JP4944149B2 - βアミロイドペプチドを認識するヒト化抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、“Humanized Antibodies That Recognize Beta−Amyloid Peptide(β−アミロイドペプチドを認識するヒト化抗体)”と題された、以前に出願された米国仮出願第60/251,892号明細書(2000年12月6日出願)の利益を主張する。上に引用された出願の内容全体は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
アルツハイマー病(AD)は老人性痴呆をもたらす進行性疾患である。全般的に、Selkoe,TINS 16:403(1993);Hardyら、第WO 92/13069号明細書;Selkoe,J.Neuropathol.Exp.Neurol.53:438(1994);Duffら,Nature 373:476(1995);Gamesら,Nature 373:523(1995)を参照されたい。広範に言って、該疾患は2つの範疇、すなわち老齢(65歳以上)で発症する晩発性、および老年期より十分に前、すなわち35と60歳との間に発症する早発性に分類される。双方の型の疾患において、病態は同一であるが、しかし、異常は、より早い年齢で開始する場合により重篤かつ広範である傾向がある。該疾患は、脳中の最低2種の型の傷害、すなわち神経原線維濃縮体(neurofibrillary tangles)および老人斑を特徴とする。神経原線維濃縮体は、対で相互の周囲で捻じられた2本の線維よりなる微小管関連τタンパク質の細胞内沈着物である。老人斑(すなわちアミロイド斑)は、脳組織の切片の顕微鏡分析により見える、中央に細胞外アミロイド沈着物を伴う直径150μmまでの無秩序な好中球の領域である。脳内のアミロイド斑の蓄積はまた、ダウン症および他の認識障害にも関連する。
本発明は、アミロイド原性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防および治療のための新たな免疫学的試薬、とりわけ治療的抗体試薬を特徴とする。本発明は、少なくとも部分的に、Aβペプチドに特異的に結合しかつアミロイド原性障害に関連する斑負荷の低下および/もしくは神経炎性ジストロフィーの低下で有効である、2種のモノクローナル抗体の同定および特徴づけに基づく。これらの抗体の構造および機能分析は、予防的および/もしくは治療的使用のための多様なヒト化抗体の設計につながる。とりわけ、本発明は、これらの抗体の可変領域のヒト化を特徴とし、そして、従って、ヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖、無傷のヒト化免疫グロブリンもしくは抗体、および機能的免疫グロブリンもしくは抗体フラグメント、とりわけ特徴とされる抗体の抗原結合フラグメントを提供する。
(項目1) (i)配列番号2として示される3D6免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス3D6 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は:
(a)抗原を直接非共有結合する残基;
(b)CDRに隣接する残基;
(c)CDRと相互作用する残基;および
(d)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンL鎖。
(項目2) (i)配列番号4として示される3D6免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス3D6 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は:
(a)抗原を直接非共有結合する残基;
(b)CDRに隣接する残基;
(c)CDRと相互作用する残基;および
(d)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンH鎖。
(項目3) CDRと相互作用する残基が、1CR9の解明された構造に基づき3D6 L鎖をモデル化することにより同定される、項目1記載のL鎖。
(項目4) CDRと相互作用する残基が、1NLDの解明された構造に基づき3D6 L鎖をモデル化することにより同定される、項目1記載のL鎖。
(項目5) CDRと相互作用する残基が、1OPGの解明された構造に基づき3D6 H鎖をモデル化することにより同定される、項目2記載のH鎖。
(項目6) (i)配列番号2として示される3D6免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス3D6 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は、3D6免疫グロブリンL鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのL鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンL鎖。
(項目7) (i)配列番号4として示される3D6免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス3D6H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は、3D6免疫グロブリンH鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのH鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンH鎖。
(項目8) 枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接する残基、CDR残基の6Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、項目6記載のL鎖。
(項目9) 枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接する残基、CDR残基の6Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、項目7記載のH鎖。
(項目10) 枠組み残基が、1CR9の解明された構造に基づき3D6 L鎖をモデル化することにより同定される、項目6もしくは8記載のL鎖。
(項目11) 枠組み残基が、1NLDの解明された構造に基づき3D6 L鎖をモデル化することにより同定される、項目6もしくは8記載のL鎖。
(項目12) 枠組み残基が、1OPGの解明された構造に基づき3D6 H鎖をモデル化することにより同定される、項目7もしくは9記載のH鎖。
(項目13) (i)配列番号2として示される3D6免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖からの可変枠組み領域[但し、L1、L2、L36およびL46(Kabatの番号付け協定)よりなる群から選択される最低1個の枠組み残基が、マウス3D6 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンL鎖。
(項目14) (i)配列番号4として示される3D6 H鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変枠組み領域[但し、H49、H93およびH94(Kabatの番号付け協定)よりなる群から選択される最低1個の枠組み残基が、マウス3D6 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンH鎖。
(項目15) ヒトアクセプターL鎖がサブタイプκII(Kabat協定)のものである、いずれか1つの項目1、3、4、6、8、10、11および13記載のL鎖。
(項目16) ヒトアクセプターH鎖がサブタイプIII(Kabat協定)のものである、いずれか1つの項目2、5、7、9、12および14記載のH鎖。
(項目17) ヒトアクセプターL鎖が、Kabat番号019230、Kabat番号005131、Kabat番号005058、Kabat番号005057、Kabat番号005059、Kabat番号U21040およびKabat番号U41645よりなる群から選択される、項目15記載のL鎖。
(項目18) ヒトアクセプターL鎖がKabat番号019230である、項目15記載のL鎖。
(項目19) ヒトアクセプターH鎖が、Kabat番号045919、Kabat番号000459、Kabat番号000553、Kabat番号000386およびKabat番号M23691よりなる群から選択される、項目16記載のH鎖。
(項目20) ヒトアクセプターH鎖がKabat番号045919である、項目16記載のH鎖。
(項目21) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、その位置のヒト可変L鎖配列に普遍的であるアミノ酸残基で置換される、項目1、3、4、6、8、10、11、13、15、17および18のいずれか1つ記載のL鎖。
(項目22) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変L鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、項目1、3、4、6、8、10、11、13、15、17および18記載のL鎖。
(項目23) 生殖細胞系可変L鎖配列が、A1、A17、A18、A2およびA19よりなる群から選択される、項目22記載のL鎖。
(項目24) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、その位置のヒト可変H鎖配列に普遍的であるアミノ酸残基で置換される、項目2、5、7、9、12、14、16、19および20のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目25) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変H鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、項目2、5、7、9、12、14、16、19および20のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目26) 生殖細胞系可変H鎖配列が、VH3−48、VH3−23、VH3−7、VH3−21およびVH3−11よりなる群から選択される、項目25記載のH鎖。
(項目27) 生殖細胞系可変H鎖配列がVH3−23である、項目25記載のH鎖。
(項目28) 希少枠組み残基が、L鎖可変領域サブグループのヒトL鎖可変領域配列の10%未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基が、L鎖可変領域サブグループの配列の50%以上でのその位置での存在に基づき選択される、項目21−23のいずれか1つ記載のL鎖。
(項目29) 希少枠組み残基が、H鎖可変領域サブグループのヒトH鎖可変領域配列の10%未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基が、H鎖可変領域サブグループの配列の50%以上でのその位置での存在に基づき選択される、項目24−26のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目30) モノクローナル抗体3D6 L鎖からの相補性決定領域(CDR)および可変領域枠組み残基L1、L2、L36およびL46(Kabatの番号付け協定)[ここで、該L鎖の残部がヒト免疫グロブリンからである]を含んで成るL鎖。
(項目31) モノクローナル抗体3D6 H鎖からの相補性決定領域(CDR)および可変領域枠組み残基H49、H93およびH94(Kabatの番号付け協定)[ここで、該H鎖の残部がヒト免疫グロブリンからである]を含んで成るH鎖。
(項目32) 項目1、3、4、6、8、10、11、13、15、17および18のいずれか1つ記載のL鎖、ならびに項目2、5、7、9、12、14、16、19および20のいずれか1つ記載のH鎖、もしくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメントを含んで成るヒト化免疫グロブリン。
