KR102010207B1 - 세균 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 하나 이상의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

세균 균주를 포함하는 조성물
본 발명은 포유동물 소화관으로부터 단리된 세균 균주를 포함하는 조성물 및 질환의 치료에서의 이러한 조성물의 용도의 기술분야에 속한다.
인간 장은 자궁 내에서 멸균되는 것으로 여겨지나, 이는 출생 직후에 다양한 모계 및 환경 미생물에 노출된다. 이후, 동적 기간(dynamic period)의 미생물 콜로니화 및 천이가 일어나고, 이는 전달 방식, 환경, 식이, 및 호스트 유전자형과 같은 인자에 의해 영향을 받고, 이들 모두는 특히 생명 초기 과정에서 장내 미생물총의 조성에 영향을 미친다. 이후, 미생물총은 안정화되고, 유사 성체가 된다 [1]. 인간 장내 미생물총은 2개의 주요 세균 구분 (문(phyla)), 박테로이데테스 및 피르미쿠테스에 의한 존재도 수준에서 지배적인 1500개 초과의 상이한 계통형(phylotype)을 포함한다[2-] 및 [3]. 인간 소화관의 세균 콜로니화로부터 일어나는 성공적인 공생 관계는 다양한 대사성, 구조적, 보호적, 및 다른 유익한 기능을 일으킨다. 콜로니화된 소화관의 향상된 대사 활성은 그렇지 않으면 소화불능의 식이 성분이 부산물의 방출로 분해되고, 이는 숙주에 대한 중요한 영양 공급원 및 추가적인 건강상 장점을 제공한다. 마찬가지로, 장내 미생물총의 면역학적 중요성은 잘 인식되어 있고, 공생 세균의 도입 이후 기능적으로 재구성된 손상된 면역계를 가지는 무균 동물에서 보여진다 [4-6].
미생물총 조성에서의 급격한 변화는 위장 장애 예컨대 염증성 장질환 (IBD)에 대해 기록되어 있다. 예를 들면, 클로스트리듐(Clostridium) 클러스터 XIVa 및 클로스트리듐 클러스터 XI (F. 프라우스니트지이(F. prausnitzii)) 세균의 수준은 IBD 환자에서 감소되고, 한편 E. 콜리(E. coli)의 수는 증가되고, 이는 소화관 내에 공생자 및 공생균의 균형에서의 변화를 시사한다 [7-11].
특정 세균 균주가 동물 소화관이 동물 소화관에 대해 가질 수 있는 잠재적인 긍정적 효과의 인식 하에, 다양한 균주가 다양한 질환의 치료에 사용하기 위해 제시된 바 있다 (예를 들면 [12-15] 참조). 주로 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 균주를 포함하는 다수의 균주는 다양한 장 장애의 치료에 사용하기 위해 제시된 바 있다 (검토를 위해 [16]을 참조한다). 블라우티아(Blautia) 속의 균주는 또한 소화 환경의 미생물 균형을 조절하는데 사용하기 위해 제시된 바 있다 (WO 01/85187). 그러나, 상이한 균주와 상이한 질환 사이의 관계 및 소화관에 대한 그리고 전신 수주에서의 임의의 특정 유형의 질환에 대한 정확한 효과는 특성화가 잘 되어 있지 않다.
소화관 세균을 사용하는 신규한 요법이 개발되도록 특성화된 소화관 세균의 잠재적 효과에 대한 요건이 존재한다.
발명의 요약
본 발명자들은 내장 과민증을 치료하고, 예방하기 위한 신규한 요법을 개발하였다. 특히, 본 발명자들은 블라우티아 속으로부터의 세균 균주가 내장 과민증을 감소하기 위해 효과적일 수 있는 것을 확인하였다. 실시예에 기재된 바와 같이, 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica)를 포함하는 조성물의 경구 투여는 내장 과민증 및 과민성 장증후군 (IBS)의 랫트 모델에서의 내장 과민증을 감소시킬 수 있다. 따라서, 제1 구현예에서, 본 발명은 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량 또는, 더 바람직하게는 IBS를 갖는 것으로 진단된 대상체에서의 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 유아 산통, 또는 더 바람직하게는 IBS를 갖는 것으로 진단된 대상체에서의 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 복부, 바람직하게는 위장관, 가장 바람직하게는 하부 위장관에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 맹장, 결장 또는 직장에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 조성물에서의 세균 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 것이다. 밀접하게 관련된 균주 예컨대 블라우티아 하이드로게노트로피카의 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가지는 균주가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 세균 균주는 서열 식별번호: 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 가장 바람직하게는, 조성물에서의 세균 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카이다.
본 발명의 추가 구현예에서, 본 조성물에서의 세균 균주는 블라우티아 스테르코리스(Blautia stercoris)의 것이다. 밀접하게 관련된 균주 예컨대 블라우티아 스테르코리스의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 세균 균주가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 세균 균주는 서열 식별번호: 1 또는 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는 서열 동일성은 서열 식별번호: 3에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 3으로 표시되는 16s rRNA 서열을 가진다.
본 발명의 추가 구현예에서, 본 조성물에서의 세균 균주는 블라우티아 훽슬레라에(Blautia wexlerae)의 것이다. 밀접하게 관련된 균주 예컨대 블라우티아 훽슬레라에의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 세균 균주가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 세균 균주는 서열 식별번호: 2 또는 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열 식별번호: 4에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 4로 표시되는 16s rRNA 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 대한 것이다. 본 발명의 균주의 경구 투여는 내장 과민증을 치료하는데 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 환자 및 종사자에 대해 편리하고, 장으로의 전달 및/또는 장의 부분적 또는 전체적 콜로니화를 가능하게 한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 세균 균주를 포함한다. 동결건조는 세균의 전달을 가능하게 하고, 실시예에서 효과적인 조성물을 제공하는 것으로 보여지는 안정적인 조성물을 제조하기 위한 효과적이고, 편리한 기술이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 기재된 조성물을 포함하는 식품을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 기재된 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 블라우티아 속의 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.
도 1: BH 동결건조물을 받은 동물에 대한 14일 및 28일차의 BH에서의 증가를 나타내는 qPCR에 의한 BH 모집단의 측정.
도 2: BH 조성물을 받은 동물에 대한 수축의 감소를 나타내는 팽만에 대한 동물의 반응에 대한 BH 배양액 및 동결건조물의 영향.
도 3: BH 배양액의 1일 용량을 받은 랫트에서의 SRB에서의 1 로그 감소를 나타내는 미생물총에 대한 BH 배양액의 영향.
도 4: 미생물총에 대한 BH 동결건조물의 영향.
도 5: BH로 처리된 랫트에서의 아세테이트 생성의 증가를 나타내는 미생물총 발효 - 단쇄 지방산에 대한 BH 동결건조물의 영향.
도 6: 황화물 생성의 감소를 나타내는 미생물총 발효 - 황화물에 대한 BH 동결건조물의 영향.
도 7: 팽만에의 동물 반응에 대한 BH 동결건조물의 영향. 랫트 MIH IBS + BH: CRD 시험.
도 8: 팽만에의 동물 반응에 대한 BH 동결건조물의 영향. 랫트 MIH IBS + BH: 모든 데이터 - CRD 시험.
도 9: 황화물에 대한 BH 동결건조물의 영향. 랫트 MIH IBS + BH: 황화물 농도 (mg/L). 도 9a는 BH 동결건조물 또는 대조군 용액으로 처리된 이후의 각각의 랫트에 대한 맹장의 황화물 농도를 나타낸다. 도 9b는 BH 동결건조물 또는 대조군 용액으로 처리된 이후의 IBS-미생물총 관련 랫트에서 측정된 맹장의 황화물 농도의 평균 +/- SEM을 나타낸다.
도 10: 황화물에 대한 BH 동결건조물의 영향. 랫트 MIH IBS + BH: 모든 데이터 - 황화물 농도 (mg/L). 도 10a은 BH 동결건조물 또는 대조군 용액으로 처리된 이후의 각각의 랫트에 대한 맹장의 황화물 농도를 나타낸다. 도 10b는 BH 동결건조물 또는 대조군 용액으로 처리된 이후의 IBS-미생물총 관련 랫트에서 측정된 평균 +/- SEM 맹장의 황화물 농도를 나타낸다.
도 11: 상이한 농도의 세균 종을 받은 건강한 HIM 랫트에서의 대변 샘플에서의 B. 하이드로게노트로피카(B. hydrogenotrophica)의 HIM 랫트에서의 투약 연구 - RT-PCR 정량화.
도 12: 건강한 HIM 랫트로의 경구 투여 (109/1일) 이후의 B. 하이드로게노트로피카의 체류 시간.
도 13: 1010/1일/랫트로 투여된 14 일 투여 - B. 하이드로게노트로피카 투여 이후의 건강한 HIM 랫트 (RT-PCR 정량화)의 대변 및 맹장의 샘플에서 발견된 B. 하이드로게노트로피카 수준의 비교.
도 14: 건강한 HIM 랫트의 맹장의 함량에서의 단쇄 지방산 생성 (RMN 1H)에 대한 B. 하이드로게노트로피카 (14일 동안의 1010/일)의 효과.
도 15: IBS-HIM 랫트에서의 미생물 모집단에 대한 B. 하이드로게노트로피카 투여
도 16: B. 하이드로게노트로피카 (14일 동안의 1010/일)로 처리한 IBS-HIM 랫트에서의 황화물 생성. 대조군 랫트를 처리하지 않았다.
