JP2009046513A - １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 - Google Patents

１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009046513A
JP2009046513A JP2008265492A JP2008265492A JP2009046513A JP 2009046513 A JP2009046513 A JP 2009046513A JP 2008265492 A JP2008265492 A JP 2008265492A JP 2008265492 A JP2008265492 A JP 2008265492A JP 2009046513 A JP2009046513 A JP 2009046513A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
crystalline form
chloro
solution
benzyl
benzene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008265492A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009046513A5 (ja
Inventor
Matthias Eckhardt
マティアス エックハルト
Frank Himmelsbach
フランク ヒンメルスバッハ
Sandra Sick
ザンドラ ジック
Martin Schuehle
マルティン シュエーレ
Hans-Juergen Martin
ハンス ユールゲン マルティン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36593171&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009046513(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of JP2009046513A publication Critical patent/JP2009046513A/ja
Publication of JP2009046513A5 publication Critical patent/JP2009046513A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Abstract

【課題】1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの安定な形態を提供する。
【解決手段】1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶性形態。
【選択図】なし

Description

本発明は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶性形態、その調製方法だけでなく、薬物を調製するためのその使用に関する。
化合物1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（以下、“化合物Ａ”と称する）は国際特許出願WO 2005/092877に記載されており、式Ａの化学構造を有する。
Figure 2009046513
そこに記載された化合物はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT、特にSGLT2に対する有益な抑制効果を有する。そこに記載された化合物Ａの製造方法は結晶性形態を生じない。
或る種の医薬活性は勿論医薬活性薬剤が市場で薬物として認められる前にそれにより満たされるべき基本的な前提条件である。しかしながら、医薬活性薬剤が適合すべき種々の付加的な要件がある。これらの要件は活性物質それ自体の性質と関連している種々のパラメーターに基づいている。制限されないが、これらのパラメーターの例は種々の環境条件下の活性薬剤の安定性、医薬製剤の製造中のその安定性及び最終薬物組成物中の活性薬剤の安定性である。医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質はできるだけ純粋であるべきであり、長期貯蔵におけるその安定性が種々の環境条件下で保障される必要がある。これは、実際の活性物質に加えて、例えば、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防ぐのに必須である。このような場合、薬物中の活性物質の含量は明記されるよりも少ないかもしれない。
製剤中の薬物の一様な分布は、特に薬物が低用量で与えられるべきである場合に、重要な因子である。一様な分布を確実にするために、活性物質の粒子サイズが、例えば、粉砕により、好適なレベルに減少し得る。粉砕（又は微粉砕）の副作用としての医薬活性物質の分解が、そのプロセス中に必要とされる過酷な条件にもかかわらず、できるだけ回避されるべきであるので、活性物質が粉砕プロセス中に高度に安定であるべきことが必須である。活性物質が粉砕プロセス中に充分に安定である場合にのみ、明記された量の活性物質を再現可能な様式で常に含む均一な医薬製剤を製造することが可能である。
所望の医薬製剤を調製するための粉砕プロセスで生じ得る別の問題はこのプロセスにより生じられるエネルギーのインプット及び結晶の表面における応力である。これは或る状況下で多形変化、無定形化又は結晶格子の変化をもたらし得る。医薬製剤の医薬品質は活性物質が常に同じ結晶性形態を有することを必要とするので、結晶性活性物質の安定性及び性質が同様にこの観点から厳しい要件に従うべきである。
医薬活性物質の安定性はまた特別な薬物の貯蔵寿命を測定するために医薬組成物で重要である。貯蔵寿命は薬物がリスクなしに投与し得る間の時間の長さである。それ故、種々の貯蔵条件下の上記医薬組成物の高い安定性が患者及び製造業者の両方にとって付加的な利点である。
水分の吸収は水の取り込みにより生じた増大された重量の結果として医薬活性物質の含量を低下する。水分を吸収する傾向を有する医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加により、又は薬物をそれが水分から保護される環境中で貯蔵することにより貯蔵中に水分から保護されるべきである。それ故、医薬活性物質はほんのわずかに吸湿性であることが好ましい。
更に、良く特定された結晶性形態の入手可能性は再結晶による薬物物質の精製を可能にする。
先に示された要件とは別に、物理的かつ化学的安定性を改良することができる医薬組成物の固体状態の変化が同薬物のそれ程安定ではない形態に対し有意な利点を与えることが一般に留意されるべきである。
こうして、本発明の目的は上記医薬活性物質に課せられた重要な要件を満足する化合物Ａの安定な結晶性形態を提供することである。
第一の局面において、本発明は化合物Ａの結晶性形態に関する。
第二の局面において、本発明は18.84°２θ、20.36°２θ及び25.21°２θ（±0.05°２θ）にピークを含むＸ線粉末回折パターン（前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる）を有する化合物Ａの結晶性形態に関する。
第三の局面において、本発明は前記物質の少なくとも50％が先に、また後に特定されるような結晶性形態の形態で存在する化合物Ａに関する。
化合物Ａの医薬効力に鑑みて、本発明の第四の局面は先に、また後に特定されるような結晶性形態を含む医薬組成物又は薬物に関する。
第五の局面において、本発明はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT、好ましくはSGLT2を抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための先に、また後に特定されるような結晶性形態の使用に関する。
