PT1888552E - Forma cristalina de 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)- tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, método para a sua preparação e a sua utilização para preparar medicamentos - Google Patents

Forma cristalina de 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)- tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, método para a sua preparação e a sua utilização para preparar medicamentos Download PDF

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PT1888552E PT06763074T PT06763074T PT1888552E PT 1888552 E PT1888552 E PT 1888552E PT 06763074 T PT06763074 T PT 06763074T PT 06763074 T PT06763074 T PT 06763074T PT 1888552 E PT1888552 E PT 1888552E
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chloro
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Frank Himmelsbach
Matthias Eckhardt
Sandra Sick
Martin Schuehle
Hans-Juergen Martin
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Boehringer Ingelheim Int
Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA DE l-CLORO-4-(β-D-GLUCOPIRANOS-l-IL)-2-[4-((S)-TETRA-HIDROFURAN-3-ILOXI)-BENZIL]-BENZENO, MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO E A SUA UTILIZAÇÃO PARA PREPARAR MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a uma forma cristalina de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, a um método para a sua preparação, assim como à sua utilização para preparar medicamentos.
Antecedentes da invenção
Os fenil-C-glucósidos da fórmula geral
HO
OH e a sua preparação e a sua possível actividade como inibidores do SGLT2 e a sua possível utilização no tratamento de diabetes são conhecidos a partir do pedido de patente internacional publicado WO02/083066 que corresponde ao documento EP1385856. 0 composto l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S) -tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (em seguida referido 1
como "composto A") é descrito no pedido de patente internacional WO 2005/092877 e possui a estrutura química de acordo com a fórmula A
Os compostos aqui descritos possuem um valioso efeito inibitório do co-transportador SGLT de glucose dependente de sódio, particularmente do SGLT2. O método de produção do composto A como aqui descrito não proporciona uma forma cristalina.
Uma determinada actividade farmacêutica é, claro, um dos pré-requisitos básicos a preencher por um agente farmaceuticamente activo antes do mesmo ser aprovado como medicamento no mercado. No entanto, existe uma variedade de requisitos adicionais aos quais um agente farmaceuticamente activo deve obedecer. Estes requisitos são baseados em diversos parâmetros que estão ligados à natureza da substância activa, em si. Sem restringir, os exemplos destes parâmetros são a estabilidade do agente activo sob diversas condições ambientais, a sua estabilidade durante a produção da formulação farmacêutica e a estabilidade do agente activo nas composições medicinais finais. A substância farmaceuticamente activa utilizada para preparar as composições farmacêuticas deve ser o mais pura possível e a sua estabilidade em armazenamento de longa duração deve ser garantida sob diversas condições ambientais, isto é 2 utilização de essencial para prevenir a utilização de composições farmacêuticas que contêm, em adição à presente substância activa, produtos da sua degradação actual, por exemplo. Nestes casos, o conteúdo de substância activa no medicamento pode ser inferior ao especificado. A distribuição uniforme do medicamento na formulação é um factor critico, particularmente quando o medicamento tem de ser administrado em doses baixas. Para assegurar uma distribuição uniforme, o tamanho de partícula da substância activa pode ser reduzido até um nível adequado, e. g., por moagem. Uma vez que a degradação da substância farmaceuticamente activa, como efeito secundário da moagem (ou micronização) deve ser evitada, tanto quanto possível, apesar das condições difíceis necessárias durante o processo, é essencial que a substância activa seja altamente estável durante o processo de moagem. Apenas se a substância activa for suficientemente estável durante o processo de moagem é que é possível produzir uma formulação farmacêutica homogénea que contém, sempre, a quantidade especificada da substância activa, de um modo reprodutível.
Outro problema que pode surgir no processo de moagem para a preparação da formulação farmacêutica desejada é a entrada de energia causada por este processo e a pressão exercida sobre a superfície dos cristais. Isto pode, em certas circunstâncias, originar alterações polimórficas, à amorfização ou a uma alteração na estrutura cristalina. Uma vez que a qualidade farmacêutica da formulação farmacêutica requer que a substância activa possua sempre a mesma morfologia cristalina, a estabilidade e as propriedades da substância activa cristalina são submetidas a requisitos rigorosos deste ponto de vista, também. 3 A estabilidade da substância farmaceuticamente activa também é importante nas composições farmacêuticas para determinar o tempo de armazenagem de um determinado medicamento; o tempo de armazenagem é o intervalo de tempo durante o qual o medicamento pode ser administrado sem qualquer risco. A estabilidade elevada de um medicamento nas supramencionadas composições farmacêuticas, sob diversas condições de armazenamento é, portanto, uma vantagem adicional para o doente e fabricante. A absorção de humidade reduz o conteúdo da substância farmaceuticamente activa como resultado do aumento de peso causado pela absorção de água. As composições farmacêuticas com tendência para absorver humidade devem ser protegidas da humidade durante o armazenamento, e. g., pela adição de agentes secantes adequados ou por armazenamento do fármaco num ambiente em que esteja protegido da humidade. De um modo preferido, portanto, a substância farmaceuticamente activa deve ser apenas ligeiramente higroscópica.