도 17: 단계 I 임상 시험의 투약 기간 (1-16일) 동안의 환자 증상에서의 변화
도 18: 단계 I 임상 시험의 세정 기간 동안 환자 증상에서의 변화
도 19: 28일 동안 B. 하이드로게노트로피카 (BlautiX)를 포함하는 조성물로 처리되거나 또는 처리되지 않은 IBS-HMA 랫트의 분리한 대변 샘플에서의 B. 하이드로게노트로피카 모집단의 qPCR 평가
도 20: 미처리된 건강한 HMA 랫트에서의 28일 동안 B. 하이드로게노트로피카 (BlautiX)로 처리되거나 또는 처리되지 않은 IBS-HMA 랫트에서의 결장 직장 팽만에 대한 복부 반응.
도 21: B. 하이드로게노트로피카 (BlautiX) 투여 이후 IBS HMA-랫트 대변 샘플 대 대조군 용액에서의 세균 평가.
도 22: 28 일에 대한 B. 하이드로게노트로피카 (Blautix)으로 처리되거나 또는 처리되지 않은 IBS HMA-랫트의 맹장의 샘플에서의 황화물 농도.
도 23: 28 일 동안 B. 하이드로게노트로피카 (Blautix)으로 처리되거나 또는 처리되지 않은 IBS HMA-랫트의 맹장의 샘플에서의 단쇄 지방산 (SCFA) 농도. 도 23a는 총 SCFA의 농도를 나타낸다. 도 23b는 아세트산, 프로피온산 및 부티르산의 농도를 나타낸다.
본 발명의 개시내용
세균 균주
본 발명의 조성물은 블라우티아 속의 세균 균주를 포함한다. 실시예는 이러한 속의 세균이 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 것임을 입증한다. 바람직한 세균 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 및 블라우티아 훽슬레라에 종의 것이다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 바람직한 세균 균주는 블라우티아 프로덕타(Blautia producta), 블라우티아 코코이데스(Blautia coccoides) 및 블라우티아 한세니(Blautia hansenii)이다.
본 발명에 사용하기 위한 블라우티아 세균 균주의 예는 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica), B. 스테르코리스(B. stercoris), B. 파에시스(B. faecis), B. 코코이데스(B. coccoides), B. 글루세라세아(B. glucerasea), B. 한세니(B. hansenii), B. luti(B. luti), B. 프로덕타(B. producta), B. 쉰키이(B. schinkii) 및 B. 훽슬레라에(B. wexlerae)를 포함한다. 블라우티아 종은 구상이거나 또는 타원형인 그램-반응-양성, 비-운동성 세균이고, 이들 모두는 글루코오스 발효의 주요 최종 생성물로서 아세트산을 생성하는 절대 혐기성 생물이다 [17]. 블라우티아는 B. 프로덕타가 패혈증 샘플로부터 단리되지만 인간 소화관으로부터 단리될 수 있다.
블라우티아 하이드로게노트로피카(루미노코쿠스 하이드로게노트로피커스로도 종래에 공지되어 있음)는 포유동물의 소화관으로부터 단리되고, 이는 완전히 혐기성이고, H2/CO2를 아세테이트로 대사작용하고, 이는 인간 영양 및 건강에 대해 중요할 수 있다. 블라우티아 하이드로게노트로피카의 표준 균주는 S5a33 = DSM 10507 = JCM 14656이다. 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 S5a36의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자 은행 수탁 번호는 X95624.1이다 (서열 식별번호: 5로서 본원에 개시되어 있음). 이러한 예시적인 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주는 [17] 및 [18]에 기재되어 있다. S5a33 균주 및 S5a36 균주는 건강한 대상체의 대변 샘플로부터 단리된 균주의 2개의 아클론에 해당한다. 이는 동일한 형태학, 생리학 및 대사작용을 나타내고, 동일한 16S rRNA 서열을 가진다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 블라우티아 하이드로게노트로피카는 서열 식별번호: 5의 16S rRNA 서열을 가진다.
수탁번호 DSM 10507 및 또한 수탁번호 DSM 14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 세균은 실시예에서 시험되었고, 또한 균주 BH로도 본원에서 지칭된다. 균주 BH는 수탁번호 DSM 10507 하에 "루미노코쿠스 하이드로게노트로피커스"로서 1996년 1월에 그리고 또한 수탁번호 DSM 14294 하에 "S5a33"로서 2001년 5월 10일에 독일 생물 자원센터 [독일 미생물 수집기관] (독일 38124 브라운쉬베이그 마스체로데르 베그 1b)에 기탁되었다. 기탁자는 프랑스 소재의 INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint Genes Champanelle이었다. 기탁의 소유권은 양도에 의해 4D Pharma Plc로 이전되었다.
블라우티아 스테르코리스 균주 GAM6-1T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자 은행 수탁 번호는 HM626177이었다 (서열 식별번호: 1로서 본원에 개시됨). 예시적인 블라우티아 스테르코리스 균주는 [19]에 기재되어 있다. 블라우티아 훽슬레라에의 균주 유형은 WAL 14507 = ATCC BAA-1564 = DSM 19850 [17]이다. 블라우티아 훽슬레라에 균주 WAL 14507 T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자 은행 수탁 번호는 EF036467이다 (서열 식별번호: 2로서 본원에 기재되어 있다). 이러한 예시적인 블라우티아 훽슬레라에 균주는 [17]에 기재되어 있다.
바람직한 블라우티아 스테르코리스 균주는 수탁번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 균주이고, 이는 본원에서 균주 830으로도 지칭된다. 830 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열 식별번호: 3으로 제공된다. 균주 830은 4D Pharma Research Ltd. (스코틀랜드 AB25 2ZS 아베르딘 라이프 사이언스 이노베이션 빌딩)에 의해 2015년 3월 12일에 "블라우티아 스테르코리스 830"로서 국제 수탁기관 NCIMB, Ltd. (스코틀랜드 AB21 9YA 아베르딘 레그구슨 빌딩)에 기탁되었고, 이는 수탁번호 NCIMB 42381를 배정받았다. GT Biologics Ltd.는 이후 4D Pharma Research Limited로 이의 명칭이 변경되었다.
바람직한 블라우티아 훽슬레라에 균주는 수탁번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주이고, 이는 또한 균주 MRX008로도 지칭된다. MRX008 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열 식별번호: 4로 제공된다. 균주 MRX008은 4D Pharma Research Ltd. (스코틀랜드 AB25 2ZS 아베르딘 라이프 사이언스 이노베이션 빌딩)에 의해 2015년 11월 16일에 "블라우티아/루미노코쿠스 MRx0008"로서 국제 수탁기관 NCIMB, Ltd. (스코틀랜드 AB21 9YA 아베르딘 레그구슨 빌딩)에 기탁되었고, 이는 수탁번호 NCIMB 42486을 배정받았다.
실시예에서 시험된 균주와 밀접하게 관련된 세균 균주는 또한 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 효과적인 것으로 예상된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 블라우티아 스테르코리스의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 1 또는 서열 식별번호: 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열 식별번호: 3에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 3으로 표시되는 16s rRNA 서열을 가진다. 특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 블라우티아 훽슬레라에의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 2 또는 서열 식별번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가진다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열 식별번호: 4에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 서열 식별번호: 4로 표시되는 16s rRNA 서열을 가진다.
수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박레티아의 생물형 또는 수탁번호 NCIMB 42381 및 NCIMB 42486 하에 기탁된 박레티아의 생물형인 세균 균주는 또한 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적인 것으로 예상된다. 생물형은 동일하거나 또는 매우 유사한 생리적 및 생화학적 특징을 가지는 밀접하게 관련된 균주이다.
본 발명에 사용하기 위해 적합한 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균의 생물형인 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균에 대한 다른 뉴클레오타이드 서열을 서열분석함으로써 확인될 수 있다. 예를 들면, 실질적으로 전체 게놈은 서열분석될 수 있고, 본 발명에 사용하기 위한 생물형 균주는 그의 전체 게놈의 적어도 80%에 걸쳐 (예를 들면, 그의 전체 게놈의 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐 또는 그것의 전체 게놈에 걸쳐) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 생물형 균주는 그의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98%의 서열 동일성 또는 그의 게놈의 99%에 걸친 적어도 99%의 서열 동일성을 가진다. 생물형 균주를 확인하는데 사용하기 위한 다른 적합한 서열은 hsp 60 또는 반복 서열 예컨대 BOX, ERIC, (GTG)5, 또는 REP 또는 [20]을 포함할 수 있다. 생물형 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균의 상응하는 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 DSM 10507/14294로서 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 상응하는 서열에 대해 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열 식별번호: 5에 대해 적어도 99% 동일한 (예를 들면, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16S rRNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 DSM 10507/14294로서 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 상응하는 서열에 대해 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열 식별번호: 5의 16S rRNA 서열을 가진다.