(項目33) 最低107M-1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目34) 最低108M-1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目35) 最低109M-1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目36) H鎖のアイソタイプがγ1である、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目37) 可溶性βアミロイドペプチド(Aβ)および凝集型Aβ双方に結合する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目38) 可溶性βアミロイドペプチド(Aβ)が分散型Aβである、項目37記載の免疫グロブリン。
(項目39) βアミロイドペプチド(Aβ)の食作用を媒介する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目40) 被験体の血液脳関門を横断する、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目41) 被験体のβアミロイドペプチド(Aβ)負荷および神経炎性ジストロフィー双方を低下させる、項目32記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目42) (a)ヒト化L鎖が、配列番号2と呼称されるマウス3D6免疫グロブリンL鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトL鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、L1、L2、L36およびL46(Kabatの番号付け協定)よりなる第一の群から選択される最低1個の位置が、マウス3D6免疫グロブリンL鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され;かつ、(b)ヒト化H鎖が、配列番号4と呼称されるマウス3D6免疫グロブリンH鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトH鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、H49、H93およびH94(Kabatの番号付け協定)よりなる第二の群から選択される最低1個の位置が、マウス3D6免疫グロブリンH鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され;
ここで、ヒト化免疫グロブリンは最低107M-1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合し、3D6免疫グロブリンは、配列番号2と呼称される可変ドメインをもつL鎖および配列番号4と呼称される可変ドメインをもつH鎖を有する、
ヒト化H鎖およびヒト化L鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン。
(項目43) ヒトL鎖可変領域枠組みがκL鎖可変領域からである、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目44) ヒトH鎖可変領域枠組みが、IgG1 H鎖可変領域からである、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目45) ヒト化L鎖可変領域枠組みが、Kabat番号019230、Kabat番号005131、Kabat番号005058、Kabat番号005057、Kabat番号005059、Kabat番号U21040およびKabat番号U41645よりなる群から選択されるL鎖からである、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目46) ヒト化H鎖可変領域枠組みが、Kabat番号045919、Kabat番号000459、Kabat番号000553、Kabat番号000386およびKabat番号M23691よりなる群から選択されるH鎖からである、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目47) ヒト化L鎖可変領域枠組みが、第一の群からの位置を除いてKabat番号019230のL鎖可変領域枠組み配列に同一であり、かつ、H鎖可変領域枠組みが、第二の群からの位置を除いてKabat番号045919のH鎖可変領域枠組み配列に同一である、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目48) ヒト化L鎖が、マウス3D6 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成り、かつ、ヒト化H鎖が、マウス3D6 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成る、項目42記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目49) 配列番号2として示される3D6可変L鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んで成るヒト化抗体。
(項目50) 配列番号4として示される3D6可変H鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んで成るヒト化抗体。
(項目51) マウス3D6抗体からのCDRに対応する相補性決定領域(CDR)を含んで成る可変領域を含んで成る、βアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合するヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
(項目52) (a)マウス3D6相補性決定領域(CDR)のアミノ酸残基およびヒトVLサブグループII可変ドメイン枠組み領域(FR)のアミノ酸残基を含んで成るL鎖可変ドメイン;ならびに
(b)マウス3D6相補性決定領域(CDR)のアミノ酸残基およびヒトVHサブグループIII可変ドメイン枠組み領域(FR)のアミノ酸残基を含んで成るH鎖可変ドメインを含んで成る、最低107M-1の親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)を結合するヒト化抗体。
(項目53) 配列番号2もしくは配列番号4として示される3D6免疫グロブリン可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、およびヒトアクセプター免疫グロブリンからの可変枠組み領域を含んで成るキメラ免疫グロブリン。
(項目54) 配列番号8に示されるところの可変H鎖領域および配列番号5に示されるところの可変L鎖領域を含んで成る免疫グロブリンもしくはその抗原結合フラグメント。
(項目55) 配列番号12に示されるところの可変H鎖領域および配列番号11に示されるところのL鎖領域を含んで成る免疫グロブリンもしくはその抗原結合フラグメント。
(項目56) 配列番号8に示されるところの可変H鎖領域、配列番号5に示されるところの可変L鎖領域、およびIgG1からの定常領域を含んで成る免疫グロブリン。
(項目57) 配列番号12に示されるところの可変H鎖領域、配列番号11に示されるところのL鎖領域、およびIgG1からの定常領域を含んで成る免疫グロブリン。
(項目58) 有効投薬量の項目32−52のいずれか1つ記載のヒト化免疫グロブリンを患者に投与することを含んで成る、患者におけるアミロイド原性疾患の予防もしくは治療方法。
(項目59) 有効投薬量の項目32−52のいずれか1つ記載のヒト化免疫グロブリンを患者に投与することを含んで成る、患者におけるアルツハイマー病の予防もしくは治療方法。
(項目60) ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が1mg/kg体重である、項目59記載の方法。
(項目61) ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が10mg/kg体重である、項目59記載の方法。
(項目62) 項目32−52のいずれか1つ記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んで成る製薬学的組成物。
(項目63) 配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102よりなる群から選択される配列番号2のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目64) 配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目65) 配列番号4のアミノ酸31−35、配列番号4のアミノ酸50−66および配列番号4のアミノ酸99−107よりなる群から選択される配列番号4のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目66) 配列番号4のアミノ酸31−35、配列番号4のアミノ酸50−66および配列番号4のアミノ酸99−107を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目67) 配列番号2のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目68) 配列番号4のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目69) 最低1個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低107M-1の結合親和性でのβアミロイドペプチド(Aβ)への特異的結合を指図する能力を保持する、配列番号2のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
(項目70) 最低1個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低107M-1の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)を特異的に結合する能力を保持する、配列番号4のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
(項目71) 配列番号2のアミノ酸配列の残基1−112を含んで成るか、もしくは配列番号4のアミノ酸配列の残基1−119を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目72) 項目1、3、4、6、8、10、11、13、15、17および18のいずれか1つ記載のL鎖をコードする単離された核酸分子。
(項目73) 配列番号2、5、7、9、12、14、16、19および20のいずれか1つ記載のH鎖をコードする単離された核酸分子。
(項目74) 項目64−71のいずれか1つ記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
(項目75) 項目32−57のいずれか1つ記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
(項目76) 項目1もしくは3記載のヌクレオチド配列を含んで成る単離された核酸分子。
(項目77) 項目72−76のいずれか記載の核酸分子を含んで成るベクター。
(項目78) 項目72−76のいずれか記載の核酸分子を含んで成る宿主細胞。
(項目79) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で項目45記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞もしくは培養物から前記抗体を単離することを含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目80) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体もしくはフラグメントを該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目81) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号4のアミノ酸31−35、配列番号4のアミノ酸50−66および配列番号4のアミノ酸99−112を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目82) 解明された免疫グロブリン構造に基づき3D6可変領域の三次元構造をモデル化すること、および置換の影響を受けやすい残基が同定されるような3D6免疫グロブリン可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを分析することを含んで成る、ヒト化3D6免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
