JP2023165918A - Hbvワクチン及びhbvを治療する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】HBVワクチン及びHBVを治療する方法を提供する。【解決手段】ヒトにおける1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対する防御免疫応答を誘発するのに有用なポリペプチドが提供される。本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドは、1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対するヒトにおける予防的及び/又は治療的免疫応答を誘発することができる。一般に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、ワクチン抗原において、及び患者に存在する感染性HBVにおいて同一であるエピトープに対する応答を誘導するために、HBVタンパク質の高度に保存された部分を含有すると同時に、保存が不十分な領域を除外し、それによって、患者の感染性HBV株に存在しないエピトープを標的とする免疫優位なT細胞応答を誘発することを回避する。【選択図】図1
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年9月30日に出願された米国仮出願第62/908,494号の利益を、米国特許法119条(e)の下で主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年9月30日に出願された米国仮出願第62/908,494号の利益を、米国特許法119条(e)の下で主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(配列表)
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2020年9月4日に作成された当該ASCIIコピーは、1324_PF_SL.txtと名付けられ、296,675バイトのサイズである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2020年9月4日に作成された当該ASCIIコピーは、1324_PF_SL.txtと名付けられ、296,675バイトのサイズである。
機能的硬化の主要なマーカであるHBV表面抗原(sAg)の消失率を改善するために、ワクチン接種を使用して慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染症の患者を治療する数々の試みがなされてきた。そのような試みには、組換えタンパク質(Dikici,et al.,J Gastroenterol Hepatol.(2003)18(2):218-22;Pol,et al.,J Hepatol.(2001)34(6):917-21;Vandepapeliere,et al.,Vaccine (2007)25(51):8585-97;Yalcin,et al.,J Clin Gastroenterol.(2003)37(4):330-5;Al-Mahtab,Hepatol Int.(2013)7(4):981-9;Hoa,et al.,Antimicrob Agents Chemother.(2009)53(12):5134-40;及びYalcin,et al.,Infection.(2003)31(4):221-5)、組換えDNA(Mancini-Bourgine,et al.,Hepatology.(2004)40(4):874-82;Yang,et al.,World J Gastroenterol.(2017)23(2):306-17;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Yoon,et al.,Liver Int.(2015)35(3):805-15;Cavenaugh,et al.,PLoS One.(2011)6(2):e14626;及びGodon,et al.,Mol Ther.(2014)22(3):675-84)、樹状細胞(Luo,et al.,Vaccine.(2010)28(13):2497-504;及びWei,et al.,Int Immunopharmacol.(2015)27(2):238-43)、酵母ベクター(Gane.et al.,J Hepatol.(2019)Epub 2019/07/16.doi:10.1016/j.jhep.2019.06.028.PubMed PMID:31306680)、及びいくつかのウイルスベクター(Cavenaugh,et al.,supra;及びZoulim,et al.,Hum Vaccin Immunother.(2019)Epub 2019/08/03.doi:10.1080/21645515.2019.1651141.PubMed PMID:31373537)を用いたワクチン接種を含まれる。これらの数々の試みにもかかわらず、現在まで、慢性HBV感染症(CHB)において一貫した利益を示した治療的ワクチン接種アプローチはない。以前のワクチンアプローチの欠点が、以前のワクチンアプローチの失敗を明白にし得る。
そのような欠点としては、抗原設計及び使用されるワクチン技術における制限が挙げられる。最適な抗原は、HBVタンパク質の高度に保存された部分を含み、保存が不十分な領域を除外することになるが、これは、高度に保存された領域が、ワクチン抗原及び治療患者に存在するウイルスにおいて同一であるエピトープに対する応答を誘導し得る一方、保存が不十分な領域は、患者の感染ウイルス株に存在しないエピトープに対して免疫優位なT細胞応答を引き起こし得るためである(Swadling,et al.,Vaccines(Basel).(2016)4(3).Epub 2016/08/05.doi:10.3390/vaccines4030027.PubMed PMID:27490575)。しかしながら、いくつかの先行するワクチンには、これらの基準を満たさない抗原設計が使用された(Yalcin,et al.,J Clin Gastroenterol.(2003)37(4):330-5;Hoa,et al.,supra;Yalcin,et al.,Infection.(2003)31(4):221-5;Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Cavenaugh,et al.,supra;Godon,et al.,supra;Gane.et al.,supra;及びObeng-Adjei,et al.,Cancer Gene Ther.(2013)20(12):652-62)。更に、多くの先行するワクチンは、ウイルス特異的CD4+T細胞、CD8+T細胞、及び抗体応答の完全な組み合わせを誘導することに失敗している(Dikici,et al.,supra;Pol,et al.,supra;Vandepapeliere,et al.,supra;Yalcin,et al.,J Clin Gastroenterol.(2003)37(4):330-5;Al-Mahtab,supra;Hoa,et al.,supra;Yalcin,et al.,Infection.(2003)31(4):221-5;Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Gane.et al.,supra;及びZoulim,et al.,supra)。これらの免疫成分は、慢性HBV感染症の治癒に特に重要であり、CD8+T細胞は、チンパンジーの急性HBV感染症におけるウイルスクリアランスを担う主要なエフェクタ細胞であることが示されている(Thimme,et al.,J Virol.(2003)77(1):68-76)。加えて、HBV表面抗原(HBsAg)に結合する抗体は、HBsAgクリアランスを促進し、残留HBVの広がりを防ぐ。更に、治療効果を達成するのに高度の免疫応答が必要であると考えられるが、多くの先行するCHBワクチンでは、そのような強力な応答を誘発することができていない(Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Cavenaugh,et al.,supra;Gane.et al.,supra;及びZoulim,et al.,supra)。最後に、いくつかの先行するCHBワクチン抗原は、商業規模のワクチン製造を可能にするのに送達ベクター中で十分に安定していない。
そのような欠点としては、抗原設計及び使用されるワクチン技術における制限が挙げられる。最適な抗原は、HBVタンパク質の高度に保存された部分を含み、保存が不十分な領域を除外することになるが、これは、高度に保存された領域が、ワクチン抗原及び治療患者に存在するウイルスにおいて同一であるエピトープに対する応答を誘導し得る一方、保存が不十分な領域は、患者の感染ウイルス株に存在しないエピトープに対して免疫優位なT細胞応答を引き起こし得るためである(Swadling,et al.,Vaccines(Basel).(2016)4(3).Epub 2016/08/05.doi:10.3390/vaccines4030027.PubMed PMID:27490575)。しかしながら、いくつかの先行するワクチンには、これらの基準を満たさない抗原設計が使用された(Yalcin,et al.,J Clin Gastroenterol.(2003)37(4):330-5;Hoa,et al.,supra;Yalcin,et al.,Infection.(2003)31(4):221-5;Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Cavenaugh,et al.,supra;Godon,et al.,supra;Gane.et al.,supra;及びObeng-Adjei,et al.,Cancer Gene Ther.(2013)20(12):652-62)。更に、多くの先行するワクチンは、ウイルス特異的CD4+T細胞、CD8+T細胞、及び抗体応答の完全な組み合わせを誘導することに失敗している(Dikici,et al.,supra;Pol,et al.,supra;Vandepapeliere,et al.,supra;Yalcin,et al.,J Clin Gastroenterol.(2003)37(4):330-5;Al-Mahtab,supra;Hoa,et al.,supra;Yalcin,et al.,Infection.(2003)31(4):221-5;Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Gane.et al.,supra;及びZoulim,et al.,supra)。これらの免疫成分は、慢性HBV感染症の治癒に特に重要であり、CD8+T細胞は、チンパンジーの急性HBV感染症におけるウイルスクリアランスを担う主要なエフェクタ細胞であることが示されている(Thimme,et al.,J Virol.(2003)77(1):68-76)。加えて、HBV表面抗原(HBsAg)に結合する抗体は、HBsAgクリアランスを促進し、残留HBVの広がりを防ぐ。更に、治療効果を達成するのに高度の免疫応答が必要であると考えられるが、多くの先行するCHBワクチンでは、そのような強力な応答を誘発することができていない(Mancini-Bourgine,et al.,supra;Yang,et al.,J Viral Hepat.(2012)19(8):581-93;Cavenaugh,et al.,supra;Gane.et al.,supra;及びZoulim,et al.,supra)。最後に、いくつかの先行するCHBワクチン抗原は、商業規模のワクチン製造を可能にするのに送達ベクター中で十分に安定していない。
Dikici,et al.,J Gastroenterol Hepatol.(2003)18(2):218-22
Pol,et al.,J Hepatol.(2001)34(6):917-21
Vandepapeliere,et al.,Vaccine (2007)25(51):8585-97
一態様では、例えば、投与時にヒトにおける免疫応答を誘導又は誘発することができる、トランケート型B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hを含み、末端タンパク質(TP)ドメインの全て及びスペーサードメインの全て又は一部を含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、長さが600アミノ酸以下、例えば、595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540、又は535アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、逆転写酵素ドメインは、YMDDモチーフ(配列番号97)を含まず、RNase Hドメインは、AELLモチーフ(配列番号98)を含まない。いくつかの実施形態では、逆転写酵素ドメイン内のYMDDモチーフ(配列番号97)は、YMHD(配列番号99)に変異し、RNase Hドメイン内のAELLモチーフ(配列番号:98)は、AHLL(配列番号100)に変異する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である。いくつかの実施形態では、(a)ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号50のポリペプチド配列(例えば、配列は、除去若しくは欠失されるか、又は包含されない)、又は配列番号50のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、あるいは(b)ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。
別の態様では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順番で、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hを含み、変異ポリペプチドは、スペーサードメインの全て又は一部を含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、長さが800アミノ酸以下、例えば、795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、又は705アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、逆転写酵素ドメインは、YMDDモチーフ(配列番号97)を含まず、RNase Hドメインは、AELLモチーフ(配列番号98)を含まない。いくつかの実施形態では、逆転写酵素ドメイン内のYMDDモチーフ(配列番号97)は、YMHD(配列番号99)に変異し、RNase Hドメイン内のAELLモチーフ(配列番号:98)は、AHLL(配列番号100)に変異する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である。いくつかの実施形態では、(a)ポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、配列番号42若しくは46のポリペプチド、又は配列番号42若しくは46のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、(b)ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号43若しくは47のポリペプチド、又は配列番号43若しくは47のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、(c)ポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来であり、配列番号44若しくは48のポリペプチド、又は配列番号44若しくは48のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、あるいは(d)ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号45若しくは49のポリペプチド、又は配列番号45若しくは49のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、配列番号5~12のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~12のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、HBVコアポリペプチドを更に含む(例えば、HBVコアポリペプチドを含む融合タンパク質である)。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド及び本明細書に記載されるようなHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、配列番号19~26のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号19~26のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。
更なる態様では、HBVコア-sAg融合タンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド及びHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含む。様々な実施形態では、コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、(a)配列番号65のアミノ酸配列、又は配列番号65と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコアポリペプチド、並びに配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチド、あるいは、(b)配列番号66のアミノ酸配列、又は配列番号66と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコアポリペプチド、並びに配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。様々な実施形態では、sAgポリペプチドは、プレS1ポリペプチドを含まない。様々な実施形態では、sAgポリペプチドは、プレS2ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、配列番号79~83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号79~83のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBV pre-S2ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及びHBVプレS2ポリペプチドの両方を含まない。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、配列番号84~88のいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号84~88のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS1-プレS2ポリペプチドを含まない。様々な実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドに作動可能に結合され、HBVコアポリペプチドとHBV sAgポリペプチドとの間に位置付けられた切断可能リンカーを含む。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、2A切断可能リンカーペプチドである。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)及びトセアアシグナウイルス(T2A)から選択される2A切断可能リンカーペプチドである。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、ブタテシオウイルス-1(P2A)リンカーである。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)のアミノ酸配列、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、切断可能リンカーのN末端とHBVコアポリペプチドのC末端とに作動可能に結合され、位置付けられた、可撓性リンカー及び/又はフューリン認識/切断部位を含む。いくつかの実施形態では、フューリン認識/切断部位は、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62)から選択されたアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、可撓性リンカーは、ポリグリシン配列又はポリアラニン配列を含む。いくつかの実施形態では、可撓性リンカーは、AA、AAA、AAY、GG、GGG、GGS、GSG、及びGGGSから選択されるポリグリシン配列又はポリアラニン配列(配列番号63)を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、長さが450アミノ酸以下、例えば、445、440、435、430、425、420、415、又は410アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、配列番号38~41のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号41と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。様々な実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、X、プレコア、プレS1、及びプレS2からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。
免疫原性HBVポリペプチドに関して、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又はコア-sAg融合タンパク質は、N末端シグナルペプチド又はリーダー配列を更に含む。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に方向付けるタンパク質から選択されるソースタンパク質由来である。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、コロニー刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、組織型プラスミノゲン活性化因子(PLAT、t-PA)、C-Cモチーフケモカインリガンド7(CCL7、MCP-3)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10(CXCL10、IP-10)、カテニンベータ1(CTNNB1)、CD74(p33;DHLAG;HLADG;Ia-ガンマ、インバリアント鎖)、血清アルブミン(ALB)、ポリユビキチンB/C(UBB/UBC)、カルレティキュリン(CALR)、水泡性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV-G)、リソソーム膜タンパク質1(LAMP-1)、及びリソソーム膜タンパク質2(LAMP-2)から選択されるソースタンパク質由来である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、配列番号67~78のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号67~78のうちのいずれか1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列から選択される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、及び/又はコア-sAg融合タンパク質は、組換え生産されるか又は化学合成され得る。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、及び/又はコア-sAg融合タンパク質は、ヒトにおける免疫応答(例えば、CD8+及び/又はCD4+T細胞の膨張及び/又は活性化、HBVポリメラーゼ、HBVコア、及びHBV sAgのうちの1つ以上に結合する及び/又は中和する抗体の産生)を誘導、促進、又は刺激することができる。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、及び/又はコア-sAg融合タンパク質は、ヒトにおけるHBVに対する免疫応答(例えば、HBV感染を防止する、HBV感染の進行を遅らせる、HBV感染を阻止する、及び/又はHBV感染から回復させる)を誘導、促進、又は刺激することができる。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、及び/又はコア-sAg融合タンパク質は、単球由来の樹状細胞(DC)、CD8+T細胞、及びCD4+T細胞から選択される1つ以上の細胞型の増殖及び/又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる。
更なる態様では、本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。例えば、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、cDNA、mRNA、自己増幅RNA(SAM)、自己複製RNA、又は自己増幅レプリコンRNA(RepRNA)を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号27~37、例えば、配列番号37及び配列番号89~94、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~37、例えば、配列番号37及び配列番号89~94、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。
別の態様では、本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのうちの1つ以上を含む脂質ナノ粒子(LNP)が提供される。
別の態様では、1つ以上の制御配列に作動可能に結合された、本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのうちの1つ以上を含む発現カセットが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、構成的プロモーターに作動可能に結合され、構成的プロモーターの制御下にある。いくつかの実施形態では、プロモーターは、サイトメガロウイルスの主要前初期(cytomegalovirus major immediate-early、CMV)、チキンベータアクチンプロモーター(CAG)と融合したCMVエンハンサ、ヒト伸長因子-1α(HEF-1α)、マウスサイトメガロウイルス(マウスCMV)、チャイニーズハムスター伸長因子-1α(CHEF-1α)、及びホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)から選択される。
別の態様では、本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのうちの1つ以上、又はそのようなポリヌクレオチドを含む1つ以上の発現カセットを含むことが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、DNAウイルス又はRNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水泡性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスから選択されるウイルス由来である。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーに属するウイルス由来である。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス(例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス)である。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス血清型5(Ad5)、アデノウイルス血清型26(Ad26)、アデノウイルス血清型34(Ad34)、アデノウイルス血清型35(Ad35)、アデノウイルス血清型48(Ad48)、チンパンジーアデノウイルス(例えば、ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)、ChAd147(AdC147)、ゴリラアデノウイルス(例えば、GC44、GC45、GC46)、及びアカザルアデノウイルス(例えば、RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)から選択されるアデノウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、複製弱毒化、又は複製可能である。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、2セグメント化ゲノムを有する複製欠損アレナウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、3セグメント化ゲノムを有する複製弱毒化アレナウイルスである。
更なる態様では、アレナウイルスベクターが提供される。一実施形態では、配列番号38~41のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号41と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、アレナウイルスベクターが提供され、sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及び/又はHBVプレS2ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、2セグメント化ゲノムを有し、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを更に含み、トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))ベクターであり、ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。
配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、アレナウイルスベクターが更に提供され、トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルスベクターであり、ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、アレナウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、又は複製不能である。
更なる態様では、本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性HBVポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又はそのようなポリヌクレオチドを含む1つ以上のベクターを含む、宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性HBVポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドは、宿主細胞ゲノムに組み込まれない、例えば、エピソームである。いくつかの実施形態では、1つ以上のポリヌクレオチドは、宿主細胞ゲノムに組み込まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である。様々な実施形態では、宿主細胞は、インビトロ又はインビボであり得る。
別の態様では、本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上を含む免疫原性組成物が提供される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上をコードする、1つ以上、例えば、2つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上をコードする、1つ以上、例えば、2つ以上のポリヌクレオチドを含む、1つ以上、例えば、2つ以上、1つ以上、例えば、2つ以上のベクターを含む。免疫原性組成物は、薬学的に許容されるキャリアを更に含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAの形態の1つ以上のポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド又はHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、記載されるような、コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29若しくは90の核酸配列、又は配列番号29若しくは90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーから独立している。様々な実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、同じ分類学的ファミリー又は異なる分類学的ファミリー由来であり得る。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターから独立している。いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクターから独立している。いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である。いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチ
ドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で免疫原性組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、1ミリリットルあたり約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、1ミリリットルあたり約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、補助剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの1つ以上を更に含む。様々な実施形態では、免疫原性組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜内(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介した投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、水溶液又は懸濁液であり、例えば、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、凍結乾燥される。
ドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で免疫原性組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、1ミリリットルあたり約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、1ミリリットルあたり約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、補助剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの1つ以上を更に含む。様々な実施形態では、免疫原性組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜内(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介した投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、水溶液又は懸濁液であり、例えば、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、凍結乾燥される。
更なる態様では、キットが提供される。様々な実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上の、1つ以上、例えば、2つ以上の単位用量を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上をコードする、1つ以上、例えば、2つ以上のポリヌクレオチドの1つ以上、例えば、2つ以上の単位用量を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、例えば、2つ以上、及び/又はコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、例えば、2つ以上をコードする、1つ以上、例えば、2つ以上のポリヌクレオチドを含む、1つ以上、例えば、2つ以上のベクターの1つ以上、例えば、2つ以上の単位用量を含む。様々な実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、1つ以上、例えば、2つ以上の免疫原性組成物の1つ以上、例えば、2つ以上の単位用量を含む。いくつかの実施形態では、キット内の1つ以上の単位用量は、単一の容器内にある。いくつかの実施形態では、キット内の1つ以上の単位用量は、2つ以上の別個の容器内にある。いくつかの実施形態では、キットは、バイアル、アンプル、及び予め充填された注射器から選択される1つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のポリペプチド、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のベクター、又は1つ以上の免疫原性組成物を水溶液中若しくは懸濁液中に、又は凍結乾燥調製物として含む、1つ以上の容器を含む。様々な実施形態では、1つ以上の単位用量は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、1つ以上のウイルスベクターの1つ以上の単位用量を含み、単位用量は、約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲である。いくつかの実施形態では、キットは、少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又は少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は少なくとも2つの免疫原性ポリペプチド含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は少なくとも2つの免疫原性ポリペプチド含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、少なくとも2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は少なくとも2つの免疫原性ポリペプチド含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、
(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。いくつかの実施形態では、キットは、それぞれ、第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドをコードする第1のベクター及び第2のベクターを含み、第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドは、それぞれ、(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29若しくは90の核酸配列、又は配列番号29若しくは90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む免疫原性組成物の1つ以上の単位用量を含み、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む免疫原性組成物の1つ以上の単位用量を含み、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)を含む。いくつかの実施形態では、キットは、(a)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科由来である(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、1つ以上の単位容量と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、(a)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キット免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、キットは、1つ以上の追加の治療薬の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから選択される1つ以上のTLRアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)から選択されるTLR7アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)から選択されるTLR8アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントから選択される1つ以上のサイトカインを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の先天免疫活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)から選択される受容体のアゴニストを含む、1つ以上の先天免疫活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-3583及び/又はGS-9992の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(S
LAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)から選択される1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)から選択される1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、AGEN-2373及び/又はAGEN-1223の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);並びにキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)から選択される1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、及び/又はCTLA4の1つ以上のタンパク質性阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181,AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)及びAK-104(CTLA4/PD-1)から選択されるCTLA4の1つ以上のタンパク質性阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)から選択されるPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の1つ以上のタンパク質性阻害剤
を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、及び/又はCTLA4の1つ以上の小分子阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181から選択されるCD274又はPDCD1の1つ以上の小分子阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CTLA4の小分子阻害剤、BPI-002を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシフマレート(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))及びレジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))から選択される1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤から選択される1つ以上の治療薬を更に含む。
