JP6155300B2 - ミュータントインターロイキン−2ポリペプチド - Google Patents
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Description
本発明は一般的にミュータントインターロイキン-2ポリペプチドに関する。より具体的には、発明は、免疫療法剤としての使用のための改善された特性を呈するミュータントIL-2ポリペプチドに関する。加えて、発明は、前記ミュータントIL-2ポリペプチドを含んでなるイムノコンジュゲート、ミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲートをコードするポリヌクレオチド分子、及びこのようなポリヌクレオチド分子を含んでなるベクター及び宿主細胞に関する。発明は更に、ミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲート、それを含んでなる薬学的組成物を生産する方法、及びその使用に関する。
定義
用語は、以下において別段の定めがある場合を除き、当分野で一般的に使用される通りにここで使用される。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての%アミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
本発明は、免疫療法について改善された特性を有するミュータントIL-2ポリペプチドを提供することを目的とする。特に、発明は、毒性に寄与するがIL-2の効果には本質的ではないIL-2の薬理学的特性を除去することを目的とする。上記のように、異なる形態のIL-2受容体は異なるサブユニットから成り、IL-2について異なる親和性を呈する。β及びγ受容体サブユニットから成る中間親和性IL-2受容体は、休止エフェクター細胞において発現され、IL-2シグナル伝達に十分である。加えて受容体のα-サブユニットを含んでなる高親和性IL-2受容体は、制御性T(Treg)細胞並びに活性化エフェクター細胞において主に発現され、IL-2によるその会合はTreg細胞媒介免疫抑制又は活性化誘導細胞死(AICD)をそれぞれ促進しうる。従って、理論に縛られるものではないが、IL-2受容体のα-サブユニットに対するIL-2の親和性の低減又は無効化は、IL-2誘導による制御性T-細胞によるエフェクター細胞機能の下方制御、及びAICDのプロセスによる腫瘍寛容の形成を低減させる。一方、中間親和性IL-2受容体に対する親和性の維持は、IL-2によるNK及びT-細胞などのエフェクター細胞の増殖及び活性化の誘導を保護する。
第一の態様では、発明は、IL-2受容体のα-サブユニットに対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を無効にするか又は低減し、中間親和性IL-2受容体に対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を保つ(各々、野生型IL-2ポリペプチドと比較)アミノ酸変異を含んでなるミュータントインターロイキン-2(IL-2)ポリペプチドを提供する。
N、F42D、F42R、及びF42Kの群から選択されるアミノ酸置換である。より特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換はF42Aである。別の実施態様では、前記第二アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基45に対応する位置である。特異的な実施態様では、前記第二アミノ酸変異は、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、及びY45Kの群から選択されるアミノ酸置換である。より特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換はY45Aである。ある実施態様では、ミュータントIL-2ポリペプチドは、IL-2受容体のα-サブユニットに対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を無効にするか又は低減し、中間親和性IL-2受容体に対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を保つ(各々、野生型IL-2ポリペプチドと比較)第三アミノ酸変異を含む。前記第三アミノ酸変異は、前記第一及び第二アミノ酸変異と異なる位置である。一実施態様では、前記第三アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基35、38、42、43及び45に対応する位置から選択される位置である。好ましい実施態様では、前記第三アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基42又は45に対応する位置である。一実施態様では、前記第三アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基42に対応する位置にある。別の実施態様では、前記第三アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基45に対応する位置にある。一実施態様では、前記第三アミノ酸変異はアミノ酸置換である。特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換は、K35E、K35A、R38A、R38E、R38N、R38F、R38S、R38L、R38G、R38Y、R38W、F42L、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、K43E、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、及びY45Kの群から選択される。より特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換は、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、及びY45Kの群から選択される。更により特異的な実施態様では、前記アミノ酸
置換はF42A又はY45Aである。一実施態様では、前記アミノ酸置換はF42Aである。別の実施態様では、前記アミノ酸置換はY45Aである。ある実施態様では、ミュータントIL-2ポリペプチドは、ヒトIL-2の残基38に対応する位置にアミノ酸変異を含まない。
特定の態様では、発明は、IL-2受容体のα-サブユニットに対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を無効にするか又は低減し、中間親和性IL-2受容体に対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を保つ一又は複数のアミノ酸変異を含んでなるミュータントIL-2ポリペプチド、及び少なくとも一つの抗原結合部分を含んでなるイムノコンジュゲートを提供する。発明による一実施態様では、IL-2受容体のα-サブユニットに対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を無効にするか又は低減し、中間親和性IL-2受容体に対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を保つアミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基42、45及び72に対応する位置から選択される位置である。一実施態様では、前記アミノ酸変異はアミノ酸置換である。一実施態様では、前記アミノ酸変異は、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R、及びL72Kの群から選択されるアミノ酸置換、より具体的にはF42A、Y45A及びL72Gの群から選択されるアミノ酸置換である。一実施態様では、アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基42に対応する位置である。特異的な実施態様では、前記アミノ酸変異は、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、及びF42の群から選択されるアミノ酸置換である。更により特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換はF42Aである。別の実施態様では、アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基45に対応する位置である。特異的な実施態様では、前記アミノ酸変異は、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、及びY45Kの群から選択されるアミノ酸置換である。更により特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換はY45Aである。更に別の実施態様では、アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基72に対応する位置である。特異的な実施態様では、前記アミノ酸変異は、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R、及びL72Kの群から選択されるアミノ酸置換である。