Além disso, a disponibilidade de uma forma cristalina bem definida permite a purificação da substância farmacêutica por recristalização.
Além dos requisitos indicados anteriormente, deve ser mantido em mente que qualquer alteração ao estado sólido de uma composição farmacêutica que seja capaz de melhorar a sua estabilidade fisica e química fornece uma vantagem significativa sobre as formas menos estáveis do mesmo medicamento. 4 0 objectivo da invenção é, portanto, proporcionar uma forma cristalina do composto A que satisfaça requisitos importantes impostos às substâncias farmaceuticamente activas, como mencionado anteriormente.
Objecto da invenção
Num primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto A.
Num segundo aspecto, a presente invenção refere-se à forma cristalina do composto A com um padrão de difracção de raios X de pós que compreende picos a 18,84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difracção de raios X de pós é obtido utilizando radiação CuKai.
Num terceiro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto A em que, pelo menos, 50% da referida substância está presente sob a forma de uma forma cristalina como definido anteriormente e daqui em diante. um quarto composição cristalina Á luz da eficácia farmacêutica do composto A, aspecto da presente invenção refere-se a uma farmacêutica ou medicamento compreendendo uma forma como definido anteriormente e daqui em diante.
Num quinto aspecto, a presente invenção refere-se a uma utilização de uma forma cristalina como definido anteriormente e daqui em diante para preparar uma composição farmacêutica que seja adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou 5 estados que possam ser influenciados pela inibição do cotransportador SGLT de glucose dependente de sódio, de um modo preferido, SGLT2.
Num sexto aspecto, a presente invenção refere-se a uma utilização da forma cristalina como definido anteriormente ou daqui em diante para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de distúrbios metabólicos.
Num sétimo aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de uma forma cristalina como definido anteriormente ou daqui em diante para preparar uma composição farmacêutica para inibir o cotransportador SGLT2 de glucose dependente de sódio.
Num oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a uma utilização de uma forma cristalina como definido anteriormente ou daqui em diante para preparar uma composição farmacêutica para prevenir a degeneração das células beta pancreáticas e/ou melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade das células beta pancreáticas.
Num nono aspecto, a presente invenção refere-se a uma utilização de uma forma cristalina como definido anteriormente e daqui em diante para preparar uma composição farmacêutica para prevenir, abrandar, atrasar ou tratar doenças ou estados atribuídos a uma acumulação anormal de gordura hepática de um doente que o necessite.
Num décimo aspecto, a presente invenção refere-se a um método para produzir a forma cristalina como definido 6 anteriormente e daqui em diante, compreendendo o referido método os seguintes passos: (a) dissolver o composto A num solvente ou mistura de solventes de modo a formar uma solução saturada ou quase saturada; (b) armazenar, de um modo preferido com arrefecimento, a solução para precipitar a forma cristalina e assim obter uma suspensão; (c) isolar o precipitado da suspensão; e (d) secar o precipitado até que o excesso do referido solvente ou mistura de solventes tenha sido removido.
Outros aspectos da presente invenção tornar-se-ão evidentes para um especialista na matéria a partir da seguinte descrição detalhada da invenção e dos exemplos.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 apresenta um difractograma da forma cristalina. A figura 2 apresenta a análise térmica e a determinação do ponto de fusão através de DSC da forma cristalina.
Descrição detalhada da invenção
Surpreendentemente, descobriu-se que existe uma forma cristalina do composto A que preenche os importantes requisitos 7 mencionados anteriormente. Assim sendo, a presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto A.
Esta forma cristalina pode ser identificada por meio dos seus padrões de difracção de raios X de pós (XRPD) característicos. A forma cristalina é caracterizada por um padrão de raios X de pós que compreende picos a 18,84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difracção de raios X de pós é obtido utilizando radiação CuKai.
Em particular, o referido padrão de difracção de raios X de pós compreende picos a 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difracção de raios X de pós é obtido utilizando radiação CuKai.
Mais especificamente, a forma cristalina é caracterizada por um padrão de raios X de pós, obtido utilizando radiação CuK«i, que compreende os picos a graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ) como apresentado na Tabela 1.
