JP4181605B2 - グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 - Google Patents
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Description
ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に抑制効果を有する化合物が、疾病の治療、とりわけ糖尿病の治療用として文献に提案されている。
グルコピラノシルオキシ置換芳香族基及びそれらの調製と、SGLT2阻害薬として見込みのある作用については、国際出願公報WO98/31697、WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、WO2004/063209、WO2004/080990、WO2004/013118、WO2004/052902、WO2004/052903及び米国特許出願第2003/0114390号から公知である。
(本発明の目的)
本発明の目的は、新規なピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、生体外及び/又は生体内におけるナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2への阻害効果は公知のものよりも改善されているが、構造的には同様の化合物であり、及び/又は、薬理学的もしくは薬物動態学的特性はより優れたピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、とりわけ糖尿病の予防及び/又は治療に適した新規な医薬組成物を提供することである。
また、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供することについて記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見からすぐに当業者には明らかになるであろう。
(本発明の主題(Object))
本発明の第1の態様は、一般式Iのグルコピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩に関する。
R1はA群の定義から選択されるが、R3がB群の定義から選択される場合は、R1はさらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル基、1〜5個のフッ素原子で置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜5個のフッ素原子で置換されたエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又は水酸基の定義から選択されてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環においては、1個又は2個のメチレン基が互いに独立してO又はCOで置換されていてもよく、
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル基又はアルコキシ基はフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、1〜3個のフッ素で置換されたメチルもしくはメトキシ基を表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで置換されていてもよく、
RNは、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
L2は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
R6、R7a、
R7b、R7cは互いに独立して、水素、(C118-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択されるものを意味し、
前記の基の定義で記載したアリール基は、同一又は異なるL2基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、
前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はテトラゾリル基を意味するか、あるいは、
1個又は2個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基を意味するか、あるいは、
前記ヘテロアリール基は、同一又は異なるL2基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。)
本発明の一般式Iで表わされる化合物及びその医薬的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有し、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、とりわけSGLT2に対して阻害効果を有する。さらに、本発明の化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対しても阻害効果を示すことができる。SGLT1に対する実行可能な阻害効果に比べ、本発明の化合物はSGLT2への阻害の方を選択的に選ぶ。
また、本発明は、無機酸又は有機酸による本発明の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
また、本発明は、本発明の化合物又は本発明による医薬的に許容される塩を少なくとも1種を含み、かつ1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関するものである。
また、本発明は、代謝障害の治療に適した医薬組成物を製造するための、少なくとも1種の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の1つの使用に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、とりわけSGLT2を抑制する医薬組成物を製造するための、少なくとも1種の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の1つの使用に関する。
さらに本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものであって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の1つを、化学的方法以外の方法で1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と混和させることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、本発明による一般式Iで表わされる化合物の製造方法に関するものであって、
a)本願明細書前記及び後記で定義される一般式Iの化合物を調製するために、
一般式IIの化合物:
R’が、水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、該アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
R8a、R8b、
R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基についての本願明細書前述及び後述の定義の1つを有するか、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、なかでもアルキリデンケタールもしくはアリールアルキリデンケタール基又はアセタール基を示し、いずれの場合も2つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dが環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、この場合、上記エチレンブリッジは、2個の酸素原子とピラノース環の2個の炭素原子と一緒になって、置換ジオキサン環、とりわけ2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、アルキル、アリール及び/又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基がジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、該アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。)を
ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、存在するいずれの保護基も同時または順次に開裂させるか、あるいは、
b)R6、R7a、R7b及びR7cが水素を示す一般式Iの化合物を調製するために、一般式IIIの化合物:
さらに所望であれば、こうして得られたR6が水素原子である一般式Iの化合物を、アシル化して一般式Iで表わされる対応のアシル化合物に変換、及び/又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂、及び/又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物を立体異性体に分離、及び/又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をその塩に、とりわけ製薬的使用のために医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする製造方法に関する。
さらに、本発明は、一般式IIで表わされる化合物:
R8a、R8b、
R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も2つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dは、環状ケタール基もしくは環状アセタール基を形成してもよく、あるいはピラノース環の2個の酸素原子と一緒になって、置換2,3-オキシジオキサン環、とりわけ2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成してもよく、アルキル、アリール及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、該アルキル基又は該アリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。)の製造方法に関するもので、
下記一般式IV:
さらに、得られた付加物を好ましくはその場で、水又はR'-OHで表わされるアルコール(式中、R'は置換されていてもよいC1-4-アルキル基を示す)と、例えばメタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウム等の酸の存在下で反応させ、さらに任意でR'が水素を示す水との反応で得られた生成物は、例えば対応する酸塩化物又は酸無水物等のアシル化剤との反応を引き続き行って、式IIの生成物(式II中、R’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載のごとく置換されていてもよい)に変換する、製造方法に関する。
前記の中間体、とりわけ式IV、II、及びIIIの中間体も本発明の対象である。
(本発明の詳細な説明)
特に記載のない限り、基、残基及び置換基、とりわけR1〜R5、A、B、L1、L2、RN、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8dは、前記及び本願明細書後記に定義されているとおりである。
残基、置換基又は基が、1つの化合物で何度か出てくる場合、それらは同一の定義又は異なる定義を有していてもよい。
本発明によると、好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、一般式Iの化合物、及び、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩である:
R1はA群の定義から選択されるが、R3がB群の定義から選択される場合は、R1はさらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル基、1〜5個のフッ素原子で置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜5個のフッ素原子で置換されたエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又は水酸基の定義から選択されてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環においては、1個又は2個のメチレン基が互いに独立してO又はCOで置換されていてもよく、
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル基又はアルコキシ基がフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
R3は、B群の定義から選択されるが、R1がA群の定義から選択される場合は、R3はさらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキリデンメチル、水酸基、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル-オキシ、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルもしくはメトキシ基、1〜5個のフッ素原子で置換されたC2-4-アルキルもしくはC2-4-アルコキシ基、シアノ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルキルオキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-3-アルキルアミノ)カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、(C1-4-アルキル)カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニルの定義から選択されてもよく、
Aは、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで置換されていてもよく、
Bは、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニル又はヘテロアリールスルフィニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで置換されていてもよく、
RNは、水素又はC1-4-アルキル基を表し、
L1は互いに独立して、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され、
L2は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
R7b、R7cは互いに独立して、水素、(C118-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される定義を有し、
前記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、これらは同一又は異なるL2基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味するか、あるいは、
1個又は2個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基を意味するか、あるいは、
1個〜3個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
前記ヘテロアリール基は、同一又は異なるL2基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。)
本発明の化合物におけるそれぞれの基及び置換基の好ましい定義を挙げる。
R3基は、-CH2ブリッジに対してメタ又はパラ位置であることが好ましく、そのため下記式I.1及び式I.2の化合物、特に式I.2の化合物が好ましい。
L1、R1、R3、A及びB群に出てくるヘテロアリールという用語は、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを表す。
A群は、好ましくはC2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで、好ましくはO又はCO、最も好ましくはOで置換されていてもよい。
特に好ましくは、A群は、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ及びニトロを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基が、フッ素又は塩素、好ましくはフッ素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記C5-6-シクロアルキル環においては、メチレン基が酸素(O)で置換されていてもよい。
最も好ましいA群の定義の例としては、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、シアノ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
B群は、好ましくはトリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、ニトロ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によって、好ましくはフッ素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで、好ましくはO、CO、S、SO2又はNRNで、最も好ましくはO又はCOで置換されていてもよい。