更により特異的な実施態様では、前記アミノ酸置換はL72Gである。ある実施態様では、発明によるミュータントIL-2ポリペプチドは、ヒトIL-2の残基38に対応する位置にアミノ酸変異を含まない。特定の実施態様では、発明のイムノコンジュゲートに含まれるミュータントIL-2ポリペプチドは、IL-2受容体のα-サブユニットに対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を無効にするか又は低減し、中間親和性IL-2受容体に対するミュータントIL-2ポリペプチドの親和性を保つ第一及び第二アミノ酸変異を少なくとも含む。一実施態様では、前記第一及び第二アミノ酸変異は、ヒトIL-2の残基42、45及び72に対応する位置から選択される2つの位置である。一実施態様では、前記第一及び第二アミノ酸変異はアミノ酸置換である。一実施態様では、第一及び第二アミノ酸変異は、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R、及びL72Kの群から選択されるアミノ酸置換である。特定の実施態様では、前記第一及び第二アミノ酸変異は、F42A、Y45A及びL72Gの群から選択されるアミノ酸置換である。ミュータントIL-2ポリペプチドは、発明のミュータントIL-2ポリペプチドと関連して全段落に記載される何れかの特徴を単独で又は組合せにおいて更に含みうる。一実施態様では、前記ミュータントIL-2ポリペプチドは、イムノコンジュゲートに含まれる前記抗原結合部分とアミノ-又はカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、すなわちイムノコンジュゲートは融合タンパク質である。ある実施態様では、前記抗原結合部分は抗体又は抗体断片である。幾つかの実施態様では、前記抗原結合部分は、抗体重鎖可変領域及び抗体軽鎖可変領域を含んでなる抗体の抗原結合ドメインを含む。抗原結合領域は、抗原結合ドメインと関連して上又は下に記載される何れかの特徴を単独で又は組合せにおいて含みうる。
特に適切なイムノコンジュゲートフォーマットはPCT公開番号WO2011/020783に記載されており、その全体を出典明記によりここに援用する。これらのイムノコンジュゲートは少なくとも2つの抗原結合ドメインを含む。このように、一実施態様では、本発明によるイムノコンジュゲートは、少なくともここに記載の第一ミュータントIL-2ポリペプチド、及び少なくとも第一及び第二抗原結合部分を含む。特定の実施態様では、前記第一及び第二抗原結合部分は、Fv分子、特にscFv分子、及びFab分子から成る群から独立して選択される。特異的な実施態様では、前記第一ミュータントIL-2ポリペプチドは前記第一抗原結合部分とアミノ-又はカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、前記第二抗原結合部分はi)第一ミュータントIL-2ポリペプチド又はii)第一抗原結合部分とアミノ-又はカルボキシ-末端ペプチド結合を共有する。特定の実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のリンカー配列で結合される第一ミュータントIL-2ポリペプチド及び第一及び第二抗原結合部分から基本的に成る。このようなフォーマットは、それらが高親和性で標的抗原(例えば腫瘍抗原)に結合するという利点を有するが、ただしIL-2受容体に対する単量体結合であり、従って、標的部位以外の他の位置でのIL-2受容体を担持する免疫細胞へのイムノコンジュゲートのターゲティングを回避する。特定の実施態様では、第一ミュータントIL-2ポリペプチドは、第一抗原結合部分とカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二抗原結合部分とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。別の実施態様では、第一抗原結合部分は、第一ミュータントIL-2ポリペプチドとカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二抗原結合部分とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。別の実施態様では、第一抗原結合部分は、第一ミュータントIL-2ポリペプチドとアミノ-末端ペプチド結合を共有し、第二抗原結合部分とカルボキシ-末端ペプチドを更に共有する。特定の実施態様では、ミュータントIL-2ポリペプチドは、第一重鎖可変領域とカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二重鎖可変領域とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。別の実施態様では、ミュータントIL-2ポリペプチドは、第一軽鎖可変領域とカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二軽鎖可変領域とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。別の実施態様では、第一重又は軽鎖可変領域は、カルボキシ-末端ペプチド結合によって第一ミュータントIL-2ポリペプチドに結合され、アミノ-末端ペプチド結合によって第二重又は軽鎖可変領域に更に結合される。別の実施態様では、第一重又は軽鎖可変領域は、アミノ-末端ペプチド結合によって第一ミュータントIL-2ポリペプチドに結合され、カルボキシ-末端ペプチド結合によって第二重又は軽鎖可変領域に更に結合される。一実施態様では、ミュータントIL-2ポリペプチドは、第一Fab重又は軽鎖とカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二Fab重又は軽鎖とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。別の実施態様では、第一Fab重又は軽鎖は、第一ミュータントIL-2ポリペプチドとカルボキシ-末端ペプチド結合を共有し、第二Fab重又は軽鎖とアミノ-末端ペプチド結合を更に共有する。他の実施態様では、第一Fab重又は軽鎖は、第一ミュータントIL-2ポリペプチドとアミノ-末端ペプチド結合を共有し、第二Fab重又は軽鎖とカルボキシ-末端ペプチド結合を更に共有する。一実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のscFv分子とアミノ-末端ペプチド結合を共有し、一又は複数のscFv分子とカルボキシ-末端ペプチド結合を更に共有する第一ミュータントIL-2ポリペプチドを少なくとも含む。
イムノコンジュゲートの要素(例えば抗原結合部分及び/又はミュータントIL-2ポリペプチド)は、直接的に、又は様々なリンカー、特に、ここに記載されるか又は当分野で知られている一又は複数のアミノ酸、
典型的には約2−20のアミノ酸を含んでなるペプチドリンカーを介して連結されうる。好適な非免疫原性のリンカーペプチドは、例えば(G4S)n、(SG4)n又はG4(SG4)nリンカーペプチド(式中、nは一般的には1及び10の間、典型的には2及び4の数)を含む。
発明のイムノコンジュゲートの抗原結合部分は一般的に、特異的抗原決定基に結合するポリペプチド分子であり、それが結合している実体(例えばミュータントIL-2ポリペプチド又は第二抗原結合部分)を標的部位に、例えば抗原決定基を担持する特異的タイプの腫瘍細胞又は腫瘍間質に向けることができる。イムノコンジュゲートは、例えば、腫瘍細胞の表面上、ウィルス感染細胞の表面上、他の疾患細胞の表面上、血清中に遊離して、及び/又は細胞外マトリックス(ECM)中に見られる抗原決定基に結合しうる。
別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、CEAに特異的な第一Fab重鎖がカルボキシ-末端ペプチド結合をミュータントIL-2ポリペプチドと共有し、次いでこれがカルボキシ-末端ペプチド結合をCEAに特異的な第二Fab重鎖と共有するポリペプチド配列を含む。更に別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、CEAに特異的な第一Fab重鎖がカルボキシ-末端ペプチド結合をミュータントIL-2ポリペプチドと共有し、次いでこれがカルボキシ-末端ペプチド結合をCEAに特異的な第二Fab重鎖と共有するポリペプチド配列を含む。一実施態様では、イムノコンジュゲートは、CEAに特異的な免疫グロブリン重鎖がカルボキシ-末端ペプチド結合をミュータントIL-2ポリペプチドと共有するポリペプチド配列を含む。特異的な実施態様では、イムノコンジュゲートの抗原結合部分は、配列番号:313又は機能性を保ったその変異体の配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一な重鎖可変領域配列を含む。別の特異的な実施態様では、イムノコンジュゲートの抗原結合部分は、配列番号:311又は機能性を保ったその変異体の配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一な軽鎖可変領域配列を含む。より特異的な実施態様では、イムノコンジュゲートの抗原結合部分は、配列番号:313又は機能性を保ったその変異体の配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一な重鎖可変領域配列、及び配列番号:311又は機能性を保ったその変異体の配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一な軽鎖可変領域配列を含む。