Tabela 1: Padrão de raios X de pós da forma cristalina (apenas são listados os picos até 30° em 2Θ) 2Θ [s] Valor de d [Â] Intensidade I/I0 [%] 4, 46 19, 80 8 9, 83 8,99 4 11,68 7,57 4 13,35 6,63 14 14,69 6,03 42 15,73 5, 63 16 16,20 5, 47 8 17, 95 4, 94 30 18,31 4, 84 22 18,43 4, 81 23 18,84 4, 71 100 19,16 4, 63 42 19,50 4,55 31 20,36 4,36 74 20,55 4,32 13 21,18 4,19 11 21,46 4,14 13 22,09 4, 02 19 22,22 4, 00 4 22,71 3, 91 28 23,44 3, 79 27 23,72 3, 75 3 24,09 3, 69 3 24,33 3, 66 7 24,81 3,59 24 9 (Continuação) 25,21 3,53 46 25,65 3, 47 23 26,40 3,37 2 26,85 3,32 8 27,26 3,27 17 27, 89 3,20 2 28,24 3,16 3 29,01 3,08 4 29,41 3,03 18
Ainda mais especificamente, a forma cristalina é caracterizada por um padrão de raios X de pós, obtido utilizando radiação CuKai, que compreende os picos a graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ) como apresentado na Figura 1.
Além disso, a forma cristalina do composto A é caracterizada por um ponto de fusão de cerca de 149 °C ± 3 °C (determinado por DSC; avaliado como temperatura de inicio de cristalização; taxa de aquecimento ΙΟΚ/min). A curva DSC é apresentada na Figura 2.
Os padrões de difracção de raios X de pós são registados, dentro do âmbito da presente invenção, utilizando um difractómetro STOE-STADI P em modo de transmissão equipado com um detector sensível à localização (OED) e um Ânodo de Cu como fonte de raios X (radiação CuKai, λ = 1,54056 Á, 40 kV, 40 mA) . Na Tabela 1 anterior, os valores de "2Θ [°]"indicam o ângulo de difracção em graus e os valores de "d [Á] " indicam as distâncias especificas, em Á, entre os planos reticulados. A intensidade 10 apresentada na Figura 1 é apresentada em unidades de cps (contagens por segundo).
De modo a permitir um erro experimental, os valores de 2Θ acima descritos devem ser considerados precisos em ± 0,05 graus 2Θ. Tal quer dizer que, quando se está a avaliar se uma determinada amostra de cristais do composto A é a forma cristalina de acordo com a invenção, o valor de 2Θ que é experimentalmente observado para a amostra deve ser considerado idêntico com um valor caracteristico descrito acima, se se encontrar dentro de ± 0,05 graus 2Θ do valor caracteristico. O ponto de fusão é determinado por DSC (Calorimetria Diferencial de Varrimento) utilizando um DSC 821 (Mettler Toledo).
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao método de produzir a forma cristalina do composto A como definido anteriormente e daqui em diante, compreendendo o referido método os seguintes passos: (a) dissolver o composto A num solvente ou mistura de solventes de modo a formar uma solução saturada ou quase saturada; (b) armazenar a solução para precipitar a forma cristalina da solução; (c) renovar o precipitado da suspensão; e (d) secar o precipitado até que o excesso do referido solvente ou mistura de solventes tenha sido removido. 11
Os termos "saturada" e "quase saturada" estão relacionados com os materiais de partida para o composto A, como utilizados no passo (a) . Por exemplo, a solução que é saturada em relação ao material de partida do composto A pode ser supersaturada em relação à forma cristalina.
Os solventes adequados são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em alcanóis Ci_4, água, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, éter dietilico e mistura de dois ou mais destes solventes.
Os solventes mais preferidos são seleccionados do grupo consistindo em metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, éter dietilico, acetona, água e mistura de dois ou mais destes solventes, em particular misturas de um ou mais dos referidos solventes orgânicos com água.
Os solventes particularmente preferidos são seleccionados do grupo consistindo em acetato de etilo, etanol, isopropanol e misturas de etanol e/ou isopropanol com água.
No caso de ser tomada uma mistura de água com um mais dos alcanóis Ci_4, em particular de metanol, etanol e/ou isopropanol, de um modo muito preferido, de etanol, a razão de volumes preferida de água:alcanol situa-se no intervalo de cerca de 1:4 a 4:1; de um modo mais preferido, de cerca de 1:2 a 2:1; de um modo ainda mais preferido, de cerca de 2:3 a 3:2.
De um modo preferido, o passo (a) é executado cerca da temperatura ambiente (cerca de 20 °C) ou a uma temperatura 12 elevada até cerca do ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes utilizados.
