JP5313889B2

JP5313889B2 - 糖尿病の治療用ｓｇｌｔ２阻害剤としてのアミノ酸を有する（１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−ｃ−（３−（（フェニル）メチル）フェニル）−ｄ−グルシトール誘導体の結晶性溶媒和物および複合体

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Publication number: JP5313889B2
Application number: JP2009518468A
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Inventors: ジャック・ゼット・グーグータス; ヒルデガルト・ロビンガー; スリヴィジャ・ラマクリシュナン; プラシャント・ピー・デシュパンデ; ジェフリー・ティ・ビーン; チアジェン・ライ; チェンチ・ワン; ペーター・リーベル; ジョン・アンソニー・グロッソ; アレクサンドラ・エイ・ナーシュル; ジャナク・シン; ジョン・ディ・ディマルコ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2013-10-09
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Description

本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤の遊離酸多形結晶構造、その医薬組成物、このような結晶構造の製造方法、およびそれと共に、糖尿病のような障害の治療方法に関する。

世界中で約１億人がＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を患っており、それは肝臓での過剰なグルコース産生および末梢インスリン耐性による高血糖の特徴を有しており、その根本的な原因はまだ分かっていない。糖尿病患者における血漿グルコース濃度の一貫した制御によって、進行した疾患に見られる糖尿病合併症の進行およびβ細胞の機能の衰え(beta cell failure)が停止しうる。

血漿グルコースは通常、腎臓における糸球体で濾過され、近位尿細管で活発に再吸収される。腎臓におけるグルコースの再取り込みの９０％は、腎皮質の近位尿細管の初期Ｓ１文節(early S1 segment)の上皮細胞で起こる。ＳＧＬＴ２（腎近位尿細管の初期Ｓ１文節で主に発現される１４膜貫通セグメントを含む６７２アミノ酸のタンパク質）は、この再取り込みに関与する主要な輸送体であると思われる。ＳＧＬＴ２の基質特異性、ナトリウム依存性、および局在性は、ヒト腎皮質の近位尿細管において先に特徴を述べた高機能性(high capacity)、低親和性、ナトリウム依存性のグルコース輸送体の特性と一致している。また、ラット腎皮質からｍＲＮＡにおいてコードされる実質的にすべてのＮａ依存性グルコース輸送活性が、ラットＳＧＬＴ２に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害されるので、ハイブリッド欠乏(hybrid depletion)の研究によって、ＳＧＬＴ２は、近位尿細管のＳ１文節において支配的なＮａ⁺／グルコース共輸送体として関係付けられる。ヒトにおいて、ＳＧＬＴ２における変異は家族型の腎性糖尿と関連しており、それによって腎臓のグルコース再吸収におけるＳＧＬＴ２の主要な役割のさらなる証拠が提供される。このような患者において、腎臓形態および腎機能は他の点では正常である。ＳＧＬＴ２の阻害は、糖尿病患者におけるグルコースの排出を増大させることによって、血漿グルコース濃度を減少させると予測される。

糖尿病患者におけるＳＧＬＴ２の選択的阻害は、尿中のグルコースの排出を増大させることによって血漿グルコースを正常化し、それによって胃腸の著しい副作用を生じずにインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の進行を遅らせることができる。

発明の概要
本発明の一つの態様は、
式Ｉ：

の化合物の結晶構造；
化合物Ｉの結晶構造、例えば
ＳＣ−３型である（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）構造Ｉａ：

ＳＤ−３型である（Ｒ）−プロピレングリコール（（Ｒ）−ＰＧ）構造Ｉｂ：

ＳＡ−１型であるエタノールもしくはモノエタノール二水和物構造Ｉｃ：

ＳＢ−１型であるエチレングリコール構造Ｉｄ：

、および
ＳＢ−２型であるエチレングリコール構造Ｉｅ：

を含む医薬組成物；
以下：
３型であるＬ−プロリンを有する１：２結晶性複合体構造Ｉｈ：

６型であるＬ−プロリンを有する１：１結晶性複合体構造Ｉｉ：

Ｈ．５−２型であるＬ−プロリンを有する１：１結晶性複合体の半水和物構造Ｉｊ：

、および
２型であるＬ−フェニルアラニンを有する１：１結晶性複合体構造Ｉｋ：

のような結晶構造の製造方法；並びに
本明細書で定義される、化合物Ｉ、化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、化合物Ｉｈ、化合物Ｉｉ、化合物Ｉｊおよび化合物Ｉｋ、および化合物ＩＩの結晶構造を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法に関する。

非結晶性固形物の形態の式Ｉの化合物は、米国特許第６，５１５，１１７号に開示されており、その開示はその全体が本明細書に引用される。

また、本発明の別の態様において、
構造：

（「１，４−ブチンジオール溶媒和物」または「ブチンジオール溶媒和物」とも呼ばれる）を有する化合物Ｉｆの結晶；並びに
このような結晶構造の製造方法、およびこのような結晶構造を用いた結晶性化合物Ｉａ（Ｓ）−ＰＧの製造方法もまた提供される。

本発明のさらに別の態様において、
構造：

（「ジメタノール溶媒和物」とも呼ばれる）を有する結晶性化合物Ｉｇ、並びに
ジメタノール溶媒和物Ｉｇの製造方法、およびＩｇを用いた結晶性化合物Ｉａ（Ｓ）−ＰＧの製造方法もまた提供される。

ジメタノール溶媒和物Ｉｇおよび１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆは、本発明の式Ｉの結晶性化合物の製造における中間体として用いられうる。

本発明のさらに別の態様において、構造Ｉａ（ＳＣ−３型）：

の結晶性化合物（Ｓ）−ＰＧの製造方法であって、構造：

の化合物Ａ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号、実施例１７〜２０に記載されたように製造）を用意し、化合物Ａを、不活性雰囲気下、および高温（必要であれば）で、アルコール溶媒（例えばメタノールもしくはエタノール）、および塩基水溶液（例えば水酸化ナトリウム）、および水（必要であれば）で処理し、酸（例えば塩酸）を加えて反応混合物を中和させて、構造：

の化合物Ｉを形成し、化合物Ｉを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸アルキル（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル）、および（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、（Ｓ）−ＰＧ化合物Ｉａ（ＳＣ−３）の種晶を混合物に適宜加えて、（Ｓ）−ＰＧ化合物Ｉａ（ＳＣ−３型）を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、構造Ｉｂ（ＳＤ−３型）：

の結晶性化合物（Ｒ）−ＰＧの製造方法が提供され、それは（Ｓ）−プロピレングリコールの代わりに（Ｒ）−プロピレングリコールを用いることを除いては、上記の（Ｓ）−ＰＧ（ＳＣ−３型）Ｉａの製造方法に類似する。

本発明のさらに別の態様において、化合物Ｉａ：

を製造するための新規の方法であって、構造：

の化合物Ｂ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号に記載されたように製造、実施例１７）、または結晶性溶媒和物、例えばジメタノール溶媒和物Ｉｇもしくは１，４−ブチンジオール溶媒和物（Ｉｆ）を、還元剤（例えば水素化トリエチルシリル）および活性化基（ＢＦ₃・Ｅｔ₂ＯもしくはＢＦ₃・２ＣＨ₃ＣＯＯＨ、好ましくはＢＦ₃・２ＣＨ₃ＣＯＯＨのようなルイス酸であるもの）、および有機溶媒（例えばＣＨ₃ＣＮ）で処理することによって、化合物Ｂを還元してメトキシ基を除去し、水を加え、構造Ｉ：

の化合物を析出し、ｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒の存在下で、化合物Ｉを（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、化合物Ｉａ（（Ｓ）−ＰＧ）の種晶を適宜加えて、化合物Ｉａ（（Ｓ）−ＰＧ）の結晶スラリーを形成し、化合物Ｉａ（（Ｓ）−ＰＧ）を析出する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明の上記の方法は、中間体の生成を最小化するワンポットの操作であり、最終の結晶性化合物Ｉａの収率および優先度(priority)の改善をもたらす。

化合物Ｉの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物とも呼ばれる結晶性化合物Ｉａは新規の結晶構造であり、本発明の一部である。

式Ｂの化合物（非晶形）は、２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号に開示されており、その開示はその全体が本明細書に引用される。

本発明の別の態様において、構造Ｉｃ：

を有するモノＥｔＯＨ二水和物（エタノールまたはＥｔＯＨ構造）ＳＡ−１型の製造方法であって、化合物Ｉをエタノールに溶解し、該溶液を−２０℃に冷却して、式ＩｃＳＡ−１型の結晶を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

化合物Ｉは、好ましくは沸騰させることで化合物Ａをエタノールに溶解して、化合物Ｉである油状生成物を形成することによって製造されうる。

本発明のさらに別の態様において、式Ｉｄ：

のエチレングリコール二水和物構造を形成する方法であって、好ましくは加熱することで化合物Ｉをエチレングリコール水溶液に溶解し、
適宜、冷却して、（Ｓ）−プロピレングリコール結晶ＳＣ−３型（Ｉａ）の種晶を上記溶液に加え、エチレングリコール二水和物ＳＢ−１型（Ｉｄ）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明の別の態様において、エチレングリコール二水和物構造ＳＢ−２型：

を形成するための方法であって、
好ましくは加熱することで化合物Ｉをエチレングリコール水溶液に溶解し；
適宜、冷却して、モノＥｔＯＨ二水和物結晶ＳＡ−１型（Ｉｃ）の種晶を上記溶液に加え；および
エチレングリコール二水和物ＳＢ−２型（Ｉｅ）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、結晶性１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆ：

の製造方法であって、基礎となる化合物(base compound)Ｂ：

を、酢酸アルキル（例えば酢酸エチル、酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル）、またはアルコール（例えばイソプロパノールもしくはブタノール）、または水に溶解し、２−ブチン−１，４−ジオールを化合物Ｂの溶液に加え、該ジオールが溶解するまで生じた混合物を加熱し、混合物を冷却し、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。溶媒和物Ｉｆが酢酸アルキル中で結晶化される場合、トルエンまたはヘプタンは、貧溶媒(antisolvent)として用いられうる。

１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆは単離され、後述の連続工程またはバッチ工程で化合物Ｉまたは化合物Ｉａを製造するのに用いられうる。

また、本発明の別の態様において、結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇ：

の製造方法であって、基礎となる化合物Ｂ：

をメタノールで処理して、結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇを形成する方法が提供される。

さらに本発明に従って、結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇの製造方法であって、ジメタノール溶媒和物Ｉｇの種晶を加えながら、基礎となる化合物Ｂを、メタノール／トルエンの混合物またはメタノール／トルエン／ヘプタンの混合物、またはメタノール／トルエン／酢酸エチルもしくは他の酢酸アルキルの混合物に溶解する方法が提供される。

ジメタノール溶媒和物Ｉｇおよび１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆは、本明細書に記載された結晶性化合物Ｉａの製造に用いられうる。

本発明のさらに別の態様において、構造Ｉｈ（３型）：

のＬ−プロリンを有する結晶性１：２複合体の製造方法であって、構造：

の化合物Ｉを用意し、約７０〜約９５℃の範囲内の温度に加熱したＬ−プロリンの水およびアルコール（例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）溶液を形成し、化合物Ｉのアルコール（例えばメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール）溶液を、Ｌ−プロリンの加熱した溶液（化合物Ｉの２倍のモル数のＬ−プロリンを含む）で処理し、並びに生じた溶液を約室温に冷却して、化合物Ｉｈを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、構造Ｉｉ（６型）：

のＬプロリンを有する結晶性化合物１：１複合体の製造方法であって、化合物Ｉを用意し、化合物Ｉのアルコール（例えばエタノールもしくはメタノール）溶液を、Ｌ−プロリンの沸騰したアルコール／水（例えばエタノール／水）溶液で処理し（Ｌ−プロリンの約５倍の化合物Ｉを用いる）、生じた混合物を冷却して（例えば約−１０〜約−２５℃）、化合物Ｉｉを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、構造：

