的乳糖发酵细菌(例如大肠杆菌(E.coli))的水平和/或降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的非乳糖发酵细菌的水平；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于保持受试者的大肠和/或小肠(例如所述受试者患有IBD)的长度的应用；其中所述多肽与SEQID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于减少对受试者肠道(例如大肠)的破坏(例如所述受试者患有IBD)的应用；其中所述多肽与SEQID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因和/或一个或多个屏障完整性基因的表达的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ IDNO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于调节调节受试者内的一种或多种细胞中的一种或多种基因的表达的应用，所述一种或多种基因选自由以下构成的组中：再生胰岛衍生的3β基因(Reg3b)、抵抗素样γ基因抵抗素样β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)基因(Si)、防御素α24基因(Defa24)、羟基类固醇11-β脱氢酶2基因(Hsd11b2)、羟基类固醇(17-β)脱氢酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素样分子-β(RELMb)和核受体1D1甲状腺激素受体α基因(Nr1d1|Thra)；(例如所述受试者患有IBD)；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于减少受试者内的一种或多种细胞中的促炎通路的活化的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于降低受试者内的一种或多种细胞(例如上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞和/或胰腺细胞)中的NF-κβ的活性和/或表达的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，用于改善受试者的消化道健康的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种药物组合物，包含多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种营养补充剂，包含多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，以及营养学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；其中所述多肽与SEQ ID NO2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂，包含多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ IDNO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ IDNO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种用于制备根据本发明所述的药物组合物的方法，所述方法包括将多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂相混合；任选地，在所述方法中，所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞被包封；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种用于制备根据本发明所述的营养补充剂的方法，所述方法包括将多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞以及营养学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂相混合；任选地，在所述方法中，所述多肽或多核苷酸被包封；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQID NO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于制备根据本发明所述的饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂的方法，所述方法包括将多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞以及饲料、食品、膳食补充剂、食品添加剂或它们的成分相混合；任选地，在所述方法中，所述多肽或多核苷酸被包封；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ IDNO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防受试者的疾病的方法，其中所述方法包括向该受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中多肽或多核苷酸序列或宿主细胞治疗和/或预防受试者的疾病，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ IDNO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种调控受试者内组织或器官的炎症的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽、多核苷酸序列或宿主细胞调控受试者内组织或器官的炎症；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于改善受试者肠道屏障完整性的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞改善受试者肠道屏障完整性；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的乳糖发酵细菌(例如大肠杆菌)的水平和/或降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的非乳糖发酵细菌的水平的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞所述多肽、多核苷酸序列或宿主细胞降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的乳糖发酵细菌(例如大肠杆菌)的水平和/或降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的非乳糖发酵细菌的水平；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种用于保持受试者的大肠和/或小肠的长度的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；(例如所述受试者患有IBD)；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞保持受试者的大肠和/或小肠的长度；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种减少对受试者肠道(例如大肠)的破坏的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；(例如所述受试者患有IBD)；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞减少对受试者肠道(例如大肠)的破坏；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因或抗炎基因的表达的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因和/或抗炎基因的表达；其中所述多肽与SEQ ID NO2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种基因的表达的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种基因的表达；其中所述一种或多种基因选自由以下构成的组中：再生胰岛衍生的3β基因(Reg3b)、抵抗素样γ基因抵抗素样β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)基因(Si)、防御素α24基因(Defa24)、羟基类固醇11-β脱氢酶2基因(Hsd11b2)、羟基类固醇(17-β)脱氢酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素样分子-β(RELMb)、核受体1D1甲状腺激素受体α基因(Nr1d1|Thra)；(例如所述受试者患有IBD)；其中所述多肽与SEQID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种用于减少受试者内的一种或多种细胞中的促炎通路的活化的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞减少了受试者内的一种或多种细胞中的促炎通路的活化；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ IDNO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了一种用于降低受试者内的一种或多种细胞(例如上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞和/或胰腺细胞)中的NF-κβ的活性和/或表达的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸或宿主细胞降低了受试者内的一种或多种细胞(例如上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞和/或胰腺细胞)中的NF-κβ的活性和/或表达；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了一种用于改善受试者的肠道健康的方法，其中所述方法包括向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞；其中所述多肽或多核苷酸序列或宿主细胞改善了受试者的肠道健康；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于治疗和/或预防受试者的疾病的药物中的应用，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于调控受试者的组织或器官中的炎症的药物中的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在用于制备改善受试者肠道屏障完整性的药物中的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在用于制备保持受试者的大肠和/或小肠的长度的药物中的应用；(例如，所述受试者患有IBD)；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备药物中的应用，所述药物用于改变组织或器官中的细菌组成以提供有益的微生物群，优选用于降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的乳糖发酵细菌(例如大肠杆菌)的水平和/或降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的非乳糖发酵细菌的水平；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于减少对受试者肠道(例如大肠)的破坏的药物中的应用；(例如，所述受试者患有IBD)；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ IDNO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因表达的药物中的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备药物中的应用，所述药物用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种基因的表达；其中所述一种或多种基因选自由以下构成的组中：再生胰岛衍生的3β基因(Reg3b)、抵抗素样γ基因抵抗素样β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)基因(Si)、防御素α24基因(Defa24)、羟基类固醇11-β脱氢酶2基因(Hsd11b2)、羟基类固醇(17-β)脱氢酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素样分子-β(RELMb)以及核受体1D1甲状腺激素受体α基因(Nr1d1|Thra)；(例如，所述受试者患有IBD)；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ IDNO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ IDNO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于减少受试者的一种或多种细胞中的促炎通路的活化的药物中的应用；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ IDNO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在还一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备药物中的应用，所述药物用于降低受试者内的一种或多种细胞(例如上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞和/或胰腺细胞)中的NF-κβ的活性和/或表达；其中所述多肽与SEQ ID NO 2、SEQID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％的同一性；并且其中所述多核苷酸序列编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性的多肽，和/或其中所述多核苷酸序列与SEQID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％同一性。
在另一方面中，本发明提供了多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞在制备用于改善受试者的消化道健康的药物中的应用。
附图说明
参照附图描述本发明，其中：
图1A示出了编码HP(SEQ ID NO 1)、大肠杆菌优化的HP(Rec 1 HP-SEQ ID NO 3)和乳酸乳球菌(L.lactis)优化的HP(Rec 2 HP-SEQ ID NO 5)的多核苷酸序列的比对。HP以登录号AAO75294.1在GenBank保存，并且在GenBank中描述为可能的Pirin家族蛋白[多形拟杆菌VPI-5482]。