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によって、好ましくはフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるL1基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、S、CO、SO、SO2又はNRNで、好ましくはO、CO、S、SO2又はNRNで、最も好ましくはO又はCOで置換されていてもよい。
さらにとりわけ好ましいB群は、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル基を示し、上記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素でモノ置換又は多置換されているか又は塩素もしくはL1基でモノ置換されていてもよく、 前記シクロアルキル基及びシクロアルケニル基において、1又は2個のメチレン基が互いに独立してO、CO、S、SO2又はNRNで、とりわけO又はCOで置換されていてもよい。
なかでも好ましいのは、トリメチルシリルエチル、エチニル、2-ヒドロキシプロパ-2-イルエチニル、2-メトキシプロパ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ及びN-アセチルピペリジン-4-イルオキシである。特記に値する例としては、エチニル、トリメチルシリルエチル、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ及びテトラヒドロピラン-4-イルオキシが挙げられる。
好ましいL1基は、水酸基、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される。
とりわけ好ましいL1基の定義は、水酸基、C1-4-アルキルオキシ及びC1-4-アルキルスルファニルから選択される。
L1が水酸基を表す場合、該水酸基は二重又は三重結合の炭素原子に直接結合しない。
本発明の第1の実施形態による化合物は、一般式I、特に式I.1及び式I.2、好ましくは式I.2で説明することができ、式中、R3は本願明細書前記記載のB群の定義の1つから選択され、他の基と置換基については本願明細書前記及び後記に定義するもので、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
とりわけ好ましい定義は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキが挙げられ、なかでも特に好ましいのはメチル及び塩素である。
本発明の第2の実施形態による化合物は、一般式I、特に式I.1及び式I.2、好ましくは式I.2で説明することができ、式中、R1は本願明細書前記記載のA群の定義から選択され、他の基と置換基については本願明細書前記及び後記に定義するもので、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
第2の実施形態によるR3基の特に好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、エチニル、1-プロピニル、トリメチルシリルエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピリデンメチル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルが挙げられる。
第2の実施形態によるR3基のとりわけ好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、エチニル、1-プロピニル、トリメチルシリルエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピリデンメチルが挙げられる。これらの特に好ましい定義の例としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルエチル、エチニル、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシで、とりわけトリメチルシリルエチル、エトキシ、シクロペンチルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルオキシが挙げられる。
R2基の好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルが挙げられる。
R2基の特に好ましい定義としては、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ及びメチルで、なかでも水素とメチルである。
R4基の好ましい定義としては水素とフッ素で、とりわけ水素である。
R5基の好ましい定義としては水素とフッ素で、とりわけ水素である。
RN基は、好ましくは水素、メチル、エチル又はアセチルを表す。
本発明によると、R6基は、好ましくは水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルで、なかでも水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルが好ましく、水素又はメトキシカルボニルが特別好ましい。
置換基R7a、R7b、R7cは、好ましくは互いに独立して水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル、ベンゾイルを表し、特に、水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニルで、なかでも水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルが好ましい。最も好ましくは、R7a、R7b及びR7cは水素を表す。
R6、R7a、R7b及びR7cが本発明で水素以外の定義を有する場合、例えば、C1-8-アルキルカルボニルである式Iの化合物は、R7a、R7b及びR7cが水素を表す式Iの化合物を合成するための中間体として好適である。
一般式Iで表わされる特に好ましい化合物は、式I.2a〜式I.2d、とりわけ式I.2cから選択される。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換したメチル基、1〜5個のフッ素原子で置換したエチル基、1〜3個のフッ素原子で置換したメトキシ基、1〜5個のフッ素原子で置換したエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC1-4-アルキル、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノ基が挙げられ、該C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基は酸素(O)で置換されていてもよく、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキが挙げられ、
R2は、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ又はメチルを示し、とりわけ水素又はメチルを示し、
R4は、水素又はフッ素、特には水素を示し、
R5は、水素又はフッ素、特には水素を示し、
R7a、R7b、R7cは互いに独立して、水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表し、最も好ましくは水素を示し、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
本願明細書前記記載の様々な実施形態によると、別の好ましい化合物は、置換基R3を有するフェニル基が水素とは異なる少なくとも1個の別の置換基R4及び/又はR5を有する化合物である。この変形例によると、特に好ましい化合物は、置換基R4がフッ素を示す化合物である。
置換基R3を有するフェニル基は、多くて1個フッ素置換されているものが好ましい。
後述の実験の項に記載の一般式Iで表される化合物とその誘導体において、R6が水素以外の本発明による定義を有するもの、特にR6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示すものは、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物を含み、本発明において好ましい。
(1)1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン、
(2)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(3)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(4)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(5)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(6)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(7)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(8)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(10)1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(11)1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
(13)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(14)1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(15)1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(16)1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン及び
(17)1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
ならびに、R6が水素以外の本発明による定義を有するもの、特にR6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す上記の誘導体、さらにその互変異生体、立体異性体、それらの混合物を含む。
本発明の方法において、R1、R2、R3、R4及びR5基は本願明細書前記で推奨した定義を有することが好ましい。さらに、R’は好ましくは水素、C1-3-アルキル又はベンジルを示し、とりわけ水素、エチル又はメチルを表すことが好ましい。R8a、R8b、R8c及びR8d基は互いに独立して、水素、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジルを好ましくは示し、とりわけ水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表すことが好ましい。
本発明は、一般式IV、とりわけ一般式IV'の化合物に関する。
本発明は、一般式II、とりわけ一般式II'の化合物に関する。
本発明の化合物を説明するための前述及び後述のいくつかの用語について、より詳細に定義しておく。
ハロゲンという用語は、F、Cl、Br及びIからなる群から選択される原子を示し、F、Cl及びBrが特に好ましい。
C1-n-アルキルは、nが1〜18の値をとることができ、炭素原子を1〜n個有する分岐又は分岐していない飽和炭化水素基をさす。このような基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルコキシは、C1-n-アルキル-O基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ターシャリーペントキシ、n−ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、セカンダリーブチルカルボニル、ターシャリーブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ターシャリーペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C5-n-シクロアルケニルは、本願明細書前記で定義したC5-n-シクロアルキルに少なくとも1個の不飽和C=C二重結合が付加されたものである。
C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキル−C(=O)であり、式中、C3-n-シクロアルキルは本願明細書前記で定義したとおりである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は、同一又は2種もしくは3種の異なるアルキル基を有するシリル基で構成される。
ジ-(C1-4-アルキル)アミノという用語は、同一又は2種の異なるアルキル基を有するアミノ基で構成される。
既に使用し、また後からも出てくるが、フェニル環の中央に向かって示される、フェニル基の置換基の結合の表し方は、特に記載のない限り、該当する置換基がフェニル環の水素原子を担持するいずれの場所に結合してもよいことを意味する。
本発明の化合物は、基本的に、公知の合成方法を用いて得ることができる。該化合物は、下記の本発明による方法で得ることが好ましく、その方法を詳細に述べる。
本発明の式IIで表されるグルコース誘導体は、有機金属化合物の状態である所望のベンジルベンゼン化合物を加えることによって、D−グルコノラクトン又はその誘導体から合成することができる(ダイアグラム1)。
ダイアグラム1:グルコノラクトンへの有機金属化合物の添加
式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換によって、あるいは、少なくとも有機合成における専門家の文献から公知である方法を用いて行えばよい(とりわけJ. March著Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure第4版、John Wiley & Sons社出版、チェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1992及び該著書に引用の文献を参照)。下記に記載の合成方法は一例として示すものである。
ダイアグラム2:合成方法1
しかしながら、溶媒を使用しない反応又は電子レンジでの反応も可能である。
反応の第2段階において、ジフェニルケトンをジフェニルメタンに還元する。この反応は、相当するジフェニルメタノールを介して2段階で行うか、あるいは、1段階で行うことができる。2段階式の変形として、例えばNaBH4、LiAlH4、iBu2AlH等のハロゲン化金属といった還元剤でケトンを還元してアルコールにする。得られたアルコールは、BF3 *OEt2、トリフルオロ酢酸、InCl3又はAlCl3等のようなルイス酸存在下で、Et3SiH、NaBH4又はPh2SiClH等のような還元剤を用いて所望のジフェニルメタンに変換する。ケトンを出発物質としたジフェニルメタンを得るための1段階式方法は、例えば、Et3SiHのようなシラン、NaBH4のようなホウ化水素又はLiAlH4のような水素化アルミニウムを使って、例えばBF3 *OEt2、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス酸の存在下で行えばよい。好ましくは、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン又はアセトニトリル等といった溶媒中で、温度-30〜150℃、好ましくは20〜100℃で反応を行う。別の実施可能な合成方法の1つは、Pd-木炭のような遷移金属触媒の存在下での水素による還元である。ウォルフ−キシュナー又はその変形による還元も可能である。最初に、ヒドラジン又は例えば1,2-ビス(t-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンのようなヒドラジン誘導体を用いて、ケトンをヒドラゾンに変換し、強塩基反応条件と加熱により分解してジフェニルメタンと窒素を生成する。この反応は1段階の反応で行ってもよいし、あるいは、2つの反応段階に分けてヒドラゾン又はその誘導体を単離してから行ってもよい。好適な塩基としては、例えばKOH、NaOH又はKOtBu等が挙げられ、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はt-ブタノール等の溶媒を用いる。溶媒を用いない反応も可能である。この反応は、温度20〜250℃、好ましくは80〜200℃で行えばよい。ウォルフ−キシュナー還元の塩基条件のかわりに、酸条件下で起きるクレメンゼン還元があるが、これも本件で使用可能である。
ダイアグラム3:合成方法2
ダイアグラム4:合成方法3
一般式Iの化合物を調製するには、本発明によるプロセスa)において一般式IIの化合物:
R8a、R8b、R8c、R8dは本願明細書で定義したとおりであり、互いに独立して例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表すか、あるいは、それぞれの場合において2つの隣接する基、R8a、R8b、R8c、R8dが、ベンジリデンアセタールもしくはイソプロピリデンケタールを形成するか、又は、ブチレン基の2位及び3位を介してピラノース環の酸素原子に結合し、それらと共に置換ジオキサンを形成する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を形成する。)であって、本願明細書に記載のように得ることができる化合物IIを、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下、還元剤と反応させる。