第六の局面において、本発明は代謝障害の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための先に、また後に特定されるような結晶性形態の使用に関する。
第七の局面において、本発明はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT2を抑制するための医薬組成物を調製するための先に、また後に特定されるような結晶性形態の使用に関する。
第八の局面において、本発明は膵臓ベータ細胞の変性を予防し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善かつ／又は回復するための医薬組成物を調製するための先に、また後に特定されるような結晶性形態の使用に関する。
第九の局面において、本発明は治療を要する患者の肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防、遅延又は治療するための医薬組成物を調製するための先に、また後に特定されるような結晶性形態の使用に関する。
第十の局面において、本発明は先に、また後に特定されるような結晶性形態の製造方法であって、前記方法が下記の工程：
(a) 化合物Ａを溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和又はほぼ飽和溶液を生成する工程、
(b) その溶液を好ましくは冷却により貯蔵して結晶性形態を沈殿させ、こうして懸濁液を得る工程、
(c) 沈殿をその懸濁液から単離する工程、及び
(d) 過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈殿を乾燥させる工程
を含むことを特徴とする、前記結晶性形態の製造方法に関する。
本発明の更なる局面は以下の発明の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかになる。
驚くことに、前記の重要な要件を満足する化合物Ａの結晶性形態が存在することがわかった。それ故、本発明は化合物Ａの結晶性形態に関する。
この結晶性形態はそれらの特徴的なＸ線粉末回折(XRPD)パターンにより同定し得る。
結晶性形態は18.84°２θ、20.36°２θ及び25.21°２θ（±0.05°２θ）にピークを含むＸ線粉末回折パターン（前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる）により特徴づけられる。特に、前記Ｘ線粉末回折パターンは14.69°２θ、18.84°２θ、19.16°２θ、19.50°２θ、20.36°２θ及び25.21°２θ（±0.05°２θ）にピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる。
更に詳しくは、結晶性形態はCuKα1放射線を使用してつくられた、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、これは表１に含まれるような°２θ（±0.05°２θ）にピークを含む。
表１：結晶性形態のＸ線粉末回折パターン（30°２θまでのピークのみがリストされる）
Figure 2009046513
表１続き
Figure 2009046513
更に詳しくは、結晶性形態はCuKα1放射線を使用してつくられた、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、これは図１に示されるような°２θ（±0.05°２θ）にピークを含む。
更に、化合物Ａの結晶性形態は約149℃±３℃の融点（DSCにより測定された；開始温度として評価された；加熱速度10K/分）により特徴づけられる。得られたDSC曲線が図２に示される。
Ｘ線粉末回折パターンは、本発明の範囲内で、位置感受性検出器(OED)及びＸ線源（CuKα1放射線、λ＝1.54056Å、40kV、40mA）としてのC-アノードとフィットされたトランスミッション様式のSTOE-STADI P-ディフラクトメーターを使用して記録される。上記表１中、値“２θ[°]”は回折の角度（°）を表し、また値“ｄ[Å]”は格子面間の特定距離（Å）を表す。図１に示された強さはcps（秒当りのカウント）の単位で示される。
実験誤差を許容するために、上記２θ値は正確には±0.05°２θと考えられるべきである。即ち、化合物Ａの結晶の所定のサンプルが本発明の結晶性形態であるか否かを分析する場合、サンプルについて実験で観察される２θ値はそれが特徴的な値の±0.05°２θ内に入る場合に上記された特徴的な値と同じと考えられるべきである。
融点はDSC821（メトラー・トレド）を使用してDSC（示差走査熱量測定）により測定される。
本発明の更なる局面は先に、また後に特定されるような化合物Ａの結晶性形態の製造方法であって、前記方法が下記の工程：
(a) 化合物Ａを溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和又はほぼ飽和溶液を生成する工程、
(b) その溶液を貯蔵して結晶性形態を溶液から沈殿させる工程、
(c) 沈殿をその溶液から除去する工程、及び
(d) 過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈殿を乾燥させる工程
を含むことを特徴とする、前記結晶性形態の製造方法に関する。
“飽和”又は“ほぼ飽和”という用語は工程(a)で使用されるような化合物Ａの出発物質に関する。例えば、化合物Ａの出発物質に関して飽和される溶液はその結晶性形態に関して過飽和されているかもしれない。
好適な溶媒はC1-4-アルカノール、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル及びこれらの溶媒の２種以上の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。
更に好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、水及びこれらの溶媒の２種以上の混合物、特に前記有機溶媒の一種以上と水の混合物からなる群から選ばれる。
特に好ましい溶媒は酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール並びにエタノール及び／又はイソプロパノールと水の混合物からなる群から選ばれる。
水と一種以上のC1-4-アルカノール、特にメタノール、エタノール及び／又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールの混合物が採用される場合、水：アルカノールの好ましい容積比は約1:4〜4:1、更に好ましくは約1:2〜2:1、更に好ましくは約2:3〜3:2の範囲である。
工程(a)はほぼ室温（約20℃）又は使用される溶媒もしくは溶媒の混合物のほぼ沸点までの高温で行なわれることが好ましい。
溶液中の化合物Ａの溶解性を低下するために、工程(a)及び／又は工程(b)で一種以上のアンチソルベント(antisolvent)又は非溶媒が、好ましくは工程(a)中又は工程(b)の開始時に、添加されてもよい。水が好適なアンチソルベント又は非溶媒の例である。アンチソルベントもしくは非溶媒又はこれらの混合物の量は過飽和溶液又はほぼ過飽和溶液を得るように選ばれることが好ましい。
工程(b)で、溶液が沈殿を得るのに充分な時間にわたって貯蔵される。工程(b)における溶液の温度は工程(a)とほぼ同じ又はそれよりも低い。貯蔵中に、化合物Ａを含む溶液の温度が、好ましくは20℃〜０℃の範囲の温度又は更に低い温度に、低下されることが好ましい。工程(b)は撹拌を用いて、又は用いずに行ない得る。当業者に知られているように、工程(b)における時間の期間及び温度の差により、得られる結晶のサイズ、形状及び品質が変化し得る。更に、結晶化は当業界で知られているような方法、例えば、引掻き又はラビングにより誘導し得る。必要により、（ほぼ）飽和溶液が種結晶で接種されてもよい。
工程(c)で、一種以上の溶媒が既知の方法、例えば、濾過、吸引濾過、デカンテーション又は遠心分離により沈殿から除去し得る。