图1B示出了多肽序列HP(SEQ ID NO 2)、大肠杆菌优化的HP(Rec 1HP-SEQ ID NO4)和乳酸乳球菌优化的HP(Rec 2HP-SEQ ID NO 6)的比对。HP以登录号AAO75294.1在GenBank中保存，并且在GenBank中描述为可能的Pirin家族蛋白[多形拟杆菌VPI-5482]。
图2示出了给予大鼠葡聚糖硫酸钠(DSS)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理(DSS/HP)或不与(DSS)共处理的重量、水和食物摄取量的变化。
图3示出了给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理(DSS/HP)或不与假定蛋白质(HP)共处理(DSS)的大鼠中结肠和小肠的长度。
图4示出了来自给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理(DSS/HP)或不与假定蛋白质(HP)共处理(DSS)的大鼠的组织中，乳糖发酵细菌(主要是大肠杆菌)和非乳糖发酵细菌的数量。[当Log10＝1.0时，未检测到细菌]。
图5示出了来自给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理(DSS/HP)或不与假定蛋白质(HP)共处理(DSS)的大鼠的升结肠和降结肠的形态。
图6示出了对于来自给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理(DSS/HP)或不与假定蛋白质(HP)共处理(DSS)的大鼠的升结肠而言，平均组织病理学评分和组织病理学评分(以0-3级的病理学视野百分比表示)。
图7示出了来自给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理或不与假定蛋白质(HP)共处理的大鼠的组织中，377个差异表达基因的热图。
图8示出了来自给予葡聚糖硫酸钠(DSS/HP)水溶液与假定蛋白质(HP)共处理或不与假定蛋白质(HP)共处理(DSS)的大鼠的升结肠中炎症相关基因(实时PCR)的表达。
发明详述
HP
不希望受理论束缚，本发明的多肽HP是pirin相关蛋白。
多肽HP与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示的多肽序列、或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的同一性。
本发明的多肽HP的一个实例是以AAO76683.1在GenBank中保存的SEQ ID NO 2；包含SEQ ID NO 1的多形拟杆菌以DSM2079[E50(VPI5482),VPI5482]保藏于DSMZ(DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen有限公司)。多肽序列SEQ ID NO 2具有以下序列：
Figure BDA0001386928780000181
AAO75294.1被描述为可能的Pirin家族蛋白。从多形拟杆菌VPI-5482中鉴定出AAO75294.1。
该多肽序列在GenBank中以AAO76683.1保存，并且CDE80552.1是该多肽的实例，其与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6具有至少75％同一性。
AAO76683.1的多肽序列如下：
Figure BDA0001386928780000182
Figure BDA0001386928780000191
AAO76683.1的多肽序列在本文中也称为SEQ ID NO 7。AAO76683.1在GenBank中被描述为推定的Pirin家族蛋白。AAO76683.1从多形拟杆菌VPI-5482中分离出来。[E50(VPI5482)，VPI5482]。包含SEQ ID NO 7的多形拟杆菌以DSM2079BT 1576保藏于DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen公司)。
CDE80552.1的多肽序列如下：
Figure BDA0001386928780000192
CDE80552.1的多肽序列在本文中也称为SEQ ID NO 8。CDE80552.1在GenBank中被描述为推定的Pirin家族蛋白。CDE80552.1是从多形拟杆菌CAG:40中分离得到的。
术语“多肽HP”、“HP多肽”和“HP”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，多肽HP是如SEQ ID NO 2所示的多肽。
在另一个实施方案中，多肽HP是如SEQ ID NO 4所示的多肽。
在另一个实施方案中，多肽HP是如SEQ ID NO 6所示的多肽。
HP多肽可以衍生自某些微生物。一方面，HP多肽衍生自可以在消化道中生存的厌氧革兰氏阴性细菌。另一方面，HP多肽衍生自拟杆菌属，例如多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)。
编码多肽HP的多核苷酸序列的实例包括如SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ IDNO 5所示的多核苷酸序列；编码如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示的多肽的多核苷酸序列；与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一性的多核苷酸序列；编码与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示的多肽或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一性的多肽的多核苷酸序列；编码SEQ ID NO 7或SEQ ID NO 8的多核苷酸序列。
SEQ ID NO 1、3和5在图1A中示出。
SEQ ID NO 1具有以下序列：
Atgaaaaaagtaatcgacagagcttcatcaagaggctattttaatcatggctggctcaaaacccaccacacattcagttttgctaactattacaatccggaaagaatccatttcggagccttgcgagtgctgaatgatgacagtgtagacccgtcgatgggatttgatactcatccacataaaaatatggaagtaatttccattccgttgaaagggtatctgagacatggcgacagtgtacaaaatacgaaaacgattactcccggtgatatccaagtgatgagtacgggcagtggtatctatcatagtgagtataacgacagcaaggaagaacaattggaattcctgcaaatatgggtattcccccgaatcgagaatacgaaacccgaatataacaatttcgatatacgtccgctgctgaaaccgaacgagttatctctgttcatttcaccgaacggcaagacaccggcctccatcaaacaggatgcctggttctctatgggagacttcgatacggaaagaaccatcgaatattgtatgcatcaggaaggtaacggagcttatctgtttgtgatagaaggagagatcagcgtggccgatgaacatctggccaaacgtgacggcatcggaatatgggataccaaaagcttctctatccgtgctactaaagggaccaaacttctggtaatggaagtacccatgtaa
编码SEQ ID NO 2的SEQ ID NO 1以登录号AAO75294.1保存于GenBank。
SEQ ID NO 1的多核苷酸序列经密码子优化以在大肠杆菌中表达。该密码子优化的序列如SEQ ID NO 3所示。该序列在本文中还可以称为“Rec 1HP”或“重组1HP”。
SEQ ID NO 3具有以下序列：
ggtaccatgaaaaaagtgattgatcgtgcgagcagccgtggctattttaaccatggctggctgaaaacccatcatacctttagcttcgcgaactattataatccggaacgcattcattttggcgcgctgcgtgtgctgaacgatgatagcgtggatccgagcatgggctttgatacccatccgcacaaaaacatggaagtgattagcattccgctgaaaggctatctgcgtcatggcgatagcgtgcagaacaccaaaaccattaccccgggtgatattcaggtgatgagcaccggcagcggcatttatcatagcgaatacaacgatagcaaagaagaacagctggaatttctgcagatttgggtgtttccgcgtattgaaaacaccaaaccggaatataacaactttgatattcgcccgctgctgaaaccgaacgaactgagcctgtttattagcccgaacggcaaaaccccggcgagcattaaacaggatgcgtggtttagcatgggcgattttgataccgaacgcaccattgaatattgcatgcatcaggaaggcaacggcgcgtacctgtttgtgattgaaggcgaaattagcgtggcggatgaacatctggccaaacgtgatggcattggcatttgggataccaaaagcttcagcattcgtgcgaccaaaggcaccaaactgctggtgatggaagtgccgatgtaataagagctc
由SEQ ID NO 3编码的多肽序列显示为SEQ ID NO 4。SEQ ID NO 4具有以下序列：
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDTHPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVFPRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGNGAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL
SEQ ID NO 1的多核苷酸序列经密码子优化以在乳酸乳球菌中表达。该密码子优化的序列如SEQ ID NO 5所示。该序列在本文中还可以称为“Rec 2HP”或“重组2HP”。
SEQ ID NO 5具有以下序列：
ggtaccatgaaaaaagttattgatcgtgcttcatcacgtggatattttaatcatggatggcttaaaactcatcatacatttagttttgccaattattataatccagaacgtattcattttggtgctcttcgtgttcttaatgatgattcagttgatccatcaatgggatttgatacacatccacataaaaatatggaagttatttcaattccacttaaaggatatcttcgtcatggtgattcagttcaaaatacaaaaacaattacacctggagatattcaagttatgtctacaggatcaggaatttatcattcagaatataatgattcaaaagaagaacaacttgaatttcttcaaatttgggtctttccacgtattgaaaatacaaaaccagaatataataatttcgacattcgtccacttcttaaaccaaatgaactttcactttttatctcaccaaatggaaaaacaccagcttcaattaaacaagatgcttggttttcaatgggagattttgatacagaacgtacaattgaatattgtatgcatcaagaaggtaacggcgcttatctttttgttattgaaggtgaaatttcagttgctgatgaacatcttgctaaacgtgatggaattggaatttgggatacaaaatcattttcaattcgtgctacaaaaggtacaaaacttcttgttatggaagttccaatgtaataagagctc
由SEQ ID NO 5编码的多肽序列显示为SEQ ID NO 6。SEQ ID NO 6具有以下序列：
GTMKKVIDRASSRGYFNHGWLKTHHTFSFANYYNPERIHFGALRVLNDDSVDPSMGFDTHPHKNMEVISIPLKGYLRHGDSVQNTKTITPGDIQVMSTGSGIYHSEYNDSKEEQLEFLQIWVFPRIENTKPEYNNFDIRPLLKPNELSLFISPNGKTPASIKQDAWFSMGDFDTERTIEYCMHQEGNGAYLFVIEGEISVADEHLAKRDGIGIWDTKSFSIRATKGTKLLVMEVPM EL
在一个实施方案中，编码多肽HP的多核苷酸序列与SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5，或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％的同一性。
在一个实施方案中，编码多肽HP的多核苷酸序列编码如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO4或SEQ ID NO 6所示的多肽，或与SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示的多肽、或者它们的变体、同源物、片段或衍生物具有至少75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％的同一性的多肽。
在一个实施方案中，多肽HP是截短的HP多肽。例如，截短的多肽包括如SEQ ID NO2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示的多肽的至少20、30、40、50、75、100、125、150、175或200个氨基酸。
在一个实施方案中，编码多肽HP的多核苷酸序列编码截短的HP多肽。
在一个实施方案中，多肽HP是融合多肽。例如，多肽与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合。
宿主细胞
在一方面中，如本文所述的宿主细胞包括编码多肽HP的多核苷酸序列。
在另一方面中，如本文所述的宿主细胞包括含有编码多肽HP的多核苷酸序列的表达载体。
在还一方面中，如本文所述的宿主细胞已经用导致宿主细胞过表达HP的核苷酸序列转化。例如，将启动子插入宿主细胞的基因组中，使得宿主细胞能够过表达多核苷酸序列HP(例如内源多核苷酸序列)，即启动子能够过表达编码HP的多核苷酸序列。
如本文所用，术语“使宿主细胞过表达HP的核苷酸序列”和“能够过表达编码HP的多核苷酸序列的启动子”是指当转化的宿主细胞与转化前的等同宿主细胞进行比较时，表达从零增加到表达水平或从较低水平的表达到较高水平的表达(例如上调)。
在一个实施方案中，在过表达HP的经转化的宿主细胞中编码HP的mRNA水平增加(即上调)，使得当与转化前的等同宿主细胞进行比较时，在经转化的宿主细胞中，mRNA的水平至少高10％、20％、30％、40％或50％。
过表达HP的宿主细胞的实例包括：(i)用编码HP的表达载体转化的宿主细胞(转化前所述宿主细胞不能表达HP)；(ii)转化以上调内源性HP表达的宿主细胞(在转化之前，所述宿主细胞能够在给定的一组培养条件下表达所述HP，但是在转化后在相同的培养条件下所述宿主细胞能够以更高的水平表达所述HP)。