この反応に好適な還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン又はジフェニルシラン等のシラン類、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウム等が挙げられる。還元は、例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の好適なブレンステッド酸、あるいは、例えば三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート又はヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、あるいはそれらを使わずに行われる。還元剤及び酸に応じて、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はこれらの混合物等の溶媒中、-60℃〜120℃で反応を行えばよい。特に好適な試薬の組合せの1つとして、例えば、トリエチルシランと三フッ化ホウ素エーテラートからなる組合せが挙げられるが、これはアセトニトリル又はジクロロメタン中、-60℃〜60℃で使用するのが好都合である。さらに、前述の変換を行うには、例えば、パラジウム−木炭又はラネーニッケル等の遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸等の溶媒中で水素を使用することもできる。
あるいは、本発明による方法b)にしたがって式Iの化合物を調製するには、下記一般式III:
R8a〜R8dは本願明細書で定義した保護基の1つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、本願明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。)の化合物において、該保護基が開裂される。
アシル保護基が使用されている場合、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度0〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解により開裂させる。トリフルオロアセチル基の場合は、塩酸等の酸を用いて、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、50〜120℃で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム溶液を用いて、任意であるがテトラヒドロフラン又はメタノール等の溶媒の存在下、0〜50℃で処理することによって開裂させることが好ましい。
アセタール又はケタール保護基が使用されている場合は、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度0〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解により開裂させる。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は無水酢酸等の好適な溶媒中、任意で塩酸等の酸を加えて、0〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7barの水素圧、好ましくは3〜5barの水素圧で、例えば水素を用いて水素化分解で開裂させることが有利である。2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂させるのが好ましい。
t-ブチル基又はt-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で処理するか、あるいはヨードトリメチルシランで処理して開裂することが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使ってもよい。
本願明細書前記記載の反応において、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応基も、従来からの保護基で反応中は保護することができ、反応後は再び開裂される。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基又はトリイソプロピル基がよい。2-ヒドロキシイソプロパ-2-イル基もまた保護基として使用することができる。
例えば、ヒドロキシル基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。
さらに、得られた一般式Iの化合物は、本願明細書前記記載のとおり鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体に分離してもよい。例えば、シス/トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離したり、少なくとも1個の光学活性炭素原子を有する化合物を鏡像異性体に分割することもできる。
具体的には、クロマトグラフィーによってシス/トランス混合物をシス異性体及びトランス異性体に分離することができ、また、ラセミ体として得られた一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」第6巻、Wiley Interscience(1971)参照)によって鏡像異性体に分割することができる。また、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出によって、それぞれの物理化学的相違を基にしてジアステレオ異性体に分割することができる。また、化合物がラセミ体の形で得られた場合、上記のように引き続き鏡像異性体に分離することができる。
さらに、式(I)の化合物は塩に変換してもよく、特に製薬学的使用には、無機酸又は有機酸を用いて医薬的に許容できる塩に変換することができる。この目的のために使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸等が挙げられる。
さらに、得られた化合物をアミノ酸、とりわけプロリン又はフェニルアラニンのようなα−アミノ酸との例えば1:1又は1:2の混合物に変換することができる。これらは高結晶性というような特に好適な特性を有することができる。
本発明の化合物は後述の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができるが、これらの方法を、当該目的のために、当業者には文献から公知の方法、なかでも例えばWO98/31697、WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836及びWO2004/063209に記載の方法と組み合わせることもできる。
既に記載のとおり、本発明による一般式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩は、有用な薬理学的特性を有し、特に、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2の抑制効果を有する。
物質のSGLT−2活性抑制能は、CHO-K1セルライン(ATCC No. CCL 61)あるいはHEK293セルライン(ATCC No. CRL-1573)に発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBLアクセション番号L36849)が安定して取り込まれ、かつ、ヒトのナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank Acc. No.NM_003041)(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)のコード配列用のcDNAをふくむ、試験装置で実証することができる。このセルラインは、14Cで標識されたα-メチル-グルコピラノシド(14C-AMG、アメルシャム社製)をナトリウム依存的に細胞の内部に運ぶ。
以下のようにしてSGLT−2アッセイを行う。
ハムF12培地(BioWhittaker社製)中、CHO-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン(zeocin、Invitrogen社製)を培養し、一方、DMEM培地中、HEK293-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン(zeocin、Invitrogen社製)を培養する。PBSで二度洗った後、トリプシン/EDTAで処理を行い細胞を培養フラスコから取り出す。細胞培地を加えて細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁させ、Casyセルカウンターで数える。さらに、ポリ-D-リジンを塗布した白色96ウェルプレートに1ウェルにつき40,000細胞となるように接種し、37℃、CO25%で培養する。250マイクロリットルのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、137mMのNaCl、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4及び10mMのHEPES(pH7.4)、50μg/mlのゲンタマイシン)で、細胞をニ度洗浄する。その後、250μlのアッセイ緩衝液と5μlのテスト化合物を各ウェルに加え、培養器中でさらに15分間培養する。5μlの10%DMSOをネガティブコントロールとして使用する。各ウェルに5μlの14C-AMG(0.05μCi)を添加することにより反応を開始する。37℃、CO25%で2時間培養した後、250μlのPBS(20℃)で細胞を再度洗浄し、25μlの0.1N水酸化ナトリウムを加えて溶解させる(5分、37℃)。200μlのMicroScint20(パッカード社製)を各セルに加え、37℃でさらに20分間培養を続ける。培養終了後、吸収した14C-AMGの放射能を、Topcount(パッカード社製)で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
本発明の一般式Iの化合物のEC50値は、1000nM未満、好ましくは200nM未満、最も好ましくは50nM未満であるとよい。
SGLT活性の抑制能を鑑みて、本発明の一般式Iの化合物及びそれらの対応する医薬的に許容される塩は、SGLT活性、とりわけSGLT−2活性の抑制が効果的なすべての症状又は疾患の治療及び/又は予防治療に理論上好適である。そのため、本発明の化合物は、疾病、なかでも代謝性障害又は症状、例えば1型及び2型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経症、糖尿病による足の壊疽、大血管症)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン抵抗性、メタボリックシンドローム(代謝症候群)、異なる原因による異脂肪血症、アテローム性動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧症、慢性心臓発作、浮腫及び高尿酸血症等の予防又は治療に特に適している。また、本発明の物質は、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又はネクローシスといったベータ細胞変性の予防にも適している。さらに、膵臓細胞の機能の改善又は回復や、膵臓ベータ細胞の数を増やし、大きさを増大させるのにも適している。本発明の化合物は、利尿剤又は抗高血圧薬としても使用することができ、さらに、急性腎臓障害の予防や治療にも適している。
なかでも、本発明の化合物はそれらの医薬的に許容される塩も含み、糖尿病、特に1型及び2型糖尿病及び/又は糖尿病の合併症の予防又は治療に好適である。
尿酸合成阻害薬又は尿酸排泄促進薬との組合せは、痛風の治療又は予防に好適である。
GABA-受容体拮抗薬、ナトリウムチャンネルブロッカー、トピラマット(topiramat)、タンパク質キナーゼC阻害薬、終末糖化産物阻害薬又はアルドース還元酵素阻害薬との組合せは、糖尿病合併症の治療又は予防に使用することができる。
そのため、本発明のもう一つの態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することによって効果のある疾病又は症状の治療又は予防に好適な医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、上記有効成分のうちの少なくとも1種をパートナーとして組合せて使うことに関する。これらの疾病又は症状とは、好ましくは代謝性障害、とりわけ前記に挙げた疾患又は症状の1つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病の合併症である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の有効成分とともに使う場合、同時でも交互でもよいが、短時間にうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、2種の有効成分を一緒にして患者へ投与するが、この2種の有効成分を交互に投与する場合は、2種の成分は12時間以内、とりわけ6時間以内に患者に投与する。
例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iで表される化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも1種のアンギオテンシンII受容体拮抗薬と、任意であるが1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤との組合せで構成される。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、組合せに用いる付加的有効成分は、単一の調剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在していてもよいし、あるいは、いわゆる「キットオブパーツ(kit-of-parts)」として2つの同一又は異なる調剤に別々に存在させてもよい。
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
出発化合物の調製
実施例I
38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを、100gの5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸と500mlのジクロロメタンとの混合物に添加する。反応混合物を14時間攪拌した後、濾過を行い回転式エバポレータですべての揮発性成分を留去する。残渣を150mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を-5℃まで冷却し、46.5gのアニソールを添加する。その後、温度が5℃を超えないようにしながら51.5gの三塩化アルミニウムを少しずつ添加する。1〜5℃でさらに1時間攪拌して、溶液を氷に投入する。有機相を取り除き、水性相をジクロロメタンでさらに3回抽出する。有機相を併せて、1M塩酸水溶液で洗浄し、1M水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をエタノールで再結晶させる。
収量:86.3g(理論量の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
以下の化合物も実施例Iと同様にして得られる。
(1)(5-ブロモ-2-ヨード-フェニル)-(4-エトキシ-フェニル)-メタノン
(2)(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-ヨード-フェニル)-メタノン
86.2gの(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンと101.5mlのトリエチルシランを75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリルに溶解した溶液を、10℃まで冷却する。その後、攪拌しながら、温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。周囲温度で溶液を14時間攪拌してから、さらに9mlのトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。溶液を45〜50℃でさらに3時間攪拌し、周囲温度まで冷却する。28gの水酸化カリウムを70mlの水に溶解した溶液を添加し、混合物を2時間攪拌する。さらに、有機相を取り除き、水性相をジイソプロピルエーテルでさらに3回抽出する。有機相を併せて、2M水酸化カリウム溶液で2度洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で1度洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒分を取り除いた後、残渣をエタノール中に攪拌し、再度分離させ60℃で乾燥させる。
収量:50.0g(理論量の61%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
以下の化合物も実施例IIと同様にして得られる。
(1)4-ブロモ-1-ヨード-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
(2)4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼン
14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンを150mlのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴で冷却する。50mlの1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を添加し、溶液を周囲温度で2時間攪拌する。溶液を再度氷浴で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下する。1M塩酸水溶液を用いて、周囲温度で混合物をpH1に調整し、有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルでさらに3回抽出する。有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒分を完全に取り除く。
収量:13.9g(理論量の98%)
質量スペクトル(ESI-):m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
実施例IV