(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。いくつかの実施形態では、キットは、それぞれ、第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドをコードする第1のベクター及び第2のベクターを含み、第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドは、それぞれ、(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29若しくは90の核酸配列、又は配列番号29若しくは90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む免疫原性組成物の1つ以上の単位用量を含み、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む免疫原性組成物の1つ以上の単位用量を含み、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)を含む。いくつかの実施形態では、キットは、(a)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科由来である(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、1つ以上の単位容量と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、(a)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キット免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。様々な実施形態では、キットは、1つ以上の追加の治療薬の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから選択される1つ以上のTLRアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)から選択されるTLR7アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)から選択されるTLR8アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントから選択される1つ以上のサイトカインを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の先天免疫活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)から選択される受容体のアゴニストを含む、1つ以上の先天免疫活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-3583及び/又はGS-9992の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(S
LAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)から選択される1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)から選択される1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、AGEN-2373及び/又はAGEN-1223の1つ以上の単位用量を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);並びにキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)から選択される1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、及び/又はCTLA4の1つ以上のタンパク質性阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181,AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)及びAK-104(CTLA4/PD-1)から選択されるCTLA4の1つ以上のタンパク質性阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)から選択されるPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の1つ以上のタンパク質性阻害剤
を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、及び/又はCTLA4の1つ以上の小分子阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181から選択されるCD274又はPDCD1の1つ以上の小分子阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、CTLA4の小分子阻害剤、BPI-002を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシフマレート(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))及びレジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))から選択される1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤から選択される1つ以上の治療薬を更に含む。
更なる態様では、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発するための方法が提供される。また、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療又は予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるように、対象に1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む1つ以上の免疫原性組成物を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド又はHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又はそれからからなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92の核配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29若しくは90の核配列、又は配列番号29若しくは90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。本方法のいくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である。本方法のいくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクター由来である。本方法のいくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクター由来である。本方法のいくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である。本方法のいくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含む、1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを伴い、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。本方法のいくつか
の実施形態では、対象はHBVに感染しているか、HBVに感染している疑いがあるか、又はHBVに感染するリスクがある。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、無症状である。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、HBVに慢性感染している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、肝不全、肝癌、肝線維症、及び肝硬変から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、HBVに急性感染している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、黄疸、皮膚内の目に見える膨張した血管網、暗色(例えば、オレンジ又は茶色)の尿、明色の糞便、発熱、永続的疲労、倦怠感、腹痛、腹腔液、食欲不振、悪心、及び嘔吐から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、D型肝炎ウイルス(HDV)と同時感染している。本方法のいくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、投与あたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを投与することを伴う。本方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の組成物が複数回投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の投与あたり、約106~約108ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを静脈内又は筋肉内に投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも約2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、若しくはそれ以上の期間にわたって、又はsAgが対象の血清若しくは血漿中で検出できなくなるまで、1つ以上の免疫原性組成物を複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、最初の時点でプライミング組成物を投与することと、1つ以上の後続の時点で1つ以上のブースティング組成物を投与することと、を含むプライム-ブーストレジメンを含む。必要に応じて、本方法は、プライム-ブーストレジメンを1反復以上繰り返すことを伴い得る。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及び1つ以上のブースティング組成物の投与は、少なくとも1週間、最大で少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月の間隔があけられる。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物を含み得るか、又は異なる免疫原性組成物を含み得る。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び同じウイルス発現ベクターを含む。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なるポリペプチド及び/又は異なるウイルス発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上(例えば、第1及び第2)のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上(例えば、第3及び第4)のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を伴う。様々な実施形態では、プライム-ブーストレジメンは、(a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、若しくは自己複製RNAを含む、こと、(b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、若しくは自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は(q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムし、1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は、(d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、プライム-ブーストレジメンを伴う。いくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、本明細書に記載されるような、免疫原性組成物を含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗ウイルス療法を受けていないか、又は抗ウイルス療法は、1つ以上の免疫原性組成物の投与前に中止される。本方法のいくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、1つ以上の免疫原性組成物の1回以上の投与後に中止される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に1つ以上の追加の治療薬、例えば、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、TLRアゴニスト又は活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから選択される1つ以上のTLRアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)から選択されるTLR7アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)から選択されるTLR8アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれら
のバリアントから選択される1つ以上のサイトカインを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)から選択される受容体のアゴニストを含む、1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)から選択される1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)から選択される1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、AGEN-2373及び/又はAGEN-1223を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)から選択される1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のうちの1つ以上のタンパク質性阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)から選択されるCTLA4の1つ以上のタンパク質阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-
1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)から選択されるPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の1つ以上のタンパク質性阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の1つ以上の小分子阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181から選択されるCD274又はPDCD1の1つ以上の小分子阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、BPI-002(CTLA4の小分子阻害剤)を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシフマレート(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))及びレジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))から選択される1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤から選択される1つ以上の治療薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドエピトープを標的とするCD8+T細胞及び/又はCD4+T細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドに結合する抗体の産生を誘発する。
の実施形態では、対象はHBVに感染しているか、HBVに感染している疑いがあるか、又はHBVに感染するリスクがある。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、無症状である。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、HBVに慢性感染している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、肝不全、肝癌、肝線維症、及び肝硬変から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、HBVに急性感染している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、黄疸、皮膚内の目に見える膨張した血管網、暗色(例えば、オレンジ又は茶色)の尿、明色の糞便、発熱、永続的疲労、倦怠感、腹痛、腹腔液、食欲不振、悪心、及び嘔吐から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、D型肝炎ウイルス(HDV)と同時感染している。本方法のいくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、投与あたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを投与することを伴う。本方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の組成物が複数回投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の投与あたり、約106~約108ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを静脈内又は筋肉内に投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも約2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、若しくはそれ以上の期間にわたって、又はsAgが対象の血清若しくは血漿中で検出できなくなるまで、1つ以上の免疫原性組成物を複数回投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、最初の時点でプライミング組成物を投与することと、1つ以上の後続の時点で1つ以上のブースティング組成物を投与することと、を含むプライム-ブーストレジメンを含む。必要に応じて、本方法は、プライム-ブーストレジメンを1反復以上繰り返すことを伴い得る。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及び1つ以上のブースティング組成物の投与は、少なくとも1週間、最大で少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月の間隔があけられる。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物を含み得るか、又は異なる免疫原性組成物を含み得る。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び同じウイルス発現ベクターを含む。本方法のいくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なるポリペプチド及び/又は異なるウイルス発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上(例えば、第1及び第2)のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上(例えば、第3及び第4)のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を伴う。様々な実施形態では、プライム-ブーストレジメンは、(a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、若しくは自己複製RNAを含む、こと、(b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、若しくは自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、若しくは非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、(f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は(q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムし、1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、(c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は、(d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、プライム-ブーストレジメンを伴う。いくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、本明細書に記載されるような、免疫原性組成物を含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗ウイルス療法を受けていないか、又は抗ウイルス療法は、1つ以上の免疫原性組成物の投与前に中止される。本方法のいくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、1つ以上の免疫原性組成物の1回以上の投与後に中止される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に1つ以上の追加の治療薬、例えば、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、TLRアゴニスト又は活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから選択される1つ以上のTLRアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)から選択されるTLR7アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)から選択されるTLR8アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれら
のバリアントから選択される1つ以上のサイトカインを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)から選択される受容体のアゴニストを含む、1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)から選択される1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)から選択される1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、AGEN-2373及び/又はAGEN-1223を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)から選択される1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のうちの1つ以上のタンパク質性阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)から選択されるCTLA4の1つ以上のタンパク質阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-
1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)から選択されるPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の1つ以上のタンパク質性阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の1つ以上の小分子阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181から選択されるCD274又はPDCD1の1つ以上の小分子阻害剤を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、BPI-002(CTLA4の小分子阻害剤)を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシフマレート(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))及びレジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))から選択される1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤から選択される1つ以上の治療薬を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドエピトープを標的とするCD8+T細胞及び/又はCD4+T細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドに結合する抗体の産生を誘発する。
1.序論
ヒトにおける1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対する防御免疫応答を誘発するのに有用なポリペプチドが提供される。本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドは、1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対するヒトにおける予防的及び/又は治療的免疫応答を誘発することができる。一般に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、ワクチン抗原において、及び患者に存在する感染性HBVにおいて同一であるエピトープに対する応答を誘導するために、HBVタンパク質の高度に保存された部分を含有すると同時に、保存が不十分な領域を除外し、それによって、患者の感染性HBV株に存在しないエピトープを標的とする免疫優位なT細胞応答を誘発することを回避する。本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、更に、感染細胞の排除を促進するためにCD4+及びCD8+の両方のT細胞応答を誘導し、加えて、sAgクリアランスを促進する抗sAg抗体応答を誘導し、それによって、滅菌ウイルスクリアランスが完全には達成されない場合、残留ウイルスの拡散を低減又は排除する。更に、本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドは、ヒトにおける所望の応答を誘導することができるワクチン技術を使用して送達されたときに免疫原性であること、及び、商業規模のワクチン製造を可能にするのに十分な回数のベクター複製を通して、送達ベクター中で安定していることが実証されている。免疫原性ポリペプチドは、ヒト及び他の非ヒト霊長類において、CD4+及びCD8+T細胞、並びに抗体応答を誘導することが知られている様々なベクターで使用され得る。ある特定の実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、抗ベクター抗体を誘導することなく繰り返し投与され、それによって多くの以前のウイルスベクター技術の制限を克服し、繰り返し投与で治療効果を増強する可能性を提供し得るアレナウイルスベクターから発現される。
ヒトにおける1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対する防御免疫応答を誘発するのに有用なポリペプチドが提供される。本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドは、1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対するヒトにおける予防的及び/又は治療的免疫応答を誘発することができる。一般に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、ワクチン抗原において、及び患者に存在する感染性HBVにおいて同一であるエピトープに対する応答を誘導するために、HBVタンパク質の高度に保存された部分を含有すると同時に、保存が不十分な領域を除外し、それによって、患者の感染性HBV株に存在しないエピトープを標的とする免疫優位なT細胞応答を誘発することを回避する。本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、更に、感染細胞の排除を促進するためにCD4+及びCD8+の両方のT細胞応答を誘導し、加えて、sAgクリアランスを促進する抗sAg抗体応答を誘導し、それによって、滅菌ウイルスクリアランスが完全には達成されない場合、残留ウイルスの拡散を低減又は排除する。更に、本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドは、ヒトにおける所望の応答を誘導することができるワクチン技術を使用して送達されたときに免疫原性であること、及び、商業規模のワクチン製造を可能にするのに十分な回数のベクター複製を通して、送達ベクター中で安定していることが実証されている。免疫原性ポリペプチドは、ヒト及び他の非ヒト霊長類において、CD4+及びCD8+T細胞、並びに抗体応答を誘導することが知られている様々なベクターで使用され得る。ある特定の実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、抗ベクター抗体を誘導することなく繰り返し投与され、それによって多くの以前のウイルスベクター技術の制限を克服し、繰り返し投与で治療効果を増強する可能性を提供し得るアレナウイルスベクターから発現される。
2.B型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を促進するのに有用なポリペプチド
1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対する免疫原性応答を促進、誘導、及び/又は誘発するのに有用な免疫原性ポリペプチドが提供される。様々な実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、HBVポリメラーゼ(Pol)遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片と、N末端からC末端の順序で、HBVコア遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片、並びに表面抗原(sAg)遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片と、を有する融合ポリペプチドと、を含む。免疫原性ポリペプチドは、HBV A、B、C、若しくはD遺伝子型、及びそれらの組み合わせに由来するコンセンサス配列又はほぼコンセンサスな配列に基づいたアミノ酸配列を含み得る。一般に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、HBV Xタンパク質(HBx)、プレコア、プレS1、プレS2、又はそれらの断片の配列を含まない。
1つ以上のB型肝炎ウイルス(HBV)抗原に対する免疫原性応答を促進、誘導、及び/又は誘発するのに有用な免疫原性ポリペプチドが提供される。様々な実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、HBVポリメラーゼ(Pol)遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片と、N末端からC末端の順序で、HBVコア遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片、並びに表面抗原(sAg)遺伝子によってコードされるポリペプチドのバリアント及び/又は断片と、を有する融合ポリペプチドと、を含む。免疫原性ポリペプチドは、HBV A、B、C、若しくはD遺伝子型、及びそれらの組み合わせに由来するコンセンサス配列又はほぼコンセンサスな配列に基づいたアミノ酸配列を含み得る。一般に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、HBV Xタンパク質(HBx)、プレコア、プレS1、プレS2、又はそれらの断片の配列を含まない。
様々な実施形態では、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチド、及び/又はそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、単離された形態で提供される。これは、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドが、その生産又は精製から生じる干渉タンパク質、細胞、及び他の汚染物質について少なくとも50%w/wは純粋であるものの、その薬剤が、その使用を促進することを目的とした過剰な薬学的に許容されるキャリア又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除するものではないことを意味する。「単離された」という用語は、本明細書に記載されるように、ポリペプチド又はポリヌクレオチドに適用される場合、ポリペプチド又はポリヌクレオチドが、自然状態に関連する細胞成分を本質的に含まないことを示す。それは、例えば、均質な状態であり得、乾燥剤中又は水溶液中のいずれであってもよい。純度及び均質性は、既知の方法、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又は高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析などの分析化学技術を使用して決定され得る。調製物中に存在する優占種であるタンパク質は、実質的に精製される。「単離された」又は「精製された」ポリペプチド又はポリヌクレオチドは、組換え技術により生産された場合に他の細胞材料若しくは培養液を、又は化学的に合成された場合に前駆的化学物質若しくは他の化学物質を実質的に含まない。様々な実施形態では、精製ポリペプチド及び/又はポリヌクレオチドは、少なくとも60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%(w/w)、生産又は精製に伴う干渉タンパク質及び汚染物質から分離されるか、精製されるか、又はそれらを含まない。多くの場合、薬剤は、その精製後に残る主要な高分子種である。
HBVポリメラーゼポリペプチドバリアント
様々な実施形態では、トランケート型及び/又は内部欠失変異B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼポリペプチドが提供される。
様々な実施形態では、トランケート型及び/又は内部欠失変異B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼポリペプチドが提供される。
野生型HBVポリメラーゼは、N末端からC末端まで単一のポリペプチドにタンデムに配置された4つのドメイン:ヘパドナウイルス科全体で保存された末端タンパク質(TP)ドメイン(アミノ酸残基1~177)、スペーサー領域(アミノ酸残基178~335)、TPが逆転写酵素(RT)に結合されるドメイン(アミノ酸残基336~678、NCBI保存ドメインpfam00078又はcd01645を含む)、及びC末端RNase H(RH)ドメイン(アミノ酸残基679~832)を有する。例えば、Lanford,et al.,J.Virol.(1999)73(3):1885-93;Voros,et al.,J Virol.(2014)88(5):2584-99及びJones,et al.,J Virol.(2014)88(3):1564-72を参照されたい。本明細書に記載のHBVポリメラーゼバリアントにおいて、スペーサー領域の全て又は一部は、欠失又は除去されている。HBVポリメラーゼ短縮化変異体では、TPドメイン全体が欠失又は除去されている。
一般に、酵素ドメイン、すなわち、逆転写酵素及びRNase Hドメインは、本明細書に記載のHBVポリメラーゼタンパク質変異体において不活性化される。様々な実施形態では、逆転写酵素ドメインは、YMDDモチーフ(配列番号97)を含まない。いくつかの実施形態では、逆転写酵素ドメイン内のYMDDモチーフ(配列番号97)は、YMHD(配列番号99)に変更される。いくつかの実施形態では、RNase Hドメインは、AELLモチーフ(配列番号98)を含まない。いくつかの実施形態では、RNase Hドメイン内のAELLモチーフ(配列番号98)は、AHLL(配列番号100)に変更される。
トランケート型ポリメラーゼ変異体
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hを含み、ポリペプチドは、末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、スペーサードメインの全て又は一部を含まない(すなわち、末端タンパク質(TP)ドメイン、及びスペーサードメインの全て又は一部が除去、切除、又は除外される)。本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドでは、TPドメインの全て及びスペーサードメイン若しくは領域の全て又は一部が欠失又は除去される。例えば、いくつかの実施形態では、天然又は野生型HBVポリメラーゼのN末端300アミノ酸は、本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドから欠失又は除去される。様々な実施形態では、不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hは、本明細書に記載されるように、リンカーを介して直接融合されるか又は作動可能に結合若しくは接続され得る。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、長さが600アミノ酸以下、例えば、595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540、又は535アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、天然又は野生型HBVポリメラーゼのC末端528、529、530、531、532、533、534、又は535アミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hを含み、ポリペプチドは、末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、スペーサードメインの全て又は一部を含まない(すなわち、末端タンパク質(TP)ドメイン、及びスペーサードメインの全て又は一部が除去、切除、又は除外される)。本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドでは、TPドメインの全て及びスペーサードメイン若しくは領域の全て又は一部が欠失又は除去される。例えば、いくつかの実施形態では、天然又は野生型HBVポリメラーゼのN末端300アミノ酸は、本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドから欠失又は除去される。様々な実施形態では、不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hは、本明細書に記載されるように、リンカーを介して直接融合されるか又は作動可能に結合若しくは接続され得る。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、長さが600アミノ酸以下、例えば、595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540、又は535アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、天然又は野生型HBVポリメラーゼのC末端528、529、530、531、532、533、534、又は535アミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、天然又は野生型HBVポリメラーゼのアミノ酸残基300~832、301~832、302~832、303~832、304~832、305~832、306~832、307~832、308~832、309~832、310~832、311~832、312~832、313~832、314~832、315~832、316~832、317~832、318~832、319~832、320~832、325~832、326~832、327~832、328~832、329~832、330~832、331~832、332~832、333~832、334~832、335~832、又は336~832に対応するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用する場合、所与のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリングは、任意の所与のポリマー構成成分(例えば、一般に「残基」とも呼ばれる、アミノ酸、ヌクレオチド)の位置が、所与のポリマー中の構成成分の実際の数値位置ではなく、選択されたアミノ酸又は核酸ポリマー中の同じ又は同等の位置(例えば、最適なアラインメント又はコンセンサス配列に基づく)を参照することによって指定される場合、選択された又は参照されるアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリング、「に対応する(corresponds to)」、「に対応している(corresponding to)」、又は「関連する(relative to)」。様々な実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、アミノ酸残基300~832に対応するアミノ酸配列を含む。そのような実施形態では、N末端は、原型遺伝子型D polタンパク質のアミノ酸位置300に対応する。この配列のN末端6アミノ酸残基は、遺伝子型D Pol抗原のSARSQS(配列番号95)、及び遺伝子型B Pol抗原のSSRSQS(配列番号96)である。文書報告は、このN末端開始部位がRTドメインの機能(例えば、Lanford,et al.,supraを参照)及びインビトロでのトランケート型タンパク質の発現(例えば、Voros,et al.,supraを参照)を可能にすることを示している。
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号13の核酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号50のポリペプチド配列を含まず(すなわち、配列は除外、切除、又は除去される。配列は包含されない)、配列番号50のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列も含まない。
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号14の核酸配列、又は配列番号14と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号51のポリペプチド配列を含まず、配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列も含まない。
修飾は、本明細書に記載のポリペプチド及びそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの構造で行うことができ、なお、望ましい(例えば、免疫原性)特徴を有するバリアント又は誘導体ポリペプチドをコードする機能分子を得ることができる。ポリペプチドのアミノ酸配列を変更して、本明細書に記載のポリペプチドの、等価又は更には改良されたバリアント若しくは部分を作り出すことが望まれる場合、当業者は、典型的には、コードDNA配列のコドンのうち1つ以上を変化させる。
例えば、ある特定のアミノ酸は、他のポリペプチド(例えば、抗原)又は細胞に結合する能力を明らかに失うことなく、タンパク質構造中の他のアミノ酸に置換され得る。これはタンパク質の生物学的機能活性を定義するタンパク質の結合能力及び性質であるために、タンパク質配列及び当然その基礎となるDNAコード配列において特定のアミノ酸配列置換を行うことができ、それでも同様の特性を有するタンパク質を得ることができる。したがって、開示されたポリペプチドのポリペプチド配列、又はそのようなポリペプチドをコードする対応するDNA配列に、それらの生物学的有用性又は活性を明らかに失うことなく、様々な変更を加えることができると考えられる。
本明細書で使用する場合、「置換」とは、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる、1つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置換を示す。
多くの場合、ポリペプチドバリアントは、1つ以上の保存的置換を含有する。「保存的置換」とは、同様の特性を有する別のアミノ酸でアミノ酸が置換されたものであり、それにより、ペプチド化学の当業者は、ポリペプチドの二次構造及びヒドロパス性の性質が実質的に変化しないと予想する。
本明細書で使用する場合、「同一性」は、配列が配列マッチングを最大化するように、すなわち、ギャップ及び挿入を考慮してアライメントされたときに、2つ以上の配列における対応する位置での同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基の百分率を意味する。配列は、一般に、指定された領域、例えば、少なくとも20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、若しくはそれ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの長さの領域で最大限の対応がとれるようにアライメントされ、最大長さは、基準ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列の全長であり得る。配列比較のために、典型的には、1つの配列が参照配列として作用し、その配列が試験配列と比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験及び参照配列をコンピュータプログラムに入力し、必要に応じて下位配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。そうでなければ、標準パラメータを使用することができる。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列(複数可)の配列同一性の百分率を計算する。
ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を比較する場合、2つの配列は、以下に記載されるように最大対応のためにアラインメントされた場合、2つの配列中のヌクレオチド又はアミノ酸の配列が同一である場合、「同一」であると言われる。2つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を同定及び比較するために、比較ウインドウにわたって比較することによって行われる。本明細書で使用する場合、「比較ウインドウ」とは、少なくとも約20個の連続する位置、通常は30~約75、40~約50、又は配列の全長にわたるセグメントを指し、配列は、2つの配列が最適にアラインメントされた後の同数の連続位置の参照配列と比較され得る。
比較のための配列の最適なアラインメントは、デフォルトパラメータを用いて、バイオインフォマティクスソフトウェア(DNASTAR,Inc.(Madison、WI))のLasergene suite中のMegalignプログラムを用いて行ってもよい。このプログラムは、以下の参考文献に記載されているいくつかのアラインメントスキームを実施する:Dayhoff、「M.O.」(1978年)「A model of evolutionary change in proteins-Matrices for detecting distant relationships.」、In Dayhoff,M.O.(編)、「Atlas of Protein Sequence and Structure」、National Biomedical Research Foundation(Washington DC)、第5巻、付録第3巻、第345~358頁;Hein J.(1990年)、「Unified Approach to Alignment and Phylogenes」、第626~645頁、「Methods in Enzymology」、第183巻、Academic Press,Inc.(San Diego、CA);Higgins,D.G.及びSharp,P.M.(1989年)、「CABIOS」第5巻:第151~153頁;Myers,E.W.及びMuller W.(1988)CABIOS 4:11-17;Robinson,E.D.(1971年)、「Comb.Theor」第77巻:第105頁;Santou,N.Nes,M.(1987年)「Mol.Biol.Evol.」第4巻:第406~425頁;Sneath,P.H.A.及びSokal,R.R.(1973年)「Numerical Taxonomy-the Principles and Practice of Numerical Taxonomy」、Freeman Press(San Francisco,CA);Wilbur,W.J.及びLipman,D.J.(1983年)「Proc.Natl.Acad.,Sci.USA」第80巻:第726~730頁。
あるいは、比較のための最適な配列のアラインメントは、Smith及びWaterman(1981年)、「Add.APL.Math」第2巻:第482頁の局所同一性アルゴリズムによって、Needleman及びWunsch(1970年)、「J.Mol.Biol.」第48巻:第443頁の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Pearson及びLipman(1988年)「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」第85巻:第2444頁の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム(GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA、及びTFASTA、Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group(GCG)、575 Science Dr.(Madison、WI))のコンピュータ化実装によって、又は検査によって、行われてもよい。
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、BLAST及びBLAST2.0アルゴリズムであり、それぞれ、以下に記載されている:Altschulら、(1977年)「Nucl.Acids Res.」第25巻:第3389~3402頁及びAltschulら、(1990年)「J.Mol.Biol.」第215巻:第403~410頁。BLAST及びBLAST2.0は、例えば、本明細書に記載のパラメータと共に使用して、本明細書に記載のポリヌクレオチド及びポリペプチドの配列同一性パーセントを決定することができる。BLAST分析を行うソフトウェアは、アメリカ国立バイオテクノロジー情報センターを介して公的に入手可能である(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)。
例示的な一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータM(一対の一致する残基の報酬スコア(reward score;常に>0)及びN(ミスマッチ残基についてのペナルティスコア;常に<0)を用いて計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する:累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Xの分だけ低下する場合;累積スコアが1つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合;又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。BLASTアルゴリズムパラメータW、T、及びXは、アラインメントの感度及び速度を決定する。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列用)は、ワード長(W)11、期待値(E)10をデフォルトとして使用し、BLOSUM62は、スコアリングマトリックス(以下を参照されたい:Henikoff及びHenikoff(1989年)「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」第89巻:第10915頁)アラインメント、(B)50、期待値(E)10、M=5、N=-4、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する:累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Xの分だけ低下する場合;累積スコアが1つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合;又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。BLASTアルゴリズムパラメータW、T、及びXは、アラインメントの感度及び速度を決定する。
1つのアプローチでは、「配列同一性の百分率」は、少なくとも20の位置、例えば、少なくとも50の位置、少なくとも100の位置、又は参照配列の全長に及ぶ比較ウインドウにわたって最適にアラインメントされた2つの配列を比較することによって決定される。比較ウインドウにおけるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、2つの配列の最適なアラインメントのための参照配列(付加又は欠失を含まない)と比較して、20%以下、通常は5~15%、又は10~12%の付加又は欠失(すなわち、ギャップ)を含み得る。この百分率は、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して一致した位置の数を得ることによって、計算され、この一致した位置の数を参照配列内の位置の総数(すなわち、ウインドウサイズ)で割り、結果に100を乗じることによって、配列同一性の百分率が得られる。
「ポリペプチドバリアント」とは、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリペプチドと、1つ以上の置換、欠失、付加、及び/又は挿入が、典型的に異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、自然発生であってもよく、又は例えば、本明細書に記載の上記のポリペプチド配列の1つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のポリペプチドの1つ以上の生物学的活性を評価することによって、及び/又は当技術分野で周知のいくつかの技術のいずれかを用いて、合成的に生成されてもよい。「バリアント」という用語はまた、1つ以上のヌクレオチド又はアミノ酸変異を含む、任意の自然発生又は遺伝子操作された分子を指してもよい。
表Aに、例えば、HBVによって発現されるポリメラーゼ抗原に対する、免疫原性応答の促進、誘導、又は誘発に使用するための例示的なHBVポリメラーゼ短縮化変異体を提供する。表Bに、本明細書に記載のHBVポリメラーゼ短縮化変異体から欠失又は除去され、したがってHBVポリメラーゼ短縮化変異体に含まれない、例示的なN末端配列セグメントを提供する。
いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、別のHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。いくつかの実施形態では、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドは、プレコア、コア、X、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。
内部欠失ポリメラーゼ変異体
更に、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドが提供される。様々な実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順序で、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hを含み、変異ポリペプチドは、スペーサードメインの全て又は一部を含まない(すなわち、スペーサードメイン又は領域の全て又は一部が欠失又は除去される)。様々な実施形態では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、長さが800アミノ酸以下、例えば、795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、又は705アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順序で、末端タンパク質(TP)ドメインと、天然又は野生型HBVポリメラーゼのアミノ酸残基300~832、301~832、302~832、303~832、304~832、305~832、306~832、307~832、308~832、309~832、310~832、311~832、312~832、313~832、314~832、315~832、316~832、317~832、318~832、319~832、320~832、325~832、326~832、327~832、328~832、329~832、330~832、331~832、332~832、333~832、334~832、335~832、又は336~832に対応するアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、表Jに提供されるように、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hは、独立して、リンカーを介して直接融合されるか又は作動可能に結合若しくは接続され得る。
更に、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドが提供される。様々な実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順序で、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hを含み、変異ポリペプチドは、スペーサードメインの全て又は一部を含まない(すなわち、スペーサードメイン又は領域の全て又は一部が欠失又は除去される)。様々な実施形態では、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドは、長さが800アミノ酸以下、例えば、795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、又は705アミノ酸以下である。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、N末端からC末端の順序で、末端タンパク質(TP)ドメインと、天然又は野生型HBVポリメラーゼのアミノ酸残基300~832、301~832、302~832、303~832、304~832、305~832、306~832、307~832、308~832、309~832、310~832、311~832、312~832、313~832、314~832、315~832、316~832、317~832、318~832、319~832、320~832、325~832、326~832、327~832、328~832、329~832、330~832、331~832、332~832、333~832、334~832、335~832、又は336~832に対応するアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、表Jに提供されるように、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hは、独立して、リンカーを介して直接融合されるか又は作動可能に結合若しくは接続され得る。
いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、配列番号5及び9のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5及び9のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、配列番号42若しくは46のポリペプチド、又は配列番号42若しくは46のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含まない。
いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号6及び10のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号6及び10のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号43若しくは47のポリペプチド、又は配列番号43若しくは47のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含まない。
いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来であり、配列番号8及び11のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号8及び11のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来であり、配列番号44若しくは48のポリペプチド、又は配列番号44若しくは48のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含まない。
いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号9及び12のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号9及び12のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号45若しくは49のポリペプチド、又は配列番号45若しくは49のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含まない。
いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、別のHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。いくつかの実施形態では、HBVポリメラーゼ内部欠失変異ポリペプチドは、プレコア、コア、X、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。
表C及び表Eに、例えば、HBVによって発現されるポリメラーゼ抗原に対する、免疫原性応答の促進、誘導、又は誘発に使用するための例示的なHBVポリメラーゼ内部欠失変異体を提供する。表D及び表Fに、例えば、HBVポリメラーゼスペーサー領域の全て又は一部に対応する、本明細書に記載のHBVポリメラーゼ内部欠失変異体から欠失又は除去され、したがって、HBVポリメラーゼ内部欠失変異体に含まれない、例示的な内部アミノ酸配列セグメントを提供する。
コア-ポリメラーゼ融合ポリペプチド
様々な実施形態では、本明細書に記載のトランケート型及び内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチドバリアントは、HBVコアポリペプチドに融合される。コアポリペプチドは、HBVポリメラーゼのN末端又はC末端のいずれかに位置付けられ得る。本明細書に記載されるように、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド、及びトランケート型又は内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチド変異体を含む融合ポリペプチドが更に提供される。いくつかの実施形態では、コア-Pol融合ポリペプチドは、本明細書に記載されるHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドを含み、N末端からC末端の順番で、本明細書に記載されるような、HBVコアポリペプチド及び内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチド変異体を含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載のトランケート型及び内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチドバリアントは、HBVコアポリペプチドに融合される。コアポリペプチドは、HBVポリメラーゼのN末端又はC末端のいずれかに位置付けられ得る。本明細書に記載されるように、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド、及びトランケート型又は内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチド変異体を含む融合ポリペプチドが更に提供される。いくつかの実施形態では、コア-Pol融合ポリペプチドは、本明細書に記載されるHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドを含み、N末端からC末端の順番で、本明細書に記載されるような、HBVコアポリペプチド及び内部欠失HBVポリメラーゼポリペプチド変異体を含む。
いくつかの実施形態では、コア-Pol融合ポリペプチドは、配列番号19~26のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号19~26のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。
いくつかの実施形態では、HBVコア-ポリメラーゼ内部欠失変異体融合タンパク質は、X、プレコア、コア、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。
コア-sAg融合タンパク質
HBVコアポリペプチド又はその免疫原性断片を含むN末端部分、及びHBV小型表面抗原、又はその免疫原性断片を含むC末端部分からなる融合タンパク質が更に提供される。様々な実施形態では、HBVコアポリペプチド又はその断片及びHBV小型表面抗原(sAg)又はその断片は、直接融合又は当接される。いくつかの実施形態では、HBVコアポリペプチド又はその断片及びHBV小型表面抗原(sAg)又はその断片は、リンカーを介して接続される。
HBVコアポリペプチド又はその免疫原性断片を含むN末端部分、及びHBV小型表面抗原、又はその免疫原性断片を含むC末端部分からなる融合タンパク質が更に提供される。様々な実施形態では、HBVコアポリペプチド又はその断片及びHBV小型表面抗原(sAg)又はその断片は、直接融合又は当接される。いくつかの実施形態では、HBVコアポリペプチド又はその断片及びHBV小型表面抗原(sAg)又はその断片は、リンカーを介して接続される。
HBVコアポリペプチド、又はその免疫原性断片
様々な実施形態では、コア-sAg融合タンパク質のHBVコアポリペプチド又はその免疫原性断片は、HBV遺伝子型A、B/C又はDから独立し得る。表Hに、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質で使用され得る例示的なHBVコアポリペプチドアミノ酸配列を提供する。
様々な実施形態では、コア-sAg融合タンパク質のHBVコアポリペプチド又はその免疫原性断片は、HBV遺伝子型A、B/C又はDから独立し得る。表Hに、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質で使用され得る例示的なHBVコアポリペプチドアミノ酸配列を提供する。
いくつかの実施形態では、コア-sAgl融合ポリペプチド中のコアポリペプチドは、配列番号64~66のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号64~66のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。
HBV小型表面抗原、又はその免疫原性断片
様々な実施形態では、コア-sAg融合タンパク質のHBV sAgポリペプチド又はその免疫原性断片は、独立して、HBV遺伝子型A、B、C又はDに由来し得る。以下の実施例1では、表1に、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質で使用され得る例示的なHBV sAgポリペプチドアミノ酸配列を提供する。
様々な実施形態では、コア-sAg融合タンパク質のHBV sAgポリペプチド又はその免疫原性断片は、独立して、HBV遺伝子型A、B、C又はDに由来し得る。以下の実施例1では、表1に、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質で使用され得る例示的なHBV sAgポリペプチドアミノ酸配列を提供する。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチド中のsAgポリペプチドは、配列番号1~4のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号1~4のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列、例えば、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のアミノ酸位置のあるセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含む配列を含むか又は該配列からなる。
コア-sAg融合タンパク質に関して、HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドは、同じ又は異なるHBV遺伝子型に由来し得る。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド及びHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含み、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、又は
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である。
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来である、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来である、又は
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、N末端からC末端の順番で、HBVコアポリペプチド及びHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含み、
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、又は
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である。
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、又は
・ コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、N末端からC末端の順番で、(i)配列番号65のアミノ酸配列、又は配列番号65と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含むか又は該配列からなるHBVコアポリペプチド、及び(ii)配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含むか又は該配列からなるHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、N末端からC末端の順番で、(i)配列番号66のアミノ酸配列、又は配列番号66と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含むか又は該配列からなるHBVコアポリペプチド、及び(ii)配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一の配列を含むか又は該配列からなるHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、HBV小型表面抗原アイソフォームを含むが、HBV培地表面抗原アイソフォーム又はHBV大型表面抗原アイソフォームを含まない。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、HBVプレS1ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、HBVプレS2ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、HBVプレS1ポリペプチド及びHBVプレS2ポリペプチドの両方を含まない。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型A由来の例示的なHBVプレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN(配列番号80)。
MQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN(配列番号80)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型B由来の例示的なHBVプレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN(配列番号81)。
MQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN(配列番号81)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型C由来の例示的なHBVプレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号82)。
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号82)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型D由来の例示的なHBVプレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN(配列番号83)。
MQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN(配列番号83)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、配列番号79~83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号79~83のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS2ポリペプチドを含まない。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型A由来の例示的なHBVプレS1-プレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPIKDHWPAANQVGVGAFGPGLTPPHGGILGWSPQAQGILTTVSTIPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN(配列番号85)。
MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPIKDHWPAANQVGVGAFGPGLTPPHGGILGWSPQAQGILTTVSTIPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN(配列番号85)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型B由来の例示的なHBVプレS1-プレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFKANSENPDWDLNPHKDNWPDANKVGVGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGLLTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRDTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN(配列番号86)。
MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFKANSENPDWDLNPHKDNWPDANKVGVGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGLLTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRDTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN(配列番号86)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型C由来の例示的なHBVプレS1-プレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号87)。
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号87)。
本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質に含まれていない、HBV遺伝子型D由来の例示的なHBVプレS1-プレS2コンセンサスポリペプチドを以下に示す。
MGQNLSTSNPLGFFPDHQLDPAFRANTANPDWDFNPNKDTWPDANKVGAGAFGLGFTPPHGGLLGWSPQAQGILQTLPANPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRNTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN(配列番号88)。
MGQNLSTSNPLGFFPDHQLDPAFRANTANPDWDFNPNKDTWPDANKVGAGAFGLGFTPPHGGLLGWSPQAQGILQTLPANPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRNTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN(配列番号88)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコア-sAg融合タンパク質は、配列番号84~88のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号84~88のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS1-プレS2ポリペプチドを含まない。
任意選択のポリペプチドリンカー
必要に応じて、コア-sAg融合タンパク質中のHBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドは、直接当接又は融合され得るか、又は1つ以上のペプチドリンカーによって接合、接続、又は結合され得る。様々な実施形態では、1つ以上のペプチドリンカーは、例えば、リンカー内、又は完全長の融合ポリペプチド内の、ポリアラニンリンカー、ポリグリシンリンカー、切断可能リンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選択される。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを接続するための本融合ポリペプチドで使用され得る例示的な融合タンパク質リンカーは、例えば、Chen,et al.,Adv Drug Deliv Rev.(2013)65(10):1357-1369に記載されている。いくつかの実施形態では、ポリアラニンリンカーは、2又は3個の連続するアラニン残基、例えば、AA、AAA、AAY、又はAAXを含むか又はそれからなり、Xは、任意のアミノ酸(例えば、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)である。いくつかの実施形態では、ポリグリシンリンカー、例えば、GG、GGG、GGS、GSG、又はGGGS(配列番号63)が使用される。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、2A切断可能ポリペプチドから選択される。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを接続するために使用され得る例示的な2A切断可能ポリペプチドは、例えば、Donnelly,et al.,J.Gen.Virol (2001),82,1027-1041及びChng,et al.,mAbs (2015)7:2,403-412に記載されている。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを結合するために使用され得る例示的な2A切断可能ポリペプチドとしては、フューリン認識/切断配列(例えば、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62))と任意選択的な組み合わせで、2A切断配列(例えば、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)、及びトセアアシグナウイルス(T2A))が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、フューリン認識/切断配列(例えば、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62))は、単一リンカーで2A切断可能ペプチド(例えば、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)、及びトセアアシグナウイルス(T2A))と組み合わせられるか又は融合される。例えば、Chng,et al.,mAbs(2015)7:2,403-412を参照されたい。いくつかの実施形態では、リンカーは、ブタテシオウイルス-1(P2A)リンカーを含む。様々な実施形態では、2A切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)のアミノ酸配列を含む、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。様々な実施形態では、2A切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。必要に応じて、ある特定の実施形態では、フューリン認識/切断配列は、2AリンカーのN末端又はC末端のいずれかに位置付けられ得る。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62)から選択されるフューリン認識/切断部位を含むか又は該配列からなる。表Jに、HBVコアポリペプチドとHBV sAgポリペプチドを結合又は接続するために使用され得る例示的なリンカーを提供する。
必要に応じて、コア-sAg融合タンパク質中のHBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドは、直接当接又は融合され得るか、又は1つ以上のペプチドリンカーによって接合、接続、又は結合され得る。様々な実施形態では、1つ以上のペプチドリンカーは、例えば、リンカー内、又は完全長の融合ポリペプチド内の、ポリアラニンリンカー、ポリグリシンリンカー、切断可能リンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選択される。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを接続するための本融合ポリペプチドで使用され得る例示的な融合タンパク質リンカーは、例えば、Chen,et al.,Adv Drug Deliv Rev.(2013)65(10):1357-1369に記載されている。いくつかの実施形態では、ポリアラニンリンカーは、2又は3個の連続するアラニン残基、例えば、AA、AAA、AAY、又はAAXを含むか又はそれからなり、Xは、任意のアミノ酸(例えば、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)である。いくつかの実施形態では、ポリグリシンリンカー、例えば、GG、GGG、GGS、GSG、又はGGGS(配列番号63)が使用される。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、2A切断可能ポリペプチドから選択される。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを接続するために使用され得る例示的な2A切断可能ポリペプチドは、例えば、Donnelly,et al.,J.Gen.Virol (2001),82,1027-1041及びChng,et al.,mAbs (2015)7:2,403-412に記載されている。HBVコアポリペプチド及びHBV sAgポリペプチドを結合するために使用され得る例示的な2A切断可能ポリペプチドとしては、フューリン認識/切断配列(例えば、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62))と任意選択的な組み合わせで、2A切断配列(例えば、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)、及びトセアアシグナウイルス(T2A))が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、フューリン認識/切断配列(例えば、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62))は、単一リンカーで2A切断可能ペプチド(例えば、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)、及びトセアアシグナウイルス(T2A))と組み合わせられるか又は融合される。例えば、Chng,et al.,mAbs(2015)7:2,403-412を参照されたい。いくつかの実施形態では、リンカーは、ブタテシオウイルス-1(P2A)リンカーを含む。様々な実施形態では、2A切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)のアミノ酸配列を含む、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。様々な実施形態では、2A切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる。必要に応じて、ある特定の実施形態では、フューリン認識/切断配列は、2AリンカーのN末端又はC末端のいずれかに位置付けられ得る。いくつかの実施形態では、切断可能リンカーは、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62)から選択されるフューリン認識/切断部位を含むか又は該配列からなる。表Jに、HBVコアポリペプチドとHBV sAgポリペプチドを結合又は接続するために使用され得る例示的なリンカーを提供する。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、長さが450アミノ酸以下、例えば、445、440、435、430、425、420、415、又は410アミノ酸以下である。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、X、プレコア、プレS1、プレS2、及びポリメラーゼからなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない。
いくつかの実施形態では、コア-sAg融合タンパク質は、配列番号38~41のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つ、配列番号41と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。
シグナル又はリーダー配列
様々な実施形態では、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、例えば、ポリペプチドの細胞内輸送をプロテアソーム又はリソソーム区画に方向付けるために、シグナル配列又はシグナルペプチドを含む。様々な実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、N末端及び/又はC末端にシグナル配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、N末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に方向付けるタンパク質から選択されるソースタンパク質由来である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、コロニー刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、組織型プラスミノゲン活性化因子(PLAT、t-PA)、C-Cモチーフケモカインリガンド7(CCL7、MCP-3)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10(CXCL10、IP-10)、カテニンベータ1(CTNNB1)、CD74(p33;DHLAG;HLADG;Ia-ガンマ、インバリアント鎖)、血清アルブミン(ALB)、ポリユビキチンB/C(UBB/UBC)、カルレティキュリン(CALR)、水泡性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV-G)、リソソーム膜タンパク質1(LAMP-1)、及びリソソーム膜タンパク質2(LAMP-2)から選択されるソースタンパク質由来である。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、配列番号67~76のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号67~76のうちのいずれか1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列から選択される。ある特定の実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、LAMP-1からのN末端及びC末端シグナル配列、例えば、それぞれ配列番号77及び78を含む。表Lに、本免疫原性ポリペプチドで使用され得る例示的なシグナル配列を提供する。