编码多肽HP的多核苷酸序列可以针对宿主细胞进行密码子优化。例如，多肽序列可以被密码子优化用于在大肠杆菌中表达(例如SEQ ID NO 3)，或者多核苷酸序列可以被密码子优化用于在乳酸乳球菌(例如SEQ ID NO 5)中表达。
关于本发明，术语“宿主细胞”包括包含本文所述的编码HP的多核苷酸序列的任何细胞或包含本文所述的所述多核苷酸序列的表达载体。宿主细胞可用于重组生产具有如本文所定义的特定性质的蛋白质。宿主细胞可以含有编码HP的异源多核苷酸序列，或者可以是表达其天然HP多核苷酸的细胞。例如，宿主细胞可以来自拟杆菌属，例如多形拟杆菌。
本文所用的术语“宿主细胞”可以与“宿主生物体”和“宿主微生物”互换使用。
因此，提供了用如本文所述的编码HP的多核苷酸序列转化或转染的宿主细胞或包含本文所述的所述多核苷酸序列的表达载体。
术语“转染的细胞”或“转染的宿主细胞”是指这样的宿主细胞，其被转染以使其包含编码如本文所述的HP的多核苷酸序列或包含本文所述的所述多核苷酸序列的表达载体。另外或可替代地，已经采用导致宿主细胞过表达编码HP的多核苷酸序列的核苷酸序列转化宿主细胞。例如，将启动子插入到宿主细胞的基因组中，其使宿主细胞过表达编码HP的内源多核苷酸序列。
术语“转化的细胞”或“转化的宿主细胞”是指具有修饰的遗传结构的宿主细胞。
术语“宿主细胞”包括载体能够转染或转导的任何细胞。
选择能够与载体相容的宿主细胞，并且其可以(例如)是原核的(例如细菌)、真菌、酵母或植物细胞。
包含编码多肽HP的多核苷酸序列的宿主细胞或包含所述多核苷酸序列的表达载体可用于在体外、体内和离体条件下表达多肽HP。
在一个实施方案中，宿主细胞是微生物，例如细菌。通常，生存于消化道或消化道的一部分的微生物。合适的细菌宿主细胞的实例是革兰氏阳性或革兰氏阴性菌种。例如，宿主细胞可以选自由拟杆菌属(Bacteroides spp)(例如多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron))、大肠杆菌(E.coli)、乳球菌属(Lactococcus spp)(例如乳酸乳球菌(L.lactis))、乳杆菌属(Lactobacillus spp)、双歧杆菌属(Bifido细菌spp)和链球菌属(Streptococcus spp)(例如嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus))所构成的组中。
在一个实施方案中，宿主细胞包含编码HP的外源多核苷酸序列。
在另一个实施方案中，宿主细胞包含编码HP的内源多核苷酸序列。例如，在非天然启动子(例如组成型启动子)的控制下的内源多核苷酸序列。在另一个实例中，宿主细胞包含内源多核苷酸序列的多个拷贝。
术语“宿主细胞”在其天然的启动子也处于其天然环境中时，不包括其天然环境中的天然核苷酸编码序列。具有不在其天然环境中的天然核苷酸序列的宿主细胞的实例是包含SEQ ID NO 1的多形拟杆菌VPI-5482，其中SEQ ID NO 1受非天然启动子(例如，组成型启动子)的调控。在另一个实例中，包含SEQ ID NO 1的多形拟杆菌VPI-5482具有多个拷贝的SEQ ID NO 1。
根据核苷酸序列的性质和/或进一步处理表达的蛋白质的需要，可以使用真核宿主(如酵母)或其他真菌或昆虫细胞(如昆虫Sf9细胞)。通常，酵母细胞优于真菌细胞，因为它们更容易操作。然而，一些蛋白质由酵母细胞分泌不良，或者在一些情况下不能被正确加工(例如酵母中的高糖基化)。在这些情况下，应选择不同的真菌宿主生物。
使用合适的宿主细胞(如酵母、真菌和植物宿主细胞)可能需要进行翻译后修饰(如肉豆蔻酰化、糖基化、截短、lapidation和酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸磷酸化)，以提供本文所述多肽的最佳生物活性。
可以在允许表达多肽的合适条件下培养宿主细胞。
在一些实施方案中，可以通过本领域已知的多种技术从宿主细胞中提取多肽，包括酶法、化学和/或渗透性裂解和物理破坏。可以以本身已知的方式纯化和分离多肽。
宿主细胞的转化
在本领域中，很好地记录了关于原核生物宿主的转化的教导，例如参见Sambrook等人(分子克隆:实验室手册,第二版,1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)。如果使用原核生物宿主，则在转化之前可能需要适当地修饰核苷酸序列(例如除去内含子)。
可以使用本领域已知的多种方法来转化丝状真菌细胞，例如涉及通过已知方式的原生质体形成、原生质体转化及其后的细胞壁再生的工艺。在EP 0 238 023中描述了使用曲霉属(Aspergillus)作为宿主微生物。
另一种宿主有机体可以为植物。用于转化植物的一般技术的概述可以见于Potrykus(Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol[1991]42:205-225)和Christou(Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 199417-27)的文章。关于植物转化的其他教导可以见于EP-A-0449375。
以下部分中示出了关于真菌、酵母和植物的转化的一般教导。
转化的真菌
宿主有机体可以为真菌，例如霉菌。合适的此类宿主的实例包括属于嗜热真菌属(Thermomyces)、枝顶孢属(Acremonium)、曲霉属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、毛霉属(Mucor)、脉孢菌属(Neurospora)、木霉属(Trichoderma)等的任何一员。
在一个实施方案中，宿主有机体可以为丝状真菌。
在US-A-5741665中讨论了转化丝状真菌，其中所述文献陈述了用于转化丝状真菌并培养该真菌的标准技术是本领域公知的。应用于粗糙脉孢菌(N.crassa)的技术的广泛综述见于例如“Davis和de Serres,Methods Enzymol(1971)17A:79-143”。
在US-A-5674707中综述了也可以应用于转化丝状真菌的其他技术。
此外，在丝状真菌中的基因表达在“Punt等，(2002)Trends Biotechnol 2002May；20(5):200-6,Archer&Peberdy Crit Rev Biotechnol(1997)17(4):273-306”中给出了教导。
本说明书涵盖了使用这些标准的技术制备的根据本说明书的转基因丝状真菌的产生。
在一个方面中，宿主有机体可以为曲霉属，例如黑曲霉(Aspergillus niger)。
根据本发明的转基因曲霉属还可以根据例如Turner G.1994(文献“Vectors forgenetic manipulation.In:Martinelli S.D.,Kinghorn J.R.(Editors)Aspergillus:50years on.Progress in industrial microbiology vol 29.Elsevier Amsterdam1994.pp.641-666”)的教导来制备。
转化的酵母
在另一个实施方案中，转基因有机体可以为酵母。
异源基因在酵母中表达的原理的综述在例如文献“Methods Mol Biol(1995),49:341-54,and Curr Opin Biotechnol(1997)Oct；8(5):554-60”中提供。
就此而言，酵母(例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisi)或巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris))(参见“FEMS Microbiol Rev(2000 24(1):45-66”)可以用作异源基因表达的媒介物。
异源基因在酿酒酵母中的表达以及基因产物的分泌的原理的综述由EHinchcliffe E Kenny(1993,"酵母作为用于表达意愿基因的媒介物",Yeasts,Vol 5,Anthony H Rose和J Stuart Harrison编辑,第二版,Academic Press Ltd.)给出。
对于酵母的转化而言，已经研发出多种转化方案。例如，根据本说明书的转基因酵母菌属可以根据Hinnen等人(文献“1978,Proceedings of the National Academy ofSciences of the USA 75,1929”)；Beggs,J D(文献“1978,Nature,London,275,104”)；和Ito,H等(文献“1983,J Bacteriology 153,163-168”)的教导来制备。
可以使用多种选择标记来筛选转化的酵母菌细胞，例如营养缺陷型标志物、优势抗生素抗性标志物。
转化的植物/植物细胞
适用于本发明的宿主有机体可以为植物。在该方面中，构建基因改造的植物的基本原理是将遗传信息插入植物基因组中，从而实现稳定地保持插入的遗传材料。在Potrykus(文献“Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol[1991]42:205-225”)和Christou(文献“Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27”)的文章中可见通用技术的综述。
植物组织被土壤杆菌属(Agro细菌)直接感染是简单的技术，该技术已经广泛使用，并且在文献“Butcher D.N.等，,(1980),Tissue Culture Methods for PlantPathologists,eds.:D.S.Ingrams和J.P.Helgeson,203-208”中有所描述。
用于转化植物的其他技术包括冲击(ballistic)转化、硅须晶碳化物技术(参见文献“Frame BR,Drayton PR,Bagnaall SV,Lewnau CJ,Bullock WP,Wilson HM,Dunwell JM,Thompson JA&Wang K(1994)Production of fertile transgenic maize plants bysilicon carbide whisker-介导的transformation,The Plant Journal 6:941-948”)和病毒转化技术(例如参见文献“Meyer P,Heidmann I&Niedenhof I(1992)The use ofcassava mosaic virus as a vector system for plants,Gene 110:213-217”)。
可以在EP-A-0449375中找到关于植物转化的其他技术。
根据公知的组织培养方法，可以使植物细胞生长并保持，例如通过在补充有必需生长因子(例如氨基酸、植物激素、维生素等)的合适的培养基中培养所述细胞。
在另一个方面中，本说明书涉及载体系统，该载体系统携带根据本说明书的核苷酸序列或构建体，并且能够将该核苷酸序列或构建体引入到有机体(例如植物)的基因组中。载体系统可以包含一种载体，但是其可以包含2种载体。在2种载体的情况下，所述载体系统通常称为二元载体系统。在文献“Gynheung An等，,(1980),Binary Vectors,PlantMolecular Biology Manual A3,1-19”中进一步详细地描述了二元载体系统。
用于植物细胞转化的一种广泛使用的系统使用了来自根癌农杆菌(Agrobacterium tumefacien)的Ti质粒或来自发根农杆菌(Agrobacterium rhizogene)的Ri质粒(文献“An等，,(1986),Plant Physiol.81,301-305”和“Butcher D.N.等，,(1980),Tissue Culture Methods for Plant Pathologists,eds.:D.S.Ingrams andJ.P.Helgeson,203-208”)。在植物中，在所需的启动子或构建体或者根据本说明书的核苷酸序列的各引入方法之后，可能需要存在和/或插入其他的DNA序列。如果(例如)使用Ti或Ri质粒来转化植物细胞，则Ti和Ri质粒T-DNA的至少右边界(但是通常为右边界和左边界)作为引入基因的侧翼区域可以被连接。使用T-DNA来转化植物细胞已经被深入研究，并且在EP-A-120516；文献“Hoekema,in:The Binary Plant Vector System Offset-drukkerijKanters B.B.,Alblasserdam,1985,Chapter V”；文献“Fraley,等，,Crit.Rev.PlantSci.,4:1-46”；和文献“An等，,EMBO J.(1985)4:277-284”中有所描述。
培养和生产
使用本文所述的核苷酸序列转化的宿主细胞可以在可产生编码的多肽以及有利于由所述细胞和/或培养基回收该多肽的条件下进行培养。
用于培养所述细胞的培养基可以为适用于使目的宿主细胞生长并实现所述多肽的表达的任何常用的培养基。
重组细胞产生的蛋白质可以展示在细胞的表面上。
所述蛋白质可以从宿主细胞中分泌，并且可以使用公知的流程由培养基方便地回收。
分泌
通常，将蛋白质从表达宿主细胞分泌到培养基中是理想的，其中蛋白质可以更容易地从其中回收。根据本说明书，可以基于所需的表达宿主来选择分泌前导序列。根据本说明书的情况，还可以使用杂交信号序列。
异源分泌前导序列的典型实例为来源于真菌淀粉葡萄糖苷酶(AG)基因(glaA-18个氨基酸的形式和24个氨基酸的形式，例如来自曲霉属)、a-因子基因(酵母，例如酵母属(Saccharomyces)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)和汉森酵母属(Hansenula))或α-淀粉酶基因(芽孢杆菌属(Bacillus))的那些。
例如，文献“Methods Enzymol(1990)182:132-43”对异源蛋白质在大肠杆菌(E.coli)中的分泌进行了综述。
表达载体
术语“表达载体”是指能够在体内、离体或体外表达的构建体。
与诸如“缀合物”、“盒”和“杂交”等术语同义的术语“构建体”包括本文所述的核苷酸序列，其任选地可以直接或间接连接到启动子上。间接连接的实例是提供合适的间隔基团，例如内含子序列，例如Sh1-内含子或ADH内含子，本发明的启动子和核苷酸序列的中间体。同样的情况适用于与本说明书相关的术语“融合”，其包括直接或间接连接。在一些情况中，所述术语不涵盖编码蛋白质的核苷酸序列正常地与野生型基因启动子的天然组合，并且它们均处于它们的自然环境中。
甚至所述构建体可以包含或表达标志物，该标志物使得可筛选该遗传构建体。
对于一些应用，构建体包含至少与启动子有效连接的本文所述的核苷酸序列
本说明书的核苷酸序列可以存在于载体中，其中核苷酸序列有效地连接到能够通过合适宿主细胞提供核苷酸序列表达的调节序列。
在一些实施方案中，表达载体的编码多肽HP的多核苷酸序列可以对宿主细胞进行密码子优化，该宿主细胞将被或已经被多核苷酸序列转化或转染。
术语“有效地连接”是指并置，其中所述的元件处于使得它们以期望的方式发挥作用的关系。调节序列与编码序列“有效连接”为以下方式的连接：在与控制序列相容的条件下实现编码序列的表达。例如，如果启动子控制了编码序列的转录，则其与编码序列有效连接。
术语“调节序列”包含启动子、增强子和其他表达调节信号。
术语“启动子”使用本领域通常的含义，例如RNA聚合酶结合位点。启动子可以与核苷酸序列异源或同源。
本文所述的核苷酸序列的增强表达也可以通过选择异源调节区实现，例如，启动子区、分泌前导区和终止子区。
在一个实施方案中，本文所述的核苷酸序列有效地连接到至少一种启动子上。
甚至可以使用其他启动子来指导本文所述多肽的表达。
用于指导核苷酸序列在细菌、真菌或酵母菌宿主中转录的合适的启动子的实例是本领域的公知的。
所述启动子可以额外地包含特征物以保证或增强在合适的宿主中的表达。例如所述特征物可以为保守区域，例如Pribnow盒或TATA盒。
一旦转化进入合适的宿主，载体可以独立于宿主基因组复制并发挥作用，或者在一些情况下，可以将基因组整合到合适的宿主细胞的基因组中。在某些情况下，术语“整合”涵盖稳定地整合到基因组中。