De modo a reduzir a solubilidade do composto A na solução, no passo (a) e/ou no passo (b) podem ser adicionados um ou mais anti-solventes ou não-solventes, de um modo preferido, no passo (a) ou no inicio do passo (b). A água é um exemplo de anti-solvente ou não-solvente adequado. A quantidade de anti-solvente ou não-solvente ou uma sua mistura é, de um modo preferido, seleccionada de modo a obter uma solução supersaturada ou quase supersaturada.
No passo (b), a solução é armazenada durante um tempo suficiente para obter um precipitado. A temperatura da solução no passo (b) é aproximadamente a mesma ou inferior à do passo (a). Durante o armazenamento, a temperatura da solução contendo o composto A é, de um modo preferido, reduzida, de um modo preferido até uma temperatura no intervalo de 20 °C a 0 °C ou mesmo inferior. O passo (b) pode ser executado com ou sem agitação. Como conhecido pelo especialista na técnica, o tamanho, forma e qualidade dos cristais obtidos podem variar de acordo com o período de tempo e a diferença de temperaturas no passo (b) . Alem disso, a cristalização pode ser induzida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, arranhando ou esfregando. Opcionalmente a solução (quase) saturada pode ser inoculada com cristais semente.
No passo (c), o(s) solvente(s) pode(m) ser removido(s) do precipitado por métodos conhecidos como, por exemplo, filtração, filtração com sucção, decantação ou centrifugação. 13
No passo (d), um excesso do(s) solvente(s) é removido do precipitado por métodos conhecidos do especialista na técnica como, por exemplo, reduzindo a pressão parcial do(s) solvente(s), de modo preferido, com vácuo e/ou aquecendo acima de cerca de 20 °C, de um modo preferido, a uma gama de temperatura inferior a 80 °C, ainda de um modo mais preferido, inferior a 50 °C. O composto A pode ser sintetizado por métodos como especificamente e/ou geralmente descritos ou citados no pedido de patente internacional WO2005/092877. Alem disso, as propriedades biológicas do composto A podem ser investigadas como é descrito no pedido de patente internacional WO2005/092877. A forma cristalina de acordo com a invenção é, de um modo preferido, empregue como substância activa farmacêutica numa forma substancialmente pura, isto quer dizer, essencialmente livre de outras formas cristalinas do composto A. No entanto, a invenção também abrange a forma cristalina como aqui definida em mistura com outra forma ou formas cristalinas. Se a substância activa farmacêutica deve ser uma mistura de formas cristalinas, é preferido que a substância compreenda, pelo menos, 50% da forma cristalina como aqui descrita.
Tendo em vista a sua capacidade para inibir a actividade da SGLT, a forma cristalina de acordo com a invenção é adequada para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou tratamento preventivo de todas aqueles estados ou doenças que podem ser afectados pela inibição da actividade de SGLT, particularmente pela actividade da SGLT-2. Portanto, a forma cristalina é particularmente adequada para a preparação de 14 composições farmacêuticas para prevenção ou tratamento de doenças, particularmente distúrbios metabólicos ou estados como diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações de diabetes (tais como, e. g., retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, macroangiopatias), acidose ou cetose metabólicas, hipoglicémia reactiva, hiperinsulinémia, distúrbio metabólico relacionado com glucose, resistência à insulina, síndroma metabólico, dislipidémias de diferentes origens, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crónica, edema e hiperuricémia. A forma cristalina também é adequada para a preparação de composições farmacêuticas para a prevenção de degeneração de células beta, tais como, e. g., apoptose ou necrose das células beta pancreáticas. A forma cristalina também é adequada para a preparação de composições farmacêuticas para melhorar ou restabelecer a funcionalidade das células pancreáticas e também para aumentar o número e tamanho das células beta pancreáticas. A forma cristalina de acordo com a invenção também pode ser utilizada para a preparação de composições farmacêuticas úteis como diuréticos ou anti-hipertensivos e adequadas para a prevenção e tratamento de insuficiência renal aguda.
Pela administração da forma cristalina de acordo com esta invenção pode ser reduzida ou inibida uma acumulação anormal de gordura no fígado. Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para prevenir, abrandar, atrasar ou tratar doenças ou estados atribuídos a uma acumulação anormal de gordura hepática de um doente que o necessite caracterizado pela administração de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Doenças ou estados que são atribuídos a uma acumulação anormal de gordura 15 hepática são particularmente seleccionadas do grupo consistindo em figado gordo geral, figado gordo não-alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), fígado gordo induzido por hiperalimentação, fígado gordo diabético, fígado gordo induzido pelo alcoolismo e fígado gordo induzido por tóxicos.
Em particular, a forma cristalina de acordo com a invenção é adequada para a preparação de composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de diabetes, particularmente diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2 e/ou complicações diabéticas.