대안적으로, 본 발명에 사용하기에 적합한, 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균의 생물형인 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294 기탁물, 수탁번호 NCIMB 42381 기탁물, 또는 수탁번호 NCIMB 42486 기탁물, 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 사용함으로써, 예를 들면, 형광 증폭된 단편 길이 다형성 (FAFLP) 및 반복적인 DNA 성분 (rep)-PCR 지문분석, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분적인 16S 또는 23s rDNA 서열분석을 사용함으로써 확인될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 또는 블라우티아 훽슬레라에 균주를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기에 적합한, 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균의 생물형인 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한분석 (ARDRA)에 의해 분석되는 경우, 예를 들면, Sau3AI 제한효소 (예시적인 방법 및 지침에 대해 예를 들면 [21]을 참조함)을 사용하는 경우에 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균과 동일한 패턴을 제공하는 균주이다. 대안적으로, 생물형 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균와 동일한 탄수화물 발효 패턴을 가지는 균주로서 확인된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 다른 블라우티아 균주, 예를 들면, 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균의 생물형은 실시예에 기재된 검정을 포함하는 임의의 적절한 방법 또는 전략을 사용하여 확인될 수 있다. 예로서, 본 발명에 사용하기 위한 균주는 세균을 배양하고, 팽만 검정 (distension assay)에서의 시험에 랫트에 대해 투여함으로써 확인될 수 있다. 특히, 수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 세균에 대해 유사한 성장 패턴, 대사 유형 및/또는 표면 항원을 가지는 세균 균주는 본 발명에 유용할 수 있다. 유용한 균주는 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 균주에 대해 비슷한 미생물총 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타난 효과와 내장 과민증 모델에 대해 비슷한 효과를 유도할 것이고, 이는 실시예에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 BH 균주이고, 이는 질환을 치료하기 위해 효과적임을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 특히 본원에 기재된 질환에 대한 요법에서 사용하기 위한 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 세포, 예컨대 단리된 세포, 또는 그의 유도체를 제공한다.
수탁번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주의 유도체는 본래의 것으로부터 배양된 (아클론화된) 균주 또는 딸 균주 (자손)일 수 있다. 본 발명의 균주의 유도체는 예를 들면 생물학적 활성을 없애지 않고 유전자 수준으로 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 유도체 균주는 치료적으로 활성적이다. 유도체 균주는 본래의 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 균주와 비슷한 미생물총 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 유도체 균주는 실시예에 나타낸 효과와 비슷한 내장 과민증에 대한 효과를 유도할 것이고, 이는 실시예에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다. DSM 10507/14294 균주의 유도체는 일반적으로 DSM 10507/14294 균주의 생물형일 수 있다. NCIMB 42381 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42381 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 42486 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42486 균주의 생물형일 것이다.
수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 세포에 대한 참조는 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특징을 갖느 임의의 세포를 포괄하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다. 수탁번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 블라우티아 스테르코리스 균주의 세포에 대한 참조는 수탁번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특징을 갖는 임의의 세포를 포괄하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다. 수탁번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 블라우티아 훽슬레라에 균주의 세포에 대한 참조는 수탁번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특징을 갖는 임의의 세포를 포괄하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 생존가능하고, 장에 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다.
치료 용도
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 내장 과민증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 내장 과민증은 흉부, 골반, 또는 복부 내장 (기관)의 통각 수용기의 활성화로부터 생성된 복부 부분에 위치한 주관적인 통증 지각을 특징으로 하는 통증의 특정 유형이다. 내장 과민증은 일반적으로 확산되어, 국소화되기 어려우며, 이에 따라 체성통과 대조적인 것이며, 이는 일반적으로 더 날카롭고, 보다 국소화된다. 또한, 내장 과민증은 일반적으로 체성통과 달리 특정 구조적 병변과 관련되지 않는다. 내장 통각 수용기는 피부 및 대부분의 다른 비내장 통각 수용기와 본질적으로 상이하다 [22].
내장 과민증은 일반적으로 복부에서 겪게 되나, 모든 복통이 내장 과민증인 것은 아니다. 그에 반해서, 복통의 수많은 잠재적인 원인이 존재하며, 복통은 체세포성 내장 통증으로 지칭될 수 있다. 복부에서, 체성통은 염증이 발생된 기관에 의해 야기될 수 있고, 일반적으로 날카롭고, 국소화된 것이다. 복통은 섬유 근육통에 의해 야기될 수 있고, 이는 체세포 (피부 및 근육) 과민증의 병태이다. 언급된 통증은 질환에 걸린 기관과 떨어진 피부 부위에서 느껴진다.
내장 과민증은 대개 기능성 소화 불량 및 과민성 장 증후군 (IBS)과 관련된다. 그러나, 기능성 소화 불량 및 IBS와 관련된 모든 통증이 내장 과민증인 것은 아니다. 사실상, IBS를 가진 수많은 환자는 또한 복부 (요통, 가슴쓰림) 및 비복부 (소화관과 체성순서적으로 구별되는 신체 부위에서의 편두통형 두통, 성교통증, 근육통증)에서 다양한 체세포성 증상을 나타낸다 [23].
일부 구현예에서, 질환 또는 질병의 발병은 장에 영향을 준다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 발병은 장에 영향을 주지 않는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 발병은 장에 국소적인 것은 아니다. 일부 구현예에서, 상기 치료 또는 예방은 장이 아닌 다른 부위에서 일어난다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 발병은 장 및 또한 장이 아닌 다른 부위에서 일어난다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 전신적인 것이다.
내장 과민증은 내장 통증으로도 알려져 있고, 이러한 2개의 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
실시예에서 증명된 바와 같이, 본 발명의 세균 조성물은 내장 과민증을 감소시키기 위해 효과적일 수 있다. 특히, 본 발명의 세균 조성물은 결장직장 팽만에 대한 반응을 감소시킬 수 있고, 이는 수많은 환자에 영향을 주는 내장 과민증의 징후이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본부에서, 바람직하게는 위장관에서, 가장 바람직하게는 하부 위장관에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 맹장, 결장 또는 직장에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 영아 산통, 또는 더 바람직하게는, IBS와 관련하여 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 영아 산통, 또는 더 바람직하게는, IBS로 진단된 대상체에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 영아 산통, 또는 더 바람직하게는, IBS의 치료시에 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 또는 더 바람직하게는 IBS와 관련하여 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 또는 더 바람직하게는 IBS로 진단된 대상체에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 또는 더 바람직하게는 IBS의 치료시 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 위장관, 특히 결장 또는 직장의 통증성 팽만을 앓고 있는 환자에서의 내장 과민증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
IBS 및 다른 장 질환과 관련된 불편 및 고통의 특정 양태는 위장관에서의 과량의 가스 및 이들 누적된 가스의 벌크 용적에 의해 야기될 수 있다. 상이한 가스의 증가된 체적은 예를 들면 장내 가스를 야기할 수 있다. 실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 세균 조성물은 IBS 및 다른 장 병태 - 내장 과민증의 특정 양태를 치료하는데 효과적일 수 있다. 임의의 이론에 구속됨을 원하지 않으면서, 내장 과민증에 대한 본 발명의 세균 조성물의 관찰된 효과는 특정 가스 - H2S에 대한 세균의 효과 및 황화물 감소 세균 (SRB)에 대한 효과와 관련될 수 있고, 이는 소화관에서 H2S를 합성한다. H2S는 통증 신호 전달 분자로서 중요한 역할을 하며, 실시예에서 관측된 내장 과민증에 대한 본 발명의 조성물의 효과는 장에서의 H2S의 생산에서의 감소와 관련될 수 있고, 이는 가스 용적과 관련된 임의의 복부 팽만과 독립적으로 통증 신호 전달에 영향을 주어 내장 과민증에 기여한다. 실시예는 본 발명의 세균 조성물이 SRB를 감소시키고, H2S를 감소시키는데 효과적일 수 있음을 입증한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 세균 조성물은 맹장에서 SRB를 감소시키고 및/또는 H2S를 감소시킨다. SRB는 에너지의 생성을 위해 황산염 감소를 사용하는 혐기성 세균이고, SRB의 예는 데설포비브리오 속, 특히 데설포비브리오 피걸의 구성원을 포함하고, 이는 가장 풍부한 종이고, 또한 데설포박터, 데설포불부스 및 데설포토마쿨럼 속이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 내장 과민증의 치료시 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키는데 사용하기 위한 것이다. 이와 같은 구현예에서, 본 조성물은 바람직하게는 세균 배양액의 형태일 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 본 조성물은 바람직하게는 동결건조물일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 내장 과민증의 치료시 위장관에서 H2S 수준을 낮추거나 또는 상승된 H2S 수준을 방지하기 위해 사용된다. 이와 같은 구현예에서, 본 조성물은 바람직하게는 동결건조물일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 내장 과민증의 치료에 있어서의 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 내장 과민증의 치료에 있어서의 SRB에 의한 맹장에서의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBS와 관련된 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 또는 영아 산통과 관련된 내장 과민증의 치료시에, 예를 들면 크론병, 궤양성 대장염 또는 기능성 소화 불량과 관련된 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 예방하는데 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBS와 관련된 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 또는 영아 산통과 관련된 내장 과민증의 치료시에, 예를 들면 크론병, 궤양성 대장염 또는 기능성 소화 불량과 관련된 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 복부에서, 바람직하게는 위장관에서, 더 바람직하게는 하부 위장관에서, 맹장에서, 결장에서 또는 직장에서의 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 복부에서, 바람직하게는 위장관에서, 더 바람직하게는 하부 위장관에서, 맹장에서, 결장에서 또는 직장에서 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키고, H2S 수준을 저하시키고, 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 위장관에서 H2S 수준을 저하시키거나 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예를 들면, 건강한 대상체와 비교하거나 또는 건강한 대상체의 모집단과 비교하는 경우에, 그의 위장관에서 SRB 및/또는 H2S의 증가된 수준을 나타내거나 또는 나타낼 것으로 예상되는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항생제 치료를 받고 있거나 또는 받은 적이 있는 대상체 또는 세균 위장염을 앓고 있거나 또는 앓은 적이 있는 대상체에서의 내장 과민증을 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 항생제 치료 및 세균 위장염은 내장 과민증에 선행될 수 있고, 본 발명의 조성물에 의해 예방될 수 있는 장내 미생물총에서의 변화와 관련된다. 본 발명의 조성물은 항생제 치료와 동시에 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물로의 치료는 내장 과민증의 감소, SRB에 의한 콜로니화의 감소, 및/또는 H2S 수준의 감소를 야기한다.