様々な実施形態では、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドは、例えば、ポリペプチドの細胞内輸送をプロテアソーム又はリソソーム区画に方向付けるために、シグナル配列又はシグナルペプチドを含む。様々な実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、N末端及び/又はC末端にシグナル配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、N末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に方向付けるタンパク質から選択されるソースタンパク質由来である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、コロニー刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、組織型プラスミノゲン活性化因子(PLAT、t-PA)、C-Cモチーフケモカインリガンド7(CCL7、MCP-3)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10(CXCL10、IP-10)、カテニンベータ1(CTNNB1)、CD74(p33;DHLAG;HLADG;Ia-ガンマ、インバリアント鎖)、血清アルブミン(ALB)、ポリユビキチンB/C(UBB/UBC)、カルレティキュリン(CALR)、水泡性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV-G)、リソソーム膜タンパク質1(LAMP-1)、及びリソソーム膜タンパク質2(LAMP-2)から選択されるソースタンパク質由来である。様々な実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、配列番号67~76のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号67~76のうちのいずれか1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列から選択される。ある特定の実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、LAMP-1からのN末端及びC末端シグナル配列、例えば、それぞれ配列番号77及び78を含む。表Lに、本免疫原性ポリペプチドで使用され得る例示的なシグナル配列を提供する。
更に、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドを作製するための方法が提供される。いくつかの実装では、本方法は、ペプチド合成を使用して免疫原性ポリペプチドを構築することを含む。いくつかの実装では、本方法は、合成又は組換えDNA技術を使用して、二価抗原のポリペプチドのそれぞれをコードし、発現ベクターからポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを構築することを含む。いくつかの実装では、本方法は、ポリヌクレオチドを1つ以上のベクターに挿入し、コードされたポリペプチドを細胞内で発現させることを更に含み得る。これは、既知の組換え技術を用いて行うことができる。
3.免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチドを含むベクター、及びそのようなポリヌクレオチド又は発現ベクターを含む宿主細胞(例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、細菌細胞、例えば大腸菌)が提供される。本明細書では、本明細書に提供される免疫原性ポリペプチドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにそのようなポリヌクレオチド配列を含む発現カセット及びベクター、例えば、宿主細胞、例えば哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが提供される。様々な実施形態では、ポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、自己増幅RNA(SAM)、自己複製RNA、又は自己増幅レプリコンRNA(RepRNA)を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、アルファウイルス自己複製又は自己増幅RNAレプリコンRNA(RepRNA)を含むか、それから発現される。ワクチン送達のモードとしての自己複製RNA及び自己増幅レプリコンRNAは、例えば、Tews,et al.,Methods Mol Biol.(2017)1499:15-35;Demoulins,et al.,Methods Mol Biol.(2017)1499:37-75;Englezou,et al.,Mol Ther Nucleic Acids.(2018)12:118-134;McCollough,et al.,Vaccines(Basel).(2014)2(4):735-54;及びMcCollough,et al.,Mol Ther Nucleic Acids.(2014)3:e173に記載されている。
本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチドを含むベクター、及びそのようなポリヌクレオチド又は発現ベクターを含む宿主細胞(例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、細菌細胞、例えば大腸菌)が提供される。本明細書では、本明細書に提供される免疫原性ポリペプチドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにそのようなポリヌクレオチド配列を含む発現カセット及びベクター、例えば、宿主細胞、例えば哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが提供される。様々な実施形態では、ポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、自己増幅RNA(SAM)、自己複製RNA、又は自己増幅レプリコンRNA(RepRNA)を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、アルファウイルス自己複製又は自己増幅RNAレプリコンRNA(RepRNA)を含むか、それから発現される。ワクチン送達のモードとしての自己複製RNA及び自己増幅レプリコンRNAは、例えば、Tews,et al.,Methods Mol Biol.(2017)1499:15-35;Demoulins,et al.,Methods Mol Biol.(2017)1499:37-75;Englezou,et al.,Mol Ther Nucleic Acids.(2018)12:118-134;McCollough,et al.,Vaccines(Basel).(2014)2(4):735-54;及びMcCollough,et al.,Mol Ther Nucleic Acids.(2014)3:e173に記載されている。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、互換的にヌクレオチドのポリマー形態を指し、RNA、cDNA、ゲノムDNA、並びに上記の合成形態及び混合ポリマーの、センス鎖及びアンチセンス鎖の両方を含む。本明細書で使用する場合、核酸分子という用語は、ポリヌクレオチドという用語と互換的であり得る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドとは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、又はヌクレオチドのいずれかの種類の修飾された形態、及びこれらの組み合わせを指す。この用語はまた、DNAの一本鎖形態及び二本鎖形態も含むが、これらに限定されない。加えて、ポリヌクレオチド、例えばcDNA又はmRNAは、自然発生及び/又は非自然発生ヌクレオチド結合によって一緒に結合された、自然発生ヌクレオチド及び修飾ヌクレオチドのいずれか又は両方を含み得る。核酸分子は、化学的又は生化学的に修飾されてもよく、又は当業者に容易に理解されるように、非天然又は誘導体化ヌクレオチド塩基を含有してもよい。そのような修飾としては、例えば、標識、メチル化、類似体による自然発生ヌクレオチドの1つ以上の置換、ヌクレオチド間修飾、例として、非荷電結合(uncharged linkage)(例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメート等)、荷電結合(charged linkage)(例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等)、懸垂部分(例えば、ポリペプチド)、インターカレータ(例えば、アクリジン、ソラレン等)、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合(例えば、αアノマー核酸等)が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的な二本鎖型(duplexed)、三重鎖、ヘアピン型(hairpinned)、円形、及びパドロック高次構造(padlocked conformation)を含む、任意のトポロジカル高次構造(topological conformation)を含むことも意図される。核酸配列への参照は、別段明記されない限り、その相補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子の参照は、その相補的配列を有する相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、所望のウイルス発現ベクター又は宿主細胞における改善された発現のためのコドンバイアスポリヌクレオチドを含む。
本明細書で使用する場合、「置換」とは、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる、1つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置換を示す。
「単離された」核酸とは、その自然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常は含有する細胞中に含有される核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外、又はその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。「免疫原性ポリペプチドをコードする単離された核酸」とは、そのような免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上の拡散分子を指し、単一のベクター又は複数の別個のベクター内のそのような核酸分子(複数可)、及び宿主細胞内の1つ以上の位置に存在するそのような核酸分子(複数可)が挙げられる。
「ポリヌクレオチドバリアント」とは、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリヌクレオチドと、1つ以上の置換、欠失、付加、及び/又は挿入が、典型的に異なるポリヌクレオチドである。そのようなバリアントは、自然発生であってもよく、又は例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列の1つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のコードされたポリペプチドの1つ以上の生物学的活性を評価することによって、及び/又は当技術分野で周知のいくつかの技術のいずれかを用いて、合成的に生成されてもよい。
いくつかの実施形態では、核酸分子は、所望の宿主細胞、例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞、例えば大腸菌(E.coli)細胞における発現を増強するように、コドンバイアスされている。したがって、本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供され、ポリヌクレオチドは、コドンバイアスされており、置き換え異種シグナル配列を含み、及び/又はmRNA不安定性要素が排除されている。コドンにバイアスされた核酸を作製するための方法は、例えば、米国特許第5,965,726号;同第6,174,666号;同第6,291,664号;同第6,414,132号;及び、同第6,794,498号に記載される方法を適合させることによって行うことができる。所望のウイルス発現ベクターからの、かつ/又は所望の宿主細胞における免疫原性ポリペプチドの発現のための好ましいコドン用法は、例えば、kazusa.or.jp/codon/;及びgenscript.com/tools/codon-frequency-tableに提供されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、表Cに提供されるように、配列番号27~37及び89~94からなる群から選択される核酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%同一、又は100%同一である。
必要に応じて、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドのうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドの3’末端は、1つ又は複数のタンデム停止コドン、例えば、2つ以上のタンデムTAG(「アンバー」)、TAA(「オーカー」)、又はTGA(「オパール」又は「アンバー」)停止コドンを含む。複数のタンデム停止コドンは同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に記載されるように、1つ以上の制御配列に作動可能に結合された、免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現カセットが更に提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、構成的プロモーターに作動可能に結合され、構成的プロモーターの制御下にある。いくつかの実施形態では、プロモーターは、サイトメガロウイルスの主要前初期(cytomegalovirus major immediate-early、CMV)、チキンベータアクチンプロモーター(CAG)と融合したCMVエンハンサ、ヒト伸長因子-1α(HEF-1α)、マウスサイトメガロウイルス(マウスCMV)、チャイニーズハムスター伸長因子-1α(CHEF-1α)、及びホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)から選択される。
4.ベクター及び宿主細胞
本明細書に記載される、免疫原性ポリペプチドのうちの1つ以上をコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又はそのようなポリヌクレオチドを含む発現カセットを含むベクターが更に提供される。ベクターは、任意のタイプ、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであり得る。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体(bacterial artificial chromosome:BAC)及び酵母人工染色体(yeast artificial chromosome:YAC)、並びにバクテリオファージ、又は植物若しくは動物(ヒト含む)ウイルスに由来するベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、提案される宿主細胞によって認識される複製起点を含むことができ、発現ベクターの場合、プロモーター、及び宿主細胞によって認識される他の制御領域を含むことができる。追加の実施形態では、ベクターは、プロモーター及び任意選択的な追加の制御性要素に作動可能に結合された、本開示の1つ以上の免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主において自律複製することができる(例えば、細菌複製起点を有するベクターは、細菌内で複製することができる)。他のベクターは、宿主への導入時に宿主のゲノムに組み込むことができ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。ベクターとしては、本明細書に開示される免疫原性ポリペプチドの組換え生成に好適なベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される、免疫原性ポリペプチドのうちの1つ以上をコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又はそのようなポリヌクレオチドを含む発現カセットを含むベクターが更に提供される。ベクターは、任意のタイプ、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであり得る。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体(bacterial artificial chromosome:BAC)及び酵母人工染色体(yeast artificial chromosome:YAC)、並びにバクテリオファージ、又は植物若しくは動物(ヒト含む)ウイルスに由来するベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、提案される宿主細胞によって認識される複製起点を含むことができ、発現ベクターの場合、プロモーター、及び宿主細胞によって認識される他の制御領域を含むことができる。追加の実施形態では、ベクターは、プロモーター及び任意選択的な追加の制御性要素に作動可能に結合された、本開示の1つ以上の免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主において自律複製することができる(例えば、細菌複製起点を有するベクターは、細菌内で複製することができる)。他のベクターは、宿主への導入時に宿主のゲノムに組み込むことができ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。ベクターとしては、本明細書に開示される免疫原性ポリペプチドの組換え生成に好適なベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、それが結合される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターと、導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターとを含む。いくつかのベクターは、本出願の核酸分子又はポリヌクレオチドを送達するのに適している。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合された核酸の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書では、発現ベクターと呼ばれる。
「作動可能に結合された」という用語は、通常は物理的に結合され、互いに機能的関係にある、2つ以上の核酸配列又はポリペプチド配列要素を指す。例として、核酸配列要素との関連において、プロモーターは、プロモーターがコード配列の転写又は発現を開始又は調節することができる場合、コード配列に作動可能に結合され、この場合、コード配列は、「プロモーターの制御下」にあるものとして理解されるべきである。
ベクターの選択は、従う組換え手順及び使用する宿主に依存する。宿主細胞へのベクターの導入は、とりわけ、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクタミントランスフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス感染によって、又は本明細書に記載されるように、対象への投与を介して達成され得る。ベクターは、自律的に複製され得るか、又はそれらが組み込まれた染色体と一緒に複製され得る。ある特定の実施形態では、ベクターは、1つ以上の選択マーカを含有する。マーカの選択は、選択される宿主細胞に依存してもよい。これらとしては、カナマイシン、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ゼオシン、単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ遺伝子(HSV-TK)、及びマウス由来ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子(dhfr)が挙げられるが、これらに限定されない。免疫原性ポリペプチドを単離するために使用され得るタンパク質又はペプチドをコードする1つ以上の核酸分子に作動可能に結合された、本明細書に記載される免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上の核酸分子を含むベクターも、本開示の対象になる。これらのタンパク質又はペプチドとしては、グルタチオン-S-転移酵素、マルトース結合タンパク質、金属結合ポリヒスチジン、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、及びβ-ガラクトシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、使用されるベクターは、pcDNA(商標)3.1+(ThermoFisher、MA)である。
いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。必要に応じて、ウイルスベクターは、自己複製RNAウイルスを含むDNAウイルス又はRNAウイルスであり得る。自己複製RNAウイルスとしては、アルファウイルスが挙げられ、例えば、Lundstrom,Molecules.(2018)23(12).pii:E3310(PMID:30551668);及びLjungberg,et al.,Expert Rev Vaccines.(2015)14(2):177-94)に記載されている。様々な実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、自己複製アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水泡性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科(例えば、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス)、アレナウイルス科(例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマンマレナウイルス(PI_CV))、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス)、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、例えば、HSV-1)、パルボウイルス科(例えば、パルボウイルスH1)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、レオウイルス科(例えば、レオウイルス)、レトロウイルス科(例えば、レンチウイルス)、ピコルナウイルス科(例えば、コクサッキーウイルス、セネカバレーウイルス、ポリオウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス(NDV))、ラブドウイルス科(例えば、マラバベシクロウイルス及び水泡性口内炎ウイルス(VSV)を含むベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス、例えば、自己複製アルファウイルス;スインドビスウイルス)、エンテロウイルス科(例えば、エコーウイルス)からなる群から選択されるウイルスファミリー由来である。本免疫原性ポリペプチドを発現するために使用される例示的な修飾ワクシニアウイルスベクターは、例えば、国際公開第2019/134049号に記載されている。
いくつかの実施形態では、ウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)(NCBI:txid11623)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス)(NCBI:txid2169993)、グアナリトウイルス(GTOV)(NCBI:txid45219)、アルゼンチンマムアレナウイルス(別名、フニンウイルス(JUNV))(NCBI:txid2169991)、ラッサウイルス(LASV)(NCBI:txid11620)、ルジョウイルス(LUJV)(NCBI:txid649188)、マクポウイルス(MACV)(NCBI:txid11628)、ブラジルマムアレナウイルス(別名、サビアウイルス(SABV))(NCBI:txid2169992)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)(NCBI:txid46919)から選択されるアレナウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクターである。本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドの送達及び発現ビヒクルとして使用され得る例示的なアレナウイルスベクターは、例えば、国際公開第2009/083210号;同第2015/183895号;同第2016/075250号;同第2017/198726号;及び米国特許第9,943,585号及び同第10,342,861号に記載されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ウイルス発現ベクターは、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス(例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス)に由来するアデノウイルスベクターである。様々な実施形態では、アデノウイルスベクターは、アデノウイルス血清型5(Ad5)、アデノウイルス血清型26(Ad26)、アデノウイルス血清型34(Ad34)、アデノウイルス血清型35(Ad35)、アデノウイルス血清型48(Ad48)、チンパンジーアデノウイルス(例えば、ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)、ChAd147(AdC147)、ゴリラアデノウイルス(例えば、GC44、GC45、GC46)、及びアカザルアデノウイルス(例えば、RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)から選択される。本明細書に記載の免疫原性ポリペプチドの送達及び発現ビヒクルとして使用され得る例示的なチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザルアデノウイルスベクターは、例えば、国際公開第2012/172277(ChAdOx1)号、同第2017/221031(ChAdOx2)号、同第2019/076880号;同第2019,076877号;Andrabi et al.,(2019)Cell Reports 27:2426-2441Guo,et al.,Hum Vaccin Immunother.(2018)14(7):1679-1685;Abbink,et al.,J Virol.(2015)89(3):1512-22;and Abbink,et al.,J Virol.(2018)92(6).pii:e01924-17に記載されている。
様々な実施形態では、ウイルス発現ベクターは、複製することができないか(すなわち、複製欠損又は複製欠失)、例えば、野生型ウイルスベクター(すなわち、複製弱毒化)と比較して、複製の能力が低減若しくは減少しているか、又は複製能力がある。様々な実施形態では、ウイルス発現ベクターは、例えば、国際公開第2009/083210号及び同第2017/076988号に記載されるように、2セグメント化ゲノムを有する複製欠損又は複製欠失のアレナウイルスベクターである。様々な実施形態では、ウイルス発現ベクターは、例えば、国際公開第2016/075250号、同第2017/076988号、及び同第2017/198726号に記載されるように、3セグメント化ゲノムを有する複製弱毒化アレナウイルスベクターである。
本明細書に記載されるように、免疫原性ポリペプチド又は免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクターのうちの1つ以上をコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む宿主細胞が更に提供される。様々な宿主細胞のいずれかを使用することができる。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えば大腸菌(E.coli)である。別の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)系若しくはCHO起源の細胞株(例えば、CHO-S、CHO DG44、ExpiCHO(商標)、CHOZN(登録商標)ZFN修飾GS-/-CHO細胞株、CHO-K1、CHO-K1a)、COS細胞、BHK細胞、NSO細胞、又はBowesメラノーマ細胞である。ヒト宿主細胞の例は、とりわけ、HeLa、911、AT1080、A549、及びHEK293(例えば、HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293(商標))である。加えて、免疫原性ポリペプチドは、ピキア属(例えば、Powers et al.,J Immunol Methods.251:123-35 (2001)参照)、Hanseula、又はSaccharomycesなどの酵母細胞で発現させることができる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞、及び継代数を問わずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、親細胞と核酸含有量が完全に同一でない場合があるが、変異を含有する場合がある。最初に形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
必要に応じて、宿主細胞は、本明細書中に記載されるように、1つ以上の免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドで、安定して又は一過性に形質移入され得る。必要に応じて、宿主細胞は、本明細書中に記載されるように、1つ以上の免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクターに感染し得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載されるように、1つ以上の免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上の複製弱毒化ベクター又は複製可能ベクターに感染する、及び該ベクターを伝搬させることができる。ウイルスベクターに感染する、及び/又はウイルスベクターを伝搬するのに有用な例示的な細胞としては、BHK-21、A 549、Vero、及びHEK 293(例えば、HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293(商標))細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、例えば、MDCK、Caco-2、又はCalu-3宿主細胞などの宿主細胞は、コクサッキーウイルス及びアデノウイルス受容体(CAR)を発現する。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
5.医薬組成物/免疫原性組成物
本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上、又は本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチド、又はそのようなポリヌクレオチドのうちの1つ以上を含むウイルス発現ベクターと、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物又は免疫原性組成物が提供される。「薬学的に許容される賦形剤」としては、米国食品医薬品局によって、ヒト又は家畜での使用が許容されるものとして承認されている、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられる。
本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上、又は本明細書に記載されるような、免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチド、又はそのようなポリヌクレオチドのうちの1つ以上を含むウイルス発現ベクターと、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物又は免疫原性組成物が提供される。「薬学的に許容される賦形剤」としては、米国食品医薬品局によって、ヒト又は家畜での使用が許容されるものとして承認されている、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられる。
一般に、本明細書に記載の医薬組成物は免疫原性である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上)の免疫原性HBVポリペプチド、又は免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上)をコードする1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上)のポリヌクレオチド、又は免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドのうちの1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上)を含有する1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上)のウイルス発現ベクターの治療有効量を含む。
様々な薬学的に許容される希釈剤、キャリア、及び賦形剤、並びに医薬組成物の調製及び使用のための技術は、本開示に照らして当業者に公知である。例示的な医薬組成物、並びに薬学的に許容される希釈剤、キャリア、及び賦形剤はまた、例えば、Loyd V.Allen Jr(編集)、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」第22版(2012年)、Pharmaceutical Press;Brunton、Knollman、及びHilal-Dandan、「Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics」第13版(2017年)、McGraw-Hill Education / Medical;McNally及びHastedt(編集)、「Protein Formulation and Delivery」第2版(2007年)、CRC Press;Banga、「Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems」第3版(2015年)、CRC Press;Lars Hovgaard、Frokjaer、及びvan de Weert(編集)、「Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins」第2版(2012年)、CRC Press;Carpenter及びManning(編集)、「Rational Design of Stable Protein Formulations:Theory and Practice」(2002年)、Springer(「Pharmaceutical Biotechnology」(第13巻));Meyer(編集)、「Therapeutic Protein Drug Products:Practical Approaches to Formulation in the Laboratory,Manufacturing,and the Clinic」(2012年)、Woodhead Publishingに記載されている。
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチド又はベクターは、脂質ナノ粒子に製剤化される。例えば、免疫原性HBVポリペプチドが自己複製又は自己増幅RNA分子から発現されるいくつかの実施形態では、自己複製又は自己増幅RNAは、脂質ナノ粒子(LNP)に製剤化され得る。本明細書で使用する場合、「脂質ナノ粒子」という用語は、約10~約1000ナノメートルの平均直径を有し、親油性分子を可溶化することができる固体脂質コアマトリックスを含む、1つ以上の球状ナノ粒子を指す。ある特定の実施形態では、脂質コアは、界面活性剤(例えば、乳化剤)によって安定化され、トリグリセリド(例えば、トリステアリン)、ジグリセリド(例えば、ベヘン酸グリセリル)、モノグリセリド(例えば、モノステアリン酸グリセロール)、脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、ステロイド(例えば、コレステロール)、及びこれらの組み合わせを含むワックス(例えば、パルミチン酸セチル)のうち、1つ以上を含むことができる。脂質ナノ粒子は、例えば、Petrilli et al.,Curr Pharm Biotechnol.15:847-55,2014;並びに、米国特許第6,217,912号;同第6,881,421号;同第7,402,573号;同第7,404,969号;同第7,550,441号;同第7,727,969号;同第8,003,621号;同第8,691,750号;同第8,871,509号;同第9,017,726号;同第9,173,853号;同第9,220,779号;同第9,227,917号;及び同第9,278,130号に記載されており、その各々は、参照によりその全体が組み込まれる。一実施形態では、本明細書に記載の免疫原性HBVポリペプチドのうちの1つ以上をコードする自己複製又は自己増幅RNA分子は、例えば、Demoulins,et al.,Nanomedicine.(2016)Apr;12(3):711-722及びDemoulins,et al.,J Control Release.(2017)Nov 28;266:256-271に記載されるように、ポリエチレンイミン(PEI)-ポリプレックス送達ビヒクルに製剤化又は縮合され、これらはナノ粒子であり得る。
免疫原性HBVポリペプチドがウイルス発現ベクターから発現される実施形態では、ウイルス発現ベクターは、所望の投与経路用に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は皮内投与に適した等張性の薬学的に許容される水溶液又は懸濁液として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、ウイルス発現ベクターは、粘膜用に、例えば、口腔内、鼻腔内、膣内、又は直腸内送達用に製剤化され得る。本明細書に記載の医薬組成物及び方法で使用され得るウイルス発現ベクターの例示的な製剤は、例えば、Manfredsson及びBenskey(編集)、「Viral Vectors for Gene Therapy:Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology)」2019,Book 1937 in Methods in Molecular Biology Series,Humana Press;国際公開第2017/013169号(非晶質糖及び低塩濃度の存在下での水性混合物又は凍結乾燥組成物中のアデノウイルスベクターの製剤化);及びKumru,et al.,J Pharm Sci.(2018)Nov;107(11):2764-2774(トリスで緩衝され、安定化添加剤としてプロリン、ラクトース、及びマンニトールを含む水性製剤化)に記載されている。アレナウイルスベクターの製剤は、例えば、国際公開第2009/083210号;同第2016075250号及び同第2017/198726号に記載されている。ある特定の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、例えば、Zaric,et al.,Expert Opin Drug Deliv.(2017)Oct;14(10):1177-1187に記載されるように、マイクロニードル媒介送達を介して送達される。
いくつかの実施形態では、各キャリア、希釈剤、又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性であり、対象に有害ではないという意味で、「許容される(acceptable)」。多くの場合、薬学的に許容されるキャリアは、pH緩衝水溶液である。薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる:水;緩衝液、例えば、約6.0~約8.0の範囲のpKaを有する緩衝液、例えば、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、グリシン-グリシン、HEPES、HEPPSO、HEPPS、イミダゾール、ビシン、トリシン、トリス、及びビス-トリスから選択される、例えば、生理学的に許容される緩衝液;ラクトース、トレハロース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;セルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張性生理食塩水;ハンクス液、リンゲル液、エチルアルコール;リン酸緩衝液;アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジンを含むが、これらに限定されない、荷電アミノ酸);並びに、医薬製剤に使用される、他の非毒性適合性物質。ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
1つの特定の製剤では、本明細書に記載のアレナウイルスベクター(例えば、LCMV又はピチンデマムアレナウイルスベクター(PICV))は、中性又はほぼ中性のpHで約6.0~約8.0の範囲のpKaを有する生物学的適合性緩衝液(例えば、HEPES及びNaCI)と、非イオン性界面活性剤(例えば、PLURONIC(登録商標)F68(別名、ポロキサマー188))と、を含む等張性水溶液中に製剤化される。1つの特定の製剤では、本明細書に記載のアレナウイルスベクター(例えば、LCMV又はピチンデマムアレナウイルスベクター)は、pH7.4でHEPES緩衝液、NaCl、及びPLURONIC(登録商標)F68(別名、ポロキサマー188)を含む等張性水溶液中に製剤化される。Schleiss,et al.(Clin Vaccine Immunol.2017 Jan 5;24(1):e00300-16)には、25mMのHEPES、150mMのNaCl、0.01%のPLURONIC(登録商標)F68(pH7.4)の希釈剤中にLCMVベクターを製剤化するLCMVが記載されており、本明細書に記載のアレナウイルスベクターを製剤化するために使用され得る。-60℃未満に凍結する前に、最終濃度10%のソルビトールを添加した。
医薬組成物の製剤化及び送達方法は、概して、治療される部位及び疾患に従って適合される。例示的な製剤としては、非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与に適した製剤が挙げられ、ミセル、リポソーム、又は薬物放出カプセル(徐放性のために設計された生体適合性コーティング内に組み込まれた、活性薬剤)に封入された製剤;摂取可能な製剤;クリーム、軟膏、及びゲルなどの局所使用のための製剤;並びに、吸入剤、エアロゾル、及びスプレーなどの他の製剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮下投与、又は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、粘膜、例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内投与のために製剤化される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、無菌である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、4.5~8.5、4.5~6.5、6.5~8.5、6.0~8.0、6.5~8.5の範囲のpH、又は約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.5、約8.0、又は約8.5のpHを有する。一実施形態では、医薬組成物は、240~260又は250~330mOsmol/Lの範囲のモル浸透圧濃度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、等張性又はほぼ等張性である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体又は固体である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水溶液又は懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥されているか、又は冷凍液である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、併用療法で使用するために、1つ以上の追加の治療薬、例えば、第2の治療薬、又は第2及び第3の治療薬を更に含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを更に含む。本明細書に記載の免疫原性HBVポリペプチド、そのような免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びそのような免疫原性HBVポリペプチドを発現するベクターと共配合又は同時投与され得る例示的なアジュバントとしては、本明細書及びLi,et al.,Curr Issues Mol Biol.(2017)22:17-40に記載されるように、サイトカイン、ケモカイン、免疫共刺激分子、Toll様受容体アゴニスト、又は免疫抑制経路の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の免疫原性HBVポリペプチド、そのような免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びそのような免疫原性HBVポリペプチドを発現するベクターと共配合又は同時投与され得る他のアジュバントとしては、ミネラル塩(例えば、アルミニウム塩(例えば、ミョウバン)、リン酸カルシウム、不完全フロインドアジュバント)、脂質粒子(例えば、MF59、コクリレート、ウイルス様粒子)、微粒子(例えば、ビロソーム、ポリ乳酸(PLA)、ポリ[ラクチド-コグリコリド](PLG))、免疫相乗剤(例えば、dsRNA:ポリ(I:C)、ポリ-IC:LC、モノホスホリノリピドA(MPL)、LPS、フラジェリン、イミダゾキノリン:イミキモド(R837)、レシキモド(848)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、ムラミルジペプチド(MDP)、サポニン(QS-21))、及び粘膜アジュバント(例えば、コレラ毒素(CT)、易熱性エンテロトキシン(LTK3及びLTR72)、キトサン)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の免疫原性HBVポリペプチド、そのような免疫原性HBVポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びそのような免疫原性HBVポリペプチドを発現するベクターと共配合又は同時投与され得るアジュバントは、Apostolico,et al.,J Immunol Res.(2016)2016:1459394に要約されている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、2つ以上の免疫原性HBVポリペプチド、そのような免疫原性HBVポリペプチドをコードする2つ以上のポリヌクレオチド、又はそのような免疫原性HBVポリペプチドを発現する2つ以上のベクターの混合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、2つ以上の免疫原性HBVポリペプチド、そのような免疫原性HBVポリペプチドをコードする2つ以上のポリヌクレオチド、又はそのような免疫原性HBVポリペプチドを発現する2つ以上のベクターを含む。