を有する構造Ｉｊ（Ｈ．５−２型）のＬ−プロリンを有する１：１複合体の結晶性半水和物の製造方法であって、Ｌ−プロリンを有する１：１複合体（構造Ｉｉ、６型）の種晶を用意し、該種晶Ｉｉ，６型をＬ−プロリンおよび化合物Ｉの冷却（−１０〜−２５℃）したアルコール／水溶液と混合し、並びに生じた混合物を約−１０〜−２５℃の温度で冷却して、半水和物構造Ｉｊ（Ｈ．５−２型）を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、Ｌ−フェニルアラニンを有する１：１結晶性複合体構造Ｉｋ２型：

の製造方法であって、約７５〜約８５℃で加熱したＬ−フェニルアラニンの水溶液を形成し、該Ｌ−フェニルアラニン溶液を化合物Ｉと混合し、生じた溶液を約７５〜約８５℃に加熱し、並びに生じた溶液を室温に冷却して、化合物Ｉｋを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明の別の態様は、（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）結晶構造ＩＩとも呼ばれる式ＩＩ：

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^2aは独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ⁵、アルキル、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＳＲ^5aまたはハロゲンであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ^5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯ₂Ｒ^5c、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＲ^6b、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^6c、−ＣＨ（ＯＲ^5d）Ｒ^6d、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ^5e、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^5f、−ＮＨＳＯ₂アリール、−ＳＲ^5g、−ＳＯＲ^5h、−ＳＯ₂Ｒ⁵ⁱ、−ＳＯ₂アリール、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１もしくは４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい５、６もしくは７員ヘテロ環であるか、またはＲ₃およびＲ₄は、それらに結合する炭素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型(annelated)５、６もしくは７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g、Ｒ^5hおよびＲ⁵ⁱは独立して、アルキルであり；並びに
Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6cおよびＲ^5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ^6aは、それらに結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型５、６もしくは７員ヘテロ環を形成する］
の化合物の結晶構造に関する。

また、本発明に従って、化合物ＩＩの結晶構造を含む医薬組成物およびこのような結晶構造ＩＩの製造方法もまた提供される。

本発明のさらに別の態様は、（Ｒ）−プロピレングリコール（（Ｒ）−ＰＧ）結晶構造ＩＩＩとも呼ばれる式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^2aは独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ⁵、アルキル、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＳＲ^5aまたはハロゲンであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ^5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯ₂Ｒ^5c、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＲ^6b、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^6c、−ＣＨ（ＯＲ^5d）Ｒ^6d、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ^5e、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^5f、−ＮＨＳＯ₂アリール、−ＳＲ^5g、−ＳＯＲ^5h、−ＳＯ₂Ｒ⁵ⁱ、−ＳＯ₂アリール、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい５、６もしくは７員ヘテロ環であるか、またはＲ₃およびＲ₄は、それらに結合する炭素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型５、６もしくは７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g、Ｒ^5hおよびＲ⁵ⁱは独立して、アルキルであり；並びに
Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6cおよびＲ^5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ^6aは、それらに結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ₂である１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型５、６もしくは７員ヘテロ環を形成する］
の化合物の結晶構造に関する。

また、本発明に従って、化合物ＩＩＩの結晶構造を含む医薬組成物およびこのような結晶構造ＩＩＩの製造方法もまた提供される。

本発明のさらに別の態様において、構造ＩＩの結晶性化合物（Ｓ）−ＰＧの製造方法であって、構造：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ³およびＲ⁴は上記と同義］
の化合物Ｃ（例えば、ここで、Ｒ³またはＲ⁴はアルケニルまたはアルキニルであり、それはすべて、２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号、実施例１７〜２０に記載された方法を用いて製造されうる）を用意し、
化合物Ｃを、不活性雰囲気下および高温で、アルコール溶媒（例えばメタノール）、および塩基水溶液（例えば水酸化ナトリウム）、および水（必要であれば）で処理して、構造：

の化合物Ｄを形成し、化合物Ｄを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸アルキル（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル）、および（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、（Ｓ）−ＰＧ化合物ＩＩの種晶を混合物に適宜加えて、（Ｓ）−ＰＧ化合物ＩＩを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、構造ＩＩＩ：

の結晶性化合物（Ｒ）−ＰＧの製造方法であって、（Ｓ）−プロピレングリコールの代わりに（Ｒ）−プロピレングリコールを用いることを除いては、上記の（Ｓ）−ＰＧＩＩの製造方法に類似する方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、化合物ＩＩ：

を製造するための新規の方法であって、構造：

の化合物Ｅ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号に開示）を、還元剤（例えば水素化トリエチルシリル）および活性化基（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏのようなルイス酸であるもの）、および有機溶媒（例えばＣＨ₃ＣＮ）、および水で処理することによって、化合物Ｅを還元してメトキシ基を除去し、構造Ｄの化合物を析出し、ｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒の存在下で化合物Ｄを（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、化合物ＩＩ（（Ｓ）−ＰＧ）の種晶を適宜加えて、化合物ＩＩ（（Ｓ）−ＰＧ）の結晶スラリーを形成し、化合物ＩＩ（（Ｓ）−ＰＧ）を析出する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。

本発明の上記の方法は、中間体の製造を最小化するワンポットの操作である。

本発明は、下記の添付図面を参照することによって説明される。

図１は、（Ｓ）−ＰＧ結晶構造Ｉａ，ＳＣ−３型の計算（２５℃でシミュレーション）および観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図２は、（Ｒ）−ＰＧ結晶構造Ｉｂの観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図３は、（Ｓ）−ＰＧ結晶構造ＩａＳＣ−３型についての¹³ＣＮＭＲＣＰＭＡＳスペクトルを示す。

図４は、（Ｒ）−ＰＧ結晶構造Ｉｂについての¹³ＣＮＭＲＣＰＭＡＳスペクトルを示す。

図５は、（Ｓ）−ＰＧ結晶構造Ｉａ，ＳＣ−３型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。

図６は、（Ｒ）−ＰＧ結晶構造Ｉｂ，ＳＤ−３型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。

図７は、（Ｓ）−ＰＧ結晶構造Ｉａ型，ＳＣ−３型の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図８は、（Ｒ）−ＰＧ結晶構造Ｉｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図９は、１，４−ブチンジオール溶媒和物の結晶構造Ｉｆの観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図１０は、ジメタノール溶媒和物の結晶構造Ｉｇの観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図１１は、１，４−ブチンジオール溶媒和物の結晶構造Ｉｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図１２は、ジメタノール溶媒和物の結晶構造Ｉｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図１３は、１：２Ｌ−プロリン複合体の結晶構造Ｉｈ，３型，Ｎ−１の計算（−４０℃でシミュレーション）、ハイブリッド(hybrid)（室温）および観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図１４は、１：１Ｌ−プロリン複合体の結晶構造Ｉｉ，６型，Ｎ−１の計算（−４０℃でシミュレーション）、ハイブリッド（室温）および観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図１５は、１：１Ｌ−プロリン半水和物の結晶構造Ｉｊ，Ｈ．５−２型の計算（−４０℃でシミュレーション）、ハイブリッド（室温）および観測（室温で実験）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。

図１６は、１：２Ｌ−プロリン複合体の結晶構造Ｉｈ，３型，Ｎ−１の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。

図１７は、１：１Ｌ−プロリン複合体の結晶構造Ｉｉ，６型，Ｎ−１の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。

図１８は、１：１Ｌ−プロリン半水和物の結晶構造Ｉｊ，Ｈ．５−２型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。

図１９は、１：２Ｌ−プロリン複合体の結晶構造Ｉｈ，３型，Ｎ−１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図２０は、１：１Ｌ−プロリン結晶性複合体構造Ｉｉ，６型，Ｎ−１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図２１は、１：１Ｌ−プロリン半水和物の結晶構造Ｉｊ，Ｈ．５−２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図２２は、連続反応の装置(set-up)の略図である。

発明の詳細な説明
本発明は、新規物質として、化合物Ｉの結晶構造の少なくとも一部を提供する。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な損益比(benefit/risk ratio)に見合った他の問題の合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した化合物、物質、組成物、および／または製剤をいう。特定の好ましい態様において、本発明の化合物Ｉの結晶構造は実質的に純粋な形態である。本明細書で用いられる用語「実質的に純粋な」とは、約９０％超、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、および約１００％の純度を有する化合物を意味する。

異なる結晶構造で存在する化合物の能力は、多形として知られている。本明細書で用いられるように、「多形」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形をいう。多形は同一の化学組成を有するが、これらは充填および幾何学的配置が異なっており、異なる物性、例えば融点、形状、色、密度、硬度、変形能、安定性、溶解などを示しうる。その温度−安定性の関係に応じて、２つの多形は単変性(monotropic)または互変性(enantiotropic)でありうる。単変系については、温度が変化している時、２つの固相間の相対的安定性は変化しないままである。それに対し、互変系では、２つの相の安定性が逆転する転移温度が存在する。(Theory and Origin of Polymorphism in 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」 (1999) ISBN: )-8247-0237)。

本発明の結晶構造のサンプルは、実質的に純粋な相均一性をもって提供されてもよく、単結晶構造の優位な量の存在、および適宜１またはそれ以上の他の結晶構造のごく少量の存在を示している。サンプル中１つより多い本発明の結晶構造の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって決定されうる。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターン（観測）とシミュレートされたＰＸＲＤパターン（計算）との比較で余分のピークの存在は、サンプル中１より多い結晶構造を示しうる。シミュレートされたＰＸＲＤは、単一結晶Ｘ線データから計算されうる（Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963を参照; Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80も参照）。好ましくは、結晶構造は、シミュレートされたＰＸＲＤパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、全ピーク面積の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましいのは、シミュレートされたＰＸＲＤパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、全ピーク面積の１％未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する本発明の結晶構造である。

本明細書に記載される本発明の様々な結晶構造は、当業者に公知の様々な分析技術を用いて、互いに識別可能でありうる。このような技術には、これらに限らないが、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる。

結晶構造の製造
本発明の結晶構造は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶構造の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(counter solvents)の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶構造の製造に用いられうる。

多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana 1999において議論される。

種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。当業者にとって明らかであるように、種晶の添加は、特定の結晶構造の成長を制御する手段として、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を制御する手段として用いられる。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶構造からの結晶化度においていずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）ももたらさないことに注意を払うべきである。

本明細書で用いられるように、用語「室温」または「ＲＴ」は、２０〜２５℃（６８〜７７°Ｆ）の周囲温度を示す。

一般に、下記の結晶性化合物Ｉａの製造において、溶媒は、好ましくは下記の容積密度を有する結晶性化合物Ｉａの形成を可能にするために用いられる。

本発明の構造Ｉａ（Ｓ−ＰＧ）ＳＣ−３の結晶性化合物を、反応式Ｉに示される下記の要約した反応に従って製造する。

反応式Ｉ

反応式Ｉに示されるように、ルイス酸である活性化基（例えばＢＣｌ₃・Ｍｅ₂Ｓ、ＢＢｒ₃、ＢＦ₃ＯＥｔ₂、ＢＣｌ₃、またはＢＦ₃・２ＣＨ₃ＣＯＯＨ、好ましくはＢＦ₃ＯＥｔ₂またはＢＦ₃・２ＣＨ₃ＣＯＯＨ）、並びに有機溶媒（例えばＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＮ／トルエンもしくはＣＨ₃ＣＮ／ジクロロメタン、塩化メチレン）または水の存在下、約−１５〜約２５℃、好ましくは約５〜約１０℃の範囲内の温度で、化合物ＢまたはＩｆまたはＩｇ（ひとまとめにして化合物Ｂと呼ぶ。化合物Ｂは非結晶固形物または結晶性固形物の形態（ＩｆまたはＩｇ））を、還元剤（例えば水素化シリル、好ましくは水素化アルキルシリル、より好ましくはトリエチルシラン（または水素化トリエチルシリル））で処理して化合物Ｂを還元し、対応の基礎となる化合物Ｉ：