(項目83) 3D6免疫グロブリン、3D6免疫グロブリン鎖もしくはそれらのドメインの三次元像の作製における、配列番号2もしくは配列番号4として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。
(項目84) (i)配列番号14として示される10D5免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス10D5 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は:
(a)抗原を直接非共有結合する残基;
(b)CDRに隣接する残基;
(c)CDRと相互作用する残基;および
(d)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンL鎖。
(項目85) (i)配列番号16として示される10D5免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、ならびに(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス10D5 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は:
(a)抗原を直接非共有結合する残基;
(b)CDRに隣接する残基;
(c)CDRと相互作用する残基;および
(d)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択される]を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンH鎖。
(項目86) CDRと相互作用する残基が、10D5 L鎖と最低70%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目84記載のL鎖。
(項目87) CDRと相互作用する残基が、10D5 L鎖と最低80%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目84記載のL鎖。
(項目88) CDRと相互作用する残基が、10D5 L鎖と最低90%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目84記載のL鎖。
(項目89) CDRと相互作用する残基が、10D5 H鎖と最低70%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目85記載のH鎖。
(項目90) CDRと相互作用する残基が、10D5 H鎖と最低80%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目85記載のH鎖。
(項目91) CDRと相互作用する残基が、10D5 H鎖と最低90%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目85記載のH鎖。
(項目92) (i)配列番号14として示される10D5免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス10D5 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで、該枠組み残基は、10D5免疫グロブリンL鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのL鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である]を含んで成るヒト化免疫グロブリンL鎖。
(項目93) (i)配列番号16として示される10D5免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変枠組み領域[但し、最低1個の枠組み残基がマウス10D5 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで、該枠組み残基は、10D5免疫グロブリンH鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのH鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である]を含んで成るヒト化免疫グロブリンH鎖。
(項目94) 枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接する残基、CDR残基の6Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、項目92記載のL鎖。
(項目95) 枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接する残基、CDR残基の6Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、項目93記載のH鎖。
(項目96) 枠組み残基が、10D5 L鎖と最低70%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目92もしくは94記載のL鎖。
(項目97) 枠組み残基が、10D5 L鎖と最低80%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目92もしくは94記載のL鎖。
(項目98) 枠組み残基が、10D5 L鎖と最低90%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンL鎖の解明された構造に基づき10D5 L鎖をモデル化することにより同定される、項目92もしくは94記載のL鎖。
(項目99) 枠組み残基が、10D5 H鎖と最低70%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目93もしくは95記載のH鎖。
(項目100) 枠組み残基が、10D5 H鎖と最低80%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目93もしくは95記載のH鎖。
(項目101) 枠組み残基が、10D5 H鎖と最低90%の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンH鎖の解明された構造に基づき10D5 H鎖をモデル化することにより同定される、項目93もしくは95記載のH鎖。
(項目102) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変L鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換される、項目84、86−88、92、94および96−98のいずれか1つ記載のL鎖。
(項目103) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変L鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、項目84、86−88、92、94および96−98のいずれか1つ記載のL鎖。
(項目104) 生殖細胞系可変L鎖配列が、配列の同一性の可変L鎖配列と最低70%の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、項目103記載のL鎖。
(項目105) 生殖細胞系可変L鎖配列が、配列の同一性の可変L鎖配列と最低80%の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、項目103記載のL鎖。
(項目106) 生殖細胞系可変L鎖配列が、配列の同一性の可変L鎖配列と最低90%の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、項目103記載のL鎖。
(項目107) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変H鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換される、項目85、89−91、93および99−101のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目108) 最低1個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変H鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、項目85、89−91、93および99−101のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目109) 生殖細胞系可変H鎖配列が、配列番号16の可変H鎖配列と最低70%の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、項目108記載のH鎖。
(項目110) 生殖細胞系可変H鎖配列が、配列番号16の可変H鎖配列と最低80%の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、項目108記載のH鎖。
(項目111) 生殖細胞系可変H鎖配列が、配列番号16の可変H鎖配列と最低90%の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、項目108記載のH鎖。
(項目112) 希少枠組み残基が、L鎖可変領域サブグループのヒトL鎖可変領域配列の10%未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基がL鎖可変領域サブグループの配列の50%以上でのその位置での存在に基づき選択される、項目102−106のいずれか1つ記載のL鎖。
(項目113) 希少枠組み残基が、H鎖可変領域サブグループのヒトH鎖可変領域配列の10%未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基がH鎖可変領域サブグループの配列の50%以上でのその位置での存在に基づき選択される、項目107−111のいずれか1つ記載のH鎖。
(項目114) 項目84、86−88、92、94および96−98のいずれか1つ記載のL鎖、ならびに、項目85、89−91および93ならびに99−101のいずれか1つ記載のH鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン、もしくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
(項目115) 最低10-7Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目116) 最低10-8Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目117) 最低10-9Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目118) H鎖のアイソタイプがγ1である、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目119) 凝集型βアミロイドペプチド(Aβ)に結合する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目120) βアミロイドペプチド(Aβ)の食作用を媒介する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目121) 被験体の血液脳関門を横断する、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目122) 被験体のβアミロイドペプチド(Aβ)斑負荷を低下させる、項目114記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