様々な実施形態では、免疫原性組成物は、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドか、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクターを含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
様々な実施形態では、免疫原性組成物は、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドか、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクターを含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
様々な実施形態では、免疫原性組成物は、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドか、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクターを含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
免疫原性組成物中のコア-sAg融合ポリペプチドに関して、いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92の核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29若しくは90の核酸配列、又は配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
必要又は所望に応じて、HBVポリメラーゼポリペプチド変異体及びHBVコア-sAg融合タンパク質は、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で免疫原性組成物中に提供され得る。様々な実施形態では、比は、プラーク形成単位(PFU)、フォーカス形成単位(FFU)、感染単位(IU)、又はウイルス粒子(vp)の単位で測定され得る。
様々な実施形態では、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAである。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド又はHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。必要又は所望に応じて、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で提供され得る。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む。
様々な実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーから独立している。様々な実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、同じ分類ファミリー由来でも又は異なる分類ファミリー由来でもあり得る。例えば、いくつかの実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターの両方は、アデノウイルス科、アレナウイルス科、又はポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))由来である。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である。いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクター由来である。いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクター由来である。
様々な実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である。
6.治療方法
更に、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発するための方法が提供される。また、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療又は予防する方法が提供される。また、感染した個体におけるHBV複製を阻害する方法が提供される。更に、HBV感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法が提供される。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるように、対象に有効量の免疫原性組成物を投与することを含む。様々な実施形態では、「対象」又は「個体」は、ヒト、ウッドチャック、ペキンダック、マウス又は非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー)である。
更に、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発するための方法が提供される。また、それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療又は予防する方法が提供される。また、感染した個体におけるHBV複製を阻害する方法が提供される。更に、HBV感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法が提供される。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるように、対象に有効量の免疫原性組成物を投与することを含む。様々な実施形態では、「対象」又は「個体」は、ヒト、ウッドチャック、ペキンダック、マウス又は非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー)である。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療する」又は「治療すること」とは、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び/又は症状の程度の減少、進行の遅延、及び/又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」又は「治療すること」は、以下のa)疾患若しくは状態を阻害すること(例えば、疾患若しくは状態から生じる1つ以上の症状を減少させること、及び/又は疾患若しくは状態の程度を減少させること)、b)疾患又は状態に関連する1つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること(例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること)、及びc)疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び/又は生存期間を延長することのうちの1つ以上を含み得る。
本明細書で使用する場合、「遅延させる」とは、疾患又は状態の発症を延期、妨害、遅延、阻止、安定化、及び/又は延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患及び/又は個体の病歴に応じて、様々な時間長であることができる。当業者には明らかなように、十分な又は有意な遅延は、事実上、個体が疾患又は状態を発症しないという点で、予防を包含することができる。
本明細書で使用する場合、「予防する」又は「予防」又は「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病に対して保護するレジメンを指す。したがって、「予防」とは、疾患の兆候が対象において検出可能になる前の治療(例えば、治療物質の投与)を、対象に行うこと(例えば、対象における検出可能な感染病原体(例えば、ウイルス)が存在しない状態で、対象に治療物質を投与すること))に関する。対象は、疾患又は障害の発症又は発病に関連することが知られている1つ以上のリスク因子を有する個体など、疾患又は障害を発症するリスクのある個体であってもよい。したがって、ある特定の実施形態では、「HIV感染症を予防すること」という用語は、検出可能なHIV感染症を有しない対象に、抗HIV治療物質を投与することを指す。抗HBV予防療法の対象は、HBVウイルスに罹患するリスクのある個体であってもよいことが理解される。予防は、100%の成功率を必要としないことも理解される。場合によっては、予防は、感染のリスクの低減として理解されてもよいが、感染の発生の完全な排除ではない。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのみ十分な量の免疫原性組成物を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、免疫原性組成物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変化する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。有効量は、1つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、1つ以上の治療薬を投与する文脈において考慮することができ、1つ以上の他の薬剤と併用することで、望ましい又は有益な結果が達成されてもよいか、又は達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられる。任意の同時投与される化合物の適切な用量は、化合物の併用作用(例えば、相加効果又は相乗効果)のために低下されてもよい。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、又は本明細書に記載されるような、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、本明細書に記載されるような、コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターの混合物を含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
投与される免疫原性組成物中のコア-sAg融合ポリペプチドに関して、いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92の核配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、上記及び本明細書に記載されるように、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウイルス)、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーから独立している。様々な実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、同じ分類ファミリー由来でも又は異なる分類ファミリー由来でもあり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターの両方は、アデノウイルス科、アレナウイルス科、又はポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))由来である。
いくつかの実施形態では、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である。いくつかの実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクター由来である。いくつかの実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))から選択されるアレナウイルスベクター由来である。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である。いくつかの実施形態では、投与される免疫原性組成物中の第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、投与される免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。そのような免疫原性組成物は、プライミング組成物及び/又はブースティング組成物中で投与され得る。
様々な実施形態では、対象はHBVに感染しているか、HBVに感染している疑いがあるか、又はHBVに感染するリスクがある。本明細書で使用する場合、「リスクがある個体」とは、治療される状態を発症するリスクがある個体を指す。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患又は状態を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載される方法の治療前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、1つ以上のいわゆるリスク因子を有することを意味し、リスク因子は、疾患又は状態の発症と相関する測定可能なパラメータであり、当技術分野において公知である。これらのリスク因子のうちの1つ以上を有する個体は、これらのリスク因子を有さない個体よりも疾患又は状態を発症する確率が高い。様々な実施形態では、対象は、HBVに慢性感染しており、例えば、HBVに6ヶ月超感染している。典型的には、個体は、慢性B型肝炎感染症に罹患しているが、HBVに急性感染している人々を治療することは、本開示の範囲内である。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、HBVに急性感染している。いくつかの実施形態では、対象は、D型肝炎ウイルス(HDV)と同時感染している。
様々な実施形態では、対象は、無症状であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、HBV感染に関連する症状を経験するか、又は呈している。HBVの症状としては、例えば、黄疸、皮膚内の目に見える膨張した血管網、暗色(例えば、オレンジ又は茶色)の尿、明色の糞便、発熱、永続的疲労、倦怠感、腹痛、腹腔液、食欲不振、悪心、及び嘔吐が挙げられ得る。HBVの慢性感染は、例えば、肝不全、肝癌、肝線維症及び肝硬変を含む1つ以上の症状をもたらし得る。本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物の1回以上の投与は、HBV感染に関連するか又はHBV感染によって引き起こされる1つ以上の症状を予防、遅延、緩和、軽減、阻害、逆転、又は排除し得る。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介して投与される。
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物の投与量は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む。いくつかの実施形態では、本方法は、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の投与あたり、約106~約108ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを静脈内又は筋肉内に投与することを伴う。
様々な実施形態では、本方法は、プライム-ブーストレジメンを含む。いくつかの実施形態では、プライム-ブーストレジメンは、最初の時点でプライミング組成物を投与することと、1つ以上の後続の時点で1つ以上のブースティング組成物を投与することと、を伴う。必要に応じて、本方法は、プライム-ブーストレジメンを1反復以上繰り返すことを伴い得る。様々な実施形態では、プライミング組成物及び1つ以上のブースティング組成物の投与は、少なくとも1週間、最大で少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月の間隔があけられる。必要に応じて、免疫原性組成物の投与量又は投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、治療の過程で調整されてもよい。必要に応じて、対象は、少なくとも約2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、若しくはそれ以上の期間にわたって、又はsAgが対象の血清若しくは血漿中で検出できなくなるまで、複数回の投与によって治療され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチド、又は本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクターを、任意選択的に本明細書に記載される1つ以上の追加の治療薬と共に、1回以上投与された後、対象は、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、又はそれ以上の間、抗ウイルス治療なしで、HBVの症状を呈していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチド、又は本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載されるような、1つ以上の免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクターを、任意選択的に本明細書に記載される1つ以上の追加の治療薬と共に、1回以上投与された後、sAgは、少なくとも6ヶ月、例えば、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、又はそれ以上の間、抗ウイルス治療なしで、対象の血清又は血漿中に検出されなくなった。
必要又は所望に応じて、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物又は異なる免疫原性組成物を含み得る。様々な実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び同じウイルス発現ベクター(例えば、ウイルス発現ベクター)を含む。いくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なるポリペプチド及び/又は異なるウイルス発現ベクター(例えば、ウイルス発現ベクター)を含む。例えば、いくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び異なる発現ベクター(例えば、分類ファミリー内の異なるウイルス種由来のウイルスベクター、異なる分類ファミリー由来のウイルスベクター、異なる複製能力を有するウイルスベクター)を含む。いくつかの実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なる免疫原性ポリペプチド及び同じ発現ベクター(例えば、ウイルス発現ベクター)を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を含む。いくつかの実施形態では、プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含む、こと、
b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。
a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含む、こと、
b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、プライミング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及びブースティング組成物中の1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を含む。いくつかの実施形態では、プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。
a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルス(PICV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む。
様々な実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、本明細書に記載されるような、免疫原性組成物を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、抗ウイルス療法を受けていないか、又は抗ウイルス療法は、1つ以上の免疫原性組成物の投与前に中止される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、組成物の1回以上の投与後に中止される。
いくつかの実施形態では、本治療方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドエピトープを標的とするCD8+T細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、本治療方法は、対象において、1つ以上のHBVポリペプチドに結合する抗体の産生を誘発する。
7.併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、2つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ベクター、LNP、及びポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む免疫原性組成物は、3つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、4つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。1つ、2つ、3つ、4つ、若しくはそれ以上の追加の治療薬は、同じ部類の治療薬から選択される異なる治療薬であってもよく、及び/又は異なる部類の治療薬から選択されてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、2つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ベクター、LNP、及びポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む免疫原性組成物は、3つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、4つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。1つ、2つ、3つ、4つ、若しくはそれ以上の追加の治療薬は、同じ部類の治療薬から選択される異なる治療薬であってもよく、及び/又は異なる部類の治療薬から選択されてもよい。
本明細書で使用される場合、「同時投与」は、1つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後に、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性ポリペプチドの単位用量の投与を指す。例えば、1つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に、本明細書に開示される免疫原性組成物を投与することである。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に本開示の免疫原性組成物の単位用量を投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物を最初に投与し、続いて数時間(例えば、1~12時間)後に、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間(例えば、1~12時間)後に、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物の単位用量を投与する。
本明細書に開示されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物と、1つ以上の追加の治療薬との同時投与は、一般に、それぞれの薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するように、本明細書に開示される免疫原性組成物と1つ以上の追加の治療薬とを同時に又は連続的に投与することを指す。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、本明細書に記載されるような、1つ以上の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与され、組成物の成分は、同時の又は連続的なレジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、2回以上の投与で投与されてもよい。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBV製剤化剤、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、STINGアゴニスト、抗HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌクレオタンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導遺伝子1刺激因子、NOD2刺激因子、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドレアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、ZCCHC14阻害剤、三次リンパ性凝集体の誘導剤、核酸ポリマー(例えば、NAP及びSTOPS)、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンα-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、リジンデメチラーゼ(KDM)阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、遺伝子療法及び細胞療法、遺伝子エディタ、細胞療法、TCR-T細胞療法、及び他のHBV薬物から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、化学療法薬、免疫調節剤、免疫療法薬、抗体医薬、治療用ワクチン、二重特異性抗体及び「抗体様」治療用タンパク質(DARPins(登録商標)、抗pMHC TCR様抗体、DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体など)、抗体-薬物複合体(ADC)、HBVを標的とする遺伝子修飾物質又はエディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、細胞療法(例えば、T細胞、NK細胞、キメラ抗原受容体(CAR)を有するマクロファージ、及びTCR-T(遺伝子操作されたT細胞受容体)のうちの1つ以上又はそれらの任意の組み合わせと組み合わされ得るか又は同時投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の治療薬、例えば、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、アポリポタンパク質A1モジュレーター、アルギナーゼ阻害剤、B及びTリンパ球減衰阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CD137阻害剤、CD160阻害剤、CD305阻害剤、CD4アゴニスト及びモジュレーター、B型肝炎コア抗原(HBcAg)を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレーター、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、エピジェネティックモジュレーター、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBV複製阻害剤、HBV RNAse阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、HBx阻害剤、B型肝炎大エンベロープタンパク質モジュレーター、B型肝炎大エンベロープタンパク質刺激因子、B型肝炎構造タンパク質モジュレーター、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌又はアセンブリ阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、B型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質性阻害剤、HIV-1逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤(IAP)阻害剤、IL-2アゴニスト、IL-7アゴニスト、免疫調節剤、インドレアミン-2阻害剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、インターロイキン-2リガンド、ipi4阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、KDM1阻害剤、KDM5阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、リンホトキシンβ受容体活性化因子、Axlのモジュレーター、B7-H3のモジュレーター、B7-H4のモジュレーター、CD160のモジュレーター、CD161のモジュレーター、CD27のモジュレーター、CD47のモジュレーター、CD70のモジュレーター、GITRのモジュレーター、IHEVEMのモジュレーター、ICOSのモジュレーター、Merのモジュレーター、NKG2Aのモジュレーター、NKG2Dのモジュレーター、OX40のモジュレーター、SIRPalphaのモジュレーター、TIGITのモジュレーター、Tim-4のモジュレーター、Tyroのモジュレーター、Na+-タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激因子、ヌクレオタンパク質性阻害剤、ヌクレオタンパク質モジュレーター、OX-40受容体アゴニスト、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激因子、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMAC模倣薬、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子(STING)アゴニストの刺激因子、NOD1の刺激因子、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8モジュレーター、チモシンアゴニスト、チモシンα1リガンド、Tim-3阻害剤、TLR-3アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-9アゴニスト、TLR9アゴニスト又は遺伝子刺激因子、Toll様受容体(TLR)モジュレーター、ウイルス性リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、並びにこれらの組み合わせと、組み合わされるか又は同時投与される。
HBV阻害抗ウイルス薬
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の抗ウイルス薬と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン(TRUVADA(登録商標))、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、並びにリジパスビル及びソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の抗ウイルス薬と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン(TRUVADA(登録商標))、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、並びにリジパスビル及びソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される。
他のHBV薬物
組み合わされ得るか又は同時投与され得る組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV治療のための他の薬物の例としては、α-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、HH-003、ヘパラタイド、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、GST-HG-131、レバミソール、カ・シュ・ニン(Ka Shu Ning)、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ、IMB-2613、NCO-48フマル酸塩、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、還元型グルタチオン、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007ソホスブビル、レジパスビル、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002、及びZH-2N、並びに米国特許出願公開第20150210682号(Roche)、同第2016/0122344号(Roche)、国際公開第2015173164号、同第2016023877号、米国特許出願公開第2015252057(A)号(Roche)、国際公開第16128335(A1)号(Roche)、同第16120186(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016237090(A)号(Roche)、国際公開第16107833(A1)号(Roche)、同第16107832(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016176899(A)号(Roche)、国際公開第16102438(A1)号(Roche)、同第16012470(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016220586(A)号(Roche)、及び同第2015031687(A)号(Roche)に開示されている化合物が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV治療のための他の薬物の例としては、α-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、HH-003、ヘパラタイド、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、GST-HG-131、レバミソール、カ・シュ・ニン(Ka Shu Ning)、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ、IMB-2613、NCO-48フマル酸塩、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、還元型グルタチオン、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007ソホスブビル、レジパスビル、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002、及びZH-2N、並びに米国特許出願公開第20150210682号(Roche)、同第2016/0122344号(Roche)、国際公開第2015173164号、同第2016023877号、米国特許出願公開第2015252057(A)号(Roche)、国際公開第16128335(A1)号(Roche)、同第16120186(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016237090(A)号(Roche)、国際公開第16107833(A1)号(Roche)、同第16107832(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016176899(A)号(Roche)、国際公開第16102438(A1)号(Roche)、同第16012470(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016220586(A)号(Roche)、及び同第2015031687(A)号(Roche)に開示されている化合物が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBVの治療のための配合剤の例としては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン(TRUVADA(登録商標))、リジパスビル、及びソホスブビル(HARVONI(登録商標));ABX-203(NASVAC)、ラミブジン及びPEG-IFNα;アデホビル及びPEG-IFNα;並びにINO-1800(INO-9112及びRG7944)が挙げられる。
HBVワクチン
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBVワクチンと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBVワクチン(例えば、プライム-ブースト予防レジメン)には、予防ワクチン及び治療用ワクチンの両方が含まれる。HBV予防ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008、及びDTaP-rHB-Hibワクチンが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBVワクチンと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBVワクチン(例えば、プライム-ブースト予防レジメン)には、予防ワクチン及び治療用ワクチンの両方が含まれる。HBV予防ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008、及びDTaP-rHB-Hibワクチンが挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る(例えば、プライム-ブースト治療レジメンにおいて)HBV治療用ワクチンの例としては、HBsAG-HBIG複合体、ARB-1598、Bio-Hep-B、abi-HB(静脈内)、ABX-203(NASVAC)、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、ペプチドワクチン(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2(HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原ワクチン、Mega-CD40Lアジュバント化ワクチン、HepB-v、RG7944(INO-1800)、組換えVLPベース治療用ワクチン(HBV感染症、VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV+MVA-HBV+Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Sshプライム及びMVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Sshブースト)、Lm HBV及びBM32(Tulaeva,et al.,EBioMedicine(2020)102953)が挙げられる。HBVアレナウイルスワクチンは、例えば、国際公開第2017076988号及び同第2017198726号に記載されている。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、AiB-001、及びHS-10234が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、AiB-001、及びHS-10234が挙げられる。
免疫調節剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の免疫調節剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニスト、免疫刺激因子、例えば、TLRアゴニスト)と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル(MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、及び対応するプロドラッグRO-702053、RG-7854、RO-6871765、AIC-649、及びIR-103が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の免疫調節剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニスト、免疫刺激因子、例えば、TLRアゴニスト)と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル(MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、及び対応するプロドラッグRO-702053、RG-7854、RO-6871765、AIC-649、及びIR-103が挙げられる。
Toll様受容体(TLR)アゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、Toll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は刺激因子と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、TLRのアゴニスト、例えば、TLR1(NCBI遺伝子ID:7096)、TLR2(NCBI遺伝子ID:7097)、TLR3(NCBI遺伝子ID:7098)、TLR4(NCBI遺伝子ID:7099)、TLR5(NCBI遺伝子ID:7100)、TLR6(NCBI遺伝子ID:10333)、TLR7(NCBI遺伝子ID:51284)、TLR8(NCBI遺伝子ID:51311)、TLR9(NCBI遺伝子ID:54106)、及び/又はTLR10(NCBI遺伝子ID:81793)、TLR11、TLR12、並びにTLR13のアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、Toll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は刺激因子と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、TLRのアゴニスト、例えば、TLR1(NCBI遺伝子ID:7096)、TLR2(NCBI遺伝子ID:7097)、TLR3(NCBI遺伝子ID:7098)、TLR4(NCBI遺伝子ID:7099)、TLR5(NCBI遺伝子ID:7100)、TLR6(NCBI遺伝子ID:10333)、TLR7(NCBI遺伝子ID:51284)、TLR8(NCBI遺伝子ID:51311)、TLR9(NCBI遺伝子ID:54106)、及び/又はTLR10(NCBI遺伝子ID:81793)、TLR11、TLR12、並びにTLR13のアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るTLR3アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ-ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及びND-1.1が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るTLR4アゴニストの例としては、G-100、及びGSK-1795091が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的なTLR7アゴニストとしては、AL-034、DSP-0509、GS-9620(ベサトリモド)、LHC-165、TMX-101(イミキモド)、GSK-2245035、レシキモド、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、テルラトリモド(telratolimod)、(MEDI-9197)、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、RO-7011785、及び対応するプロドラッグRO-702053、並びに米国特許出願公開第20100143301号(Gilead Sciences)、同第20110098248号(Gilead Sciences)、及び同第20090047249号(Gilead Sciences)、同第20140045849号(Janssen)、同第20140073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第20140350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第20080234251号(Array Biopharma)、同第20080306050号(Array Biopharma)、同第20100029585号(Ventirx Pharma)、同第20110092485号(Ventirx Pharma)、同第20110118235号(Ventirx Pharma)、同第20120082658号(Ventirx Pharma)、同第20120219615号(Ventirx Pharma)、同第20140066432号(Ventirx Pharma)、同第20140088085号(Ventirx Pharma)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、及び同第20130251673号(Novira Therapeutics)に開示された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的なデュアルTLR7/TLR8アゴニストは、NKTR-262、テルラトリモド、及びBDB-001である。
同時投与され得る例示的なTLR8アゴニストとしては、E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、テルラトリモド(MEDI-9197)、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、SBT6050、並びに米国特許出願公開第2016289229号(Gilead Sciences)、同第20140045849号(Janssen)、同第20140073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第20140350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第20080234251号(Array Biopharma)、同第20080306050号(Array Biopharma)、同第20100029585号(Ventirx Pharma)、同第20110092485号(Ventirx Pharma)、同第20110118235号(Ventirx Pharma)、同第20120082658号(Ventirx Pharma)、同第20120219615号(Ventirx Pharma)、同第20140066432号(Ventirx Pharma)、同第20140088085号(Ventirx Pharma)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、及び同第20130251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第9670205号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第20160289229号(Gilead Sciences,Inc.)、国際公開第2017/048727号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第20180065938号(Gilead Sciences,Inc.)、及び同第20180086755号(Gilead Sciences,Inc.)に開示された化合物が挙げられるか、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的なTLR9アゴニストとしては、AST-008、コビトリモド、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、リテニモド、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、アガトリモド、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、レフトリモド(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、チルソトリモド、及びPUL-042が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るTLR7、TLR8及びTLR9モジュレーターの追加の例としては、国際公開第2017047769号(Teika Seiyaku)、同第2015014815号(Janssen)、同第2018045150号(Gilead Sciences Inc)、同第2018045144号(Gilead Sciences Inc)、同第2015162075号(Roche)、同第2017034986号(University of Kansas)、同第2018095426号(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、同第2016091698号(Roche)、同第2016075661号(GlaxoSmithKline Biologicals)、同第2016180743号(Roche)、同第2018089695号(Dynavax Technologies)、同第2016055553号(Roche)、同第2015168279号(Novartis)、同第2016107536号(Medshine Discovery)、同第2018086593号(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、同第2017106607号(Merck)、同第2017061532号(Sumitomo Dainippon Pharma)、同第2016023511号(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、同第2017076346号(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、同第2017046112号(Roche)、同第2018078149号(Roche)、同第2017040233号(3M Co)、同第2016141092号(Gilead Sciences)、同第2018049089号(BristolMyers Squibb)、同第2015057655号(Eisai Co Ltd)、同第2017001307号(Roche)、同第2018005586号(BristolMyers Squibb)、同第201704023号(3M Co)、同第2017163264号(Council of Scientific and Industrial Research(India))、同第2018046460号(GlaxoSmithKline Biologicals)、同第2018047081号(Novartis)、同第2016142250号(Roche)、同第2015168269号(Novartis)、同第201804163号(Roche)、同第2018038877号(3M Co)、同第2015057659号(Eisai Co Ltd)、同第2017202704号(Roche)、同第2018026620号(BristolMyers Squibb)、同第2016029077号(Janus Biotherapeutics)、同第201803143号(Merck)、同第2016096778号(Roche)、同第2017190669号(Shanghai De Novo Pharmatech)、米国特許第09884866号(University Of Minnesota)、国際公開第2017219931号(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、同第2018002319号(Janssen Sciences)、同第2017216054号(Roche)、同第2017202703号(Roche)、同第2017184735号(IFM Therapeutics)、同第2017184746号(IFM Therapeutics)、同第2015088045号(Takeda Pharmaceutical)、同第2017038909号(Takeda Pharmaceutical)、同第2015095780号(University of Kansas)、同第2015023958号(University of Kansas)に開示されている化合物が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、TLR7、TLR8、又はTLR9アゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。
インターフェロンα受容体リガンド
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のインターフェロンα受容体リガンドと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るインターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα-2b(INTRON A(登録商標))、PEG化インターフェロンα-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンα-1b、インターフェロンα1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-インターフェロンα-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンγ)、rSIFN-co(組換え超化合物インターフェロン)、YPEGインターフェロンα-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンα-2b(PEG-INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンα-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンβ-1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンα-2b(Axxo)、Alfaferone、インターフェロンα-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、インターフェロンα-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインテルフェロナ2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンα 2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンα 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンα-2b(Amega)、インターフェロンα-2b(Virchow)、ロペグインターフェロンα-2b、rHSA-IFN α-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα2a融合タンパク質)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α 2b、組換えヒトインターフェロンα-(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンα-2b(Amega)、ペグインターフェロンα-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンα-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216、及びInterapo(Interapa)が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のインターフェロンα受容体リガンドと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るインターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα-2b(INTRON A(登録商標))、PEG化インターフェロンα-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンα-1b、インターフェロンα1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-インターフェロンα-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンγ)、rSIFN-co(組換え超化合物インターフェロン)、YPEGインターフェロンα-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンα-2b(PEG-INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンα-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンβ-1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンα-2b(Axxo)、Alfaferone、インターフェロンα-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、インターフェロンα-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインテルフェロナ2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンα 2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンα 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンα-2b(Amega)、インターフェロンα-2b(Virchow)、ロペグインターフェロンα-2b、rHSA-IFN α-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα2a融合タンパク質)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α 2b、組換えヒトインターフェロンα-(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンα-2b(Amega)、ペグインターフェロンα-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンα-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216、及びInterapo(Interapa)が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のヒアルロニダーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマーが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のヒアルロニダーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマーが挙げられる。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBsAg阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBsAg阻害剤の例としては、AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、及びREP-006、並びにREP-9AC’が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBsAg分泌阻害剤の例としては、BM601、GST-HG-131、AB-452、及びALG-010093が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBsAg阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBsAg阻害剤の例としては、AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、及びREP-006、並びにREP-9AC’が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBsAg分泌阻害剤の例としては、BM601、GST-HG-131、AB-452、及びALG-010093が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のシクロフィリン阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るシクロフィリン阻害剤の例としては、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、並びに米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0030221号(Gilead Sciences)、同第2013/0344030(Gilead Sciences)、及び同第2013/0344029号(Gilead Sciences)に開示されている化合物が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のシクロフィリン阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るシクロフィリン阻害剤の例としては、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、並びに米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0030221号(Gilead Sciences)、同第2013/0344030(Gilead Sciences)、及び同第2013/0344029号(Gilead Sciences)に開示されている化合物が挙げられる。
HBVウイルス侵入阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBVウイルス侵入阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBVウイルス侵入阻害剤の例としては、ブレビルチド(Hepcludex;MyrcludexB)が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBVウイルス侵入阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBVウイルス侵入阻害剤の例としては、ブレビルチド(Hepcludex;MyrcludexB)が挙げられる。
阻害性核酸
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上の阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、HBVポリヌクレオチドは、HBVタンパク質をコードする(すなわち、HBVゲノム内のコード領域にある)。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上の阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、HBVポリヌクレオチドは、HBVタンパク質をコードする(すなわち、HBVゲノム内のコード領域にある)。
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNA
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701、及びRG-6004が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701、及びRG-6004が挙げられる。
短干渉RNA(siRNA)
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上のsiRNAと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBVポリヌクレオチドを特に標的とするsiRNAの例としては、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、LUNAR-HBV、及びDCR-HBVS(DCR-S219)が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上のsiRNAと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBVポリヌクレオチドを特に標的とするsiRNAの例としては、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、LUNAR-HBV、及びDCR-HBVS(DCR-S219)が挙げられる。
DNA指向性RNA干渉(ddRNAi)
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上のddRNAiと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBVポリヌクレオチドを特に標的とするddRNAiの例としては、BB-HB-331が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBVポリヌクレオチドを特に標的とする1つ以上のddRNAiと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBVポリヌクレオチドを特に標的とするddRNAiの例としては、BB-HB-331が挙げられる。
エンドヌクレアーゼモジュレーター
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のエンドヌクレアーゼモジュレーターと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るエンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、PGN-514が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のエンドヌクレアーゼモジュレーターと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るエンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、PGN-514が挙げられる。
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤の例としては、Trimidoxが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤の例としては、Trimidoxが挙げられる。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のNNRTIと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るNNRTIの例としては、国際公開第2018118826号(Merck)、同第2018080903号(Merck)、同第2018119013号(Merck)、同第2017100108号(Idenix)、同第2017027434号(Merck)、同第2017007701号(Merck)、同第2008005555号(Gilead)に開示されている化合物が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のNNRTIと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るNNRTIの例としては、国際公開第2018118826号(Merck)、同第2018080903号(Merck)、同第2018119013号(Merck)、同第2017100108号(Idenix)、同第2017027434号(Merck)、同第2017007701号(Merck)、同第2008005555号(Gilead)に開示されている化合物が挙げられる。
HBV複製阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBV複製阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV複製阻害剤の例としては、GP-31502、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、及びXingantieが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のHBV複製阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るHBV複製阻害剤の例としては、GP-31502、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、及びXingantieが挙げられる。
共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のcccDNA阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るcccDNA阻害剤の例としては、BSBI-25、ccc-R08、及びCHR-101が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のcccDNA阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るcccDNA阻害剤の例としては、BSBI-25、ccc-R08、及びCHR-101が挙げられる。
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のFXRアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るFXRアゴニストの例としては、EYP-001、シロフェキソール(GS-9674)、EDP-305、MET-409、トロピフェキソール、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297、及びGS-8670が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のFXRアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るFXRアゴニストの例としては、EYP-001、シロフェキソール(GS-9674)、EDP-305、MET-409、トロピフェキソール、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297、及びGS-8670が挙げられる。
抗HBV抗体
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、主要組織適合性分子(MHC)分子中に存在するHBVペプチド(pMHC)を含む、HBV抗原と特に結合する1つ以上の抗体と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るB型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例としては、レンベルビマブ(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBV Xタンパク質(HBx)を標的とする抗体は、例えば、Kornyeyev,et al.,J Virol.2019 Jul 30;93(16).pii:e00248-19に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、主要組織適合性分子(MHC)分子中に存在するHBVペプチド(pMHC)を含む、HBV抗原と特に結合する1つ以上の抗体と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るB型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例としては、レンベルビマブ(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBV Xタンパク質(HBx)を標的とする抗体は、例えば、Kornyeyev,et al.,J Virol.2019 Jul 30;93(16).pii:e00248-19に記載されている。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むHBV抗体の例としては、Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(B型肝炎Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、イガンチベ、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内、pH4、HBV感染症、Shanghai RAAS Blood Products)、及びFovepta(BT-088)が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る完全ヒトモノクローナルHBV抗体の例としては、HBC-34が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る、HBVウイルスペプチド/主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI(pMHC)複合体に対する抗体は、例えば、Sastry,et al.,J Virol.(2011年3月);85(5):1935-42及び国際公開第2011062562号に記載されている。
CCR2ケモカインアンタゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のCCR2ケモカインアンタゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るCCR2ケモカインアンタゴニストの例としては、エンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のCCR2ケモカインアンタゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るCCR2ケモカインアンタゴニストの例としては、エンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
チモシンアゴニスト
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のチモシンアゴニスト、例えば、組換えチモシンα-1と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るチモシンアゴニストの例としては、Thymalfasin及び組換えチモシンα1(GeneScience)が挙げられる。組換えチモシンα-1の例としては、NL-004及びPEG化チモシンα-1が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のチモシンアゴニスト、例えば、組換えチモシンα-1と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るチモシンアゴニストの例としては、Thymalfasin及び組換えチモシンα1(GeneScience)が挙げられる。組換えチモシンα-1の例としては、NL-004及びPEG化チモシンα-1が挙げられる。
インターロイキン受容体アゴニスト(例えば、サイトカイン)
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IL-24、及びそれらのバリアントから選択される1つ以上のサイトカインと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-2受容体アゴニストの例としては、プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2);セルモロイキン;ペグ化IL-2(例えば、NKTR-214);IL-2の修飾されたバリアント(例えば、THOR-707)、ベンペガルデスロイキン、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、及びNeo-2/15が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-15受容体アゴニストの例としては、ALT-803、NKTR-255、及びhetIL-15、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15シントリン(ペグ化Il-15)、P-22339、及びIL-15-PD-1融合タンパク質N-809が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-7受容体アゴニストの例としては、CYT-107が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IL-24、及びそれらのバリアントから選択される1つ以上のサイトカインと組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-2受容体アゴニストの例としては、プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2);セルモロイキン;ペグ化IL-2(例えば、NKTR-214);IL-2の修飾されたバリアント(例えば、THOR-707)、ベンペガルデスロイキン、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、及びNeo-2/15が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-15受容体アゴニストの例としては、ALT-803、NKTR-255、及びhetIL-15、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15シントリン(ペグ化Il-15)、P-22339、及びIL-15-PD-1融合タンパク質N-809が挙げられる。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIL-7受容体アゴニストの例としては、CYT-107が挙げられる。
ヌクレオタンパク質モジュレーター
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のヌクレオタンパク質モジュレーターと組み合わされるか又は同時投与される。ヌクレオタンパク質モジュレーターは、HBVコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってよい。組み合わされ得るか又は同時投与され得るヌクレオタンパク質モジュレーターの例としては、GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、メシル酸モルホチアジン、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11、及びDVR-23が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のヌクレオタンパク質モジュレーターと組み合わされるか又は同時投与される。ヌクレオタンパク質モジュレーターは、HBVコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってよい。組み合わされ得るか又は同時投与され得るヌクレオタンパク質モジュレーターの例としては、GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、メシル酸モルホチアジン、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11、及びDVR-23が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るカプシド阻害剤の例としては、ALG-000184、ABI-H0731、NVR 3-778、及び、米国特許出願公開第2018161307号(Gilead Sciences)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、同第20130251673号(Novira Therapeutics)、同第20140343032号(Roche)、国際公開第2014037480号(Roche)、米国特許出願公開第20130267517号(Roche)、国際公開第2014131847号(Janssen)、同第2014033176号(Janssen)、同第2014033170号(Janssen)、同第2014033167号(Janssen)、同第2015059212号(Janssen)、同第2015118057号(Janssen)、同第2015011281号(Janssen)、同第2014184365号(Janssen)、同第2014184350号(Janssen)、同第2014161888号(Janssen)、同第2013096744号(Novira)、米国特許出願公開第20150225355号(Novira)、同第20140178337号(Novira)、同第20150315159号(Novira)、同第20150197533号(Novira)、同第20150274652号(Novira)、同第20150259324号(Novira)、同第20150132258号(Novira)、米国特許第9181288号(Novira)、国際公開第2014184350号(Janssen)、同第2013144129号(Roche)、同第2017198744号(Roche)、米国特許出願公開第20170334882号(Novira)、同第20170334898号(Roche)、国際公開第2017202798号(Roche)、同第2017214395号(Enanta)、同第2018001944号(Roche)、同第2018001952号(Roche)、同第2018005881号(Novira)、同第2018005883号(Novira)、同第2018011100号(Roche)、同第2018011160号(Roche)、同第2018011162号(Roche)、同第2018011163号(Roche)、同第2018036941号(Roche)、同第2018043747号(Kyouto Univ)、米国特許出願公開第20180065929号(Janssen)、国際公開第2016168619号(Indiana University)、同第2016195982号(The Penn State Foundation)、同第2017001655号(Janssen)、同第2017048950号(Assembly Biosciences)、同第2017048954号(Assembly Biosciences)、同第2017048962号(Assembly Biosciences)、米国特許出願公開第20170121328号(Novira)、同第20170121329号(Novira)に開示されている化合物が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る転写阻害剤の例としては、国際公開第2017013046号(Roche)、同第2017016960号(Roche)、同第2017017042号(Roche)、同第2017017043号(Roche)、同第2017061466号(Toyoma chemicals)、同第2016177655号(Roche)、同第2016161268号(Enanta)に開示されている化合物が挙げられる。国際公開第2017001853号(Redex Pharma)、同第2017211791号(Roche)、同第2017216685号(Novartis)、同第2017216686号(Novartis)、同第2018019297号(Ginkgo Pharma)、同第2018022282号(Newave Pharma)、米国特許出願公開第20180030053号(Novartis)、国際公開第2018045911号(Zhejiang Pharma)。
先天免疫活性化因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の先天免疫活性化因子と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、FLT3アゴニスト、例えば、GS-3583又はCDX-301を組み合わせること又は同時投与することを伴う。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上の先天免疫活性化因子と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、FLT3アゴニスト、例えば、GS-3583又はCDX-301を組み合わせること又は同時投与することを伴う。