Adicionalmente, a forma cristalina de acordo com a invenção é particularmente adequada para a prevenção ou tratamento de excesso de peso, obesidade (incluindo obesidade da classe I, classe II e/ou classe III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal. A dosagem requerida para atingir a actividade correspondente para o tratamento ou prevenção depende habitualmente do doente, da natureza ou gravidade da doença ou estado e do método e frequência de administração e a sua decisão cabe ao médico do doente. Convenientemente, a dosagem pode ser de 1 a 100 mg, de um modo preferido, 1 a 30 mg, por via intravenosa ela 1000 mg, de um modo preferido, 1 a 100 mg, por via oral, em cada caso administrada 1 a 4 vezes por dia. Com este propósito, as composições farmacêuticas de acordo com esta invenção compreendem, de um modo preferido, a forma cristalina em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais inertes. Essas composições farmacêuticas podem ser formuladas como preparações galénicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios. 16 0 seguinte exemplo de síntese serve para ilustrar um método de preparação do composto A e da sua forma cristalina. Deve ser considerado apenas como um método possível descrito a título de exemplo, sem restringir a invenção ao seu conteúdo.
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
Adicionam-se 38,3 mL de cloreto de oxalilo e 0,8 mL de dimetilformamida a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em 500 mL de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 14 h, depois é filtrada e separada de todos os constituintes voláteis num evaporador rotativo. O resíduo é dissolvido em 150 mL de diclorometano, a solução é arrefecida até -5 °C e adicionam-se 46,5 g de anisole. Depois, adicionam-se 51,5 g de tricloreto de alumínio em várias partes de modo a que a temperatura não exceda os 5 °C. A solução é agitada durante mais lhala5°Ce depois é vertida sobre gelo picado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico aquoso 1 M, duas vezes com hidróxido de sódio 17 aquoso 1 M e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois, a fase orgânica é seca, o solvente é removido e o resíduo é recristalizado em etanol.
Rendimento: 86,3 g (64%, em teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
Exemplo II
Cl
4-bromo-l-cloro-2-(4-metoxi-benzil)-benzeno
Arrefece-se uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 mL de diclorometano e 150 mL de acetonitrilo até 10 °C. Depois, adicionam-se 50,8 mL de eterato de trifluoreto de boro, com agitação, de modo que a temperatura não exceda os 20 °C. A solução é agitada durante 14 h, à temperatura ambiente, antes da adição de mais 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto de boro. A solução é agitada durante mais 3 h, a 45 °C a 50 °C, e depois é arrefecida até à temperatura ambiente. É adicionada uma solução de 28 g de hidróxido de potássio em 70 mL de água e a mistura resultante é agitada durante 2 h.
Depois, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais três vezes com di-isopropil-éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com uma solução aquosa de 18 hidróxido de potássio 2 M e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio e, depois, seca sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo é lavado com etanol, separado novamente e seco a 60 °C.
Rendimento: 50,0 g (61%, em teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
Exemplo III
Cl
4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Uma solução de 14,8 g de 4-bromo-l-cloro-2-(4-metoxi-benzil)-benzeno em 150 mL de diclorometano é arrefecida num banho de gelo. Depois, adicionam-se 50 mL de uma solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano e a solução é agitada durante 2 h, à temperatura ambiente. A solução é, depois, arrefecida novamente num banho de gelo e é adicionada, gota a gota, uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. À temperatura ambiente, a mistura é ajustada a pH 1 com ácido clorídrico 1 M, a fase orgânica é separada e fase aquosa é extraída mais três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é completamente removido. 19
Rendimento: 13,9 g (98%, em teoria)
Espectro de massa (ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]
Exemplo IV
Cl
[4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano
Uma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em 140 mL de diclorometano é arrefecida num banho de gelo. Depois, adicionam-se 7,54 g de terc-butildimetilsililcloreto em 20 mL de diclorometano, seguidos de 9,8 mL de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. A solução é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente e, depois, diluída com 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada com duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1 M e uma vez com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, seca sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo é filtrado através de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimento: 16,8 g (87%, em teoria)
Espectro de massa (EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M] 20
Exemplo V
2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilil)-D-qlucopiranona
Uma solução de 20 g de D-glucono-1,5-lactona e 98,5 mL de N-metilmorfolina em 200 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida até -5 °C. Depois, adicionam-se, gota a gota, 85 mL de trimetilsililcloreto, de modo a que a temperatura não exceda os 5 °C. A solução é, depois, agitada durante 1 h, à temperatura ambiente, 5 h a 35 °C e novamente 14 h à temperatura ambiente. Após a adição de 300 mL de tolueno, a solução é arrefecida num banho de gelo e são adicionados 500 mL de água, de modo a que a temperatura não exceda os 10 °C. A fase orgânica é, depois, separada e lavada em cada caso uma vez com uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. O solvente é removido, o resíduo é recolhido em 250 mL de tolueno, e o solvente é novamente removido completamente.