を形成し、それを反応混合物から分離し、（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）および有機溶媒、例えば上記で示した酢酸アルキル、好ましくは酢酸イソプロピル、またはｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で処理し、化合物（（Ｓ）−ＰＧ）Ｉａの種晶（約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５％〜約３％の範囲内の種晶Ｉａ：化合物Ｂのモル比）を適宜加えて、化合物（（Ｓ）−ＰＧ）Ｉａの結晶スラリーを形成し、結晶性化合物（（Ｓ）−ＰＧ）Ｉａを結晶スラリーから析出する。

反応式Ｉの上記の要約した反応を実行する際、シリル還元剤を、約１．２：１〜約４．５：１、好ましくは約２：１〜約４：１の範囲内の化合物Ｂに対するモル比で用い、一方、活性化基（ルイス酸）を、約１．２：１〜約４．５：１、好ましくは約２：１〜約４：１の範囲内のシリル還元剤に対するモル比で用いる。（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）を、約０．９：１〜約１．５：１、好ましくは約０．９８：１〜約１．２：１の範囲内の化合物Ｂに対するモル比で用い；水を、約０．９５：１〜約５：１、好ましくは約０．９９：１〜約２：１の範囲内の（Ｓ）−ＰＧに対するモル比で用いる。

本発明の構造Ｉａ（（Ｓ）−ＰＧ）ＳＣ−３型の結晶性化合物はまた、以下に示す反応式ＩＩに従っても製造されうる。
反応式ＩＩ

その中で、好ましくは窒素のような不活性雰囲気下、約５０〜約８５℃、好ましくは約６０〜約８０℃の範囲内の高温で、化合物Ａを、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはメタノール）、水および塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ、好ましくはＮａＯＨ）水溶液で処理して、化合物Ｉを形成する。

塩基水溶液を、約３．５：１〜約５．５：１、好ましくは約３：１〜約５：１の範囲内の化合物Ａのモル比で用いる。

化合物Ｉを含む反応混合物を、有機溶媒（例えばメチルブチルエーテル（ＭＴＢＥ）または上記の酢酸アルキル、好ましくは酢酸イソプロピル、またはＭＴＢＥ）で処理して化合物Ｉを析出し、それを（Ｓ）−プロピレングリコールで処理して、結晶性生成物Ｉａ（Ｓ）−ＰＧ，ＳＣ−３型を含む濃厚スラリーを形成する。適宜、化合物（（Ｓ）−ＰＧ）Ｉａの種晶を反応混合物に加える。通常の方法を用いて、例えば、化合物Ｉａのスラリーを有機溶媒（例えばシクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサン、好ましくはシクロヘキサン）で処理して結晶性化合物Ｉａをスラリーから分離し、結晶性化合物Ｉａを回収する。

化合物Ｉａの形成を実行する際、（Ｓ）−ＰＧを、約０．９：１〜約１．５：１、好ましくは約０．９８：１〜約１．２：１の範囲内の化合物Ｉに対するモル比で用いる。

上記で示されるように、化合物Ｉの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物Ｉｂは、（Ｓ）−プロピレングリコールの代わりに（Ｒ）−プロピレングリコールが用いられることを除いては、対応の（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物Ｉａに類似する方法で製造されうる。

モノＥｔＯＨ二水和物（エタノールまたはＥｔＯＨ／構造）ＳＡ−１型（化合物Ｉｃ）を製造するための本発明の方法を、以下の反応式ＩＩＩに示す。
反応式ＩＩＩ

その中で、沸騰するまで加熱することによって、化合物Ａをエタノールに溶解し、次いで約１：１〜約３：１、好ましくは約１．５：１〜約２．５：１の範囲内のエタノールに対する容積比で水を加える。エタノールを加え、混合物を約−１０℃〜約−３０℃、好ましくは約−１５℃〜約−２５℃の範囲内の温度に冷却する。化合物ＩｃをモノＥｔＯＨ二水和物の結晶として回収する。

エチレングリコール二水和物構造ＳＢ−１型およびＳＢ−２型（それぞれ、化合物ＩｄおよびＩｅ）を製造するための本発明の方法を、以下のように実行する。

約１．５〜約２時間、好ましくは約０．３０分〜約１時間、約３５〜約５５℃、好ましくは約４０〜約５０℃の範囲内の温度で加熱することで、化合物Ａをエチレングリコール水溶液（約１：１〜約０．４：１、好ましくは約０．７：１〜約０．５：１の水：エチレングリコール）に溶解することによって、化合物ＩｄＳＢ−１型を製造する。混合物を約１０〜約２２℃、好ましくは約１４〜約１６℃の範囲内の温度に冷却し、モノＥｔＯＨ二水和物結晶Ｉｃまたはエチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−１型Ｉｄの種晶を、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の範囲内の化合物Ａに対するモル比で加えて、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−１型Ｉｄを形成する。

本発明に従って、約１．５〜約２時間、好ましくは約０．３０分〜約１時間、約３５〜約５５℃、好ましくは約４０〜約５０℃の範囲内の温度で加熱することで、化合物Ａをエチレングリコール水溶液（約１：１〜約０．４：１、好ましくは約０．７：１〜約０．５：１の水：エチレングリコール）に溶解することによって、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−２型Ｉｅを形成する。混合物を約１０〜約３０℃、好ましくは約２０〜約２５℃の範囲内の温度に冷却し、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−２型Ｉｅの種晶を、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の範囲内の化合物Ａに対するモル比で加えて、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−２型Ｉｅを形成する。

化合物Ｂの結晶形、すなわちＩｆを製造するための本発明の方法を、以下に示される反応式ＩＶに従って実行する。

本発明の結晶性１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆを、以下の反応式ＩＶに従って製造する。
反応式ＩＶ

その中で、非結晶性化合物Ｂ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号または米国特許第６，５１５，１１７号に記載されたように製造されうる）を、好ましくは実質的に純粋な形態（例えば純度５０〜１００％）で、トルエン／酢酸アルキル（例えば酢酸エチル）と混合し、混合物を約５０〜約７０℃、好ましくは約５５〜約６５℃の範囲内の温度に加熱し、２−ブチン−１，４−ジオールを加え、該ジオールが溶解するまで上記のように加熱し、化合物Ｉｆの種晶を加え、混合物を冷却して、化合物Ｉｆの結晶を形成する。

結晶性化合物Ｉｆを製造するための別法において、化合物Ｂを、約５０〜約７０℃、好ましくは約５５〜約６５℃の範囲内の高温で、酢酸アルキル（例えば酢酸ブチル）または酢酸アルキル／ヘプタン（０．５：１〜１．５：１）の混合物に溶解し、１，４−ブチンジオールを加え、混合物を室温に冷却して、化合物Ｉｆの結晶を形成する。

好ましい態様において、化合物Ｉｆを、約１：１〜約１９：１、好ましくは約４：１〜約９：１の範囲内の酢酸アルキルに対するトルエンの容積比を含む、化合物Ｂおよびトルエン／酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）の混合物から結晶化する。１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの形成を可能にするため、トルエン／酢酸アルキルの混合物には、約４０：１〜約９０：１、好ましくは約６０：１〜約８０：１の範囲内の化合物Ｂに対するモル比を与えるのに十分なトルエンが含まれている。

１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆを形成するための結晶化は、出発の化合物Ｂの重量に基づいて、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の量で化合物Ｉｆの種晶を用いてさらに容易に遂行されうる。

別の好ましい態様において、出発の化合物Ｂの重量に基づいて、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の結晶性化合物Ｉｆの種晶を用い、Ｉｆの種晶を適宜加えることで、化合物Ｂおよび酢酸アルキル／ヘプタン（好ましくは酢酸ブチル／トルエン）の混合物から化合物Ｉｆ（精製してもよいしまたは精製しなくてもよい）を結晶化する。約０．５：１〜約２：１、好ましくは約１：１〜約１：１．５の範囲内のヘプタンに対する容積比で酢酸アルキルを用いる。

結晶性１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆはまた、反応式ＩＶＡに示される連続工程でも製造されうる。

溶媒和物Ｉｆの合成には、化合物Ｅおよび化合物Ｄを用いた２つの連続工程：
（１）化合物Ｅをリチウム化(Lithiation)してリチウム化中間体Ｇを生成する工程、および
（２）リチウム化中間体Ｇを化合物Ｄとカップリングさせる工程
が含まれる。
反応式ＩＶＡ

次に、図２２を参照して、反応工程の流れ図（本明細書に引用される米国特許第７，１６４，０１５号に開示されたものに類似する）を示す。この態様において、反応式ＩＶＡに示される化合物Ｉｆを製造するための全工程を、非低温条件下で行う。Ｌｉおよびハロゲン交換に適した基を有する芳香族反応物Ｅを、室温で第一容器１に保存する。リチウム試薬Ｑを、また室温で第二容器２に注ぎ込む。芳香族反応物Ｅおよびリチウム試薬Ｑを、それぞれポンプ３および４で、容器１および２から第一のジャケット付き(jacketed)スタティックミキサー５に移す。リチウム化アニオン種を生成する反応の温度を、冷却装置６によって第一ミキサー５中で、約−３０℃〜約２０℃に制御する。

このように形成されたリチウム化アニオン種Ｇを、通常の移送ライン１９を通して第一ミキサー５から第二スタティックミキサー２２に直接注ぎ込む。カルボニル置換反応物Ｄを室温で第三容器２０に注ぎ込み、それを冷却装置２６（約−１０〜約−３０℃の範囲内の温度に冷却される）を通してポンプ２１で移し、次いで第二のジャケット付きスタティックミキサー２２に移す。グリコシド生成物Ｈを生成する反応は、第二冷却装置２３によって第二ミキサー２２内で制御される。

Ｈを通常の反応器２５に注ぎ込み、それをアルコール溶媒、好ましくはＭＳＡ／ＭｅＯＨまたはＨＣｌ／ＭｅＯＨ中、酸で処理する場合、グリコシド化条件下でのさらなる処理が起こって、Ｈ’（脱シリル化ヘミケタール）を形成し、それはさらにグリコシドＢに変換する。さらに追加のワークアップを行い、逆抽出し、２−ブチン−１，４−ジオール（Ｊ）のトルエン／ＥｔＯＡｃ溶液で結晶化することによって、結晶性生成物Ｉｆを生じる。反応器２５は、いずれの後続反応の過程でも、室温または他の非低温で維持されうる。

用いられるリチウム試薬は、好ましくは有機リチウム試薬である。適当な有機リチウム試薬には、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉが含まれる。他のものは、当業者にとって明らかである。

反応の完了後、目的の生成物Ｉｆは、有機化学の分野で広く知られている技術（例えば沈殿、溶媒抽出、再結晶、およびクロマトグラフィー）に従って単離および精製されうる。脱保護した化合物Ｉｆは、それ自身、有用な中間体または最終生成物でありうる。当業者に知られている方法を用いて、化合物Ｉｆをさらに反応させて、その医薬的に許容される酸付加塩または塩基性塩を得てもよい。