내장 과민증의 치료 또는 예방은, 예를 들면 증상의 중증도의 경감 또는 환자에 대해 문제가 되는 유발자의 범위 또는 악화의 빈도의 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서 본 발명의 조성물은 중증 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 중증 내장 과민증을 갖는 상기 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 유아 산통, 또는 더 바람직하게는, IBS을 갖는 것으로 진단된 대상체이다. 일부 구현예에서, 중증 내장 과민증을 갖는 상기 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량 또는, 더 바람직하게는, IBS를 갖는 것으로 진단된 대상체이다.
투여 방식
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 균주를 장으로 전달하고 및/또는 이의 부분적 또는 전체적 콜로니화가 가능하도록 위장관으로 투여되어야 한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구로 투여되나, 이는 직장으로, 비강내로, 또는 구강 또는 설하 경로로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 폼으로서, 스프레이 또는 겔로서 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예를 들면 테오브로마 오일 (코코아 버터), 합성 경질 지방 (예를 들어 수포사이어 (suppocire), 위텝솔(witepsol)), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 좌약, 예컨대 직장 좌약으로서 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관, 예컨대 비위관, 구위관, 위장관(gastric tube), 공장루관 (J 관), 경피적 내시경 위루조성술 (PEG), 또는 포트, 예컨대 위, 공장에의 접근되는 흉벽 포트(chest wall port) 및 다른 적합한 접근 포트를 통해 위장관으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일회 투여될 수 있거나, 또는 이들은 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 매일 투여되어야 한다. 실시예는 매일 투여는 내장 과민증의 랫트 모델에서의 성공적으로 콜로니화 및 임상적 이점을 제공하는 것을 입증한다.
실시예는 또한 BH 투여는 장의 영구적 콜로니화를 초래하지 않을 수 있고, 그리하여 연장된 기간 동안 규칙적 투여가 더 큰 치료 이점을 제공할 수 있음을 입증한다. 따라서, 실시예는 매일 투여 이후 결장으로의 본 발명의 균주의 성공적인 전달을 보여준다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 6개월, 또는 1년 동안, 규칙적으로, 예컨대 매일, 매2일, 또는 매주 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 또는 최대 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 동안 투여된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 16일 동안 투여된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 환자의 장내 미생물총의 평가가 수반된다. 치료는 본 발명의 균주의 전달 및/또는 이의 부분적 또는 전체적 콜로니화가 효능이 관찰되도록 달성되지 않으면 반복될 수 있거나, 또는 치료는 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 콜로니화가 성공적이고, 효능이 관찰되는 경우에 중단될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 자궁 내 그녀의 태아에서 및/또는 태아가 태어난 이후에 발달되는 내장 과민증을 예방하기 위해 임신한 동물, 예를 들면 포유동물 예컨대 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 내장 과민증 또는 내장 과민증과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 것으로 진단되거나, 또는 내장 과민증의 위험이 있는 것으로 확인된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 또한 건강한 환자에서의 내장 과민증의 발달을 방지하기 위해 예방적 조치로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비정상 장내 미생물총을 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 환자는 블라우티아, 및 특히 블라우티아 하이드로게노 트로피카, 블라우티아 스테르코리스 또는 블라우티아 훽슬레라에에 의한 감소된 또는 부재의 콜로니화를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품, 예컨대 영양 보충물로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 단위 포유동물 예컨대 가금, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼를 포함하는 동물을 치료하기 위해 사용될 수 있지만, 인간의 치료를 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 기능을 향상시키기 위해 유용할 수 있다. 동물에게 투여되는 경우, 경구 위관 영양법이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물이 투여되는 대상체는 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물이 투여되는 대상체는 영아 인간이다.
조성물
일반적으로, 본 발명의 조성물은 세균을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 냉동건조된 형태로 제형화된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 본 발명의 균주를 포함하는 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 동결건조된 세균을 포함한다. 세균의 동결건조는 잘 확립된 절차이며, 관련 지침은, 예를 들면 참조 문헌 [24-26]에서 이용가능하다. 실시예는 동결건조 조성물이 특히 효과적임을 입증한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 세균을 포함하고, 이는 IBS와 관련된 내장 과민증의 치료를 위한 것이고, 바람직하게는 IBS와 관련된 내장 과민증의 치료시에 H2S 수준을 낮추거나 또는 상승된 H2S 수준을 방지하기 위한 것이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 세균을 포함하고, IBS와 관련된 내장 과민증을 치료하기 위한 것이고, 바람직하게는 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키는데 사용하기 위한 것이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 세균을 포함하고, IBS와 관련된 내장 과민증의 치료를 위한 것이고, 바람직하게는 내장 과민증의 치료시에 SRB에 의한 위장관의 콜로니화, 군집 및/또는 모집단 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 것이다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 살아 있는, 활성 세균 배양액을 포함한다. 실시예는 본 발명의 세균의 배양액이 치료적으로 유효한 것임을 입증한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 불활성화되지 않고, 예를 들면, 열-불활성화되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 사멸되지 않고, 예를 들면 열로 사멸되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 p균주는 약화되지 않고, 예를 들면 열로 약화되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 사멸되지 않고, 불활성화되지 않고 및/또는 약화되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 살아 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 생존가능하다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 장에서 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화될 수 있는 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서의 세균 균주는 생존가능한 것이고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있는 것이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 살아 있는 세균 균주 및 사멸된 세균 균주의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 장으로의 세균 균주의 전달이 가능하도록 캡슐화된다. 캡슐화는, 예를 들면 pH에서의 변화에 의해 유발될 수 있는 화학적 또는 물리적 자극 예컨대 압력, 효소 활성, 또는 물리적 분해로의 파열을 통해 표적 위치에서의 전달될 때까지 분해로부터 조성물을 보호한다. 임의의 적절한 캡슐화 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내의 포집, 고형 캐리어 표면 상에의 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교 결합제에 의한 자기-응집, 및 미세 다공성 막 또는 마이크로 캡슐 뒤의 기계적 밀폐를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용할 수 있는 캡슐화에 대한 지침은 예를 들면 참조 문헌 [27-28]에서 이용가능하다.
본 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 분말의 형태일 수 있다. 캡슐화된 생성물이 바람직하고, 이는 블라우티아가 혐기성 미생물이기 때문이다. 다른 성분 (예컨대, 예를 들면, 비타민 C)는 생체내 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 콜로니화 및 생존을 개선하기 위한 산소 포착제 및 프리바이오틱 기질로서 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 음식 또는 영양제, 예컨대 우유 또는 유청 기반 발효된 유제품, 또는 의약품으로서 경구로 투여될 수 있다.
본 조성물은 프로바이오틱으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 세균 균주를 포함한다. 치료적 유효량의 세균 균주는 환자에 대해 유리한 효과를 발휘하기에 충분하다. 세균 균주의 치료적 유효량은 환자의 장에의 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 콜로니화를 야기하는데 충분할 수 있다.
예를 들면, 성인 인간에 대한 세균의 적합한 1일 용량은 약 1 x 103 내지 약 1 x 1011 콜로니 형성 단위 (CFU); 예를 들어, 약 1 x 107 내지 약 1 x 1010 CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 106 내지 약 1 x 1010 CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 107 내지 약 1 x 1011 CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 108 내지 약 1 x 1010 CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 108 내지 약 1 x 1011 CFU일 수 있다.
특정 구현예에서, 세균의 용량은 일일당 적어도 109 세포, 예컨대 일일당 적어도 1010, 적어도 1011, 또는 적어도 1012 세포이다.
특정 구현예에서, 본 조성물은 본 조성물의 중량에 대해 약 1 x 106 내지 약 1 x 1011 CFU/g; 예를 들어, 약 1 x 108 내지 약 1 x 1010 CFU/g의 양으로 세균 균주를 포함한다. 용량은 예를 들어, 1 g, 3g, 5g, 및 10g일 수 있다.
전형적으로, 예컨대 본 발명의 조성물과 같은 프로바이오틱은 임의로 적어도 하나의 적합한 프리바이오틱 화합물과 조합된다. 프리바이오틱 화합물은 일반적으로 소화불가능한 탄수화물 예컨대 올리고- 또는 다당류, 또는 당알코올이고, 이는 상부 소화관에서 분해되거나 또는 흡수되지 않는다. 공지된 프리바이오틱은 상품 예컨대 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 총 중량 조성물에 대해 약 1 내지 약 30 중량% (예를 들면, 5 내지 20 중량%)의 양으로 프리바이오틱 화합물을 포함한다. 탄수화물은 프룩토- 올리고당 (또는 FOS), 단쇄 프룩토-올리고당, 이눌린, 아이소말트-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당 (또는 XOS), 키토산-올리고당 (또는 COS), 베타-글루칸, 애러블 검(arable gum) 변형된 및 저항성 전분, 폴리덱스트로스, D-타가토스, 아카시아섬유, 캐럽, 귀리, 및 사이트루스 섬유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 프리바이오틱은 단쇄 프룩토-올리고당 (본원에서 하기에 FOSs-c.c로 간단하게 나타냄)이고; 상기 FOSs-c.c는 3개의 글루코오스 분자가 결합되는 당류 분자를 포함하는, 사탕무의 전환에 의해 일반적으로 수득되는 소화가능한 탄수화물이 아니다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예는 하기 참조 문헌[29]에서 찾을 수 있다. 치료 용도를 위한 허용가능한 캐리어 또는 희석제는 약제학적 기술에 잘 알려져 있고, 예를 들면 참조 문헌 [30]에 기재되어 있다. 적합한 캐리어의 예는 락토스, 전분, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다. 약제학적 캐리어, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시와 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 캐리어, 부형제 또는 희석제로서, 또는 이들 이외에 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당류 예컨대 글루코오스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 나트륨 올레이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향료제는 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 시스테인 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함하고, 예를 들면, 일부 구현예에서, 보존제는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르로부터 선택될 수 있다. 산화방지제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다. 적합한 캐리어의 추가의 예는 당류이다. 보존제의 추가의 예는 시스테인이다.