Rendimento: 52,5 g (aproximadamente 90% puro)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ 21
Exemplo VI
1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)- benzeno
Uma solução de 4,0 g de [4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano em 42 mL de éter dietílico seco é arrefecida até -80 °C, sob atmosfera de árgon. Adicionam-se, gota a gota, 11,6 mL de uma solução de terc-butil-litio em pentano lentamente, à solução arrefecida e, depois, a solução é agitada durante 30 min, a -80 °C. Esta solução é, depois, adicionada, gota a gota, através de uma agulha de transferência que é arrefecida com gelo seco, a uma solução de 4,78 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 38 mL de éter dietilico arrefecido a -80 °C. A solução resultante é agitada durante 3 h, a -78 °C. Depois, adiciona-se uma solução de 1,1 mL de ácido metanossulfónico em 35 mL de metanol e a solução é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. A solução é, depois, neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, é adicionado acetato de etilo e o metanol é removido em conjunto com o éter. É adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à solução remanescente e a mistura resultante é extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 30 mL de acetonitrilo e 30 mL de 22 diclorometano e a solução é arrefecida até -10 °C. Depois da adição de 4,4 mL de trietilsilano, são adicionados, gota a gota, 2,6 mL de eterato de trifluoreto de boro, de modo a que a temperatura não exceda os -5 °C. Depois da adição estar completa, a solução é agitada durante mais 5 h, a -5 a -10 °C e, depois, extinta pela adição de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 1:0—>3:1). O produto assim obtido é uma mistura de aproximadamente 6:1 de β/α que pode ser convertida no anómero β puro por acetilação global dos grupos hidroxilo com anidrido acético e piridina em diclorometano e recristalização do produto em etanol. O produto assim obtido é convertido no composto em título por desacetilação em metanol com uma solução aquosa de hidróxido de potássio 4 M.
Rendimento: 1,6 g (46%, em teoria)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 398/400 (Cl) [M+H] +
Preparação do composto A
23 l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno
Adicionam-se 0,19 g de (R)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetra-hidrofurano a uma mistura de 0,20 g de l-cloro-4-(β—D— glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,29 g de carbonato de césio em 2,5 mL de dimetilformamida. A mistura é agitada a 75 °C, durante 4 h, antes de se adicionarem mais 0,29 g de carbonato de césio e 0,19 g de (#)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetra-hidrofurano. Após agitação adicional durante 14 h, a 75 °C, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução saturada de cloreto de sódio. A mistura resultante é extraida com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia em silica gel (diclorometano/metanol 1:0 —» 5:1).
Rendimento: 0,12 g (49%, em teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
Preparação da forma cristalina
Variante 1:
Dissolvem-se 30 mg de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (obtido como descrito anteriormente) em 0,8 mL de acetato de etilo (contendo 0,5-3% de água) após aquecimento até cerca de 50 °C. A solução é deixada arrefecer lentamente (cerca de 1 a 3 h) até cerca de 20 °C. Após 48 horas, a forma cristalina é isolada por filtração 24 sob a forma de cristais brancos. Um excesso de solvente é removido armazenando os cristais a uma temperatura elevada (40 a 50 °C) durante cerca de 3 a 4 h, a pressão reduzida.
Variante 2:
Dissolve-se 1 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno em 5 mL de uma mistura de água/etanol (2:3, razão em volume), após aquecimento até cerca de 50 °C. São adicionados 8 mL de água e a solução é deixada arrefecer até cerca de 20 °C em 1 a 3 h. Após 16 h, a forma cristalina é isolada por filtração sob a forma de cristais brancos. O excesso de solvente é removido armazenando os cristais a uma temperatura elevada (40 a 50 °C) durante cerca de 4 a 6 h.
Variante 3:
Dissolve-se 1 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno em 11 mL de uma mistura de isopropanol após aquecimento até cerca de 50 °C. A solução é deixada arrefecer até cerca de 20 °C em 1 a 3 h. Após 16 h, a forma cristalina é isolada por filtração sob a forma de cristais brancos. O excesso de solvente é removido armazenando os cristais a uma temperatura elevada (40 a 50 °C) durante cerca de 4 a 6 h. 25
Variante 4:
Dissolvem-se 8,9 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno em 60 mL de uma mistura de água/etanol (2:3, razão em volume), após aquecimento até cerca de 50 °C. A solução é deixada arrefecer até cerca de 20 °C em 3 h e o composto cristalino é isolado por filtração. O sólido branco separado é seco a 40 °C, durante 16 h para originar 6 g da forma cristalina.