温度および反応時間は、反応式ＩＶＡに示される連続工程の設計における２つの重要なパラメータであり：リチウム化を、反応時間の数分から数秒で、−３０℃（またはそれ以下）〜２０℃（またはそれ以上）、好ましくは約−１７℃〜約−１０℃で連続的に操作してもよい。後に続くカップリング反応について、リチウム化誘導体Ｇのストリーム(stream)を、ミキサー中で、化合物Ｄのストリーム（第３フィード(feed)）とさらに混合する。次いで、完了するのに追加の反応時間が必要である場合は、混合流(mixed flow)を流通反応器(flow reactor)に送ってもよい。カップリング反応を、反応時間の数分から数秒で、−３０℃〜−１０℃（またはそれ以上）、好ましくは約−３０℃〜約−２０℃のより高い温度で連続的に操作してもよい。次いで、本明細書に記載したさらなる反応のために、カップリングストリームをバッチ反応器に送る。低温バッチ反応器のスケールと比較して、有効な温度制御を有する小さな流通反応器を用いたリチウム化およびカップリング反応は、連続処理によって、より高い温度で十分統合および操作されうる。

上記の工程における連続リチウム化の操作温度は、２０℃（これに限らないが）までであってもよく、好ましくは−１７〜−１０℃であるが、目的のリチウム化中間体Ｇの＞９５ＲＡＰを生じる。

カップリング反応において、−２０℃〜−３０℃での上記の工程からのカップリング生成物は、好ましくは７０〜７９ＲＡＰの範囲にある。

化合物Ｉｆは、反応式ＩＶＢに示される結晶性中間体Ａを製造するのに用いられうる。

反応式ＩＶＢ
中間体Ａの製造

反応式ＩＶＢに関して、固体の化合物Ｉｆ、固体のＤＭＡＰ、液体のアセトニトリル、および液体の無水酢酸を約７０〜約８５℃の範囲内の温度に加熱し、反応が完了するまで保持する。

バッチを冷却する（例えば５℃）。トリエチルシランと酢酸三フッ化ホウ素の複合体または他のルイス酸（反応式Ｉについて記載したもの）を反応混合物に加える。反応の完了後、アセトンまたは他の溶媒を加える。バッチを加温し（例えば約２０〜約３０℃）、トリエチルシランが消費するまで保持する。ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、バッチを混合し、上相と下相が形成するまで静置する。最小攪拌(minimum agitation)までアセトニトリルを蒸留して取り除くことによって、豊富な上相中の生成物のバッチ容積を減らす。高温（＞６０℃）でＳＤＡ３Ａエタノールを加える。

冷却するかまたは種晶（湿式粉砕した化合物Ｉｆ、窒素噴射で粉砕した(nitrogen jet milled)化合物Ｉｆ、または先のバッチの化合物Ｉｆに基づいて５重量％）を加えながら冷却することによって、生成物Ａを晶出する。

生成物を、ＳＤＡ３Ａエタノールからウェットまたはドライケーキとして再結晶する。

本発明の結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇを、以下の反応式Ｖに従って製造する。
反応式Ｖ

その中で、非結晶性化合物Ｂ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５号または米国特許第６，５１５，１１７号に記載されたように製造されうる）を、好ましくは実質的に純粋な形態（純度５０〜１００％）で、メタノール、メタノール／トルエンの混合物、またはメタノール／トルエン／ヘプタンの混合物、メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタンの混合物、またはメタノール／トルエン／酢酸エチルもしくは他の酢酸アルキルの混合物に攪拌しながら溶解して、結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇを含む白色スラリーを形成する。結晶性ジメタノール溶媒和物Ｉｇは、通常の方法、例えば濾過を用いてスラリーから回収されうる。

結晶化を促進するのに約２０〜２５℃までの高温が用いられうるが、上記の方法は、室温で行われてもよい。

好ましい態様において、化合物Ｉｇを、約６：１〜約１：１、好ましくは約３：１〜約５：１の範囲内のメタノール対トルエンの容積比を含むメタノール／トルエンの混合物から結晶化する。ジメタノール溶媒和物Ｉｇの形成を可能にするために、メタノール／トルエンの混合物には、約８０：１〜約１０：１、好ましくは約４０：１〜約２０：１の範囲内の化合物Ｂに対するモル比を与える十分なメタノールが含まれる。

ジメタノール溶媒和物Ｉｇを形成するための結晶化は、出発の化合物Ｂの重量に基づいて、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の量で化合物Ｉｇの種晶を用いて、さらに容易に遂行されうる。

別の好ましい態様において、化合物Ｉｇ（精製されていてもよくまたは精製されていなくてもよい）は、出発の化合物Ｂの重量に基づいて、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％を用いて結晶性化合物Ｉｇの種晶を加えながら、メタノール／トルエン／ヘプタンの混合物から結晶化される。メタノールは、約１：０．５〜約１：６、好ましくは約１：１．５〜約１：２．５の範囲内のトルエンに対する容積比で用いられ、ヘプタン：トルエンの容積比は、約２：１〜約０．５：１、好ましくは約１．３：１〜約０．５：１の範囲内である。

本発明の結晶性複合体１：２Ｌ−プロリンＩｈを、以下の反応式ＶＩに従って製造する。
反応式ＶＩ

その中で、Ｌ−プロリンの水溶液を、約７０〜約９０℃の範囲内の温度に加熱し、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはイソプロピルアルコールを加える。化合物Ｉの溶液を上記のＬ−プロリン溶液（攪拌する）に加え、その中で、化合物Ｉは約０．５：１のＬ−プロリンに対するモル比で用いられる。固形物が形成する間、溶液を室温にゆっくりと冷却する。溶液を濾過して固形物を除去し、それをアルコール溶媒で洗浄する。固形物を乾燥し、１：２Ｌ−プロリン結晶性複合体Ｉｈ，３型，Ｎ−１である白色固形物の形態で回収する。

本発明の結晶性１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉを、以下の反応式ＶＩＩに従って製造する。
反応式ＶＩＩ

Ｌ−プロリンのエタノール／水の溶液を沸騰するまで加熱し、化合物Ｉのエタノールまたは他のアルコール溶媒の溶液を加える。生じた溶液を、固形物（通常の方法を用いて回収される、Ｌ−プロリンを有する１：１結晶性複合体Ｉｉ）が形成する−１０〜−２５℃に冷却する。１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉを製造する上記の方法を実行する際に、約１：４〜約１：６の範囲内の化合物Ｉに対するモル比でＬ−プロリンを用いる。

本発明の結晶性Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｉｊを、以下の反応式ＶＩＩＩに従って製造する。
反応式ＶＩＩＩ

その中で、Ｌ−プロリンおよび化合物Ｉ（４．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール／水の溶液を７０℃に加熱して、透明な溶液を得る。生じた溶液を−２０〜−２５℃に冷却し、Ｌ−プロリンを有する１：１複合体Ｉｉの種晶を加える。−２０℃で３日後、固形物を濾過で集め、濾過ケーキを冷エタノール（−２０℃）で洗浄する。通常の方法を用いて、生じた固形物を懸濁し、白色結晶性固形物Ｉｊ，Ｈ０．５−２として回収する。

本発明の結晶性Ｌ−フェニルアラニン複合体Ｉｋを、以下の反応式ＩＸに従って製造する。
反応式ＩＸ

Ｌ−フェニルアラニンを、加熱しながら水に溶解する。生じた溶液を濾過し、化合物Ｉを含むエタノール（または他のアルコール）溶液に加える。生じた溶液を７０〜９０℃で加熱し、室温にゆっくりと冷却する（結晶形成が５５℃で観察される）。溶液を、通常の回収方法に付す。Ｌ−フェニルアラニン複合体Ｉｋを、Ｌ−Ｐｈｅを有する化合物Ｉの１：１複合体と同定される白色固形物として回収する。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に記載するために与えられる。本発明を遂行するために現在考えられる最良の態様を示すこれらの実施例は例証するためのものであり、本発明を限定する主旨ではない。

式Ｉの化合物の製造は、米国特許第６，４１４，１２６号に一般的に記載されており、その全体が本明細書に引用される米国特許第５，５１５，１１７号、米国特許第６，４１４，１２６号、および米国特許第５，５１５，１１７号の反応式１および実施例１に具体的に記載されている。式（Ｉ）の化合物の安定な形態は、溶媒和物（例えば、水和物）として結晶化されうる。

実施例
結晶構造の製造
実施例１
（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）構造−ＳＣ−３型−式Ｉａの製造

化合物Ａは、米国特許６，５１５，１１７の実施例１、パートＥに記載されるように製造されうる。

熱電対および窒素入口を備えたガラス反応器（１０Ｌ）に、ＭｅＯＨ（１．２５Ｌ）、脱イオン水（３．６Ｌ）を入れ、続いて５０％ＮａＯＨ水溶液（２０５．９ｍＬ、３．８９９ｍｏｌ）を入れた。メスシリンダー内に残存するＮａＯＨ溶液を、水（９４ｍＬ）とともに反応容器に移した。化合物Ａ（５０３．１１ｇ、０．８７２ｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、１．５時間かけて〜６８℃に加熱した。１時間後、循環浴温(circulation bath temperature)を８０〜７０℃に低下させ；内部温度は６５℃となった。全３時間後、ＨＰＬＣ¹によって反応の完了が示された，化合物ＩＡＰ〜９９．５。混合物を２５℃に冷却した後、酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで水層を分離し（ｐＨ＝１２．５）、有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄の間、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を用いて二相系のｐＨを６．０に調整し、次いで水層を分離した²。有機層を別々の容器内に集めた。反応器を水（２Ｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、窒素ガスを流した。化合物Ｂの湿った溶液を反応器内に再び入れ、（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）（６７．０３ｇ、０．８７２モル）を導入した。適宜、（Ｓ）−ＰＧＩａの種晶をこの段階で加えてもよい。瞬時の結晶化によって濃厚スラリーが得られた。１時間攪拌した後、シクロヘキサン（２．５Ｌ）を１０分かけてすばやく加え、２１時間攪拌し続けた。生成物を濾紙（ワットマン＃５、ブフナー漏斗２４”直径）を通して濾過した。濾過をすばやく行い、約１５分かけた。濾過ケーキをＭＴＢＥ／シクロヘキサン（２×１Ｌ）の混合物（１：１）で洗浄し、吸引下で０．５時間乾燥した。固形物をパイレックストレーに移し、ＫＦによる水分析が一水和物（３．６重量％）に一致するまで、２日間、乾燥器の中で２５〜３０℃で減圧乾燥した（２５ｍｍＨｇ）。（Ｓ）−ＰＧ生成物Ｉａを、雪のように白い固形物として得た（０．４２５ｋｇ、収率９７％），ＨＰＬＣ³ ＡＰ９９．７。

ＭＴＢＥのような溶媒に化合物Ｉを溶解し、生じた溶液を（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、種晶を使用せずに上記のように行うことによって、種晶を製造してもよい。
¹ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）Ｓ３，４．６×５０ｍｍ。溶媒Ａ：０．２％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液。溶媒Ｂ：９０％ＣＨ₃ＣＮ／１０％Ｈ₂Ｏ最初の％Ｂ＝０、最後の％Ｂ＝１００グラジエント時間８分；保持時間３分。積分(Integration)停止時間１１．０分。流速２．５ｍｌ／分。ＵＶ波長２２０ｎｍ。
²相分離の前にＮａＯＨを用いて中和を行い、生成物の混入を防いだ。中和せずに製造した（Ｓ）−ＰＧ構造は、わずかに塩基性であった［水中で超音波処理した懸濁液のｐＨ８．３（〜２０ｍｇ／ｍｌ）］。
³ＨＰＬＣ法：移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡのＨ₂Ｏ溶液。移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡのＣＡＮ溶液。カラム：ＹＭＣＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ４．６×１５０（３μ）。グラジエント：４５分かけて３０〜９０％Ｂ、５分保持；３０％Ｂに戻し、１０分間再平衡化。波長：２２０ｎｍ。注入容積：１０μl。温度：周囲