用于本发明的载体可以转化到如本文所述的合适的宿主细胞中，以提供本说明书的多肽的表达。
载体可以是质粒、噬菌体颗粒或简单的潜在的基因组插入物。
载体(例如质粒、粘粒或噬菌体载体)的选择通常取决于待引入的宿主细胞。
用于本发明的载体可以包含一种或多种可筛选标志物基因，例如赋予抗生素抗性的基因，例如氨苄青霉素、卡那霉素、氯霉素或四环素抗性。可选地，可以通过共转化实现所述筛选(如WO91/17243中所述)。
载体可以在体外用于例如RNA的产生，或者用于转染、转化、转导或感染宿主细胞。
载体可以进一步包含能够使该载体在目的宿主细胞中复制的核苷酸序列。此类序列的实例为质粒pUC19、pACYC177、pUB110、pE194、pAMB1和pIJ702的复制起点。
在一个实施方案中，表达载体包含根据本发明的一种或多种多核苷酸序列。多核苷酸序列可以与用表达载体转化或转染的宿主细胞异源或同源。
疾病
多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞可用于治疗和/或预防受试者的疾病，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。这种疾病也可能是CNS，包括自闭症。
在一个实施方案中，该疾病影响消化道、消化道的一部分、肝脏、肝细胞、免疫细胞、上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞、胰腺和/或胰腺细胞(如胰岛)、肾脏、脾脏、肺和心脏以及它们的细胞。
消化道的一部分(即部分)的实例包括口、食管、胃和肠(例如小肠(例如十二指肠、空肠和回肠)和/或大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠))。
上皮细胞的实例包括肠、口腔、肺、鼻、阴道上皮细胞。
在一个实施方案中，所述疾病选自由以下构成的组中：炎性肠病(IBD)、结肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、I型糖尿病、乳糜泻、特应性皮炎、鼻炎、肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、慢性肠炎、克罗恩病、功能性消化不良、特应性疾病、坏死性小肠结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、胃肠道感染、狼疮、肾炎/肾小球肾炎、哮喘、COPD、心肌炎以及它们的组合。
在一个方面中，该疾病影响肠道。
在一个方面中，该疾病是炎性疾病。例如，该疾病是诸如克罗恩病等炎性肠病(IBD)。
在一个方面中，该疾病是自身免疫性疾病。例如，该自身免疫性疾病选自由溃疡性结肠炎、慢性肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、I型糖尿病、过敏(包括乳糜泻)、特应性皮炎、鼻炎、狼疮、肾炎/肾小球性肾炎、哮喘、COPD和心肌炎所构成的组中。
受试者
在一个实施方案中，受试者为单胃哺乳动物。
单胃哺乳动物的实例包括家禽、人类、大鼠、猪、狗、猫、马和兔。
在另一个实施方案中，受试者为哺乳动物，例如单胃哺乳动物。
单胃哺乳动物的实例包括杂食动物(例如人类、大鼠和猪)，食肉动物(例如狗和猫)和食草动物(例如马和兔)。
在一个实施方案中，受试者为人类。
一方面，受试者具有选自由以下构成的组中的疾病：炎性肠病(IBD)、结肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、I型糖尿病、乳糜泻、特应性皮炎、鼻炎、肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、肠炎、克罗恩病、功能性消化不良、特应性疾病、坏死性小肠结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、胃肠道感染、狼疮、肾炎/肾小球肾炎、哮喘、COPD、心肌炎以及它们的组合。例如，受试者患有IBD。
调控/调节
在本文中术语“调控”和“调节”可以互换使用。
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于调控受试者内细胞、组织或器官的炎症。
在一个实施方案中，术语“调控”是指增加和/或诱导和/或促进和/或激活。在可替代实施方案中，术语“调控”是指降低和/或减轻和/或抑制。
在一个实施方案中，术语“调节”是指上调。在可替代实施例中，术语“调节”是指下调。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞减少细胞、组织或器官的炎症。例如，减少消化道、消化道(例如肠)段(即部分)、肝脏、肝细胞、上皮细胞、表皮细胞、神经元细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胰腺和/或胰腺细胞(如胰岛)、肾脏、脾脏、肺和心脏和/或它们的细胞的炎症。
在一个实例中，消化道或其部分(例如肠)的炎症减轻。
在另一个实例中，组织或器官的上皮细胞的炎症减轻。
本文所用的术语“炎症”是指以下一种或多种：由于免疫系统的过度反应而引起的炎性过程从而所导致的细胞、组织或器官的发红、肿胀、疼痛、压痛、热和功能紊乱。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP活编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内发炎的细胞数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内发炎细胞的数量低至少10％、20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP活编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内发炎的组织或器官的量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内发炎的组织或器官的量低至少10％、20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP活编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞减轻组织或器官的上皮细胞的炎症。
例如，上皮细胞是消化道或其一部分(如肠)的上皮细胞。
不希望受理论束缚，如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞增加受试者中T细胞(如调节性T细胞，也称为Treg)的产生。Treg数量的这种增加可能会与驱动炎症、自身免疫和过敏/特应性疾病的其他效应T细胞(也称Teffs)(如Th1、Th17和Th2)的作用发生斗争(combat)。在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，Teff/Treg细胞平衡丧失。
在一个实施方案中，增加受试者中T细胞的产生，使得当与向受试者施用如本文所述的多肽HP活编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内T细胞的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内T细胞的数量增多至少10％、20％、30％、40％或50％以上，或者超过100％。
肠道屏障完整性
在一个实施方案中，肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于改善受试者的肠道屏障完整性。
本文所用的术语“改善肠道屏障完整性”是指当与施用本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的数量和/或种类相比较时，在施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的数量和/或种类减少。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的数量减少至少10％、20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的类型相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内从肠道扩散到其他细胞的微生物的类型减少至少5％、10％、15％或20％。
细菌水平
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于改变组织或器官中的细菌组成以提供更有益的微生物群。例如，本发明可用于降低受试者的组织或器官中的一种或多种类型的乳糖发酵细菌(例如大肠杆菌)的水平和/或降低受试者的组织或器官中一种或多种类型的非发酵细菌的水平。
如本文所用，术语“降低一种或多种类型的乳糖发酵细菌的水平”是指当与施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前，受试者的组织或器官中一种或多种类型的乳糖发酵细菌的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，受试者的组织或器官中一种或多种类型的乳糖发酵细菌的数量降低。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者的组织或器官中的乳糖发酵细菌的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者的组织或器官中的乳糖发酵细菌的数量低至少10％、20％、30％、40％或50％。
乳糖发酵细菌的实例包括大肠杆菌(E.coli)、肠杆菌属(Enterobacter)和克雷伯菌属(Klebsiella)。
术语“降低一种或多种类型的非乳糖发酵细菌的水平”是指当与施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前，受试者的组织或器官中一种或多种类型的非发酵细菌的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，受试者的组织或器官中一种或多种类型的非发酵细菌的数量降低。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者的组织或器官中的非发酵细菌的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者的组织或器官中的非发酵细菌的数量低至少10％、20％、30％、40％或50％。
非乳糖发酵细菌的实例包括沙门氏菌(Salmonella)、变形杆菌属(Proteusspecies)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和志贺氏菌(Shigella)。
在一个实施方案中，组织或器官选自由肠系膜淋巴结、肝脏、胰腺、脾脏以及它们的组合构成的组中。
调节食欲和/或体重
在一个实施方案中，多肽HP或编码所述多肽的多核苷酸序列或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于调节受试者(例如患有IBD的受试者)的食欲(例如食物摄取)。
如本文所用，术语“调节食欲”或“正在调节食欲”是指调节(例如增加或减少)受试者对吃食物的欲望的能力。
在一个实施方案中，术语“调节”或“调整”是指增加食欲(例如食物摄取)。在可替代实施方案中，术语“调节”或“调整”是指降低食欲(例如食物摄取)。
例如，如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞维持或刺激受试者的食欲。
在一个实施方案中，多肽HP或编码所述多肽的多核苷酸序列或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于调节受试者(例如患有IBD的受试者)的体重。
在一个实施方案中，术语“调节”或“调整”是指重量增加。在可替代实施例中，术语“调节”或“调整”是指重量减轻。
例如，如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞保持受试者的体重或增加受试者的体重。
不希望受理论束缚，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞通过下调与抑制食欲相关的基因(例如编码饱腹激素的基因)的表达，从而对受试者的食欲施加刺激作用。Agt、Cartpt、Cck、Cxcl12和Gcg是与调节食欲相关的基因的实例，并且这些基因中的一种或多种的下调与食欲抑制有关。
缩胆囊素(Cck)和胰高血糖素(Gcg)是饱腹激素的实例。
在一个方面中，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞刺激受试者的食欲，使得当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前的受试者相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者吃掉至少多5％、10％或15％的食物。另外或可替代地，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞刺激受试者的食欲，使得在第一次施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞1个月后，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前的受试者相比较时，受试者的体重多至少2％、5％或10％。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞降低受试者血液中缩胆囊素(Cck)和/或胰高血糖素(Gcg)的水平。
在一个方面中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前的受试者相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞使受试者血液中缩胆囊素(Cck)和/或胰高血糖素(Gcg)的水平降低至少5％、10％、15％或20％。
在一个实施方案中，，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞下调编码胆囊收缩素(Cck)的基因和/或编码胰高血糖素(Gcg)的基因在受试者的一种或多种细胞内的表达。
在一个方面中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内的表达水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞使编码胆囊收缩素(Cck)的基因的表达水平(例如mRNA水平)下降至少5％、10％、15％或20％。
在一个方面中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内的表达水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞使编码胰高血糖素(Gcg)的基因的表达水平(例如mRNA水平)下降至少5％、10％、15％或20％。
保持肠道部分的长度
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于保持受试者肠(例如大肠和/或小肠)的部分的长度。
肠的段(即部分)的实例包括小肠(例如十二指肠、空肠和回肠)和/或大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠)。