Lisboa, 22 de Fevereiro de 2010 26

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4- ((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno apresentando um padrão de difracção de raios X de pós que compreende picos a 18, 84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difracção de raios X de pós é obtido utilizando radiação CuKai.
  2. 2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, em que o padrão de difracção de raios X de pós compreende ainda picos a 14,69, 19,16 e 19,50 graus 2Θ (+0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difracção de raios X de pós é obtido utilizando radiação CuKai.
  3. 3. l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra- hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, em que, pelo menos, 50% da referida substância está presente na forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
  5. 5. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou estados que podem ser influenciadas pela inibição do cotransportador SGLT de glucose dependente de sódio. 1
  6. 6. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de distúrbios metabólicos, em particular de um distúrbio metabólico seleccionado do grupo consistindo em diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações da diabetes, acidose ou cetose metabólica, hipoglicémia reactiva, hiperinsulinémia, distúrbio metabólico relacionado com glucose, resistência à insulina, síndroma metabólico, dislipidémias de diferentes origens, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crónica, edema e hiperuricémia
  7. 7. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento diabetes, particularmente, diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2 e/ou complicações das diabetes.
  8. 8. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição farmacêutica para inibir o cotransportador SGLT2 de glucose dependente de sódio.
  9. 9. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição farmacêutica para prevenir a degeneração das células beta pancreáticas e/ou aumentar e/ou restabelecer a funcionalidade das células beta pancreáticas.
  10. 10. Utilização da forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para preparar uma composição 2 farmacêutica para prevenir ou tratar excesso de peso, obesidade, obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
  11. 11. Método para produzir a forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo o referido método os seguintes passos: (a) dissolver o l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno num solvente ou mistura de solventes para formar uma solução saturada ou quase saturada; (b) armazenar a solução para precipitar a forma cristalina da solução de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e assim obter uma suspensão; (c) isolar o precipitado da suspensão; e (d) secar o precipitado até que o excesso do referido solvente ou mistura de solventes tenha sido removido. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2010 3
PT06763074T 2005-05-03 2006-05-02 Forma cristalina de 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)- tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, método para a sua preparação e a sua utilização para preparar medicamentos PT1888552E (pt)

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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005065018A2 (en) * 2003-11-17 2005-07-21 Merck Eprova Ag Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE518865T1 (de) * 2004-06-02 2011-08-15 Sandoz Ag Meropenem-zwischenprodukt in kristalliner form
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CA2587639A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1856082B1 (en) * 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007004230A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates
JP5128474B2 (ja) * 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200745075A (en) 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP5305909B2 (ja) * 2005-09-21 2013-10-02 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール塩酸塩
JP2009513702A (ja) * 2005-10-31 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペラジニルおよびジアザパニルベンズアミド誘導体の新規な製造方法
EA200801773A1 (ru) * 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
CA2656057C (en) * 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
MX2009003913A (es) * 2006-10-27 2009-04-24 Signal Pharm Llc Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso.
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
CA2673498C (en) 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
KR101107425B1 (ko) 2007-08-23 2012-01-19 테라코스, 인코포레이티드 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법
PE20091211A1 (es) * 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
WO2009096455A1 (ja) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
AR071318A1 (es) * 2008-04-15 2010-06-09 Basilea Pharmaceutica Ag Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EP2324002B1 (en) 2008-08-22 2016-10-05 Theracos Sub, LLC Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
DK2334687T5 (da) 2008-08-28 2012-09-10 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octan-2,3,4-triol-derivater
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2016213789B2 (en) * 2009-02-13 2018-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
EP4327867A2 (en) 2009-02-13 2024-02-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MY161472A (en) * 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
AU2014200258B2 (en) * 2009-02-13 2016-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
GEP20146098B (en) 2009-03-31 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
EP2483286B1 (en) * 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
ES2527179T3 (es) 2009-11-02 2015-01-21 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
WO2011112828A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
MX344770B (es) 2010-08-12 2017-01-06 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo (3,4-d) pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a.