(項目123) (a)ヒト化L鎖が、配列番号14と呼称されるマウス10D5免疫グロブリンL鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトL鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる群から選択される最低1個の枠組み残基が、マウス10D5免疫グロブリンL鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され;かつ、
(b)ヒト化H鎖が、配列番号16と呼称されるマウス10D5免疫グロブリンH鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトH鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる第二の群から選択される最低1個の枠組み残基が、マウス10D5免疫グロブリンH鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され;
ここで、ヒト化免疫グロブリンは最低10-7Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(「Aβ」)に特異的に結合し、10D5免疫グロブリンは、配列番号14と呼称される可変ドメインをもつL鎖および配列番号16で示される可変ドメインをもつH鎖を有する、
ヒト化H鎖およびヒト化L鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン。
(項目124) ヒトL鎖可変領域枠組みがκL鎖可変領域からである、項目123記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目125) ヒトH鎖可変領域枠組みが、IgG1 H鎖可変領域からである、項目123記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目126) L鎖可変領域枠組みが、10D5免疫グロブリンのL鎖配列と最低70%の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンL鎖からである、項目123記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目127) H鎖可変領域枠組みが、10D5免疫グロブリンのH鎖配列と最低70%の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンH鎖からである、項目123記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目128) ヒト化L鎖がマウス10D5 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成り、かつ、ヒト化H鎖がマウス10D5 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成る、項目123記載のヒト化免疫グロブリン。
(項目129) 配列番号14として示される10D5可変L鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んで成るヒト化抗体。
(項目130) 配列番号16として示される10D5可変H鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んで成るヒト化抗体。
(項目131)マウス10D5抗体からの相補性決定領域(CDR)に対応するCDRを含んで成る可変領域を含んで成る、βアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合するヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
(項目132) 実質的に配列番号14もしくは配列番号16に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んで成るキメラ免疫グロブリン。
(項目133) 有効投薬量の項目114−131のいずれか1つ記載のヒト化免疫グロブリンを患者に投与することを含んで成る、患者でのアミロイド原性疾患の予防もしくは治療方法。
(項目134) 有効投薬量の項目114−131のいずれか1つ記載のヒト化免疫グロブリンを患者に投与することを含んで成る、患者でのアルツハイマー病の予防もしくは治療方法。
(項目135) ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が1mg/kg体重である、項目134記載の方法。
(項目136) ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が10mg/kg体重である、項目134記載の方法。
(項目137) 項目114−131のいずれか1つ記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んで成る製薬学的組成物。
(項目138) 配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102よりなる群から選択される配列番号2のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目139) 配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目140) 配列番号4のアミノ酸31−37、配列番号4のアミノ酸52−67および配列番号4のアミノ酸100−112よりなる群から選択される配列番号4のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目141) 配列番号4のアミノ酸31−37、配列番号4のアミノ酸52−67および配列番号4のアミノ酸100−112を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目142) 配列番号14のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目143) 配列番号16のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目144) 最低1個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低10-7Mの結合親和性でのβアミロイドペプチド(Aβ)を特異的に結合する能力を保持する、配列番号14のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
(項目145) 最低1個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低10-7Mの結合親和性でのβアミロイドペプチド(Aβ)への特異的結合を指図する能力を保持する、配列番号16のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
(項目146) 配列番号14のアミノ酸配列の残基1−112を含んで成るか、もしくは配列番号16のアミノ酸配列の残基1−123を含んで成る単離されたポリペプチド。
(項目147) 項目84、86−88、92、94および96−98のいずれか1つ記載のL鎖をコードする単離された核酸分子。
(項目148) 項目85、89−91、93および99−101のいずれか1つ記載のH鎖をコードする単離された核酸分子。
(項目149) 項目139−146のいずれか1つ記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
(項目150) 項目114−132のいずれか1つ記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
(項目151) 配列番号13もしくは15のヌクレオチド配列を含んで成る単離された核酸分子。
(項目152) 項目147−151のいずれか記載の核酸分子を含んで成るベクター。
(項目153) 項目147−151のいずれか記載の核酸分子を含んで成る宿主細胞。
(項目154) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で項目153記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞もしくは培養物から前記抗体を単離することを含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目155) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号2のアミノ酸24−39、配列番号2のアミノ酸55−61および配列番号2のアミノ酸94−102を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目156) 抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号4のアミノ酸31−37、配列番号4のアミノ酸52−67および配列番号4のアミノ酸100−112を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
(項目157) 解明された免疫グロブリン構造に基づき10D5可変領域の三次元構造をモデル化すること、および置換の影響を受けやすい残基が同定されるような10D5免疫グロブリン可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを分析することを含んで成る、ヒト化10D5免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
(項目158) 10D5免疫グロブリン、10D5免疫グロブリン鎖もしくはそれらのドメインの三次元像の作製における、配列番号14もしくは配列番号16として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。
本発明は、アルツハイマー病もしくは他のアミロイド原性疾患を予防もしくは治療するための新たな免疫学的試薬および方法を特徴とする。本発明は、少なくとも部分的に、βアミロイドタンパク質(Aβ)の結合(例えば可溶性および/もしくは凝集型(aggregated)Aβの結合)、(例えば凝集型Aβの)食作用の媒介、(例えば患者における)斑負荷(plaque burden)の低下ならびに/または神経炎性ジストロフィーの低下で有効な、2種のモノクローナル免疫グロブリン、3D6および10D5の特徴づけに基づく。本発明はさらに、これらの免疫グロブリンの可変LおよびH鎖の一次および二次構造の決定および構造的特徴づけ、ならびに活性および免疫原性に重要な残基の同定に基づく。
I.免疫学的および治療的試薬
本発明の免疫学的および治療的試薬は、免疫原もしくは抗体、または本明細書で定義されるところのその機能的もしくは抗原結合フラグメントを含んで成るかもしくはそれらよりなる。基本的な抗体構造単位はサブユニットの四量体を含んで成ることが既知である。各四量体はポリペプチド鎖の2個の同一の対より構成され、各対は1本の「L」(約25kDa)および1本の「H」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主として司る約100ないし110もしくはそれ以上のアミノ酸の可変領域を包含する。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主として司る定常領域を規定する。
A.Aβ抗体
本発明の治療薬は、Aβもしくはアミロイド斑の他の成分に特異的に結合する抗体を包含する。こうした抗体はモノクローナルもしくはポリクローナルであることができる。いくつかのこうした抗体は、可溶性の形態に結合することなく凝集型の形態のAβに特異的に結合する。いくつかは凝集型の形態に結合することなく可溶性の形態に特異的に結合する。いくつかは凝集型および可溶性双方の形態に結合する。いくつかのこうした抗体は、天然に存在する長い形態のAβ(すなわちAβ42およびAβ43)に結合することなく、天然に存在する短い形態のAβ(すなわちAβ39、40もしくは41)に結合する。いくつかの抗体は短い形態に結合することなく長い形態のAβに結合する。いくつかの抗体は完全長のアミロイド前駆体タンパク質に結合することなくAβに結合する。治療的方法で使用される抗体は、好ましくは、損なわれていない定常領域、もしくはFcアクセプターと相互作用するのに少なくとも十分な定常領域を有する。ヒトアイソタイプIgG1が、食細胞上のFcRIアクセプターに対するヒトアイソタイプの最高の親和性を有するそれのために好ましい。二特異性のFabフラグメントもまた使用することができ、そこでは抗体の一方のアームがAβに対する、そして他方がFcアクセプターに対する特異性を有する。好ましい抗体は、約106、107、108、109もしくは1010M-1(これらの値の中間の親和性を包含する)より大きい(もしくはこれらに等しい)結合親和性でAβに結合する。