発明は、ここに記載のミュータントIL-2ポリペプチド又はミュータントIL-2ポリペプチドを含んでなるイムノコンジュゲートをコードする単離ポリヌクレオチドを更に提供する。
発明のミュータントIL-2ポリペプチドは、当分野でよく知られている遺伝学的又は化学的方法を使用して欠失、置換、挿入又は修飾によって調整できる。遺伝学的方法は、DNA配列をコードする部位特異的突然変異、PCR、遺伝子合成等を含みうる。補正ヌクレオチド変化は、例えば配列決定によって検証できる。この点において、天然IL-2のヌクレオチド配列はTaniguchi等 (Nature 302, 305-10 (1983))に記載されており、ヒトIL-2をコードする核酸はAmerican Type Culture Collection (Rockville MD)などの公的受託所から入手可能である。天然ヒトIL-2の配列を、配列番号:1に示す。置換又は挿入は、天然並びに非天然アミノ酸残基を含みうる。アミノ酸修飾は、糖鎖付加部位の追加又は糖付加などの化学修飾のよく知られた方法を含む。
ここに提供されるミュータントIL-2ポリペプチド及びイムノコンジュゲートは、当分野で知られている様々なアッセイによってそれらの物理的/化学的特性及び生物学的活性について、同定、スクリーニング、又は特徴付けされうる。
様々な形態のIL-2受容体に対するミュータント又は野生型IL-2ポリペプチドの親和性は、BIAcore instrument(GE Healthcare)等の標準的な器具及び組換え発現によって得られうる受容体サブユニットを使用して、表面プラズモン共鳴(SPR)によって、実施例に説明する方法に従って決定できる(例えばShanafelt等, Nature Biotechnol 18, 1197-1202 (2000)を参照)。組換えIL-2受容体β/γ-サブユニットヘテロ二量体は、適切な受容体サブユニット/Fc融合タンパク質(配列番号102及び103を参照)のヘテロ二量体化を促進するために、ノブ-インツ-ホール技術(例えば米国特許第5,731,168号を参照)によって修飾された抗体Fcドメイン単量体に、各々のサブユニットを融合することによって生成できる。あるいは、異なる形態のIL-2受容体に対するIL-2ミュータントの結合親和性は、何れかのこのような形態の受容体を発現すると知られている細胞株を使用して評価されうる。結合親和性を測定するための具体的な説明的及び例示的実施態様を、以下に、また下の実施例に記載する。一実施態様によると、KDは、CM5チップ上に固定されたIL-2受容体を用いて、25℃で、BIACORE(登録商標)T100 machine(GE Healthcare)を使用して表面プラズモン共鳴によって測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5, GE Healthcare)を、供給者の指示に従って、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドハイドロクロライド(EDC)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化させる。組換えIL-2受容体を10mMの酢酸ナトリウム、pH5.5で0.5−30μg/mlに希釈し、10μl/分の流量で注入し、およそ200−1000(IL-2Rα-サブユニット)又は500−3000(IL-2Rβγノブ-インツ-ホールヘテロ二量体)反応単位(RU)の共役タンパク質を得る。IL-2受容体の注入後、1Mのエタノールアミンを注入し、非反応基をブロックする。キネティクス測定では、三倍段階希釈のミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲート(〜0.3nM〜300nMの間の範囲)を、およそ30μl/分の流量で25℃でHBS-EP+(GE Healthcare, 10 mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% Surfactant P20, pH7.4)に注入した。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、単純一対一ラングミュア結合モデル(BIACORE(登録商標)T100 Evaluation Software version 1.1.1)を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることによって算出する。平衡解離定数(KD)を、koff/konの比として算出する。例えばChen等, J Mol Biol 293, 865-881 (1999)を参照のこと。
IL-2受容体に結合するIL-2ミュータントの能力は、受容体結合の下流で生じる免疫活性化の効果を評価することで間接的に測定されうる。
更なる態様では、発明は、例えば下記の治療方法の何れかにおける使用のための、ここに提供されるミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲートの何れかを含んでなる薬学的組成物を提供する。一実施態様では、薬学的組成物は、ここに提供されるミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲートの何れか及び薬学的に許容可能な担体を含む。別の実施態様では、薬学的組成物は、ここに提供されるミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲートの何れか及び少なくとも一つの更なる治療剤、例えば下記のものを含む。
何れかの一般的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療的又は薬学的組成物におけるその使用が考えられる。
ここに提供されるミュータントIL-2ポリペプチド及びイムノコンジュゲートの何れかが、治療方法において使用されうる。発明のミュータントIL-2ポリペプチド及びイムノコンジュゲートが、例えば癌の治療において免疫療法剤として使用されうる。
発明によるミュータントIL-2ポリペプチド及びイムノコンジュゲートは、治療において一又は複数の他の薬剤との組合せにおいて投与されうる。例えば、発明のミュータントIL-2ポリペプチド又はイムノコンジュゲートは、少なくとも一つの追加の治療剤と共投与されうる。「治療剤」なる用語は、治療を必要としている個体における症状又は疾患を治療するために投与される何れかの薬剤を包含する。このような追加の治療剤は、治療されている特定の徴候に好適な何れかの活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補活性を伴うものを含みうる。ある実施態様では、追加の治療剤は、免疫調節剤、細胞分裂阻害剤、細胞接着の阻害剤、細胞傷害剤、細胞アポトーシスの活性化剤、又はアポトーシス誘導物質に対する細胞の感受性を増加させる薬剤である。特定の実施態様では、追加の薬剤は、抗癌剤、例えば微小管撹乱物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、又は抗血管新生剤である。
本発明の他の態様では、上記の疾患の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。該製造品は容器と該容器上又は該容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、IV液バッグ等々が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、症状を治療、予防及び/又は診断するために有効な組成物単独又は他の組成物と組み合わせる組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内投与溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は発明のミュータントIL-2ポリペプチドである。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が選択された症状の治療に使用されることを示す。更に、製造品は、(a)本発明のミュータントIL-2ポリペプチドを含有する組成物を中に収容する第一の容器;と(b)更なる細胞障害剤又はそれ以外の治療薬を含有する組成物を中に収容する第二の容器とを含みうる。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を特定の症状の治療に使用することができることを示しているパッケージ挿入物を更に含む。あるいは、もしくは付加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の(又は第三の)容器を更に具備してもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
以下は、発明の方法及び組成物の実施例である。上記の一般的な説明のもと、様々な他の実施態様が実施されうることが理解される。
一般的方法
組換えDNA技術
標準的方法を使用し、Sambrook等, Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載されるようにDNAを操作した。分子生物学試薬を、製造者の指示に従って使用した。ヒト免疫グロブリン軽及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的な情報は、Kabat, E.A.等, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Ed., NIH Publication No 91-3242に記載される。