工程(d)で、過剰の一種以上の溶媒が当業者により知られている方法、例えば、一種以上の溶媒の分圧を、好ましくは真空で、下げることにより、かつ／又は約20℃以上、好ましくは80℃以下、更に好ましくは50℃以下の温度範囲で加熱することにより沈殿から除去される。
化合物Ａは国際特許出願WO 2005/092877に詳しく、かつ／又は一般に記載又は引用された方法により合成し得る。更に、化合物Ａの生物学的性質はそれが国際特許出願WO 2005/092877（これがそのまま本明細書に参考として含まれる）に記載されるように調べられてもよい。
本発明の結晶性形態は実質的に純粋な形態、即ち、化合物Ａのその他の結晶性形態を実質的に含まない形態で薬物活性物質として使用されることが好ましい。それにもかかわらず、本発明はまた別の一種以上の結晶性形態と混合した本明細書に特定された結晶性形態を含む。薬物活性物質が結晶性形態の混合物である場合、その物質は少なくとも50％の本明細書に記載された結晶性形態を含むことが好ましい。
SGLT活性を抑制するそれらの能力に鑑みて、本発明の結晶性形態はSGLT活性、特にSGLT-2活性の抑制により影響し得るあらゆるこれらの症状又は疾患の治療又は予防措置のための医薬組成物を調製するのに適している。それ故、結晶性形態は疾患、特に代謝障害、又は症状、例えば、型１及び型２真性糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性脚部、潰瘍、大血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血の予防又は治療のための医薬組成物の調製に特に適している。結晶性形態はまたベータ細胞変性、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又は壊死を予防するための医薬組成物の調製に適している。結晶性形態はまた膵臓細胞の機能を改善かつ／又は回復し、また膵臓ベータ細胞の数及びサイズを増大する医薬組成物の調製に適している。本発明の結晶性形態はまた利尿薬又は抗高血圧薬として有益かつ急性腎不全の予防及び治療に適している医薬組成物の調製に使用し得る。
本発明の結晶性形態の投与により、肝臓中の脂肪の異常な蓄積が軽減又は抑制し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が投与されることを特徴とする治療等を要する患者の肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防、遅延又は治療するための方法が提供される。肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状は特に一般の脂肪肝、非アルコール中毒脂肪肝(NAFL)、非アルコール中毒脂肪肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール中毒誘発脂肪肝又は中毒性脂肪肝からなる群から選ばれる。
特に、本発明の結晶性形態は糖尿病、特に型１及び型２真性糖尿病、及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療のための医薬組成物の調製に適している。
加えて、本発明の結晶性形態は過体重、肥満（クラスＩ、クラスII及び／又はクラスIII肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満の予防又は治療に特に適している。
治療又は予防のための相当する活性を得るのに必要とされる用量は通常患者、病気又は症状の性質及び重度並びに投与の方法及び頻度に依存し、患者の医師が決めるためである。適当に、用量は静脈内経路により１〜100mg、好ましくは１〜30mg、また経口経路により１〜1000mg、好ましくは１〜100mgであってもよく、夫々の場合に１日１〜４回投与されてもよい。この目的のために、本発明の医薬組成物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に結晶性形態を含むことが好ましい。このような医薬組成物は通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬として製剤化されてもよい。
以下の合成の実施例は化合物Ａ及びその結晶性形態を調製する方法を説明するのに利用できる。それは例として記載された可能な方法と見なされるべきであり、本発明をその内容に限定するものではない。
出発化合物の調製：
例Ｉ
Figure 2009046513
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
塩化オキサリル38.3ml及びジメチルホルムアミド0.8mlをジクロロメタン500ml中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をジクロロメタン150mlに溶解し、得られる溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを添加する。次いで三塩化アルミニウム51.5gを回分添加し、その結果、温度が５℃を超えない。その溶液を１〜５℃で更に１時間撹拌し、次いで砕いた氷に注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液、1M水酸化ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で洗浄する。次いで有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：86.3g（理論値の64％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=325/327/329（Br+Cl）[M+H]+
例II
Figure 2009046513
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン75ml及びアセトニトリル150ml中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mlの溶液を10℃に冷却する。次いで温度が20℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテラート50.8mlを撹拌しながら添加する。その溶液を周囲温度で14時間撹拌し、その後にトリエチルシラン更に9ml及び三フッ化ホウ素エーテラート4.4mlを添加する。その溶液を45〜50℃で更に３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水70ml中の水酸化カリウム28gの溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。次いで有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を2M水酸化カリウム溶液で２回そして食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールで洗浄し、再度分離し、60℃で乾燥させる。
収量：50.0g（理論値の61％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=310/312/314（Br+Cl）[M+H]+
例III
Figure 2009046513
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
ジクロロメタン150ml中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gの溶液を氷浴中で冷却する。次いでジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを添加し、その溶液を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその溶液を再度氷浴中で冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液を滴下して添加する。周囲温度で、その混合物を1M塩酸水溶液で１のpHに調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：13.9g（理論値の98％）