1.非ヒト抗体の製造
本発明は、非ヒト抗体、例えば本発明の好ましいAβエピトープに対する特異性を有する抗体を特徴とする。こうした抗体は、本発明の多様な治療的組成物の処方において使用することができるか、または、好ましくは、ヒト化もしくはキメラ抗体(下に詳述される)の製造のための相補性決定領域を提供することができる。非ヒト(例えばマウス、モルモット、霊長類、ウサギもしくはラット)のモノクローナル抗体製造は、例えばAβで動物を免疫化することにより達成することができる。Aβを含んで成るより長いポリペプチド、もしくはAβの免疫原性フラグメント、またはAβに対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体もまた使用することができる。HarlowとLane、上記(全部の目的上引用することにより組み込まれる)を参照されたい)。こうした免疫原は、天然の供給源から、ペプチド合成により、もしくは組換え発現により得ることができる。場合によっては、免疫原は下述されるとおり担体タンパク質と融合もしくは別の方法で複合体形成されて投与することができる。場合によっては、免疫原はアジュバントとともに投与することができる。「アジュバント」という用語は、抗原とともに投与される場合に該抗原に対する免疫応答を増強するがしかし単独で投与される場合に該抗原に対する免疫応答を生成させない化合物を指す。アジュバントは、リンパ球の動員、Bおよび/もしくはT細胞の刺激ならびにマクロファージの刺激を包含するいくつかの機構により免疫応答を増強することができる。いくつかの型のアジュバントを下述されるとおり使用することができる。フロイントの完全アジュバント、次いで不完全アジュバントが、実験動物の免疫感作に好ましい。
2.キメラおよびヒト化抗体
本発明はまた、βアミロイドペプチドに特異的なキメラおよび/もしくはヒト化抗体(すなわち、キメラおよび/もしくはヒト化免疫グロブリン)も特徴とする。キメラおよび/もしくはヒト化抗体は、キメラもしくはヒト化抗体の構築のための出発原料を提供するマウスもしくは他の非ヒト抗体と同一のもしくは類似の結合特異性および親和性を有する。
A.キメラ抗体の製造
「キメラ抗体」という用語は、そのLおよびH鎖遺伝子が、典型的には、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから遺伝子工学により構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(V)セグメントを、IgG1およびIgG4のようなヒト定常(C)セグメントに結合してよい。ヒトアイソタイプIgG1が好ましい。典型的なキメラ抗体は、従って、マウス抗体からのVもしくは抗原結合ドメイン、およびヒト抗体からのCもしくはエフェクタードメインよりなるハイブリッドタンパク質である。
B.ヒト化抗体の製造
「ヒト化抗体」という用語は、実質的にヒト抗体鎖(アクセプター免疫グロブリンもしくは抗体と称される)からの可変領域枠組み残基、および実質的にマウス抗体(ドナー免疫グロブリンもしくは抗体と称される)からの最低1個の相補性決定領域を含んで成る最低1本の鎖を含んで成る抗体を指す。Queenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)、米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号明細書、Selickら、第WO 90/07861号明細書およびWinter、米国特許第5,225,539号明細書(全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)を参照されたい。定常(1個もしくは複数)もまた、存在する場合は、実質的にもしくは完全にヒト免疫グロブリンからである。
(1)抗原を直接非共有結合するか、
(2)CDR領域に隣接するか、
(3)CDR領域と別の方法で相互作用する(例えば、コンピュータモデル化により決定されるところのCDR領域の約3〜6Å以内にある)か、もしくは
(4)VL−VH界面に参画する
ことが理にかなって期待される場合には、通常、マウス抗体からの同等な枠組みアミノ酸により置換すべきである。
C.ヒト化3D6抗体の製造
本発明の好ましい一態様は、とりわけ本明細書に記述される治療的および/もしくは診断的方法論での使用のための、AβのN末端に対するヒト化抗体を特徴とする。ヒト化抗体の製造にとりわけ好ましい出発原料は3D6である。3D6はAβのN末端に特異的であり、かつ、アミロイド斑の食作用を媒介する(例えば食作用を誘導する)ことが示されている(実施例I−Vを参照されたい)。3D6抗体のHおよびL鎖可変領域をコードするcDNAのクローン化および配列決定は実施例VIに記述する。
(1)抗原を直接非共有結合する、
(2)CDR領域に隣接する、Chothiaら、上記により提案された代替の定義の下でCDR領域の一部である、もしくはCDR領域と別の方法で相互作用する(例えば、CDR領域の約3A内にある)(例えば3D6の位置L2、H49およびH94のアミノ酸)、または
(3)VL−VH界面に参画する(例えば、3D6の位置L36、L46およびH93のアミノ酸)
ことが理にかなって期待される場合は、同等のマウスアミノ酸により置換されるべきである。
3.ヒト抗体
Aβに対するヒト抗体は下述される多様な技術により提供される。いくつかのヒト抗体は、競争的結合実験により、そうでなければ本明細書に記述されるマウスモノクローナル抗体の1種のような特定のマウス抗体と同一のエピトープ特異性を有するように選択される。ヒト抗体はまた、免疫原としてAβのフラグメントのみを使用すること、および/もしくはAβの欠失突然変異体の集合物に対して抗体をスクリーニングすることにより、特定のエピトープ特異性についてスクリーニングすることもできる。ヒト抗体は好ましくはヒトIgG1アイソタイプ特異性を有する。
a.トリオーマの方法論
基本的アプローチ、およびこのアプローチでの使用のための例示的細胞融合パートナーSPAZ−4は、Oestbergら,Hybridoma 2:361(1983);Oestberg,米国特許第4,634,664号明細書;およびEnglemanら、米国特許第4,634,666号明細書(そのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)により記述されている。この方法により得られる抗体産生細胞系は、それらが3種の細胞;2種のヒトおよび1種のマウスの系統であるためにトリオーマと呼ばれる。最初に、マウス骨髄腫系統をヒトBリンパ球と融合させて、Oestberg、上記により記述されるSPAZ−4細胞系のような非抗体産生異種ハイブリッド細胞を得る。その後、該異種細胞を免疫化されたヒトBリンパ球と融合させて抗体産生トリオーマ細胞系を得る。トリオーマは、ヒト細胞から作成された通常のハイブリドーマより安定に抗体を産生することが見出されている。
b.トランスジェニック非ヒト哺乳動物
Aβに対するヒト抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の最低1セグメントをコードするトランスジーン(transgene)を有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物からも製造することができる。通常、こうしたトランスジェニック哺乳動物の内在性免疫グロブリン遺伝子座は機能的に不活性化される。好ましくは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の該セグメントは、HおよびL鎖成分の再配列されない配列を包含する。内在性免疫グロブリン遺伝子の不活性化および外因性免疫グロブリン遺伝子の導入の双方を、標的を定められた相同的組換え、もしくはYAC染色体の導入により達成することができる。この方法から生じるトランスジェニック哺乳動物は、免疫グロブリン成分の配列を機能的に再配列すること、および内在性の免疫グロブリン遺伝子を発現することなくヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる多様なアイソタイプの抗体のレパートリーを発現することが可能である。これらの特性を有する哺乳動物の産生および特性は、例えば、Lonbergら、第WO93/12227号(1993);米国特許第5,877,397号、同第5,874,299号、同第5,814,318号、同第5,789,650号、同第5,770,429号、同第5,661,016号、同第5,633,425号、同第5,625,126号、同第5,569,825号、同第5,545,806号明細書、Nature 148:1547(1994)、Nature Biotechnology 14:826(1996)、Kucherlapati,第WO 91/10741号明細書(1991)(そのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)により詳細に記述される。トランスジェニックマウスがとりわけ適する。抗Aβ抗体は、LonbergもしくはKucherlapati、上記により記述されたようなトランスジェニック非ヒト哺乳動物を、Aβもしくはそのフラグメントで免疫化することにより得られる。モノクローナル抗体は、例えば、こうした哺乳動物からのB細胞を、慣習的なKohler−Milsteinの技術を使用して適する骨髄腫細胞系に融合させることにより製造する。ヒトポリクローナル抗体は、免疫原作用物質で免疫化されたヒトからの血清の形態でもまた提供することができる。場合によっては、こうしたポリクローナル抗体は、親和性試薬としてAβもしくは他のアミロイドペプチドを使用する親和性精製により濃縮することができる。
c.ファージディスプレイ法
ヒト抗Aβ抗体を得るためのさらなる一アプローチは、Huseら、Science 246:1275−1281(1989)により概説された一般的プロトコルに従ってヒトB細胞からのDNAライブラリーをスクリーニングすることである。トリオーマの方法論について記述されたとおり、こうしたB細胞は、Aβ、フラグメント、Aβもしくはフラグメントを含有するより長いポリペプチド、または抗イディオタイプ抗体で免疫化されたヒトから得ることができる。場合によっては、こうしたB細胞は、最終的に抗体治療を受領するはずである患者から得る。Aβもしくはそのフラグメントに結合する抗体を選択する。その後、こうした抗体(もしくは結合フラグメント)をコードする配列をクローン化しかつ増幅する。Huseにより記述されるプロトコルは、ファージディスプレイ技術と組合せでより効率的にされる。例えば、Dowerら、第WO 91/17271号明細書、McCaffertyら、第WO 92/01047号明細書、Herzigら、米国特許第5,877,218号明細書、Winterら、米国特許第5,871,907号明細書、Winterら、米国特許第5,858,657号明細書、Holligerら、米国特許第5,837,242号明細書、Johnsonら、米国特許第5,733,743号明細書およびHoogenboomら、米国特許第5,565,332号明細書(そのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)を参照されたい。これらの方法において、メンバーがそれらの外側表面上に異なる抗体をディスプレイするファージのライブラリーが生じられる。抗体は通常FvもしくはFabフラグメントとしてディスプレイされる。所望の特異性をもつ抗体をディスプレイするファージを、Aβペプチドもしくはそのフラグメントに対する親和性濃縮により選択する。
4.可変領域の製造
ヒト化免疫グロブリンのCDRおよび枠組み成分を概念的に選択すれば、こうした免疫グロブリンを製造するために多様な方法が利用可能である。暗号の縮重のため、多様な核酸配列が各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードすることができる。所望の核酸配列は、デノボ固相DNA合成、もしくは所望のポリヌクレオチドのより早期に製造された変異体のPCR突然変異誘発により製造することができる。オリゴヌクレオチドに媒介される突然変異誘発は、標的ポリペプチドのDNAの置換、欠失および挿入変異体の好ましい一製造方法である。Adelmanら、DNA 2:183(1983)を参照されたい。簡潔には、標的ポリペプチドのDNAを、所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドを一本鎖DNA鋳型にハイブリダイズさせることにより変える。ハイブリダイゼーション後に、DNAポリメラーゼを使用して、オリゴヌクレオチドプライマーを組み込みかつ標的ポリペプチドのDNAの選択された変化をコードする鋳型の第二の相補鎖全体を合成する。