13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールを含む140mlジクロロメタン溶液を氷浴で冷却する。その後、7.54gのt-ブチルジメチルシリルクロライドを含む20mlのジクロロメタンを添加し、9.8mlのトリエチルアミンと0.5gのジメチルアミノピリジンとをさらに添加する。溶液を周囲温度で16時間攪拌した後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を1M塩酸水溶液で2回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで濾過する(シクロヘキサン/酢酸エチル=100:1)。
収量:16.8g(理論量の87%)
質量スペクトル(EI):m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
実施例V
アルゴン雰囲気下、11.6mlのトリイソプロピルアセチレン及び14.4mlのトリエチルアミン、さらに0.2gのヨウ化銅と0.73gのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)を、15.0gの1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼンを含む無酸素の150ml乾燥テトラヒドロフラン溶液に添加する。溶液を周囲温度で16時間攪拌した後、セライトで濾過し蒸留する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(シクロヘキサン)。
収量:17.4g(理論量の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 336/338 (Br) [M]+
以下の化合物は実施例Vと同様にして得られる。
(1)4-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
本願明細書記載のカップリング反応に、4-ブロモ-1-ヨード-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼンを出発物質として用いる。
(2)[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
出発物質として、4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼンを用いる。
実施例VI
33.8mlのn-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液を、アルゴン雰囲気下、17.4gの1-ブロモ-4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンゼンを含む120mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液(-78℃に冷却)に滴下する。溶液を-70℃で1時間攪拌する。その後、10.8gの5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを30mlのテトラヒドロフランに溶解したものを、15分かけて滴下する。得られた溶液を冷却槽内に放置し、一晩で室温にもどす。その後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)。
収量:14.3g(理論量の60%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 461/463 (Br) [M+H]+
以下の化合物は実施例VIと同様にして得られる。
(1)(3-ブロモ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
(2)(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
実施例VII
5.6gの(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノールと4.1mlのトリエチルシランとを含む50mlのジクロロメタン溶液を、氷浴で冷却する。4.7mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、溶液を周囲温度で4時間攪拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン)。
収量:2.6g(理論量の48%)
質量スペクトル(EI):m/z = 445/447 (Br) [M]+
以下の化合物は実施例VIIと同様にして得られる。
(1)[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
(2)[4-(5-ブロモ-2-メトキシ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
本願明細書前記記載のプロセスから出発する際に、周囲温度ではなく氷浴で反応が終了するまで反応溶液を攪拌する。
実施例VIII
4.0gのN-ブロモスクシンイミドを、5.0gの4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン及び5.9gのトリフェニルホスフィンを含む50mlのテトラヒドロフラン溶液(5℃に冷却)にゆっくり添加する。周囲温度で1時間攪拌した後、析出物を濾取し、溶媒を真空下で取り除く。残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル=50:1)。
収量:4.9g(理論量の76%)
質量スペクトル(EI):m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+
実施例IX
アルゴン雰囲気下、18.0gのヨウ化ナトリウム(乾燥)と0.6gのヨウ化銅と0.8gのN,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミンとを、20.0gの(4-ブロモ-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シラン溶液に添加する。溶液を攪拌しながら24時間還流し、周囲温度に冷却する。1%アンモニア溶液(100ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン)。
収量:21.0g(理論量の92%)
質量スペクトル(EI):m/z = 384 [M]+
実施例X
アルゴン雰囲気下、0.66mlの塩化イソプロピルマグネシウムの2Mテトラヒドロフラン溶液を、0.50gの(4-ヨード-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シランを含む2.2mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液(-25℃に冷却)に滴下する。溶液を-25℃で30分間攪拌した後、0.26mlのCuCN*2 LiClを含む1Mテトラヒドロフラン溶液(CuCN及びLiClを1:2の割合で溶解して調製)と混合する。その直後に、0.35gの4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロベンゼンを添加し、反応混合物を冷却槽で-5℃にする。-5℃で6時間攪拌した後、溶液を周囲温度に加熱し、一晩攪拌する。その後、飽和塩化アンモニウム溶液と25%アンモニア溶液の混合物(9:1)を添加し、得られた反応混合物を水に加える。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン)。
収量:0.28g(理論量の50%)
質量スペクトル(EI):m/z = 461/463/465 (Br+Cl) [M+H]+
実施例XI
20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルホリンとを含む200mlのテトラヒドロフラン溶液を-5℃まで冷却する。その後、85mlのトリメチルシリルクロライドを温度が5℃を超えないように滴下する。さらに、溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間、再度周囲温度で14時間攪拌する。300mlのトルエンを添加した後、溶液を氷浴中で冷却し、500mlの水を温度が10℃を超えないように添加する。有機相を取り除き、リン酸一ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で一度ずつ洗浄する。溶媒を取り除き、残渣を250mlのトルエンに投入し、溶媒を再び完全に取り除く。
収量:52.5 g (純度、約90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 467 [M+H]+
実施例XII
4.46gの[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シランを含む30mlの乾燥ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃まで冷却する。冷却した溶液に、11.8mlのt-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液をゆっくり滴下し、溶液を-80℃で45分間攪拌する。その後、5.19gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む50mlのジエチルエーテル溶液(-80℃に冷却)を注射針で前記溶液に滴下する。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌する。その後、1.7mlのメタンスルホン酸を溶解した50mlのメタノール溶液を加え、冷却槽を取り外し、溶液を周囲温度で16時間攪拌する。溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和し、乾固する。残渣をシリカゲルで精製する(ジクロロメタン/メタノール=50:1->4:1)。
収量:2.8g(理論量の50%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 576 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIIと同様にして得られる。
(1)1-メトキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
有利なことに、反応混合物はわずかに過剰なメタンスルホン酸とのみ混合する。
(2)1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
実施例XIII
0.8gの1-フルオロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼンと0.5mlのトリエチルシランとを含む、6mlのジクロロメタン及び10mlのアセトニトリルの溶液を-10℃に冷却する。冷却した溶液に、0.27mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。その後、溶液を氷浴で3時間攪拌する。溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣を6mlのジクロロメタンに投入する。さらに、1.2mlのピリジン、1.3mlの無水酢酸及び8mgの4-ジメチルアミノピリジンを添加する。溶液を周囲温度で1時間攪拌し、水と混合する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を1M塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1->1:1)。
収量:0.23g(理論量の23%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 714 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIIIと同様にして得られる。
(1)1-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
(2)1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
実施例XIV
2.6gの[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シランを含む20mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、7.9mlのt-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液をゆっくり滴下し、溶液を-80℃で30分間攪拌する。この溶液に、3.2gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む30mlのジエチルエーテル溶液(-80℃に冷却)を注射針で滴下する。得られた溶液を-78℃で2時間攪拌し、1.0gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む別の10mlのジエチルエーテル溶液(-80℃に冷却)を滴下する。-78℃でさらに1時間攪拌した後、2mlのメタンスルホン酸を含む20mlのメタノール溶液を加え、冷却槽を取り外し、溶液を周囲温度で16時間攪拌する。さらに溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和させ、溶媒を完全に取り除き、残渣を50mlのトルエンに投入する。8.5mlのエチルジイソプロピルアミンを加えて、溶液を氷浴で冷却する。その後、4.3mlの無水酢酸と0.15gの4-ジメチルアミノピリジンを添加する。溶液を周囲温度で2時間攪拌して、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1->1:3)。
収量:2.0g(理論量の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 726 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIVと同様にして得られる。
(1)1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
実施例XV
1.2mlのトリエチルシランと0.36mlの三フッ化ホウ素エーテラートを、1.0gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン及び25μlの水を含む、10mlのアセトニトリルの氷冷した溶液に滴下する。この溶液を氷浴で3時間攪拌し、さらに周囲温度で1時間攪拌する。その後、溶液を再び氷浴で冷却し、さらに1.2mlのトリエチルシランと0.36mlの三フッ化ホウ素エーテラートとを加える。溶液を氷浴でさらに0.5時間攪拌し、周囲温度で2時間攪拌する。この溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。
収量:0.78g(理論量の81%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 696 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XVと同様にして得られる。
(1)1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む42mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、11.6mlのt-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液をゆっくり滴下し、得られた溶液を-80℃で30分間攪拌する。この溶液を、4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む38mlのジエチルエーテルの溶液(-80℃に冷却)に、ドライアイスで冷却しながら注射針で滴下する。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌する。さらに、1.1mlのメタンスルホン酸を含む35mlのメタノール溶液を加え、周囲温度で16時間攪拌する。さらに溶液を炭酸水素ナトリウム(固形)で中和させ、酢酸エチルを加えてメタノールをエーテルとともに取り除く。残った溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させる。残渣を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタン中に溶解させ、この溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを加えた後、2.6mlの三フッ化ホウ素エーテラートを温度が-5℃を超えないように滴下する。滴下終了後、溶液を-5〜-10℃でさらに5時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終わらせる。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する。こうして得られた生成物は約6:1のβ/α混合物であり、これは、ジクロロメタン中で無水酢酸とピリジンを用いて水酸基を完全にアセチル化し、エタノール中で生成物を再結晶させることで純粋なβ-アノマーに変換することができる。こうして得られた生成物をメタノール中で4M水酸化カリウム溶液と反応させて標記の化合物に変換する。
収量:1.6g(理論量の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
実施例XVII
10mgの4-ジメチルアミノピリジンを、0.38gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼンと、0.21mlのトリエチルアミンと、0.39gのN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリンとを含む10mlの乾燥ジクロロメタン溶液に加える。この溶液を周囲温度で4時間攪拌し、塩化ナトリウム水溶液と混合する。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(ジクロロメタン/メタノール=1:0->4:1)。
収量:0.33g(理論量の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
実施例XVIII
4gの新たに活性化させたモレキュラーシーブ4Åと、3.3gのN-メチルモルホリン-N-オキサイドとを、10.0gの2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノースを含む140mlのジクロロメタン溶液に加える。溶液を周囲温度で20分間攪拌した後、0.3gの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加する。周囲温度で2時間攪拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過する。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去してから、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)。
収量:8.2g(理論量の82%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 539 [M+H]+
実施例XIX
0.34gの[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む3mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、n-ブチルリチウムを含む0.54mlの1.6Mヘキサン溶液を滴下し、溶液を-78℃で1.5時間攪拌する。この溶液に、0.43gの2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノンを含む2.5mlのテトラヒドロフラン溶液(-80℃に冷却)を注射針を使って滴下する。得られた溶液を-78℃で5時間攪拌する。0.1mlの酢酸を含む1mlのテトラヒドロフラン溶液で反応を終了させ、周囲温度まで加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル=15:1->4:1)。
収量:0.48g(純度:約88%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 868 [M+H]+
実施例XX
0.48g(純度:約88%)の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノジル)-3-[4-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼンを含む3.5mlの乾燥アセトニトリル溶液を、アルゴン雰囲気下で-40℃まで冷却する。冷却した溶液に、0.13mlのトリイソプロピルシランと0.08mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。溶液を-35℃で3時間攪拌した後、さらに0.02mlのトリイソプロピルシランと0.01mlの三フッ化ホウ素エーテラートとを添加する。-40℃でさらに2時間経過後、炭酸カリウム水溶液を加え、溶液を周囲温度で1時間攪拌する。これを水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=10:1->4:1)。
収量:0.24g(理論量の68%)、質量スペクトル(ESI+):m/z = 738 [M+NH4]+
実施例XXI
0.10gのテトラヒドロフラン-3-イルトルエン-4-スルホネートを、0.24gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンと0.13gの炭酸セシウムとを含む2.5mlのジメチルホルムアミドからなる混合物に添加する。この混合物を65℃で4時間攪拌した後、水を添加する。これを酢酸エチルで3回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル= 10:1->4:1)。
収量:0.23g(理論量の78%)、質量スペクトル(ESI+):m/z = 808 [M+H]+
実施例XXII
0.62gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンを含む4.5mlの乾燥ジクロロメタン溶液を、アルゴン雰囲気下で-10℃まで冷却する。冷却した溶液に、0.14mlのピリジンと、0.3gの無水トリフルオロメタンスルホン酸を含む0.5mlのジクロロメタン溶液とを加える。溶液を-5〜-10℃で0.5時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて1M塩酸水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=15:1->7:1)。
収量:0.62g(理論量の84%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 853 [M+H]+
実施例XXIII
アルゴン雰囲気下、27mgのヨウ化銅、49mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)、0.30mlのトリエチルアミン、最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを、0.60gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼンを含む3mlのジメチルホルムアミド溶液に加える。フラスコを密封し、90℃で4時間攪拌する。さらに、20mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)及び0.6mlのトリメチリシリルアセチレンを加え、溶液を90℃でさらに4時間攪拌する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル=40:1->10:1)。
収量:0.45g(理論量の80%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 818 [M+NH4]+
最終化合物の調製
実施例1
0.16mlのヨードシクロペンタンを、0.25gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼンと0.4gの炭酸セシウムとを含む2.5mlのジメチルホルムアミドからなる混合物に添加する。混合物を45℃で4時間攪拌した後、さらに0.1gの炭酸セシウムと0.05mlのヨードシクロペンタンを添加する。45℃でさらに14時間攪拌した後、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルを用いて精製する(ジクロロメタン/メタノール=1:0->5:1)。
収量:0.23g(理論量の78%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+
以下の化合物は実施例1と同様にして得られる。
(2)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
テトラヒドロフラン-3-イル (S)-トルエン-4-スルホネートをカップリングのパートナーとして反応を行う。
(3)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
テトラヒドロフラン-3-イル (R)-トルエン-4-スルホネートをカップリングのパートナーとして反応を行う。
(4)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
3-ブロモブチロラクトンをカップリングのパートナーとして反応を行う。
(5)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(6)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(7)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
(8)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
1-アセチル-4-メチルスルホニルオキシ-ピペリジンを求電子体として反応を行う。
(9)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
1-t-ブチルオキシカルボニル-4-メチルスルホニルオキシ-ピペリジンを求電子体として反応を行う。
実施例10
0.21gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン及び0.1gの10%水酸化パラジウム−木炭を含む3mlの酢酸エチルからなる混合物を、1気圧の水素圧下、周囲温度で24時間振盪する。さらに、同量の触媒を再度加え、混合物を水素雰囲気下、さらに24時間振盪する。その後、触媒を濾取し、濾液を蒸留し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(ジクロロメタン/メタノール= 1:0->5:1)。
収量:0.06g(理論量の49%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 448 [M+NH4]+
実施例11
0.29gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(トリメチルシリルエチニル)-ベンジル]-ベンゼンと0.25gの10%水酸化パラジウム−木炭とを含む3mlの酢酸エチルからなる混合物を、1気圧の水素圧下、周囲温度で24時間振盪する。さらに0.2gの触媒を再度加え、溶液を水素雰囲気下でさらに20時間振盪する。その後、触媒を濾取し、濾液を蒸留し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(ジクロロメタン/メタノール= 1:0->5:1)。
収量:0.08g(理論量の51%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 462 [M+NH4]+
実施例12
アルゴン雰囲気下、25mgのヨウ化銅、44mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)、0.30mlのトリエチルアミン、そして最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを、0.32gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む3mlのジメチルホルムアミド溶液に加える。フラスコを密封し、90℃で8時間攪拌する。さらに、25mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)及び0.1mlのトリメチルシリルアセチレンを加え、溶液を90℃で10時間攪拌する。さらに、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣を5mlのメタノールに溶解し、0.12gの炭酸カリウムと混合する。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、1M塩酸で中和させる。その後、メタノールを留去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(ジクロロメタン/メタノール= 1:0->5:1)。
収量:0.095g(理論量の40%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
本化合物は、実施例14に従って得ることもできる。
実施例13
2mlのトリフルオロ酢酸を、0.19gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む4mlのジクロロメタン溶液に加える。溶液を周囲温度で1.5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で塩基性にする。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に取り除く。
収量:0.060g(理論量の38%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 464/466 (Cl) [M+H]+
実施例14
0.33mlのフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液を、0.23gの1-フルオロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼンを含む1.5mlのテトラヒドロフラン溶液に加える。溶液を周囲温度で1時間攪拌する。さらに、1mlのメタノールと1.5mlの4M水酸化カリウム溶液を加え、溶液を周囲温度でもう1時間攪拌する。溶液を1M塩酸で中和させた後、メタノールを留去する。残渣を塩化ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する(ジクロロメタン/メタノール= 19:1->2:1)。
収量:0.060g(理論量の49%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 390 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例14と同様にして得られる。
(15)1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
(16)1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
(17)1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
実施例(12)の化合物(1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン)は、実施例14と同様にしても合成できる。任意であるが、中間生成物の1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンは、フッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル基の脱保護基処理によって得られるが、これをエタノールから再結晶させて精製してもよい。
下記の化合物も前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様にして調製される。
有効成分100mgを含有する錠剤
組成:
1錠に以下を含む。
有効成分 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法:
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、ラック型乾燥器に入れて50℃で乾燥させた後、再度、篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量:220mg
直径:10mm(両側にファセットのある2平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。)
有効成分150mgを含有する錠剤
組成:
1錠に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ラクトース(粉末状) 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン20%濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量:300mg
ダイ:10mm、平面
有効成分150mgを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成:
1カプセル剤に以下を含む。
有効成分 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末状) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製:
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル(サイズ1号)に充填する。
カプセル充填物:約320mg
カプセルのシェル:サイズ1号、ゼラチン系ハードカプセル
有効成分150mgを含有する坐剤
組成:
坐剤1個に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
調製:
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
有効成分10mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量2.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い2mlのアンプルに移し入れる。
実施例F
有効成分50mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量10.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い10mlのアンプルに移し入れる。
Claims (11)
- 式中、R3がエチニル、1-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、2-ヒドロキシプロピ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルオキシである請求項1記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体またはその混合物。
- 下記化合物:
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ブト-1-イニル-ベンジル)-ベンゼン;
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-(2-ヒドロキシプロプ-2-イルエチニル)-ベンジル)-ベンゼン;
1-(4-エチニル-ベンジル)-5-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-メチル-ベンゼン;
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-(3-ヒドロキシプロピン-1-イル)-ベンジル)-ベンゼン;
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-(3-メトキシプロピン-1-イル)-ベンジル)-ベンゼン;
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン;
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン;
からなる群から選ばれる、請求項1記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。 - 請求項1〜3記載の一般式I.2cで表される化合物の製造方法であって、
一般式IIの化合物:
R’は、水素、C1-3-アルキル又はベンジルを示し、
R8a、R8b、
R8c、R8dは互いに独立して、水素、C1-4アルキルカルボニル又はベンジルを表し、
R1〜R5は請求項1〜3記載の定義を有し、
フェニル環の置換基R1がグルコピラノシル基に対してパラ位に位置し、ベンジル環の置換基R3が-CH2-基に対してパラ位に位置する。)を、
ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、この間、存在するいずれの保護基も同時又は順次開裂させる工程を含み、
所望であれば、こうして得られた一般式I.2cの化合物を立体異性体に分離する工程を含んでいてもよいことを特徴とする製造方法。 - 一般式IIで表される化合物:
R’が、水素、C1-3-アルキル又はベンジルを示し、
R8a、R8b、
R8c、R8dは互いに独立して、水素、C1-4アルキルカルボニル又はベンジルを示し、
R1〜R5は請求項1〜3記載の定義を有し、
フェニル環の置換基R1がグルコピラノシル基に対してパラ位に位置し、ベンジル環の置換基R3が-CH2-基に対してパラ位に位置する。)の製造方法であって、
下記一般式IV:
得られた付加物を、水又はR'-OHで表わされるアルコール(式中、R'はC1-3-アルキル基を示す)と酸の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。 - 前記有機金属化合物(V)がリチウム化合物又はマグネシウム化合物であることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 前記一般式IIで表される化合物が請求項5又は6記載の方法で調製されることを特徴とする、請求項4記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のR6、R7a、R7b及びR7cが水素を示す式I.2cの化合物の製造方法であって、一般式IIIの化合物:
R8a、R8b、
R8c、R8dは互いに独立して、水素又はC1-4-アルキルカルボニルであるが、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d の少なくとも一つが水素ではなく、
R1〜R5は請求項1〜3記載の定義を有し、
フェニル環の置換基R1がグルコピラノシル基に対してパラ位に位置し、ベンジル環の置換基R3が-CH2-基に対してパラ位に位置する。)を、加水分解する工程を含み、
必要であれば、前記反応で使用された保護基をいずれも開裂する工程、及び/又は、
所望であれば、こうして得られた一般式I.2cの化合物を立体異性体に分離する工程を含むことを特徴とする製造方法。 - 前記一般式IIIで表される化合物が、請求項4又は7記載の方法で調製されることを特徴とする、請求項8記載の方法。
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PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
KR101541791B1 (ko) | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
MX2008014512A (es) | 2006-05-19 | 2008-11-27 | Taisho Pharma Co Ltd | Compuesto de c-fenil glucitol para el tratamiento de diabetes. |
EP2019679B1 (en) * | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
WO2008020011A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
EP2491947A3 (en) | 2006-09-07 | 2012-10-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
EP2061442B1 (en) | 2006-09-08 | 2016-08-31 | Rhode Island Hospital | Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease |
CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
AU2007307544A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes |
EP2086991A1 (en) * | 2006-10-27 | 2009-08-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
JP2010508371A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
BRPI0718596B8 (pt) * | 2006-11-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina |
WO2008075736A1 (ja) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
JP2010516742A (ja) * | 2007-01-26 | 2010-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 神経変性疾患を予防及び治療する方法 |
WO2008101938A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7879807B2 (en) | 2007-02-21 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
DK2064222T3 (da) * | 2007-04-02 | 2014-07-21 | Theracos Inc | Benzyliske glycosid-derivater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
WO2009026537A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Theracos, Inc. | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
BRPI0816258B8 (pt) * | 2007-09-10 | 2022-12-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt |
WO2009068617A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
KR101516677B1 (ko) * | 2008-01-31 | 2015-05-04 | 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 | 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 |
UA105362C2 (en) * | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
JP5820269B2 (ja) | 2008-05-22 | 2015-11-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | Sglt2阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびsglt2阻害剤を含有する組成物 |
BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
ES2599330T3 (es) | 2008-08-22 | 2017-02-01 | Theracos Sub, Llc | Proceso para la preparación de inhibidores de SGLT2 |
PT2334687E (pt) * | 2008-08-28 | 2012-04-13 | Pfizer | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
CA2736304A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
PT2395983T (pt) * | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
KR20110118668A (ko) * | 2009-02-13 | 2011-10-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 sglt2 억제제 |
UY32427A (es) * | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
UA105033C2 (uk) * | 2009-02-13 | 2014-04-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Фармацевтична композиція, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, фармацевтична дозована форма, що містить зазначене похідне, їх застосування для лікування метаболічного порушення |
ES2460019T3 (es) * | 2009-03-31 | 2014-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
AU2010270202B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystallisation process for 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3- [5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene |
AR077859A1 (es) * | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
SI2480559T1 (sl) | 2009-09-21 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov |
CN102574829B (zh) | 2009-09-30 | 2015-07-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 |
EA020798B1 (ru) * | 2009-09-30 | 2015-01-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА |
UY32919A (es) * | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
KR101730920B1 (ko) * | 2009-10-14 | 2017-04-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 |
KR101426180B1 (ko) | 2009-11-02 | 2014-07-31 | 화이자 인코포레이티드 | 디옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 유도체 |
KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
JP2013523681A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
PE20130227A1 (es) | 2010-05-11 | 2013-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
ES2524356T3 (es) | 2010-07-22 | 2014-12-05 | Gilead Sciences, Inc. | Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae |
HUE033378T2 (en) | 2010-08-12 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | 6-Cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-D] pyrimidin-4-one and their use as PDE9A inhibitors |
WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012041898A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
CN102453026A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
EP2635268A1 (en) | 2010-11-02 | 2013-09-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US8980829B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-03-17 | Shanghai Yingli Science And Technology Co., Ltd | Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AU2012241897C1 (en) | 2011-04-13 | 2017-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2 |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
KR20140030231A (ko) * | 2011-06-03 | 2014-03-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 sglt-2 억제제 |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
JP5875678B2 (ja) * | 2011-06-25 | 2016-03-02 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | C−グルコシド誘導体 |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
RU2517091C2 (ru) * | 2012-02-20 | 2014-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) | Средство, обладающее мочегонным действием |
RU2500407C2 (ru) * | 2012-02-20 | 2013-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Средство, обладающее мочегонным действием |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
CA2872932A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9145434B2 (en) * | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
CN103864737B (zh) * | 2012-12-17 | 2016-08-17 | 天津药物研究院 | 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途 |
CN103910769B (zh) | 2012-12-31 | 2018-10-02 | 上海璎黎药业有限公司 | 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 |
EP2968375B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-12 | MSD International GmbH | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
DK2981269T3 (da) | 2013-04-04 | 2023-10-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
LT2986304T (lt) | 2013-04-18 | 2022-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacinė kompozicija, gydymo būdai ir jų panaudojimas |
CN104250272B (zh) * | 2013-06-27 | 2018-10-09 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法 |
WO2015051484A1 (en) * | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
WO2015063726A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene |
DK3082829T3 (da) | 2013-12-17 | 2021-05-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sglt2-inhibitorer til behandlingen af metaboliske lidelser i kattedyr |
US9902751B2 (en) | 2013-12-30 | 2018-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of empagliflozin |
US9315438B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-04-19 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative |
ES2593050T3 (es) | 2014-01-03 | 2016-12-05 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus) |
CN106349201B (zh) * | 2014-01-03 | 2018-09-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |
US10603300B2 (en) | 2014-01-23 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in canine animals |
CN103739581B (zh) * | 2014-01-23 | 2016-11-23 | 中国药科大学 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
CN104861002A (zh) * | 2014-02-26 | 2015-08-26 | 天津药物研究院 | 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途 |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
PT3125882T (pt) | 2014-04-01 | 2020-08-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
CN105001213B (zh) | 2014-04-14 | 2020-08-28 | 上海迪诺医药科技有限公司 | C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
AU2015320975B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
TWI740546B (zh) | 2014-10-29 | 2021-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
DE102014018230B4 (de) * | 2014-12-04 | 2016-10-27 | Mann + Hummel Gmbh | Akkumulator-Anordnung für ein Fahrzeug |
EP3256482B1 (en) * | 2015-02-09 | 2019-11-27 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of sglt inhibitor compounds |
CZ2015110A3 (cs) | 2015-02-18 | 2016-08-31 | Zentiva, K.S. | Pevné formy empagliflozinu |
KR20180006881A (ko) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
CZ2015279A3 (cs) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | Zentiva, K.S. | Pevné formy amorfního empagliflozinu |
CN106336403A (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 依帕列净的工业制备方法 |
AU2016310535B2 (en) | 2015-08-27 | 2021-08-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
US10428053B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-10-01 | Laurus Labs Limited | Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
MX2021005087A (es) | 2015-09-16 | 2022-08-18 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de formula i para usarse en el tratamiento de infecciones por virus arenaviridae y coronaviridae. |
JP2018530592A (ja) | 2015-10-15 | 2018-10-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのsglt−2阻害剤 |
RU2614142C1 (ru) * | 2016-01-14 | 2017-03-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф |
US10913762B2 (en) * | 2016-01-27 | 2021-02-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of D-glucitol, 1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl] phenyl]-, (1S) and its crystalline forms thereof |
WO2017141202A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Lupin Limited | Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
CN107641139A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 达格列净中间体的晶型及其制备方法 |
PL3526229T3 (pl) | 2016-10-13 | 2021-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sposób wytwarzania glukopiranozylo-podstawionych pochodnych benzylo-benzenu |
EP3528800A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
KR20190084096A (ko) | 2016-11-10 | 2019-07-15 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
CN108285439B (zh) * | 2017-01-09 | 2023-05-02 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂 |
WO2018163194A1 (en) * | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s) |
EP3595672B1 (en) | 2017-03-14 | 2023-09-06 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections |
WO2018187350A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY |
AR111490A1 (es) | 2017-05-01 | 2019-07-17 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de propanoato de (s)-2-etilbutil 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino) |
US11312740B2 (en) | 2017-05-09 | 2022-04-26 | Piramal Pharma Limited | Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof |
EP3634970B1 (en) | 2017-06-05 | 2023-07-19 | Laurus Labs Limited | Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof |
CN107163092B (zh) * | 2017-06-13 | 2020-05-19 | 杭州科巢生物科技有限公司 | Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法 |
CN111278845A (zh) * | 2017-07-04 | 2020-06-12 | 尹图赛利有限公司 | 包含可裂解接头的化合物及其用途 |
EP3651734A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
EP3762379A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
US20210113561A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CZ2018188A3 (cs) | 2018-04-18 | 2019-10-30 | Zentiva, K.S. | Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek |
CN110117300A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-08-13 | 中国科学院成都生物研究所 | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 |
CN108610385A (zh) * | 2018-04-23 | 2018-10-02 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 |
KR102204439B1 (ko) | 2018-05-14 | 2021-01-18 | 에이치케이이노엔 주식회사 | Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN108774275A (zh) * | 2018-07-16 | 2018-11-09 | 西北大学 | 一步合成全乙酰基-α-O-苄基糖的方法 |
CR20210029A (es) | 2018-07-19 | 2021-02-26 | Astrazeneca Ab | MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA |
WO2020020896A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Empagliflozin for use in treating alport syndrome |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
WO2020050361A1 (ja) * | 2018-09-06 | 2020-03-12 | 株式会社トクヤマ | β-C-アリールグリコシド誘導体の製造方法 |
WO2020084560A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors |
WO2020242253A1 (ko) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 동아에스티 주식회사 | Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체 |
CN112047915B (zh) * | 2019-06-05 | 2023-02-17 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 |
AU2020310274B2 (en) | 2019-07-05 | 2022-09-29 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of SGLT inhibitor and application thereof |
EP4005568A4 (en) * | 2019-07-26 | 2023-09-06 | Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. | SGLTS/DPP4 INHIBITOR AND USE THEREOF |
WO2021105152A1 (en) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
EP4076402A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | KRKA, d.d., Novo mesto | Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer |
KR102111248B1 (ko) | 2019-12-30 | 2020-05-14 | 유니셀랩 주식회사 | 새로운 엠파글리플로진의 공결정 |
WO2021154687A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating sars cov-2 infections |
MX2022010090A (es) | 2020-02-17 | 2022-09-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades cardiacas en felinos. |
IL296035A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Vertex Pharma | Treatment methods for apol-1 dependent focal segmental tuberous sclerosis |
WO2021183750A2 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
KR102207319B1 (ko) | 2020-03-23 | 2021-01-25 | 유니셀랩 주식회사 | 새로운 엠파글리플로진의 공결정 |
EP4132651A1 (en) | 2020-04-06 | 2023-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
KR102150825B1 (ko) | 2020-04-06 | 2020-09-03 | 유니셀랩 주식회사 | 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정 |
US20230110193A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods for the treatment of headache disorders |
WO2021214023A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases |
US20210393653A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
WO2021250565A1 (en) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Hikal Limited | An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph |
BR112022026321A2 (pt) | 2020-06-24 | 2023-01-17 | Gilead Sciences Inc | Análogos de 1'-ciano nucleosídeo e usos dos mesmos |
US11786540B2 (en) * | 2020-07-10 | 2023-10-17 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Gliflozins and a method for their delivery during resuscitation from cardiac arrest to improve survival outcomes |
TW202220672A (zh) | 2020-07-27 | 2022-06-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法 |
US11926645B2 (en) | 2020-08-27 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
WO2022051316A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor |
KR20220068805A (ko) | 2020-11-19 | 2022-05-26 | 한미약품 주식회사 | 신규한 글루코스 유도체 |
EP4023644A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-06 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
WO2022160737A1 (zh) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 | 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法 |
WO2022208172A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
KR20240041966A (ko) | 2021-07-28 | 2024-04-01 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 |
CA3224673A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
CN113773194B (zh) | 2021-08-16 | 2023-05-02 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法 |
WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
WO2023213715A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Société des Produits Nestlé S.A. | Ampk activator (cbda) and sglt2 inhibitor for metabolic health |
WO2023227492A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
WO2024033287A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Hydroxycholest-5-ene glycosides as inhibitors of sglt2 |
WO2024033288A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Salicin derivatives as inhibitors of sglt2 |
WO2024038011A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Société des Produits Nestlé S.A. | Methylated phloretin analogs as inhibitors of sglt2 |
WO2024056498A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Société des Produits Nestlé S.A. | Oxindole alkaloid derivatives as inhibitors of sglt2 |
WO2024068511A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Société des Produits Nestlé S.A. | Diterpenoid derivatives as inhibitors of sglt2 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL167151C (nl) * | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
JPS5639056A (en) * | 1980-07-16 | 1981-04-14 | Kanebo Ltd | Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine |
JPS58164502A (ja) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 除草用組成物 |
US4786755A (en) * | 1985-06-03 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4602023A (en) * | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4786023A (en) * | 1987-08-19 | 1988-11-22 | Harris Leverett D | Drafting implement holder |
WO1998031697A1 (en) | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
JPH11124392A (ja) | 1997-10-21 | 1999-05-11 | Sankyo Co Ltd | C−グリコシル化されたアリールスズ化合物 |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
US6627611B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
ES2254376T3 (es) * | 2000-03-17 | 2006-06-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados. |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
AU9025701A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containingthe same |
US7053060B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
TWI255817B (en) * | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
WO2003031458A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
US6908939B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-21 | Galderma Research & Development S.N.C. | Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
JP3567162B1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
MXPA05007052A (es) | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Squibb Bristol Myers Co | Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2. |
US7164015B2 (en) | 2003-02-27 | 2007-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-cryogenic process for forming glycosides |
ATE510834T1 (de) | 2003-03-14 | 2011-06-15 | Astellas Pharma Inc | C-glykosid-derivate zur behandlung von diabetes |
CN1835962A (zh) * | 2003-06-03 | 2006-09-20 | 加利福尼亚大学董事会 | 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法 |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
EP1679965A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED FUSED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES |
CN1829729A (zh) | 2003-08-01 | 2006-09-06 | 田边制药株式会社 | 新颖化合物 |
US7375090B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AU2005219777B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-02-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
CN1934103B (zh) | 2004-03-04 | 2011-06-01 | 橘生药品工业株式会社 | 稠杂环衍生物,包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途 |
EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7393836B2 (en) * | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004034690A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
CA2574451A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof |
WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
DE102004048388A1 (de) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ES2314743T3 (es) * | 2004-12-16 | 2009-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion. |
ATE445608T1 (de) * | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
JP5238492B2 (ja) | 2005-04-15 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sgltインヒビターとしてのグルコピラノシル置換(ヘテロアリールオキシ−ベンジル)−ベンゼン誘導体 |
US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007000445A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AR054871A1 (es) | 2005-07-27 | 2007-07-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion |
CA2620566A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ATE491700T1 (de) * | 2005-09-08 | 2011-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D- |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
US7745414B2 (en) * | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
WO2008020011A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
EP2086991A1 (en) * | 2006-10-27 | 2009-08-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
JP2010508371A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
BRPI0718596B8 (pt) * | 2006-11-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina |
JP2010516742A (ja) * | 2007-01-26 | 2010-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 神経変性疾患を予防及び治療する方法 |
US7879807B2 (en) * | 2007-02-21 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
WO2009117836A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Quanser Consulting Inc. | Drill assembly and method to reduce drill bit plunge |
KR20110118668A (ko) * | 2009-02-13 | 2011-10-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 sglt2 억제제 |
UA105033C2 (uk) * | 2009-02-13 | 2014-04-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Фармацевтична композиція, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, фармацевтична дозована форма, що містить зазначене похідне, їх застосування для лікування метаболічного порушення |
PT2395983T (pt) * | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
UY32427A (es) * | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
CN102574829B (zh) * | 2009-09-30 | 2015-07-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 |
-
2005
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2012
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- 2012-07-31 HR HRP20120627TT patent/HRP20120627T1/hr unknown
- 2012-08-03 CY CY20121100691T patent/CY1112948T1/el unknown
-
2013
- 2013-10-22 US US14/059,860 patent/US20140046046A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-04 NO NO20140127A patent/NO20140127L/no not_active Application Discontinuation
- 2014-09-24 LU LU92555C patent/LU92555I2/fr unknown
- 2014-09-25 CY CY2014042C patent/CY2014042I2/el unknown
- 2014-10-21 HU HUS1400056C patent/HUS1400056I1/hu unknown
- 2014-11-03 NO NO2014028C patent/NO2014028I2/no not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008524162A (ja) * | 2004-12-16 | 2008-07-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法 |
JP2009046513A (ja) * | 2005-05-03 | 2009-03-05 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノース−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 |
JP4834080B2 (ja) * | 2005-05-10 | 2011-12-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 |
JP2009507809A (ja) * | 2005-09-08 | 2009-02-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−(4−エチニル−ベンジル)−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用 |
JP2009507898A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-02-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換(エチニル−ベンジル)‐ベンゼン誘導体及びその中間体の製造方法 |
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