DNA配列を二本鎖配列決定によって決定した。
必要な場合、所望の遺伝子を、適切な鋳型を使用してPCRによって生成するか、又は自動化遺伝子合成による合成オリゴヌクレオチド及びPCR産物からGeneart AG(Regensburg, Germany)によって合成した。正確な遺伝子配列が入手可能でない場合、オリゴヌクレオチドプライマーを最も近いホモログからの配列に基づいて設計し、遺伝子を適切な組織に由来するRNAからRT-PCRによって単離した。特異制限エンドヌクレアーゼ切断部位にはさまれる遺伝子セグメントを標準のクローニング/シークエンシングベクターにクローン化した。プラスミドDNAを形質転換細菌から精製し、濃度を紫外分光法によって決定した。サブクローン化遺伝子断片のDNA配列をDNA配列決定によって確認した。それぞれの発現ベクターへのサブクローニングを可能にするために、遺伝子セグメントを適切な制限部位で設計した。全てのコンストラクトは、真核生物細胞における分泌のためのタンパク質を標的にするリーダーペプチドをコードする5’-末端DNA配列と共に設計した。配列番号263−273は、それらをコードする例示的なリーダーペプチド及びポリヌクレオチド配列である。
IL-2受容体結合親和性を研究するために、ヘテロ二量体IL-2受容体の発現を可能にするツールを生成した;「ノブ-インツ-ホール」技術(Merchant等, Nat Biotech.16, 677-681 (1998))を使用してヘテロ二量体化するよう操作されたFc分子(Fc(ホール))(配列番号274及び275を参照)にIL-2受容体のβ-サブユニットを融合させた。次いで、IL-2受容体のγ-サブユニットをFc(ノブ)変異体(配列番号276及び277を参照)に融合させ、これをFc(ホール)とヘテロ二量体化させた。次いで、このヘテロ二量体Fc-融合タンパク質を、IL-2/IL-2受容体相互作用を分析するために基質として使用した。IL-2Rα-サブユニットをAcTev切断部位及びAvi Hisタグ(配列番号278及び279)を伴う単量体鎖として発現させた。それぞれのIL-2Rサブユニットを、IL-2Rβγ サブユニットコンストラクトについては血清と共に、α-サブユニットコンストラクトについては血清なしでHEK EBNA293において一過性に発現させた。IL-2Rβγ サブユニットコンストラクトをプロテインA(GE Healthcare)において、その後サイズ排除クロマトグラフィー(GE Healthcare, Superdex 200)によって精製した。IL-2Rα-サブユニットをNiNTAカラム(Qiagen)においてHisタグによって、その後サイズ排除クロマトグラフィー(GE Healthcare, Superdex 75)によって精製した。
抗原結合部分の生成及び親和性成熟を含むFab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートの調製及び精製についての詳細は、PCT公開番号WO2011/020783に添付される実施例に見出され、これを出典明記によってここにその全体を援用する。そこに記載されるようにFAPに対する様々な抗原結合ドメインがファージディスプレイによって生成されており、以下の実施例において使用される4G8、3F2、28H1、29B11、14B3、及び4B9と命名されるものを含む。クローン28H1は親クローン4G8に基づく親和性成熟抗体であり、クローン29B11、14B3及び4B9はクローン3F2に基づく親和性成熟抗体である。ここで使用されるMHLG1KV9と命名される抗原結合ドメインは、MCSPを指向する。
抗原結合部分としてこれらの実施例において使用される切断Fab断片のFAP結合活性を、Biacore装置において表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定した。簡潔には、抗His抗体(Penta-His, Qiagen 34660)をCM5チップ上に固定し、10nMのヒト、マウス又はカニクイザルFAP-His(20s)を捕獲した。温度は25°Cであり、HBS-EPをバッファーとして使用した。Fab分析物濃度は100nM〜0.41nM(二つ組)であり、流量は50μl/分(会合:300s,解離:600s(4B9,14B3,29B11,3F2)又は1200s(28H1,4G8),再生:60s10mMグリシンpH2)だった。フィッティングを1:1結合モデル、RI=0、Rmax=local(捕獲フォーマットのため)に基づいて実施した。表2は、SPRによって決定される一価の親和性を示す。
野生型又は(四重)ミュータントIL-2を含んでなる、FAP-又はMCSP-標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲート及びFAP-標的化IgG-IL-2イムノコンジュゲートの生物学的活性を、市販のIL-2(Proleukin, Novartis, Chiron)と比較して、幾つかの細胞アッセイにおいて調査した。
IL-2飢餓NK92細胞(96-U-ウェルプレートに100000細胞/ウェル)を、NK培地(10%FCS、10%ウマ血清、0.1mM2-メルカプトエタノール、0.2mMイノシトール及び0.02mM葉酸で補充されたInvitrogenからのMEMalpha(#22561-021))において24時間、野生型又は(四重)ミュータントIL-2を含んでなる異なる濃度のIL-2イムノコンジュゲートでインキュベートした。上澄みを収集し、IFN-γ放出をBectonDickinsonからの抗ヒトIFN-γELISAキットII(#550612)を使用して分析した。Proleukin(Novartis)を細胞のIL-2-媒介活性化のポジティブコントロールとして使用した。
健常人からの血液をヘパリン収容シリンジにとり、PBMCを単離した。未処置のヒトNK細胞をMiltenyi BiotecからのヒトNK Cell IsolationキットII(#130-091-152)を使用してPBMCから単離した。細胞のCD25発現をフローサイトメトリーで検査した。増殖アッセイでは、20000の単離ヒトNK細胞を、野生型又は(四重)ミュータントIL-2を含んでなる異なるIL-2イムノコンジュゲートの存在中において、37℃、5%CO2で、加湿インキュベーターにおいて2日間インキュベートした。Proleukin(Novartis)をコントロールとして使用した。2日後、細胞溶解物のATP量を、PromegaからCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(#G7571/2/3)を使用して測定した。最も高いProleukin濃度を100%増殖に、IL-2刺激無しの未処理細胞を0%増殖に設定し、増殖のパーセンテージを算出した。
健常人からの血液をヘパリン収容シリンジにとり、PBMCを単離した。PBMCを、記載の濃度で野生型又は(四重)ミュータントIL-2を含んでなるIL-2イムノコンジュゲートで、又はコントロールとしてProleukin(Novartis)で処理した。37℃で20分のインキュベーションの後、PBMCを37℃で10分間プレ加温Cytofixバッファー(Becton Dickinson #554655)で固定化し、その後、4℃で30分間Phosflow Perm Buffer III(Becton Dickinson #558050)で透過処理した。異なる細胞集団及びSTAT5のリン酸化の検出のためにフローサイトメトリー抗体の混合物を使用してFACS染色を実施する前に、細胞を0.1%BSAを含有するPBSで2回洗浄した。サンプルを、Becton DickinsonからHTSと共にFACSCantoIIを使用して分析した。
健常人からの血液をヘパリン収容シリンジにとり、PBMCを単離した。未処置のT-細胞を、Miltenyi BiotecのPan T Cell Isolation Kit II(#130-091-156)を使用して単離した。T-細胞を16時間1μg/mlのPHA-M(Sigma Aldrich #L8902)でプレ刺激した後、Proleukin又は野生型又は(四重)ミュータントIL-2を含んでなるFab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートを、洗浄した細胞に更に5日間加えた。5日後、細胞溶解物のATP量を、PromegaからCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(#G7571/2/3)を使用して測定した。相対増殖を、最も高いProleukin濃度を100%増殖に設定して算出した。
安定してトランスフェトされたHEK293細胞上に発現されたヒトFAPへのFAP-標的化IgG-IL-2qm及びFab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートの結合をFACSで測定した。簡潔には、250000細胞/ウェルを丸底96-ウェルプレートにおいて記載の濃度のイムノコンジュゲートでインキュベートし、30分間4℃でインキュベートし、PBS/0.1%BSAで1回洗浄した。結合イムノコンジュゲートを、FITC-conjugated AffiniPure F(ab’)2 Fragment goat anti-human F(ab’)2 Specific(Jackson Immuno Research Lab #109-096-097、ワーキング溶液:PBS/0.1%BSA中に1:20希釈、新鮮に調製)で4℃で30分間のインキュベーション後、FACS CantoII(Software FACS Diva)を使用して検出した。
当分野で知られている幾つかのFAP抗体について、それらが結合によりFAP内部移行を誘導することが記載されている(described e.g. in Baum等, J Drug Target 15, 399-406 (2007); Bauer等, Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), vol. 28 (May 20 Supplement), abstract no. 13062 (2010); Ostermann等, Clin Cancer Res 14, 4584-4592 (2008))。従って、我々は、我々のFab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートの内部移行特性を分析した。簡潔には、15%FCSのEMEM培地において培養されたGM05389細胞(ヒト肺線維芽細胞)を分離し、洗浄し、カウントし、生存について検査し、12-ウェルプレートに2x105細胞/ウェルの密度で播種した。次の日、FAP-標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートを冷却培地に希釈し、氷上で30分間、細胞表面へ結合させた。過剰な非結合抗体を冷却PBSを使用して洗浄し、細胞を記載の時間37℃で0.5mlのcompleteプレ加温培地において更にインキュベートした。異なる時間点に達した時、細胞を氷上に移し、冷却PBSで1回洗浄し、二次抗体(FITC-conjugated AffiniPure F(ab’)2 Fragment goat anti-human F(ab’)2 specific, Jackson Immuno Research Lab # 109-096-097, 1:20希釈)で30分間4℃でインキュベートした。次いで細胞をPBS/0.1%BSAで2回洗浄し、96-ウェルプレートに移し、4分間4℃、400xgで遠心分離し、細胞プレートをボルテックスで再懸濁させた。細胞を100μlの2%PFAを使用して固定化した。FACS測定では、細胞を200μl/サンプルのPBS/0.1%BSA中に再懸濁させ、FACS CantoII(Software FACS Diva)においてプレートプロトコルにより測定した。
我々は、一又は複数の以下の変異(配列番号:1に示す野生型IL-2配列と比較)を含む変異バージョンのIL-2を設計した:
1.T3A−予測O-糖鎖付加部位のノックアウト
2.F42A−IL-2/IL-2Rα相互作用のノックアウト
3.Y45A−IL-2/IL-2Rα相互作用のノックアウト
4.L72G−IL-2/IL-2Rα相互作用のノックアウト
5.C125A−ジスルフィド架橋IL-2二量体を避けるための前述の変異
3つの変異F42A、Y45A及びL72G及び変異T3Aは、モデルターゲティングドメインとして抗FAP抗体4G8を使用して、単一ミュータント:1)4G8IL-2T3A、2)4G8IL-2 F42A、3)4G8IL-2 Y45A、4)4G8IL-2 L72Gとして、Fab-IL-2-Fabフォーマット(図1A)に導入するか、又はさらにO-糖鎖付加部位を不活性にするために、5)三重ミュータントF42A/Y45A/L72Gとして、又は6)四重ミュータントT3A/F42A/Y45A/L72GとしてFab-IL-2mt-Fabコンストラクトに組合せられた。4G8-ベースFab-IL-2wt-Fabを比較に使用した。全コンストラクトは、ジスルフィド架橋IL-2二量体を避けるためにC145A変異を有した。異なるFab-IL-2-FabコンストラクトをHEK293において発現させ、上記のプロテインA及びサイズ排除クロマトグラフィーによって上記のように精製した。その後、ヒト及びマウスIL-2Rβγヘテロ二量体及びヒト及びマウスIL-2Rα-サブユニットの選択IL-2変異体の親和性を、以下の条件下で組換えIL-2Rβγヘテロ二量体及び単量体IL-2Rα-サブユニットを使用して表面プラズモン共鳴(SPR)(Biacore)により決定した:IL-2Rα-サブユニットを二密度において固定化し、高固定化のフローセルをCD25結合を失ったミュータントに使用した。以下の条件を使用した:化学固定:ヒトIL-2Rβγヘテロ二量体1675RU;マウスIL-2Rβγヘテロ二量体5094RU;ヒトIL-2Rα-サブユニット1019RU;ヒトIL-2Rα-サブユニット385RU、マウスIL-2Rα-サブユニット1182RU;マウスIL-2Rα-サブユニット378RU、温度:25℃、分析物:4G8Fab-IL-2変異体-Fabコンストラクト3.1nM〜200nM、流量40μl/分、会合:180s、解離:180s、再生:10mMグリシンpH1.5、60s、40μl/分。フィッティング:二状態反応モデル(コンホメーション変化)、RI=0 Rmax=local。キネティック分析の結果を表4に示す。
野生型IL-2又は単一ミュータント4G8IL-2 T3A、4G8IL-2 F42A、4G8IL-2 Y45A、4G8IL-2 L72G又はそれぞれの三重(F42A/Y45A/L72G)又は四重ミュータント(T3A/F42A/Y45A/L72G)IL-2を含んでなる4G8-ベースFAP-標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートをその後、上記のようにProleukinと比較して細胞アッセイにおいて検査した。
実施例2及び3に記載のデータに基づき、クローン28H1又は29B11に基づく親和性成熟FAP-標的化Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートを、一般的な方法セクションに上記するように生成し、精製した。より詳細には、FAP-標的化28H1標的化Fab-IL-2qm-Fabを、一親和性工程(プロテインG)と、その後のサイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)で精製した。カラム平衡化をPBSにおいて実施し、安定CHOプール(CDCHO培地)からの上澄みをプロテインGカラム(GE Healthcare)にロードし、カラムをPBSで洗浄し、その後サンプルを2.5mMのHClで溶出し、画分を直ちに10xPBSで中和した。サイズ排除クロマトグラフィーを、Superdex 200カラムにおいて、最終製剤バッファー:25mMリン酸ナトリウム、125mM塩化ナトリウム、100mMグリシン、pH6.7において実施した。図14は精製からの溶出プロファイル、及びSDS-PAGE(NuPAGE Novex Bis-Tris Mini Gel 4-20%, Invitrogen, MOPS running buffer、還元及び非還元)による産物の分析評価からの結果を示す。プロテインG及びプロテインAに対する28H1Fab断片の低結合能により、更なる捕獲工程がより高い収率をもたらしうる。
FAP-標的化,親和性成熟28H1及び29B11ベースFab-IL-2-Fabイムノコンジュゲート(各々野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなる)、及び3F2ベースFab-IL-2wt-Fabの親和性を以下の条件下で、組換えIL-2Rβγヘテロ二量体を使用して、ヒト、マウス及びカニクイザルIL-2Rβγヘテロ二量体について表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定した:リガンド:CM5上に固定されたヒト、マウス及びカニクイザルIL-2Rβノブγホールヘテロ二量体、分析物:28H1又は29B11Fab-IL-2-Fab(野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなる)、3F2Fab-IL-2-Fab(野生型IL-2を含んでなる)、温度:25℃又は37℃、バッファー:HBS-EP、分析物濃度:200nM〜2.5nM、流量:30μl/分、会合:300s、解離:300s、再生:60s 3M MgCl2、フィッティング:1:1結合、RI≠0、Rmax=global。FAP-標的化親和性成熟28H1及び29B11ベースFab-IL-2-Fabイムノコンジュゲート(各々野生型又は四重ミュータントIL-2を含む)、及び3F2ベースFab-IL-2wt-Fabの親和性を、以下の条件下で、組換え単量体IL-2Rα-サブユニットを使用して、ヒト、マウス及びカニクイザルIL-2Rα-サブユニットについて表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定した:リガンド:CM5チップ上に固定されたヒト、マウス及びカニクイザルIL-2Rα-サブユニット、分析物:28H1又は29B11Fab-IL-2-Fab(野生型又はミュータントIL-2を含んでなる)、3F2Fab-IL-2-Fab(野生型IL-2を含んでなる)、温度:25℃又は37℃、バッファー:HBS-EP、分析物濃度25nM〜0.3nM、流量:30μl/分、会合:120s、解離:600s、再生:無し、フィッティング:1:1結合、RI=0、Rmax=global。
第一セットの実験では、我々はFACSによって、野生型又はミュータントIL-2を含んでなるFAP-標的化Fab-IL-2-FabイムノコンジュゲートがヒトFAP-発現HEK293-FAPに結合できることを(図17)、IL-2四重変異がFAP-発現細胞への結合に影響しなかったことを確認した(図18)。
FAP-標的化Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートの抗腫瘍効果を、インビボにおいて、ACHN異種移植片及びLLC1同系モデルにおいて、FAP-標的化Fab-IL-2wt-Fabイムノコンジュゲートと比較して評価した。全FAP-標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲート(野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなる)は、マウスFAP並びにマウスIL-2Rを認識する。SCID-ヒトFcγRIIIトランスジェニックマウスにおけるACHN異種移植モデルはIHCにおいてFAPについて強く陽性である一方、それは免疫不全モデルであり、NK細胞及び/又はマクロファージ/単球によって媒介される免疫エフェクターメカニズムのみ反映可能であり、しかしT-細胞媒介免疫を欠き、従ってAICD又はTreg細胞を通して媒介される効果を反映できない。完全免疫応答性マウスにおいて対照的に同系LLC1モデルは、適応性T-細胞媒介免疫エフェクターメカニズムも反映できるが、マウス間質においてFAPのかなり低い発現を示す。これらのモデルの各々は従って、ヒト腫瘍において遭遇する状況を部分的に反映する。
FAP-標的化4G8Fab-IL-2wt-Fab及び4G8Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートを、SCID-ヒトFcγRIIIトランスジェニックマウスに腎内に注射されたヒト腎細胞腺癌細胞株ACHNを使用して試験した。ACHN細胞はもともとATCC(American Type Culture Collection)から得られ、増殖後にGlycart internal cell bankに預けた。ACHN細胞を、5%CO2で水飽和雰囲気中において37℃で、10%FCSを含有するDMEMにおいて培養した。インビトロ継代18を98.4%の生存率で腎臓内注射に使用した。麻酔されたSCIDマウスの右側腹部及び腹膜壁に小切開(2cm)を作った。50μl細胞懸濁液(AimV培地中に1x106ACHN細胞)を、腎臓において被膜下2mmに注射した。皮膚創傷及び腹膜壁をクランプを使用して閉じた。実験の開始時に年齢が8−9週(RCC, Switzerlandで繁殖)の雌SCID-FcγRIIIマウス(GLYCART-RCC)を、専用のガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従い、12時間明/12時間暗の一日のサイクルと共に、特定病原体除去条件下に維持した。実験研究プロトコルは、地方自治体に審査及び承認された(P2008016)。到着後、動物を、新しい環境に慣れさせるため、また観察のために一週間維持した。連続的な健康モニタリングを定期的に実施した。マウスに0日目に1x106のACHN細胞を腎内に注射し、ランダム化し、重さを量った。腫瘍細胞注射の一週間後、マウスに三週間、週に3回4G8Fab-IL-2wt-Fab及び4G8Fab-IL-2qm-Fabを静脈内注射した。全てのマウスに、200μlの適切な溶液を静脈内注射した。ビヒクルグループにおけるマウスにPBSを、処置グループに4G8Fab-IL-2wt-Fab又は4G8Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートを注射した。200μlあたりの適当な量のイムノコンジュゲートを得るために、保存液を必要に応じてPBSで希釈した。図25は、4G8Fab-IL-2wt-Fab及び4G8Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲート双方がビヒクルグループと比較して増強された生存中央値の観点から優れた効果を媒介することを示し、効果の観点から4G8Fab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートに対して4G8Fab-IL-2wt-Fabは有利である。
FAP-標的化4G8Fab-IL-2qm-Fab及び28H1Fab-IL-2qm-FabイムノコンジュゲートをBlack6マウスに静脈内注射されたマウスルイス肺癌細胞株LLC1を使用して試験した。LLC1ルイス肺癌細胞はもともとATCCから得られ、増殖後、Glycart internal cell bankに預けた。腫瘍細胞株を、5%CO2で水飽和雰囲気中において37℃で、10%FCS(Gibco)を含有するDMEMにおいてルーチン的に培養した。継代10を97.9%の生存率で移植に使用した。動物あたり2x105細胞を、200μlのAimV細胞培養培地(Gibco)中において尾静脈に静脈内注射した。実験の開始時に年齢が8−9週のBlack6マウス(Charles River, Germany)を、専用のガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従い、12時間明/12時間暗の一日のサイクルと共に、特定病原体除去条件下に維持した。実験研究プロトコルは、地方自治体に審査及び承認された(P2008016)。到着後、動物を、新しい環境に慣れさせるため、また観察のために一週間維持した。連続的な健康モニタリングを定期的に実施した。マウスに0日目に2x105のLLC1細胞を静脈内注射し、ランダム化し、重さを量った。腫瘍細胞注射の一週間後、マウスに三週間、週に3回4G8Fab-IL-2qm-Fab又は28H1Fab-IL-2qm-Fabを静脈内注射した。全てのマウスに、200μlの適切な溶液を静脈内注射した。ビヒクルグループにおけるマウスにPBSを、処置グループに4G8Fab-IL-2qm-Fab又は28H1Fab-IL-2qm-Fabコンストラクトを注射した。200μlあたりの適当な量のイムノコンジュゲートを得るために、保存液を必要に応じてPBSで希釈した。図26は、4G8Fab-IL-2qm-Fab又は親和性成熟28H1Fab-IL-2qm-Fabコンストラクトがビヒクルグループと比較して、増強された生存中央値の観点から優れた効果を媒介することを示す。
4G8-ベースFAP-標的化Fab-IL-2qm-Fabをその後、4G8-ベースFAP-標的化Fab-IL-2wt-Fabイムノコンジュゲートと、Black6マウスにおいて7日静脈内投与毒性及び毒物動態学研究において比較した。表15は、毒性及び毒物動態学研究の研究デザインを示す。
表16は、WinNonLin Version 5.2.1及び市販のカッパ特異的ELISA(Human Kappa ELISA Quantitation Set, Bethyl Laboratories)によって決定されるFAP-標的化4G8Fab-IL-2qm-Fab及びFAP-標的化4G8Fab-IL-2wt-Fabの平均血漿毒物動態学パラメーターをまとめる。
9μg/gのFAP-標的化4G8Fab-IL-2wt-Fabグループにおいて、治療関連死亡が一動物において5日目の剖検より前に生じた。活動性低下、皮膚冷却、及び猫背姿勢が死より前に観察された。この動物は、浮腫及び出血を伴う肺における細胞浸潤及び顕著な骨髄壊死の組合せによって死亡したと思われる。死亡を表17にまとめる。
体重の緩やかな減少が、4.5及び9(それぞれ9%及び11%)μg/g/日のwtIL-2を与えられた動物において、5日間の治療後に観察された。体重のわずかな減少が、4.5又は9(それぞれ2%及び1%)μg/g/日のqmIL-2を与えられた動物において、5日間の治療後に観察された。体重の緩やかな(9%)減少がまた、5日間の治療後にビヒクルコントロールにおいて観察された。しかしながら、潜在異常値(動物#3)を除外した場合、パーセント減少は5%だっただろう。ビヒクルグループにおける体重損失はストレスに起因したかもしれない。
低減された血小板数を、4.5(〜4.5倍)及び9μg/g/日(〜11倍)4G8Fab-IL-2wt-Fabを与えられた動物において観察し、これは、骨髄における低減された巨核球並びにこれらの動物の脾臓及び肺における全身性消費効果(フィブリン)と相関した(下の病理組織学を参照)。これらの発見は、低減された血小板が、消費及び生産の低下/リンパ球の増加による骨髄系細胞密集/IL-2の直接的又は間接的効果としての骨髄系細胞生産の組合せ効果によりそうであることを示した。
治療関連肉眼発見は、4.5及び9μg/gの4G8Fab-IL-2wt-Fabグループそれぞれの5/5及び4/5のマウス、及び4.5及び9μg/gの4G8Fab-IL-2qm-Fab治療グループ双方の1/5において見られた脾腫を含んだ。
野生型及び四重ミュータントIL-2によるNK細胞 IFN-γ分泌の誘導
NK-92細胞を、96ウェル-F-底プレートに100000細胞/ウェル播種する前に2時間飢餓にした。IL-2コンストラクトを、播種NK-92細胞上に滴定した。24時間又は48時間後、プレートを遠心分離した後、上澄みを集め、市販のIFN-γELISA(BD#550612)を使用してヒトIFN-γの量を決定した。
野生型及び四重ミュータントIL-2によるNK細胞増殖の誘導
NK-92細胞を、96-ウェル-ブラック-F-透明底プレートに10000細胞/ウェルを播種する前に2時間飢餓にした。IL-2コンストラクトを、播種NK-92細胞上に滴定した。48時間後、製造者の指示に従ってPromegaの“CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay”キットを使用してATP量を測定し、生細胞の数を決定した。
図32は、全ての試験した分子がNK細胞の増殖を誘導できたことを示す。低濃度(<0.01nM)では、四重ミュータントIL-2はインハウス生産の野生型IL-2よりわずかに活性が低く、全てのインハウス調製物は市販の野生型IL-2(Proleukin)より活性が低かった。
図33は、全ての試験した分子がNK細胞の増殖の誘導においておよそ類似して活性であり、低濃度では、2つのミュータントIL-2調製物は野生型IL-2調製物より最小限でのみ活性が低かった。
野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなるイムノコンジュゲートによるヒトPBMC増殖の誘導
末梢血単核細胞(PBMC)を、Histopaque-1077(Sigma Diagnostics Inc., St. Louis, MO, USA)を使用して調製した。簡潔には、健康な志願者からの静脈血をヘパリン処置されたシリンジに採った。血液をカルシウム-及びマグネシウム-フリーPBSで2:1に希釈し、Histopaque-1077上に層にした。勾配を、中断することなく室温で30分間450xgで遠心分離した。PBMCを有する相間を集め、PBSで3回洗浄した(室温で10分間、350xgと、その後に300xg)。
その後、PBMCを37℃で15分間、40nMのCFSE(カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル)で標識化した。細胞を37℃で30分間、標識化PBMCを回収する前に、20mlの培地で洗浄した。細胞を洗浄し、数え、100000の細胞を96-ウェル-U-底プレートに播種した。事前に希釈したProleukin(市販の野生型IL-2)又はIL-2-イムノコンジュゲートを、播種した細胞上に滴定し、これを指定の時間インキュベートした。4−6日後、細胞を洗浄し、適切な細胞表面マーカーで染色し、BD FACSCantoIIを使用してFACSで分析した。NK細胞をCD3−/CD56+として、CD4T-細胞をCD3+/CD8−として、CD8T-細胞をCD3+/CD8+として定めた。
図36は、4(A)、5(B)又は6(C)日間の、異なるFAP-標的化28H1 IL-2イムノコンジュゲートでのインキュベーション後のCD8T-細胞の増殖を示す。全ての試験したコンストラクトは、濃度依存性にCD8T-細胞増殖を誘導した。Proleukinはイムノコンジュゲートより高い活性を有し、野生型IL-2を含んでなるイムノコンジュゲートは四重ミュータントIL-2を含んでなるものよりわずかに強力だった。NK及びCD4T-細胞については、Fab-IL-2qm-Fabコンストラクトは最も低い活性を有した。
野生型及び四重ミュータントIL-2によるエフェクター細胞活性化(pSTAT5アッセイ)
PBMCを上記のように調製した。500000PBMC/ウェルを96-ウェル-U-底プレートに播種し、10%FCS及び1%Glutamax (Gibco)を含有するRPMI培地中に37℃で45分間置いた。その後、PBMCを37℃で20分間、指定の濃度でProleukin、インハウス生産の野生型IL-2又は四重ミュータントIL-2でインキュベートし、STAT5のリン酸化を誘導した。その後、細胞を直ちに37℃で10分間固定し(BD Cytofix Buffer)、1回洗浄し、その後、4℃で30分間、透過処理工程を行った(BD Phosflow Perm Buffer III)。その後、細胞をPBS/0.1%BSAで洗浄し、暗所において室温で30分間、NK細胞(CD3−/CD56+)、CD8+T-細胞(CD3+/CD8+)、CD4+T-細胞(CD3+/CD4+/CD25−/CD127+)又はTreg細胞(CD4+/CD25+/CD127−/FoxP3+)、並びにpSTAT5の検出について、FACS抗体の混合で染色した。細胞をPBS/0.1%BSAで2回洗浄し、2%PFA中に再懸濁させ、フローサイトメトリー分析を行った(BD FACSCantoII)。
図38は、Proleukin、インハウス生産の野生型IL-2(プール2)及び四重ミュータントIL-2(バッチ1)での30分間のインキュベーション後の、NK細胞(A)、CD8T-細胞(B)、CD4T-細胞(C)及び制御性T-細胞(D)におけるSTATリン酸化を示す。全3つのIL-2調製物は、NK並びにCD8T-細胞におけるSTATリン酸化の誘導において等しく効果的だった。CD4T-細胞及び特に制御性T-細胞においては、四重ミュータントIL-2は野生型IL-2調製物より低い活性を有した。
野生型及び四重ミュータントIgG-IL-2によるエフェクター細胞活性化(pSTAT5アッセイ)
実験条件は上記の通りである(実施例13を参照)。
図39は、Proleukin、野生型IL-2を含んでなるIgG-IL-2又は四重ミュータントIL-2を含んでなるIgG-IL-2での30分間のインキュベーション後の、NK細胞(A)、CD8T-細胞(B)、CD4T-細胞(C)及び制御性T-細胞(D)におけるSTATリン酸化を示す。全ての細胞タイプに関して、Proleukinは、IgG-IL-2イムノコンジュゲートよりSTATリン酸化の誘導において強力だった。IgG-IL-2野生型及び四重ミュータントコンストラクトはNK並びにCD8T-細胞において等しく効果的だった。CD4T-細胞、特に制御性T-細胞では、IgG-IL-2四重ミュータントは、IgG-IL-2野生型イムノコンジュゲートより低い活性を有した。
FAP-標的化Fab-IL-2wt-Fab及びFab-IL-2qm-Fabイムノコンジュゲートの最大耐量(MTD)
野生型(wt)又は四重ミュータント(qm)IL-2を含んでなるFAP-標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートの漸増用量を、腫瘍のない免疫適格性Black6マウスにおいて試験した。
実験の開始時に年齢が8−9週の雌のBlack6マウス(Charles River, Germany)を、専用のガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従い、12時間明/12時間暗の一日のサイクルと共に、特定病原体除去条件下に維持した。実験研究プロトコルは、地方自治体に審査及び承認された(P2008016)。到着後、動物を、新しい環境に慣れさせるため、また観察のために一週間維持した。連続的な健康モニタリングを定期的に実施した。
マウスに、60、80及び100μg/マウスの用量で4G8Fab-IL-2wt-Fabを、100、200、400、600及び1000μg/マウスの用量で4G8Fab-IL-2qm-Fabを7日間、週に一回、静脈内注射した。全てのマウスに、200μlの適切な溶液を静脈内注射した。200μlあたりの適当な量のイムノコンジュゲートを得るために、保存液を必要に応じてPBSで希釈した。
図40は、Fab-IL-2qm-FabのMTD(最大耐量)がFab-IL-2wt-Fabより10-倍高いことを示し、すなわちFab-IL-2qm-Fabでは7日間で毎日600μg/マウスに対し、Fab-IL-2wt-Fabでは7日間で毎日60μg/マウスだった。
単一用量のFAP-標的化及び非標的化IgG-IL-2wt及びqmの薬物動態
単一用量薬物動態(PK)研究を、野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなるFAP-標的化IgG-IL-2イムノコンジュゲート、及び野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなる非標的化IgG-IL-2イムノコンジュゲートについて、腫瘍のない免疫適格性129マウスにおいて実施した。
マウスに、FAP-標的化28H1 IgG-IL-2wt(2.5mg/kg)又は28H1 IgG-IL-2qm(5mg/kg)、又は非標的化DP47GS IgG-IL-2wt(5mg/kg)又はDP47GS IgG-IL-2qm(5mg/kg)を静脈内注射した。全てのマウスに、200μlの適切な溶液を静脈内注射した。200μlあたりの適当な量のイムノコンジュゲートを得るために、保存液を必要に応じてPBSで希釈した。
マウスを1、8、24、48、72、96時間で、その後は3週間、2日毎に採血した。血清を抽出し、ELISA分析まで−20℃で保管した。血清中におけるイムノコンジュゲート濃度を、IL-2-イムノコンジュゲート抗体(Roche-Penzberg)の定量化のために、ELISAを使用して決定した。吸収を、405nmの測定波長及び492nmの参照波長を使用して測定した(VersaMax tunable microplate reader, Molecular Devices)。
図41は、これらのIL-2イムノコンジュゲートの薬物動態を示す。FAP-標的化(A)及び非標的化(B)IgG-IL-2qmコンストラクト双方とも、対応するIgG-IL-2wtコンストラクト(およそ15時間)より長い血清半減期(およそ30時間)を有した。
単一用量の非標的化Fab-IL-2wt-Fab及びFab-IL-2qm-Fabの薬物動態
単一用量薬物動態(PK)研究を、野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなる非標的化Fab-IL-2-Fabイムノコンジュゲートについて、腫瘍のない免疫適格性129マウスにおいて実施した。
マウスに、65nmol/kgの用量でDP47GS Fab-IL-2wt-Fabを、又は65nM/kgの用量でDP47GS Fab-IL-2qm-Fabを一回、静脈内注射した。全てのマウスに、200μlの適切な溶液を静脈内注射した。200μlあたりの適当な量のイムノコンジュゲートを得るために、保存液を必要に応じてPBSで希釈した。
図42は、これらのIL-2イムノコンジュゲートの薬物動態を示す。Fab-IL-2-Fabwt及びqmコンストラクトは、およそ3−4時間の血清半減期を有する。野生型又は四重ミュータントIL-2を含んでなるコンストラクト間の血清半減期の差異は、それ自体が長い半減期を有するIgG-様イムノコンジュゲートよりFab-IL-2-Fabコンストラクトであまりはっきりせず、
IL-2活性化PBMCの活性化誘導細胞死
健康なドナーからの新鮮に単離されたPBMCを、10%FCS及び1%グルタミンを伴うRPMI1640中において、1μg/mlのPHA-Mで一晩プレ活性化した。プレ活性化PBMCを収集した後、PBS中において40nMのCFSEで標識化し、100000細胞/ウェルで96-ウェルプレートに播種した。プレ活性化PBMCを異なる濃度のIL-2イムノコンジュゲート(4B9 IgG-IL-2wt、4B9 IgG-IL-2qm、4B9 Fab-IL-2wt-Fab、及び4B9Fab-IL-2qm-Fab)で刺激した。6日間のIL-2処理の後、PBMCを0.5μg/mlの活性化抗Fas抗体で一晩処理した。CD4(CD3+CD8−)及びCD8(CD3+CD8+)T-細胞の増殖を、CFSE希釈によって6日後に分析した。抗Fas処理後の生T細胞のパーセンテージを、CD3+アネキシンV陰性生細胞におけるゲーティングによって決定した。
Claims (25)
- ミュータントIL-2ポリペプチド及び抗原結合部分を含んでなるイムノコンジュゲートであって、前記ミュータントIL-2ポリペプチドがアミノ酸置換F42A、Y45A及びL72Gを含むヒトIL-2分子(配列番号:1)であり、
前記抗原結合部分がFAPに対して特異的なIgG1サブクラス免疫グロブリン分子であり、(i)配列番号:41の重鎖可変領域配列及び配列番号:39の軽鎖可変領域配列;(ii)配列番号:51の重鎖可変領域配列及び配列番号:49の軽鎖可変領域配列;(iii)配列番号:111の重鎖可変領域配列及び配列番号:109の軽鎖可変領域配列;(iv)配列番号:143の重鎖可変領域配列及び配列番号:141の軽鎖可変領域配列;又は(v)配列番号:151の重鎖可変領域配列及び配列番号:149の軽鎖可変領域配列を含む、イムノコンジュゲート。 - 前記ミュータントIL-2ポリペプチドが、アミノ酸置換T3A及び/又はアミノ酸置換C125Aを更に含む、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ミュータントIL-2ポリペプチドが配列番号:19の配列を含む、請求項1又は2に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ミュータントIL-2ポリペプチドが、そのアミノ-末端アミノ酸で、一の免疫グロブリン重鎖のカルボキシ-末端アミノ酸に連結される、請求項1から3の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- イムノコンジュゲートが一以下のミュータントIL-2ポリペプチドを含む、請求項1から4の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- IgG1サブクラス免疫グロブリン分子が、Fcドメインに、2つの非同一な免疫グロブリン重鎖のヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、請求項1から5の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 修飾がノブ-インツ-ホール修飾であって、一方の免疫グロブリン重鎖にノブ修飾を、他方の免疫グロブリン重鎖にホール修飾を含んでなる、請求項6に記載のイムノコンジュゲート。
- ノブ修飾は2つの免疫グロブリン重鎖の一方にアミノ酸置換T366Wを含み、ホール修飾は2つの免疫グロブリン重鎖の他方にアミノ酸置換T366S、L368A及びY407Vを含む、請求項7に記載のイムノコンジュゲート。
- ノブ修飾を含んでなる免疫グロブリン重鎖はアミノ酸置換S354Cを更に含み、ホール修飾を含んでなる免疫グロブリン重鎖はアミノ酸置換Y349Cを更に含む、請求項8に記載のイムノコンジュゲート。
- IgG1分子が、そのFcドメインに、イムノコンジュゲートのFcγRIIIa、FcγRI又はFcγRIIa受容体への結合親和性を低減させる一又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項1から9の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- IgG1分子が、アミノ酸変異L234A、L235A及びP329Gを含む、請求項10に記載のイムノコンジュゲート。
- (i)配列番号:297の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号:299の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、及び配列番号:233の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;(ii)配列番号:301の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号:303の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、及び配列番号:231の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;又は、(iii)配列番号:315の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号:317の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列、及び配列番号:233の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から11の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- FAPに対して特異的な前記IgG1分子が、配列番号:111の重鎖可変領域配列及び配列番号:109の軽鎖可変領域配列を含む、請求項1から12の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 配列番号:301のポリペプチド配列、配列番号:303のポリペプチド配列、及び配列番号:231のポリペプチド配列を含む、請求項1から13の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカー配列で結合された、ミュータントIL-2ポリペプチド及びIgG1分子から基本的になる、請求項1から14の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項1から15の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートをコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項16に記載のポリヌクレオチドを含んでなる、宿主細胞。
- ミュータントIL-2ポリペプチド及び抗原結合部分を含んでなるイムノコンジュゲートを生産する方法であって、イムノコンジュゲートの発現に適した条件下で請求項17に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項18に記載の方法によって生産される、イムノコンジュゲート。
- 請求項1から15又は19の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート、及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる、薬学的組成物。
- それを必要としている個体における疾患の治療における使用のための、請求項1から15又は19の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記疾患が癌である、請求項21に記載のイムノコンジュゲート。
- それを必要としている個体における疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1から15又は19の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
- 前記疾患が癌である、請求項23に記載の使用。
- 個体の免疫系を刺激するための医薬の製造における、請求項1から15又は19の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
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