TW201627319A - 多肽及免疫調節 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其用於治療及/或預防個體之病症；其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。

Description

多肽及免疫調節
本發明係關於用於各種治療及營養用途之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞。
多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicmn)在活體外及活體內具有有效抗炎作用(Kelly等人Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004年1月；5(1)：104-12)。其調節NF-κβ之分子信號傳導通道(Kelly等人，Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004年1月；5(1)：104-12)。特定而言，其阻止NF-κβ之活性組分(RelA)結合於核中之關鍵基因，藉此防止促炎性通道之啟動(Kelly等人，Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA.Nat Immunol.2004年1月；5(1)：104-12)。
多形擬桿菌之全基因組由Gordon研究組(Gordon Group)(Washington University School of Medicine,USA)於2003年定序及注釋[Xu等人，A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis.Science.2003年3月28日；299(5615)：2074-6]。
令人驚訝地，本發明人發現鑑別自多形擬桿菌(VPI5482)之基因組之保藏為AAO75294.1之HP(一種假定蛋白質；基因ID 1075517；基因符號BT_0187；登錄號AA075294)(pirin相關蛋白)減輕細胞之炎症。
本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於治療及/或預防個體之病症；其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調節個體之細胞、組織或器官的炎症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改良個體之腸道障壁完整性；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸 序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改變組織或器官中之細菌組成以提供更有益之微生物群。舉例而言，本發明可用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌(諸如大腸桿菌(E.coli))的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於維持個體(例如該個體具有IBD)之大腸及/或小腸的長度；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於降低對個體(例如該個體具有IBD)之腸道(諸如大腸)的破壞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多 核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調控一或多種促炎基因及/或一或多種障壁完整性基因於個體之細胞中的表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調控一或多種選自由以下組成之群的基因於個體之細胞中的表現：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於減少在個體之細胞中促炎性通道的啟動；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序 列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於降低NF-κβ在個體之細胞(諸如上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞及/或胰腺細胞)中的活性及/或表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改良個體之消化道健康；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、 同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種營養補充物，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞以及營養上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備根據本發明之醫藥組合物的方法，該方法包括將多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備根據本發明之營養補充物的方法，該方法包括將多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞與營養上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備根據本發明之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑的方法，該方法包括將多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞與飼料、食物產品、膳食補充物、食物添加劑或其成分混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療及/或預防個體之病症的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞治療及/或預防該個體之病症，其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或 衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於調節個體之組織或器官之炎症的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽、多核苷酸序列或宿主細胞調節該個體之組織或器官的炎症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於改良個體之腸道障壁完整性的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞改良該個體之腸道障壁完整性；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌(諸如大腸桿菌)的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽、多核苷酸序列或宿主細胞降低該個體之組織或器官中一 或多種類型之乳糖發酵細菌(諸如大腸桿菌)的含量及/或降低該個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於維持個體之大腸及/或小腸之長度的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞維持該個體之大腸及/或小腸的長度；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於降低對個體之腸道(例如大腸)之破壞的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低對該個體之腸道(例如大腸)的破壞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有 至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於調控一或多種促炎性或抗炎基因於個體之細胞中之表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞調控一或多種促炎基因及/或抗炎基因於該個體之細胞中的表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於調控一或多種基因於個體之細胞中之表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，向該個體；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞調控一或多種基因於該個體之細胞中的表現；其中該一或多種基因選自由以下組成之群：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於減少在個體之細胞中促 炎性通道之啟動的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞減少在該個體之細胞中促炎性通道的啟動；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於降低NF-κβ在個體之細胞(諸如上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞及/或胰腺細胞)中之活性及/或表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸或宿主細胞降低NF-κβ在該個體之細胞(諸如上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞及/或胰腺細胞)中的活性及/或表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供一種用於改良個體之消化道健康的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞改良該個體之消化道健康；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異 體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於治療及/或預防個體之病症的藥劑，其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調節個體之組織或器官之炎症的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於改良個體之腸道障壁完整性的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷 酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於維持個體之大腸及/或小腸之長度的藥劑；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於改變組織或器官中之細菌組成以提供有益微生物群，較佳用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌(諸如大腸桿菌)的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於降低對個體之腸道(例如大腸)之破壞的藥劑；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一 致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調控一或多種促炎基因於個體之細胞中之表現的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調控一或多種選自由以下組成之群的基因於個體之細胞中之表現的藥劑：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；(例如該個體具有IBD)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於減少在個體之細胞中促炎性通道之啟動的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於降低NF-κβ在個體之細胞(諸如上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞及/或胰腺細胞)中之活性及/或表現的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
在另一態樣中，本發明提供多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於改良個體之消化道健康的藥劑。
本發明係參考附圖進行描述，其中：圖式1A顯示編碼HP(SEQ ID NO 1)、大腸桿菌最佳化HP(Rec 1 HP-SEQ ID NO 3)及乳酸乳球菌(L.lactis)最佳化HP(Rec 2 HP-SEQ ID NO 5)之多核苷酸序列之比對。在基因庫中HP以登錄號：AAO75294.1保藏且在基因庫中被描述為可能的Pirin家族蛋白[多形擬桿菌VPI-5482]。
圖1B顯示多肽序列HP(SEQ ID NO 2)、大腸桿菌最佳化HP(Rec 1 HP-SEQ ID NO 4)及乳酸乳球菌最佳化HP(Rec 2 HP-SEQ ID NO 6)之比對。在基因庫中HP以登錄號：AAO75294.1保藏且在基因庫中被描述為可能的Pirin家族蛋白[多形擬桿菌VPI-5482]。
圖2顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，給予右旋糖酐硫酸鈉(DSS)水溶液之大鼠的重量、水分及食物攝入量的變化。
圖3顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，給予右旋糖酐硫酸鈉水溶液之大鼠的結腸及小腸的長度。
圖4顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，在給予右旋糖酐硫酸鈉(DSS)水溶液之大鼠的組織中乳糖發酵(主要為大腸桿菌)及非乳糖發酵細菌的數目。[當Log10=1.0時，未偵測到細菌]。
圖5顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，給予右旋糖酐硫酸鈉水溶液之大鼠的升結腸及降結腸的形態。
圖6顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，給予右旋糖酐硫酸鈉水溶液之大鼠的升結腸之平均組織病理學得分及組織病理學得分(呈視野中具有0-3級病變之百分比形式)。
圖7顯示在存在或不存在假定蛋白質(HP)共處理之情況下，給予右旋糖酐硫酸鈉水溶液之大鼠的組織中之377種差異表現基因的熱圖。