如本文所用的术语“保持长度”是指当与施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前肠道部分的长度相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞，肠道部分的长度未发生变化，或者变化较小。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞防止大肠长度的减小。另外或可替代地，如本文所述的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞防止小肠长度的增加。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者的大肠长度相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者的大肠长度的较小变化是大肠长度减少低于5％、2％或1％。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者的小肠长度相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者的小肠长度的较小变化是小肠长度增加低于1％、2％、5％、7％或10％。
肠道破坏
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于减少对受试者(例如患有IBD的受试者)的肠道(例如大肠)的破坏。
本文使用的术语“对受试者的肠道的破坏”是指对粘膜上皮的完整性的影响和/或对上皮中杯状细胞数量的影响和/或对浸润到固有层中的免疫细胞数量的影响。
在一个实施方案中，本发明的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞减少或防止对粘膜上皮的完整性的破坏和/或减少或防止上皮中杯状细胞数量的减少和/或减少或防止免疫细胞浸润到固有层中。
在一个实施方案中，减少对粘膜上皮的完整性的破坏是当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内从肠腔穿过肠细胞的细菌的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内从肠腔穿过肠细胞的细菌的数量减少至少5％、10％、15％或20％。
在一个实施方案中，上皮中的杯状细胞数量的增加是当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内上皮中的杯状细胞数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内上皮中的杯状细胞数量增加至少2％、5％、10％、15％或20％。
在一个实施方案中，免疫细胞浸入固有层中的减少是指在固定时间内(例如24小时)，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码HP的多核苷酸序列或宿主细胞之前，受试者内穿过固有层的免疫细胞(例如，T细胞)的数量相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，受试者内穿过固有层细胞的免疫细胞(例如，T细胞)的数量减少至少5％、10％、15％、20％或30％。
促炎基因和屏障完整性基因
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于调节受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因和/或抗炎基因和/或一种或多种屏障完整性基因的表达。
在一个实施方案中，术语“调节”是指上调一种或多种促炎基因和/或抗炎基因的表达。在可替代实施方案中，术语“调节”是指下调一种或多种促炎基因和/或抗炎基因的表达。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或宿主细胞下调受试者的一种或多种细胞中的一种或多种促炎基因的表达。
本文所用的术语“促炎基因”是指当其表达时促进炎症的基因。促炎基因的实例包括编码但不限于IL1-β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13和TNF-α的基因。
在一个实施方案中，促炎基因选自IL6、CXCL10和TNF-α。
在一个实施方案中，一种或多种促炎基因的表达水平(例如mRNA水平)降低(即下调)，使得在与施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞前的受试者内的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，表达水平至少降低10％、20％、30％、40％或50％。
本文所用的术语“屏障完整性基因”是指当其表达时在肠道屏障的功能中起作用的基因，所述作用例如为修复屏障和防止微生物穿过屏障。屏障完整性基因的实例包括编码Retnlg|Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2和Nr1d1|Thra的基因。
在一个实施方案中，术语“调节”是指上调一个或多个屏障完整性基因的表达。在可替代实施方案中，术语“调节”是指下调一个或多个屏障完整性基因的表达。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞上调受试者的一种或多种细胞中的屏障完整性基因的表达。
在一个实施方案中，屏障完整性基因选自由Retnlg|Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2和Nr1d1|Thra构成的组中。
在一个实施方案中，一个或多个屏障完整性基因的表达水平(例如mRNA水平)增加(即上调)，使得在与施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞前的受试者内的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，表达水平至少升高10％、20％、30％、40％或50％以上。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞上调抗炎基因的表达。
调节基因表达
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于调节受试者(例如患有IBD的受试者)的一种或多种细胞中的一种或多种基因的表达；其中所述一种或多种基因选自由以下基因构成的组中：再生胰岛衍生的3β基因(Reg3b)、抵抗素样γ基因抵抗素样β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)基因(Si)、防御素α24基因(Defa24)、羟基类固醇11-β脱氢酶2基因(Hsd11b2)、羟基类固醇(17-β)脱氢酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素样分子-β(RELMb)以及核受体1D1甲状腺激素受体α基因(Nr1d1|Thra)。
本文使用的术语“Reg”、“Reg3”和“Reg3b”是可互换的。
本文所用的术语“Hsd”、“Hsd17b2”或“Hsd17b2”是可互换的。
在一个实施方案中，术语“调节”是指基因表达的上调。在可替代实施方案中，术语“调节”是指基因表达的下调。
本发明可用于调节促炎基因和/或屏障完整性基因的表达。
为了避免疑问，促炎基因包括IL1-β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNα、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13和TNF-α。
为了避免疑问，屏障完整性基因包括Retnlg/Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2和Nrd1\Thra。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞降低一种或多种基因的表达；其中所述一种或多种基因选自由以下构成的组中：再生胰岛衍生的3β基因(Reg3b)；抵抗素样γ基因抵抗素样β基因(Retnlg|Retnlb)；抵抗素样分子-β(RELMb)；蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)基因(Si)；和防御素α24基因(Defa24)。例如，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞，受试者的基因表达水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞的之后，选自上述基因构成的组中的一种或多种基因的表达水平(即，mRNA水平)下降(即，下调)至少10％、20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，如本文所述的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞降低一种或多种基因的表达；其中所述一种或多种基因选自由以下构成的组中：羟基类固醇11-β脱氢酶2基因(Hsd11b2)；羟基类固醇(17-β)脱氢酶2基因(Hsd17b2)；以及核受体1D1甲状腺激素受体α基因(Nr1d1|Thra)。例如，当与向受试者施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞，受试者的基因表达水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞的之后，选自上述基因构成的组中的一种或多种基因的表达水平(即，mRNA水平)高(即，上调)至少10％、20％、30％、40％或50％。
促炎通路
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于减少受试者内一种或多种细胞中促炎通路的活化。
促炎通路活化的减少可以通过确定受试者的炎症来确定。
受试者中的炎症可以通过确定受试者在向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前和之后的组织、血清和/或粪便样品中促炎细胞因子和趋化因子的水平来确定。例如，可以监测以下一种或多种的水平；IL-1、IL-4、IL5、IL6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、IL23、TNFα、IFNα、CXCL1、CXCL10、CCL20血清和粪便钙卫蛋白、SA1009/SA1008钙结合蛋白，和1型干扰素、CD标记(如CD163、CD14)、炎性转录因子(如NF-κβ、STAT和MAP激酶)、c反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、补体蛋白、血清白蛋白、靶组织和器官的组织学评价、疾病活动指数。
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于降低受试者内一种或多种细胞(例如上皮细胞、表皮细胞、神经细胞、肝脏、脾脏、肾脏、肺、心脏和/或胰腺细胞中)中NF-κβ的活性和/或表达。
例如，NF-κβ的活性降低，使得在与施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞前的受试者内的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，NF-κβ的活性低至少10％、20％、30％、40％或50％。
例如，NF-κβ的表达水平(即，mRNA水平)降低(即，下调)，使得在与施用如本文所述的多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸或宿主细胞前的受试者内的水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞后，NF-κβ的水平低至少10％、20％、30％、40％或50％。
消化道
消化道的一部分包括口、食管、胃和肠(例如小肠(如十二指肠、空肠和回肠)和/或大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)。
在此，术语“大肠”可以与术语“结肠”互换使用。
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于改善受试者的消化道健康。
本文所用的术语“改善消化道健康”是指降低消化道或其部分的炎症水平和/或改善肠道微生物群。
在一个实施方案中，当与向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前的受试者内的消化道炎症水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，消化道内的炎症水平低至少10％、20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞用于改善受试者的肠道微生物群。
本文所用的术语“肠道微生物群”是指住在宿主动物的消化道中的微生物。这些微生物具有各种各样的代谢、结构、保护和其他有益功能。
如本文所使用的，术语“改善肠道微生物群”是指增加存在于受试者(例如宿主)的肠道中的所需微生物的数量和/或种类，和/或改善所述所需微生物的活性代谢、结构性、保护性等有益功能。术语“改善肠道微生物群”还可以指减少存在于受试者(例如宿主)的肠道内的不期望的微生物的数量和/或种类，和/或降低所述不期望的微生物在代谢、结构性、保护性以及其他有益功能方面的活性。
在宿主的肠道中所需的微生物是具有保护和有益功能的那些微生物。厚壁菌和拟杆菌是宿主肠中所需微生物的实例。
在宿主肠中不期望的微生物是这样的微生物，它们可能干扰肠道中具有保护和受益功能的所需微生物的代谢性、结构性、保护性和其他有益功能。另外或替代地，不期望的微生物是引起例如炎症和/或腹泻的微生物。大肠杆菌(E.coli)(ETEC、EPEC、EIEC、EHEC和/或EAEC)是宿主肠道中不期望的微生物的实例。
例如，厚壁菌和/或拟杆菌的数目(即，水平)增加，并且大肠杆菌的数目减少：当已经向受试者施用多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞时，可能会在患有炎性肠病(IBD)的受试者内出现肠道微生物群的这种改善。
在一个实施方案中，存在于受试者(例如宿主)的肠道中的所需微生物(例如厚壁菌和/或拟杆菌)的数量增加，使得与向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前受试者内的微生物数量相比，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，微生物的数量至少多10％、20％、30％、40％或50％，或者大于100％。另外或可替代地，存在于受试者(例如宿主)的肠道中的所需的微生物(例如梭状芽孢杆菌群XIVa细菌)的种类增加，使得与向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前受试者内的微生物数量相比，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，微生物的种类至少多2％、5％、10％或15％。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质改变受试者的肠道中的细菌组成以提供有益的微生物群。例如，存在于受试者(例如宿主)的肠道中的不期望的微生物(例如大肠杆菌ETEC、EPEC、EIEC、EHEC和/或EAEC)的数量减少，使得当与向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前的受试者内的微生物水平相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，不期望的微生物的数量至少低10％、20％、30％、40％或50％。另外或可替代地，存在于受试者(例如宿主)的肠道中的不期望的微生物(例如大肠杆菌)的种类减少，使得当与向受试者施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之前的受试者内的微生物种类相比较时，施用如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞之后，不期望的微生物的种类至少低1％、2％、5％或10％。
包封
在一个实施方案中，编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞被包封。
在另一个实施方案中，包含编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞的药物组合物被包封。
在另一个实施方案中，包含编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞的营养补充剂被包封。
在另一个实施方案中，如本文所述的饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂被包封。
如本文所用的术语“包封的”是指通过物理分离来保护如本文所述的多肽或多核苷酸或宿主细胞免受不相容环境损害的手段，这样其可以被递送到靶标位点(例如肠)而免受降解或明显的降解，从而使得多肽或多核苷酸或宿主细胞能够作用于靶标位点。实例为有肠溶包衣的胶囊或具有肠道抗性的胶囊。
即使包封的目的是将多肽或多核苷酸或宿主细胞与其环境分离，但在需要的时候保护性包衣或外壳必须破裂。通常通过应用化学和物理刺激(例如压力、酶攻击、化学反应和物理崩解)，使保护性包衣或外壳破裂。
例如，包封保证了多肽或多核苷酸或宿主细胞可以位于肠道，从而多肽或多核苷酸或宿主细胞可以以有效地在靶位点中产生作用的量而被递送到靶位点(例如，肠道)。
药物组合物
在一个实施方案中，药物组合物含有多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，以及任选的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
药物组合物可以为任意药物组合物。在一个方面中，药物组合物将以口服、肠内或直肠施用。例如所述组合物可以为适合食用的组合物。“适合食用的”是指被允许用于人类或动物消耗的物质。
在人类医学和兽医中，药物组合物可以用于人类或动物应用。
用于本文所述多种不同形式的药物组合物的合适的赋形剂的实例可以在“Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994),Edited by A Wadeand PJ Weller”中找到。
用于治疗应用的可接受的载体或稀释剂是制药领域公知的，并且在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司(A.R.Gennaro edit.1985)中有所描述。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。
合适的稀释剂的实例包括水、乙醇、甘油、丙二醇和甘油中的一种或多种，以及它们的组合
可以根据预期的施应用径和标准的药学实践来挑选药物载体、赋形剂或稀释剂的选择。药物组合物可以包含任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂作为载体、赋形剂或稀释剂，或者除了载体、赋形剂或稀释剂以外，可以包含任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
合适的粘结剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖)、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、谷物甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。
药物组合物中可以具有防腐剂、稳定剂、染料、甚至是风味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
在一个方面中，药物组合物的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞被包封。
在另一方面中，药物组合物的多肽是重组多肽。
在还一方面中，药物组合物的多核苷酸序列编码重组多肽。
在另一方面中，药物组合物的宿主细胞产生或能够产生重组多肽。
在还一方面中，表达载体包括药物组合物的所述多核苷酸序列。
取决于使用和/或施用方式和/或给药方式，药物可以是溶液形式或固体形式。
如本文所用，术语“药物”涵盖用于人类医学和兽医中人和动物应用的药物。此外，本文所用的术语“药物”是指提供治疗和/或有益效果的任何物质。本文所用的术语“药物”不一定限于需要营销批准的物质，而是可以包括可用于化妆品、营养品、食品(例如饲料和饮料)、益生菌培养物、营养补充剂和自然疗法的物质。此外，本文所用的术语“药物”包括设计用于包含于动物饲料中的产品，例如家畜饲料和/或宠物食品。
营养补充剂
营养学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂包括适用于人类或动物消耗的那些，以及在食品工业中作为标准品使用的那些。典型的营养学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂是本领域的技术人员所熟悉的。
在一个实施方案中，营养补充剂含有多肽HP、或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞，以及营养学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一个实施例中，营养补充剂的多肽或多核苷酸序列或宿主细胞被包封。
在另一方面中，营养补充剂的多肽是重组多肽。
在还一方面中，营养补充剂的多核苷酸序列编码重组多肽。
在另一方面中，营养补充剂的宿主细胞产生或能够产生重组多肽。
在还一方面中，表达载体包括营养补充剂的所述多核苷酸序列。
饲料/产品
本发明的另一方面涉及包含多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞的饲料、食品、膳食补充剂和食品添加剂。
如本文所用的术语“饲料”、“食品”、“食品添加剂”和“膳食补充剂”意将涵盖可以为固体、成胶状的或液体的所有消费品。
术语“食品”广义地使用，并且涵盖人类食物以及动物食物(即饲料)。在一个方面中，食品是供人食用的。食品的实例包括每日产品(如牛奶、奶酪、含乳清蛋白的饮料、乳饮、乳酸菌饮料、酸奶、饮用酸奶)、烘焙产品、饮料和饮料粉末。
“饲料”、“食品”、“食品添加剂”和“膳食补充剂”可以是溶液或固体的形式，这取决于使用和/或应用方式和/或施用方式。
如本文所用，术语“膳食补充剂”包括这样的制剂，其是作为营养补充剂的食品或饲料，或者该制剂可以被添加到作为营养补充剂的食品或饲料中。在此使用的术语“膳食补充剂”还指可以在需要胶凝化、质感化、稳定化、悬浮、成膜和结构化的多种产品中以低水平使用的制剂，从而保持多汁和改善的口感，而没有增加粘度。
合适的食品可以包括(例如)功能食品、食品组合物、宠物食品、家畜饲料、健康食品、饲料等。在一个方面中，食品为健康食品。
如本文所用的术语“功能食品”是指不仅能够提供营养作用、而且还能够将其他的有利作用传递给消费者的食品。因此，功能食品为其中引入了多种成分或组分(例如本文所述那些)的普通食品，其中所述多种成分或组分除了纯的营养作用以外，还赋予该食品以特定的功能，例如医药或生理学益处。
适用于本发明的特定的食品的实例包括奶类产品、即食甜点、利用(例如)奶或水再构建的粉末、巧克力牛奶饮品、麦芽饮品、即食食物(ready-to-eat dish)、用于人类的速食食物或饮品、或者代表了用于宠物或家畜的完全或部分饮食的食品组合物。
在一个方面中，根据本发明的饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂意将用于人类、宠物或家畜，例如单胃动物。所述饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂可以旨在用于选自由狗、猫、猪、马或家禽构成的组中的动物。在另一个实施方案中，食品、膳食补充剂或食品添加剂旨在用于成年物种，特别是成人。
如本文所用，术语“奶类产品”是指脂肪含量不同的任何液体或半固体的奶或乳清类产品。奶类产品可以为例如牛奶、山羊奶、绵羊奶、脱脂乳、全脂奶、由奶粉和乳清(未经过任何加工)再结合的奶、或者加工产品(例如酸奶、凝乳(curdled milk)、凝乳(curd)、酸乳、全脂酸乳、酪乳和其他酸乳产品)。其他重要的一类包括奶质饮料，例如乳清饮料、发酵乳、炼乳、婴幼儿奶；增香乳、冰激凌；含奶的食品，例如糖果。
本发明的饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂可以是或可加入食品补充剂，在本文中还称为膳食补充剂或营养补充剂或食品添加剂。
根据本发明的饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂还可以用于动物营养学(例如猪的营养学)中，特别是早期断奶时期和生长育肥期。预期所述饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂通过例如增加的饲料转化率而增强免疫功能、降低并预防感染疾病、有利地改变微生物群的组成并改善动物的生长和性能。
在一个实施方案中，饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂被包封。
在一个实施方案中，饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂的多肽是重组多肽。
在一个实施方案中，饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂的多核苷酸包含于表达载体中。
施用
本发明的药物组合物、营养补充剂、饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂可以适于经口、经直肠、经阴道、经肠外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻内、口腔或舌下等施应用径。
在一个方面中，本发明的药物组合物、营养补充剂、饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂适于经口、经直肠、经阴道、经肠外、鼻内、口腔或舌下施用途径。
在另一个方面中，本发明的药物组合物、营养补充剂、饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂适用于经口施用。
对于经口施用，特别的使用形式由压制片剂、丸剂、片剂、胶囊剂(gellule)、滴剂和胶囊组成。
其他的施用形式包括由无菌或可灭菌溶液制得的溶液或乳液，其可以静脉注射、动脉注射、鞘内注射、皮下注射、皮内注射、腹膜内注射或肌内注射。本发明的药物组合物还可以为栓剂、阴道栓剂、乳剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液或撒粉的形式
经皮施用的另一种方法是使用皮肤贴剂。例如，活性成分可以掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水乳浊液组成的乳膏中。在另一个实例中，活性成分也可以掺入由白蜡或白色软石蜡基以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
药物组合物、营养补充剂、饲料、食品、膳食补充剂或食品添加剂可以以单位剂型形式，即以包含单位剂量、多个单位剂量或亚单位剂量的独立部分的形式配制。
剂量
本领域的普通技术人员无需过度的试验而可以容易地确定向受试者施用的如本文所述的多肽HP或多核苷酸序列或宿主细胞的合适的剂量。通常，医生会确定对于单个患者而言最合适的实际剂量，这取决于多种因素，包括所采用的特定细菌菌株的活性、该菌株的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、联合用药、特定条件的严格度、以及经历治疗的个体。本文所公开的剂量是一般案例的典型。当然可以有个别的案例，其中较高或较低的剂量是有利的，这也在本发明的范围之内。
联合
在一个方面中，多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞可以与一种或多种其他活性剂联合施用。在这种情况下，多肽HP或编码多肽HP的多核苷酸序列、或包括所述多核苷酸序列的宿主细胞、或包括含有所述多核苷酸序列的表达载体的宿主细胞可以与一种或多种其他活性剂连续、同时或按顺序施用。
例如，将本文所述的多肽HP、多核苷酸序列和宿主细胞中的至少两种施用于受试者。
例如，根据本发明的一种类型的宿主细胞(例如用编码HP的多核苷酸序列转化的乳酸乳球菌(L.lactis))可以与根据本发明的另一种类型的宿主细胞组合(例如用编码HP的多核苷酸序列转化的乳杆菌属(Lactobacillus spp))。
在另一个实例中，根据本发明的一种类型的宿主细胞(例如用编码HP的多核苷酸序列转化的乳酸乳球菌)可以与另一种微生物例如多形拟杆菌属(Bacteroides spp)(例如多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron))、乳球菌属(Lactococcus spp)(例如乳酸乳球菌(L.lactis)、乳杆菌属(Lactobacillus spp)、双歧杆菌属(Bifidobacterial spp)和链球菌属(Streptococcus spp)(例如嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus))联合。
多核苷酸序列
本说明书的范围涵盖编码HP多肽的多核苷酸序列。
本文所用的术语“核苷酸序列”是指寡核苷酸序列或多核苷酸序列，以及其变体、同源物、片段和衍生物(例如其部分)。核苷酸序列可以是基因组或合成或重组来源，其可以是双链或单链的，可以是正义链或反义链。
与本说明书相关的术语“核苷酸序列”包括基因组DNA、cDNA、合成DNA和RNA。在一个实施方案中，其表示cDNA序列。
在一个实施方案中，当与本说明书的本身范围有关并且涵盖在本说明书的范围内时，核苷酸序列不包括出于其天然环境中的天然核苷酸序列，并且当其连接于其天然相关序列时，其为/也在其自然环境中。为了便于参考，本文中，本实施方案称为“非天然核苷酸序列”。在这方面，术语“天然核苷酸序列”是指在其天然环境中并且当与其天然结合的整个启动子有效连接时，该启动子也在其天然环境中的整个核苷酸序列。然而，本说明书范围所涵盖的氨基酸序列可以在其天然生物体中核苷酸序列的表达后分离和/或纯化。然而，在一个实施方案中，本说明书的范围所涵盖的氨基酸序列可以由其天然生物体中的核苷酸序列表达，但是其核苷酸序列不在受该生物体内天然相关的启动子的调控。
通常，使用重组DNA技术(即，重组DNA)制备本说明书范围所涵盖的核苷酸序列。然而，在本发明可替代的实施方案中，可以使用本领域熟知的化学方法全部或部分合成核苷酸序列(参见Caruthers MH等人，(1980)Nuc Acids Res Symp Ser 215-23和Horn T等人，,(1980)Nuc Acids Res Symp Ser 225-232)。
包括在本说明书中的多核苷酸可以与其他多核苷酸序列联合使用。因此，本说明书还涵盖多核苷酸序列的组合，其中所述组合包括编码HP的多核苷酸序列和其他多核苷酸序列，其可以是编码HP的其他多核苷酸序列。
核苷酸序列的制备
编码本说明书的肽的核苷酸序列可以从产生所述肽的任何细胞或生物体中鉴定和/或分离和/或纯化。用于鉴定和/或分离和/或纯化核苷酸序列的各种方法是本领域众所周知的。举例来说，一旦已经鉴定和/或分离和/或纯化合适的序列，就可以使用制备更多序列的DNA扩增技术。
作为进一步的实例，可以使用来自产生肽的生物体的染色体DNA或信使RNA构建基因组DNA和/或cDNA文库。如果氨基酸序列是已知的，则可以合成标记的寡核苷酸探针并用于鉴定由生物体制备的基因组文库中的克隆。或者，可以使用含有与相似已知基因同源的序列的标记寡核苷酸探针来鉴定克隆。在后一种情况下，使用较低严格性的杂交和洗涤条件。
或者，可以通过将基因组DNA的片段插入到表达载体(例如质粒)中，用得到的基因组DNA文库转化细菌，然后将转化的细菌涂覆在含有肽底物的琼脂平板上来鉴定表达本说明书的多肽的克隆，从而鉴定包括本发明说明书的肽的克隆。
在还一个替代方案中，编码肽的核苷酸序列可以通过建立的标准方法合成制备，例如，由Beucage S.L.等人描述的亚磷酰胺方法，(1981)Tetrahedron Letters 22,p1859-1869或Matthes等人描述的方法，(1984)EMBO J.3,p 801-805。在亚磷酰胺方法中，例如在自动DNA合成仪中合成寡核苷酸，在合适的载体中进行纯化、退火、连接和克隆。
核苷酸序列可以是混合基因组的和合成来源，混合合成和cDNA来源，或混合基因组和cDNA来源，通过根据标准技术连接合成、基因组或cDNA来源(酌情)的片段来制备。每个连接的片段对应于整个核苷酸序列的各个部分。DNA序列还可以使用特异性引物通过聚合酶链反应(PCR)来制备，例如US 4,683,202或Saiki R K等人(Science(1988)239,pp 487-491)中所述。
氨基酸序列
本说明书的范围还涵盖本文定义的HP多肽。
氨基酸序列可以从合适的来源制备/分离，或者可以合成制备，或者可以通过使用重组DNA技术来制备。
包括在本说明书中的多肽可以与其他肽联合使用。因此，本说明书还涵盖肽的组合，其中所述组合包含多肽HP和其他肽，其可以是其他HP多肽。
涉及本发明本身范围并且涵盖在本说明书本身范围内的氨基酸序列不是天然肽。在这方面，术语“天然肽”是指在其天然环境中和当由其天然核苷酸序列表达时的完整肽。
重组多肽
在一个方面，用于本发明的多肽序列是重组序列，即，使用重组DNA技术制备的序列(例如使用包含编码多肽的表达载体的宿主细胞表达多肽)。
这些重组DNA技术在本领域普通技术人员的能力范围内。在文献中解释了这样的技术，例如J.Sambrook、E.F.Fritsch和T.Maniatis，1989,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Second Edition,Books 1-3,Cold Spring Harbor LaboratoryPress。
融合蛋白
根据本发明使用的多肽序列可以作为(例如)有助于提取和纯化的融合蛋白产生。融合蛋白伴侣的实例包括谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、6xHis、GAL4(DNA结合和/或转录激活结构域)和(β-半乳糖苷酶)。还有利的是在融合蛋白伴侣和目的蛋白质序列之间包括蛋白水解切割位点，以允许去除融合蛋白序列。
通常，融合蛋白不会妨碍蛋白质序列的活性。
Curr Opin Biotechnol(1995)6(5):501-6中已经对大肠杆菌中的基因融合表达系统进行了综述。
在本说明书的另一个实施方案中，多肽序列可以连接到异源序列以编码融合蛋白。例如，为了筛选能够影响物质活性的试剂的肽文库，编码表达由市售抗体识别的异源表位的嵌合物质可能是有用的。
序列同一性或序列同源性
术语“多肽”、“多肽序列”、“肽”、“蛋白质”和“氨基酸序列”在本文中可交换使用。
术语“多核苷酸序列”和“核苷酸序列”在本文中可交换使用。
本发明还涵盖了与本文所述多肽(例如变体、同源物和衍生物)的氨基酸序列或者与编码该多肽的任何核苷酸序列具有一定程度的序列同一性或序列同源性的序列(在下文中称为“同源序列”)的应用。在此，术语“同源物”是指与目标氨基酸序列和目标核苷酸序列具有某种同源性的实体。在此，术语“同源性”与“同一性”可以是等同的。
在本发明的内容中，采用这样的同源序列，其包含与目标序列可以具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％同一性(在一些实施方案中，具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性)的氨基酸或核苷酸序列。尽管在相似性(即，具有相似的化学性质/功能的氨基酸残基)方面也可以考虑同源性，但是在本发明的内容中，优选在序列同一性方面表述为同源性。
在一些实施方案中，采用这样的同源序列，其包含与目标序列相比具有一个或多个添加、缺失和/或取代的氨基酸序列或核苷酸序列。
在一些实施方案中，本发明涉及这样的蛋白质的应用：该蛋白质的氨基酸序列由本文所述；或者在该(亲本)蛋白质的氨基酸序列中通过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸(例如2、3、4、5、6、7、8、9个氨基酸)或者更多的氨基酸(例如10个或多于10个的氨基酸)而衍生自该亲本蛋白质的蛋白质并且具有亲本蛋白质的活性。
在一些实施方案中，本发明涉及这样的核酸序列(或者基因)的应用，所述核酸序列(或者基因)编码了其氨基酸序列由本文所表示的蛋白质；或者编码了在该(亲本)蛋白质的氨基酸序列中通过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸(例如2、3、4、5、6、7、8、9个氨基酸)或者更多的氨基酸(例如10个或多于10个的氨基酸)而衍生自该亲本蛋白质衍生得到并具有该亲本蛋白质的活性的蛋白质。
在本发明的内容中，采用这样的同源序列，其包含核苷酸序列，该核苷酸序列可以与编码本文所述多肽(目标序列)的核苷酸序列具有至少50％、60％、70％、75％、85％或90％的同一性，在一些实施方案中，具有至少95％、96％、97％、98％或99％的同一性。通常，同源物包含编码结构域等的与目标序列相同的或等价的序列。尽管在相似性(即，具有相似的化学性质/功能的氨基酸残基)方面也可以考虑同源性，但是在本发明的内容中，优选在序列同一性方面表述为同源性。
同源的氨基酸序列和/或核苷酸序列可以提供和/或编码保持多肽的功能活性和/或增强多肽的活性的多肽。
在一些方面，本文所述氨基酸序列与目标序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％的同一性，在一些实施方案中，与目标序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％的同一性。
在一些方面，本文所述核苷酸序列与目标序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％的同一性，在一些实施方案中，与目标序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％的同一性。
可以通过眼睛或(更通常)利用现有的序列比对程序协助进行同源性比较。这些市售的计算机程序可以计算两个或多个序列之间的％同源性。
可以对邻接序列(contiguous sequence)计算％同源性，即，将一个序列对准另一个序列，并且将一个序列中的各个氨基酸与另一个序列中的相应氨基酸进行直接比较，一次一个残基。这称为“非间隙”比对。通常，该非间隙比对只对残基数目较少的序列进行。
虽然这是一个非常简单一致的方法，但未能考虑到(例如)在一对其它方面相同的序列中，一个插入或删除会导致之后的氨基酸残基比对失败，因此当进行总体比对(globalalignment)时，可能导致％同源性大大降低。因此，大部分的序列比对方法都设计成产生最佳的比对，其考虑了可能的插入和缺失，而不会对整体同源性分数产生过度的罚分。这是通过在序列比对中插入“空位”而实现的，从而试图使局部同源性最大化。
但是，这些更复杂的方法将“空位罚分”分配给在比对中出现的各个空位，这样对于相同氨基酸的数量相同的情况而言，具有尽可能少的空位的序列比对(其反映了2个比较序列之间更高的相关性)比具有许多空位的序列比对会取得更高的得分。通常，使用“仿射空位成本(Affine gap cost)”，其对空位的存在扣除相对高的成本，并且对空位中各个随后的残基实施较少的罚分。这是最常用的空位评分系统。在较少的空位下，高的空位罚分当然会产生最佳的比对。大部分的比对程序允许空位罚分被修改。通常，在使用此类软件用于序列比较时，使用默认值。
因此，计算最大％同源性首先需要产生最佳比对，其考虑到间隙处理。进行这种比对的合适的计算机程序为Vector NTI(Invitrogen公司)。能够进行序列比对的软件的例子包括但不限于(例如)BLAST包(参见Ausubel等的“Short Protocols in MolecularBiology”,1999，第四版-第18章)、BLAST 2(参见文献“FEMS Microbiol Lett 1999 174(2):247-50”、“FEMS Microbiol Lett 1999 177(1):187-8”和tatiana@ncbi.nlm.nih.gov),FASTA(参见文献“Altschul et al 1990J.Mol.Biol.403-410”)和AlignX。至少BLAST、BLAST 2和FASTA可以离线和在线搜索(参见“Ausubel et al 1999,pages 7-58 to 7-60”)。
尽管在同一性方面可以测量最终的同源性％，但是比对过程本身通常并不基于全有或全无的配对比较。实际上，通常使用分级相似性得分矩阵，其基于化学相似性或进化距离将得分分配给各个配对比较。常用的此类矩阵的实例为BLOSUM62矩阵，其为BLAST程序套件的默认矩阵。Vector NTI程序通常使用公共默认值或自定义符号比较表(如果提供的话)(进一步的详情参见用户手册)。对于一些应用，优选使用Vector NTI包的默认值。
可选地，可以使用Vector NTI(Invitrogen Corp.)中的多比对特征基于运算法则(类似于CLUSTAL)来计算同源性百分比(Higgins DG&Sharp PM(1988),Gene 73(1),237-244)。
一旦软件产生最佳的比对，则可以计算同源性％，例如序列同一性％。通常，软件进行此计算作为序列比较的一部分，并生成数值结果。
如果在确定序列同一性时使用空位罚分，则以下参数可以用于成对比对，例如：
对于BLAST
空位开放 0
空位延伸 0
对于CLUSTAL DNA 蛋白质
字号 2 1 K三重
空位罚分 15 10
空位延伸 6.66 0.1
在一个实施方案中，CLUSTAL可以使用上文所述的空位罚分和空位延伸设置。
在一个实施方案中，在至少20个连续核苷酸上，例如在至少30个连续的核苷酸，例如在至少40个连续核苷酸，例如在至少50个连续核苷酸上，例如在至少60个连续核苷酸，例如在至少100个连续核苷酸，例如在至少200个连续核苷酸上，例如在至少300个连续核苷酸上确定关于核苷酸序列的同一性的程度。
在一个实施方案中，可以对整条序列确定核苷酸序列的同一性的程度。
序列也可以具有产生沉默变化并导致功能等同物质的氨基酸残基的缺失、插入或取代。只要保留物质的二级结合活性，就可以基于残基的极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性质的相似性进行有意的氨基酸取代。例如，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；具有相似亲水性值且具有不带电极性头的氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。
可以例如根据下表进行保守取代。第二列中相同方块中的氨基酸优选在第三列的同一行中可以彼此取代：
Figure BDA0001386928780000591
本发明还包括同源取代(取代和替代在本文中用于表示现有氨基酸残基与可替代残基的互换)，其可以发生为同类取代，例如碱性取代碱性，酸性取代酸性，极性取代极性等。也可能发生非同源取代，即从一类残基到另一类，或者可选地涉及包含非天然氨基酸，如鸟氨酸(以下称为Z)、二氨基丁酸鸟氨酸(以下称为B)、正亮氨酸鸟氨酸(以下称为O)、吡喃丙氨酸、噻吩丙氨酸、萘丙氨酸和苯基甘氨酸。
也可以由非天然氨基酸进行替换，所述非天然氨基酸包括:α*和α-二取代的*氨基酸、N-烷基氨基酸*、乳酸*、天然氨基酸的卤代衍生物(如三氟酪氨酸*、对氯苯丙氨酸*、对溴苯丙氨酸*、对碘苯丙氨酸*)、L-烯丙基-甘氨酸*、β-丙氨酸*、L-α-氨基丁酸*、L-γ-氨基丁酸*，L-α-氨基异丁酸*、L-ε-氨基己酸#,、7-氨基庚酸*、L-甲硫氨酸砜*，L-正亮氨酸*、L-正缬氨酸*、对硝基-L-苯丙氨酸*、L-羟脯氨酸#、L-硫代脯氨酸*、苯丙氨酸(Phe)的甲基衍生物(如4-甲基-Phe*、五甲基-Phe*、L-Phe(4-氨基)#、L-Tyr(甲基)*、L-Phe(4-异丙基)*、L-Tic(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸)*、L-二氨基丙酸和L-Phe(4-苄基)*)。在上述讨论中使用符号*(涉及同源或非同源取代)，以表示衍生物的疏水性，使用#表示衍生物的亲水性，使用#*表示两亲性特点。
变体氨基酸序列可以包括可以插入到序列的任意两个氨基酸残基之间的合适的间隔基团，除了氨基酸间隔物(如甘氨酸或丙氨酸残基)之外，还包括烷基如甲基、乙基或丙基。变体的另一种形式涉及存在一种或多种拟肽形式的氨基酸残基，本领域技术人员将很好地理解。为了避免疑问，“拟肽形式”用于指这样的变体氨基酸，其中α-碳取代基在残基的氮原子上而不是α-碳原子上。用于制备拟肽形式的肽的方法是本领域已知的，例如SimonRJ等人，PNAS(1992)89(20),9367-9371和Horwell DC，Trends Biotechnol.(1995)13(4),132-134。
用于本发明的核苷酸序列可包括合成或修饰的核苷酸。对寡核苷酸的许多不同类型的修饰是本领域已知的。这些修饰包括甲基膦酸酯和硫代磷酸酯骨架和/或在分子的3'和/或5'端加入吖啶或聚赖氨酸链。为了本发明的目的，应当理解，本文所述的核苷酸序列可以通过本领域可获得的任何方法进行修饰。可以进行这些修饰以增强本发明的核苷酸序列的体内活性或寿命。
本发明还涵盖了与本文提供的序列互补的核苷酸序列或其任何衍生物或片段的应用。如果序列与其片段互补，则该序列可用作探针以鉴定其他生物体中的相似编码序列等。
可以以多种方式获得与本发明的序列不是100％同源但落入本发明范围的多核苷酸。本文描述的序列的其他变体可以例如通过探索由一系列个体(例如来自不同群体的个体)制备的DNA文库来获得。此外，可以获得其他同源物，并且这种同源物及其片段一般能够与本文序列表中所示的序列选择性杂交。这样的序列可以通过探索由其他动物物种构建的cDNA文库或从其他动物物种的基因组DNA文库中获得，并且在中等到高度严格条件下，用包含所附序列表中的任何一个序列的全部或部分探针探测这些文库。类似的考虑适用于获得本发明的多肽或核苷酸序列的物种同源物和等位基因变体。
还可以使用简并PCR获得变体和菌株/物种同源物，简并PCR使用设计用于靶向编码本发明序列内的保守氨基酸序列的变体内的序列和同源物的引物。保守序列可以例如通过比对来自若干变体/同源物的氨基酸序列来预测。可以使用本领域已知的计算机软件进行序列比对。例如，GCG Wisconsin PileUp程序被广泛使用。
在简并PCR中使用的引物将含有一个或多个简并位置，并且将在严格条件下使用，其严格条件低于用针对已知序列的单序列引物克隆序列的严格条件。
或者，这样的多核苷酸可以通过特征化序列的定点诱变获得。当需要例如沉默密码子序列改变以优化其中表达多核苷酸序列的特定宿主细胞的密码子偏好时，这可能是有用的。可能需要其他序列改变以引入限制酶识别位点，或改变由多核苷酸编码的多肽的性质或功能。
本发明的多核苷酸(核苷酸序列)可用于制备引物，例如PCR引物，用于替代扩增反应的引物；探针，例如通过常规方法用放射性或非放射性标记的显露标记进行标记的探针；或者多核苷酸可以被克隆到载体中。这样的引物、探针和其他片段长度为至少15个，优选至少20个，例如至少25个、30个或40个核苷酸，并且也包括在本文所用的本发明的术语多核苷酸中。
根据本发明的多核苷酸(如DNA多核苷酸)和探针可以重组、合成或通过本领域技术人员可获得的任何方式产生。它们也可以通过标准技术进行克隆。
一般来说，通过合成手段产生引物，其包括一次性地逐步制备一个核苷酸的所需核酸序列。使用自动化技术来实现的技术在本领域中是容易获得的。
通常使用重组方法产生更长的多核苷酸，例如使用PCR(聚合酶链式反应)克隆技术。引物可以被设计成含有合适的限制酶识别位点，使得扩增的DNA可以克隆到合适的克隆载体中。
重组多核苷酸序列
在一个方面，用于本发明的多核苷酸序列是重组多肽序列，即使用重组DNA技术制备的序列(例如使用包含编码多肽的表达载体的宿主细胞表达多肽)。重组多核苷酸序列的实例包括密码子优化序列和编码融合多肽的多核苷酸序列
这些重组DNA技术在本领域普通技术人员的能力范围内。在文献中对此类技术进行了说明，例如文献“J.Sambrook,E.F.Fritsch,和T.Maniatis,1989,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Books 1-3,Cold Spring Harbor LaboratoryPress”。
合成
在一个方面中，用于本发明的序列为合成序列，即，通过体外化学合成或酶合成而制备的序列。其包括但不限于使用对宿主有机体而言最佳密码子制备的序列，所述宿主有机体例如为甲基营养型酵母毕赤酵母属(Pichia)和汉逊酵母属(Hansenula)。
通过以下非限定性实施例进一步描述本发明。
实施例
除非另有说明，否则本发明的实施将使用化学、分子生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术，这些技术在本领域的普通技术人员的能力范围内。此类技术在文献中进行了说明。例如参见文献“J.Sambrook,E.F.Fritsch,and T.Maniatis,1989,MolecularCloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Books 1-3,Col d Spring HarborLaboratory Press”；“Ausubel,F.M.等，(1995 and periodic supplements；CurrentProtocols in Molecular Biology,ch.9,13,and 16,John Wiley&Sons,New York,N.Y.)”；“B.Roe,J.Crabtree和A.Kahn,1996,DNA Isolation and Sequencing:EssentialTechniques,John Wiley&Sons”；“J.M.Polak和James O’D.McGee,1990,原位杂交原理和实践；哈弗大学出版社；M.J.Gait(编),1984,寡核苷酸合成:A Practical Approach,IrlPress”；“D.M.J.Lilley和J.E.Dahlberg,1992,Methods of Enzymology:DNA StructurePart A:Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology,AcademicPress”；以及“E.M.Shevach和W.Strober,1992和周期增刊，Current Protocols inImmunology,John Wiley&Sons,New York,NY”。这些一般性文章的每一份均以引用方式并入本文。
在NF-κB荧光素酶报告基因测定中显示了多形拟杆菌HP(BT0187，一种pirin相关蛋白)大大降低培养基中，鞭毛蛋白、PMA-或IL-1刺激上皮细胞的NF-κB活性。
对于大规模生产，在大肠杆菌或乳酸乳球菌中表达HP(在图1A和1B中称为HP，图1A中显示了多核苷酸序列，图1B中显示了多肽序列)。
为了在(i)大肠杆菌(在图1B中称为Rec 1HP)和(ii)乳酸乳球菌(图1B中称为Rec2HP)中表达，对序列进行了密码子优化。
分离的重组HP在体外进行测试并包封。
在炎性肠病大鼠模型(葡聚糖硫酸钠[DSS]诱导的结肠炎)中评价包封产品的功效。
实施例1–HP对炎性肠病的影响
大鼠研究：在罗威特营养与健康研究所的生物资源中，在标准的高质量条件下饲养、圈养和管理Hooded-Lister大鼠(Rowett血统；6个月龄～480g)。它们可以自由获得含有葡聚糖硫酸钠(MP Biomedicals UK，Cambridge；DSS；36000-50000mol.wt.)的无菌蒸馏水7天[第1-5天，40g DSS/l和第6-7天，20g DSS/l]。DSS处理的大鼠的一半用HP蛋白每天(1-7天)给药，其余6只经DSS处理的大鼠每天(1-7天)用安慰剂给药。未处理的对照动物可以自由获得无菌蒸馏水，而不给任何药物。未经处理的对照可获得无菌蒸馏水。所有大鼠都可以自由获得高质量的啮齿动物食物。每天测量食物摄入量、水摄入量和体重。
使大鼠安乐死(异氟烷过量和放血)，并在第8天解剖。测量结肠的总长度，将一块距离盲肠/结肠交界处3-6厘米的升结肠收集在OCT中，或固定在中性缓冲福尔马林中，将距离盲肠/结肠交界处2-3cm的升结肠放置在RNAlater中，将一块距离盲肠/结肠交界处0-2cm的升结肠快速冷冻。将距离直肠3-6cm的降结肠收集到OCT中，或者将其固定在中性缓冲福尔马林中，将距离直肠2-3cm的降结肠放置在RNAlater中，并将一块距离直肠0-2cm的降结肠快速冷冻。收集小肠，将一块距离回盲肠交界处5-7cm的回肠组织收集到OCT中，或者将其固定在中性缓冲福尔马林中，收集距离回盲肠交界处7-9cm的回肠组织用于微生物学，将距离回盲肠交界处9-10cm的回肠组织放置于RNAlater中，并将一块距离回盲肠交界处9-17cm的回肠组织快速冷冻。收集横结肠用于微生物学，肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏也是如此。使用MacConkey no 3琼脂评估组织中的乳糖发酵细菌和非乳糖发酵细菌。
将固定后的结肠样品包埋在8100Technovit树脂中。切割4μm切片，用苏木精和伊红染色。使用连接到由ImageProPlus软件控制的QImaging相机的Zeiss Axioskop显微镜对整个横截面积进行成像和数字化。以2个独立个体的盲法方式检查了这些图像，并且根据Berg等人(1996)的方法，将肠损伤的严重程度分级，数据表示为0(没有病状)到3级(较大病状)的病理学视野百分比。
用葡聚糖硫酸钠(DSS)处理的大鼠和用DSS和HP(DSS/HP)同时处理的大鼠具有相当的摄水量，因此，处理组之间DSS的摄入量也相同。同时，观察到DSS大鼠的食物摄取量比DSS/HP处理的大鼠和对照组的摄食量略低。DSS处理的大鼠也倾向于体重减轻，而同时，DSS/HP和对照大鼠的体重则保持不变(图2)。
由于摄入了DSS，因此大鼠结肠长度缩短，这是DSS结肠炎的报道特征。然而，当用HP处理大鼠时也防止了结肠的这种变化(图3)。相比之下，摄入DSS的大鼠小肠长度增加，但是给予DSS/HP的大鼠小肠长度未发生变化(图3)。
给予DSS的大鼠的肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏被乳糖发酵细菌(主要是大肠杆菌)和非乳糖发酵细菌亚临床感染(图4)。DSS/HP组动物并不明显。细菌扩散到这些全身组织可能是由DSS导致的损伤引起肠道屏障完整性丧失的结果。HP组动物看起来能够防止肠道屏障完整性的丧失。
对升结肠和降结肠进行组织学分析(图5和6)。基于Berg等人(1996)的方法对肠损伤的严重程度进行分级，数据表示为0(没有病状)到3级(较大病状)的病理学视野百分比，或者数据表示为平均组织学得分。由DSS引起的组织破裂是中度和斑块状的，具有从局部的到整个组织切片的不同程度的损伤(从少量或无到严重)。总体而言，粘膜上皮的完整性受损，上皮中杯状细胞数量减少，免疫细胞浸润到固有层中。相比之下，通过用HP共同处理大鼠，DSS导致的结肠总体破坏大大降低。因此，在DSS诱导的结肠炎模型中，HP是具有保护性的。
Affymetrix分析
对微阵列数据进行主成分分析(PCA)，以3维方式分离样品。对照和DSS/HP聚簇在一起，DSS与该簇分开。因此，PCA表明，DSS转录组曲线与对照和DSS/HP曲线非常不同，对照和DSS/HP非常相似。反过来，这表明HP能够有效治疗炎症，因为这些动物看起来与健康动物相似。
进行了ANOVA(利用不等方差(Welch)，P<0.05，渐近，均为单一条件，Tukey HSD因果检验)，以获得差异表达基因的列表。创建了具有差异表达的377个基因的表(表1和表3)。
表格1大鼠中DSS和对照和DSS/HP之间具有差异表达的基因，其中对这些大鼠给予葡聚糖硫酸钠水溶液与假定蛋白(HP)共处理或者不与假定蛋白(HP)共处理。
Figure BDA0001386928780000661
Figure BDA0001386928780000662
377个基因的子集产生了一个热图(图7)。该热图显示了DSS动物的清晰聚簇偏离对照和DSS/HP动物，它们本身也分开聚簇，尽管不是彼此远离。对照组和DSS/HP组的总体颜色模式非常相似，而DSS动物主要表现为这种基因子集相对于其他两组的反向倍数变化。
与对照相比，这些基因中的7个表现出比较高的倍数变化。在这7个基因中，相对于对照，4个被上调，其他3个基因被下调(表1)。DSS动物的这些倍数变化通常比DSS/HP动物高。受影响最大的基因是再生胰岛衍生的3β(Reg3b)、抵抗素样γ|抵抗素β(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)(Si)和防御素α24(Defa24)，它们是上调的；以及羟基类固醇11-β脱氢酶2(Hsd11b2)、羟基类固醇(17-β)脱氢酶2(Hsd17b2)和核受体1D1|甲状腺激素受体α(Nr1d1|Thra)，其相对于对照下调(表1)。
实时PCR
在用DSS和HP处理的大鼠中，升结肠炎症相关基因的表达通常低于用单独DSS处理的大鼠的组织中炎症相关基因的表达(图8；表2)。作为用HP处理的结果，Reg3和RELMb表达特别地显著降低。
表2.来自大鼠的升结肠中炎症相关基因(实时PCR)的统计分析，对这些大鼠给予葡聚糖硫酸钠水溶液与假定蛋白(HP)共处理或者不与假定蛋白(HP)共处理。
Figure BDA0001386928780000671
总结
假定蛋白改善了中度的DSS诱导的结肠炎。这种保护部分与肠组织中促炎症标记物的表达减少有关。
Figure BDA0001386928780000691
Figure BDA0001386928780000701
Figure BDA0001386928780000711
Figure BDA0001386928780000721
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Figure BDA0001386928780000851
Figure BDA0001386928780000861
Figure BDA0001386928780000871
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在上述说明书中提及的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和实质的情况下，本发明所述方法和系统的多种修改和改变对于本领域那些技术人员而言是显而易见的。尽管与特定的优选的实施方案相关联来描述本发明，但是应该理解的是要求权利的本发明不应该不当地局限于此类特定的实施方案。实际上，用于实施本发明的所述方式的多种修改将在所附权利要求书的范围内，其中所述修改对于生物化学和分子生物学、或者相关领域内的那些技术人员而言是显而易见的。
Figure IDA0001532844500000011
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Claims (19)

1.多肽、或编码多肽的多核苷酸、或包括含有所述多核苷酸的表达载体的宿主细胞在制造用于治疗和/或预防受试者的疾病的药物中的应用，其中所述疾病是影响肠道的炎症性疾病和/或影响肠道的自身免疫性疾病，其中所述多肽由SEQ ID NO 2所示 的氨基酸序列组成。
2.根据权利要求1的应用，其中所述多核苷酸由SEQ ID NO 1所示 的序列组成。
3.根据权利要求1的应用，其中所述疾病选自由以下构成的组中：炎性肠病（IBD）、结肠炎、乳糜泻、肠易激综合征（IBS）、结肠袋炎、功能性消化不良、胃肠道感染、以及它们的组合。
4.根据权利要求1的应用，其中所述疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病和坏死性小肠结肠炎。
5.根据权利要求1的应用，其中所述疾病是炎性肠病（IBD）。
6.根据权利要求1-5中任一项的应用，其中所述药物用于减轻受试者内的肠道炎症。
7.根据权利要求6的应用，其中所述药物用于减轻肠道上皮细胞中的炎症。
8.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述药物用于改善受试者的肠道屏障完整性。
9.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述药物用于减少对受试者肠道的破坏。
10.根据权利要求9的应用，其中所述药物用于减少或防止对粘膜上皮的完整性的破坏和/或减少或防止上皮中杯状细胞的数量的减少和/或减少或防止免疫细胞浸润到固有层中。
11.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述药物用于改善受试者的肠道健康。
12.根据权利要求1-5中任意一项的应用，其中所述多肽或多核苷酸被包封。
13.根据权利要求1-5中任意一项的应用，其中所述多肽是重组多肽。
14.一种药物组合物，包含多肽、或编码所述多肽的多核苷酸、或包括含有所述多核苷酸的表达载体的宿主细胞，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，其中所述多肽由SEQ ID NO 2所示 的氨基酸序列组成。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述多核苷酸由SEQ ID NO 1所示 的序列组成。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述多肽或多核苷酸被包封。
17.根据权利要求14或16所述的药物组合物，其中所述多肽是重组多肽。
18.一种用于制备根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述多肽、或多核苷酸、或宿主细胞以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂相混合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中在所述方法中，所述多肽或多核苷酸被包封。
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