実施例１Ａ
（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）構造−ＳＣ−３型−式Ｉａ

手順
化合物Ａ（２０ｇ）を、周囲の温度および圧力で反応器に入れた。メタノール（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ、４９．７５ｍＬ）を反応器に加え、反応混合物を８０℃または還流するまで加熱し、反応の完了＜０．５ＡＰのために約２〜３時間保持した。バッチを２０℃に冷却し、濃ＨＣｌまたは１Ｎ酢酸（〜１ｍＬ／ｇｍの投入が必要）を用いてｐＨ６．０〜７．５に中和した。

抽出
生成物を反応混合物から酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中に抽出し、水相を分離し、伝導度＜１０ｍＳ（〜４ｍＬ／ｇｍを投入）まで有機層を水で洗浄した。水相を分離した。

結晶化
（Ｓ）−（＋）−１，２プロパンジオール（２．８ｇ、１．０５当量）を反応混合物に加えた。バッチに化合物Ｉの種晶（０．１ｇ）を加えた。シクロヘキサン（１６０ｍＬ）を加え、バッチを室温〜５℃に冷却した。単離の少なくとも１時間前に、バッチを室温〜５℃で攪拌した。

単離および乾燥
それぞれの単離したケーキを、容量で５０／５０の酢酸イソプロピル／シクロヘキサン混合物で洗浄した。ケーキを真空オーブン中、十分な減圧下、３０℃で乾燥した。（ＫＦ＝３．６％〜４．１％の場合、ケーキは乾燥している）。
収率＝８４％（但し、補正されていない）
典型的な純度＝９９．８１ＡＰ
典型的なＰＧ含量＝１５．１〜１５．８％（ＧＣによる）

実施例２
（Ｒ）−プロピレングリコール構造−Ｉｂの製造

（Ｓ）−プロピレングリコールの代わりに（Ｒ）−プロピレングリコールを用いたことを除いては、（Ｓ）−プロピレングリコール構造Ｉａ（実施例１）についての上記と同じ方法を用いて、（Ｒ）−プロピレングリコール構造を製造した。

実施例３
モノＥｔＯＨ二水和物（エタノールまたはＥｔＯＨ構造）−ＳＡ−１型−式Ｉｃの製造

沸騰するまで加熱することによって、化合物Ａ（１．０ｇ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（７ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を、２０℃、５℃および−２０℃で結晶化するために３つに分割した。−１０〜−２０℃に冷却した後、Ｍ．Ｐ．４０〜４１℃を有する結晶が形成された。

実施例４および５
エチレングリコール構造ＳＢ−１およびＳＢ−２型（それぞれ式ＩｄおよびＩｅ）の製造

エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−１型Ｉｄの多形形態(polymorphic form)を得るために、３０分間４５℃で加熱することによって、化合物Ａ（０．５ｇｍ）をエチレングリコール水溶液（０．３ｍＬ水：０．５ｍＬエチレングリコール）に溶解した。室温に冷却して、ＳＢ−１（１０ｍｇ）の種晶を加えた。反応混合物を１６時間攪拌して、白色結晶性固形物を得た。結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。エチレングリコール二水和物種晶ＳＢ−１型Ｉｄの多形形態を得るために、化合物Ａをエチレングリコール水溶液に溶解し、（Ｓ）−プロピレングリコール結晶ＳＣ−３型Ｉａを加えて、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−１型Ｉｄ（実施例４）を得た。これらの結晶を濾過し、過剰の水で洗浄した。

エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−２型Ｉｅ（実施例５）の多形形態を得るために、加熱することによって、化合物Ａをエチレングリコール水溶液に溶解した。冷却して、モノＥｔＯＨ二水和物結晶ＳＡ−１型，Ｉｃの種晶を加えて、エチレングリコール二水和物結晶ＳＢ−２型Ｉｅ（実施例５）を得た。これらの結晶を濾過し、過剰の水で洗浄した。

ＳＢ−１およびＳＢ−２型についての¹ＨＮＭＲ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH3) 3.15 (m, 4H,), 3.33 (bs, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H), 3.6 (bdd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4.43 (t, 1H, J = 7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H, J = 2.4, OH), 4.95 (q, 1H, -OH), 6.82 (d, 2H, J = 11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J= 10.96, Ar-H; ¹³C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.

実施例６
（Ｓ）−ＰＧ溶媒和物ＳＣ−３型Ｉａの製造

窒素雰囲気下、８〜１０℃のバッチ温度で、アセトニトリル（１２ｍＬ）に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(borontrifluoride diethyletherate)（２．３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）および水（０．８２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を入れた。上記の混合物を約１時間保持した後、トリエチルシラン（３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を約１時間保持し、次いで化合物Ｂ（実施例１７に記載されているように製造）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を加えた。バッチを５〜１０℃に保持した。ＨＰＬＣによる決定で反応が完了し、反応混合物を酢酸アンモニウム（２４ｍＬ；８５ｇ）の水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、生成物に富む有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物に富む有機相を減圧濃縮した。

水（１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．３ｇクルードの化合物Ｂの投入に基づく）、（Ｓ）−プロピレングリコール（５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ、〜１７ｍＬ／ｇ化合物Ｂを投入）、化合物Ｉａの種晶（〜２０ｍｇ）を混合し、１時間保持して、結晶スラリーを形成した。シクロヘキサン（１０ｍＬ、３３ｍＬ／ｇ化合物Ｂ（投入））を加えた。結晶性生成物（Ｉａ）を濾過（４〜５％）によって単離し、２０〜２５℃で減圧乾燥した。

実施例７
結晶性ＭｅＯＨ溶媒和物Ｉｇの製造

純粋な化合物Ｂをメタノールに溶解し、室温で攪拌することによって、メタノール溶媒和物Ｉｇの結晶を得た。数日後に白色スラリーが形成され、結晶性メタノール溶媒和物Ｉｇであることが分かった。

実施例６に記載される結晶性化合物Ｉａの製造において、化合物Ｂの代わりにこのように形成された結晶性ジＭｅＯＨ溶媒和物Ｉｇを用いてもよい。

実施例８
種晶を用いた、精製されていない化合物Ｂの８０／２０メタノール／トルエン溶液からの結晶性ジＭｅＯＨ溶媒和物Ｉｇの製造
化合物Ｂ（６ｇ、ＨＰＬＣＡＰ約８０％）を８０／２０メタノール／トルエン（１５ｍＬ）に溶解した。

化合物Ｉｇ結晶の種晶（出発の化合物Ｂの約１％）を加え、混合物を冷却して、結晶を含有するスラリーを形成した。

スラリーを６時間攪拌し、次いで単離した。

ウェットケーキが結晶性メタノール溶媒和物Ｉｆであることが分かったが、数時間空気にさらす(left open)と結晶化度を失う。

実施例９
種晶を用いた、精製されていない化合物Ｂのメタノール／トルエン／ヘプタン溶液からの結晶性ジＭｅＯＨ溶媒和物Ｉｇの製造
化合物Ｂ（２．５ｇ、９１．５％）を、磁気攪拌子を有するシンチレーションバイアルに加えた。

トルエン（４ｍＬ）を加えて、化合物Ｉａを溶解した。

メタノール（２ｍＬ）を加えた。次に、化合物Ｉｇ結晶の種晶（約１％）を加えた。

ヘプタン（４ｍＬ）を３０分かけて加え、混合物を１２時間攪拌した。ウェットケーキをブフナー漏斗で単離した。ウェットケーキが結晶性メタノール溶媒和物Ｉｇであることが分かった。それを３０℃で減圧乾燥した。生じた粉末は、結晶化度を失った。

収率＝１．７ｇ＝７４．５％（但し、補正されていない）。結晶のＸＲＤパターンの評価：図１０。

実施例６に記載される結晶性化合物Ｉａの製造において、化合物Ｂの代わりにこのように形成された結晶性ＭｅＯＨ溶媒和物Ｉｇを用いてもよい。

実施例１０
種晶を用いた、化合物Ｂのトルエン／酢酸エチル溶液からの結晶性１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの製造
１，４−ブチンジオール溶媒和物を、酢酸アルキル（例えば酢酸エチル、酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル）、アルコール（例えばイソプロパノール、ブタノール）または水中でも結晶化してもよい。酢酸アルキル中で結晶化する場合、トルエンおよびヘプタンは貧溶媒として作用する。

５０ｇ（９０．３重量％）の化合物Ｂをトルエン（６７５ｍＬ）に溶解した。溶液を６０℃に加熱し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。１．５当量２−ブチン−１，４−ジオール（＝１３．３ｇ）を加え、ブチンジオールが溶解するまで混合物を６０℃で保持した。溶液を５５℃に冷却し、１，４−ブチンジオール化合物Ｉｆの０．１％種晶（５０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で１時間保持した。化合物Ｉｆは結晶化し始めた。混合物を６時間かけて２５℃に冷却した。生じたスラリーを３時間攪拌し、次いで単離し（母液の濃度は＜３ｍｇ／ｍＬであった）、濾過し、トルエン（１８０ｍＬ）＋酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で減圧乾燥して、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの結晶を得た。

ＨＰＬＣＡＰ＝９９．５％。効力(Potency)＝８０．７重量％（１：１溶媒和物についての予測される効力＝８３．６％）。収率＝９５％。

実施例１１
化合物Ｂの酢酸ブチル／ヘプタン溶液からの結晶性１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの製造
化合物Ｂ（０．５ｇ、９１重量％）を、６０℃で酢酸ブチル（３．５ｍＬ）＋ヘプタン（３．５ｍＬ）に溶解した。２−ブチン−１，４−ジオール（１．５当量）を加え、混合物を室温に冷却した。生じたスラリーを１２時間攪拌し、濾過し、１：１酢酸ブチル：ヘプタン（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆの結晶を得た。効力＝８５．１％。収率＝９０％。

化合物Ｂの代わりに１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆを用い、ＢＦ₃ＯＥｔ₂の代わりにルイス酸ＢＦ₃・２ＣＨ₃ＣＯＯＨを用いて、結晶性化合物Ｉａを形成してもよい。

実施例１２
Ｌ−プロリンを有する１：２結晶性複合体−構造Ｉｈ，３型の製造

Ｌ−プロリン（１１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を８０℃に加熱し、イソプロパノール（１００ｍＬ）を加えた。Ｌ−プロリンのすばやく攪拌した溶液に、室温の化合物Ｉ（２１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。固形物が形成され、溶液をゆっくりと室温に冷却した。溶液を濾過し、生じた固形物をイソプロパノールで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。固形物を真空オーブンで乾燥して、Ｌ−プロリンを有する１：２結晶性複合体（構造Ｉｈ，３型）として化合物Ｉを含有する白色固形物を得た（３０．４ｇ）。

実施例１３
Ｌ−プロリンを有する１：１結晶性複合体−構造Ｉｉ，６型の製造

Ｌ−プロリン（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の９０％エタノール／水の溶液（１．１ｍＬ）を沸騰するまで一時的に加熱し、化合物Ｉ（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）を加えた。生じた溶液を、結晶が形成される間の２時間、−２０℃に冷却した。溶液を室温で２日間保存した。容器を遠心分離し、上澄みを除去した。残存する固形物をＭＴＢＥ（１ｍＬ）中で洗浄し、固形物を減圧乾燥して、Ｌ−プロリンを有する１：１結晶性複合体（構造Ｉｉ，６型）において化合物Ｉを含有する白色固形物を得た（０．０２５ｇ）。