質量スペクトル(ESI-)：m/z=295/297/299（Br+Cl）[M-H]-
例IV
Figure 2009046513
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
ジクロロメタン140ml中の4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール13.9gの溶液を氷浴中で冷却する。次いでジクロロメタン20ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド7.54gを添加し、続いてトリエチルアミン9.8ml及び4-ジメチルアミノピリジン0.5gを添加する。その溶液を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン100mlで希釈する。有機相を1M塩酸水溶液で２回そして炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後に、残渣をシリカゲルにより濾過する（シクロヘキサン／酢酸エチル100:1）。
収量：16.8g（理論値の87％）
質量スペクトル(EI)：m/z=410/412/414（Br+Cl）[M]+
例Ｖ
Figure 2009046513
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
テトラヒドロフラン200ml中のD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mlの溶液を-5℃に冷却する。次いで温度が５℃を超えないようにトリメチルシリルクロリド85mlを滴下して添加する。次いでその溶液を周囲温度で１時間、35℃で５時間、再度周囲温度で14時間撹拌する。トルエン300mlの添加後に、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mlを添加する。次いで有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で夫々の場合に１回洗浄する。溶媒を除去し、残渣をトルエン250mlに吸収し、溶媒を再度完全に除去する。
収量：52.5g（純度約90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=467 [M+H]+
例VI
Figure 2009046513
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
乾燥ジエチルエーテル42ml中の[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン4.0gの溶液をアルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。ペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液11.6mlをその冷却溶液に徐々に滴下して添加し、次いでその溶液を-80℃で30分間撹拌する。次いでこの溶液を-80℃に冷却したジエチルエーテル38ml中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.78gの溶液に移入ニードル（これはドライアイスで冷却されている）により滴下して添加する。得られる溶液を-78℃で３時間撹拌する。次いでメタノール35ml中のメタンスルホン酸1.1mlの溶液を添加し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを添加し、メタノールをエーテルと一緒に除去する。炭酸水素ナトリウム水溶液を残っている溶液に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をアセトニトリル30ml及びジクロロメタン30mlに溶解し、その溶液を-10℃に冷却する。トリエチルシラン4.4mlの添加後に、温度が-5℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテラート2.6mlを滴下して添加する。添加が完結した後、その溶液を-5〜-10℃で更に５時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応停止する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール1:0→3:1）により精製する。次いで得られた生成物はβ／αの約6:1の混合物であり、これはジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンによるヒドロキシ基のグローバルアセチル化及びエタノールからの生成物の再結晶により純粋なβ-アノマーに変換し得る。こうして得られた生成物を4M水酸化カリウム水溶液によるメタノール中の脱アセチル化により標題化合物に変換する。
収量：1.6g（理論値の46％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=398/400（Cl）[M+H]+
化合物Ａの調製：
Figure 2009046513
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
(R)-3-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)-テトラヒドロフラン0.19gをジメチルホルムアミド2.5ml中の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン0.20g及び炭酸セシウム0.29gの混合物に添加する。その混合物を75℃で４時間撹拌し、その後に炭酸セシウム更に0.29g及び(R)-3-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)-テトラヒドロフラン0.19gを添加する。75℃で更に14時間撹拌した後、その混合物を周囲温度に冷却し、食塩水を添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール1:0→5:1）により精製する。
収量：0.12g（理論値の49％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
結晶性形態の調製：
別法１：
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（上記のようにして得られた）30mgを約50℃までの加熱により酢酸エチル（0.5-3％の水を含む）0.8mlに溶解する。その溶液を約20℃に徐々に冷却する（約１〜３時間）。48時間後に、結晶性形態を濾過により白色の結晶として単離する。結晶を高温（40〜50℃）で減圧で約３〜４時間貯蔵することにより過剰の溶媒を除去する。
別法２：
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン1gを約50℃までの加熱により水／エタノール混合物（2:3の容積比）5mlに溶解する。水8mlを添加し、その溶液を１〜３時間で約20℃に冷却する。16時間後に、結晶性形態を濾過により白色の結晶として単離する。結晶を約４〜６時間にわたって高温（40〜50℃）で貯蔵することにより過剰の溶媒を除去する。
別法３：
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン1gを約50℃までの加熱によりイソプロパノール11mlに溶解する。その溶液を１〜３時間にわたって約20℃に冷却する。16時間後に、結晶性形態を濾過により白色の結晶として単離する。結晶を約４〜６時間にわたって高温（40〜50℃）で貯蔵することにより残留溶媒を除去する。
別法４：
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン8.9gを約50℃までの加熱により水／エタノール混合物（2:3の容積比）60mlに溶解する。その溶液を３時間で約20℃に冷却し、結晶性化合物を濾過により単離する。分離した白色の固体を40℃で16時間乾燥して結晶性形態約6gを得る。
結晶性形態のＸ線粉末回折図を示す。 結晶形態のDSCによる熱分析及び融点の測定を示す。

Claims (10)

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶性形態。
18.84°２θ、20.36°２θ及び25.21°２θ（±0.05°２θ）にピークを含むＸ線粉末回折パターン（前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる）を有する1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶性形態。
Ｘ線粉末回折パターンが14.69°２θ、19.16°２θ及び19.50°２θ（±0.05°２θ）にピークを更に含み、前記Ｘ線粉末回折パターンがCuKα1放射線を使用してつくられる、請求項２記載の結晶性形態。
少なくとも50％が請求項１、２又は３記載の結晶性形態の形態で存在する、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン。
請求項１、２又は３記載の結晶性形態を含む医薬組成物。
ナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLTを抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための請求項１、２又は３記載の結晶性形態の使用。
代謝障害、特に型１及び型２真性糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血からなる群から選ばれた代謝障害の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための請求項１、２又は３記載の結晶性形態の使用。
ナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT2を抑制するための医薬組成物を調製するための請求項１、２又は３記載の結晶性形態の使用。
膵臓ベータ細胞の変性を予防し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善かつ／又は回復するための医薬組成物を調製するための請求項１、２又は３記載の結晶性形態の使用。
請求項１、２又は３記載の結晶性形態の製造方法であって、
前記方法が下記の工程：
(a) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和又はほぼ飽和溶液を生成する工程、
(b) その溶液を貯蔵して請求項１、２又は３記載の結晶性形態を溶液から沈殿させ、こうして懸濁液を得る工程、
(c) 沈殿をその懸濁液から単離する工程、及び
(d) 過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈殿を乾燥させる工程
を含むことを特徴とする、前記結晶性形態の製造方法。
JP2008265492A 2005-05-03 2008-10-14 １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 Withdrawn JP2009046513A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05009669 2005-05-03
EP05018012 2005-08-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509429A Division JP4226070B2 (ja) 2005-05-03 2006-05-02 １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009046513A true JP2009046513A (ja) 2009-03-05
JP2009046513A5 JP2009046513A5 (ja) 2009-06-18

Family

ID=36593171

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509429A Active JP4226070B2 (ja) 2005-05-03 2006-05-02 １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用
JP2008265492A Withdrawn JP2009046513A (ja) 2005-05-03 2008-10-14 １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509429A Active JP4226070B2 (ja) 2005-05-03 2006-05-02 １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7713938B2 (ja)
EP (2) EP1888552B1 (ja)
JP (2) JP4226070B2 (ja)
KR (1) KR101249711B1 (ja)
CN (1) CN101155794B (ja)
AR (2) AR053720A1 (ja)
AT (1) ATE452883T1 (ja)
AU (1) AU2006243859B8 (ja)
BR (1) BRPI0610994B8 (ja)
CA (1) CA2606650C (ja)
CY (1) CY1109870T1 (ja)
DE (1) DE602006011310D1 (ja)
DK (1) DK1888552T3 (ja)
EA (1) EA013079B1 (ja)
ES (1) ES2337498T3 (ja)
HK (1) HK1115133A1 (ja)
HR (1) HRP20100033T1 (ja)
IL (1) IL187087A (ja)
ME (1) ME01173B (ja)
MX (1) MX2007013144A (ja)
MY (1) MY142108A (ja)
NO (1) NO339073B1 (ja)
NZ (1) NZ563563A (ja)
PE (2) PE20091063A1 (ja)
PL (1) PL1888552T3 (ja)
PT (1) PT1888552E (ja)
RS (1) RS51216B (ja)
SI (1) SI1888552T1 (ja)
TW (1) TWI344465B (ja)
UA (1) UA91546C2 (ja)
UY (1) UY29505A1 (ja)
WO (1) WO2006117359A1 (ja)
ZA (1) ZA200705883B (ja)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2434870C2 (ru) * 2003-11-17 2011-11-27 Мерк Эпрова Аг Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1776365B1 (en) * 2004-06-02 2011-08-03 Sandoz Ag Meropenem intermediate in crystalline form
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CA2587639A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ES2334940T3 (es) * 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US7750153B2 (en) * 2005-07-05 2010-07-06 Hetero Drugs Limited Process for the preparation of didanosine using novel intermediates
EP1910390B1 (en) * 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
NZ566787A (en) * 2005-09-08 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2622670A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Nycomed Gmbh Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
AU2006309077A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
CA2635838A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007144006A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR20090084891A (ko) * 2006-10-27 2009-08-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도
US8283326B2 (en) * 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7879806B2 (en) * 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
US8648085B2 (en) * 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
ES2541141T3 (es) * 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
AR071318A1 (es) * 2008-04-15 2010-06-09 Basilea Pharmaceutica Ag Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso
CN102149280B (zh) 2008-07-15 2017-05-24 泰拉科斯有限公司 氘化苄基苯衍生物及其使用方法
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
DK2324002T3 (en) * 2008-08-22 2016-12-19 Theracos Sub Llc Methods of making of sglt2 inhibitors
ATE540040T1 (de) 2008-08-28 2012-01-15 Pfizer Dioxabicycloä3.2.1üoctan-2,3,4-triolderivate
CA2736304A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA021796B1 (ru) 2009-02-13 2015-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2
DK2395968T3 (da) 2009-02-13 2024-03-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning omfattende glucopyranosyldiphenylmethanderivater, farmaceutisk doseringsform deraf, fremgangsmåde til deres forberedelse og anvendelser deraf til forbedret glykæmisk kontrol hos en patient
AU2014200258B2 (en) * 2009-02-13 2016-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
AU2016213789B2 (en) * 2009-02-13 2018-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
GEP20135962B (en) 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
KR101813025B1 (ko) * 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2544679B1 (en) 2010-03-12 2019-05-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP2552442A1 (en) * 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
UA110347C2 (uk) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх ПОХІДНІ 6-ЦИКЛОАЛКІЛ-1,5-ДИГІДРОПІРАЗОЛО[3,4-d]ПІРИМІДИН-4-ОНУ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ІНГІБІТОРІВ PDE9A
SG188361A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) * 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA201301354A1 (ru) 2011-06-03 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы sglt-2, предназначенные для лечения метаболических нарушений у пациентов, леченных нейролептиками
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103930419B (zh) * 2011-09-30 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US20130303446A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) * 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) * 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) * 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
HRP20231694T1 (hr) 2013-12-17 2024-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za uporabu u liječenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz porodice mačaka
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
EP4234012A3 (en) 2014-01-23 2023-09-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals
EP3125882B1 (en) 2014-04-01 2020-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN105384730A (zh) * 2014-09-03 2016-03-09 杭州普晒医药科技有限公司 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105481843A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种恩格列净无定型物及其制备方法
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
WO2016051368A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
RU2017134509A (ru) 2015-04-24 2019-04-04 Омерос Корпорейшн Ингибиторы pde10 и соответствующие композиции и способы
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106317035A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净单晶及其制备方法和用途
US10220017B2 (en) 2015-08-27 2019-03-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US9920045B2 (en) 2015-11-04 2018-03-20 Omeros Corporation Solid state forms of a PDE10 inhibitor
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
CN109069525A (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含依帕列净的药物组合物及其用途
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
SI3526229T1 (sl) 2016-10-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za pripravo glukopiranozil-substituiranih benzil-benzenskih derivatov
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
WO2018087132A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2018163194A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
US20210275558A1 (en) 2018-07-25 2021-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for treating, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020058095A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
US11801234B2 (en) 2020-03-06 2023-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating APOL-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
CN111303230B (zh) * 2020-03-09 2021-07-13 中国食品药品检定研究院 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
EP4132536A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for the treatment of headache disorders
WO2021214023A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR102218323B1 (ko) 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법
KR20220080880A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 종근당 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
EP4299055A1 (en) 2022-06-29 2024-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral dosage formulations comprising empagliflozin
EP4342459A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4181605B2 (ja) * 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
JP4226070B2 (ja) * 2005-05-03 2009-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
UA71994C2 (en) * 1999-08-31 2005-01-17 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
UA73606C2 (en) 2000-09-29 2005-08-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
EP1432720A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US6744112B2 (en) * 2002-10-01 2004-06-01 International Business Machines Corporation Multiple chip guard rings for integrated circuit and chip guard ring interconnect
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1581543A4 (en) 2003-01-03 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
ZA200507754B (en) 2003-03-14 2007-01-31 Astellas Pharma Inc C-glycoside derivatives and salts thereof
CA2528152A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
LT2896397T (lt) 2003-08-01 2017-11-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nauji junginiai, turintys inhibitorinį aktyvumą prieš nuo natrio priklausomą gliukozės transporterį
AU2004261660A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
NZ549629A (en) 2004-03-04 2010-06-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
NZ549219A (en) 2004-03-04 2010-08-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008508213A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2587639A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
NZ566787A (en) 2005-09-08 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2635838A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8283326B2 (en) * 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7879806B2 (en) * 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR101463724B1 (ko) * 2006-11-09 2014-11-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｓｇｌｔ-2 억제제를 사용한 병용 치료법 및 이의 약제학적 조성물
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
DK2395968T3 (da) * 2009-02-13 2024-03-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning omfattende glucopyranosyldiphenylmethanderivater, farmaceutisk doseringsform deraf, fremgangsmåde til deres forberedelse og anvendelser deraf til forbedret glykæmisk kontrol hos en patient
EA021796B1 (ru) * 2009-02-13 2015-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
GEP20135962B (en) * 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
KR101813025B1 (ko) * 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4181605B2 (ja) * 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
JP4226070B2 (ja) * 2005-05-03 2009-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2337498T3 (es) 2010-04-26
RS51216B (sr) 2010-12-31
AU2006243859A1 (en) 2006-11-09
NO339073B1 (no) 2016-11-07
PT1888552E (pt) 2010-03-02
KR101249711B1 (ko) 2013-04-05
EA200702346A1 (ru) 2008-04-28
AU2006243859B2 (en) 2011-09-29
EA013079B1 (ru) 2010-02-26
SI1888552T1 (sl) 2010-04-30
UA91546C2 (uk) 2010-08-10
BRPI0610994B8 (pt) 2021-05-25
IL187087A (en) 2011-06-30
CN101155794A (zh) 2008-04-02
NO20073875L (no) 2007-10-18
HK1115133A1 (ja) 2008-11-21
ZA200705883B (en) 2008-09-25
PE20091063A1 (es) 2009-08-19
ATE452883T1 (de) 2010-01-15
UY29505A1 (es) 2006-11-30
EP2166007A1 (en) 2010-03-24
NZ563563A (en) 2010-11-26
JP4226070B2 (ja) 2009-02-18
TWI344465B (en) 2011-07-01
DK1888552T3 (da) 2010-04-12
PE20061374A1 (es) 2007-01-09
DE602006011310D1 (de) 2010-02-04
KR20080015424A (ko) 2008-02-19
BRPI0610994B1 (pt) 2020-08-25
JP2008540373A (ja) 2008-11-20
AR087208A2 (es) 2014-02-26
BRPI0610994A2 (pt) 2010-08-10
PL1888552T3 (pl) 2010-06-30
US20100099641A1 (en) 2010-04-22
CA2606650A1 (en) 2006-11-09
US20070249544A1 (en) 2007-10-25
EP1888552A1 (en) 2008-02-20
US7713938B2 (en) 2010-05-11
AR053720A1 (es) 2007-05-16
HRP20100033T1 (hr) 2010-03-31
MX2007013144A (es) 2008-01-21
TW200716586A (en) 2007-05-01
AU2006243859B8 (en) 2011-11-10
CY1109870T1 (el) 2014-09-10
IL187087A0 (en) 2008-02-09
EP1888552B1 (en) 2009-12-23
CA2606650C (en) 2014-02-11
CN101155794B (zh) 2011-05-11
WO2006117359A1 (en) 2006-11-09
MY142108A (en) 2010-09-15
ME01173B (me) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4226070B2 (ja) １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用
JP5091853B2 (ja) １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形、その調製方法及び薬剤を調製するための使用
JP5345846B2 (ja) １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
US8283326B2 (en) Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090501

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090501

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20120501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120801

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120820

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20121217