JP6140777B2 - ヒトil−6受容体に対する高親和性抗体 - Google Patents
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Description
インターロイキン−6(IL−6)は、免疫反応、急性期反応および造血の調節において重要な役割を果たす、免疫および非免疫細胞によって生産される多面発現性のサイトカインである。これらが可溶性で細胞膜結合型のIL−6R(α鎖)に結合して二元複合体を形成し、この複合体は、細胞膜結合型のgp130(β鎖)と相互作用して、IL−6、IL−6Rおよびgp130のそれぞれ2種を含むシグナル伝達複合体の形成を誘導することができる。
フラグメント)だけを含んでいてもよいし、例えば、残留したエフェクター機能を除去するような官能性が付与されるように改変されていてもよい(Reddy等(2000)J.Immunol.164:1925〜1933)。好ましい実施態様において、本発明は、表面プラズモン共鳴によって測定した場合、約500pMまたはそれ未満のKDでヒ
トIL−6受容体(配列番号1)と結合する、抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを提供する。より具体的な実施態様において、本抗体または抗原結合フラグメントは、300pM未満または200pM未満のKDを有し、または、100pM未満ものKDを有する。様々な実施態様において、本抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、ルシフェラーゼによる生物学的試験によって測定したところ250pMまたはそれ未満のIC50でhIL−6活性をブロックする。より具体的な実施態様において、本抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、150pMまたはそれ未満のIC50を示す。
した配列からなる群より選択された軽鎖可変領域(LCVR)をさらに含む。具体的な実施態様において、本抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、配列番号3/11;227/229;19/27;231/233;35/43;51/59;67/75;83/91;99/107;115/123;131/139;147/155;239/155;241/155;163/171;179/187;235/237;195/203;および、211/219、または、それらの実質的に類似した配列からなる群より選択されたHCVR/LCVR対を含む。
重鎖のCDR3ドメインは、式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10
−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19(配列番号247)で示されるアミノ酸配列を含み(ここにおいてX1=Ala、X2=Lys、X3=Gly、X4=Arg、X5=Asp、X6=Ser、または、Ala、X7=Phe、X8=Asp;X9=
Ile、X10=Pro、または、存在せず、X11=Phe、または、存在せず、X12=Val、または、存在せず、X13=Tyr、または、存在せず、X14=Tyr、または、存在せず、X15=Tyr、または、存在せず、X16=Gly、または、存在せず、X17=Met、または、存在せず、X18=Asp、または、存在せず、および、X19=Val、または、存在せず);および、
軽鎖のCDR3ドメインは、式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列
番号250)で示されるアミノ酸配列を含む(ここにおいてX1=Gln、X2=GlnまたはHis、X3=Ala、X4=AsnまたはTyr、X5=Ser、X6=Phe、X7
=Pro、X8=Pro、および、X9=Thr)。
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号245)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR1ドメイン(ここにおいてX1=Gly、または、Arg、X2=Phe、X3=Thr、X4=Phe、X5=Asp、X6=Asp、X7=Tyr、および、
X8=Ala);
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号246)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR2ドメイン(ここにおいてX1=Ile、または、Val、X2=Ser、X3=Trp、X4=Asn、X5=Ser、X6=Gly、X7=Ser、および、
X8=Ile);
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号248)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR1ドメイン(ここにおいてX1=Gln、X2=Gly、X3=Il
e、X4=Ser、X5=Ser、および、X6=Trp);および、
式X1−X2−X3(配列番号249)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR2ド
メイン(ここにおいてX1=Gly、または、Ala、X2=Ala、および、X3=Se
r)。
配列番号25、153、9、185、41、57、73、89、105、121、137、169、201、および、217からなる群より選択された重鎖のCDR3ドメイン;および、
配列番号33、161、17、193、49、65、81、97、113、129、145、177、209、および、225からなる群より選択された軽鎖のCDR3ドメイン。
配列番号21、149、5、181、37、53、69、85、101、117、133、165、197、および、213からなる群より選択された重鎖のCDR1ドメイン;
配列番号23、151、7、183、39、55、71、87、103、119、135、167、199、および、215からなる群より選択された重鎖のCDR2ドメイン;
配列番号29、157、13、189、45、61、77、93、109、125、141、173、205、および、221からなる群より選択された軽鎖のCDR1ドメイン;および、
配列番号31、159、15、191、47、63、79、95、111、127、143、175、207、および、223からなる群より選択された軽鎖のCDR2ドメイン**。
配列番号24、152、8、184、40、56、72、88、104、120、136、168、200、および、216からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR3ドメイン;および、
配列番号32、160、16、192、48、64、80、96、112、128、144、176、208、および、224からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR3ドメイン;加えて、それらの実質的に同一な核酸配列。
配列番号20、148、4、180、36、52、68、84、100、116、13
2、164、196、および、212からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR1;
配列番号22、150、6、182、38、54、70、86、102、118、134、166、198、および、214からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR2ドメイン;
配列番号28、156、12、188、44、60、76、92、108、124、140、172、204、および、220からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR1ドメイン;および、
配列番号30、158、14、190、30、46、62、78、94、110、126、142、174、206、および、222からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR2ドメイン;加えて、それらの実質的に同一な核酸配列。
本発明の方法を説明する前に、当然のことながら本発明は、説明されている具体的な方
法および実験条件に限定されることはなく、従ってこれらの方法および条件は様々であってよい。また当然ながら、本明細書において用いられる用語は、単に具体的な実施態様を説明するためだけのものであり、限定することは目的ではなく、従って、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されると予想される。
−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19(配列番号247)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR3ドメイン(ここにおいてX1=Ala、X2=Lys、X3=Gly、X4=Arg、X5=Asp、X6=Ser、または、Ala、X7=Phe、X8=Asp;X9=Ile、X10=Pro、または、存
在せず、X11=Phe、または、存在せず、X12=Val、または、存在せず、X13=Tyr、または、存在せず、X14=Tyr、または、存在せず、X15=Tyr、または、存在せず、X16=Gly、または、存在せず、X17=Met、または、存在せず、X18=Asp、または、存在せず、および、X19=Val、または、存在せず);および、式X1
−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号250)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR3ドメイン(ここにおいてX1=Gln、X2=GlnまたはHis、X3=Ala、X4=AsnまたはTyr、X5=Ser、X6=Phe、X7=Pro、X8=Pro、および、X9=Thr)を含むものと説明することもできる。
ムで、デフォルトのギャップウェイトを用いて最適に並べた場合、少なくとも95%の配列同一性、さらにより好ましくは少なくとも98%、または、99%の配列同一性を共有していることを意味する。同一ではない残基の位置は、保存的アミノ酸置換のために異なっていることが好ましい。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、側鎖(R基)と類似の化学的特性(例えば、電荷または疎水性)を有するその他のアミノ酸残基で置換されていることである。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させないものと予想される。2種またはそれ以上のアミノ酸配列が保存的置換のために相違している場合は、配列同一性、または、類似性の程度のパーセントを上方調整して、保存的な性質の置換に関して修正してもよい。この調節を行う手段は、当業者周知である。例えば、Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307〜331を参照。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸のグループの例としては、1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、および、イソロイシン;2)脂肪族−ヒドロキシル側鎖:セリン、および、スレオニン;3)アミドを含む側鎖:アスパラギン、および、グルタミン;4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、および、トリプトファン;5)塩基性側鎖:リシン、アルギニン、および、ヒスチジン;6)酸性側鎖:アスパルテート、および、グルタマート、および、7)硫黄を含む側鎖、システイン、および、メチオニンが挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は:バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタマート−アスパルテート、および、アスパラギン−グルタミンである。あるいは、保存的な置換は、Gonnet等(1992)Science 256:144345で開示されたPAM250の対数尤度マトリックスにおいて陽性の値を示すあらゆる変化である。「中度に保存的」な置換は、PAM250の対数尤度マトリックスにおいて負ではない値を示すあらゆる変化である。
ヒト抗体の生成法としては、例えば、ベロシミューン(VeloclmmuneTM)(リジェネロン・ファーマシューティカルズ(Regeneron Pharmaceuticals))、キセノマウス(XenoMouse)TMテクノロジー(Green等(1994)Nature Genetics 7:13〜21;アブジェニックス(Abgenix))、「ミニ遺伝子座(minilocus)」アプローチ、および、ファージディスプレイ(および、例えばUS5,545,807、US6,787,637を参
照)が挙げられる。ベロシミューンTMテクノロジー(US6,596,541)は、選択された抗原に対する高い特異性の完全ヒト抗体の生成法を包含する。この技術は、マウスが、抗原性の刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内因性のマウス定常領域遺伝子座に機能するように連結したヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成に関する。このような抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離して、ヒト重鎖および軽鎖の定常領域をコードするDNAに機能するように連結する。続いてそのDNAを、完全ヒト抗体を発現することことができる細胞で発現させる。具体的な実施態様において、上記細胞は、CHO細胞である。
、および、40個のヒト可変カッパ軽鎖遺伝子を含む。
特定のエピトープに結合する抗体に関してスクリーニングするために、例えばAntibodies:A Laboratory Manual[1988,コールドスプリングハーバーラボラトリー(Cold Spring Harbor Laboratory),HarlowおよびLane編集]で説明されているような慣例的なクロスブロッキング分析(cross−blocking assay)を行ってもよい。その他の方法としては、アラニンスキャニング突然変異体、ペプチドブロット(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248:443〜63)、または以下の実施例で説明されているようなペプチド切断による解析が挙げられる。それに加えて、エピトープの切り出し、エピトープの抽出、および、抗原の化学修飾のような方法を用いてもよい(Tomer(2000)Protein Science:9:487〜496)。
ロファイリングにおいてバイオセンサー分析を超える改善された解決法となっている。
本発明に係る治療用物質の投与は、適切な担体、賦形剤、および、改善された移動、送達、耐性などを提供するために調合物に包含されるその他の物質と共に投与されると予想される。多数の適切な調合物が、あらゆる薬剤師に知られている処方集である:Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版,マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company),イーストン,ペンシルベニア州,1975)、具体的にはそのなかのBlaug、Seymourによる第87章で確認することができる。このような調合物としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)を含む小胞(例えば、リポフェクチン(LipofectinTM))、DNA複合体、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルション状のカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、および、カーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。調合物中の活性成分が調合によって不活性化されず、調合物が生理学的に適合するものであり、投与経路に耐性を有するものであれば、前述のあらゆる混合物が、本発明に係る治療および療法において適切であり得る。Powell等.PDA(1998)J Pharm Sci Technol.52:238〜311、および、そのなかの、薬剤師にとって周知の賦形剤および担体に関する追加の情報についての用例も参照。
齧歯類の免疫化は、当業界既知のあらゆる方法によって行うことができる(例えば、上記のHarlowおよびLane(1988);MalikおよびLillehoj,Antibody techniques:アカデミックプレス(Academic Press),1994,カリフォルニア州)を参照。その他の好ましい実施態様において、hIL−6R抗原を、ヒトIg重鎖可変領域とカッパ軽鎖可変領域との両方をコードするDNA遺伝子座を含むマウス(ベロシミューンTM、リジェネロン・ファーマシューティカルズ社;US6,596,541)に、免疫反応を刺激するためのアジュバントと共に直接投与した。このようなアジュバントとしては、完全および不完全フロインドアジュバント、MPL+TDMアジュバント系(シグマ(Sigma))、または、RIBI(ムラミールジペプチド)(Human Press(2000,ニュージャージー州)によるO'HaganのVaccine Adjuvantを参照)が挙げられる。このような
アジュバントは、局所的なデポー剤中に抗原を隔離することによってポリペプチドの迅速な分散を予防することができ、さらにこれらは、宿主の免疫反応を刺激することができる因子を含んでいてもよい。一実施態様において、hIL−6Rは、hIL−6R遺伝子を含み、宿主細胞のタンパク質発現機構を用いてhIL−6Rを発現してインビボで抗原ポリペプチドを生産することができるDNAプラスミドとして間接的に投与される。両方のアプローチにおいて、免疫化のスケジュールは、2〜3週間の間隔で数回の投与を必要とする。抗体免疫反応は、標準的な抗原特異的なイムノアッセイによってモニターされる。動物がそれらの最大の免疫反応に達したら、抗体を発現するB細胞を回収し、それらの生存能力を保存するためにマウス骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成した。
機能的に望ましいモノクローナル抗体を選択するために、ハイブリドーマ細胞、または、トランスフェクションされた細胞の調整培地を、特異性、抗原−結合親和性、および、hIL−6Rに結合するhIL−6をブロックする効力に関してスクリーニングした(以下で説明する)。
VHおよびVLドメインをコードするDNAは、単一の抗原陽性のB細胞から直接単離することができる。簡単に説明すると、hIL−6Rαで免疫化されたトランスジェニックマウスを殺し、脾細胞を回収した。溶解させて赤血球を除去し、続いて回収した脾細胞をペレット化した。まず再懸濁した脾細胞をヒトIgG、FITC−抗mFc、および、ビオチン−IL6Raのカクテルと1時間インキュベートした。染色した細胞をPBSで2回洗浄し、次にヒトおよびラットIgG、APC−抗mIgM、および、SA−PEのカクテルで1時間染色した。染色した細胞をPBSで一回洗浄し、MoFlo(サイトメーション(Cytomation))でのフローサイトメトリーによって解析した。各IgG陽性、IgM陰性、および、抗原陽性のB細胞を選別し、96ウェルプレートの別個のウェルで平板培養した。これらのB細胞に関する抗体遺伝子のRT−PCRを、Wang等(2000)(J Immunol Methods 244:217〜225)によって説明されている方法に従って行った。簡単に説明すれば、それぞれ単一のB細胞に関するcDNAをRT−PCRによって合成した。次に、それぞれ生じたRT産物をより分け、2つの96ウェルプレート上の2つの対応するウェルに移した。まず、得られたRT産物の一方のセットを、ヒトIgG重鎖可変領域のリーダー配列に特異的な5'ディジ
ェネレートプライマーと、マウス重鎖の定常領域に特異的な3'プライマーとを用いたP
CRによって増幅し、アンプリコンを形成した。次にこのアンプリコンを、ヒトIgG重鎖可変領域の配列のフレームワーク1に特異的な5'ディジェネレートプライマーセット
と、マウス重鎖の定常領域に特異的なネステッド3'プライマーとを用いて再度PCRで
増幅した。得られたRT産物の他方のセットを、まず、ヒトカッパ軽鎖可変領域のリーダー配列に特異的な5’ディジェネレートプライマーと、マウスカッパ軽鎖の定常領域に特異的な3’プライマーとを用いてPCRで増幅し、アンプリコンを形成した。次にこのアンプリコンを、ヒトカッパ軽鎖可変領域の配列のフレームワーク1に特異的な5’ディジェネレートプライマーセットと、マウスカッパ軽鎖の定常領域に特異的なネステッド3’プライマーとを用いて再度PCRで増幅した。重鎖および軽鎖のPCR産物を、それぞれIgG1重鎖の定常領域、および、カッパ軽鎖の定常領域を含むSapI−直線状抗体ベクターにクローニングした。重鎖プラスミドは、重鎖発現カセットの両端にlox2272部位、および、lox511部位を有する。加えて、重鎖プラスミド中のlox2272のすぐ下流に、プロモーター、および、開始ATGが欠失したハイグロマイシン耐性遺伝子がある。またハイグロマイシン耐性遺伝子は、下流のeGFP遺伝子にIRES配列を介して転写可能に連結している。軽鎖プラスミドは、軽鎖発現カセットの両端にloxP部位、および、lox2272部位を有する。加えて、軽鎖プラスミドは、lox2272部位におけるATGの直前にSV40プロモーターを有しており、これは、適切な宿主細胞に統合されたら、軽鎖プラスミドからのlox2272の近位にあるSV40プロモーターおよび開始ATGが、適切なリーディングフレーム内の重鎖プラスミド中でハイグロマイシン耐性遺伝子と隣接し、ハイグロマイシン耐性およびeGFP遺伝子の転写および翻訳が可能になるようにするためである。次に、重鎖可変領域の配列を有する精製した組換えプラスミド、および、同じB細胞由来の軽鎖可変領域の配列を有するプラスミドを連結し、Creリコンビナーゼを発現するプラスミドと共に改変されたCHO宿主細胞系にトランスフェクションさせた。改変されたCHO宿主細胞系は、5’から3’にかけて、転写活性を有する遺伝子座にloxP部位、eCFP、lox2272部位、DsRed、および、lox511部位を含む。その結果、宿主であるCHO細胞は、フローサイトメトリーによって、青色が陽性細胞、赤色が陽性細胞、および、緑色が陰性細胞のように単離することができる。重鎖および軽鎖遺伝子を発現する組換えプラスミドが、Cr
eリコンビナーゼを発現するプラスミドと共にトランスフェクションされると、Creリコンビナーゼが介在する部位特異的な組換えにより、lox部位を含む染色体の遺伝子座における抗体プラスミドの統合、および、eCFPおよびDsRed遺伝子の置換が起こる。次に組換え体を、フローサイトメトリーによって、青色が陰性細胞、赤色が陰性細胞、および、緑色が陽性細胞のように単離することができる。従って、重鎖可変領域の配列を有する組換えプラスミド、および、同じB細胞由来の軽鎖可変領域の配列を有するプラスミドでトランスフェクションされたCHO細胞を、フローサイトメトリーによってより分け、青色の陰性、赤色の陰性、および、緑色の陽性表現型を示す適切な組換え体を単離し、単離されたクローンから安定な組換え抗体を発現するCHO細胞系を確立した。
上述の選択された抗体に結合する抗原のKDを、リアルタイムのバイオセンサー表面プ
ラズモン共鳴分析(ビアコアTM)での表面動力学によって決定した。より具体的には、ビアコア(R)2000またはビアコア(R)3000を用いてヒトIL−6Rに対する抗体の親和性を測定した。抗体を抗マウスIgGの表面で捕捉し、様々な濃度の組換えhIL−6Rタンパク質に単量体または二量体の形態のいずれかで晒した。BIAevaluationTMソフトウェアを用いた動態解析を行い、会合および解離速度定数を得た。
って決定し;溶液のKDはKinexaTMによって決定し;IC50はELISA分析によ
って決定した(n.d.=未測定)。
本発明の抗hIL−6R抗体のhIL−6をブロックする活性を、hIL−6をブロックするイムノアッセイ、インビトロでのhIL−6依存性の細胞増殖に関する生物学的試験、および、表面プラズモン共鳴(ビアコアTM)によってスクリーニングした。イムノアッセイを用いて、試験された抗体の、hIL−6Rに結合するhIL−6をブロックする能力をスクリーニングし、さらに、インビトロでの生物学的試験を用いて、抗体の、hIL−6Rが介在する細胞シグナル伝達を中和する効力を決定した。
Pharmigen))を用いて展開させた。IC50を、プレートに結合したhIL−6リガンドに対する検出可能なIL−6R−hFcを50%減少させるのに必要な抗体の量として決定した。表2の第一行に結果を示す。
ml,50nM)を注入し、結合したhIL−6を記録した(第一のIL−6注入)。次に、3MのMgCl2のパルスを用いて結合したhIL−6を除去し、続いて緩衝液を調
整した。ハイブリドーマ調整培地中の抗hIL6R抗体を捕捉された受容体表面上に注入し、続いてhIL−6の第二の注入を行った。予め形成された抗体と受容体との複合体に起因するhL−6結合の減少のパーセントを、hIL−6ブロッカーを非ブロッカーと区別するためのスコアとして用いた(表2の第二行)。
平板培養した。精製した抗体タンパク質を培地で連続希釈し、0〜50nMの範囲の濃度で平板培養した細胞に添加した。その後、このウェルに組換えhIL−6を8pMの最終濃度になるまで添加した。加湿した5%CO2インキュベーター中で細胞を37℃で〜7
2時間増殖させた。増殖期間の最後に、CCK−8キット(同仁堂化学研究所(Dojindo),日本)を用いて生きた細胞を測定した。上述のようにしてIC50を決定し、表2の第三行に報告した。
胞/mlで再懸濁し、96−ウェルの組織培養プレート中で20,000細胞/ウェルで平板培養した。精製した抗体タンパク質を培地で連続希釈し、平板培養した細胞に0〜100nMの範囲の濃度で添加した。その後、このウェルに組換えhIL−6を50pMの最終濃度になるまで添加した。加湿した5%CO2インキュベーター中で細胞を37℃で
6時間インキュベートした後に応答を測定した。Steady−GloTMルシフェラーゼ分析システム(プロメガ(Promega))を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。上述のようにしてIC50を決定し、表2の第四行に報告した。
抗体結合の競合イムノアッセイを、コントロールとしてヒトIL−6Rに対するヒト化抗体を用いて行った。簡単に説明すれば、96ウェルの免疫吸着プレートを、20ng/ウェルのhIL−6R組換えタンパク質で4℃で一晩コーティングした。BSAで非特異的な結合をブロックした後、プレートの半分には、ウェルあたりコントロール500ngを添加することによってhIL−6R結合部位をコントロール抗体の結合で飽和させ、プレートのもう一方の半分には、結合緩衝液だけを添加した。室温で3時間結合させた後、精製した抗体を、ウェル中に(元から存在するコントロール抗体を含んで、および、それらを含まないで)最終濃度50ng/mlで注入した。さらに1時間結合させた後、遊離の抗体を洗浄して除き、プレートに結合した抗体を、HRP結合ヤギ抗マウスIgGまたはIgA、ポリクローナル抗体で検出し、発色性のHRP基質を用いてプレートを発現させ、450nmにおける吸光度を記録した。以下の表3に、抗hIL−6R抗体の結合からコントロール抗体の存在を差し引いたパーセンテージを列挙した。類似の実験を、表面プラズモン共鳴技術を用いて行った(表3)。両方の方法から、矛盾のない結果が得られた。抗体VQ8F11、VV3D8、VV6A9、VV6C10−1は、コントロール抗体とオーバーラップするエピトープと結合した;一方で、抗体VQ8A9、VV1G4、VV6F12、VV7G4、VV9A6、および、VV6C10−3は、抗原との結合が、コントロール抗体によってブロックされなかったため、別個のエピトープと結合しているようであった。部分的な競合は、エピトープがオーバーラップしていない可能性があるとしても、第一の抗体結合による立体障害の結果生じた可能性がある。
サルIL−6R組換えタンパク質に対する交叉反応性に関して、4種の抗体をビアコアTM技術を用いて試験した。簡単に説明すれば、抗hIL−6Rモノクローナル抗体を約75RUの密度で提示させるために、表面にヤギ抗マウスFcポリクローナル抗体が固定されたバイオセンサーチップを用いた。組換えヒトまたはサルの単量体IL−6Rタンパク質(カニクイザル(Macaca fasciculahs),細胞外ドメイン;配列番号251)を1.25〜40nMの範囲の濃度で抗体表面上に注入した。これら抗体に対する受容体の結合、および、結合した複合体の解離をリアルタイムでモニターした。会合速度定数(ka)、および、解離速度定数(kd)の両方を得て、KDを計算した(表4
)。
での差があった。VV1G4は、コントロール抗体でブロックされなかったものであり(表3)、241pMのKDでヒト受容体に強く結合するにもかかわらずサル受容体への結
合を示さなかった。
マウスIgG、ヒトIgG1またはヒトIgG4(野生型、および、改変型)を有する4種の抗体の単量体のhIL−6Rに対する結合親和性を上述のようなビアコアTMを用いてを決定した(ただし、hIgG抗体を捕捉するためにヤギ抗ヒトFcポリクローナル抗体表面を用いた)。単量体のhIL−6Rを12.5、6.25、3.12および1.56nMの濃度で注入した。さらに、抗体の、hIL−6−依存性HepG2/STAT3シグナル伝達を中和する能力もルシフェラーゼ分析(IC50)で決定した。異なるIgGアイソタイプのIC50は類似しており、これは、抗原への抗体親和性にアイソタイプの影響がないことを示唆している。
Claims (2)
- 患者における関節リウマチ(RA)に関連する症状を低減するための製剤であって、当該製剤は、ヒトインターロイキン−6受容体(hIL−6R)と特異的に結合する、治療に有効な量のヒト抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、ここで当該ヒト抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号21−23−25のアミノ酸配列を有する重鎖CDRs(HCDR1−HCDR2−HCDR3)を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び、配列番号29−31−32のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRs(LCDR1−LCDR2−LCDR3)を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、製剤。
- ヒト抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号19のアミノ酸配列を有するHCVR及び配列番号27のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項1に記載の製剤。
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