5.定常領域の選択
上述されたとおり製造された抗体の可変セグメント(例えばキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体のHおよびL鎖可変領域)は、典型的には、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも1部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものに連結される。ヒト定常領域のDNA配列は、公知の手順に従って多様なヒト細胞、しかし好ましくは不死化B細胞から単離することができる(Kabatら、上記およびLiuら、第WO87/02671号明細書を参照されたい)(そのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)。通常、抗体はL鎖およびH鎖双方の定常領域を含有することができる。H鎖定常領域は、通常、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびCH4領域を包含する。本明細書に記述される抗体は、IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgEを包含する全部の型の定常領域、ならびにIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を包含するいかなるアイソタイプも有する抗体を包含する。定常領域の選択は、部分的に、抗体依存性の補体および/もしくは細胞に媒介される毒性が望ましいかどうかに依存する。例えば、アイソトープIgG1およびIgG3は補体活性を有し、また、アイソタイプIgG2およびIgG4は有しない。抗体(例えばヒト化抗体)が細胞傷害活性を表すことが望ましい場合は、定常ドメインは通常、補体を固定する定常ドメインであり、そしてクラスは典型的にはIgG1である。こうした細胞傷害活性が望ましくない場合は、定常ドメインはIgG2クラスのものであってよい。アイソタイプの選択はまた、脳への抗体の通過にも影響を及ぼす可能性がある。ヒトアイソタイプIgG1が好ましい。L鎖定常領域はλもしくはκであることができる。ヒト化抗体は1以上のクラスもしくはアイソタイプからの配列を含んでよい。抗体は、2本のLおよび2本のH鎖を含有する四量体として、別個のH鎖、L鎖として、Fab、Fab’F(ab’)2およびFvとして、もしくはHおよびL鎖の可変ドメインがスペーサーにより連結される一本鎖抗体として発現させることができる。
6.組換え抗体の発現
キメラ、ヒト化およびヒト抗体は、典型的に組換え発現により製造する。場合によっては定常領域に連結されたヒト化LおよびH鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクターに挿入する。LおよびH鎖は同一もしくは異なる発現ベクターにクローン化することができる。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする発現ベクター(1種もしくは複数)中の制御配列に操作可能に連結する。発現制御配列は、限定されるものでないがプロモーター(例えば、天然に関連するもしくは異種のプロモーター)、シグナル配列、エンハンサー要素および転写終止配列を挙げることができる。好ましくは、発現制御配列は、真核生物宿主細胞を形質転換もしくはトランスフェクトすることが可能なベクター中の真核生物プロモーター系である。ベクターが適切な宿主中に取り込まれれば、該宿主を該ヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差反応抗体の収集および精製に適した条件下で維持する。
7.抗体フラグメント
抗体フラグメントもまた本発明の範囲内で企図している。一態様において、非ヒト、キメラおよび/もしくはヒト抗体のフラグメントが提供される。別の態様において、ヒト化抗体のフラグメントが提供される。典型的には、これらのフラグメントは、最低107、およびより典型的には108もしくは109M-1の親和性での抗原への特異的結合を表す。ヒト化抗体フラグメントは、別個のH鎖、L鎖Fab、Fab’F(ab’)2、FabcおよびFvを包含する。フラグメントは、組換えDNA技術、または損なわれていない免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的分離により製造する。
8.動物モデルにおける治療的有効性についての抗体の試験
7〜9月齢のPDAPPマウスの群それぞれに、PBS中のポリクローナル抗Aβもしくは特異的抗Aβモノクローナル抗体0.5mgを注入する。全部の抗体調製物は低エンド濾液キシンレベルを有するように精製する。モノクローナル抗体は、Aβのフラグメントもしくはより長い形態をマウスに注入すること、ハイブリドーマを製造すること、およびAβの他の重なり合わないフラグメントに結合することなくAβの所望のフラグメントに特異的に結合する抗体について該ハイブリドーマをスクリーニングすることにより、フラグメントに対して製造することができる。
9.消失活性についての抗体のスクリーニング
本発明はまた、それに対する消失(clearing)活性が望ましいアミロイド沈着物もしくはいずれかの他の抗原、または関連する生物学的実体の消失における活性についての抗体のスクリーニング方法も提供する。アミロイド沈着物に対する活性についてスクリーニングするために、アルツハイマー病を伴う患者の脳もしくは特徴的なアルツハイマー病の病態を有する動物モデルからの組織サンプルを、小膠細胞のようなFcアクセプターを担持する食細胞および試験中の抗体と培地中インビトロで接触させる。食細胞は、BV−2、C8−B4もしくはTHP−1のような初代培養物もしくは細胞系であることができる。いくつかの方法においては、成分を顕微鏡スライドガラス上で合わせて顕微鏡モニタリングを助長する。いくつかの方法においては、複数の反応をマイクロタイター皿のウェル中で平行して実施する。こうした形式において、個別の小型の顕微鏡スライドガラスを別個のウェルに載せることができるか、もしくはAβのELISA検出のような非顕微鏡的検出形式を使用することができる。好ましくは、インビトロ反応混合物中のアミロイド沈着物の量(反応が進行する前の基礎値から開始し、そして反応の間の1種もしくはそれ以上の試験値)の一連の測定を行う。抗原は、例えばAβもしくはアミロイド斑の他の成分に対する蛍光で標識された抗体での染色により検出することができる。染色に使用される抗体は、消失活性について試験されている抗体と同一であってももしくはなくてもよい。アミロイド沈着物の反応の間の基礎に関しての低減は、試験中の抗体が消失活性を有することを示す。こうした抗体は、アルツハイマー病および他のアミロイド原性疾患の予防もしくは治療において有用であることがありそうである。
B.免疫学的および治療的作用物質をコードする核酸
アミロイド沈着物に対する免疫応答はまた、受動免疫感作に使用される抗体およびそれらの成分鎖をコードする核酸の投与によっても誘導することができる。こうした核酸はDNAもしくはRNAであることができる。免疫原をコードする核酸セグメントは、典型的には、患者の意図される標的細胞中のDNAセグメントの発現を可能にするプロモーターおよびエンハンサーのような調節要素に連結される。免疫応答の誘導に望ましいところの、血液細胞中での発現のためには、LもしくはH鎖免疫グロブリン遺伝子からのプロモーターおよびエンハンサー要素、またはCMV主要中初期プロモーターおよびエンハンサーが、発現を指図するのに適する。連結された調節要素およびコーディング配列は、しばしばベクター中にクローン化される。二本鎖抗体の投与のために、2本の鎖を同一もしくは別個のベクターにクローン化することができる。
II.予防的および治療的方法
本発明は、とりわけ、例えばアミロイド原性疾患の予防もしくは治療のために、患者での有益な治療応答(例えば、該患者でのAβの食作用の誘導、斑負荷の低下、斑形成の阻害、神経炎性ジストロフィーの低減、認識機能の向上、および/または認識低下の復帰、治療もしくは予防)を生成させる条件下での、該患者へのAβ内の特定のエピトープに対する治療的免疫学的試薬(例えばヒト化免疫グロブリン)の投与による、アルツハイマー病および他のアミロイド原性疾患の治療に向けられる。本発明はまた、アミロイド原性疾患の治療もしくは予防のための医薬に製造における、開示された免疫学的試薬(例えばヒト化免疫グロブリン)の使用にも向けられる。
A.治療の影響を受けやすい患者
治療の影響を受けやすい患者は、疾患の危険にさらされているがしかし症状を示していない個体、ならびに症状を現在示している患者を包含する。アルツハイマー病の場合、彼もしくは彼女が十分長く生存している場合は、事実上誰でもアルツハイマー病に罹る危険にさらされている。従って、本方法は、被験体患者の危険のいかなる評価に対する必要性も伴わずに、一般集団に予防的に投与することができる。本方法は、アルツハイマー病の既知の遺伝的危険を有する個体にとりわけ有用である。こうした個体は、この疾患を経験した親類を有する者、および遺伝子的もしくは生化学的マーカーの分析によりその危険が決定される者を包含する。アルツハイマー病に対する危険の遺伝子的マーカーは、APP遺伝子中の突然変異、とりわけ、それぞれハーディー(Hardy)およびスウェーデン型(Swedish)突然変異と称される位置717、ならびに位置670および671の突然変異を包含する(Hardy、上記を参照されたい)。危険の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子PS1およびPS2中の突然変異、ならびにApoE4、ADの家族歴、高コレステロール血症もしくはアテローム硬化症である。現在アルツハイマー病に罹っている個体は、特徴的な痴呆、ならびに上述された危険因子の存在から認識することができる。加えて、多数の診断試験がADを有する個体を同定するために利用可能である。これらは、CSF τおよびAβ42のレベルの測定を包含する。上昇されたτおよび低下されたAβ42レベルはADの存在を意味する。アルツハイマー病に罹っている個体はまた、実施例の節で論考されるところのADRDAの基準によっても診断することができる。
B.治療レジメンおよび投薬量
予防的応用において、製薬学的組成物もしくは医薬を、疾患の生化学的、組織学的および/もしくは行動的症状、その合併症ならびに該疾患の発症の間に現れる中間の病理学的表現型を包含する、疾患の危険を排除もしくは低下、重症度を縮小もしくは発症を遅延させるのに十分な量で、アルツハイマー病に罹りやすいもしくは別の方法で危険にさらされている患者に投与する。治療的応用においては、組成物もしくは医薬を、その合併症および該疾患の発症での中間の病理学的表現型を包含する該疾患の症状(生化学的、組織学的および/もしくは行動的)を、治療もしくは少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、こうした疾患が疑われるかもしくは既に罹っている患者に投与する。
C.キット
本発明は、上述されたモニタリング方法を実施するためのキットをさらに提供する。典型的には、こうしたキットはAβに対する抗体に特異的に結合する作用物質を含有する。該キットは標識もまた包含することができる。Aβに対する抗体の検出のためには、標識は典型的には標識抗イディオタイプ抗体の形態にある。抗体の検出のためには、作用物質はマイクロタイター皿のウェルにのような固相に予め結合されて供給することができる。キットは、典型的にはキットの使用のための指示を提供するラベル(labeling)もまた含有する。ラベルはまた、測定された標識のレベルをAβに対する抗体のレベルと相互に関連付けるチャートもしくは他の対応手段(correspondence regime)も包含してよい。ラベルという用語は、その製造、輸送、販売もしくは使用の間のいずれかの時点でキットに付属されるもしくは別の方法で付随するいずれかの記載もしくは記録された資材を指す。例えば、ラベルという用語は、広告パンフレットおよび小冊子、包装資材、説明書、カセットまたはビデオテープ、コンピュータ用ディスク、ならびにキットに直接刻まれた文書を包含する。
D.インビボイメージング
本発明は、患者中のアミロイド沈着物のインビボイメージング方法を提供する。こうした方法は、アルツハイマー病もしくはそれにへの罹りやすさを診断もしくはその診断を確認するのに有用である。例えば、該方法を痴呆の症状を呈する患者で使用することができる。患者が異常なアミロイド沈着物を有する場合には、該患者はアルツハイマー病に罹っていることがありそうである。該方法は無症候性の患者でもまた使用することができる。アミロイドの異常な沈着物の存在は、将来の症候性疾患への罹りやすさを示す。該方法はまた、アルツハイマー病と以前に診断された患者での疾患の進行および/もしくは治療に対する応答をモニターするのにも有用である。
本実施例は、ヘテロ接合性のトランスジェニックマウスの脳中のAβの蓄積を阻害する、Aβに対する多様なモノクローナルおよびポリクローナル抗体の能力を試験する。
A.試験の設計
60匹の雄性および雌性のヘテロ接合性PDAPPトランスジェニックマウス(8.5ないし10.5月例)をチャールズ リバー ラボラトリー(Charles River Laboratory)から得た。マウスは、Aβに向けられた多様な抗体で治療するための6群に分類した。動物は可能な限り緊密に群内の動物の性、齢、血統および起源を合致させるよう分配した。表2は実験の設計を描く。
表2に示されるとおり、抗体は、4種のマウスAβ特異的モノクローナル抗体、2H3(Aβ残基1−12に向けられる)、10D5(Aβ残基3−7に向けられる)、266(Aβ残基13−28に向けられかつ可溶性AN1792に結合するがしかし凝集型にはしない)、21F12(Aβ残基33−42に向けられる)を包含した。第五の群はAβ特異的ポリクローナル抗体画分(凝集型AN1792での免疫感作により生じられた)で治療した。陰性対照群は、抗体を伴わず希釈剤PBS単独を受領した。
B.治療経過のモニタリング
モノクローナル抗体は約10mg/kg(マウス体重が50gであったと想定して)の用量で注入した。抗体力価を28週の治療にわたってモニターした。注入は、Aβ力価を1000より上に維持するように平均で7日ごとに腹腔内に投与した。それが該アッセイで捕捉抗原として使用された凝集型AN1792に十分に結合しないために、より低力価がmAb 266について測定されたとは言え、同一の投与スケジュールをこの群について維持した。モノクローナル抗体2H3を受領する群は、該抗体がインビボであまりにも迅速に消失したため、最初の3週以内に中断した。
C.脳中のAβおよびAPPレベル:
多様な抗Aβ抗体調製物での約6ヶ月の治療後に、脳を生理的食塩水灌流後に動物から取り出した。一半球を免疫組織化学的分析のため調製し、また、第二の半球をAβおよびAPPレベルの定量に使用した。多様な形態のβアミロイドペプチドおよびアミロイド前駆体タンパク質(APP)の濃度を測定するために、半球を切開し、そして海馬、皮質および小脳領域のホモジェネートを5Mグアニジン中で調製した。これらを連続的に希釈し、そしてアミロイドペプチドもしくはAPPのレベルを、ELISAの形式で、既知濃度のAβペプチドもしくはAPPの標準品の一連の希釈物との比較により定量した。
D.組織化学的分析:
PBS、ポリクローナルAβ42、21F12、266および10D5治療群のマウスからの脳のサブセット中のAβ免疫反応性斑の形態学を、Aβ42での標準的免疫感作手順に従った以前の研究のものと定量的に比較した。
E.リンパ増殖応答
Aβ依存性のリンパ増殖を、最終抗体注入8日後に収穫された脾細胞を使用して測定した。新たに収穫された細胞(ウェルあたり105個)を、刺激のための5μMの濃度のAβ1−40の存在下で5日間培養した。陽性対象として、付加的な細胞をT細胞マイトジェンPHAとともに培養し、また、陰性対象として、細胞を添加されたペプチドを伴わずに培養した。
実施例II:抗Aβ抗体:mAb 2H3、mAb 10D5、mAb 266、mAb 21F12、mAb 3D6、mAb 16C11およびpAb Aβ1−42の治療的有効性
第二の研究において、10D5での治療を反復し、そして2種の付加的な抗Aβ抗体、モノクローナル抗体3D6(Aβ1−5)および16C11(Aβ33−42)を試験した。対照群はPBSもしくは無関係のアイソタイプを合致させた抗体(TM2a)のいずれかを受領した。マウスは以前の研究でより高齢(11.5〜12月齢のヘテロ接合性)であったが、それ以外は実験の設計は同一であった。もう一度、6ヶ月の治療後に、10D5は、PBSもしくはアイソタイプを合致させた抗体対照のいずれかに関して80%以上だけ斑負荷を低下させた(p=0.003)。Aβに対する他の抗体の一方すなわち3D6は同等に有効であり、86%の低下を生じさせた(p=0.003)。対照的に、該ペプチドに対する第三の抗体16C11は、斑負荷に対するいかなる影響を有することにも失敗した。類似の知見がAβ42 ELISA測定で得られた。
実施例III:CNS中の抗体結合のモニタリング
本実施例は、適度の血清濃度(25〜70μg/ml)で保持される場合に、抗体がβ−アミロイド斑を装飾する(decorate)のに十分なレベルでのCNSへの到達を獲得したことを立証する。
実施例IV:アミロイド沈着物に対する抗体の活性についてのエクスビボスクリーニングアッセイ
斑消失に対する抗体の効果を検査するために、われわれは、初代小膠細胞をPDAPPマウスもしくはヒトAD脳いずれかの未固定のクライオスタット切片とともに培養したエクスビボアッセイを確立した。小膠細胞は新生児DBA/2Nマウス(1〜3日齢)の大脳皮質から得た。皮質を、50μg/mlのDNアーゼI(シグマ(Sigma))を含むHBSS--(ハンクス液、シグマ(Sigma))中で機械的に解離させた。解離された細胞を100μm細胞濾過器(ファルコン(Falcon))で濾過し、そして1000rpmで5分間遠心分離した。ペレットを成長培地(高ブドウ糖DMEM、10%FBS、25ng/ml rmGM−CSF)に再懸濁し、そして細胞をT−75プラスチック製培養フラスコあたり2個の脳の密度でプレーティングした。7〜9日後に、フラスコを回転式振とう機上で37℃で200rpmで2時間回転させた。細胞懸濁物を1000rpmで遠心分離し、そしてアッセイ培地に再懸濁した。
実施例V:血液脳関門を通る抗体の通過
本実施例は、正常もしくはPDAPPいずれかのマウスの末梢組織中への静脈内注入後に脳に送達される抗体の濃度を測定する。治療後、PDAPPもしくは対照正常マウスを0.9%NaClで灌流した。脳領域(海馬もしくは皮質)を切開しかつ迅速に凍結させた。脳を0.1%トリトン(triton)およびプロテアーゼ阻害剤中でホモジェナイズした。免疫グロブリンを抽出物中でELISAにより検出した。F(ab)’2ヤギ抗マウスIgGを捕捉試薬としてRIAプレート上に被覆した。血清もしくは脳抽出物を1時間インキュベートした。アイソタイプを、抗マウスIgG1−HRPまたはIgG2a−HRPもしくはIgG2b−HRP(カルタグ(Caltag))で検出した。抗体は、アイソタイプに関係なく、血液中で見出されたものの1/1000である濃度でCNS中に存在した。例えば、IgG1の濃度が血液中のIgG2aのものの3倍であった場合は、それは脳中で同様にIgG2aの3倍であり、双方は血液中のそれらのそれぞれのレベルの0.1%で存在した。この結果はトランスジェニックおよび非トランスジェニック双方のマウスで観察され、PDAPPが独特に漏出血液脳関門を有しないことを示した。
実施例VI.マウス3D6可変領域のクローン化および配列決定
3D6 VHのクローン化および配列分析。3D6のH鎖可変VH領域を、2つの独立した方法によりハイブリドーマ細胞から調製されたmRNAを使用するRT−PCRによりクローン化した。第一の方法において、5’プライマーとしての翻訳開始コドンを包含するVH領域リーダーペプチド(DNA番号3818−3829)およびg2b(DNA番号3832)定常領域特異的3’プライマーに対するコンセンサスプライマーを使用した。PCR増幅された産物、ならびに複数の独立に生じられたクローンからの配列は相互と完全に一致した。3D6のVH領域の配列でのさらなる確認として、結果を、5’RACE RT−PCRの方法論および3’g2b特異的プライマー(DNA番号3832)により得られたVHフラグメントを配列決定することにより確認した。再度、該配列は、PCR産物、ならびに複数の独立に単離されたクローン由来であった。双方の配列は相互と完全に一致し(5’RACE産物からのリーダー領域中のV8I置換を除き)、該配列が3D6のVH領域をコードするmRNA由来であることを示す。3D6のVH領域のヌクレオチド(配列番号3)およびアミノ酸配列(配列番号4)をそれぞれ表9Aおよび図2に示す。
実施例VII.3D6のヒト化
相同性/分子モデル化。マウス3D6抗体中の重要な構造的枠組み残基を同定するために、HおよびL鎖について、最も近いマウス抗体に基づき三次元モデルを生成させた。この目的上、1CR9と呼称される抗体を、3D6 L鎖をモデル化するための鋳型として選び(PDB番号:1CR9、Kanyoら、上記)、また、1OPGと呼称される抗体を、H鎖をモデル化するための鋳型として選んだ(PDB番号:1OPG Kodandapaniら、上記)。(表1もまた参照されたい。)これらの抗体のL鎖およびH鎖との3D6のアミノ酸配列の整列は、H鎖のCDR3を除き、1CR9および1OPG抗体が3D6と有意の配列の相同性を共有することを示した。加えて、選択された抗体のCDRループは、再度H鎖のCDR3を除き、3D6のCDRループがそうであるように、同一のカノニカルChothia構造分類にある。従って、1CR9および1OPGを、3D6の相同性モデル化のための解明された構造の抗体として最初に選択した。
実施例XIII:ヒト化3D6v2抗体の特徴づけ
第二のバージョンのヒト化3D6は、残基1でのD→Y置換を除きバージョン1について示された置換のそれぞれを有して創製した。この残基での置換は、該残基がCDR相互作用残基と同定されたため、バージョン1で実施した。しかしながら、置換はその位置でヒト免疫グロブリンについて希少であった1残基を欠失した。これゆえに、置換を伴わない1バージョンを創製した。さらに、H鎖枠組み領域中の非生殖細胞系残基を生殖細胞系残基で置換した(すなわちH74=S、H77=TおよびH89=V)。バージョン2のLおよびH鎖についてのKabatの番号付けは、バージョン2のL鎖の残基1がasp(D)であり、H鎖の残基74がser(S)であり、H鎖の残基77がthr(T)であり、そしてH鎖の残基89がval(V)であることを除きそれぞれ表13および14に描かれたものと同一である。ヒト化3D6バージョン1のLおよびH鎖のヌクレオチド配列をそれぞれ配列番号34および36として示す。ヒト化3D6バージョン2のLおよびH鎖のヌクレオチド配列をそれぞれ配列番号35および37として示す。
実施例IX:ヒト化3D6抗体の機能試験
凝集型Aβへのヒト化3D6v1の結合。ヒト化3D6v1の機能試験を、一過性にトランスフェクトされたCOS細胞からの馴化培地を使用して実施した。細胞を、完全にキメラの抗体、キメラH鎖+ヒト化L鎖もしくはキメラL鎖+ヒト化H鎖のいずれかの混合物、および最後に完全にヒト化された抗体でトランスフェクトした。馴化培地をELISAアッセイにより凝集型Aβ1−42への結合について試験した。ヒト化抗体は実験誤差内の良好な活性を示し、かつ、キメラ3D6参照サンプルと識別不可能な結合特性を表した。結果を表16に示す。
実施例X.マウス10D5可変領域のクローン化および配列決定
10D5 VHのクローン化および配列分析。ハイブリドーマ細胞からの10D5のVHおよびVL領域を、5’RACE手順を使用するRT−PCRによりクローン化した。推定される10D5 VLドメインをコードする2個の独立したcDNAクローン由来のヌクレオチド配列(配列番号13)および推定されるアミノ酸配列(配列番号14)を表21および図9に示す。推定される10D5 VHドメインをコードする2個の独立したcDNAクローン由来のヌクレオチド配列(配列番号15)および推定されるアミノ酸配列(配列番号16)を表22および図10に示す。10D5 VLおよびVH配列は、それらがC領域へのイニシエーターメチオニンからの隣接するORFを含有する限りは機能的V領域の基準に合致し、そして免疫グロブリンV領域遺伝子の保存される残基の特徴を共有する。
単一用量の第I相試験を、ヒトでの安全性を決定するために実施する。治療薬は、約0.01の推定される有効性のレベルから開始して異なる患者に増大する投薬量で、かつ、有効マウス投薬量の約10倍のレベルに達するまで3の係数だけ増大させて投与する。
全般的材料および方法
A.ポリクローナルおよびモノクローナルAβ抗体の製造