본 발명의 조성물은 식품으로서 제형화될 수 있다. 예를 들면, 식품은, 예컨대 영양 보충물과 같이 본 발명의 치료 효과 이외에 영양적 이점을 제공할 수 있다. 마찬가지로, 식품은 본 발명의 조성물의 풍미를 향상시키거나 또는 약제학적 조성물이 아닌 일반 음식 품목과 보다 유사하게 하여 소비자에게 본 조성물이 보다 매력적이게 만들도록 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우유-기반 제품으로서 제형화된다. 용어 "우유-기반 제품"은 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반-고체 우유- 또는 유청-기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은 예를 들면, 암소의 우유, 염소의 우유, 양의 우유, 탈지유, 전지유, 임의의 처리 없는 분말화된 우유 및 유청으로부터 재조합된 우유, 또는 처리된 제품, 예컨대 요거트, 응유, 커드(curd), 산미유, 신맛 전지유, 버터 우유 및 다른 신맛 우유 제품일 수 있다. 또 다른 중요한 그룹은 우유 음료, 예컨대 유청 음료, 발효된 우유, 연유, 영아 또는 유아용 우유; 가미유, 아이스크림; 우유-함유 식품 예컨대 사탕(sweet)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 속의 하나 이상의 균주를 포함하고, 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않거나, 또는 이는 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 종으로부터의 세균만을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일의 세균 균주 또는 종을 포함하고, 임의의 다른 세균 균주 또는 종을 포함하지 않는다. 이와 같은 조성물은 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 세균 균주 또는 종만을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 다른 종의 유기체를 실질적으로 함유하지 배양액일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 다른 종의 유기체를 실질적으로 함유하지 않는 동결건조물일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 속, 예를 들면, 블라우티 아 하이드로게노트로피카의 하나 이상의 균주를 포함하고, 임의의 다른 세균 속을 포함하지 않거나, 또는 이는 최소의 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 종으로부터의 세균만을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 , 예를 들면, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 단일 종을 포함하고, 임의의 다른 세균 종을 포함하지 않거나, 또는 이는 최소의 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 종으로부터의 세균만을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 , 예를 들어, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 단일 균주를 포함하거나, 임의의 다른 세균 균주 또는 종을 포함하지 않거나, 또는 이는 최소의 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 균주 또는 종으로부터의 세균만을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1개 초과의 세균 균주 또는 종을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 1개 초과의 균주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45개 초과의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 50개 미만의 균주 (예를 들면, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 균주를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속으로부터의 1개 초과의 종 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40개 초과의 종)을 포함하고, 임의로, 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내의 것으로부터의 50개 미만의 종 (예를 들면, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만 종)을 포함하고, 임의로 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속내의 것으로부터의 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 종을 포함하고, 임의로 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 본 발명은 상술한 것 중의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 미생물 컨소시엄(microbial consortium)을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 조성물은 미생물 컨소시엄의 일부로서 블 라우티아 세균 균주를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 블라우티아 세균 균주는 장 내에서 공생하여 생체내에 살 수 있는 다른 속으로부터의 하나 이상 (예를 들면, 적어도, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개)의 다른 세균 균주와 조합하여 존재한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 조성물은 상이한 속으로부터의 세균 균주와 조합되는 블라 우티아 하이드로게노트로피카의 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 단일 유기체, 예를 들면 인간의 대변 샘플로부터 수득한 2종 이상의 세균 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 자연에서 함께 발견되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 적어도 2개의 상이한 유기체의 대변 샘플로부터 수득된 세균 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 영아 인간 및 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 인간 및 비-인간 포유동물이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주가 아니거나, 또는 블라우티아 하이드로게노트로피카가 아니거나 또는 블라우티아가 아닌 수탁번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특성을 갖는 세균 균주를 포함한다.
본 발명의 조성물이 1개 초과의 세균 균주, 종, 또는 속을 포함하는 일부 구현예에서, 개별적인 세균 균주, 종 또는 속은 별개의 동시적인, 또는 순차적인 투여를 위한 것일 수 있다. 예를 들면, 본 조성물은 모든 1개 초과의 세균 균주, 종 또는 속을 포함할 수 있거나, 또는 상기 세균 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되고, 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 세균 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되나, 사용하기 이전에 함께 혼합된다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 세균 균주는 성인 대변으로부터 수득된다. 본 발명의 조성물이 1개 초과의 세균 균주를 포함하는 일부 구현예에서, 모든 세균 균주는 인간 성인 대변으로부터 수득되거나 또는 다른 세균 균주가 존재하는 경우에, 이들은 최소의 양으로만 존재할 수 있다. 세균은 인간 성인 대변으로부터 수득되고, 본 발명의 조성물에 사용된 이후에 배양될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 블라우티아 세균 균주는 본 발명의 조성물에서 유일한 치료적 활성제(들)이다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 세균 균주(들)은 본 발명의 조성물에서의 유일한 치료적 활성제(들)이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 시장 승인을 필요로 하거나 또는 필요로 하지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 세균 균주는 분무건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 살아 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 생존가능하다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 생존가능하고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다.
일부 경우에서, 동결건조되거나 또는 분무건조된 세균 균주는 투여 이전에 재구성된다. 일부 경우에서, 재구성은 본원에 기재된 희석제의 사용에 의한 것이다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 균주; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 상기 세균 균주는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 장애를 치료하기에 충분한 양이며; 여기서 상기 장애는 내장 과민증, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량, 영아 산통, 또는, 더 바람직하게는, IBS과 관련된 내장 과민증이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 균주; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 상기 세균 균주는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 장애를 치료하기에 충분한 양이며; 상기 장애는 내장 과민증, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량 또는, 더 바람직하게는, IBS과 관련된 내장 과민증이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 세균 균주의 양은 조성물의 중량에 대해 약 1 Х 103 내지 약 1 Х 1011 콜로니 형성 단위/그램이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 본 조성물은 1 g, 3 g, 5 g 또는 10 g의 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 본 조성물은 경구, 직장, 피하, 비강, 구강, 및 설하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 락토스, 전분, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 캐리어를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물을 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 글루코오스, 무수락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸쓰, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 보존제, 산화방지제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 본 조성물이 밀봉된 용기에 약 4℃ 또는 약 25℃에서 저장되고, 용기가 50% 상대 습도를 갖는 분위기에 배치되는 경우에, 콜로니 형성 단위로 측정되는 균주의 적어도 80%가 적어도 약 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년의 기간 이후에도 잔류한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 밀봉된 용기에 제공된다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용기는 샤세트 또는 병이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 주사기에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐 ("겔-캡(gel-cap)")이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반할 수 있고, 이로써 화합물은 위장관, 및/또는 구강, 혀, 또는 설하 투여로 들어가고 이에 의해 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 유입된다.
경구 투여에 대해 적합한 약제학적 제형은 고체 플러그, 고체 미세 미립자, 반-고체 및 액체 (다단계 또는 분산된 시스템 포함) 예컨대 정제; 복수개- 또는 나노-미립자자, 액체 (예를 들어, 수용액), 에멀젼 또는 분말를 포함하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지 (충전된 액체 포함); 츄정(chew); 겔; 급속 분산 투약 형태; 필름; 질좌약; 스프레이; 및 구강/점막 접착 패치를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 장용성 제형, 즉, 경구 투여에 의해 장에 본 발명의 조성물을 전달하는데 적합한 위-저항성 제형 (예를 들면, 위 pH에 대해 저항성임)이다. 장용성 제형은 세균 또는 본 조성물의 또 다른 성분이 산-민감성인 경우에, 예를 들면 위 조건 하에 분해되기 쉬운 경우에 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 장용성 제형은 장용 코팅물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 장용 코팅된 투약 형태이다. 예를 들면, 제형은 장용 코팅된 정제 또는 장용 코팅된 캡슐 등일 수 있다. 장용 코팅물은 종래의 장용 코팅물, 예를 들면 경구 전달을 위한 정제, 캡슐 등에 대한 종래의 코팅물일 수 있다. 제형은 필름 코팅, 예를 들면, 장용성 폴리머, 예를 들면 산-불용성 폴리머의 박막층을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 장용성 제형은 본질적으로 장용성, 예를 들면, 장용 코팅물에 대한 필요 없이 위-저항성이다. 따라서, 일부 구현예에서, 제형은 장용 코팅물을 포함하지 않는 장용성 제형이다. 일부 구현예에서, 제형은 열겔화 물질로 제조된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 열겔화 물질은 셀룰로오스 물질, 예컨대 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 임의의 막형성 폴리머를 포함하지 않는 쉘을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 쉘을 포함하고, 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하고, 임의의 막형성 폴리머를 포함하지 않는다 (예를 들면, [31] 참조). 일부 구현예에서, 제형은 본질적으로 장용성 캡슐 (예를 들면, Vcaps®, Capsugel 사제)이다.
일부 구현예에서, 제형은 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은 연화제, 예컨대, 예를 들면, 캡슐 쉘에 존재하는 글리세롤, 소르비톨, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜의 첨가로 인해 특정 탄력성 및 유연성을 가질 수 있는 캡슐이다. 연질 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴 또는 전분에 기초하여 생산될 수 있다. 젤라틴-기반 연질 캡슐은 다양한 공급처로부터 상업적으로 구입가능하다. 예컨대, 예를 들면, 경구로 또는 직장으로의 투여의 방법에 따라, 연질 캡슐은 다양한 형상을 가질 수 있고, 이는 예를 들면, 둥근, 타원형, 길쭉한 또는 어뢰형으로 형상화될 수 있다. 연질 캡슐은 종래의 공정, 예컨대, 예를 들면, 쉐러 공정(Scherer process), 아코겔 공정(Accogel process) 또는 액적 또는 블로잉 공정에 의해 생산될 수 있다.
배양 방법
본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 예를 들면, 참조 문헌 [32-34]에 상술된 바와 같은 표준 미생물학 기술을 사용하여 배양할 수 있다.
배양을 위해 사용되는 고체 또는 액체 배지는 예를 들면, YCFA 한천 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지는 (100ml 당, 근사치값) 카시톤 (1.0 g), 효모 추출물 (0.25 g), NaHCO3 (0.4 g), 시스테인 (0.1 g), K2HPO4 (0.045 g), KH2PO4 (0.045 g), NaCl (0.09 g), (NH4)2SO4 (0.09 g), MgSO4 · 7H2O (0.009 g), CaCl2 (0.009 g), 레사주린 (0.1 mg), 헤민 (1 mg), 바이오틴 (1 μg), 코발라민 (1 μg), p-아미노벤조산 (3 μg), 엽산 (5 μg), 및 피리독사민 (15 μg)을 포함할 수 있다.
일반론
본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 기술 범위 내에서 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 종래의 방법을 이용할 것이다. 이와 같은 기술은 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들면, 참조 문헌 [35-42] 등을 참조한다.
용어 "포함함(comprising)"은 "포함함(including)"뿐만 아니라 "~로 이루어짐"을 포괄하고, 예를 들면, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나 또는 추가적인 것, 예를 들면 X + Y를 포함할 수 있다.
수치 x와 관련된 용어 "약"은 선택적인 것이고, 예를 들면 x±10%를 의미한다.
문구 "실질적으로"는 "완전하게"를 배제하지 않으며, 예를 들면, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전하게 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 문구 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 서열 동일성 백분율에 대한 참조는 정렬된 경우에서 뉴클레오타이드의 백분율이 2개의 서열의 비교시에 동일한 것임을 의미한다. 이러한 정렬 및 상동성 또는 서열 동일성 백분율은 본 기술분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들면, 참조문헌 [43]의 섹션 7.7.18에 기재된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬은 12의 갭 오픈 패널티 (gap open penalty 및 2의 갭 연장 패널티 (gap extension penalty), 62의 BLOSUM 매트릭스와 함께 연관형 갭 검색(affine gap search)을 사용하는 스미스-워터만 상동성 검색 알고리즘 (Smith-Waterman homology search algorithm)에 의해 결정하였다. 스미스-워터만 상동성 검색 알고리즘은 참조 문헌 [44]에 개시되어 있다.
달리 구체적으로 언급하지 않으면, 수많은 단계를 포함하는 공정 또는 방법은 방법의 시작 또는 종료시의 추가의 단계를 포함할 수 있거나, 또는 추가의 개입 단계를 포함할 수 있다. 또한, 단계들은, 적절한 경우, 조합되거나, 생략되거나, 또는 대안적인 순서로 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예는 본원에 기재되어 있다. 각 구현예에서 구체화된 특징은 다른 구체화된 특징과 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있음은 이해될 것이다. 특히, 본원에서 적합하거나, 전형적이거나 또는 바람직한 것으로 강조되는 구현예는 (이들이 상호 배타적인 경우를 제외하고) 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 실시하기 위한 방법
실시예 1- 내장 과민증의 랫트 모델에서의 세균 접종물의 효능
요약
랫트를 내장 과민증을 나타내는 인간 IBS 대상체로부터의 대변 미생물총으로 접종하였다. 랫트를 이후 본 발명에 따른 세균 균주를 포함하는 조성물을 투여하였고, 이후 내장 과민증을 측정하기 위해 팽만 검정을 사용하여 시험하였다. 본 발명의 조성물은 팽만에 대한 랫트의 반응을 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 내장 과민증의 감소를 나타낸다.
균주
블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 10507/14294.
조성물 및 투여
BH 배양액 (16H) 또는 동결건조물 - 경구 위관 영양법에 의해 투여됨
경구 위관 영양법에 의해 투여된 대조군 용액
랫트
IBS 대상체로부터의 인간 장 미생물총으로 접종됨
연구 설계
14일 - IBS 대상체로부터의 인간 장 미생물총으로 접종된 랫트
0 내지 18일 - BH 배양액 또는 동결건조물, 또는 대조군 용액의 1일 용량
0, 14, 및 28일 - 대변 샘플에서의 BH 모집단의 qPCR
14 내지 28일 - (팽만 검정을 위해) 복부로 전극을 이식하기 위한 작업
28일 - 팽만 검정, 황화물 및 단쇄 지방산 (SCFA) 분석을 위해 수집된 맹장의 샘플, 선택적 배지에 대한 대변 샘플에서의 미생물총의 측정
결과
도 1은 대조군 용액 (IBS) 또는 BH 동결건조물 (IBS+BH)이 투여된 랫트로부터의 대변 샘플에서의 BH 모집단의 qPCR 분석의 결과를 나타낸다. BH 모집단에서의 증가는 14 및 28일차에 BH 동결건조물을 받은 랫트에서 보여지고, 이는 성공적인 콜로니화를 확인한다.
도 2는 팽만 검정의 결과를 나타낸다. 랫트는 결장 직장 팽만을 거치고, 분당 수축의 수는 내장 과민증의 특정 측정값으로서 기록되었다. 본 발명의 조성물로 처리된 랫트는 감소된 수축 및 감소된 내장 과민증을 나타내었다.
도 3 및 4는 대변 샘플에서의 미생물총에 대한 BH 배양액 및 동결건조물의 투여의 효과를 기록하고 있다. BH 배양액의 투여는 황산염 감소 세균 (SRB)에서의 주목할 만한 감소 (1 로그)를 야기하였다.
도 5는 맹장의 샘플에서의 단쇄 지방산 농도에 의해 측정된 바와 같은 미생물총 발효에 대한 BH 동결건조물의 투여의 영향을 기록하고 있다. BH 동결건조물의 투여는 아세테이트 생산에서의 증가를 야기하였다.
도 6은 맹장의 샘플에서의 황화물 농도 (H2S)에 의해 특정된 미생물총 발효에 대한 BH 동결건조물의 투여의 영향을 기록하고 있다. BH의 투여는 황화물 생성의 감소를 야기하였다.
결론
블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 투여는 팽만 검정을 사용하여 측정되는 바와 같이, 성공적인 콜로니화 및 내장 과민증에서의 주목할만한 감소를 야기하였다. 이러한 효과는 블라우티아 하이드로게노트로피카가 배양물로서 그리고 동결건조물로서 투여되는 경우에 관측되었다. 블라우티아 하이드로게노트로피카의 투여는 또한 SRB 및 황화물 생성에서의 관측된 감소와 함께 미생물총 구성 및 발효에 대해 주목할만한 효과를 가졌다. 이들 데이터는 블라우티아 하이드로게노트로피카가 내장 과민증, 특히 IBS와 과련된 내장 과민증을 감소시키는데 유용할 수 있다. 내장 과민증의 감소는 SRB 및 황화물 생성에서의 관측된 감소와 관련될 수 있다.
실시예 2 - 내장 과민증의 랫트 모델에서의 세균 동결건조물의 효능
실시예 1의 관측은 블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 10507/14294의 동결건조물 및 IBS의 랫트 모델을 사용하여 추가의 실험에서 확인되었다. 도 7 및 8에 나타난 바와 같이, BH 동결건조물의 투여는 팽만에 대한 반응에서의 복부 수축의 수에서의 통계적으로-상당한 감소를 제공하였고, 이는 내장 과민증의 감소를 나타낸다. 도 7에서, 하나의 IBS 대상체로부터의 대변 샘플을 사용하여 랫트를 접종하였다. 도 8에서, 3개의 IBS 대상체로부터의 대변 샘플을 사용하여 랫트를 접종하였고, 이들 IBS 대상체 중 하나는 도 7에서 사용되는 IBS 대상체와 동일하였다. 게다가, 도 9 및 10에서 나타난 바와 같이, BH 동결건조물의 투여는 황화물에서의 통계적으로-상당한 감소를 제공하였다. 도 9에서, 하나의 IBS 대상체로부터의 대변 샘플을 사용하여 랫트를 접종하였다. 도 10에서, 3개의 IBS 대상체로부터의 대변 샘플을 사용하여 랫트를 접종하였고, 이들 IBS 대상체 중 하나는 도 9에서 사용되는 IBS 대상체와 동일하였다.