実施例１４
Ｌ−プロリン化合物Ｉ半水和物−構造Ｉｊの結晶性Ｈ．５−２型の製造

Ｌ−プロリン（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（４．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の９７％エタノール／水の溶液（３１ｍＬ）を７０℃に一時的に加熱して、透明な溶液を得た。生じた溶液を−２０℃に冷却し、Ｌ−プロリンを有する化合物Ｉ１：１複合体構造Ｉｉ６型の種晶を加えた。−２０℃で３日後、固形物を濾過で集め、濾過ケーキを冷エタノール（−２０℃）で洗浄した。生じた固形物をヘプタン（５ｍＬ）中で懸濁し、続いて濾過し、ヘプタンで洗浄して、白色固形物を得た（０．３ｇ）。溶媒をゆっくり蒸発させ、少し加熱／冷却しながら、該物質（０．０２ｇ）を２０／１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏからさらに結晶化して、単位格子あたり４モルの化合物Ｉ、４モルのＬ−プロリンおよび２モルの水の比を含む、Ｌ−プロリンを有する１：１複合体の半水和物（構造ＩｊＨ．５−２型）のより大きなＸ線特性(X-ray quality)の結晶を成長させた。

実施例１５
Ｌ−フェニルアラニンを有する１：１結晶性複合体−構造Ｉｋ，２型の製造

Ｌ−フェニルアラニン（４２４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、８０℃で水（６ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を濾過し、化合物Ｉ（１グラム、２．３６ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（６．５ｍＬ）に加えた。生じた溶液を８０℃に加熱し、ゆっくりと室温に冷却した（５５℃で最初に結晶形成が観察された）。溶液を４℃で保存した。溶液を濾過し、結晶を２０％水／エタノールで洗浄して、Ｌ−Ｐｈｅ：化合物Ｉの複合体を得た。この物質を上記のように５０％水／エタノール（１０ｍＬ）からさらに再結晶して、¹ＨＮＭＲ積分(integration)によって決定される、Ｌ−Ｐｈｅ（６４％）を有する化合物Ｉの１：１．３複合体構造Ｉｋ，２型として同定される白色固形物を得た（９１０ｍｇ）。

実施例１６
連続的なリチウム化およびカップリング反応による化合物Ｉｆの製造

反応式ＩＶＡおよび図２２に示されるものに類似する反応式を用いた。

リチウム化反応器５（ジャケット付きスタティックミキサー５）のための冷却装置（−３０℃）を組み立てた。

カップリング反応器２２（ジャケット付きスタティックミキサー２２）のための冷却装置（−３０℃）、および化合物Ｄ／トルエンをフィードするための予冷した熱交換器（図２２には示されていない）を組み立てた。

連続的なリチウム化
Ｅ／ＴＨＦ／トルエン（２．７４ｍｌ／分）およびＱ（すなわち、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液、０．４１ｍｌ／分）の２つのフィード(feed)を、ジャケット付きスタティックミキサー５（−３０℃）を通して混合した。

Ｄ／トルエンの供給を注入する(pumping)前に、メークアップフロー(make-up flow)としてトルエン（２．９６ｍｌ／分）をシステムに送って、全流量を６．１ｍｌ／分で一定に維持した。

ＨＰＬＣ分析のため、リチウム化スタティックミキサー５の出口でサンプルを集めた。
（ａ）カップリング反応の開始する前、および
（ｂ）反応混合物をＭＳＡ−ＭｅＯＨ反応器内に集めた後
に、サンプルを取った。

連続的なカップリング反応
リチウム化のストリームと混合する前に、Ｄ／トルエンの供給（２．９６ｍｌ／分）を熱交換器で予冷した。

２つのストリーム、すなわちＧおよびＤを、ジャケット付きスタティックミキサー２２（−２４℃と−３０℃の間）を通して混合した。

反応のストリームは、黄色がかった色のようであった。

ＨＰＬＣ分析のため、ミキサー２２の出口でサンプルを集めた。ＭＳＡ−ＭｅＯＨ反応器２５内に集める前および集めた後に、サンプルを取った。

メチルグリコシド化
カップリング反応のストリーム２４を、ＭＳＡおよびメタノールまたはＨＣｌ／ＭｅＯＨを含む５００ｍＬ反応器２５に、＜−１０℃で攪拌しながら供給した。

収集が終わった後、反応混合物を＜−１０℃で攪拌しながら、さらに一時間保持した。

反応混合物を３５℃まで加熱した。ＨＰＬＣ分析によって脱シリル化ヘミケタールＨ’ ＲＡＰ＜０．３％が示されるまでに、反応が完了したようであった（約６時間）。反応液を室温（２０℃）に冷却し、反応混合物を１６時間保持して、化合物Ｂを形成した。

Ｉｆの結晶の形成
２−ブチン−１，４−ジオール（Ｊ）のトルエン／ＥｔＯＡｃ溶液を用いてＢを結晶化して、Ｉｆの結晶を得た。

実施例１７
中間体Ａの製造

固体の化合物Ｉｆ（５０．０ｇ）、固体のＤＭＡＰ（１．２ｇ）、液体のアセトニトリル（４５０ｍＬ）、および液体の無水酢酸（６３ｍＬ）を、フラスコ反応器（２５０ｍＬ）に入れた。

バッチ（７７℃）を加熱し、反応完了まで保持した。

バッチを冷却した（５℃）。

トリエチルシラン（７２ｍＬ）、および酢酸三フッ化ホウ素複合体（６３ｍＬ）を反応器に入れた。

反応の完了後、アセトン（３６ｍＬ）を加えた。

バッチ（２１℃）を加温し、トリエチルシランが消費するまで保持した。

ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液（３３重量％、４５０ｍＬ）を加え、バッチを混合し、上相と下相が形成されるまで静置した。

蒸留してアセトニトリルを取り除くことによって、豊富な上相中の生成物のバッチ容積を最小攪拌まで減らした。高温（＞６０℃）でエタノールＳＤＡ３Ａ（１Ｌ）を入れた。

冷却するかまたは種晶（湿式粉砕した、窒素噴射で粉砕した、または先のバッチの化合物Ｉｆに基づいて５重量％）を加えながら冷却することによって、生成物を結晶化した。生成物を収率＞７５％で典型的に単離した。

生成物を、エタノールＳＤＡ３Ａからウェットまたはドライケーキとして再結晶した。

結晶構造の評価
下記およびここで特許請求された結晶構造と同等の結晶構造は、試験条件、純度、装置および当業者に知られている他の共通の変数(variable)に依存して、妥当な範囲内の誤差で、同一ではないが、類似の分析特性を示しうる。

したがって、本発明の範囲および精神からはずれることなく、本発明において様々な修正および変化がなされうることは、当業者にとって明らかである。本発明の他の態様は、本明細書に開示された発明の明細書および慣行を考察すれば、当業者にとって明らかである。出願人は、本明細書および実施例が、その範囲に限らないが、例として考慮されることを意図している。

粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンが、用いられる測定条件に依存する測定誤差とともに得られうることは、当業者に認識されている。特に、粉末Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に依存して変動しうることは、一般に知られている。相対的な強度もまた、実験条件に依存して変化しうることがさらに理解されるべきであり、したがって、強度の正確な順番は考慮されるべきではない。また、通常の粉末Ｘ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約５％またはそれ以下であり、このような測定誤差の程度は、前述の回折角に付属するものとして考慮されるべきである。その結果、本発明の結晶構造は、本明細書で開示される添付図面に図示される粉末Ｘ線回折パターンと完全に同一なＸ線回折パターンを提供する結晶構造に限らないことは理解されるべきである。添付図面に開示されるものと実質的に同一な粉末Ｘ線回折パターンを提供するいずれの結晶構造も、本発明の範囲内に入る。粉末Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確かめる能力は、当業者の範囲内にある。

（Ｓ）−ＰＧ（ＳＣ−３型）Ｉａ、（Ｒ）−ＰＧＩｂ、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆおよびジメタノール溶媒和物Ｉｇ、１：１Ｌ−プロリン複合体の半水和物Ｉｊ（Ｈ．５−２）、１：２Ｌ−プロリン複合体Ｉｈおよび１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉ構造
約２００ｍｇをフィリップス粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）サンプルホルダーの中に詰めた。サンプルをフィリップスＭＰＤユニット（４５ＫＶ、４０ｍＡ、ＣｕＫα₁）に移した。データを室温で２〜３２の２θの範囲で収集した（連続走査モード、走査速度０．０３度／秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit)：０．２ｍｍ、サンプルスピナー(sample spinner)：ＯＮ）。

（Ｓ）−ＰＧ（Ｉａ）、（Ｒ）−ＰＧ（Ｉｂ）構造についての粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ図１および２で説明する。１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆおよびジメタノール溶媒和物Ｉｇについての粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ図９および１０で説明する。１：２Ｌ−プロリン複合体Ｉｈ、１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉ、および１：１Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｉｊ構造についての粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ図１３、１４および１５で説明する。（Ｓ）−ＰＧ（Ｉａ）、（Ｒ）−ＰＧ（Ｉｂ）、１：１Ｌ−プロリン複合体の半水和物Ｉｊ（Ｈ．５−２）、１：２Ｌ−プロリン複合体Ｉｈおよび１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉ構造についての選択された回折ピーク位置（２θ±０．２度）を、以下の表１に示す。室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０．１度）は、米国標準技術局の方法、および当業者に知られている他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。しかしながら、相対強度は、結晶の大きさおよび形態に依存して変化しうる。
表１
選択されたＰＸＲＤピーク（２θ±０．２°）

固体核磁気共鳴
（Ｓ）−ＰＧ（Ｉａ）、（Ｒ）−ＰＧ（Ｉｂ）、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆおよびジメタノール溶媒和物Ｉｇの構造を、固体ＮＭＲ法で評価した。

すべての固体Ｃ−１３ＮＭＲ測定を、ブルカーＤＳＸ−４００、４００ＭＨｚＮＭＲ分光計で行った。およそ１２ｋＨｚで測定中に試料を高速回転させて(magic-angle spinning)（ＭＡＳ）、高出力プロトンデカップリングおよびＴＰＰＭパルスシークエンスおよび傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)（ＲＡＭＰ−ＣＰ）を用いて、高分解能スペクトルが得られた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227)。サンプルのおよそ７０ｍｇを、キャニスターデザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)に詰め込み、各実験に用いた。化学シフト（δ）は、３８．５６ｐｐｍにセットされた高周波共鳴で、外部基準のアダマンタンを基準とした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。

構造（Ｓ）−ＰＧおよび（Ｒ）−ＰＧについて生じた¹³ＣＮＭＲＣＰＭＡＳスペクトルを、それぞれ図３および４に示す。

（Ｓ）−ＰＧおよび（Ｒ）−ＰＧの固体炭素スペクトルについての主要な共鳴ピークを以下の表１Ａおよび表２に記載し、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆおよびジメタノール溶媒和物Ｉｇについて以下の表２Ａおよび２Ｂにそれぞれ記載する。実質的に類似する¹³ＣＮＭＲピーク位置を示す結晶構造（「実質的に類似する」とは、１０〜１５％の無次元値を意味する）は、本発明の範囲内に入ると思われる（すなわち、以下に説明される構造と同等である）。

表１Ａ
（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物ＩａについてのプロトンＮＭＲピーク位置
¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 1.00 (d, 3H, J = 6.25 Hz, PG-CH₃), 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH₂CH₃), 3.0-3.30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3.43 (m, 1H, H-6a), 3.53 (m, 1H), 3.69 (bdd, H, J = 4.4 Hz, H-6b), 3.9-4.1 (m, 5H, H-1, -CH₂, -CH₂), 4.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH), 4.44 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 5.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz, -OH), 4.94 and 4.95 (2d, 2H, 2-OH), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.97 Hz, 8.25 Hz, Ar-H), 7.31 (bd, 1H, 1.9 Hz, Ar-H), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H).
表２
ＴＭＳ（テトラメチルシラン）に対するＳＳＮＭＲピーク位置／δ（ｐｐｍ）

これらのデータは、厳密には４００ＭＨｚ分光光度計について有効である。

表２Ａ
１，４−ブチンジオール溶媒和物ＩｆについてのプロトンＮＭＲピーク位置
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH₃), 2.90 (s, 2H, -CH₂), 3.39 (s, 9H, -OCH₃), 3.4-3.65 (m, 3H), 3.81 (bm, 2H), 3.91 (q, 2H, J =7.1 Hz, -CH₂), 3.97 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J=8.6 Hz, Ar-H), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.25 (s, 2H, Ar-H), 7.34 (s, 1H, Ar-H); ¹³ C (CDCl₃) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. 融点103.08℃.

表２Ｂ
ジメタノール溶媒和物ＩｇについてのプロトンＮＭＲピーク位置
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH₃), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.5 (s, 2H, -CH₂), 3.2 (m, 1H), 3.35 (m, 3H, -OCH₃), 3.16-3.39 (m, 1H, H-6), 3.41-3.42 (m, 1H, H-6), 3.9 (q, 2H, J=7.2 Hz, CH₂), 4.05 (d, 4H, -CH₂), 4.52 (t, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.95 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 6.82 (d, 2H, J =8.6 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) 7.4 (s, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H); ¹³ C (CDCl₃) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. C₂₆H₃₃ClO₉について計算された元素分析: 計算値 C 59.48, H6.34, Cl 6.75; 実測値 C 59.35, H5.97, Cl 6.19.

熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ティー・エイ・インスツルメント（登録商標）モデルＱ５００において行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、あらかじめ風袋を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて１００ｍＬ／分で炉(furnace)をパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温と３００℃の間でデータを収集した。

（Ｓ）−ＰＧＩａおよび（Ｒ）−ＰＧＩｂ構造についてのＴＧＡ曲線を、それぞれ図５および６に示す。重量減少は、分析された構造１モルあたり、１モルの水および１モルのプロピレングリコールに対応する。

１：２Ｌ−プロリン複合体Ｉｈ、１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉおよび１：１Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｉｊ構造についてのＴＧＡ曲線を、それぞれ図１６、１７および１８に示す。重量減少は、分析された構造１モルあたり、１モルの水および１モルのＬ−プロリンに対応する。

示差走査熱量測定
（Ｓ）−ＰＧＩａ、（Ｒ）−ＰＧＩｂ、１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆ、ジメタノール溶媒和物Ｉｇ、１：２Ｌ−プロリンＩｈ、１：１Ｌ−プロリンＩｉおよび１：１Ｌ−プロリン半水和物Ｉｊ構造の固体の熱挙動を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって調査した。（Ｓ）−ＰＧＩａおよび（Ｒ）−ＰＧＩｂ構造についてのＤＳＣ曲線を、それぞれ図７および８に示す。１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆおよびジメタノール溶媒和物Ｉｇ構造についてのＤＳＣ曲線を、それぞれ図１１および１２に示す。１：２Ｌ−プロリン複合体Ｉｈ、１：１Ｌ−プロリン複合体Ｉｉおよび１：１Ｌ−プロリン半水和物Ｉｊ構造についてのＤＳＣ曲線を、それぞれ図１９、２０および２１に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ティー・エイ・インスツルメント（登録商標）モデルＱ１０００において行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）をアルミニウム皿において秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。窒素ガスを用いて５０ｍｌ／分で装置をパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温と３００℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。

しかしながら、ＤＳＣ測定においては、加熱速度、結晶の形状および純度、並びに他の測定パラメータに依存して、実際に測定された開始およびピーク温度における特定の変動率が存在することを当業者は留意している。

単結晶Ｘ線解析
（Ｓ）−ＰＧＩａ構造について、並びに１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆ、ジメタノール溶媒和物Ｉｇ、１：２Ｌ−プロリンＩｈ、１：１Ｌ−プロリンＩｉおよび１：１Ｌ−プロリン半水和物Ｉｊ構造についての単結晶が得られ、Ｘ線回折によって調査した。

ブルカー−ノニウス（BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA）ＣＡＤ４連続回折計においてデータを収集した。２５高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して、単位格子パラメータを得た。θ−２θ可変走査法による恒温でのＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いたブルカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)において単結晶データを収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、ＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326）を用いて、集積プログラムスイート(Collect program suite)（Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998）において行った。

必要であれば、データ収集の間、オックスフォードクライオシステム（Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105）の冷却流の中で結晶を冷却した。

構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰ（SDP, Structure Determination Package, エンラフ−ノニアス(Enraf-Nonius), ボヘミアＮＹ１１７１６、ＳＤＰソフトウェアにおける散乱因子、例えばｆ’およびｆ’’は、「International Tables for Crystallography」, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, Tables 2.2A and 2.3.1から採用）ソフトウェアパッケージまたは結晶学パッケージ，ＭＡＸＵＳ（ｍａＸｕｓソリューションおよび精密化ソフトウェアスイート(refinement software suite)： S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. ｍａＸｕｓ：回折データからの結晶構造の解析および精密化のためのコンピュータプログラム）を用いて、実測した反射に基づいて精密化した。

導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）を、完全行列最小二乗法を通して精密化した。精密化において最小化した関数は、Σ_w（｜Ｆ_o｜−｜Ｆ_c｜）²であった。ＲをΣ｜｜Ｆ_o｜−｜Ｆ_c｜｜／Σ｜Ｆ_o｜として定義し、一方、Ｒ_w＝［Σ_w（｜Ｆ_o｜−｜Ｆ_c｜）²／Σ_w｜Ｆ_o｜²］^1/2であり、ここでｗは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。水素を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変えなかった。

（Ｓ）−ＰＧ構造ＩａＳＣ−３型についての単位格子パラメータを、以下の表３に記載する。本明細書中で用いられるように、単位格子パラメータ「分子／単位格子」とは、単位格子中の化合物の分子数をいう。
表３
（Ｓ）−ＰＧ（Ｉａ）についての単位格子データ

Ｔ＝結晶学的データについての温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位(asymmetric unit)あたりの薬物分子の数
Ｖ_m＝Ｖ（単位格子）／（格子あたりのＺ薬物分子）
Ｒ＝残差因子(residual index)（Ｉ＞２σ（Ｉ））
Ｄ_calc＝計算された結晶の密度
ＳＧ＝空間群

以下の表４は、２５℃での（Ｓ）−ＰＧＩａ構造についての位置パラメータを示す。
表４
Ｔ＝２５℃での（Ｓ）−ＰＧについての位置パラメータ

モノエタノール二水和物（エタノールまたはＥｔＯＨ構造）ＳＡ−１型，式Ｉｃについての単位格子パラメータを、以下の表５に記載する。
表５
エタノールＳＡ−１（Ｉｃ）についての単位格子データ

Ｔ＝結晶学的データについての温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
Ｖ_m＝Ｖ（単位格子）／（格子あたりのＺ薬物分子）
Ｒ＝残差因子（Ｉ＞３σ（Ｉ））
Ｄ_calc＝計算された結晶の密度
ＳＧ＝空間群

以下の表６は、−５０℃でのＳＡ−１型（モノエタノール二水和物），Ｉｃについての位置パラメータを示す。
表６
Ｔ＝−５０℃でのＳＡ−１型についての部分原子座標(fractional atomic coordinate)

エチレングリコールＳＢ−１型，式Ｉｄについての単位格子パラメータを、以下の表７に記載する。
表７
ＥＧ−ＳＢ−１（Ｉｄ）についての単位格子データ

以下の表８は、−５０℃でのＳＢ−１型（エチレングリコール）Ｉｄについての位置パラメータを示す。
表８
Ｔ＝−５０℃でのＳＢ−１型についての部分原子座標

エチレングリコールＳＢ−２型，式Ｉｅについての単位格子パラメータを、以下の表９に記載する。
表９
ＥＧ−ＳＢ−２（Ｉｅ）についての単位格子データ

以下の表１０は、−５０℃でのＳＢ−２型（エチレングリコール）Ｉｄについての位置パラメータを示す。
表１０
Ｔ＝−５０℃でのＳＢ−２型についての部分原子座標

１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆについての単位格子パラメータを、以下の表１１に記載する。
表１１
１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆについての単位格子データ

Ｔ＝結晶学的データについての温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
Ｖ_m＝Ｖ（単位格子）／（格子あたりのＺ薬物分子）
Ｒ＝残差因子（Ｉ＞２σ（Ｉ））
Ｄ_calc＝計算された結晶の密度
ＳＧ＝空間群

以下の表１２は、２５℃での１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆについての位置パラメータを示す。
表１２
Ｔ＝２５℃での１，４−ブチンジオール溶媒和物Ｉｆについての部分原子座標の表

^*結晶構造中の２−ブチン−１，４−ジオール溶媒のディスオーダー(disorder)のため、原子占有因子(Atomic occupancy factor)は０．５である。

以下の表１３は、ジメタノール溶媒和物Ｉｇについての単位格子パラメータを示す。
表１３
ジメタノール溶媒和物Ｉｇについての単位格子データ

以下の表１４は、−５０℃でのジメタノール溶媒和物Ｉｇについての位置パラメータを示す。
表１４
Ｔ＝−５０℃でのジメタノール溶媒和物Ｉｇについての部分原子座標の表

^*結晶構造中のメタノール溶媒のディスオーダーのため、原子占有因子は０．５である

１：２Ｌ−プロリン複合体３型，式Ｉｈについての単位格子パラメータを、以下の表１５に記載する。
表１５
１：２Ｌ−プロリン複合体（Ｉｈ）についての単位格子データ

以下の表１５Ａは、Ｔ＝−６０℃での１：２Ｌ−プロリン複合体（Ｉｈ）無溶媒Ｎ−１型についての位置パラメータを示す。
表１５Ａ
Ｌ−プロリンを有する化合物Ｉｈ１：２複合体についての部分原子座標の表

１：１Ｌ−プロリン複合体無溶媒Ｎ−１型（６型），式Ｉｉについての単位格子パラメータを、以下の表１６に記載する。
表１６
１：１Ｌ−プロリン複合体（Ｉｉ）についての単位格子データ

以下の表１６Ａは、Ｔ＝−４０℃での１：１Ｌ−プロリン複合体（Ｉｉ）無溶媒Ｎ−１型についての位置パラメータを示す。
表１６Ａ
Ｌ−プロリンを有する化合物Ｉｉ１：１複合体についての部分原子座標の表

１：１Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｈ．５−２Ｉｊについての単位格子パラメータを、以下の表１７に記載する。
表１７
Ｌ−プロリンを有する化合物Ｉ複合体半水和物Ｈ．５−２型についての単位格子データ

以下の表１８は、１：１Ｌ−プロリン半水和物Ｈ．５−２型Ｉｊについての位置パラメータを示す。
表１８
Ｔ＝−４０℃でのＬ−プロリンを有する化合物Ｉｊ１：１複合体半水和物Ｈ．５−２型についての部分原子座標の表

有用性および組合せ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を有する。好ましくは、本発明の化合物は腎臓のＳＧＬＴ２活性の選択的阻害剤であり、それゆえ、ＳＧＬＴ２活性に関連する疾患または障害の治療に用いられうる。

したがって、本発明の化合物は、様々な症状および障害の治療のため、例えば、これらに限らないが、糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン耐性、および糖尿病合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障）、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症並びに高血圧症の進行または発症を治療するかまたは遅延させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。本発明の化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中濃度を増大させるのにも利用されうる。

また、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)に詳述される「シンドロームＸ」またはメタボリックシンドロームと集合的に呼ばれる症状、疾患、および疾病は、本発明の化合物を用いて治療されうる。

結晶性化合物（Ｓ）−ＰＧ（ＳＣ−３）（Ｉａ）、（Ｒ）−ＰＧ（ＳＤ−３）（Ｉｂ）、ＳＡ−１（Ｉｃ）、ＳＢ−１（Ｉｄ）、ＳＢ−２（Ｉｅ）１：２Ｌ−プロリン複合体３型（Ｉｈ）、１：１Ｌ−プロリン複合体６型（Ｉｉ）１：１Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｈ．５−２型（Ｉｊ）および１：１．３Ｌ−フェニルアラニン複合体２型（Ｉｋ）は、その開示が全体として本明細書に引用される米国特許第６，５１５，１１７号に開示される製剤および用量で投与されうる。

Ｂ．組合せ
本発明は、単独または医薬担体もしくは希釈剤と併用して、式Ｉの化合物、例えば（Ｓ）−ＰＧ（ＳＣ−３型、Ｉａ）、（Ｒ）−ＰＧ（ＳＤ−３型、Ｉｂ）、ＳＡ−１（Ｉｃ）、ＳＢ−１（Ｉｄ）、ＳＢ−２（Ｉｅ）、１：２Ｌ−プロリン複合体３型（Ｉｈ）、１：１Ｌ−プロリン複合体６型（Ｉｉ）、１：１Ｌ−プロリン半水和物複合体Ｈ．５−２型（Ｉｊ）、および１：１．３Ｌ−フェニルアラニン複合体２型（Ｉｋ）の治療上の有効量を活性成分として含む医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、個々の治療剤として利用されるか、または一つ以上の他の治療剤と併用して利用されうる。

本発明の化合物と併用するのに適した他の「治療剤」には、これらに限らないが、上述の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質低下薬(hypolipidemic/lipid lowering agent)；抗肥満薬；降圧薬および食欲抑制薬が含まれる。

本発明の化合物と併用するのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアナイド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（例えばインスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリド併用（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が含まれる。

少なくとも一つ以上の他の抗糖尿病薬と併用した式Ｉの化合物の使用によって、これらの薬剤をそれぞれ単独で使用して得られるよりも大きな血糖降下の成果、およびこれらの薬剤によって生じる血糖降下作用を加法的に組み合わせるよりも大きな血糖降下の成果が得られると考えられる。

他の適当なチアゾリジンジオンには、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示されている）、グラクソウェルカムのファルグリタザル(faraglitazar)（ＧＩ−２６２５７０）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー、イサグリタゾン）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、レグリタザル(ＪＴＴ−５０１)（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、リボグリタゾン(Ｒ−１１９７０２)（三共／ＷＬ）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４）（ドクター・レディー(Dr.Reddy)／ＮＮ）、または（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０、山之内）が含まれる。

ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニストの例には、マルグリタザー(muraglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)、テサグリタザルＡＲ−ＨＯ３９２４２アストラ／ゼネカ、ＧＷ−５０１５１６（グラクソウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリンメルク）、並びにムラカミら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47，1841-1847（1998）、ＷＯ０１／２１６０２および米国特許第６，６５３，３１４号（その開示は本明細書に引用される）に開示されているものが含まれ、その中で示される用量が用いられ、好ましいものとして示されるその化合物は、本明細書で使用するのに好ましい。

適当なａＰ２阻害剤には、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号、および２０００年３月６日に出願された米国特許出願第０９／５１９，０７９号に開示されたものが含まれ、その中で示される用量が用いられる。

適当なＤＰＰ４阻害剤には、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（プロバイオドラッグ(PROBIODRUG)）、ＷＯ９９／６７２７８（プロバイオドラッグ）、ＷＯ９９／６１４３１（プロバイオドラッグ）に開示されるもの、Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示されるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（ノバルティス）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示される）、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996)に開示される２−シアノピロリダイド(2-cyanopyrrolidide)類および４−シアノピロリダイド類、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、ＷＯ０１／６８６０３および米国特許６，３９５，７６７に記載される化合物が含まれ、上記の引用文献に示される用量が用いられる。

他の適当なメグリチナイド類には、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）が含まれる。

本発明の化合物と併用するのに適当な高血糖治療薬の例には、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示される）、並びにエクセナチド（アミリン／リリー）、ＬＹ−３１５９０２（リリー）、ＭＫ−０４３１（メルク）、リラグルチド（ノボノルディスク）、ＺＰ−１０（ジーランドファーマシューティカルズＡ／Ｓ）、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム社）、並びにＷＯ０３／０３３６７１に開示される化合物が含まれる。

本発明の化合物と併用するのに適した脂質低下薬の例には、一つ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(up-regulator)、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（例えば、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４、ファイザー）およびＪＴＴ−７０５（アクロスファーマ(Akros Pharma)）のようなＣＥＴＰ阻害剤）、ＰＰＡＲアゴニスト（上記のもの）および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。

上記のように用いられうるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号および米国特許第５，９６２，４４０号に記載されているものが含まれる。

一つ以上の式Ｉの化合物と併用して用いられうるＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン(atavastatin)（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されているビサスタチン（visastatin）（塩野義-アストラゼネカ（ZD-4522））、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。

好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。

また、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばＧＢ２２０５８３７に記載されているものは、本発明の化合物と併用するのに適当である。

ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson,T.L.博士論文 1987年6月（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。

式Ｉの化合物と併用して用いられうるフィブリン酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス(Secholex)（登録商標）、ポリセキシド(Policexide)（登録商標））、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤が含まれる。

式Ｉの化合物と併用して用いられうるＡＣＡＴ阻害剤には、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」(1995), 173-98, 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化薬候補）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）が含まれる。

脂質低下薬は、ＬＤ２受容体活性の上方調節剤、例えば１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン，３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ−（ＭＤ−７００，大正製薬株式会社）およびコレスタン−３−オール，４−（２−プロペニル）−（３ａ，４ａ，５ａ）−（ＬＹ２９５４２７，イーライリリー）であってもよい。

本発明の化合物と併用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例には、ＳＣＨ４８４６１（シェリング・プラウ）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものが含まれる。

本発明の化合物と併用するのに適した回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されている化合物が含まれる。

式Ｉの化合物と併用して用いられうるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。

本発明の化合物と併用するための適当な抗高血圧剤の例には、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５，６１２，３５９号、および第６，０４３，２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物等が含まれる。

本発明の化合物と併用するのに適した抗肥満薬の例には、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、（例えばアリーナＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト、例えばシナプス性ＳＮＡＰ−７９４１および武田Ｔ−２２６９２６、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えばシナプス性ＳＮＡＰ−７９４１および武田Ｔ−２２６９２６）、ガラニン受容体修飾因子、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾因子、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体修飾因子(adinopectin receptor modulator)、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤(releasing agent)、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばリジェネロンによるアキソキン（登録商標））、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ）またはＳＬＶ−３１９（ソルベイ））、および／または食欲抑制剤が含まれる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうるβ３アドレナリン作動薬には、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に記載された他の公知のβ３アゴニストが含まれる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうるリパーゼ阻害剤の例には、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）が含まれる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうるセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤（またはセロトニン受容体アゴニスト）は、ＢＶＴ−９３３（ビオヴィトルム(Biovitrum)）、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）でありうる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうる甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えばＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（カロ・バイオ(KaroBio)）およびＷＯ００／０３９０７７（カロ・バイオ）に開示されているものが含まれる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうるモノアミン再取り込み阻害剤には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれる。

本発明の化合物と併用して適宜用いられうる食欲抑制剤には、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが含まれる。

上述の特許および特許出願は、本明細書に引用される。

本発明の化合物と併用して用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧に示される量で、上記の特許に示される量で、または当業者によって決定された他の量で用いられうる。

Claims

式Ｉａ：

の結晶。
室温で、３．８±０．１、７．６±０．１、８．１±０．１、８．７±０．１、１５．２±０．１、１５．７±０．１、１７．１±０．１、１８．９±０．１および２０．１±０．１からなる群から選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、請求項１の結晶。
結晶構造の測定が室温で行われ、下表：

に等しい単位格子パラメータを有する請求項１または２の結晶。
零点でのＴＭＳに対して４００ＭＨｚ分光計で決定される、１６．２、１７．６、３９．３、６０．９、６３．３、６９．８、７６．９、７８．７、７９．４、１１３．８、１２３．６、１２９．３、１３０．５、１３２．０、１３５．７、１３９．１および１５８．０ｐｐｍでのピーク位置を有する固体^１３ＣＮＭＲスペクトルを有する請求項１〜３のいずれかの結晶。
５０℃〜７８℃の範囲で吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項１〜４のいずれかの結晶。
下記に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項５の結晶。
室温から２４０℃までで１８．７％の重量減少を有する熱重量分析曲線を有する請求項１〜６のいずれかの結晶。
下記に示される熱重量分析曲線を有する請求項７の結晶。
下記のピーク位置を有するプロトンＮＭＲを有する請求項１〜８のいずれかの結晶。
400 MHz in d₆-DMSO relative to TMS as a standard at 0 ppm: 1.00 (d, 3H, J = 6.25 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz), 3.0-3.30 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (bdd, H, J = 4.4 Hz), 3.9-4.1 (m, 5H), 4.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.44 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 5.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.94および4.95 (2d, 2H), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1.97 Hz, 8.25 Hz), 7.31 (bd, 1H, 1.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz)
純粋な形態である、請求項１〜９のいずれかの結晶。
請求項１〜１０のいずれかの化合物の結晶の有効量および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれかの結晶を含む、哺乳類における、糖尿病、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、脂質代謝異常、肥満症、高トリグリセリド血症、または糖尿病合併症の治療剤。
請求項１の式Ｉａの結晶の製造方法であって、式Ａ：

の化合物を有機溶媒中で塩基および（Ｓ）−プロピレングリコールと反応させ、式Ｉａの結晶の種晶を適宜加えて、式Ｉａの化合物を得ることを特徴とする方法。
請求項１の式Ｉａの結晶の製造方法であって、構造：

の化合物Ｂを、ルイス酸である活性化基の存在下で水素化アルキルシリルである還元剤と反応させて、構造：

の化合物Ｉを形成し、化合物Ｉを有機溶媒の存在下で（Ｓ）−プロピレングリコールと反応させ、式Ｉａの結晶の種晶を反応混合物に適宜加えて、式Ｉａの結晶を形成することを特徴とする方法。
該還元剤がトリエチルシランであり、該活性化基がＢＦ_３ＯＥｔ_２またはＢＦ_３・２ＣＨ_３ＯＯＨである、請求項１４の方法。
請求項１の式Ｉａの結晶の製造方法であって、構造：

の１，４−ブチンジオール溶媒和化合物Ｉｆをジメチルアミノピリジン、ＣＨ_３ＣＮの存在下で無水酢酸と反応させて、

Ｂ’
を形成し、該上記化合物を、ルイス酸である活性化基およびＣＨ_３ＣＮの存在下で水素化アルキルシリルである還元剤と反応させて、構造：

Ａ
の化合物Ａを形成し、有機溶媒の存在下で、該上記化合物を塩基と反応させ、次いで（Ｓ）−プロピレングリコールと反応させ、式Ｉａの結晶の種晶を反応混合物に適宜加えて、式Ｉａの結晶を形成することを特徴とする方法。
該還元剤がトリエチルシランであり、該活性化基がＢＦ_３ＯＥｔ_２またはＢＦ_３・２ＣＨ_３ＯＯＨである、請求項１６の方法。
請求項１６に記載の製造方法であって、１，４−ブチンジオール溶媒和化合物Ｉｆが、
ａ）構造：

の化合物Ｂをトルエンおよび酢酸エチルと混合し；
ｂ）該混合物を５０〜７０℃の範囲内の温度で加熱し；
ｃ）１，４−ブチンジオールを加え；
ｄ）該ジオールが溶解するまで該混合物を加熱し；
ｅ）１，４−ブチンジオール溶媒和化合物Ｉｆの種晶を該溶液に加え；並びに
ｆ）該混合物を冷却して、１，４−ブチンジオール溶媒和化合物Ｉｆを形成することにより製造されることを特徴とする方法。