抗Aβポリクローナル抗体は2群の動物から収集された血液から製造した。第一の群は6ないし8週齢の100匹の雌性スイス ウェブスター(Swiss Webster)マウスよりなった。それらを、CFA/IFAと組合せられた100μgのAN1792で第0、15および29日に免疫化した。第四の注入は、1/2用量のAN1792で第36日に投与した。動物を第42日の犠牲に際して放血させ、血清を調製しかつ血清を合わせて合計64mlを創製した。第二の群は、6ないし9週齢の、PDAPPマウスと同系遺伝子しかしヒトAPP遺伝子に関して非トランスジェニックの24匹の雌性マウスよりなった。それらを、CFA/IFAと組合せられた100μgのAN1792で第0、14、28および56日に免疫化した。これらの動物もまた第63日の犠牲に際して放血させ、血清を調製しかつ合計14mlについて合わせた。2ロットの血清をプールした。抗体画分は、50%飽和硫酸アンモニウムを用いる2回の連続的沈殿を使用して精製した。最終沈殿物をPBSに対して透析しかつエンドトキシンについて試験した。エンドトキシンのレベルは1EU/mg未満であった。
B.抗体力価の測定
マウスを尾静脈中に小さな切り傷を作成すること、および約200μlの血液を微小遠心管に収集することにより採血した。モルモットは、最初に後膝節領域の毛を剃ること、ならびにその後18ゲージ針を使用して蹠骨静脈に軽い傷を作ることおよび血液を微小遠心管に収集することにより採血した。血液を室温(RT)で1時間凝固させ、ボルテックス攪拌し、その後14,000×gで10分間遠心分離して血清から凝血塊を分離した。その後、血清を清浄な微小遠心管に移し、そして力価測定されるまで4℃で保存した。
C.脳組織の調製
安楽死後に、脳を取り出し、そして一方の半球を免疫組織化学的分析のため調製した一方、3種の脳領域(海馬、皮質および小脳)を他方の半球から切開し、そして、特異的ELISAを使用して多様なAβタンパク質およびAPPの形態の濃度を測定するのに使用した(Johnson−Woodら、上記)。
D.Aβレベルの測定
脳ホモジェネートを氷冷カゼイン希釈剤(0.25%カゼイン、PBS、0.05%アジ化ナトリウム、20μg/mlアプロチニン、5mM EDTA pH8.0、10μg/mlロイペプチン)で10倍希釈し、そしてその後16,000×gで4℃で20分間遠心分離した。合成Aβタンパク質標準品(1−42アミノ酸)およびAPP標準品を、最終組成物中に0.5Mグアニジンおよび0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を包含するよう調製した。「全」AβサンドイッチELISAは、捕捉抗体としてAβのアミノ酸13−28に特異的なモノクローナル抗体、モノクローナル抗体266(Seubertら、上記)、およびレポーター抗体としてAβのアミノ酸1−5に特異的なビオチニル化モノクローナル抗体3D6(Johnson−Woodら、上記)を利用する。3D6モノクローナル抗体は分泌型APPもしくは完全長のAPPを認識しないが、しかしアミノ末端のアスパラギン酸をもつAβ種のみを検出する。このアッセイは約50ng/ml(11nM)の感受性の下限を有し、そして1ng/mlまでの濃度の内在性のマウスAβタンパク質に対する交差反応性を示さない(Johnson−Woodら、上記)。
E.APP濃度の測定
2種の異なるAPPアッセイを利用した。APP−α/FLと呼称される第一のものは、APP−アルファ(α)および完全長(FL)の形態のAPPの双方を認識する。第二のアッセイはAPP−αに特異的である。APP−α/FLアッセイは、Aβの最初の12アミノ酸を包含する分泌型APPを認識する。レポーター抗体(2H3)は、APP695のアミノ酸612−613の間に存在するα−クリップ部位(α−clip−site)に特異的でないため(Eschら、Science 248:1122−1124(1990));このアッセイは完全長のAPP(APP−FL)もまた認識する。APP−FLの脳ホモジェネートを枯渇させるためにAPP−FLの細胞質尾部に対する固定されたAPP抗体を使用する予備実験は、APP−α/FL APPのおよそ30〜40%がFLであることを示唆する(データは示されない)。APP−α/FLおよびAPP−α双方のアッセイの捕捉抗体は、(Gamesら、上記)からAPP695の形態のアミノ酸444ないし592に対し生じられたmAb 8E5である。APP−α/FLアッセイのレポーターmAbは、APP695のアミノ酸597−608に特異的なmAb 2H3であり(Johnson−Woodら、上記)、また、APP−αアッセイのレポーター抗体は、APPのアミノ酸605ないし611に対し生じられたmAb 16H9のビオチニル化誘導体である。APP−αFLアッセイの感受性の下限は約11ng/ml(150pM)であり(Johnson−Woodら)、また、APP−α特異的アッセイのものは22ng/ml(0.3nM)である。双方のAPPアッセイについて、mAb 8E5を、mAb 266について上述されたとおり96穴EIAプレートのウェル上に被覆した。精製された組換えの分泌型APP−αを、APP−αアッセイおよびAPP−α/FLアッセイの参照標準として使用した(Eschら、上記)。5Mグアニジン中の脳ホモジェネートサンプルを、ELISA試料希釈剤(0.014Mリン酸緩衝液、pH7.4、0.6%ウシ血清アルブミン、0.05%チメロサール、0.5M NaCl、0.1%NP40)で10倍希釈した。それらをその後、0.5Mグアニジンを含有する試料希釈剤で4倍希釈した。その後、希釈されたホモジェネートを16,000×gでRTで15秒間遠心分離した。APP標準およびサンプルを二重のアリコートでプレートに添加し、そしてRTで1.5時間インキュベートした。ビオチニル化レポーター抗体2H3もしくは16H9をサンプルと共にRTで1時間インキュベートした。試料希釈剤で1000倍希釈されたストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(ベーリンガー マンハイム(Boehringer Mannheim))を、ウェル中でRTで1時間インキュベートした。蛍光基質4−メチル−ウンベリフェリル−ホスフェートを30分のRTインキュベーションのため添加し、そして、プレートを、365nmの励起および450nmの発光でサイトフルオル(Cytofluor)tm 2350蛍光計(ミリポア(Millipore))上で読取った。
F.免疫組織化学
脳をPBS中4%パラホルムアルデヒド中40Cで3日間固定し、そしてその後切片にされるまで1%パラホルムアルデヒド、PBS中4℃で1から7日間まで保存した。40ミクロン厚の冠状切片をビブラトーム(vibratome)上でRTで切断し、そして免疫組織化学的加工前に−20℃で低温保護剤(cryoprotectant)(リン酸緩衝液中30%グリセロール、30%エチレングリコール)中で保存した。各脳について、それぞれ連続する240μmの間隔により分離された、背側海馬の水準での6切片を、以下の抗体、すなわち(1)PBSおよび1%ウマ血清中2μg/mlの濃度に希釈されたビオチニル化抗Aβ(mAb、3D6、ヒトAβに特異的);もしくは(2)PBSおよび1.0%ウマ血清中3μg/mlの濃度に希釈されたヒトAPPに特異的なビオチニル化mAb、8E5;もしくは(3)トリス緩衝生理的食塩水、pH7.4(TBS)中0.25%トリトン(Triton)X−100および1%ウマ血清で500倍希釈されたグリア線維性酸性タンパク質(GFAP;シグマ ケミカル カンパニー(Sigma Chemical Co.))に特異的なmAb;もしくは(4)TBS中0.25%トリトン(Triton)X−100および1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD11b(MAC−1抗原)に特異的なmAb(ケミコン インターナショナル(Chemicon International));もしくは(5)TBS中0.25%トリトン(Triton)X−100および1%ウサギ血清で100倍希釈されたMHC II抗原に特異的なmAb(ファーミンゲン(Pharmingen));もしくは(6)PBS中1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD 43に特異的なラットmAb(ファーミンゲン(Pharmingen))、もしくは(7)PBS中1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD 45RAに特異的なラットmAb(ファーミンゲン(Pharmingen));もしくは(8)PBS中1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD 45RBに特異的なラットモノクローナルAβ(ファーミンゲン(Pharmingen));もしくは(9)PBS中1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD 45に特異的なラットモノクローナルAβ(ファーミンゲン(Pharmingen));もしくは(10)PBS中1%ウサギ血清で100倍希釈されたCD3eに特異的なビオチニル化ポリクローナルハムスターAβ(ファーミンゲン(Pharmingen))、もしくは(11)PBS中1%ウサギ血清で200倍希釈されたCD3に特異的なラットmAb(セロテック(Serotec));もしくは(12)1%正常ウマ血清を含有する一次抗体を欠くPBSの溶液、の1種とともに一夜インキュベートした。
G.画像分析
CCDビデオカメラおよびソニー(Sony)トリニトロン(Trinitron)モニターによりニコン(Nikon)マイクロフォト(Microphot)−FX顕微鏡に連結されたビデオ測定150画像分析系(オンコール インク(Oncor,Inc.)、メリーランド州ゲイタースバーグ)を、免疫反応性のスライドガラスの定量に使用した。切片の画像をビデオバッファに記憶し、そして色および飽和に基づく閾値を決定して、免疫標識された構造により占有される総画素面積を選択かつ計算した。各切片について、海馬は人的に輪郭を描き、そして海馬により占有される総画素面積を計算した。アミロイド負荷のパーセントは:(mAb 3D6と免疫反応性のAβ沈着物を含有する海馬領域の画分)×100として測定した。同様に、神経炎性負荷のパーセントは:(モノクローナル抗体8E5と反応性のジストロフィン性神経突起を含有する海馬領域の画分)×100として測定した。Simple 32ソフトウェアアプリケーションプログラムを作動させるC−イメージングシステム(C−Imaging System)(コンピックス インク(Compix,Inc.)、フィラデルフィア州クランベリータウンシップ)を、オプトロニックス(Optronics)のカメラによりニコン(Nikon)マイクロフォト(Microphot)−FX顕微鏡に連結し、そして、GFAP陽性星状細胞、ならびにMAC−1およびMHC II陽性小膠細胞により占有される後膨大部皮質のパーセンテージを定量するのに使用した。免疫反応された切片の像をビデオバッファに記憶し、そして単色に基づく閾値を決定して、免疫標識された細胞により占有される総画素面積を選択かつ計算した。各切片について、後膨大部皮質(RSC)を人的に輪郭を描き、そしてRSCにより占有される総画素面積を計算した。星状細胞増加症のパーセントは:(GFAP反応性星状細胞により占有されるRSCの画分)×100と定義した。同様に、小膠細胞症のパーセントは:(MAC−1もしくはMHC II反応性小膠細胞により占有されるRSCの画分)×100と定義した。全部の画像分析について、それぞれ連続する240μmの間隔により分離された背側海馬の水準の6切片を、各動物について定量した。全部の場合で、動物の治療状態は観察者に未知であった。
Claims (1)
- 少なくとも10 7 M -1 の結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ここで:
(a)配列番号2として示される3D6免疫グロブリンL鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)と、L鎖可変領域枠組み配列とを含み、該枠組みの少なくとも3つの位置が、Yに占められるL1、Vに占められるL2、Lに占められるL36およびRに占められるL46(Kabat番号付け協定)からなる群より選択される、ヒト化L鎖、ならびに
(b)配列番号4として示される3D6免疫グロブリンH鎖可変領域由来の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)と、H鎖可変領域枠組み配列とを含み、該枠組み配列の位置H49、H93およびH94(Kabat番号付け協定)がそれぞれA、VおよびRにより占められる、ヒト化H鎖、
を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント。
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