KR20130101524A (ko) * 2010-09-01 2013-09-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 비-흡습성 염
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP5835598B2 (ja) 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9174973B2 (en) * 2011-09-30 2015-11-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
IN2014DN08582A (pt) 2012-05-09 2015-05-22 Boehringer Ingelheim Int
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
HUE064190T2 (hu) 2013-04-04 2024-03-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Lófélék anyagcserezavarainak kezelése
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2015014512A (es) * 2013-04-18 2016-02-09 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
HRP20231694T1 (hr) 2013-12-17 2024-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za uporabu u liječenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz porodice mačaka
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
AU2015208291B2 (en) * 2014-01-23 2019-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
NZ630803A (en) * 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
CN105384730A (zh) * 2014-09-03 2016-03-09 杭州普晒医药科技有限公司 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105481843A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种恩格列净无定型物及其制备方法
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016051368A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
WO2016172573A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106317035A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净单晶及其制备方法和用途
BR112018003749B1 (pt) 2015-08-27 2023-10-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
WO2017157816A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising empagliflozin and uses thereof
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
ES2878583T3 (es) 2016-10-13 2021-11-19 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
US20200017483A1 (en) * 2017-03-10 2020-01-16 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
EP3852730A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CA3158368A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
TW202139996A (zh) 2020-03-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 治療ａｐｏｌ－１依賴性局灶性節段性腎小球硬化之方法
CN111303230B (zh) * 2020-03-09 2021-07-13 中国食品药品检定研究院 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR102218323B1 (ko) 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법
KR20220080880A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 종근당 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
EP4299055A1 (en) 2022-06-29 2024-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral dosage formulations comprising empagliflozin
EP4342459A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
PT1213296E (pt) * 1999-08-31 2004-08-31 Kissei Pharmaceutical Derivados de glucopiranosiloxipirazole composicoes medicas que os contem e intermediarios na sua producao
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
BR0114310A (pt) 2000-09-29 2003-10-14 Kissei Pharmaceutical Derivados do glicopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais contendo os mesmos
US7053060B2 (en) 2000-11-30 2006-05-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
EP1432720A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US6744112B2 (en) * 2002-10-01 2004-06-01 International Business Machines Corporation Multiple chip guard rings for integrated circuit and chip guard ring interconnect
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
PT1980560E (pt) * 2003-03-14 2011-06-29 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicósido para o tratamento da diabetes
CN1835962A (zh) * 2003-06-03 2006-09-20 加利福尼亚大学董事会 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EP2514756B1 (en) 2003-08-01 2014-12-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
WO2005021566A2 (de) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5078350B2 (ja) 2004-03-04 2012-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
ZA200608028B (en) 2004-03-04 2009-03-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2587639A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1856082B1 (en) 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200745075A (en) 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP2010508371A (ja) * 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
CL2007003227A1 (es) * 2006-11-09 2008-07-04 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos; y uso para el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad e hiperglucemia entre otras.
EP2124965A1 (en) * 2007-01-26 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
US7879807B2 (en) * 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MY161472A (en) * 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
UY32441A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
EP4327867A2 (en) * 2009-02-13 2024-02-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
DK2486029T3 (en) * 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
EP2483286B1 (en) * 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL187087A (en) 2011-06-30
AU2006243859A1 (en) 2006-11-09
IL187087A0 (en) 2008-02-09
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US7713938B2 (en) 2010-05-11
JP4226070B2 (ja) 2009-02-18
ES2337498T3 (es) 2010-04-26
US20070249544A1 (en) 2007-10-25
JP2009046513A (ja) 2009-03-05
TWI344465B (en) 2011-07-01
CA2606650C (en) 2014-02-11
MY142108A (en) 2010-09-15
BRPI0610994A2 (pt) 2010-08-10
BRPI0610994B1 (pt) 2020-08-25
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EA200702346A1 (ru) 2008-04-28
UA91546C2 (uk) 2010-08-10
AU2006243859B8 (en) 2011-11-10
WO2006117359A1 (en) 2006-11-09
CN101155794B (zh) 2011-05-11
AR087208A2 (es) 2014-02-26
CA2606650A1 (en) 2006-11-09
PE20061374A1 (es) 2007-01-09
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SI1888552T1 (sl) 2010-04-30
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JP2008540373A (ja) 2008-11-20
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US20100099641A1 (en) 2010-04-22
ZA200705883B (en) 2008-09-25
ME01173B (me) 2013-03-20
EP2166007A1 (en) 2010-03-24
AU2006243859B2 (en) 2011-09-29
MX2007013144A (es) 2008-01-21
NZ563563A (en) 2010-11-26
UY29505A1 (es) 2006-11-30
PL1888552T3 (pl) 2010-06-30
DE602006011310D1 (de) 2010-02-04
ATE452883T1 (de) 2010-01-15
EP1888552B1 (en) 2009-12-23

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PT1888552E (pt) Forma cristalina de 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)- tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno, método para a sua preparação e a sua utilização para preparar medicamentos
ES2339805T3 (es) Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((r)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil)-benceno, metodo para su fabricacion y utilizacion de las mismas para la preparacion de medicamentos.
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US8283326B2 (en) Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments