RS51216B - KRISTALNI OBLIK-HLORO-4-(ß-D-GLUKOPIRANOZ-1-IL) -2 - [4-((S)-TETRAHIDROFURAN-3-ILOKSI)-BENZIL]-BENZOLA, POSTUPAK ZA NJEGOVO DOBIJANJE I NJEGOVA PRIMENA ZA DOBIJANJE LEKOVA - Google Patents

Abstract

Kristalni oblik 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola koji ima difraktogram dobijen dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak koji ima vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (±0.05 stepeni 2Θ), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuKα1 zračenja.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na kristalni oblik 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola, na postupak za njegovo dobijanje, kao i njegovu primenu za dobijanje lekova.

Stanje tehnike

Fenil-C-glukozidi opšte formule

i njihovo dobijanje i njihova potencijalna aktivnost kao inhibitora SGLT2, kao i njihova potencijalna primena za lečenje dijabetesa poznati su iz objavljene međunarodne prijave WO 02/083066 kojoj odgovara EP 1 385 856.

Jedinjenje 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzilj-benzol (u nastavku se naziva "jedinjenje A") opisano je u međunarodnoj prijavi patenta WO 2005/092877 i ima hemijsku strukturu prema formuli A

Jedinjenja koja su u njima opisana imaju vredan inhibitorni efekat na kotransporter glukoze zavisan od natrijuma (engl. sodium-dependant glucose cotransporter) SGLT, a naročito SGLT2. Međutim, postupkom za dobijanje jedinjenja A koji je u njima opisan ne dobija se kristalni oblik.

Prirodno je da izvesna farmaceutska aktivnost predstavlja preduslov koji farmaceutski aktivni agens mora ispuniti pre nego što isti bude odobren kao lek za puštanje u promet na tržištu. Međutim, postoji još mnoštvo dodatnih zahteva koje farmaceutski aktivni agens mora ispuniti. Ovi zahtevi su bazirani na različitim parametrima koji su vezani za prirodu aktivne supstance kao takve. Bez ograničavanja samo na njih, primeri ovih parametara su stabilnost aktivnog agensa pod različitim uslovima okruženja, zatim njegova stabilnost tokom dobijanja farmaceutske formulacije, kao i stabilnost aktivnog agensa u finalnim kompozicijama lekova. Farmaceutski aktivna supstanca koja se koristi za dobijanje farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguće čistija, a njena stabilnost tokom dugotrajnog čuvanja pod različitim uslovima okruženja mora biti obezbeđena. Ovo je od suštinskog značaja da bi se sprečila primena farmaceutskih kompozicija koje osim aktuelne aktivne supstance sadrže i njene proizvode razlaganja, jer bi, na primer, u tim slučajevima sadržaj aktivne supstance u leku mogao biti manji od specifikovanog.

Ravnomerna raspodela leka u formulaciji je kritičan faktor, a naročito kada lek treba da se daje u malim dozama. Da bi se obezbedila ta ravnomerna raspodela, veličina čestica aktivne supstance se može smanjiti do podesnog nivoa, npr. mlevenjem. Pošto razlaganje farmaceutski aktivne supstance kao nuspojave mlevenja (ili mikronizacije) treba da se izbegne u što je moguće većoj meri uprkos nepovoljnim uslovima koji se pojavljuju tokom tog procesa, od suštinskog značaja je da aktivna supstanca bude veoma stabilna tokom procesa mlevenja. Samo ako je aktivna supstanca dovoljno stabilna tokom procesa mlevenja moguće je dobiti homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži specifikovanu količinu aktivne supstance na ponovljiv, odn. reproduktibilan način.

Sledeći problem koji se može pojaviti tokom procesa dobijanja željene farmaceutske formulacije je potrošnja energije i naprezanje na površini kristala. Pod izvesnim okolnostima ovo može dovesti do pramena polimorfizma, do amorfizacije ili do promene u kristalnoj rešetki. Pošto farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna supstanca uvek ima istu morfologiju kristala, zato su stabilnost i svojstva kristalne aktivne supstance takođe podložni striktnim zahtevima sa ove tačke gledišta.

U farmaceutskim kompozicijama je takođe važna i stabilnost farmaceutski aktivne supstance radi određivanja roka trajanja određenog leka; rok trajanja je vremenski period tokom koga se lek može davati bez bilo kakvog rizika. Visoka stabilnost leka u napred navedenim farmaceutskim kompozicijama pod različitim uslovima čuvanja je stoga dodatna prednost i za pacijenta, i za proizvođača.

Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne materije kao rezultat povećane težine izazvane upijanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vlagu moraju biti zaštićene od vlage tokom čuvanja, npr. dodavanjem podesnih agenasa za sušenje, odn. desikanata ili čuvanjem leka u okruženju gde je zaštićen od vlage. Zbog toga je poželjno da farmaceutski aktivna supstanca bude samo neznatno higroskopna.

Dalje, raspoloživost dobro definisanog kristalnog oblika dozvoljava prečišćavanje lekovite supstance rekristalizacijom.

Pored napred navedenih zahteva, generalno treba imati u vidu da bilo kakva promena u čvrstom stanju farmaceutske kompozicije koja je moguća radi poboljšanja njene fizičke i hemijske stabilnosti ima značajnu prednost u odnosu na manje stabilne oblike istog leka.

Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska da se realizuje stabilni kristalni oblik jedinjenja A koji zadovoljava važne zahteve postavljene za farmaceutski aktivne supstance kao što je gore navedeno.

Suština pronalaska

Prema prvom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik jedinjenja A.

Prema drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik jedinjenja A koji ima difraktogram dobijen dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak koji ima vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 20 (±0.05 stepeni 20), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuKa1zračenja.

Prema trećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje A, pri čemu je najmanje 50% pomenute supstance prisutno u vidu kristalnog oblika koji je defmisan gore i u nastavku.

U svetlu farmaceutskog dejstva jedinjenja A četvrti aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrže kristalni oblik koji je definisan gore i u nastavku.

Prema petom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma SGLT, a prvenstveno SGLT2.

Prema šestom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje ili prevenciju metaboličkih poremećaja.

Prema sedmom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije za inhibiranje kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma SGLT2.

Prema osmom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije za sprečavanje degeneracije beta ćelija pankresa i/ili poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa.

Prema devetom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri kod pacijenta kome je to potrebno.

Prema desetom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika koji je definisan gore ili u nastavku, pri čemu pomenuti postupak za dobijanje sadrži sledeće korake: (a) rastvaranje jedinjenja A u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio

zasićeni ili skoro zasićeni rastvor;

(b) čuvanje rastvora, a prvenstveno uz hlađenje da bi se istaložio kristalni

oblik i na taj način dobila suspenzija;

(c) izolovanje taloga iz suspenzije; i

(d) sušenje taloga sve dok se ne odstrani višak pomenutog rastvarača ili

smeše rastvarača.

Naredni aspekti predmetnog pronalaska postaće jasni stručnjaku iz odgovarajuće oblasti tehnike na osnovu sledećeg detaljnog opisa pronalaska i primera.

Kratak opis slika nacrta

Fig. 1 prikazuje difraktogram kristalnog oblika dobijen difrakcijom

rendgenskih zraka na praškasti uzorak.

Fig. 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja kristalnog oblika pomoću DSC.

Detaljni opis pronalaska

Kao iznenađujuće se pokazalo to da postoji kristalni oblik jedinjenja A koji ispunjava važne zahteve koji su gore navedeni. Shodno tome predmetni pronalazak se odnosi na ovaj kristalni oblik jedinjenja A.

Ovaj kristalni oblik se može identifikovati pomoću svog karakterističnog difraktograma dobijenog dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak (XRPD).

Taj kristalni oblik je karakterisan difraktogramom dobijenim dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak koji ima vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 20 (+0.05 stepeni 20), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuK^ zračenja.

Pomenuti difraktogram posebno ima vrhove na 14.69, 18,84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 20 (±0.05 stepeni 20), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuK^ zračenja.

Još preciznije, ovaj kristalni oblik je karakterisan difraktogramom dobijenim primenom CuKa1zračenja, koji ima vrhove na stepenima 20 (±0.05 stepeni 20) kao što je navedeno u Tabeli 1.

Tabela 1:difraktogram kristalnog oblika dobijen dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak (u 20 su navedeni samo vrhovi do 30°)

Još preciznije, kristalni oblik je karakterisan sa difraktogramom dobijenim dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak primenom CuKa1zračenja, koji ima vrhove na onim stepenima 20 (±0.05 stepeni 20) kao što je prikazano na Fig. 1.

Dalje, kristalni oblik jedinjenja A je karakterisan sa tačkom topljenja od oko 149°C ± 3°C (određenom pomoću DSC; procenjena kao početna temperatura, brzina zagrevanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva je prikazana na Fig. 2.

Difraktogrami dobijeni dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak u okviru predmetnog pronalaska su snimljeni primenom STOE - STADI P-difraktometra u transmisionom modu opremljenim sa detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i sa Ganode kao izvorom rendgenskih zraka (CuKa1zračenje, A = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). U Tabeli 1 iznad navedenih vrednosti "20 [°]" označava ugao difrakcije u stepenima, a vrednost "d [A]" označava specifikovana rastojanja u A između ravni rešetke. Intenzitet prikazan na Fig. 1 je dat u jedinicama imp/s (impulsi u sekundi, engl. counts per second).

Da bi se dozvolila eksperimentalna greška, gore opisane 2© vrednosti treba smatrati tačnim sa ±0.05 stepeni 20. To znači da kada se ocenjuje da li je dati uzorak kristala jedinjenja A kristalni oblik prema pronalasku, onda bi eksperimentalno utvrđena 20 vrednost za uzorak trebalo da bude identična sa karakterističnom vrednosti koja je gore opisana ako ista pada unutar ±0.05 stepeni 20 karakteristične vrednosti.

Tačka topljenja je određena pomoću DSC (engl. Differential Scanning Calorimetrv, prev. diferencijalna skenirajuća (pretražujuća) kalorimetrija) primenom DSC 821 (Mettler Toledo).

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika jedinjenja A koji je definisan kao gore i u nastavku, pri čemu pomenuti postupak za dobijanje sadrži sledeće korake: (a) rastvaranje jedinjenja A u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio zasićeni ili skoro zasićeni rastvor; (b) čuvanje rastvora, da bi se istaložio kristalni oblik iz rastvora;

(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i

(d) sušenje taloga sve dok se ne odstrani višak pomenutog rastvarača ili

smeše rastvarača.

Izrazi "zasićeni" ili "skoro zasićeni" se odnose na polazni materijal jedinjenja A koji se koristi u koraku (a). Na primer, rastvor koji je zasićen što se tiče polaznog materijala jedinjenja A može biti superzasićen što se tiče njegovog kristalnog oblika.

Podesni rastvarači koji se koriste izabrani su iz grupe koja se sastoji od C1.4- alkanola, vode, etil acetata, acetonitrila, dietil etra i smeše dva ili više ovih rastvarača.

Još poželjniji rastvarači su oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, izopropanola, etil acetata, dietil etra, acetona, vode i smeše dva ili više ovih rastvarača, a naročito smeša jednog ili više pomenutih organskih rastvarača sa vodom.

Posebno su poželjni rastvarači izabrani iz grupe koja se sastoji od etil acetata, etanola, izopropanola i smeša etanola i/ili izopropanola sa vodom.

U slučaju smeše vode sa jednim ili više CM- alkanola, a naročito metanola, etanola i/ili izopropanola, najpoželjniji je etanol, poželjni zapreminski odnos voda : alkanol je u opsegu od oko 1 : 4 do 4 : 1, poželjnije od oko 1 : 2 do 2 : 1, a još poželjnije od oko 2 . 3 do 3 : 2.

Korak (a) se prvenstveno izvodi približno na sobnoj temperaturi (oko 20°C) ili na povišenoj temperaturi približno oko tačke ključanja rastvarača ili smeša rastvarača koji se koriste.

U cilju da se smanji rastvorljivost jedinjenja A u rastvoru, u koraku (a) i/ili koraku (b) može biti dodat jedan ili više antirastvarača ili nerastvarača, a prvenstveno tokom koraka (a) ili na početku koraka (b). Voda je primer podesnog antirastvarača ili nerastvarača. Količina antirastvarača ili nerastvarača ili njihove smeše prvenstveno se bira tako da se dobije superzasićeni ili skoro superzasićeni rastvor.

U koraku (b) rastvor se čuva tokom vremenskog perioda dovoljnog da se dobije talog. Temperatura rastvora u koraku (b) je približno ista ili manja nego u koraku (a). Tokom čuvanja temperatura rastvora koji sadrži jedinjenje A se prvenstveno snižava, a poželjno je do temperature u opsegu od 20°C do 0°C ili čak i niže. Korak (b) se može izvesti sa ili bez mešanja. Kao što je poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti tehnike zahvaljujući vremenskom periodu i razlici temperatura u koraku (b) mogu se menjati veličina, oblik i kvalitet dobijenih kristala. Dalje, kristalizacija se može indukovati postupcima koji su poznati iz stanja tehnike, na primer, grebanjem ili trljanjem. Eventualno (skoro) zasićeni rastvor se može inokulisati sa zamecima kristala.

U koraku (c) rastvarač, odnosno rastvarači se mogu odstraniti iz taloga metodama kao što su, na primer, filtriranje, isisavanje, izlivanje ili centrifugiranje.

U koraku (d) višak rastvarača se odstranjuje iz taloga metodama koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti tehnike, kao što je na primer smanjenje parcijalnog pritiska rastvarača, a prvenstveno u vakuumu, i/ili zagrevanjem iznad ca. 20°C, a prvenstveno u temperaturskom opsegu ispod 80°C, a još poželjnije ispod 50°C.

Jedinjenje A može se sintetizovati metodama kao što su one koje su specifično i/ili generalno opisane ili citirane u međunarodnoj prijavi WO 2005/092877. Dalje, biološka svojstva jedinjenja A mogu se ispitivati kao što je opisano u međunarodnoj prijavi WO 2005/092877.

Kristalni oblik prema pronalasku se prvenstveno koristi kao aktivna supstanca za lekove u suštini u čistom obliku, to jest, u suštini bez drugih kristalnih oblika jedinjenja A. Ipak pronalazak takođe obuhvata i kristalni oblik koji je ovde definisan pomešan sa drugim kristalnim oblikom ili oblicima. Ukoliko aktivna supstanca za lek treba da bude smeša kristalnih oblika, onda je poželjno da ta supstanca sadrži najmanje 50% kristalnog oblika koji je ovde opisan.

U pogledu svog svojstva da inhibira aktivnost SGLT, kristalni oblik prema pronalasku je podesan za dobijanje farmaceutskih kompozicija za lečenje i/ili prevenciju svih onih stanja ili bolesti na koje se može uticati inhibiranjem aktivnosti SGLT, a naročito aktivnosti SGLT-2. Zbog toga ovaj kristalni oblik je posebno podesan za dobijanje farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje bolesti, a naročito poremećaja metabolizma, ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2, dijabetičarske komplikacije (kao što su, npr. retinopatija, nefropatija ili neuropatije, dijabetičarsko stopalo, ulceracije, makroangiopatije), metaboličke acidoze ili ketoze, reaktivna hipoglikemija, hiperinsulemija, poremećaj metabolizma glukoze, otpornost na insulin, metabolički sindrom, dislipidemije različitog porekla, ateroskleroza i srodne bolesti, gojaznost, visoki krvni pritisak, hronična srčana insuficijencija, edem i hiperurikemija. Kristalni oblik je takođe podesan za dobijanje farmaceutskih kompozicija za sprečavanje degeneracije beta ćelija, kao što su npr. apoptoza ili nekroza beta ćelija pankreasa. Kristalni oblik je takođe podesan za dobijanje farmaceutskih kompozicija za poboljšanje ili vraćanje funkcionalnosti ćelija pankreasa, a takođe i za povećanje broja i veličine beta ćelija pankreasa. Kristalni oblik prema pronalasku takođe se može primeniti za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje su primenljive kao diuretici ili antihipertenzivi i podesnih za prevenciju i lečenje akutnog otkaza bubrega.

Davanjem kristalnog oblika prema ovom pronalasku može se smanjiiti ili inhibirati abnormalna akumulacija masti u jetri. Zbog toga je prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska predviđen metod za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri kod pacijenta koje je to potrebno, koji je karakterisan time, što mu se daje farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri su posebno izabrani iz grupe koja se sastoji od generalno masne jetre, nealkoholičarske masne jetre (NAFL), nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH), hiperalimentacijom indukovane masne jetre, dijabetičarske masne jetre, alkoholom indukovane masne jetre ili toksične masne jetre.

Kristalni oblik prema pronalasku je posebno podesan za dobijanje farmaceutskih kompozicija za sprečavanje ili lečenje dijabetesa, a naročito dijabetes melitusa tipa 1 i tipa 2 i/ili dijabetičarskih komplikacija.

Pored toga kristalni oblik prema pronalasku je posebno podesan za prevenciju ili lečenje prekomerne težine, gojaznosti (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralne gojaznosti i/ili abdominalne gojaznosti.

Doziranje koje je potrebno da se ostvari odgovarajuća aktivnost za lečenje ili prevenciju obično zavisi od pacijenta, prirode i ozbiljnosti bolesti ili stanja i metode i frekvencije davanja i na pacijentovom lekaru je da donese odluku. Generalno, doziranje može biti od 1 do 100 mg, a prvenstveno od 1 do 30 mg, intravenskim putem, i od 1 do 1000 mg, a prvenstveno od 1 do 100 mg oralnim putem, pri čemu se uvek daje od 1 do 4 puta dnevno. Za ovu svrhu farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku prvenstveno sadrže kristalni oblik zajedno sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili rastvarača. Takve farmaceutske kompozicije mogu se formulisati kao uobičajeni galenski preparati kao što su obične ili film tablete, kapsule, praškovi, suspenzije ili supozitorije.

Sledeći primer sinteze služi za ilustraciju postupka za dobijanje jedinjenja A i njegovog kristalnog oblika. Treba ga smatrati samo jednim mogućim metodom koji je opisan isključivo kao primer koji ne ograničava obim pronalaska.

Dobijanje polaznih jedinjenja:

Primer I

f5- brorno- 2- hloro- fenil)-( 4- metoksi- fenil)- rnetanon

38.3 ml oksalil hlorida i 0.8 ml dimetil formamida su dodati smeši 100 g 5-bromo-2-hloro-benzojeve kiseline u 500 ml dihlorometana. Reakciona smeša je mešana 14 h, pa je onda isfiltrirana, te su svi isparljivi sastojci izdvojeni u rotacionom isparivaču. Ostatak je rastvoren u 150 ml dihlorometana, pa je rastvor ohlađen na -5°C, te mu je dodato 46.5 g anizola. Onda je u šaržama dodato 51.5 g aluminijum trihlorida, ali tako da temperatura nije prešla 5°C. Rastvor je mešan još 1 h na 1 do 5°C, pa je onda izliven na izdrobljeni led. Organska faza je izdvojena, a vodena faza je ekstrahovana još tri puta sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su isprane sa vodenim 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline, dva puta sa vodenim 1 M rastvorom natrijum hidroksida, pa sa slanim rastvorom. Onda je organska faza osušena, te je rastvarač odstranjen, a ostatak je rekristalizovan u etanolu.

Prinos: 86.3 g (64% teorijskog)

Maseni spektar (ESI<*>): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]<+>

Primer II

4- bromo- 1- hloro- 2-( 4- metoksi- benzil)- benzol

Rastvor 86.2 g (5-bromo-2-hloro-fenil)-(4-metoksi-fenil)-metanona i 101.5 ml trietilsilana u 75 ml dihlorometana i 150 ml acetonitrila je ohlađen do 10°C. Onda je uz mešanje dodato 50.8 ml bor trifluorid eterata, ali tako da temperatura nije prešla 20°C. Rastvor je mešan tokom 14 h na sobnoj temperaturi, pre nego što mu je dodato još 9 ml trietilsilana i 4.4 ml bor trifluorid eterata. Rastvor je zatim mešan još 3 h na 45 do 50°C, pa je onda ohlađen na sobnu temperaturu. Dodat mu je rastvor 28 g kalijum hidroksida u 70 ml vode, pa je rezultujuća smeša mešana tokom 2 h. Zatim je izdvojena organska faza, a vodena faza je ekstrahovana još tri puta sa diizopropiletrom. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane sa vodenim 2 M rastvorom kalijum hidroksida i jednom sa slanim rastvorom, pa su osušene preko natrijum sulfata. Pošto je odstranjen rastvarač, ostatak je ispran u etanolu, pa je ponovo izdvojen i osušen na 60°C.

Prinos: 50.0 g (61 % teorijskog)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]<+>

Primer III

4-( 5- brotno- 2- hloro- benziQ- fenol

Rastvor 14.8 g 4-bromo-1-hloro-2-(4-metoksi-benzil)-benzola u 150 ml dihlorometana je ohlađen u ledenom kupatilu. Onda mu je dodato 50 ml 1 M rastvora bor tribromida u dihlorometanu, pa je rastvor mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor ponovo ohlađen u ledenom kupatilu, te je u njega ukapan vodeni rastvor kalijum karbonata. Na sobnoj temperaturi smeši je podešen pH na 1 sa vodenim 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline, pa je organska faza izdvojena, a vodena faza je ekstrahovana još tri puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, pa je rastvarač kompletno odstranjen.

Prinos: 13.9 g (98% teorijskog)

Maseni spektar (ESI"): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]~

Primer IV

[ 4-( 5- bromo- 2- hloro- benzil)- fenoksn- terc. butil- dimetil- silan

Rastvor 13.9 g 4-(5-bromo-2-hloro-benzil)-fenola u 140 ml dihlorometana je ohlađen u ledenom kupatilu. Onda mu je dodato 7.54 g terc. butildimetilsililhlorida u 20 ml dihlorometana, što je bilo praćeno dodavanjem 9.8 ml trietilamina i 0.5 g 4-dimetilaminopiridina. Rastvor je mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi, pa je onda razređen sa 100 ml dihlorometana. Organska faza je isprana dva puta sa vodenim 1 M rastvorom natrijum bikarbonata, pa je osušena preko natrijum sulfata. Pošto je rastvarač odstranjen, ostatak je isfiltriran kroz silika gel (cikloheksan/etil acetat 100 : 1).

Prinos: 16.8 g (87% teorijskog)

Maseni spektar (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) [Mf

Primer V

2, 3. 4. 6- tetrakis- Q-( trimetilsilil)- D- qlukopiranon

Rastvor 20 g D-glukono-1,5-laktona i 98.5 ml /V-metilmorfolina u 200 ml tetrahidrofurana je ohlađen na -5°C. Onda je u njega ukapano 85 ml trimetilsililhlorida, ali tako da temperatura nije prešla 5°C. Onda je rastvor mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi, pa još 5 h na 35°C i ponovo 14 h na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 300 ml toluola, rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu, pa mu je dodato 500 ml vode, ali tako da temperatura nije prešla 10°C. Zatim je organska faza izdvojena, pa je svaki put po jednom isprana sa vodenim rastvorom mononatrijum fosfata, vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je odstranjen, pa je ostatak stavljen u 250 ml toluola, te je rastvarač ponovo kompletno odstranjen.

Prinos: 52.5 g (pribl. 90% čistoća)

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 467 [M+H]<+>

Primer VI

1- hloro- 4-( B- D- alukopiranoz- 1- il)- 2-( 4- hidroksibenzilVbenzol

Rastvor 4.0 g [4-(5-bromo-2-hloro-benzil)-fenoksi]-ferc. butil-dimetil-silana u 42 ml suvog dietil etra je ohlađen na -80°C pod argonom. U ohlađeni rastvor je polako ukapano 11.6 ml 1.7 M rastvoraterc.butil litijuma u pentanu, pa je rastvor mešan tokom 30 min na -80°C. Onda je ovaj rastvor ukapan kroz prenosnu iglu, koja je bila ohlađena sa suvim ledom, u rastvor 4.78 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetilsilil)-D-glukopiranona u 38 ml dietil etra ohlađen na -80°C. Rezultujući rastvor je mešan tokom 3 h na -78°C. Zatim mu je dodat rastvor 1.1 ml metansulfonske kiseline u 35 ml metanola, pa je ovaj rastvor mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Onda je rastvor neutralizovan sa čvrstim natrijum bikarbonatom, pa mu je dodat etil acetat, te je metanol odstranjen zajedno sa etrom. Preostalom rastvoru je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je rezultujuća smeša ekstrahovana četiri puta sa etil acetatom. Organske faze su osušene preko natrijum sulfata, te su uparene. Ostatak je rastvoren u 30 ml acetonitrila i 30 ml dihlorometana, pa je rastvor ohlađen na -10°C. Posle dodavanja 4.4 ml trietilsilana, ukapano je 2.6 ml bor trifluorid eterata, ali tako da temperatura nije prešla -5°C. Posle završetka dodavanja rastvor je mešan još 5 h na -5 do -10°C, a onda je reakcija prekinuta dodavanjem vodenog rastvora natrijum bikarbonata.

Organska faza je izdvojena, a vodena faza je ekstrahovana četiri puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, pa je rastvarač odstranjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol 1 : 0 => 3 :1). Dobijeni proizvod je pribl. 6:1 smeša B/a koja se može konvertovati u čisti 8-anomer globalnom acetilacijom hidroksi grupa sa acetatnim anhidridom i piridinom u dihlorometanu, te rekristalizacijom proizvoda iz etanola. Ovako dobijeni proizvod je konvertovan u jedinjenje prema pronalasku deacetilacijom u metanolu sa vodenim 4 M rastvorom kalijum hidroksida.

Prinos: 1.6 g (46% teorijskog)

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]<+>

Dobijanje jedinjenja A:

1- hloro- 4-( B- D- qlukopiranoz- 1- il)- 2- f4-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi)- benzin- benzol

0.19 g (R)-3-(4-metilfenilsulfoniloksi)-tetrahidrofurana je dodato smeši 0.20 g 1-hloro-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-2-(4-hidroksibenzil)-benzola i 0.29 g cezijum karbonata u 2.5 ml dimetilformamida. Smeša je mešana na 75°C tokom 4 h pre nego što joj je dodato još 0.29 g cezijum karbonata i 0.19 g (R)-3-(4-metilfenil-sulfoniloksi)-tetrahidrofurana. Posle dodatnih 14 h mešanja na 75°C, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa joj je dodat slani rastvor. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, pa je rastvarač odstranjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol 1 : 0 => 5 : 1).

Prinos: 0.12 g (49% teorijskog)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]<+>

Dobijanje kristalnog oblika:

Varijanta 1:

30 mg 1-hloro-4-(3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzilj-benzola (dobijenog kao što je gore opisano) rastvoreno je u 0.8 ml etil acetata (koji je sadržao 0.5-3% vode) posle zagrevanja na oko 50°C. Ostavljeno je da se rastvor polako ohladi (oko 1 do 3 h) na oko 20°C. Posle 48 h filtriranjem je izolovan kristalni oblik u vidu belih kristala. Višak rastvarača je odstranjen držanjem kristala na povišenoj temperaturi (40 do 50°C) tokom oko 3 do 4 h pod smanjenim pritiskom.

Varijanta 2:

1 g 1-hloro-4-([p D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola je rastvoren u 5 ml smeše voda/etanol (zapreminski odnos 2 : 3) posle zagrevanja na oko 50°C. Dodato mu je 8 ml vode, pa je ostavljeno da se rastvor ohladi na oko 20°C u toku 1 do 3 h. Posle 16 h filtriranjem je izolovan kristalni oblik u vidu belih kristala. Višak rastvarača je odstranjen držanjem kristala na povišenoj temperaturi (40 do 50°C) tokom oko 4 do 6 h.

Varijanta 3:

1 g 1-hloro-4-([6 D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola je rastvoren u 11 ml izopropanola posle zagrevanja na oko 50°. Ostavljeno da se rastvor ohladi na oko 20°C u toku 1 do 3 h. Posle 16 h filtriranjem je izolovan kristalni oblik u vidu belih kristala. Ostatak rastvarača je odstranjen držanjem kristala na povišenoj temperaturi (40 do 50°C) tokom oko 4 do 6 h.

Varijanta 4:

8,9 g 1-hloro-4-([3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzilj-benzola je rastvoreno u 60 ml smeše voda/etanol (zapreminski odnos 2 : 3) posle zagrevanja na oko 50°. Ostavljeno da se rastvor ohladi na oko 20°C u toku 1 do 3 h, pa je kristalno jedinjenje izolovano filtriranjem. Izdvojena bela čvrsta materija je sušena na 40°C tokom 16 h da bi se dobilo oko 6 g kristalnog oblika.

Claims (11)

1. Kristalni oblik 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola koji ima difraktogram dobijen dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak koji ima vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 20 (+0.05 stepeni 20), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuKa, zračenja.

2. Kristalni oblik prema zahtevu 1, pri čemu difraktogram dobijen dejstvom rendgenskih zraka na praškasti uzorak ima vrhove na 14.69, 19.16 i 19.50 stepeni 2© (±0.05 stepeni 20), pri čemu je pomenuti difraktogram dobijen primenom CuK^ zračenja.

3. 1- hloro- 4- (B- D- glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzol, pri čemu je najmanje 50% pomenute supstance prisutno u vidu kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2.

4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema zahtevu 1 ili 2.

5. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma SGLT.

6. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju ili lečenje poremećaja matabolizma, a naročito poremećaja metabolizma izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2, dijabetičarske komplikacije, metaboličke acidoze ili ketoze, reaktivna hipoglikemija, hiperinsulemija, poremećaj metabolizma glukoze, otpornost na insulin, metabolički sindrom, dislipidemije različitog porekla, ateroskleroza i srodne bolesti, gojaznost, visoki krvni pritisak, hronična srčana insuficijencija, edem i hiperurikemija.

7. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje dijabetesa, a naročito dijabetes melitusa tipa 1 i tipa 2 i/ili dijabetičarskih komplikacija.

8. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije za inhibiranje kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma SGLT2.

9. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije za sprečavanje degeneracije beta ćelija pankresa i/ili poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa.

10. Primena kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2 za dobijanje farmaceutske kompozicije za sprečavanje ili lečenje prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i/ili abdominalne gojaznosti.

11. Postupak za dobijanje kristalnog oblika prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu pomenuti postupak za dobijanje sadrži sledeće korake: (a) rastvaranje 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzola u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio zasićeni ili skoro zasićeni rastvor; (b) čuvanje rastvora da bi se istaložio kristalni oblik, prema zahtevu 1 ili 2, i na taj način dobila suspenzija; (c) izolovanje taloga iz suspenzije; i (d) sušenje taloga sve dok se ne odstrani višak pomenutog rastvarača ili smeše rastvarača.