실시예 3 - 건강한 랫트에 대한 세균 동결건조물의 효과
건강한 HIM 랫트에 대한 블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 10507/14294의 동결건조물의 투여의 효과를 연구하였고, 그 결과는 도 11-14에 기록하였다. 실험과 관련된 추가의 상세설명은 상기 도면의 설명에 제공되어 있다. 도 11은 랫트에서의 BH에 대한 적절한 용량이 일일당 109 세포 이상이었음을 나타낸다. 도 12는 이들 실험에서, BH는 랫트 소화관을 영구적으로 콜로니화시키지 못하였음을 나타낸다. 도 13은 BH가 주로 맹장에서 발견되는 것을 나타낸다. 도 14는 BH의 투여는 아세테이트뿐만아니라 부티레이트 생산에서의 증가를 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 4 - 내장 과민증의 랫트 모델에서의 세균 동결건조물의 효능
IBS의 랫트 모델에 대한 블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 10507/14294의 동결건조물의 투여의 효과를 추가로 조사하였다. 세균-무함유 랫트를 C-IBS (변비를 가짐) 또는 U-IBS (비하위유형) 환자로부터의 대변 샘플로 접종하였다. 대부분의 실험을 내장 과민증 (바로스타르로 측정된 VH)을 나타내는 IBS 환자로부터의 대변 샘플로 수행하였다. 그 결과를 도 15 및 16에 기록하였고, 실험과 관련된 추가의 상세설명은 도면의 설명에서 상기 제공되어 있다. 도 15는 BH 동결건조물의 투여가 황산염-감소 세균에서의 통계적으로-상당한 감소를 야기하였음을 확인하였다. 예상대로, BH에서의 증가가 또한 관측되었다. 도 16은 BH 투여는 IBS HIM 랫트에 의해 생성된 H2S의 양에서의 통계적으로-상당한 감소를 유도하였음을 나타낸다. 장내 미생물총에 의한 맹장 H2S의 과생성은 내장 과민증과 관련된다.
실시예 5 - 단계 I 임상시험 과정에서의 환자 증상에서의 변화
블라우티아 하이드로게노트로피카 ("Blautix", 수탁번호 DSM 10507 및 또한 수탁번호 DSM 14294 하에 기탁된 균주)가 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 인간 환자엥게 투여된 단계 I 임상 시험을 수행하였다. 환자를 세정 기간이 19-23일인 투약 기간 (일 1-16) 동안 Blautix를 투여하였다. Blautix는 안전한면서도 잘 용인되었음이 발견되었다. 4개의 증상을 모니터링하였고, 이의 하나는 복통이었다. 연구에 대해 환자가 이러한 각각의 증상의 개선, 변화 없음 또는 악화를 경험하였는지 여부를 기록하였다. Blautix가 투여된 환자로부터의 결과를 위약을 투여한 환자를 사용하여 얻은 것과 비교하였다. 증상을 3개의 시점에서 모니터링하였다: 1일, 15/16일 및 연구의 종료시. 그 결과는 도 17 및 18에 나타나 있다.
16일 차에 환자의 기록된 증상을 1일차의 기준과 비교하는 경우에, Blautix를 받은 17명의 IBS 환자의 82%는 증상에서의 개선이 기록되었다 (도 17). 증상의 개선 중 하나는 복부 통증이며, 이는 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 Blautix의 용도를 지지한다. 현저하게는, 환자 3.02, 3.17 및 3.24는 연구의 초기에 모두 중증 복통을 가졌고, 이들은 각각 15/16일차에 경증, 경증, 및 복부 통증 없음을 나타내었다.
위약을 받은 환자의 50%는 증상에서의 개선이 기록되었다 (도 17). 높은 위약 반응 속도는 IBS 임상 연구에서 확립된 현상이다. Xifaxan은 위약에 대해 매우 적은 개선에 기초하여 IBS를 치료하기 위해 최근에 승인되었다[45].
투약 완료 (16일차)에 나타나는 증상과 비교되는 연구 완료시 (19-23일차) 증상의 악화는 본원에 나타난 교시에 기초하여 예상되었다. 증상의 이러한 악화는 단계 I 임상 시험에서 보여졌다: IBS 환자의 41%는 Blautix 투약의 중단 이후에 증상의 악화가 기록되었다 (도 18). Blautix 투약의 중단 이후에서의 증상 악화 중 하나가 복부 통증이며, 이는 또한 이에 따라 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 있어서의 Blautix의 용도를 지지한다.
실시예 6 - 인간 미생물총 관련된 랫트 (HMA 랫트) 모델에서 연구된 내장 과민증에 대한 B. 하이드로게노트로피카의 효능
요약
16마리의 세균-무함유 랫트 (대조군 그룹에서의 8마리의 랫트 및 처리 그룹에서의 8마리의 랫트를 포함함)의 그룹을 인간 IBS 대상체 (IBS-HMA 랫트)로부터의 대변 미생물총을 접종하였다. 3개의 연속적인 실험을 3명의 상이한 IBS 환자로부터의 대변 샘플을 사용하여 수행하였다. 랫트 (n = 10)의 2개의 다른 그룹을 내장 민감성 대조군으로서 건강한 대상체 (n=2 대상체; 건강한-HMA 랫트의 2개의 그룹)의 대변 샘플로 접종하였다. 따라서, 24마리의 IBS-미생물총 관련 랫트(대조군), Blautix로 처리된 24마리의 IBS 미생물총 관련 랫트 및 20마리의 건강한-미생물총 관련 랫트가 있었다. IBS-HMA 랫트의 절반은 이후 본 발명에 따른 B. 하이드로게노트로피카의 세균 균주를 포함하는 조성물을 28일 동안 투여받았고, 한편 다른 절반의 동물은 대조군 용액을 받았다. 투여의 28일 이후, 모든 HMA-랫트를 결장 팽만 검정을 사용하여 시험하여 내장 민감성을 측정하였다. 본 발명의 조성물은 팽만에 대한 IBS-HMA 랫트의 반응을 감소시키는 것을 밝혀졌고, 이는 건강한-HMA 랫트에서 관측되는 정상-민감성에 도달되는 내장 과민증에서의 감소를 나타낸다.
균주
블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 10507T/14294.
조성물 및 투여
BH 동결건조물을 1ml당 1010 세균의 농도로 멸균된 미네랄 용액에 현탁시켰다. 이러한 2 ml의 현탁액을 경구 위관 영양법에 의해 28일 기간 동안 IBS-HMA 랫트당 매일 투여하였다.
대조군 용액을 IBS-HMA 랫트의 대조군 그룹에 대해 경구 위관 영양법에 의해 (랫트당 2 ml)를 매일 투여한 멸균된 미네랄 용액이었다.
랫트
세균-무함유 수컷 피셔 랫트 (10 주령)을 IBS 대상체로부터의 인간 대변 미생물총으로 접종하였다 (IBS-HMA 랫트). 16마리의 랫트를 동일한 인간 대변 접종물로 접종하였다. 3개의 연속적인 실험을 3명의 상이한 IBS 대상체로부터의 대변 샘플로 수행하였다. 10마리의 랫트의 2개의 다른 그룹을 2명의 건강한 대상체로부터의 대변 샘플로 접종하였다 (정상-민감성 대조군 그룹).
연구 설계
14일 - 인간 대변 미생물총으로의 세균-무함유 랫트의 접종
0 내지 28일 - 경구 위관 영양법에 의한 BH 동결건조물 (검정 그룹), 또는 대조군 용액 (대조군 그룹)의 1일 용량
14 내지 22일 - (팽만 검정을 위한) 복부로의 전극을 이식하는 작업
22-28일 - 팽만 시험과 관련된 스트레스를 회피하기 위한 랫트의 적응
28일 - 황화물 및 단쇄 지방산 (SCFA) 분석을 위해 맹장의 샘플을 수집하기 위한 동물의 팽만 검정 및 안락사
0, 14 및 28일 - BH 모집단 및 미생물의 다른 공생 그룹을 평가하기 위한 미생물 분석: qPCR에 대한 대변 샘플의 수집 및 선택적 배지 및 엄격한 혐기성 방법을 사용하는 미생물의 작용기의 평가
결과
도 19는 대조군 용액 또는 BH 동결건조물을 받은 IBS-HMA 랫트로부터의 대변 샘플에서의 B. 하이드로게노트로피카 모집단의 qPCR 분석의 결과를 나타낸다. BH 모집단에서의 유의미한 증가는 BH 동결건조물을 받은 랫트에서의 투여 기간 (D 28)의 종료시 관찰되었고, 이는 결장에서의 BH의 성공적인 전달을 확인한다.
도 20은 팽만 검정의 결과를 나타낸다. 랫트를 결장 직장 팽만에 가하였고, 5분 동안 수축의 수는 내장 과민성의 특정 측정값으로서 기록되었다. 본 발명의 조성물로 처리된 IBS-HMA 랫트는 내장 과민증에서의 감소를 반영하는 감소된 수축을 나타내었다. B. 하이드로게노트로피카 처리 이후에, IBS-HMA 랫트는 건강한 HMA 랫트에서 측정된 것과 비교하여 정상-내장 감수성을 보였다.
도 21은 이전에 IBS 환자에 영향을 주는 것으로 밝혀진 대변 미생물총으로부터의 미생물의 일부 그룹에 대한 B. 하이드로게노트로피카의 투여의 효과를 기록하고 있다. BH의 투여는 황산염-감소 세균 (SRB)에서의 상당한 감소를 야기하였다.
도 22는 IBS-HMA 랫트의 맹장의 샘플에서의 황화물 (H2S) 농도에 대한 BH의 투여의 영향을 기록하고 있다. BH의 투여는 황화물 생성에서의 상당한 감소를 야기하였다. 도 22에서의 데이터는 도 10에서의 것과 동일하였으나, 규모는 상이하였다.
도 23은 IBS-HMA 랫트의 맹장의 샘플에서의 주요 발효성 대사물, 단쇄 지방산에 대한 BH의 투여의 영향을 기록하고 있다. BH의 투여는 아세테이트 농도에서의 유의미한 증가뿐만 아니라 부티레이트 농도에서의 유의미한 증가를 야기하였다 (도 23b).
결론
블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 투여는 팽만 검정을 사용하여 측정되는 바와 같이 내장 과민증에서의 상당한 감소를 야기하였다. 처리 이후, IBS-HMA 랫트의 내장 민감성은 건강한-HMA 랫트에서 측정된 것과 유사한 것으로 밝혀졌다. B. 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 투여는 정상의 것으로 IBS-HMA 동물의 내장 민감성으로 복귀될 수 있다. 또한, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 투여는 미생물총 구성 및 발효에 대한 상당한 효과를 가졌고, 특히 SRB 및 황화물 생성에서의 중요한 감소를 유도하였다. 이러한 데이터는 블라우티아 하이드로게노트로피카가 내장 과민증, 및 특히 IBS와 관련된 내장 과민증을 감소시키는데 유용할 수 있는 것을 나타낸다. 내장 과민증에서의 감소는 SRB 및 황화물 생성에서의 관측된 감소와 관련될 수 있다.
실시예 7 - 안정성 시험
본원에 기재된 적어도 하나의 균주를 포함하는 본원에 기재된 조성물은 25℃ 또는 4℃에서 밀봉된 용기에 조장되어 있고, 용기는 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95% 상대습도를 갖는 분위기에 배치하였다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년 이후, 균주의 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%가 표준 프로코톨에 의해 결정된 콜로니 형성 단위에서 측정된 바와 같이 잔류할 것이다.
서열
서열 식별번호:1 (블라우티아 스테르코리스 균주 GAM6-1 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - HM626177)
1 tgcaagtcga gcgaagcgct tacgacagaa ccttcggggg aagatgtaag ggactgagcg
61 gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac
121 ggctgctaat accgcataag cgcacggtat cgcatgatac agtgtgaaaa actccggtgg
181 tatgagatgg acccgcgtct gattagctag ttggaggggt aacggcccac caaggcgacg
241 atcagtagcc ggcctgagag ggtgaacggc cacattggga ctgagacacg gcccagactc
301 ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc
361 gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga aaatgacggt
421 acctgactaa gaagccccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca
481 agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg gagcgtagac ggaagagcaa gtctgatgtg
541 aaaggctggg gcttaacccc aggactgcat tggaaactgt ttttcttgag tgccggagag
601 gtaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc
661 gaaggcggct tactggacgg taactgacgt tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg
721 attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgaatac taggtgttgg ggagcaaagc
781 tcttcggtgc cgcagcaaac gcaataagta ttccacctgg ggagtacgtt cgcaagaatg
841 aaactcaaag gaattgacgg ggacccgcac aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag
901 caacgcgaag aaccttacca agtcttgaca tcgatctgac cggttcgtaa tggaaccttt
961 ccttcgggac agagaagaca ggtggtgcat ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt
1021 gggttaagtc ccgcaacgag cgcaacccct atcctcagta gccagcaggt gaagctgggc
1081 actctgtgga gactgccagg gataacctgg aggaaggcgg ggacgacgtc aaatcatcat
1141 gccccttatg atttgggcta cacacgtgct acaatggcgt aaacaaaggg aagcgagccc
1201 gcgaggggga gcaaatccca aaaataacgt cccagttcgg actgcagtct gcaactcgac
1261 tgcacgaagc tggaatcgct agtaatcgcg aatcagaatg tcgcggtgaa tacgttcccg
1321 ggtcttgtac acaccgcccg tcacaccatg ggagtcagta acgcccgaag tc
서열 식별번호:2 (블라우티아 훽슬레라에 균주 WAL 14507 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - EF036467)
1 caagtcgaac gggaattant ttattgaaac ttcggtcgat ttaatttaat tctagtggcg
61 gacgggtgag taacgcgtgg gtaacctgcc ttatacaggg ggataacagt cagaaatggc
121 tgctaatacc gcataagcgc acagagctgc atggctcagt gtgaaaaact ccggtggtat
181 aagatggacc cgcgttggat tagcttgttg gtggggtaac ggcccaccaa ggcgacgatc
241 catagccggc ctgagagggt gaacggccac attgggactg agacacggcc cagactccta
301 cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa tgggggaaac cctgatgcag cgacgccgcg
361 tgaaggaaga agtatctcgg tatgtaaact tctatcagca gggaagatag tgacggtacc
421 tgactaagaa gccccggcta actacgtgcc agcagccgcg gtaatacgta gggggcaagc
481 gttatccgga tttactgggt gtaaagggag cgtagacggt gtggcaagtc tgatgtgaaa
541 ggcatgggct caacctgtgg actgcattgg aaactgtcat acttgagtgc cggaggggta
601 agcggaattc ctagtgtagc ggtgaaatgc gtagatatta ggaggaacac cagtggcgaa
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721 agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgaataacta ggtgtcgggt ggcaaagcca
781 ttcggtgccg tcgcaaacgc agtaagtatt ccacctgggg agtacgttcg caagaatgaa
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서열 식별번호:3 (블라우티아 스테르코리스 균주 830에 대한 공통 16S rRNA 서열)
Figure 112018090027292-pct00001
서열 식별번호:4 (블라우티아 훽슬레라에 균주 MRX008에 대한 공통 16S rRNA 서열)
Figure 112018090027292-pct00002
서열 식별번호:5 (블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 S5a36 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - X95624.1)
1 gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcgatag agaacggaga
61 tttcggttga agttttctat tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct
121 gccctataca gggggataac agttagaaat gactgctaat accgcataag cgcacagctt
181 cgcatgaagc ggtgtgaaaa actgaggtgg tataggatgg acccgcgttg gattagctag
241 ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag ggtgaacggc
301 cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca
361 caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa
421 acttctatca gcagggaaga aagtgacggt acctgactaa gaagccccgg ctaattacgt
481 gccagcagcc gcggtaatac gtaaggggca agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg
541 gagcgtagac ggtttggcaa gtctgatgtg aaaggcatgg gctcaacctg tggactgcat
601 tggaaactgt cagacttgag tgccggagag gcaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa
661 tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc gaaggcggcc tgctggacgg taactgacgt
721 tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acgctgtaaa
781 cgatgaatac taggtgtcgg gtggcaaagc cattcggtgc cgcagcaaac gcaataagta
841 ttcccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca
901 caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aaatcttgac
961 atccctctga ccgggaagta atgttccctt ttcttcggaa cagaggagac aggtggtgca
1021 tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct
1081 tattcttagt agccagcagg tagagctggg cactctaggg agactgccag ggataacctg
1141 gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gatttgggct acacacgtgc
1201 tacaatggcg taaacaaagg gaagcgaagg ggtgacctgg agcaaatctc aaaaataacg
1261 tctcagttcg gattgtagtc tgcaactcga ctacatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc
1321 gaatcagaat gtcgcggtga atacgttccc gggtcttgta cacaccgccc gtcacaccat
1381 gggagtcagt aacgcccgaa gtcagtgacc caaccnaaag gagggagctg ccgaaggtgg
1441 gactgataac tggggtga
참조문헌
Figure 112018090027292-pct00003
<110> 4D PHARMA PLC <120> COMPOSITIONS COMPRISING BACTERIAL STRAINS <130> P067595WO <140> US15916167 <141> 2018-03-08 <160> 5 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 1372 <212> DNA <213> Blautia stercoris <400> 1 tgcaagtcga gcgaagcgct tacgacagaa ccttcggggg aagatgtaag ggactgagcg 60 gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac 120 ggctgctaat accgcataag cgcacggtat cgcatgatac agtgtgaaaa actccggtgg 180 tatgagatgg acccgcgtct gattagctag ttggaggggt aacggcccac caaggcgacg 240 atcagtagcc ggcctgagag ggtgaacggc cacattggga ctgagacacg gcccagactc 300 ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc 360 gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga aaatgacggt 420 acctgactaa gaagccccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca 480 agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg gagcgtagac ggaagagcaa gtctgatgtg 540 aaaggctggg gcttaacccc aggactgcat tggaaactgt ttttcttgag tgccggagag 600 gtaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc 660 gaaggcggct tactggacgg 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Claims (31)

  1. 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica) 종의 세균 균주를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 내장 과민증은 IBS, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량 또는 영아 산통과 관련된 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 내장 과민증은 IBS, 크론병, 궤양성 대장염 또는 기능성 소화 불량과 관련된 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, IBS, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화 불량 또는 영아 산통을 갖는 것으로 진단된 대상체에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물.
  5. 제4항에 있어서, IBS, 크론병, 궤양성 대장염 또는 기능성 소화 불량을 갖는 것으로 진단된 대상체에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내장 과민증의 치료 또는 예방시에 황산염 감소 세균 (SRB)에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키는데 사용하기 위한 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내장 과민증의 치료 또는 예방시에 위장관에서 H2S 수준을 저하시키거나 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 위장관, 또는 결장 또는 직장의 통증성 팽만을 앓고 있는 환자에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물.
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  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 세균 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세균 균주는 서열 식별번호: 5와 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖거나 또는 서열 식별번호: 5의 16s rRNA 서열을 갖는 것인 조성물.
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  16. 제1항에 있어서, IBS를 갖는 것으로 진단된 대상체에서 내장 과민증을 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 내장 과민증의 치료 또는 예방시에 황산염 감소 세균 (SRB)에 의한 위장관의 콜로니화를 감소시키거나, 위장관에서 H2S 수준을 저하시키거나 또는 상승된 H2S 수준을 방지하는데 사용하기 위한 조성물.
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  22. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 조성물.
  23. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어를 포함하는 조성물.
  24. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 균주는 동결건조된 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 균주는 생존가능한 것인 조성물.
  26. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 단일 균주를 포함하는 조성물.
  27. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 컨소시엄의 일부로서 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 세균 균주를 포함하는 조성물.
  28. 내장 과민증을 개선하기 위한, 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 식제품.
  29. 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항의 용도를 위한, 제1항 내지 제5항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 백신 조성물.
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