圖8顯示在存在(DSS/HP)或不存在(DSS)假定蛋白質(HP)共處理之情況下，炎症相關基因(實時PCR)於給予右旋糖酐硫酸鈉水溶液之大鼠的升結腸中的表現。
HP
在不希望受理論限制之情況下，本發明之多肽HP為一種pirin相關蛋白。
多肽HP與如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽序列或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%之一致性。
本發明之多肽HP之一個實例為在基因庫中保藏為AAO75294.1之SEQ ID NO 2；包含SEQ ID NO 1之多形擬桿菌可被發現於DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)保藏為DSM2079[E50(VPI5482),VPI5482]。多肽序列SEQ ID NO 2具有以下 序列：
AAO75294.1係描述為一種可能的Pirin家族蛋白。AAO75294.1係鑑別自多形擬桿菌VPI-5482。
在基因庫中保藏為AAO76683.1及CDE80552.1之多肽序列為與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6具有至少75%之一致性的多肽的實例。
AAO76683.1之多肽序列如下：
AAO76683.1之多肽序列在本文中亦稱為SEQ ID NO 7。AAO76683.1在基因庫中係描述為一種推定Pirin家族蛋白。AAO76683.1係分離自多形擬桿菌VPI-5482[E50(VPI5482),VPI5482]。包含SEQ ID NO 7之多形擬桿菌可被發現在DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)保藏為DSM2079 BT 1576。
CDE80552.1之多肽序列如下：
CDE80552.1之多肽序列在本文中亦稱為SEQ ID NO 8。CDE80552.1在基因庫中係描述為一種推定Pirin家族蛋白。CDE80552.1係分離自多形擬桿菌CAG：40。
術語「多肽HP」、「HP多肽」及「HP」在本文中可互換使用。
在一個實施例中，多肽HP為如SEQ ID NO 2所示之多肽。
在另一實施例中，多肽HP為如SEQ ID NO 4所示之多肽。
在其他實施例中，多肽HP為如SEQ ID NO 6所示之多肽。
HP多肽可源自某些微生物。在一個態樣中，HP多肽源自可生活在消化道中之厭氧、革蘭氏陰性細菌(gram negative bacterium)。在另一態樣中，HP多肽源自擬桿菌屬(Bacteroides spp)，諸如多形擬桿菌。
編碼多肽HP之多核苷酸序列之實例包括如SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5所示之多核苷酸序列；編碼如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽的多核苷酸序列；與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%之一致性的多核苷酸序列；編碼與如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%之一致性的多肽的多核苷酸序列；及編碼SEQ ID NO 7或SEQ ID NO 8之多核苷酸序列。
SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3及SEQ ID NO 5顯示於圖1A中。
SEQ ID NO 1具有以下序列：
SEQ ID NO 1編碼在基因庫中以登錄號AAO75294.1保藏之SEQ ID NO 2。
SEQ ID NO 1之多核苷酸序列為在大腸桿菌中表現而進行密碼子最佳化。此密碼子最佳化序列如SEQ ID NO 3所示。此序列在本文中亦可稱為「Rec 1 HP」或「重組1 HP」。
SEQ ID NO 3具有以下序列：
由SEQ ID NO 3編碼之多肽序列如SEQ ID NO 4所示。SEQ ID NO 4具有以下序列：
SEQ ID NO 1之多核苷酸序列為在乳酸乳球菌中表現而進行密碼子最佳化。此密碼子最佳化序列如SEQ ID NO 5所示。此序列在本 文中亦可稱為「Rec 2 HP」或「重組2 HP」。
SEQ ID NO 5具有以下序列：
由SEQ ID NO 5編碼之多肽序列如SEQ ID NO 6所示。SEQ ID NO 6具有以下序列：
在一個實施例中，編碼多肽HP之多核苷酸序列與如SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5所示之多核苷酸序列或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%之一致性。
在一個實施例中，編碼多肽HP之多核苷酸序列編碼如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽或與如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%一致性之多肽。
在一個實施例中，多肽HP為截短之HP多肽。舉例而言，截短之多肽包含如SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6所示之多肽的至少20、30、40、50、75、100、125、150、175或200個胺基酸。
在一個實施例中，編碼多肽HP之多核苷酸序列編碼截短之HP多肽。
在一個實施例中，多肽HP為融合多肽。舉例而言，多肽融合至麩胱甘肽S-轉移酶(GST)。
宿主細胞
在一個態樣中，如本文所描述之宿主細胞包含編碼多肽HP之多核苷酸序列。
在另一態樣中，如本文所描述之宿主細胞包含含有編碼多肽HP之多核苷酸序列的表現載體。
在另一態樣中，如本文所描述之宿主細胞已用使得宿主細胞過表現HP之核苷酸序列進行轉型。舉例而言，將啟動子插入宿主細胞之基因組，從而使宿主細胞能夠過表現多核苷酸序列HP(諸如內源性多核苷酸序列)-亦即啟動子能夠過表現編碼HP之多核苷酸序列。
如本文所用，片語「使得宿主細胞過表現HP之核苷酸序列」及「能夠過表現編碼HP之多核苷酸序列的啟動子」中之術語「過表現」係指當轉型宿主細胞與轉型之前的等效宿主細胞相比時，表現自零增加至一定表現水準或自較低表現水準達至較高表現水準(例如上調)。
在一個實施例中，在過表現HP之轉型宿主細胞中編碼HP之mRNA水準增加(亦即上調)，使得當與轉型之前的等效宿主細胞相比時在轉型宿主細胞中mRNA之含量高至少10%、20%、30%、40%或50%。
過表現HP之宿主細胞的實例包括：(i)用編碼HP之表現載體轉型之宿主細胞(在轉型之前該宿主細胞不能表現HP)；及(ii)經轉型以上調內源性HP之表現的宿主細胞(在轉型之前該宿主細胞能夠在給定集合之培養條件下表現該HP，但在轉型之後該宿主細胞在相同培養條件下能夠以更高水準表現該HP)。
編碼多肽HP之多核苷酸序列可針對宿主細胞進行密碼子最佳化。舉例而言，多肽序列可為在大腸桿菌中表現而進行密碼子最佳化(諸如SEQ ID NO 3)或多核苷酸序列可為在乳酸乳球菌表現中而進行密碼子最佳化(諸如SEQ ID NO 5)。
與本發明有關之術語「宿主細胞」包括包含如本文所描述之編碼HP之多核苷酸序列或如本文所描述之包含該多核苷酸序列之表現載 體的任何細胞。宿主細胞可用於重組產生具有如本文所定義之特定性質的蛋白質。宿主細胞可含有編碼HP之異源多核苷酸序列或可為表現其天然HP多核苷酸之細胞。舉例而言，宿主細胞可來自擬桿菌屬，諸如多形擬桿菌。
如本文所用之術語「宿主細胞」可與「宿主有機體」及「宿主微生物」可互換地使用。
因此，提供用如本文所描述之編碼HP之多核苷酸序列或如本文所描述之包含該多核苷酸序列之表現載體轉型或轉染的宿主細胞。
如本文所用術語「轉染之細胞」或「轉染之宿主細胞」意謂宿主細胞經轉染，使得其包含如本文所描述之編碼HP的多核苷酸序列或如本文所描述之包含該多核苷酸序列的表現載體。或者或另外，宿主細胞已用使得宿主細胞過表現編碼HP之多核苷酸序列的核苷酸序列轉型。舉例而言，將啟動子插入宿主細胞之基因組，從而使宿主細胞能夠過表現編碼HP之內源性多核苷酸序列。
如本文所用之術語「轉型細胞」或「轉型宿主細胞」意謂具有經修飾遺傳結構之宿主細胞。
術語「宿主細胞」包括載體能夠轉染或轉導之任何細胞。
宿主細胞經選擇將與載體相容且可例如為原核(例如細菌)、真菌、酵母或植物細胞。
包含編碼多肽HP之多核苷酸序列之宿主細胞或包含該多核苷酸序列之表現載體可用於在活體外、活體內及離體條件下表現多肽HP。
在一個實施例中，宿主細胞為微生物，諸如細菌。典型地，居住於消化道或消化道之一部分中的微生物。適合之細菌宿主細胞的實例為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌菌種。舉例而言，宿主細胞可選自由以下組成之群：擬桿菌屬(諸如多形擬桿菌)、大腸桿菌、乳球菌屬(Lactococcus spp)(諸如乳酸乳球菌)、乳桿菌屬(Lactobacillus spp)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp)及鏈球菌屬(諸如嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus))。
在一個實施例中，宿主細胞包含編碼HP之外源性多核苷酸序列。
在另一實施例中，宿主細胞包含編碼HP之內源性多核苷酸序列。舉例而言，受非天然啟動子(諸如組成性啟動子)控制之內源性多核苷酸序列。在另一實例中，宿主細胞包含內源性多核苷酸序列之多個拷貝。
術語「宿主細胞」不涵蓋當受處於天然環境之天然啟動子控制時亦處於天然環境之天然核苷酸編碼序列。具有不處於其天然環境之天然核苷酸序列之宿主細胞的實例為包含SEQ ID NO 1之多形擬桿菌VPI-5482，其中SEQ ID NO 1受非天然啟動子(諸如組成性啟動子)控制。在另一實例中，包含SEQ ID NO 1之多形擬桿菌VPI-5482具有SEQ ID NO 1之多個拷貝。
視核苷酸序列之性質及/或進一步加工所表現之蛋白質的願望而定，可使用真核宿主，諸如酵母或其他真菌或昆蟲細胞(諸如昆蟲Sf9細胞)。一般而言，與真菌細胞相比酵母細胞較佳，因為其更容易操縱。然而，一些蛋白質不由酵母細胞分泌，或在一些情況下未適當地加工(例如酵母中之高糖基化)。在此等情況下，應選擇不同真菌宿主有機體。
使用適合之宿主細胞(諸如酵母、真菌及植物宿主細胞)可提供可能需要的轉譯後修飾(例如豆蔻醯化、糖基化、截短、脂化(lapidation)及酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸磷醯化)，以賦予本文所描述之多肽最佳生物活性。
宿主細胞可在允許多肽表現之適合條件下培養。
在一些實施例中，多肽可藉由此項技術中已知之包括以下之多種技術提取自宿主細胞：酶促、化學及/或滲透性溶解及物理破壞。多肽可以本身已知之方式加以純化及分離。
宿主細胞之轉型
關於原核宿主之轉型的教示在此項技術中有充分文獻記載，例如參見Sambrook等人(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)。若使用原核宿主，則在轉型之前核苷酸序列可能需要諸如藉由移除內含子加以適當修飾。
絲狀真菌細胞可使用此項技術中已知之各種方法(諸如涉及以已知方式進行之原生質體形成及原生質體轉型繼之以細胞壁再生的方法)來轉型。使用麯黴屬(Aspergillus)作為宿主微生物描述於EP 0 238 023中。
另一宿主有機體可為植物。對用於轉型植物之一般技術的評述可見於Potrykus(Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol[1991]42：205-225)及Christou(Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27)之文章中。關於植物轉型之其他教示可見於EP-A-0449375中。
以下部分中呈現關於真菌、酵母及植物之轉型的一般教示。
轉型真菌
宿主細胞可為真菌，諸如黴菌。適合之此類宿主的實例包括屬於以下屬之任何成員：嗜熱真菌屬、枝頂孢屬、麴菌屬、青黴屬、毛黴屬、脈孢菌屬、木黴屬及類似物。
在一個實施例中，宿主細胞可為絲狀真菌。
轉型絲狀真菌論述於US-A-5741665中，其陳述用於轉型絲狀真菌及培養真菌之標準技術為此項技術中熟知的。對適用於粗糙脈孢菌之技術的詳盡評述可見於例如Davis及de Serres,Methods Enzymol(1971)17A：79-143中。
亦可用於轉型絲狀真菌之其他教示評述於US-A-5674707中。
此外，於絲狀真菌中之基因表現教示於Punt等人(2002)Trends Biotechnol 2002年5月；20(5)：200-6；Archer及Peberdy Crit Rev Biotechnol(1997)17(4)：273-306中。
本說明書涵蓋製備藉由使用此等標準技術來製備的根據本說明書之轉基因絲狀真菌。
在一個態樣中，宿主有機體可屬於麴菌屬，諸如黑麯黴。
根據本發明之轉基因麴菌屬亦可根據例如以下之教示來製備：Turner G.1994(Vectors for genetic manipulation,Martinelli S.D.,Kinghorn J.R.(編)Aspergillus：50 years on.Progress in industrial microbiology第29卷.Elsevier Amsterdam 1994.第641-666頁)。
轉型酵母
在另一實施例中，轉基因有機體可為酵母。
對酵母中異源基因表現之原理的評述提供於例如Methods Mol Biol(1995),49：341-54及Curr Opin Biotechnol(1997)10月；8(5)：554-60中
在此方面，酵母(諸如菌種釀酒酵母(Saccharomyces cerevisi)或巴斯德畢赤氏酵母(Pichia pastoris)(參見FEMS Microbiol Rev(2000 24(1)：45-66))可用作異源基因表現之媒劑。
對釀酒酵母中異源基因表現及分泌基因產物的原理的評述由E Hinchcliffe E Kenny(1993,「Yeast as a vehicle for the expression of heterologous genes」,Yeasts，第5卷，Anthony H Rose及J Stuart Harrison編，第2版，Academic Press Ltd.)給出。
對於酵母之轉型，已研發若干轉型方案。舉例而言，根據本發明之轉基因酵母可藉由以下教示來製備：Hinnen等人(1978,Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 75,1929)；Beggs,J D(1978,Nature,London,275,104)；及Ito,H等人(1983,J Bacteriology 153,163-168)。
轉型酵母細胞可使用各種選擇性標記物(諸如營養缺陷型標記物顯性抗菌素抗性標記物)來選擇。
轉型植物/植物細胞
適合用於本發明之宿主細胞可為植物。在此方面，構築經基因修飾之植物的基本原理為將遺傳信息插入植物基因組，從而獲得所插入遺傳物質之穩定維持。對一般技術的評述可見於Potrykus(Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol[1991]42：205-225)及Christou(Agro-Food-Industry Hi-Tech 1994年3月/4月17-27)之文章中。
用土壤桿菌屬直接感染植物組織為一項已廣泛使用且描述於Butcher D.N.等人，(1980),Tissue Culture Methods for Plant Pathologists，編輯：D.S.Ingrams及J.P.Helgeson,203-208中之簡單技術。
用於轉型植物之其他技術包括彈道轉型、碳化矽晶須技術(參見Frame BR、Drayton PR、Bagnaall SV、Lewnau CJ、Bullock WP、 Wilson HM、Dunwell JM、Thompson JA及Wang K(1994)Production of fertile transgenic maize plants by silicon carbide whisker-mediated transformation,The Plant Journal 6：941-948)及病毒轉型技術(例如參見Meyer P、Heidmann I及Niedenhof I(1992)The use of cassava mosaic virus as a vector system for plants,Gene 110：213-217)。
關於植物轉型之其他教示可見於EP-A-0449375中。
植物細胞可根據熟知組織培養方法諸如藉由在供應有必需生長因子(諸如胺基酸、植物激素、維生素等)之適合的培養基中培養細胞來進行生長及維護。
在另一態樣中，本說明書係關於一種載體系統，其帶有根據本說明書之核苷酸序列或構築體，且其能夠將核苷酸序列或構築體引入諸如植物之有機體的基因組中。載體系統可包含一種載體，但其亦可包含兩種載體。在兩種載體之情況下，載體系統通常稱為二元載體系統。二元載體系統進一步詳細描述於Gynheung An等人，(1980),Binary Vectors,Plant Molecular Biology Manual A3,1-19中。
一種廣泛使用之用於轉型植物細胞之系統使用來自根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)之Ti質粒或來自發根土壤桿菌(Agrobacterium rhizogenes)之Ri質粒(An等人，(1986),Plant Physiol.81,301-305及Butcher D.N.等人，(1980),Tissue Culture Methods for Plant Pathologists，編輯：D.S.Ingrams及J.P.Helgeson,203-208)。在植物中引入根據本發明之所需啟動子或構築體或核苷酸序列之各方法之後，存在及/或插入其他DNA序列可為必需的。若例如使用植物細胞之Ti-質粒或Ri-質粒來進行轉型，則可連接Ti-質粒及Ri-質粒T-DNA之至少右側邊界且然而往往右側及左側邊界作為所引入基因之側接區域。使用T-DNA來轉型植物細胞已廣泛研究且描述於EP-A-120516；Hoekema,The Binary Plant Vector System Offset-drukkerij Kanters B.B.,Alblasserdam,1985，章節V；Fraley等人，Crit.Rev.Plant Sci., 4：1-46；及An等人，EMBO J.(1985)4：277-284中。
培養及製備
用本文描述之核苷酸序列轉型之宿主細胞可在有助於產生 所編碼之多肽且便於自細胞及/或培養基中回收多肽之條件下培養。
用於培養細胞之培養基可為適合用於生長所討論之宿主細胞且獲得多肽之表現的任何習知培養基。
由重組細胞產生之蛋白質可呈現於細胞表面上。
蛋白質可由宿主細胞分泌且可適宜地使用熟知程序自培養基中回收。
分泌
往往，需要蛋白質自表現宿主細胞分泌至可更容易回收蛋白質之培養基中。根據本說明書，分泌前導序列可基於所需表現宿主進行選擇。雜合信號序列亦可用於本發明之情形中。
異源分泌前導序列之典型實例為源於真菌澱粉葡萄糖苷酶(AG)基因(glaA，例如來自麴菌屬(Aspergillus)之18與24胺基酸型式)、a因子基因(酵母，例如酵母屬(Saccharomyces)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces)及漢遜酵母屬(Hansenula))或α-澱粉酶基因(芽孢桿菌屬(Bacillus))之彼等。
舉例來說，大腸桿菌中異源蛋白質之分泌評述於方法Methods Enzymol(1990)182：132-43中。
表現載體
術語「表現載體」意謂能夠活體內、離體或活體外表現之構築體。
術語「構築體」(其與諸如「結合」、「盒」及「雜合物」之術語同義)包括視情況可直接或間接附接於啟動子之如本文所描述的核苷酸序列。間接附接之實例在啟動子與本發明之核苷酸序列中間提供適合之間隔基團，諸如內含子序列，諸如Shl-內含子或ADH內含子。包括直接或間接附接之與本發明有關之術語「融合」同樣如此。在一些情況下，該等術語不覆蓋編碼通常與野生型基因啟動子相關之蛋白質且兩者均處於天然環境時的核苷酸序列之天然組合。
構築體甚至可含有或表現允許選擇基因構築體之標記物。
對於一些應用，構築體至少包含可操作地鍵聯至啟動子之本文所描述的核苷酸序列。
本說明書之核苷酸序列可存在於核苷酸序列可操作地鍵聯至能夠提供適合之宿主細胞引起之核苷酸序列表現的調控序列的載體中。
在一些實施例中，表現載體之編碼多肽HP之多核苷酸序列可針對將或已用多核苷酸序列轉型或轉染之宿主細胞進行密碼子最佳化。
術語「可操作地鍵聯」係指使得所描述組分處於允許其以其預期方式起作用之關係中的並列關係。「可操作地鍵聯」至編碼序列之調控序列係以使得在與控制序列相容之條件下達成編碼序列之表現的方式連結。舉例而言，若啟動子控制編碼序列之轉錄，則啟動子可操作地鍵聯至編碼序列。
術語「調控序列」包括啟動子及增強子及其他表現調控信號。
術語「啟動子」係以此項技術之正常意義使用，例如RNA聚合酶結合位點。啟動子可與核苷酸序列異源或同源。
本文所描述之核苷酸序列的表現增強亦可藉由選擇異源調控區域(例如啟動子、分泌前導子及終止子區域)來達成。
在一個實施例中，如本文所描述之核苷酸序列至少可操作地鍵聯至啟動子。
其他啟動子甚至可以用於直接表現本文所描述之多肽。
適合用於在細菌、真菌或酵母宿主中直接轉錄核苷酸序列之啟動子的實例為此項技術中熟知的。
啟動子可另外包括用於確保或增加於適合之宿主中的表現的特徵。舉例而言，該等特徵可為保守區域，諸如普裏布諾框(Pribnow Box)或TATA框。
一旦轉型至適合之宿主中，載體即可複製且獨立於宿主基因組起作用，或在一些情況下，可併入基因組進入適合之宿主細胞的基因組。在一些情況下，術語「併入」覆蓋穩定併入基因組。
用於本發明中之載體可轉型至如本文所描述之適合之宿主細胞中，以提供本說明書之多肽的表現。
載體可為質粒、噬菌體粒子或簡單地潛在基因組插入片段。
例如質粒、黏粒或噬菌體載體之載體的選擇將往往取決於所 要引入之宿主細胞。
用於本發明中之載體可含有一或多種可選擇之標記基因，諸如賦予抗菌素抗性(例如安比西林(ampicillin)、卡那黴素(kanamycin)、氯黴素(chloramphenicol)或四環素(tetracyclin)抗性)之基因。或者，該選擇可藉由共轉型(如WO91/17243中所描述)來實現。
載體在活體外可用於例如產生RNA或用於轉染、轉型、轉導或感染宿主細胞。
載體可進一步包含使載體能夠在所討論之宿主細胞中複製的核苷酸序列。此類序列之實例為質粒pUC19、pACYC177、pUB110、pE194、pAMB1及pIJ702之複製原點。
在一個實施例中，表現載體包含一或多個根據本發明之多核苷酸序列。多核苷酸序列可與用表現載體轉型或轉染之宿主細胞異源或同源。
病症
多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞可用於該治療及/或預防個體之病症，其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症。該病症亦可屬於CNS，包括孤獨症。
在一個實施例中，病症影響消化道、消化道之一部分、肝臟、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞、胰腺及/或胰腺細胞(諸如胰島)、腎臟、脾臟、肺及心臟及/或其細胞。
消化道之部分(即部件)之實例包括口腔、胃及腸道(諸如小腸(例如十二指腸、空腸及迴腸)及/或大腸(例如盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸))。
上皮細胞之實例包括腸道、口腔、肺、鼻、陰道上皮細胞。
在一個實施例中，病症選自由以下組成之群：炎性腸道病症(IBD)、結腸炎、類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化、I型糖尿病、腹腔疾病、特應性皮炎、鼻炎、腸易激症候群(IBS)、潰瘍性結腸炎、囊炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、機能性消化不良、特應性疾病、壞死性小腸 結腸炎、非酒精性脂肪肝疾病、胃腸道感染、狼瘡、腎炎/腎小球性腎炎、氣喘、COPD、心肌炎及其組合。
在一個態樣中，病症影響腸道。
在一個態樣中，病症為炎性病症。舉例而言，病症為炎性腸道病症(IBD)，諸如克羅恩氏病。
在一個態樣中，病症為自體免疫病症。舉例而言，自體免疫病症選自由以下組成之群：潰瘍性結腸炎、囊炎、類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化、I型糖尿病、過敏症(包括腹腔疾病)、特應性皮炎、鼻炎、狼瘡、腎炎/腎小球性腎炎、氣喘、COPD及心肌炎。
個體
在一個實施例中，個體為單胃動物。
單胃動物之實例包括禽、人類、大鼠、豬、犬、貓、馬及兔。
在另一實施例中，個體為哺乳動物，諸如單胃哺乳動物。
單胃哺乳動物之實例包括雜食動物(諸如人類、大鼠及豬)、食肉動物(諸如犬及貓)及草食動物(諸如馬及兔)。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個態樣中，個體具有選自由以下組成之群的病症：炎性腸道病症(IBD)、結腸炎、類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化、I型糖尿病、腹腔疾病、特應性皮炎、鼻炎、腸易激症候群(IBS)、潰瘍性結腸炎、囊炎、克羅恩氏病、機能性消化不良、特應性疾病、壞死性小腸結腸炎、非酒精性脂肪肝疾病、胃腸道感染、狼瘡、腎炎/腎小球性腎炎、氣喘、COPD、心肌炎及其組合。舉例而言，個體具有IBD。
調節/調控
術語「調節」及「調控」在本文中可為可互換使用的。
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於調節個體之細胞、組織或器官的炎症。
在一個實施例中，術語「調節」係指增加及/或誘導及/或促進及/或啟動。在一替代實施例中，術語「調節」係指降低及/或減少及/或抑 制。
在一個實施例中，術語「調控」係指上調。在一替代實施例中，術語「調控」係指下調。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞減輕細胞、組織或器官之炎症。舉例而言，減輕消化道、消化道之一部分(即部件)(諸如腸道)、肝臟、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞、胰腺及/或胰腺細胞(諸如胰島)、腎臟、脾臟、肺及心臟及/或其細胞之炎症。
在一個實例中，減輕消化道或其部件(諸如腸道)之炎症。
在另一實例中，減輕由組織或器官之上皮細胞引起之炎症。
如本文所用之術語「炎症」係指以下中之一或多者：發紅、腫脹、疼痛、觸痛、發熱及歸因於由免疫系統之過反應觸發之炎性過程的細胞、組織或器官功能擾亂。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中發炎之細胞的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體中發炎之細胞的數目低至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中發炎之組織或器官的量相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體中發炎之組織或器官的量低至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞減輕由組織或器官之上皮細胞引起之炎症。
舉例而言，上皮細胞為消化道或其部件(諸如腸道)之上皮細胞。
在不希望受理論限制之情況下，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞增加個體中T細胞(諸如調控T細胞，其亦可稱為Treg)之產量。此Treg數目增加可對抗驅動炎症、自體免疫及過敏性/特應性病狀之其他效應T細胞(亦稱為Teff，諸如Th1、Th17及 Th2)之作用。在克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎中，Teff/Treg細胞平衡喪失。
在一個實施例中，個體中T細胞之產量增加，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中之T細胞數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後存在至少多10%、20%、30%、40%或50%之T細胞，或多大於100%之T細胞。
腸道障壁完整性
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於改良個體之腸道障壁完整性。
如本文所用之術語「改良腸道障壁完整性」係指當與在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物的數目及/或類型相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物的數目及/或類型減少。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物的數目低至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物類型相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體中自腸道擴散至其他細胞中之微生物類型少至少5%、10%、15%或20%。
細菌含量
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於改變組織或器官之細菌組成以提供更有益之微生物群。舉 例而言，本發明可用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌(諸如大腸桿菌)的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量。
如本文所用之術語「降低一或多種類型之乳糖發酵細菌的含量」係指當與在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體之組織或器官中乳糖發酵細菌的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後個體之組織或器官中乳糖發酵細菌之數目減少。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體之組織或器官中乳糖發酵細菌的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體之組織或器官中乳糖發酵細菌的數目低至少10%、20%、30%、40%或50%。
乳糖發酵細菌之實例包括大腸桿菌、腸桿菌屬(Enterobacter)及克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella)。
如本文所用之術語「降低一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量」係指當與在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體之組織或器官中非乳糖發酵細菌的數目相比時，在投與如多肽或多核苷酸或宿主細胞之後個體之組織或器官中非乳糖發酵細菌之數目減少。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體之組織或器官中非乳糖發酵細菌的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體之組織或器官中非乳糖發酵細菌的數目低至少10%、20%、30%、40%或50%。
非乳糖發酵細菌之實例包括沙門氏菌屬(Salmonella)、變形桿菌菌種(Proteus species)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及志賀氏菌屬(Shigella)。
在一個實施例中，組織或器官選自由以下組成之群：腸系膜淋巴結、肝臟、胰腺、脾臟及其組合。
調控食欲及/或重量
在一個實施例中，多肽HP或編碼該多肽之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於調控個體(諸如具有IBD之個體)之食欲(例如食物攝入量)。
如本文所用，術語「調控食欲(regulate appetite/regulating appetite)」係指調節(例如增加或降低)個體吃食物之欲望的能力。
在一個實施例中，術語「調控(regulate/regulation)」係指食欲(例如食物攝入量)增加。在一替代實施例中，術語「調控(regulate/regulation)」係指食欲(例如食物攝入量)降低。
舉例而言，如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞維持或刺激個體之食欲。
在一個實施例中，多肽HP或編碼該多肽之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於調控個體(諸如具有IBD之個體)之重量。
在一個實施例中，術語「調控(regulate/regulation)」係指重量增加。在一替代實施例中，術語「調控(regulate/regulation)」係指重量降低。
舉例而言，如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞維持個體之重量或增加個體之重量。
在不希望受理論限制之情況下，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞藉由下調與抑制食欲有關之基因(諸如編碼飽腹感激素之基因)的表現對個體之食欲發揮刺激作用。Agt、Cartpt、Cck、Cxcl12及Gcg為與調控食欲有關之基因的實例，且此等基因中之一或多者之下調與抑制食欲有關。
膽囊收縮素(Cck)及升糖素(Gcg)為飽腹感激素之實例。
在一個態樣中，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞刺激個體之食欲，使得當與向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前的個體相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體多消耗至少5%、 10%或15%食物。或者或另外，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞刺激個體之食欲，使得當與向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前的個體相比時，在第一次投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞1個月之後，個體之重量高至少2%、5%或10%。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞降低個體血液中膽囊收縮素(Cck)及/或升糖素(Gcg)之含量。
在一個態樣中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前的個體相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞使個體血液中膽囊收縮素(Cck)及/或升糖素(Gcg)之含量降低至少5%、10%、15%或20%。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞下調在個體之細胞中編碼膽囊收縮素(Cck)之基因的表現及/或編碼升糖素(Gcg)之基因的表現。
在一個態樣中，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞降低編碼膽囊收縮素(Cck)之基因的表現，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中之表現水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，表現水準(例如mRNA水準)低至少5%、10%、15%或20%。
在一個態樣中，如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞降低編碼升糖素(Gcg)之基因的表現，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中之表現水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，表現水準(例如mRNA水準)低至少5%、10%、15%或20%。
維持腸道部件之長度
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體 的宿主細胞用於維持個體之腸道部件(諸如大腸及/或小腸)的長度。
腸道之部分(亦即部件)的實例包括小腸(例如十二指腸、空腸及迴腸)及/或大腸(例如盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸)。
如本文所用之術語「維持長度」係指當與在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前腸道部件的長度相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，該腸道部件的長度沒有變化或僅有小的變化。
在一個實施例中，如本文所描之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞防止大腸長度減小。或者或另外，如本文所描述之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞防止小腸長度增加。
在一個實施例中，個體大腸長度之小的變化為當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體之大腸長度相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，長度減小小於5%、2%或1%。
在一個實施例中，個體小腸長度之小的變化為當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體之小腸長度相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，長度增加小於1%、2%、5%、7%或10%。
腸道破環
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於降低對個體(諸如具有IBD之個體)之腸道(例如大腸)的破壞。
如本文所用之術語「對個體之腸道的破環」係指對黏膜上皮之完整性的影響及/或對上皮中杯狀細胞之數目的影響及/或對浸潤固有層之免疫細胞的數目的影響。
在一個實施例中，本說明書之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低或預防對黏膜上皮之完整性的破環及/或降低或預防上皮中杯狀細胞之數目的減少及/或減少或預防免疫細胞浸潤至固有層中。
在一個實施例中，對黏膜上皮之完整性的破壞降低為當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中自腸腔穿入腸道細胞中之細菌數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，自腸腔穿入腸道細胞中之細菌數目降低至少5%、10%、15%或20%。
在一個實施例中，上皮中杯狀細胞之數目增加為當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體之上皮中的杯狀細胞數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，個體之上皮中杯狀細胞之數目增加至少2%、5%、10%、15%或20%。
在一個實施例中，免疫細胞浸潤至固有層中減少為使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中穿入固有層細胞中之免疫細胞(例如T細胞)的數目相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，在固定時間段(諸如24小時)內，穿入固有層之免疫細胞(例如T細胞)的數目減少至少5%、10%、15%、20%或30%。
促炎基因及障壁完整性基因
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於調控一或多種促炎基因及/或抗炎基因及/或一或多種障壁完整性基因於個體之細胞中的表現。
在一個實施例中，術語「調控」係指一或多種促炎基因或抗炎基因之表現上調。在一替代實施例中，術語「調控」係指一或多種促炎基因或抗炎基因之表現下調。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞下調一或多種促炎基因於個體之細胞中之表現。
如本文所用之術語「促炎基因」係指當表現時促進炎症之基因。促炎基因之實例包括(但不限於)編碼以下各項之基因：IL1-β、IL4、IL5、 IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及TNF-α。
在一個實施例中，促炎基因選自由以下組成之群：IL6、CXCL10及TNF-α。
在一個實施例中，一或多種促炎基因之表現水準(例如mRNA水準)降低(亦即下調)，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，水準低至少10%、20%、30%、40%或50%。
如本文所用之術語「障壁完整性基因」係指當表現時在腸道之障壁功能(諸如修復障壁及防止微生物穿過障壁)中起作用之基因。障壁完整性基因之實例包括編碼以下各項之基因：Retnlg|Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2及Nr1d1|Thra。
在一個實施例中，術語「調控」係指一或多種障壁完整性基因之表現的上調。在一替代實施例中，術語「調控」係指一或多種障壁完整性基因之表現的下調。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞上調障壁完整性基因於個體之細胞中的表現
在一個實施例中，障壁完整性基因選自由以下組成之群：Retnlg|Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2及Nr1d1|Thra。
在一個實施例中，一或多種障壁完整性基因之表現水準(例如mRNA水準)增加(亦即上調)，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，水準高至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞上調抗炎基因之表現。
調控基因表現
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列 或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於調控一或多種選自由以下組成之群的基因於個體(諸如具有IBD之個體)之細胞中的表現：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)。
如本文所用之術語「Reg」、「Reg3」及「Reg3b」為可互換的。
如本文所用之術語「Hsd」、「Hsd17b2」或「Hsd17b2」為可互換的。
在一個實施例中，術語「調控」係指基因表現上調。在一替代實施例中，術語「調控」係指基因表現下調。
本發明適合用於調控促炎基因及/或障壁完整性基因之表現。
為免生疑問，促炎基因包括IL-β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNα、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及TNF-α。
為免生疑問，障壁完整性基因包括Retnlg/Retnlb、Si、Defa24、Hsd11b2、Hsd17b2及Nrd1\Thra。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低一或多種選自由以下組成之群的基因的表現：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)；抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)；抵抗素樣分子-β(RELMb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)；及防禦素α24基因(Defa24)。舉例而言，一或多種選自該群之基因的表現水準(例如mRNA水準)降低(亦即下調)，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，水準低至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，如本文所描述之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞增加一或多種選自由以下組成之群的基因的表現：羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)；羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)；及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)。舉例而言，一或多種選自該群之基因的表現水準(例如mRNA水準)增加(亦即上調)，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，水準高至少10%、20%、30%、40%或50%。
促炎性通道
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於減少在個體之細胞中促炎性通道的啟動。
促炎性通道之啟動的減少可藉由確定個體之炎症來確定。
個體之炎症可藉由在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前及之後，確定個體之組織、血清及/或糞便樣品中促炎性細胞因子及趨化因子之含量來確定。舉例而言，可監測以下中之一或多者的水準：IL-1、IL-4、IL5、IL6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、IL23、TNFα、IFNγ、CXCL1、CXCL10、CCL20血清及糞便鈣衛蛋白、SA1009/SA1008鈣結合蛋白及1型干擾素、CD標記物(諸如CD163，CD14)、炎性轉錄因子(諸如NF-κβ、STAT及MAP激酶)、c-反應蛋白(CRP)、紅血球沈降速率(ESR)、補體蛋白質、血清白蛋白、靶組織及器官之組織學評估、疾病活性指數。
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於降低NF-κβ於個體之細胞(諸如上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞、肝臟、脾臟、腎臟、肺、心臟及/或胰腺細胞)中的活性及/或表現。
舉例而言，NF-κβ之活性降低，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後， NF-κβ之活性低至少10%、20%、30%、40%或50%。
舉例而言，NF-κβ之表現水準(例如mRNA)降低(亦即下調)，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，水準低至少10%、20%、30%、40%或50%。
消化道
消化道之部件包括口腔、食管、胃及腸道，諸如小腸(例如十二指腸、空腸及迴腸)及/或大腸(例如盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸)。
在本文中，術語「大腸」可為與術語「結腸」可互換使用的。在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於改良個體之消化道健康。
如本文所用之術語「改良消化道健康」係指降低消化道或其部件之炎症程度及/或改良腸道微生物群。
在一個實施例中，當與在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體之消化道的炎症程度相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，消化道之炎症程度低至少10%、20%、30%、40%或50%。
在一個實施例中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞用於改良個體之腸道微生物群。
如本文所用之術語「腸道微生物群」係指生活在宿主動物之消化道中的微生物。此等微生物發揮多種代謝、結構、保護及其他有益功能。
如本文所用，術語「改良腸道微生物群」係指增加存在於個體(例如宿主)之腸道中之所需微生物的數目及/或類型，及/或增加該等所需微生物在其代謝、結構、保護及其他有益功能方面之活性。術語「改良腸道微生物群」亦可指減少存在於個體(例如宿主)之腸道中之不需要之微生物 的數目及/或類型，及/或降低該等不需要之微生物在其代謝、結構、保護及其他有益功能方面之活性。
宿主腸道中所需之微生物為具有保護及有益功能之彼等微生物。厚壁菌門及/或擬桿菌門細菌為宿主腸道中之所需微生物的實例。
宿主腸道中之不需要的微生物為可能妨礙腸道中具有保護及受益功能之所需微生物之代謝、結構、保護及其他受益功能之彼等微生物。此外或或者，不需要之微生物為引起例如炎症及/或腹瀉之彼等。大腸桿菌(ETEC、EPEC、EIEC、EHEC及/或EAEC)為宿主腸道中不需要之微生物的實例。
舉例而言，厚壁菌門及/或擬桿菌門細菌之數目(亦即含量)增加且大腸桿菌之數目降低；一旦已向個體投與多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，即可在具有炎性腸道疾病(IBD)之個體中產生此類腸道微生物群改善。
在一個實施例中，存在於個體(例如宿主)腸道中之所需微生物(諸如厚壁菌門及/或擬桿菌門細菌)的數目增加，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體中的水準相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，微生物之數目高至少10%、20%、30%、40%或50%，或高大於100%。或者或另外，存在於個體(例如宿主)腸道中之所需微生物(諸如梭狀芽胞桿菌屬XIVa簇細菌)的類型增加，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體中的類型相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，微生物之類型多至少2%、5%、10%或15%。
在一個實施例中，本發明之蛋白質改變個體腸道中之細菌組成以提供有益微生物群。舉例而言，存在於個體(例如宿主)腸道中之不需要的微生物(諸如大腸桿菌(ETEC、EPEC、EIEC、EHEC及/或EAEC))之數目降低，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體中的含量相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，微生物之數目低至少10%、20%、30%、40%或50%。或者或另 外，存在於個體(例如宿主)腸道中之不需要的微生物(諸如大腸桿菌)之類型減少，使得當與在向個體投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之前個體中的類型相比時，在投與如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞之後，不需要之微生物的類型少至少1%、2%、5%或10%。
囊封
在一個實施例中，編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞為囊封的。
在另一實施例中，包含編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞之醫藥組合物為囊封的。
在另一實施例中，包含編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有編碼該多肽之該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞之營養補充物為囊封的。
在另一實施例中，如本文所描述之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑為囊封的。
如本文所用之術語「囊封」係指用於藉由物理分離以使得如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞可遞送至目標位點(例如腸道)而不會降解或顯著降解以使其可對目標位點產生影響來保護如本文所描述之多肽或多核苷酸或宿主細胞不受到不相容環境影響之手段。一實例為腸溶包衣膠囊或腸道耐性膠囊。
即使當囊封之目的為使多肽或多核苷酸或宿主細胞自其環境中分離時，在所需作用時保護性包衣或外殼亦必須破裂。保護性包衣或外殼之破裂係典型地通過施加化學及物理刺激(諸如壓力、酶攻擊、化學反應及物理崩解)而引起。
舉例而言，囊封確保可攝入多肽或多核苷酸或宿主細胞以使得多肽或多核苷酸或宿主細胞可以在目標位點有效產生作用之量遞送至目標位點(例如腸道)。
藥物組合物
在一個實施例中，醫藥組合物包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞及視情況存在之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
醫藥組合物可為任何醫藥組合物。在一個態樣中，醫藥組合物有待於經口、腸內或直腸投與。舉例而言，組合物可為可食用組合物。「可食用」意謂物質被批准供人類或動物消耗。
醫藥組合物可在人類及獸醫學中用於人類或動物用途。
此類適合用於本文所描述之各種不同形式之醫藥組合物之賦形劑的實例可見於A Wade及PJ Weller編之「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第2版，(1994)中。
治療性用途可接受之載劑或稀釋劑為醫藥技術中熟知的，且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編，1985)中。
適合之載劑的實例包括乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及類似物。
適合之稀釋劑的實例包括以下中之一或多者：水、乙醇、丙三醇、丙二醇及甘油及其組合。
醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之選擇可考慮預期投藥途徑及標準醫藥實踐來進行選擇。醫藥組合物可包含作為載劑、賦形劑或稀釋劑或除載劑、賦形劑或稀釋劑之外的任何適合之黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑。
適合之黏合劑的實例包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖)、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素及聚乙二醇。
適合之潤滑劑的實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似物。
防腐劑、穩定劑、染料及甚至調味劑可提供於醫藥組合物中。防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸之酯。亦可使用 抗氧化劑及懸浮劑。
在一個態樣中，醫藥組合物之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞為囊封的。
在另一態樣中，醫藥組合物之多肽為重組多肽。
在另一態樣中，醫藥組合物之多核苷酸序列編碼重組多肽。
在另一態樣中，醫藥組合物之宿主細胞產生或能夠產生重組多肽。
在另一態樣中，表現載體包含醫藥組合物之該多核苷酸序列。
醫藥可呈溶液形式或呈固體形式，此取決於用途及/或施加模式及/或投與模式。
如本文所用，術語「藥劑」涵蓋在人類及獸醫學中用於人類與動物用途兩者之藥劑。此外，如本文所用之術語「藥劑」意謂提供治療及/或有益作用之任何物質。如本文所用之術語「藥劑」未必限於需要上市批准之物質，而是可包括可用於化妝品、營養品、食物(包括例如飼料及飲料)、益生菌培養物、營養補充物及天然療法之物質。此外，如本文所用之術語「藥劑」涵蓋經設計用於摻入動物飼料(例如牲畜飼料及/或寵物食物)之產品。
營養補充物
營養上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包括適合於人類或動物消耗且在食品工業中用作標準之彼等。典型營養上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑將為此項技術中之熟練人員所熟悉的。
在一個實施例中，營養補充物包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞以及營養上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在一個實例中，營養補充物之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞為囊封的。
在另一實例中，營養補充物之多肽為重組多肽。
在另一態樣中，營養補充物之多核苷酸序列編碼重組多肽。
在另一態樣中，營養補充物之宿主細胞產生或能夠產生重組多肽。
在另一實例中，營養補充物之多核苷酸包含於表現載體中。
飼料/產品
本發明之另一態樣係關於包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的飼料、食物產品、膳食補充物及食物添加劑。
如本文所用之術語「飼料」、「食物產品」、「食品添加劑」及「膳食補充物」旨在覆蓋可為固體、果凍狀或液體之所有可消耗產品。
術語「食物產品」係以廣義使用且覆蓋人類之食物以及動物之食物(亦即飼料)。在一個態樣中，食物產品係供人類消耗。食物產品之實例包括乳製品(諸如奶、乳酪、包含乳清蛋白之飲料、奶飲品、乳酸菌飲品、酸凝酪、飲用酸凝酪)、焙烤產品、飲料及飲料粉。
「飼料」、「食物產品」、「食物添加劑」及「膳食補充物」可呈溶液形式或呈固體形式，此取決於用途及/或施加模式及/或投與模式。
如本文所用，術語「膳食補充物」包括為或可添加至食物產品或飼料中作為營養補充物之調配物。如在此所用之術語「膳食補充物」亦指可以低含量用於多種需要膠凝、紋理化、穩定化、懸浮、成膜及結構化、保持多汁及改良口感而不增加黏度之產品中的調配物。
適合之食物產品可包括例如功能性食物產品、食物組合物、寵物食物、牲畜飼料、健康食品、飼料及類似物。在一個態樣中，食物產品為健康食品。
如本文所用，術語「功能性食物產品」意謂不僅能夠提供營養作用而且能夠為消費者遞送另一有益作用之食物。因此，功能性食品為普通食物，其具有摻入其中從而除了單純營養作用之外賦予食物特定功能(例如醫學或生理益處)的組分或成分(諸如本文所描述之彼等)。
適用於本發明之特定食物產品之實例包括供人類使用之基於奶之產品、即食甜點、用於用例如牛奶或水複水之粉末、巧克力奶飲品、麥芽飲品、即食盤裝菜、速食盤裝菜或飲品或者代表旨在供寵物或牲畜使 用之全部或部分膳食的食物組合物。
在一個態樣中，根據本發明之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑旨在供人類、寵物或牲畜(諸如單胃動物)使用。飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑可旨在供選自由以下組成之群的動物使用：犬、貓、豬、馬或禽類。在另一實施例中，食物產品、膳食補充物或食物添加劑旨在供成年物種，尤其成年人類使用。
如本文所用之術語「基於奶之產品」意謂具有不同脂肪含量之任何液體或半固體之基於奶或乳清之產品。基於奶之產品可為例如奶牛奶、山羊奶、綿羊奶、脫脂乳、全脂奶、奶粉再製奶及未經任何加工之乳清或經加工產品，諸如酸凝酪、凝結奶、凝乳、優酪乳、酸全脂奶、白脫乳及其他優酪乳產品。另一重要群包括奶飲料，諸如乳清飲料、發酵奶、濃縮奶、嬰兒或寶寶奶；調味奶、霜淇淋；含奶食物，諸如甜食。
本發明之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑可為或可添加至食物補充物中，該等食物補充物在本文中亦稱為膳食或營養補充物或食物添加劑。
根據本發明之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑亦可用於動物營養中(例如豬營養中)，尤其在早期斷奶期及生長增肥期中。飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑預期增強免疫功能，減輕及預防感染性疾病，有利地改變微生物群組成，且改良動物之生長及表現，例如通過增加之飼料轉化效率。
在一個實施例中，飼料、食品產品、膳食補充物或食品添加劑為囊封的。
在一個實施例中，飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑之多肽為重組多肽。
在一個實例中，飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑之多核苷酸包含於表現載體中。
投藥
本發明之醫藥組合物、營養補充物、飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑可適合於經口、直腸、陰道、非經腸、肌肉內、腹膜 內、動脈內、鞘內、支氣管內、皮下、皮內、靜脈內、鼻內、頰內或舌下投藥途徑。
在一個態樣中，本發明之醫藥組合物、營養補充物、飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑適合於經口、直腸、陰道、非經腸、鼻內、頰內或舌下投藥途徑。
在另一態樣中，本發明之醫藥組合物、營養補充物、飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑適合於經口投與。
對於經口投與，特定用途由壓製錠劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、滴劑及膠囊構成。
其他投藥形式包括溶液或乳液，其可為靜脈、動脈內、鞘內、皮下、皮內、腹膜內或肌肉內注射，且其由無菌或可無菌化溶液製備。本發明之醫藥組合物亦可呈栓劑、陰道栓、懸浮液、乳液、洗劑、軟膏、乳膏、凝膠、噴霧劑、溶液或撲粉形式。
經皮投與之替代手段為藉由使用皮膚貼片。舉例而言，活性成分可併入由聚乙二醇或液體石蠟之水性乳液組成的乳膏中。在另一實例中，活性成分亦可併入由白蠟或白色軟石蠟基質以及如可能需要之穩定劑及防腐劑組成的軟膏。
醫藥組合物、營養補充物、飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑可調配成單位劑型，亦即呈含有單位劑量或多個或亞單位之單位劑量之離散部分的形式。
劑量
一般熟習此項技術者可在未經過度實驗之情況下容易地確定向個體投與之如本文所描述之多肽HP或多核苷酸序列或宿主細胞之適當劑量。典型地，醫師將確定將最適合於個別患者之實際劑量且其將取決於包括以下之多種因素：所使用特定細菌菌株之活性、該菌株之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、總體健康、性別、膳食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經歷治療之個體。本文所揭示之劑量為一般情況之示例性劑量。當然可存在值得更高或更低劑量範圍之個別情況且此類情況在本發明之範疇內。
組合
在一個態樣中，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞係與一或多種其他活性劑組合投與。在此類情況下，多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞可與一或多種其他活性劑連續、同時或依序投與。
舉例而言，向個體投與如本文所描述之多肽HP、多核苷酸序列及宿主細胞中之至少兩者。
舉例而言，根據本發明之一種類型的宿主細胞(例如用編碼HP之多核苷酸序列轉型之乳酸乳球菌)可與根據本發明之另一類型的宿主細胞(例如用編碼HP之多核苷酸序列轉型之乳桿菌屬)組合。
在另一實例中，根據本發明之一種類型的宿主細胞(例如用編碼HP之多核苷酸序列轉型之乳酸乳球菌)可與諸如擬桿菌屬(諸如多形擬桿菌)、乳球菌屬(諸如乳酸乳球菌)、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬及鏈球菌屬(諸如嗜熱鏈球菌)之另一微生物組合。
多核苷酸序列
本說明書之範疇涵蓋編碼HP多肽之多核苷酸序列。
如本文所用之術語「核苷酸序列」係指寡核苷酸序列或多核苷酸序列及其變異體、同源物、片段及衍生物(諸如其部分)。核苷酸序列可具有基因組或合成或重組來源，其可為雙股的或單股的(無論代表正義還是反義股)。
與本說明書有關之術語「核苷酸序列」包括基因組DNA、cDNA、合成DNA及RNA。在一個實施例中，其意謂cDNA序列。
在一個實施例中，當與本說明書有關時及當本身由本說明書之範疇涵蓋時核苷酸序列不包括處於天然環境時及鍵聯至亦處於天然環境之天然相關序列時之天然核苷酸序列。為便於參考，本文此實施例稱為「非天然核苷酸序列」。在此方面，術語「天然核苷酸序列」意謂處於天然環境及可操作地鍵聯至天然相關之整個啟動子時之整個核苷酸序列，該啟動子 亦處於天然環境中。然而，由本說明書之範疇涵蓋的胺基酸序列可在核苷酸序列於其天然有機體中表現後分離及/或純化。然而，在一個實施例中，由本說明書之範疇涵蓋的胺基酸序列可由核苷酸序列於其天然有機體中表現，但其中在該有機體內核苷酸序列不受與其天然相關之啟動子控制。
典型地，由本說明書之範疇涵蓋的核苷酸序列係使用重組DNA技術(亦即重組DNA)製備。
然而，在本發明之一替代實施例中，核苷酸序列可完全或部分地使用此項技術中熟知之化學方法來合成(參見Caruthers MH等人，(1980)Nuc Acids Res Symp Ser215-23及Horn T等人，(1980)Nuc Acids Res Symp Ser 225-232)。
本說明書中所涵蓋之多核苷酸可與其他多核苷酸序列結合使用。因此，本說明書亦覆蓋多核苷酸序列之組合，其中該組合包含編碼HP之多核苷酸序列及可為另一編碼HP之多核苷酸序列的另一多核苷酸序列。
核苷酸序列之製備
編碼本說明書之任一肽的核苷酸序列可鑑別及/或分離及/或純化自產生該肽之任何細胞或有機體。在此項技術內熟知多種用於鑑別及/或分離及/或純化核苷酸序列的方法。舉例而言，一旦已鑑別及/或分離及/或純化出適合之序列，即可使用DNA擴增技術來製備更多序列。
再舉一例，可使用來自產生肽之有機體的染色體DNA或信使RNA來構築基因組DNA及/或cDNA文庫。若已知胺基酸序列，則可合成經標記之寡核苷酸探針且用於自由有機體製得之基因組文庫鑑別純系。或者，含有與類似已知基因同源之序列的經標記之寡核苷酸探針可用於鑑別純系。在後一情況下，使用更不嚴格之雜交及洗滌條件。
或者，可如下鑑別包含本說明書之肽的純系：藉由將基因組DNA片段插入表現載體(諸如質粒)，用所得基因組DNA文庫轉型細菌，且然後將轉型細菌塗鋪至含有肽受質之瓊脂平板上，藉此使純系表現所要鑑別之肽。
在另一替代方案中，編碼肽之核苷酸序列可藉由確定之標準 方法合成製備，例如藉由Beucage S.L.等人，(1981)Tetrahedron Letters 22，第1859-1869頁描述之亞磷醯胺法或由Matthes等人，(1984)EMBO J.3，第801-805頁描述之方法。在亞磷醯胺法中，寡核苷酸係例如在自動DNA合成器中合成；純化；退火；在適當載體中連結及選殖。
核苷酸序列可具有混合之基因組及合成來源、混合之合成及cDNA來源或混合之基因組及cDNA來源，藉由根據標準技術連結合成片段、基因組或cDNA來源(適當時)而製備。各連結片段對應於整個核苷酸序列之不同部分。DNA序列亦可例如如US 4,683,202或Saiki R K等人，(Science(1988)239，第487-491頁)中所描述藉由聚合酶鏈反應(PCR)使用特定引物來製備。
胺基酸序列
本說明書之範疇亦涵蓋如本文所定義之HP多肽。
胺基酸序列可製備/分離自適合之來源，或其可合成製備或.其可藉由使用重組DNA技術來製備。
本說明書中所涵蓋之多肽可與其他肽結合使用。因此，本說明書亦覆蓋肽之組合，其中該組合包含多肽HP及可為另一HP多肽之另一肽。
與本發明有關時及本身由本發明範疇涵蓋時之胺基酸序列不為天然肽。在此方面，術語「天然肽」意謂處於天然環境及已由天然核苷酸序列表現之整個肽。
重組多肽
在一個態樣中，用於本發明中之多肽序列為重組序列，亦即已使用重組DNA技術(諸如使用包含編碼多肽之表現載體的宿主細胞表現多肽)製備之序列。
此等重組DNA技術在一般熟習此項技術者能力範圍內。此類技術解釋於例如以下文獻中：J.Sambrook,E.F.Fritsch及T.Maniatis,1989,Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，第1-3冊，Cold Spring Harbor Laboratory Press。
融合蛋白
用於根據本發明之用途的多肽序列可製成融合蛋白，例如以幫助提取及純化。融合蛋白配偶體之實例包括麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)、6xHis、GAL4(DNA結合及/或轉錄啟動結構域)及(β-半乳糖苷酶)。其亦可便於在融合蛋白配偶體與所關注之蛋白質序列之間包括蛋白水解裂解位點以允許移除融合蛋白序列。
典型地，融合蛋白將不防礙蛋白質序列之活性。
大腸桿菌中之基因融合表現系統已評述於Curr Opin Biotechnol(1995)6(5)：501-6中。
在本說明書之另一實施例中，多肽序列可連結至異源序列以編碼融合蛋白。舉例而言，為篩選肽文庫以獲得能夠影響物質活性之試劑，編碼表現由可商購獲得之抗體識別之異源抗原決定基的嵌合物質可為適用的。
序列一致性或序列同源性
術語「多肽」、「多肽序列」、「肽」、「蛋白質」及「胺基酸序列」在本文中可互換使用。
術語「多核苷酸序列」及「核苷酸序列」在本文中可互換使用。
本發明亦涵蓋使用與本文所描述之多肽(例如變異體、同源物及衍生物)或編碼此類多肽之任何核苷酸序列的胺基酸序列具有一定程度之序列一致性或序列同源性的序列(在下文中稱為「同源序列」)。在此，術語「同源物」意謂與本發明胺基酸序列及本發明核苷酸序列具有某一同源性之實體。在此，術語「同源性」可與「一致性」等同。
在本發明上下文中，同源序列被視為包括可與本發明序列至少50、60、70、75、80、85或90%一致，在一些實施例中至少95、96、97、98或99%一致之胺基酸或核苷酸序列。雖然同源性亦可以相似性來考慮(亦即具有相似化學性質/功能之胺基酸殘基)，但在本發明之上下文中，較佳以序列一致性來表述同源性。
在一些實施例中，同源序列被視為包括與本發明序列相比具有一個或若干個添加、缺失及/或取代之胺基酸序列或核苷酸序列。
在一些實施例中，本發明係關於胺基酸序列呈現於本文中之蛋白質或藉由在母體蛋白質之胺基酸序列中取代、缺失或添加一個或若干個胺基酸(諸如2、3、4、5、6、7、8、9個胺基酸或更多個胺基酸，諸如10個或超過10個胺基酸)而衍生自此(母體)蛋白質且具有母體蛋白質之活性的蛋白質之用途。
在一些實施例中，本發明係關於編碼胺基酸序列呈現於本文中之蛋白質或編碼藉由在母體蛋白質之胺基酸序列中取代、缺失或添加一個或若干個胺基酸(諸如2、3、4、5、6、7、8、9個胺基酸或更多個胺基酸，諸如10個或超過10個胺基酸)而衍生自此(母體)蛋白質且具有母體蛋白質之活性的蛋白質的核酸序列(或基因)之用途。
在本發明上下文中，同源序列被視為包括可與本文所描述之編碼多肽之核苷酸序列(本發明序列)至少50、60、70、75、85或90%一致，在一些實施例中至少95、96、97、98或99%一致之核苷酸序列。典型地，同源物將包含與本發明序列相同或等效之編碼結構域等的序列。雖然同源性亦可以術語相似性來考慮(亦即具有相似化學性質/功能之胺基酸殘基)，但在本發明之上下文中，較佳以術語序列一致性來表述同源性。
同源胺基酸序列及/或核苷酸序列可提供及/或編碼保留多肽之功能活性及/或增強多肽之活性的多肽。
在一些態樣中，如本文所描述之胺基酸序列與本發明序列具有至少50、60、70、75、80、85或90%一致性，在一些實施例中至少95、96、97、98或99%一致性。
在一些態樣中，如本文所描述之核苷酸序列與本發明序列具有至少50、60、70、75、80、85或90%一致性，在一些實施例中至少95、96、97、98或99%一致性。
同源性比較可用眼睛進行，或多通常地藉助於可輕易獲得之序列比較程式來進行。此等可商購獲得之電腦程式可計算兩個或更多個序列之間的同源性%。
同源性%可在連續序列上進行計算，亦即將一個序列與另一序列比對且將一個序列中之各胺基酸與另一序列中之對應胺基酸一次一個 殘基直接進行比較。此稱為「無間隙」比對。典型地，此類無間隙比對僅在相對短數目之殘基上進行。
雖然此為一種非常簡單且穩定之方法，但其未能考慮到，例如在其他均一致之一對序列中，一個插入或缺失將使得隨後之胺基酸殘基自比對中去除，因此當進行總體比對時潛在地產生大的同源性%降低。因此，大多數序列比較方法被設計成產生最佳比對，從而將可能的插入及缺失考慮在內而不會在總同源性得分中進行過度罰分。此係藉由在序列比對中插入「間隙」以努力使局部同源性最大化而達成。
然而，此等更複雜方法為比對中產生之各間隙分配「間隙罰分」，使得對於相同數目之一致胺基酸，具有儘可能少之間隙(反映兩個所比較序列之間的更高相關性)的序列比對與具有許多間隙者相比將達成更高得分。典型地使用「仿射間隙成本」，其為存在間隙而收取相對高之成本，而間隙中之各後續殘基則罰分較小。此為最常用之間隙評分系統。高間隙罰分當然將產生具有更少間隙之最佳化比對。大多數比對程式允許修改間隙罰分。典型地，當使用此類軟體進行序列比較時使用預設值。
因此，計算最大同源性%首先要求將間隙罰分考慮在內產生最佳比對。適合用於進行此類比對之電腦程式為Vector NTI(Invitrogen Corp.)。可進行序列比較之軟體的實例包括但不限於例如BLAST程式包(參見Ausubel等人1999 Short Protocols in Molecular Biology，第4版-第18章)、BLAST 2(參見FEMS Microbiol Lett 1999 174(2)：247-50；FEMS Microbiol Lett 1999 177(1)：187-8及tatiana@ncbi.nlm.nih.gov)、FASTA(Altschul等人1990 J.Mol.Biol.403-410)及AlignX。至少BLAST、BLAST 2及FASTA可用於離線及在線檢索(參見Ausubel等人1999，第7-58頁至第7-60頁)。
雖然最終同源性%可用一致性來量測，但比對方法本身典型地不基於全有或全無配對比較(all-or-nothing pair comparison)。替代地，通常使用分等級相似性打分矩陣，其基於化學相似性或進化距離為各成對比較分配得分。常用之此類矩陣的實例為BLOSUM62矩陣，其為BLAST程式組合之預設矩陣。Vector NTI程式通常使用公共預設值或常規符號比較表(若提供)(其他細節參見用戶手冊)。對於一些應用，較佳使用Vector NTI程 式包之預設值。
或者，同源性%可基於類似於CLUSTAL(Higgins DG & Sharp PM(1988),Gene 73(1),237-244)之演算法使用Vector NTI(Invitrogen Corp.)中之多個比對特徵來計算。
一旦軟體已產生最佳比對，即有可能計算出同源性%，例如序列一致性百分比。軟體典型地進行此過程作為序列比較之一部分且產生數值結果。
若當確定序列一致性時使用間隙罰分，則可使用以下參數來進行例如成對比對：
在一個實施例中，可以如上文所定義之間隙罰分及間隙延伸設置使用CLUSTAL。
在一個實施例中，關於核苷酸序列之一致性程度係在至少20個連續核苷酸上，例如在至少30個連續核苷酸上，例如在至少40個連續核苷酸上，例如在至少50個連續核苷酸上，例如在至少60個連續核苷酸上，例如在至少100個連續核苷酸上，例如在至少200個連續核苷酸上，例如在至少300個連續核苷酸上加以測定。
在一個實施例中，關於核苷酸序列之一致性程度可在整個序列上加以測定。
序列亦可具有產生沉默變化且產生功能等效物質之胺基酸殘基缺失、插入或取代。有意胺基酸取代可基於殘基之極性、電荷、溶解度、疏水性、親水性及/或兩親性性質之相似性進行，只要物質之次級結合活性得以保留即可。舉例而言，帶負電荷之胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸；帶正電荷之胺基酸包括離胺酸及精胺酸；且具有不帶電荷之極性頭部基團 且具有類似親水性值之胺基酸包括白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甘胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、苯基丙胺酸及酪胺酸。
可例如根據下表進行保守取代。在第二欄之同一區塊中且較佳在第三欄之同一行中之胺基酸可彼此取代：
本發明亦涵蓋可發生之同源取代(取代及置換在本文中均用於意謂現有胺基酸殘基與替代殘基之互換)，亦即對等取代，諸如鹼性對鹼性、酸性對酸性、極性對極性等。亦可存在非同源取代，亦即一種類別之殘基取代另一類別之殘基，或者涉及包括非天然胺基酸，諸如鳥胺酸(在下文中稱為Z)、二胺基丁酸鳥胺酸(在下文中稱為B)、正白胺酸鳥胺酸(在下文中稱為O)、苯丙胺酸、噻吩基丙胺酸、萘基丙胺酸及苯基甘胺酸。
置換亦可由非天然胺基酸進行，該等非天然胺基酸包括：α*及α-雙取代*胺基酸、N-烷基胺基酸*、乳酸*、天然胺基酸之鹵化物衍生物(諸如三氟酪胺酸*、對Cl-苯基丙胺酸*、對Br-苯基丙胺酸*、對I-苯基丙胺酸*)、L-烯丙基-甘胺酸*、β-丙胺酸*、L-α-胺基丁酸*、L-γ-胺基丁酸*、L-α-胺基異丁酸*、L-ε-胺基己酸#、7-胺基庚酸*、L-甲硫胺酸碸#*、L-正白胺酸*、L-正纈胺酸*、對硝基-L-苯基丙胺酸*、L-羥基脯胺酸#、L-硫代脯胺酸*、苯基丙胺酸(Phe)之甲基衍生物(諸如4-甲基-Phe*、五甲基-Phe*、L-Phe(4-胺基)#、L-Tyr(甲基)*、L-Phe(4-異丙基)*)、L-Tic(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸)*、L-二胺基丙酸#及L-Phe(4-苯甲基)*。已出於以上論述(與同源或非同源取代有關)之目的使用符號*，以指示衍生物之疏水性，而#用於指示衍生物之親水性，#*指示兩親性特徵。
變異體胺基酸序列可包括可插入序列之任何兩個胺基酸殘基之間的適合之間隔基，除諸如甘胺酸或β-丙胺酸殘基之胺基酸間隔基之外其包括烷基，諸如甲基、乙基或丙基。另一變異形式(涉及存在呈類肽形 式之一或多個胺基酸殘基)將是熟習此項技術者充分瞭解的。為免生疑問，「類肽形式」用於指變異體胺基酸殘基，其中α-碳取代基位於殘基之氮原子而不是α-碳上。用於製備呈類肽形式之肽的方法為此項技術中已知的，例如Simon RJ等人，PNAS(1992)89(20),9367-9371及Horwell DC,Trends Biotechnol.(1995)13(4),132-134。
用於本發明中之核苷酸序列可在其中包括合成或經修飾之核苷酸。對寡核苷酸之許多不同類型的修飾為此項技術中已知的。此等修飾包括甲基膦酸酯及硫代磷酸酯骨架及/或在分子之3'及/或5'端添加吖啶或聚離胺酸鏈。出於本發明之目的，應瞭解本文所描述之核苷酸序列可藉由此項技術中可獲得之任何方法加以修飾。可進行此類修飾以增強活體內活性或本發明之核苷酸序列的壽命。
本發明亦涵蓋使用與本文呈現之序列互補的核苷酸序列或其任何衍生物或片段。若序列與其片段互補，則該序列可用作探針以鑑別其他有機體等中之類似編碼序列。
不與本發明之序列100%同源但屬於本發明範圍內的多核苷酸可以許多方式獲得。本文所描述之序列的其他變異體可例如藉由探查由一系列個體(例如來自不同群體之個體)製成之DNA文庫來獲得。此外，可獲得其他同源物且此類同源物及其片段一般將能夠與本文之序列表中所示的序列選擇性雜交。此類序列可藉由探查由其他動物種類製成之cDNA文庫或其他動物物種之基因組DNA文庫且在中度至高度嚴格之條件下用包含所附序列表中之任一序列的全部或一部分的探針探查此類文庫來獲得。類似考慮適用於獲得本發明之多肽或核苷酸序列之物種同源物及對偶變異體。
變異體及菌株/物種同源物亦可使用簡併PCR獲得，該簡併PCR將使用被設計成靶向變異體及同源物內編碼本發明序列內之保守胺基酸序列之序列的引物。保守序列可例如藉由比對若干變異體/同源物之胺基酸序列來預測。序列比對可使用此項技術中已知之電腦軟體來進行。舉例而言，廣泛使用GCG Wisconsin PileUp程式。
簡併PCR中所用之引物將含有一或多個簡併位置且將在比 用單序列引物針對已知序列選殖序列時所用之條件更不嚴格之條件下使用。
或者，此類多核苷酸可藉由特徵序列之定點誘變來獲得。在例如沉默密碼子序列變化需要針對多核苷酸序列在其中表現之特定宿主細胞最佳化密碼子優先權之情況下，此可適用。可能需要其他序列變化以引入限制酶識別位點，或改變由多核苷酸編碼之多肽的性質或功能。
本發明之多核苷酸(核苷酸序列)可用於製備引物，例如PCR引物、用於替代擴增反應之引物例如使用放射性或非放射性標記藉由習知手段用顯示標記物標記之探針或可選殖至載體中之多核苷酸。此類引物、探針及其他片段之長度將為至少15個、較佳至少20個(例如至少25個、30個或40個核苷酸)，且亦由如本文所用之術語本發明多核苷酸涵蓋。
根據本發明之諸如DNA多核苷酸及探針之多核苷酸可重組、合成或以熟習此項技術者可獲得之任何手段製備。其亦可藉由標準技術選殖。
一般而言，引物將藉由合成手段製備，其涉及一次一個核苷酸逐步製造所需核酸序列。使用自動化技術實現此目的之技術為此項技術中可輕易獲得的。
更長多核苷酸將通常使用重組手段製備，例如使用PCR(聚合酶鏈反應)選殖技術。可將引物設計成含有適合之限制酶識別位點，使得擴增之DNA可選殖至適合之選殖載體中。
重組多核苷酸序列
在一個態樣中，用於本發明中之多核苷酸序列為重組多肽序列，亦即已使用重組DNA技術(諸如使用包含編碼多肽之表現載體的宿主細胞表現多肽)製備之序列。重組多核苷酸序列之實例包括密碼子最佳化序列及編碼融合多肽之多核苷酸序列。
此等重組DNA技術在一般熟習此項技術者能力範圍內。此類技術解釋於例如以下文獻中：J.Sambrook,E.F.Fritsch及T.Maniatis,1989,Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，第1-3冊，Cold Spring Harbor Laboratory Press。
合成
在一個態樣中，用於本發明中之序列為合成序列，亦即已藉由活體外化學或酶促合成製備之序列。其包括但不限於，用針對宿主有機體(諸如甲醇營養型畢赤酵母屬及漢遜酵母屬)之最佳密碼子用法製備之序列。
本發明係通過以下非限制性實例進一步描述。
實例
除非另外指出，否則本發明之實踐將使用化學、分子生物學、微生物學、重組DNA及免疫學之習知技術，其在一般熟習此項技術者能力範圍內。此類技術解釋於文獻中。參見例如J.Sambrook,E.F.Fritsch及T.Maniatis,1989,Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，第1-3冊，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel,F.M.等人(1995及定期增刊；Current Protocols in Molecular Biology，章節9,13及16,John Wiley & Sons,New York,N.Y.)；B.Roe,J.Crabtree及A.Kahn,1996,DNA Isolation and Sequencing：Essential Techniques,John Wiley & Sons；J.M.Polak及James O’D.McGee,1990,In Situ Hybridization：Principles and Practice；Oxford University Press；M.J.Gait(編者)，1984,Oligonucleotide Synthesis：A Practical Approach,Irl Press；D.M.J.Lilley及J.E.Dahlberg,1992,Methods of Enzymology：DNA Structure Part A：Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology,Academic Press；及E.M.Shevach及W.Strober,1992及定期增刊，Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,New York,NY。此等一般文本各自以引用之方式併入本文中。
在NF-κB螢光素酶報告分析中，顯示多形擬桿菌HP(BT0187，一種pirin相關蛋白)極大降低在培養物中在上皮細胞中由鞭毛蛋白-、PMA-或IL-1刺激之NF-κB活性。
對於大規模生產，使HP(在圖1A及1B中稱為HP，其中圖1A顯示多核苷酸序列，而圖1B顯示多肽序列)在大腸桿菌或乳酸乳球菌中表現。
為在(i)大腸桿菌(在圖1B中稱為Rec 1 HP)及(ii)乳酸乳球菌 (在圖1B中稱為Rec 2 HP)中表現而將序列進行密碼子最佳化。
將分離重組HP在活體外測試且囊封。
囊封產物之功效係在炎性腸道疾病(右旋糖酐硫酸鈉[DSS]誘導型結腸炎)大鼠模型中評估。
實例1-HP對炎性腸道疾病之影響
大鼠研究：在羅維特營養及健康研究所生物資源部門(Bioresources of the Rowett Institute of Nutrition and Health)內之標準高質量條件下飼養、收容且管理盔狀李司特大鼠(Hooded-Lister rat)(Rowett菌株；6月齡；約480g)。其自由獲取含有右旋糖酐硫酸鈉(MP Biomedicals UK,Cambridge；DSS；36000-50000分子量)之無菌蒸餾水持續7天[第1-5天，每公升40g DSS，而第6-7天，每公升20g DSS]。DSS處理之大鼠中一半每天(第1-7天)投用HP蛋白質，而另外六隻DSS處理之大鼠每天(第1-7天)投用安慰劑。未處理之對照自由獲取無菌蒸餾水但不給藥。未處理之對照可獲取無菌蒸餾水。所有大鼠自由獲取高質量齧齒動物食物。每天量測食物攝入量、水攝入量及體重。
在第8天將大鼠安樂死(投用過量異氟烷且放血)且解剖。量測結腸之總長度且將自盲腸/結腸連接點起3-6cm之一段升結腸收集於OCT中且固定於中性緩衝福爾馬林中，將自盲腸/結腸連接點起2-3cm放置於RNAlater中且將自盲腸/結腸連接點起0-2cm之一段快速冷凍。將自直腸起3-6cm之一段降結腸收集於OCT中或固定於中性緩衝福爾馬林中，將自直腸起2-3cm放置於RNAlater中且將自直腸起0-2cm之一段快速冷凍。量測小腸，將自回盲腸連接點起5-7cm之一段迴腸組織收集於OCT中或固定於中性緩衝福爾馬林中，將自回盲腸連接點起7-9cm收集用於微生物學用途，將自回盲腸連接點起9-10cm放置於RNAlater中且將自回盲腸連接點起9-17cm之一段快速冷凍。收集橫結腸用於微生物學用途，腸系膜淋巴結、肝臟及脾臟亦如此。組織中之乳糖發酵及非乳糖發酵細菌係使用MacConkey 3號瓊脂評估。
將經固定之結腸樣品包埋於8100 Technovit樹脂中。切割4μm部分且用蘇木精及曙紅染色。將整個橫截面使用由ImageProPlus軟體 控制之與Qlmaging照相機連接之Zeiss Axioskop顯微鏡成像且數位化。此等方面係由2個獨立個體以設盲方式進行檢驗，且基於Berg等人(1996)之方法將腸道損害之嚴重性劃分等級且數據以具有0[沒有病變]至3級[重大病變]病變之視野百分比表示。
用右旋糖酐硫酸鈉(DSS)處理之大鼠及用DSS與HP兩者(DSS/HP)處理之大鼠具有類似水攝入量，並且因此，處理組之間的DSS之攝入量亦相同。同時，觀察到DSS大鼠之食物攝入速率比DSS/HP處理之大鼠及對照略微更低。DSS處理之大鼠亦傾向於重量減輕，而同時，DSS/HP及對照大鼠維持其重量(圖2)。
大鼠結腸長度歸因於DSS之攝入而減小，此為經報導之DSS結腸炎特徵。然而，當亦用HP處理大鼠時，防止此結腸變化(圖3)。相比之下，小腸長度隨DSS攝入增加而增加，但在給予DSS/HP之大鼠中不變(圖3)。
給予DSS之大鼠的腸系膜淋巴結、肝臟及脾臟亞臨床感染乳糖(主要為大腸桿菌)發酵及非乳糖發酵細菌(圖4)。在DSS/HP情況下，此不明顯，細菌擴散至此等全身性組織中可能為由DSS引起之損害造成的腸道障壁完整性損失的結果。HP似乎防止此腸道障壁完整性損失。
進行升結腸及降結腸之組織分析(圖5及6)。將腸道損害之嚴重性基於Berg等人(1996)之方法劃分等級且數據以具有0[沒有病變]至3級[重大病變]之病變的視野百分比或以平均組織病理學得分表示。由DSS引起之對組織的破壞為中度的及片狀的，且在全部組織切片中存在不同程度之損害(少許或無損害至嚴重損害)。總之，黏膜上皮之完整性削弱，上皮中杯狀細胞之數目減少且免疫細胞浸潤至固有層中減少。相比之下，藉由用HP共處理大鼠極大地降低由DSS引起之對結腸的總破壞。因此，其在DSS誘導型結腸炎模型中具保護性。
Affymetrix分析
對微陣列數據進行主要組分分析(PCA)以按3維方式分離樣品。對照及DSS/HP群集在一起，且將DSS自群集中分離。因此，此PCA表明DSS轉錄組型態與對照及DSS/HP型態(此兩者極相似)極不同。反過 來，此表明HP有效治療炎症，因此此等動物似乎類似於健康動物。
進行ANOVA(不等方差(Welch)，P<0.05，漸近，所有均針對單一條件，事後Tukey HSD)，得到一系列差異表現之基因。此產生具有差異表現之377個基因的表格(表1及表3)。
產生377個基因之子集的熱圖(圖7)。此熱圖顯示DSS動物明顯群集而遠離對照及DSS/HP動物，對照及DSS/HP動物本身亦單獨群集，不過彼此距離不如此遠。對於此基因子集與其他兩組而言，對照及DSS/HP之總體顏色模式非常類似，而DSS動物大部分顯示相反倍數變化。
與對照相比，此等基因中七個顯示相對高之倍數變化。在此等七個基因中，相對於對照4個上調而其他3個下調(表1)。DSS動物之此 等倍數變化通常高於DSS/HP動物。受影響最大之基因為相對於對照上調之再生胰島衍生3β(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)(Si)及防禦素α24(Defa24)及下調之羥基類固醇11-β脫氫酶2(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2(Hsd17b2)及核受體1D1|甲狀腺激素受體α(Nr1d1|Thra)(表1)。
實時PCR
與在用單獨DSS處理之大鼠的組織中相比，在用DSS及HP處理之大鼠升結腸中炎症相關基因之表現通常更低(圖8；表2)。Reg3及RELMb表現尤其因用HP處理而極大地降低。
概述
假定蛋白質改善中度DSS誘導型結腸炎。此保護作用部分與腸道組織中促炎性標記物之表現降低有關。
參考文獻
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Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, Hooper LV, Gordon Jl. A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003年3月28日;299(5615):2074-6.
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Berg, D.J., Davidson, N., Kühn, R., Müller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W., Rennick, D. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4+ Th1-like responses (1996) Journal of Clinical Investigation, 98 (4), 1010-1020.
以上說明書中所提及之所有出版物以引用之方式併入本文中。所描述之本發明方法及系統之各種修改及變化對熟習此項技術者而言將顯而易知，而不會背離本發明之範疇及精神。雖然已結合特定較佳實施例描述本發明，但應瞭解如所主張之本發明不應過度受限於此類特定實施例。實際上，對所描述之用於進行本發明之模式之各種修改(對生物化學及分子生物學或相關領域技術人員而言為顯而易知的)旨在在以下申請專利範圍之範疇內。
<110> 4D製藥研究有限公司
<120> 多肽及免疫調節
<130> P067638WO
<150> GB 1423083.3
<151> 2014-12-23
<160> 8
<210> 1
<211> 705
<212> DNA
<213> 多形擬桿菌VPI-5482
<400> 1
<210> 2
<211> 234
<212> PRT
<213> 多形擬桿菌VPI-5482
<400> 2
<210> 3
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 多形擬桿菌VPI-5482序列密碼子最佳化以用於在大腸桿菌中表現
<400> 3
<210> 4
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 多形擬桿菌VPI-5482序列密碼子最佳化以用於在大腸桿菌中表現
<400> 4
<210> 5
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 多形擬桿菌VPI-5482序列密碼子最佳化以用於在乳酸乳球菌中表現
<400> 5
<210> 6
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 多形擬桿菌VPI-5482序列密碼子最佳化以用於在乳酸乳球菌中表現
<400> 6
<210> 7
<211> 234
<212> PRT
<213> 多形擬桿菌VPI-5482
<400> 7
<210> 8
<211> 234
<212> PRT
<213> 多形擬桿菌CAG：40
<400> 8

Claims (71)

  1. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於治療及/或預防個體之病症；其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  2. 如申請專利範圍第1項之供使用的如申請專利範圍第1項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該病症影響消化道、消化道之一部分、肝臟、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞、腎臟、脾臟、肺、心臟、胰腺及/或胰腺細胞。
  3. 如申請專利範圍第1項之供使用的如申請專利範圍第1項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該病症選自由以下組成之群：炎性腸道病症(IBD)、結腸炎、類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化、I型糖尿病、腹腔疾病、特應性皮炎、鼻炎、腸易激症候群(IBS)、潰瘍性結腸炎、囊炎、克羅恩氏病、機能性消化不良、特應性疾病、壞死性小腸結腸炎、非酒精性脂肪肝疾病、胃腸道感染、狼瘡、腎炎/腎小球性腎炎、氣喘、COPD、心肌炎及其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項之供使用的如申請專利範圍第1項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該病症為炎性腸道病症(IBD)。
  5. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調節個體之細胞、組織或器官之炎症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、 SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  6. 如申請專利範圍第5項之供使用的如申請專利範圍第5項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞減輕該細胞、該組織或該器官之炎症。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之供使用的如申請專利範圍第5項或第6項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該細胞、組織或器官為消化道、消化道之一部分、肝臟、肝細胞、上皮細胞、表皮細胞、神經元細胞、腎臟、脾臟、肺、心臟、胰腺及/或胰腺細胞。
  8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之供使用的如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞減輕由該組織或該器官之上皮細胞引起之炎症。
  9. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改良個體之腸道障壁完整性；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  10. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改變組織或器官中之細菌組成以提供有益微生物群，較佳用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片 段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  11. 如申請專利範圍第10項之供使用的如申請專利範圍第10項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該組織或器官選自由以下組成之群：腸系膜淋巴結、肝臟、胰腺、脾臟、腎臟、心臟、肺及其組合。
  12. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於維持個體之大腸及/或小腸的長度；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  13. 如申請專利範圍第12項之供使用的如申請專利範圍第12項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其預防大腸之長度減小及/或預防小腸之長度增加。
  14. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於降低對個體之腸道的破壞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  15. 如申請專利範圍第14項之供使用的如申請專利範圍第14項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低或預防對黏膜上皮細胞之完整性的破壞及/或降低或預防上皮中杯狀細胞 之數目減少及/或降低或預防免疫細胞浸潤至固有層中。
  16. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調控一或多種促炎基因及/或一或多種障壁完整性基因於個體之細胞中的表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  17. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於調控一或多種選自由以下組成之群的基因於個體之細胞中的表現：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  18. 如申請專利範圍第17項之供使用的如申請專利範圍第17項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低一或多種選自由以下組成之群的基因的表現：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)；抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)；抵抗素樣分子-β(RELMb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)；及防禦素α24基因(Defa24)。
  19. 如申請專利範圍第17項之供使用的如申請專利範圍第17項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞增加一或多種選自由以下組成之群的基因的表現：羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)；羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)；及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)。
  20. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於減少在個體之細胞中促炎性通道的啟動；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  21. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於降低NF-κβ在個體之細胞中的活性及/或表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  22. 一種多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於改良個體之消化道健康；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之供使用的如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之多肽或多核苷酸序列或宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞為囊封的。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之供使用的如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之多肽，其中該多肽為重組多肽。
  25. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之供使用的如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之多核苷酸序列，其中表現載體包含該多核苷酸序列。
  26. 一種醫藥組合物，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞為囊封的。
  28. 如申請專利範圍第26項或第27項之醫藥組合物，其中該多肽為重組多肽。
  29. 如申請專利範圍第26項或第27項之醫藥組合物，其中表現載體包含該多核苷酸序列。
  30. 一種營養補充物，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞以及營養上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  31. 如申請專利範圍第30項之營養補充物，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞為囊封的。
  32. 如申請專利範圍第30項或第31項之營養補充物，其中該多肽為重組多肽。
  33. 如申請專利範圍第30項或第31項之營養補充物，其中表現載體包含該多核苷酸序列。
  34. 一種飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其包含多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  35. 如申請專利範圍第34項之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其中該飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑為囊封的。
  36. 如申請專利範圍第34項或第35項之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其中該多肽為重組多肽。
  37. 如申請專利範圍第34項或第35項之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其中表現載體包含該多核苷酸序列。
  38. 一種用於製備如申請專利範圍第26項至第29項中任一項之醫藥組合物的方法，該方法包括將該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之 一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  39. 一種用於製備如申請專利範圍第30項至第33項中任一項之營養補充物的方法，該方法包括將該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞與營養上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  40. 一種用於製備如申請專利範圍第34項至第37項中任一項之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑的方法，該方法包括將該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞與飼料、食物產品、膳食補充物、食物添加劑或其成分混合；在該方法中視情況將該多肽或多核苷酸囊封；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  41. 一種用於治療及/或預防個體之病症的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞治療及/或預防該個體之病症；其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有 至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  42. 一種用於調節個體之組織或器官的炎症的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞調節該個體之組織或器官的炎症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  43. 一種用於改良個體之腸道障壁完整性的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞改良該個體之腸道障壁完整性；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  44. 一種用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細 胞降低該個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌的含量及/或降低該個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  45. 一種用於維持個體之大腸及/或小腸之長度的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞維持該個體之大腸及/或小腸的長度；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  46. 一種用於降低對個體之腸道之破壞的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低對該個體之腸道的破壞；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  47. 一種用於調控一或多種促炎基因於個體之細胞中之表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或 包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞調控一或多種促炎基因於該個體之細胞中的表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  48. 一種用於調控一或多種基因於個體之細胞中之表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，向該個體；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞調控一或多種基因於該個體之細胞中的表現；其中該一或多種基因選自由以下組成之群：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)，蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  49. 一種用於減少在個體之細胞中促炎性通道之啟動的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞減少在該個體之細胞中促炎性通道的啟動；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  50. 一種用於降低NF-κβ在個體之細胞中之活性及/或表現的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞降低NF-κβ在該個體之細胞中的活性及/或表現；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  51. 一種用於改良個體之消化道健康的方法，其中該方法包括向該個體投與多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞；其中該多肽或多核苷酸序列或宿主細胞改良該個體之消化道健康；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  52. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於治療及/或預防個體之病症的藥劑，其中該病症為炎性病症及/或自體免疫病症；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4 或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  53. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調節個體之組織或器官之炎症的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  54. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於改良個體之腸道障壁完整性的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  55. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於維持個體之大腸及/或小腸之長度的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片 段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  56. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於降低個體之組織或器官中一或多種類型之乳糖發酵細菌的含量及/或降低個體之組織或器官中一或多種類型之非乳糖發酵細菌的含量的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  57. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於降低對個體之腸道之破壞的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  58. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調控一或多種促炎基因及/或一或多種障壁完整性基因於個體之細胞中之表現的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  59. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於調控一或多種選自由以下組成之群的基因於個體之細胞中之表現的藥劑：再生胰島衍生3β基因(Reg3b)、抵抗素樣γ抵抗素樣β基因(Retnlg|Retnlb)、蔗糖酶-異麥芽糖酶(α-葡糖苷酶)基因(Si)、防禦素α24基因(Defa24)、羥基類固醇11-β脫氫酶2基因(Hsd11b2)、羥基類固醇(17-β)脫氫酶2基因(Hsd17b2)、抵抗素樣分子-β(RELMb)及核受體1D1甲狀腺激素受體α基因(Nr1d1|Thra)；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  60. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於減少在個體之細胞中促炎性通道之啟動的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  61. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於降低NF-κβ在個體之細胞中之活性及/或表現的藥劑；其中該多肽與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性；且其中該多核苷酸 序列編碼與SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 6或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性的多肽，且/或其中該多核苷酸序列與SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 5或其變異體、同源物、片段或衍生物具有至少75%之一致性。
  62. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，其係用於製造用於改良個體之消化道健康的藥劑。
  63. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞，其係用於實質上如本文所描述之用途。
  64. 一種醫藥組合物，其實質上如本文所描述。
  65. 一種營養補充物，其實質上如本文所描述。
  66. 一種飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑，其實質上如本文所描述。
  67. 一種方法，其係用於製備實質上如本文所描述之醫藥組合物。
  68. 一種方法，其係用於製備實質上如本文所描述之營養組合物。
  69. 一種方法，其係用於製備實質上如本文所描述之飼料、食物產品、膳食補充物或食物添加劑。
  70. 一種方法，其使用實質上如本文所描述之多肽HP，或編碼多肽HP之多核苷酸序列，或包含該多核苷酸序列之宿主細胞，或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞。
  71. 一種多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞的用途，該多肽HP或編碼多肽HP之多核苷酸序列或包含該多核苷酸序列之宿主細胞或包含含有該多核苷酸序列之表現載體的宿主細胞實質上如本文所描述。
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