STINGアゴニスト、RIG-I及びNOD2修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、インターフェロン応答cGAMP相互作用因子1(STING又はSTING1;NCBI遺伝子ID:340061)アゴニストの刺激因子と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、STING/STING1アゴニスト又は活性化因子は、ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸(DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)、及びサイクリックジAMPからなる群から選択される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るSTINGアゴニストの例としては、国際公開第2018065360号(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、同第2018009466号(Aduro Biotech)、同第2017186711号(InvivoGen)、同第2017161349号(Immune Sensor)、同第2017106740号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170158724号(Glaxo Smithkline)、国際公開第2017075477号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170044206号(Merck)、国際公開第2014179760号(University of California)、同第2018098203号(Janssen)、同公開第2018118665号(Merck)、同第2018118664号(Merck)、同第2018100558号(Takeda)、同第2018067423号(Merck)、同第2018060323号(Boehringer)に開示されている化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、インターフェロン応答cGAMP相互作用因子1(STING又はSTING1;NCBI遺伝子ID:340061)アゴニストの刺激因子と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、STING/STING1アゴニスト又は活性化因子は、ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸(DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)、及びサイクリックジAMPからなる群から選択される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るSTINGアゴニストの例としては、国際公開第2018065360号(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、同第2018009466号(Aduro Biotech)、同第2017186711号(InvivoGen)、同第2017161349号(Immune Sensor)、同第2017106740号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170158724号(Glaxo Smithkline)、国際公開第2017075477号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170044206号(Merck)、国際公開第2014179760号(University of California)、同第2018098203号(Janssen)、同公開第2018118665号(Merck)、同第2018118664号(Merck)、同第2018100558号(Takeda)、同第2018067423号(Merck)、同第2018060323号(Boehringer)に開示されている化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58;別名、レチノイン酸誘導性遺伝子1(RIG-I)、RIG 1、RIGI、RLR-1、SGMRT2;NCBI遺伝子ID:23586)と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的なRIG-Iアゴニストとしては、イナリギビルソプロキシル(SB-9200;GS-9992);SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170、及びRGT-100が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2);NCBI遺伝子ID:64127)アゴニスト、例えば、イナリギビルソプロキシル(SB-9200;GS-9992)、及びIR-103と組み合わされるか又は同時投与される。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットα(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α;NCBI遺伝子ID:5290);ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットβ(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1;NCBI遺伝子ID:5291);ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットγ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K;遺伝子ID:5494);及び/又は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットδ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D、NCBI遺伝子ID:5293)と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、PI3K阻害剤は、pan-PI3K阻害剤である。PI3K阻害剤の例としては、ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、ビミラリシブ(PQR309)、ブパリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、カルボキシアミドトリアゾールオロテート(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、コパンリシブ(BAY 80-6946)、DS-7423、デュベリシブ(IPI-145)、フィメピノスタット(CUDC-907)、ゲダトリシブ(PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084(RG7666)、GDC-0077、ピクチリシブ(GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、NERLYNX(登録商標)(ネラチニブ)、ネミラリシブ(GSK2269557)、オミパリシブ(GSK2126458、GSK458)、OXY111A、パヌリシブ(P7170、AK151761)、PA799、ペリフォシン(KRX-0401)、ピララリシブ(SAR245408;XL147)、メシル酸プキチニブ(XC-302)、SAR260301、セレタリシブ(UCB-5857)、セラベリシブ(INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、ソノリシブ(PX-866)、RG7604、リゴセルチブナトリウム(ON-01910ナトリウム)、RP5090、テナリシブ(RP6530)、RV-1729、SRX3177、タセリシブ、TG100115、ウムブラリシブ(TGR-1202)、TGX221、ボクスタリシブ(SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、ウォルトマンニン、ZSTK474、並びに国際公開第2005/113556号(ICOS)、同第2013/052699号(Gilead Calistoga)、同第2013/116562号(Gilead Calistoga)、同第2014/100765号(Gilead Calistoga)、同第2014/100767号(Gilead Calistoga)、及び同第2014/201409号(Gilead Sciences)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットα(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α;NCBI遺伝子ID:5290);ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットβ(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1;NCBI遺伝子ID:5291);ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットγ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K;遺伝子ID:5494);及び/又は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ触媒サブユニットδ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D、NCBI遺伝子ID:5293)と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、PI3K阻害剤は、pan-PI3K阻害剤である。PI3K阻害剤の例としては、ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、ビミラリシブ(PQR309)、ブパリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、カルボキシアミドトリアゾールオロテート(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、コパンリシブ(BAY 80-6946)、DS-7423、デュベリシブ(IPI-145)、フィメピノスタット(CUDC-907)、ゲダトリシブ(PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084(RG7666)、GDC-0077、ピクチリシブ(GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、NERLYNX(登録商標)(ネラチニブ)、ネミラリシブ(GSK2269557)、オミパリシブ(GSK2126458、GSK458)、OXY111A、パヌリシブ(P7170、AK151761)、PA799、ペリフォシン(KRX-0401)、ピララリシブ(SAR245408;XL147)、メシル酸プキチニブ(XC-302)、SAR260301、セレタリシブ(UCB-5857)、セラベリシブ(INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、ソノリシブ(PX-866)、RG7604、リゴセルチブナトリウム(ON-01910ナトリウム)、RP5090、テナリシブ(RP6530)、RV-1729、SRX3177、タセリシブ、TG100115、ウムブラリシブ(TGR-1202)、TGX221、ボクスタリシブ(SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、ウォルトマンニン、ZSTK474、並びに国際公開第2005/113556号(ICOS)、同第2013/052699号(Gilead Calistoga)、同第2013/116562号(Gilead Calistoga)、同第2014/100765号(Gilead Calistoga)、同第2014/100767号(Gilead Calistoga)、及び同第2014/201409号(Gilead Sciences)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイント修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤と、及び/又は1つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、T細胞又はNK細胞活性化を積極的に調節し、感染細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染症治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、T細胞応答を調節する(例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018年)第37巻第110頁)。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、NK細胞応答を調節する(例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31:64-75及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):第671~688頁で概説されている)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤と、及び/又は1つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、T細胞又はNK細胞活性化を積極的に調節し、感染細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染症治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、T細胞応答を調節する(例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018年)第37巻第110頁)。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、NK細胞応答を調節する(例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31:64-75及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):第671~688頁で概説されている)。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、CD27(NCBI遺伝子ID:939);CD70(NCBI遺伝子ID:970);CD40(NCBI遺伝子ID:958);CD40LG(NCBI遺伝子ID:959);CD47(NCBI遺伝子ID:961);CD48(SLAMF2);NCBI遺伝子ID:962);膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CDd28H;NCBI遺伝子ID:126259);CD84(LY9B、SLAMF5);NCBI遺伝子ID:8832);CD96(NCBI遺伝子ID:10225);CD160(NCBI遺伝子ID:11126);MS4A1(CD20);NCBI遺伝子ID:931);CD244(SLAMF4;NCBI遺伝子ID:51744);CD276(B7H3;NCBI遺伝子ID:80381);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);NCBI遺伝子ID:79679);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA;NCBI遺伝子ID:64115);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3;NCBI遺伝子ID:152404);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6;NCBI遺伝子ID:374383);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7;NCBI遺伝子ID:11148);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278;NCBI遺伝子ID:29851);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2;NCBI遺伝子ID:23308);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40;NCBI遺伝子ID:7293);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L;NCBI遺伝子ID:7292);TNFRSF8(CD30;NCBI遺伝子ID:943);TNFSF8(CD30L;NCBI遺伝子ID:944);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1;NCBI遺伝子ID:8797);TNFRSF9(CD137;NCBI遺伝子ID:3604);TNFSF9(CD137L;NCBI遺伝子ID:8744);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2;NCBI遺伝子ID:8795);TNFRSF10(TRAIL;NCBI遺伝子ID:8743);TNFRSF14(HVEM、CD270;NCBI遺伝子ID:8764);TNFSF14(HVEML;NCBI遺伝子ID:8740);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA);NCBI遺伝子ID:151888);TNFRSF17(BCMA、CD269;NCBI遺伝子ID:608);TNFSF13B(BAFF;NCBI遺伝子ID:10673);TNFRSF18(GITR;NCBI遺伝子ID:8784);TNFSF18(GITRL;NCBI遺伝子ID:8995);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA;NCBI遺伝子ID:100507436);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB;NCBI遺伝子ID:4277);CD274(CD274,PDL1,PD-L1;NCBI遺伝子ID:29126);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1;NCBI遺伝子ID:5133);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152;NCBI遺伝子ID:1493);CD80(B7-1;NCBI遺伝子ID:941);CD28(NCBI遺伝子ID:940);ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112;NCBI遺伝子ID:5819);CD226(DNAM-1)、NCBI遺伝子ID:10666);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155;NCBI遺伝子ID:5817);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R;NCBI遺伝子ID:79037);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT;NCBI遺伝子ID:201633);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4;NCBI遺伝子ID:91937);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3;NCBI遺伝子ID:84868);ガレクチン9(LGALS9;NCBI遺伝子ID:3965);リンパ球活性化3(LAG3、CD223;NCBI遺伝子ID:3902);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150;NCBI遺伝子ID:6504);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3;NCBI遺伝子ID:4063);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352;NCBI遺伝子ID:114836);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319;NCBI遺伝子ID:57823);UL16結合タンパク質1(ULBP1;NCBI遺伝子ID:80329);UL16結合タンパク質2(ULBP2;NCBI遺伝子ID:80328);UL16結合タンパク質3(ULBP3;NCBI遺伝子ID:79465);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4;NCBI遺伝子ID:135250);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5;NCBI遺伝子ID:353091);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6;NCBI遺伝子ID:154064);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A;NCBI遺伝子ID:3821);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314;NCBI遺伝子ID:22914);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C;NCBI遺伝子ID:3822);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E;NCBI遺伝子ID:3823);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F;NCBI遺伝子ID:8302);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1;NCBI遺伝子ID:3802);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2;NCBI遺伝子ID:3803);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3;NCBI遺伝子ID:3804);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1、KIR、CD158E1;NCBI遺伝子ID:3811)(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015)、IPH-4102);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);NCBI遺伝子ID:3824)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。例示的なT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない:CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない:CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4)、ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)。例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。例示的なNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)から選択される1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体を同時投与することを伴う。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされるか又は同時投与される。例示的なNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない:CD16、CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)。例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017年)第31巻第64~75頁;Fang,et al.,Semin Immunol.(2017)31:37-54;及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688を参照されたい。
細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)の阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)の1つ以上の阻害剤(CD152;NCBI遺伝子ID:1493)と組み合わされるか又は同時投与される。同時投与され得るCTLA4の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、AGEN2041、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、JHL-1155、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)の1つ以上の阻害剤(CD152;NCBI遺伝子ID:1493)と組み合わされるか又は同時投与される。同時投与され得るCTLA4の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、AGEN2041、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、JHL-1155、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)が挙げられるが、これらに限定されない。
PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1;CD279)の阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、プログラム細胞死1リガンド1(PD-L1;CD274;NCBI遺伝子ID:29126)又はプログラム細胞死1(PD-1;PDCD1;CD279;NCBI遺伝子ID:5133)の1つ以上の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の阻害剤の例としては、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ(MSB0010718C)、ASC22、デュルバルマブ、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、エンバフォリマブ(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(上皮成長因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、M-7824(PD L1/TGFβ二官能性融合タンパク質)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、プログラム細胞死1リガンド1(PD-L1;CD274;NCBI遺伝子ID:29126)又はプログラム細胞死1(PD-1;PDCD1;CD279;NCBI遺伝子ID:5133)の1つ以上の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の阻害剤の例としては、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ(MSB0010718C)、ASC22、デュルバルマブ、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、エンバフォリマブ(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(上皮成長因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、M-7824(PD L1/TGFβ二官能性融合タンパク質)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るPD-1阻害剤の例としては、更に、国際公開第2017112730号(Incyte Corp)、同第2017087777号(Incyte Corp)、同第2017017624号、同第2014151634号(BristolMyers Squibb Co)、同第201317322号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018119286号(Incyte Corp)、同第2018119266号(Incyte Corp)、同第2018119263号(Incyte Corp)、同第2018119236号(Incyte Corp)、同第2018119221号(Incyte Corp)、同第2018118848号(BristolMyers Squibb Co)、同第20161266460号(BristolMyers Squibb Co)、同第2017087678号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016149351号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015033299号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015179615号(Eisai Co Ltd;Eisai Research Institute)、同第2017066227号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016142886号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016142852号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016142835号(Aurigene Discovery Technologies Ltd;Individual)、同第2016142833号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018085750号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015033303号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2017205464号(Incyte Corp)、同第2016019232号(3M Co;Individual;Texas A&M University System)、同第2015160641号(BristolMyers Squibb Co)、同第2017079669号(Incyte Corp)、同第2015033301号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015034820号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018073754号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016077518号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016057624号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018044783号(Incyte Corp)、同第2016100608号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016100285号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016039749号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015019284号(Cambridge Enterprise Ltd)、同第2016142894号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015134605号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018051255号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018051254号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2017222976号(Incyte Corp)、同第2017070089号(Incyte Corp)、同第2018044963号(BristolMyers Squibb Co)、同第2013144704号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018013789号(Incyte Corp)、同第2017176608号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018009505号(BristolMyers Squibb Co)、同第2011161699号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015119944号(Incyte Corp;Merck Sharp&Dohme Corp)、同第2017192961号(Incyte Corp)、同第2017106634号(Incyte Corp)、同第2013132317号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2012168944号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015036927号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015044900号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018026971号(Arising International)に開示されている化合物が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、PD-L1(CD274),PD-1(PDCD1)、又はCTLA4の1つ以上のタンパク質(例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック)阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4の小有機分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、CD274又はPDCD1の小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される。小分子PD-L1阻害剤の追加の例としては、米国特許出願公開第2018305315号(Gilead Sciences)、同第2020017471号(Gilead Sciences)、及び同第2019270727号(Gilead Sciences)に開示されている阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、CTLA4の小分子阻害剤は、BPI-002を含む。
Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)の阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)(NCBI遺伝子ID:201633)の1つ以上の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TIGIT抗体は、エチギリマブ、BMS-986207、チラゴルマブ(別名、MTIG-7192A;RG-6058;RO 7092284)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、AB154、MG1131、及びEOS884448(EOS-448)が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)(NCBI遺伝子ID:201633)の1つ以上の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TIGIT抗体は、エチギリマブ、BMS-986207、チラゴルマブ(別名、MTIG-7192A;RG-6058;RO 7092284)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、AB154、MG1131、及びEOS884448(EOS-448)が挙げられる。
TNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバーのアゴニスト又は活性化因子
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のTNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバー、例えば、TNFRSF1A(NCBI遺伝子ID:7132)、TNFRSF1B(NCBI遺伝子ID:7133)、TNFRSF4(OX40、CD134;NCBI遺伝子ID:7293)、TNFRSF5(CD40;NCBI遺伝子ID:958)、TNFRSF6(FAS、NCBI遺伝子ID:355)、TNFRSF7(CD27、NCBI遺伝子ID:939)、TNFRSF8(CD30、NCBI遺伝子ID:943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137、NCBI遺伝子ID:3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1、NCBI遺伝子ID:8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2、NCBI遺伝子ID:8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3、NCBI遺伝子ID:8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4、NCBI遺伝子ID:8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK、NCBI遺伝子ID:8792)、TNFRSF11B(NCBI遺伝子ID:4982)、TNFRSF12A(CD266、NCBI遺伝子ID:51330)、TNFRSF13B(CD267、NCBI遺伝子ID:23495)、TNFRSF13C(CD268、NCBI遺伝子ID:115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271、NCBI遺伝子ID:4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269、NCBI遺伝子ID:608)、TNFRSF18(GITR、CD357、NCBI遺伝子ID:8784)、TNFRSF19(NCBI遺伝子ID:55504)、TNFRSF21(CD358、DR6、NCBI遺伝子ID:27242)、及びTNFRSF25(DR3、NCBI遺伝子ID:8718)のうちの、1つ以上のアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、1つ以上のTNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバー、例えば、TNFRSF1A(NCBI遺伝子ID:7132)、TNFRSF1B(NCBI遺伝子ID:7133)、TNFRSF4(OX40、CD134;NCBI遺伝子ID:7293)、TNFRSF5(CD40;NCBI遺伝子ID:958)、TNFRSF6(FAS、NCBI遺伝子ID:355)、TNFRSF7(CD27、NCBI遺伝子ID:939)、TNFRSF8(CD30、NCBI遺伝子ID:943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137、NCBI遺伝子ID:3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1、NCBI遺伝子ID:8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2、NCBI遺伝子ID:8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3、NCBI遺伝子ID:8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4、NCBI遺伝子ID:8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK、NCBI遺伝子ID:8792)、TNFRSF11B(NCBI遺伝子ID:4982)、TNFRSF12A(CD266、NCBI遺伝子ID:51330)、TNFRSF13B(CD267、NCBI遺伝子ID:23495)、TNFRSF13C(CD268、NCBI遺伝子ID:115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271、NCBI遺伝子ID:4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269、NCBI遺伝子ID:608)、TNFRSF18(GITR、CD357、NCBI遺伝子ID:8784)、TNFRSF19(NCBI遺伝子ID:55504)、TNFRSF21(CD358、DR6、NCBI遺伝子ID:27242)、及びTNFRSF25(DR3、NCBI遺伝子ID:8718)のうちの、1つ以上のアゴニストと組み合わされるか又は同時投与される。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TNFRSF4(OX40)抗体としては、MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(タボリキシズマブ)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、並びに国際公開第2016179517号、同第2017096179号、同第2017096182号、同第2017096281号、及び同第2018089628号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TNFRSF5(CD40)抗体としては、RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及びABBV-428が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗TNFRSF7(CD27)抗体バルリルマブ(CDX-1127)が組み合わされるか又は同時投与される。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体としては、ウレルマブ、ウトミルマブ(PF-05082566)、AGEN-2373、及びADG-106が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わされ得るか又は同時投与され得る例示的な抗TNFRSF18(GITR)抗体としては、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、並びに国際公開第2017096179号、同第2017096276号、同第2017096189号、及び同第2018089628号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化TNFRSF4(OX40)及びTNFRSF18(GITR)は、同時投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第2017096179号及び同第2018089628号に記載されている。
インドレアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤;
インドレアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤;
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、インドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1;NCBI遺伝子ID:3620)の1つ以上の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るIDO1阻害剤の例としては、BLV-0801、エパカドスタット、レスミノスタット、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、インドキシモッド、NKTR-218、NLG-919系ワクチン、PF-06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205、及びshIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916、並びに、米国特許出願公開第20100015178号(Incyte)、同第2016137652号(Flexus Biosciences,Inc.)、国際公開第2014073738号(Flexus Biosciences,Inc.)、及び同第2015188085号(Flexus Biosciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
LAG-3及びTIM-3阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390などの抗TIM-3抗体と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、レラトリマブ(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385などの抗LAG-3(リンパ球活性化)抗体と組み合わされるか又は同時投与される。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390などの抗TIM-3抗体と組み合わされるか又は同時投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、レラトリマブ(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385などの抗LAG-3(リンパ球活性化)抗体と組み合わされるか又は同時投与される。
アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤(IAP)
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤(IAP)と組み合わされるか又は同時投与される。IAP阻害剤の例としては、APG-1387が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤(IAP)と組み合わされるか又は同時投与される。IAP阻害剤の例としては、APG-1387が挙げられる。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA;NCBI遺伝子ID:695)と組み合わされるか又は同時投与される。BTK阻害剤の例としては、(S)-6-アミノ-9-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(4-フェノキシフェニル)-7H-プリン-8(9H)-オン、ABBV-105、アカルブラルチニブ(ACP-196)、AC-058、AC-0025、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ(PCI-32765、CRA-032765)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、BGB-3111、CB988、HM71224、KBP-7536、M-2951(エボブルチニブ)、M7583、チラブルチニブ(ONO-4059)、ML-319、MSC-2364447、PRN-1008、RDX-022、RG-7845、スペブルチニブ(CC-292)、TAK-020、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、ベカブルチニブ(SNS-062)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、並びに米国特許出願公開第20140330015号(Ono Pharmaceutical)、同第20130079327号(Ono Pharmaceutical)、及び同第20130217880号(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA;NCBI遺伝子ID:695)と組み合わされるか又は同時投与される。BTK阻害剤の例としては、(S)-6-アミノ-9-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(4-フェノキシフェニル)-7H-プリン-8(9H)-オン、ABBV-105、アカルブラルチニブ(ACP-196)、AC-058、AC-0025、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ(PCI-32765、CRA-032765)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、BGB-3111、CB988、HM71224、KBP-7536、M-2951(エボブルチニブ)、M7583、チラブルチニブ(ONO-4059)、ML-319、MSC-2364447、PRN-1008、RDX-022、RG-7845、スペブルチニブ(CC-292)、TAK-020、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、ベカブルチニブ(SNS-062)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、並びに米国特許出願公開第20140330015号(Ono Pharmaceutical)、同第20130079327号(Ono Pharmaceutical)、及び同第20130217880号(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
リジンデメチラーゼ(KDM)阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、リジンデメチラーゼ(KDM)の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るKDM5阻害剤の例としては、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、同第20140371195号(Epitherapeutics)、同第20140371214号(Epitherapeutics)、同第20160102096号(Epitherapeutics)、同第20140194469号(Quanticel)、同第20140171432号、同第20140213591号(Quanticel)、同第20160039808号(Quanticel)、同第20140275084号(Quanticel)、及び国際公開第2014164708号(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、リジンデメチラーゼ(KDM)の阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。組み合わされ得るか又は同時投与され得るKDM5阻害剤の例としては、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、同第20140371195号(Epitherapeutics)、同第20140371214号(Epitherapeutics)、同第20160102096号(Epitherapeutics)、同第20140194469号(Quanticel)、同第20140171432号、同第20140213591号(Quanticel)、同第20160039808号(Quanticel)、同第20140275084号(Quanticel)、及び国際公開第2014164708号(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられる。
組み合わされ得るか又は同時投与され得るKDM1阻害剤の例としては、米国特許第9186337(B2)号(Oryzon Genomics)に開示されている化合物、GSK-2879552、RG-6016、及びORY-2001が挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、アルギナーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。アルギナーゼ阻害剤の例としては、CB-1158、C-201、及びレスミノスタットが挙げられる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、アルギナーゼ阻害剤と組み合わされるか又は同時投与される。アルギナーゼ阻害剤の例としては、CB-1158、C-201、及びレスミノスタットが挙げられる。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー(NK)細胞誘導因子
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、二重特異性NK細胞誘導因子(BiKE)若しくは三重特異性NK細胞誘導因子(TriKE)(例えば、Fcを有しない)、又はNK細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体(例えば、Fcを有する)、例えば、CD16A、C型レクチン受容体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及びNKG2F)、自然細胞傷害性受容体(NKp30、NKp44、及びNKp46)、キラー細胞C型レクチン様受容体(NKp65、NKp80)、Fc受容体FcγR(抗体依存性細胞傷害性を媒介)、SLAMファミリー受容体(例えば、2B4、SLAM6、及びSLAM7)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)(KIR-2DS、及びKIR-3DS)、DNAM-1、並びにCD137(41BB)と組み合わされるか又は同時投与される。必要に応じて、抗CD16結合二重特異性分子は、Fcを有してもよく、又は有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性NK細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、CD16及び1つ以上のHBV関連抗原を標的とする。BiKE及びTriKEについては、例えば、Felices,et al.,Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346;Fang,et al.,Semin Immunol.(2017年)第31巻第37~54頁に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、二重特異性NK細胞誘導因子(BiKE)若しくは三重特異性NK細胞誘導因子(TriKE)(例えば、Fcを有しない)、又はNK細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体(例えば、Fcを有する)、例えば、CD16A、C型レクチン受容体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及びNKG2F)、自然細胞傷害性受容体(NKp30、NKp44、及びNKp46)、キラー細胞C型レクチン様受容体(NKp65、NKp80)、Fc受容体FcγR(抗体依存性細胞傷害性を媒介)、SLAMファミリー受容体(例えば、2B4、SLAM6、及びSLAM7)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)(KIR-2DS、及びKIR-3DS)、DNAM-1、並びにCD137(41BB)と組み合わされるか又は同時投与される。必要に応じて、抗CD16結合二重特異性分子は、Fcを有してもよく、又は有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性NK細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、CD16及び1つ以上のHBV関連抗原を標的とする。BiKE及びTriKEについては、例えば、Felices,et al.,Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346;Fang,et al.,Semin Immunol.(2017年)第31巻第37~54頁に記載されている。
長時間作用性治療
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、長時間作用性治療と組み合わされるか又は同時投与される。長時間作用性エンテカビル(皮下デポー剤)、長時間作用性テノホビル(TFD及びTAF)インプラント(デバイス)又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Henry,et al.,Eur J Pharm Sci.(2019)136:104958.に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、長時間作用性治療と組み合わされるか又は同時投与される。長時間作用性エンテカビル(皮下デポー剤)、長時間作用性テノホビル(TFD及びTAF)インプラント(デバイス)又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Henry,et al.,Eur J Pharm Sci.(2019)136:104958.に記載されている。
遺伝子療法及び細胞療法
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされるか又は同時投与される。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ;感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが挙げられるが、これに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされるか又は同時投与される。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ;感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが挙げられるが、これに限定されない。
遺伝子エディタ
ゲノム編集系は、CRISPR/Cas9系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ系、TALEN系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系(例えば、ARCUSシステム)からなる群から選択され得、例えば、標的切断によるcccDNA排除、及びB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス遺伝子のうちの1つ以上の改変を行う。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子を改変(例えば、ノックアウト及び/又はノックダウン)することは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子発現を低減又は排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原及びHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、及び/若しくはB型肝炎スプライスタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、及び/若しくはHBSP)に干渉すること、又は(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHB、Pol、及び/若しくはHBSPタンパク質の細胞内、血清及び/若しくは実質内レベルを低減又は排除することを指す。プレC、C、X、プレSI、プレS2、S、P及び/又はSP遺伝子のうちの1つ以上のノックダウンは、HBV cccDNA内の遺伝子及び/又はHBV DNAが組み込まれた遺伝子を標的とすることによって行われる。追加の例示的なゲノム編集系としては、米国特許出願公開第2019284543号(Gilead Sciences)、及び同第2019338263号(Gilead Sciences)に開示されている系が挙げられるが、これらに限定されない。
ゲノム編集系は、CRISPR/Cas9系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ系、TALEN系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系(例えば、ARCUSシステム)からなる群から選択され得、例えば、標的切断によるcccDNA排除、及びB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス遺伝子のうちの1つ以上の改変を行う。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子を改変(例えば、ノックアウト及び/又はノックダウン)することは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子発現を低減又は排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原及びHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、及び/若しくはB型肝炎スプライスタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、及び/若しくはHBSP)に干渉すること、又は(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHB、Pol、及び/若しくはHBSPタンパク質の細胞内、血清及び/若しくは実質内レベルを低減又は排除することを指す。プレC、C、X、プレSI、プレS2、S、P及び/又はSP遺伝子のうちの1つ以上のノックダウンは、HBV cccDNA内の遺伝子及び/又はHBV DNAが組み込まれた遺伝子を標的とすることによって行われる。追加の例示的なゲノム編集系としては、米国特許出願公開第2019284543号(Gilead Sciences)、及び同第2019338263号(Gilead Sciences)に開示されている系が挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓標的抗HBV遺伝子療法(ARCUS技術を使用)などの遺伝子療法、又はCRISPR/Cas9遺伝子編集技術の使用、又はEBT-106(LNP送達CRISPR/CasXヌクレアーゼ)などの遺伝子療法の例。
CAR-T細胞療法
CAR T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクタ細胞の集団を含み、このCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある特定の実施形態では、抗原は、HBsAg(すなわち、HbsAg-CART)である。免疫エフェクタ細胞は、T細胞又はNK細胞である。特定の実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。HBVを対象とするCARTの例は、Kruse,et al.,Cytotherapy.(2018)20(5):697-705に記載されている。
CAR T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクタ細胞の集団を含み、このCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある特定の実施形態では、抗原は、HBsAg(すなわち、HbsAg-CART)である。免疫エフェクタ細胞は、T細胞又はNK細胞である。特定の実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。HBVを対象とするCARTの例は、Kruse,et al.,Cytotherapy.(2018)20(5):697-705に記載されている。
TCR-T細胞療法
TCR T細胞療法は、HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞を含む。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されたHBV由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。HBVを対象とするTCRの例は、Wisskirchen,et al.,J Clin Invest.(2019)129(7):第2932~2945頁に記載されている。
TCR T細胞療法は、HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞を含む。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されたHBV由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。HBVを対象とするTCRの例は、Wisskirchen,et al.,J Clin Invest.(2019)129(7):第2932~2945頁に記載されている。
TCR-T細胞療法は、IMC-I109Vなど、HBV表面抗原(HBsAg)特異的TCRを発現するT細胞を含む。
TCR-T細胞療法は、LTCR-H2-1などのHBVの治療を対象としたTCR-T療法を含む。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、TLRモジュレーター、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌又はアセンブリ阻害剤、HBV治療ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、又はTCR様抗体)、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子、RIG-I様受容体の刺激因子、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、及びNOD2の刺激因子からなる群から選択される1つ又は2つの追加の治療薬、並びにHBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレーター(HBVコア又はカプシドタンパク質モジュレーター)からなる群から選択される1つ又は2つの追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、TLRモジュレーター、HBsAg阻害剤、HBV治療ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質(例えば、DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、又はTCR様抗体)、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子、RIG-I様受容体の刺激因子、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、及びNOD2の刺激因子からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレーター(HBVコア又はカプシドタンパク質性阻害剤)からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療薬と組み合わされるか又は同時投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、米国特許出願公開第2010/0143301号(Gilead Sciences)、同第2011/0098248号(Gilead Sciences)、同第2009/0047249号(Gilead Sciences)、米国特許第8722054号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0045849号(Janssen)、同第2014/0073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第2008/0234251号(Array Biopharma)、同第2008/0306050号(Array Biopharma)、同第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、同第2011/0092485号(Ventirx Pharma)、同第2011/0118235号(Ventirx Pharma)、同第2012/0082658号(Ventirx Pharma)、同第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、同第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、同第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、同第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、同第2013/0251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0030221号(Gilead Sciences)、同第2013/0344030号(Gilead Sciences)、同第2013/0344029号(Gilead Sciences)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、同第20130251673号(Novira Therapeutics)、同第2014/0343032号(Roche)、国際公開第2014037480号(Roche)、米国特許出願公開第2013/0267517号(Roche)、国際公開第2014131847号(Janssen)、同第2014033176号(Janssen)、同第2014033170号(Janssen)、同第2014033167号(Janssen)、同第2015/059212号(Janssen)、同第2015118057(Janssen)、同第2015011281号(Janssen)、同第2014184365号(Janssen)、同第2014184350号(Janssen)、同第2014161888号(Janssen)、同第2013096744号(Novira)、米国特許出願公開第20150225355号(Novira)、同第20140178337号(Novira)、同第20150315159号(Novira)、同第20150197533号(Novira)、同第20150274652号(Novira)、同第20150259324,号(Novira)、同第20150132258号(Novira)、米国特許第9181288号(Novira)、国際公開第2014184350号(Janssen)、同第2013144129号(Roche)、米国特許出願公開第20100015178号(Incyte)、同第2016137652号(Flexus Biosciences、Inc.)、国際公開第2014073738号(Flexus Biosciences、Inc.)、同第2015188085号(Flexus Biosciences、Inc.)、米国特許出願公開第2014/0330015号(Ono Pharmaceutical)、同第2013/0079327号(Ono Pharmaceutical)、同第2013/0217880号(Ono pharmaceutical)、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、同第20140371195号(Epitherapeutics)、同第20140371214号(Epitherapeutics)、同第20160102096号(Epitherapeutics)、同第20140194469号(Quantecel)、同第20140171432号、同第20140213591号(Quantecel)、同第20160039808号(Quantecel)、同第20140275084号(Quantecel)、国際公開第2014164708 号(Quantecel)、米国特許第9186337(B2)号(OryzonGenomics)に開示されている化合物などの化合物、及びHBVを治療するための他の薬物、並びにそれらの組み合わせと組み合わされるか又は同時投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、5~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、5~10、5~15、5~20、5~25、25~30、20~30、15~30、又は10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされるか又は同時投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされるか又は同時投与される。本明細書に開示される薬剤は、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物と、それぞれの投与量の組み合わせが特異的かつ個別に記載されている場合と同じ、任意の投与量の化合物(例えば、50mg~500mgの化合物)で組み合わされてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物は、100~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わされるか又は同時投与される。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、150~200、150~250、150~300、150~350、150~400、200~250、200~300、200~350、200~400、250~350、250~400、350~400又は300~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、250mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、150mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むベクター、LNP、及び免疫原性組成物と、それぞれの投与量の組み合わせが特異的かつ個別に記載されている場合と同じ、任意の投与量の化合物(例えば、50mg~500mgの化合物)で組み合わされてもよい。
8.キット
本明細書に記載されるように、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、コア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のベクター、又は1つ以上の免疫原性組成物の、1つ以上の単位用量を含むキットが更に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、コア-sAg融合タンパク質、ポリヌクレオチド、ベクター、又は免疫原性組成物のうちの2つ以上からなる1つ以上の単位用量を含む。
本明細書に記載されるように、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、コア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のベクター、又は1つ以上の免疫原性組成物の、1つ以上の単位用量を含むキットが更に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、コア-sAg融合タンパク質、ポリヌクレオチド、ベクター、又は免疫原性組成物のうちの2つ以上からなる1つ以上の単位用量を含む。
様々な実施形態では、必要又は所望に応じて、1つ以上の単位用量は、単一の容器内に、又は2つ以上の別個の容器内にあり得る。様々な実施形態では、1つ以上の容器は、バイアル、アンプル、及び予備装填された注射器からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、1つ以上の容器は、1つ以上のポリペプチド、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のベクター、又は1つ以上の免疫原性組成物を水溶液中に含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の容器は、1つ以上のポリペプチド、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のベクター、又は1つ以上の免疫原性組成物を凍結乾燥調製物として含む。
必要又は所望に応じて、1つ以上の単位用量は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、キットは、免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のウイルスベクターの1つ以上の単位用量を含む。ウイルスベクターを含むキットでは、単位用量は、約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲であり得る。
様々な実施形態では、キットは、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
様々な実施形態では、キットは、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
様々な実施形態では、キットは、2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現することができる1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、免疫原性ポリペプチドは、(a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、(b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む。
キット内の(例えば、ベクターから発現可能な;免疫原性組成物中の)コア-sAg融合ポリペプチドに関して、いくつかの実施形態では、コアポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、sAgポリペプチドは、位置53に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応するアミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応するアミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応するアミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応するアミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている。いくつかの実施形態では、コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応するアミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応するアミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応するアミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応するアミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応するアミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応するアミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応するアミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応するアミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、位置番号は、配列番号41を基準にしている。
いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92の核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つ、例えば、配列番号29、89、90、及び92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含む又はその配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含む又はその配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))を含む、1つ以上の単位用量と、上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)を含む、1つ以上の単位用量と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、(a)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科由来である(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、1つ以上の単位容量と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、(a)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、(a)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位用量と、(b)上記及び本明細書に記載されるような、免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科由来である(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、1つ以上の単位容量と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、キット免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、(a)第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、(b)第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む。
様々な実施形態では、キットは、1つ以上の追加の治療薬の1つ以上の単位用量を含む。
例えば、いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。様々な実施形態では、TLRアゴニスト又は活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、TLR7アゴニストは、GS 9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)からなる群から選択される、並びに/又は、TLR8アゴニストは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、キットは、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントからなる群から選択される1つ以上のサイトカインを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上の先天免疫活性化因子を含む。様々な実施形態では、1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、キットは、GS-3583及び/又はGS-9992の1つ以上の単位用量を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを含む。様々な実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む。様々な実施形態では、T細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。様々な実施形態では、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト又は活性化因子は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、キットは、AGEN-2373及び/又はAGEN-1223の1つ以上の単位用量を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む。様々な実施形態では、NK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。様々な実施形態では、NK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される。
キットの様々な実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、CTLA4のタンパク質性阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)のタンパク質性阻害剤は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の小分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、CD274又はPDCD1の小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CTLA4の小分子阻害剤は、BPI-002を含む。
様々な実施形態では、キットは、1つ以上の抗ウイルス薬を含む。キット内にあり得る例示的な抗ウイルス薬としては、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシフマレート(TDF)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))及びレジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤からなる群から選択される1つ以上の治療薬を含む。
任意選択的に、このような容器(複数可)に関連するものは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映する。
以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために提供されるが、これを限定するものではない。
実施例1
強力な遺伝子型交差反応性T細胞応答を誘導するHBV sAg配列の同定
この実施例では、遺伝子型A、B、C、及びDにおけるHBV sAgのほぼコンセンサスな自然発生配列を同定し、それぞれの抗原をコードするアデノウイルス5型ベクターを生成し、非近交マウスにおいてこれらのベクターのそれぞれによって誘導されるT細胞の大きさ及び遺伝子型交差反応性を試験した。
強力な遺伝子型交差反応性T細胞応答を誘導するHBV sAg配列の同定
この実施例では、遺伝子型A、B、C、及びDにおけるHBV sAgのほぼコンセンサスな自然発生配列を同定し、それぞれの抗原をコードするアデノウイルス5型ベクターを生成し、非近交マウスにおいてこれらのベクターのそれぞれによって誘導されるT細胞の大きさ及び遺伝子型交差反応性を試験した。
ほぼコンセンサスな自然発生HBV sAg配列の選択.治療用ワクチン接種に使用されるHBV sAgの特定のアミノ酸配列を選択する上で、効率的に発現され、かつ抗原提示のために処理されると同時に、一定範囲のHBV遺伝子型にわたって広く反応するT細胞応答を誘導するsAg配列を探索した。コンセンサス配列又はモザイク抗原は、T細胞遺伝子型反応性の改善を試みるために設計され得るが、そのような配列は自然界には存在せず、非効率的に発現される、又はT細胞エピトープへの処理が不十分になるリスクを有する。結果として、遺伝子型(GT)A、B、C及びDからほぼコンセンサスな自然発生HBV sAg配列を同定した。これらのHBV遺伝子型に感染した14207の個体からのsAg配列のデータベースを使用して、遺伝子型ごとにコンセンサス配列を構築し、次いで遺伝子型ごとにコンセンサスに最も近い自然発生sAg配列を同定した。表1に、HBV遺伝子型A、B、C、及びDについて自然発生のほぼコンセンサスなsAg配列をそれぞれ配列番号1~4として提供する。
方法
それぞれの抗原の免疫原性を評価し、インビボの広範なエピトープにわたって誘導されたT細胞の遺伝子型交差反応性を評価するため、Jackson Laboratories提供の多様非近交マウス(DOマウス)をワクチン接種に使用した。DOマウスは、160の共同交配組換え近交マウス系統のランダムな異系交配によって開発されたものであり、コロニーは、シブリング間の交差を回避する継続的なランダム交配によって維持される。DOの親系統である共同交配系は、8つの固有かつ遺伝的に多様な近交マウス株(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ、及びWSB/EiJ)を交配して開発された。したがって、DOマウスは、遺伝的多様性の高い集団に存在するエピトープ選択の多様性及びT細胞応答の大きさを捕捉する。
それぞれの抗原の免疫原性を評価し、インビボの広範なエピトープにわたって誘導されたT細胞の遺伝子型交差反応性を評価するため、Jackson Laboratories提供の多様非近交マウス(DOマウス)をワクチン接種に使用した。DOマウスは、160の共同交配組換え近交マウス系統のランダムな異系交配によって開発されたものであり、コロニーは、シブリング間の交差を回避する継続的なランダム交配によって維持される。DOの親系統である共同交配系は、8つの固有かつ遺伝的に多様な近交マウス株(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ、及びWSB/EiJ)を交配して開発された。したがって、DOマウスは、遺伝的多様性の高い集団に存在するエピトープ選択の多様性及びT細胞応答の大きさを捕捉する。
結果
HBV sAgの4つ全ての自然発生のほぼコンセンサスな配列は、DOマウスにおける強力な免疫原性であった(図1)。誘導されたT細胞は、GT-A、B、C、及びD HBV sAgペプチドに対してほぼ等しい大きさで反応し、T細胞応答の優れた遺伝子型交差反応性を示した。幾何平均応答の大きさは、GT-C及びGT-D sAgについて最大であった。
HBV sAgの4つ全ての自然発生のほぼコンセンサスな配列は、DOマウスにおける強力な免疫原性であった(図1)。誘導されたT細胞は、GT-A、B、C、及びD HBV sAgペプチドに対してほぼ等しい大きさで反応し、T細胞応答の優れた遺伝子型交差反応性を示した。幾何平均応答の大きさは、GT-C及びGT-D sAgについて最大であった。
実施例2
強力な遺伝子型交差反応性T細胞応答を誘導するHBVコア及びPol配列の同定
この実施例では、本発明者らは、遺伝子型A、B、C、及びDにおけるHBVコア及びHBVポリメラーゼ(Pol)のほぼコンセンサスな自然発生配列を同定し、Pol抗原又はコア-Pol融合タンパク質をコードするアデノウイルス5型発現ベクターを生成し、近交及び非近交マウスにおいてT細部の大きさ及び遺伝子型交差反応性を試験した。
強力な遺伝子型交差反応性T細胞応答を誘導するHBVコア及びPol配列の同定
この実施例では、本発明者らは、遺伝子型A、B、C、及びDにおけるHBVコア及びHBVポリメラーゼ(Pol)のほぼコンセンサスな自然発生配列を同定し、Pol抗原又はコア-Pol融合タンパク質をコードするアデノウイルス5型発現ベクターを生成し、近交及び非近交マウスにおいてT細部の大きさ及び遺伝子型交差反応性を試験した。
ほぼコンセンサスな自然発生HBVコア及びPol配列の選択.治療用ワクチン接種に使用されるHBVコア及びPol抗原の特定のアミノ酸配列を選択する上で、効率的に発現され、かつ抗原提示のために処理されると同時に、一定範囲のHBV遺伝子型にわたって広く反応するT細胞応答を誘導するコア及びPol配列を探索した。コンセンサス配列又はモザイク抗原は、T細胞遺伝子型反応性の改善を試みるために設計され得るが、そのような配列は自然界には存在せず、非効率的に発現される、又はT細胞エピトープへの処理が不十分になるリスクを有する。結果として、遺伝子型A、B、C及びDからほぼコンセンサスな自然発生HBVコア及びPol配列を同定した。HBV遺伝子型A~Dに感染した5528の個体からのコア配列、及びHBV遺伝子型A~Dに感染した4713の個体のPol配列のデータベースを使用して、遺伝子型ごとにコア及びPolのコンセンサス配列を構築し、次いで、遺伝子型ごとにコンセンサスに最も近い自然発生のコア及びPol配列を同定した。
次いで、GT-A、B、C、及びD Pol配列を修飾して、抗原性能を改善した。ポリメラーゼの酵素活性は、過剰発現すると毒性を誘導し得るため、逆転写酵素(RT)及びRNase H(RNH)ドメインの酵素活性を触媒ドメインの変異体によってアブレーションした。RT中のYMDDモチーフをYMHDに変異させ、RNH中のAELLモチーフを AHLLに変異させた(Radziwill,et al.,J Virol.(1990)64(2):613-20).得られたPol配列をPolmutと称する。表2に、HBV遺伝子型A、B、C、及びDのPolmut配列をそれぞれ配列番号52~55として提供する。
次いで、Polmut配列を更に修飾して、HBV株と遺伝子型との間で保存が不十分なアミノ酸領域を除去し、異なる長さのPol配列を生成して、コードされた抗原サイズに対する異なる制約にウイルスベクターを適合させ、単一のオープンリーディングフレームで2つの抗原をコードするためにコア-Pol融合体を作製した。Polは、4つの機能ドメイン、末端タンパク質(TP)、スペーサー、RT、及びRNHからなる。これらのうち、TP、RT、及びRNHの3つは、HBV株及び遺伝子型の間で高度に保存されており、したがって、株及び遺伝子型交差反応性T細胞を誘導する可能性は高いが、スペーサードメインは大きく変動する。スペーサー領域に欠失を伴うGT-A、B、C、及びD Pol配列を生成した。PolΔ1と表記された第1の配列のセットでは、欠失は、インビトロで酵素機能を保持する、以前に報告された欠失変異に基づいており、欠失は、残りのタンパク質の発現、構造、及び折り畳みを破壊するものではないことを示した(Radziwill,et al.,J Virol.(1990)64(2):613-20).PolΔ3と表記された第2のベクターのセットでは、保存が不十分な領域全体を配列アライメントによって同定し、欠失させた。ほぼコンセンサスなコア配列を、GT-A、B、C、及びDのPolmut、PolΔ1、及びPolΔ3に融合させることによって、コア-Pol融合体を生成した。最後に、より小さいパッケージング制限を有するウイルスベクターに適合させるため、Pol300と指定された、それぞれのほぼコンセンサスな不活性化Pol配列のより短いバージョンを構築した。Pol300バリアントは、TP全体及びスペーサードメインの大部分が除去されるが、RT及びRNaseHドメインは維持される、大きなN末端欠失を有する(Lanford et al.,J Virol.(1999);73(3):1885-93)。アデノウイルス又はアレナウイルスベクターで試験したPol含有抗原配列のリストを表3及び図2に示す。それぞれのPol欠失構造体から除去されたアミノ酸の配列は、配列番号42~51で提供される。
方法
それぞれのGT-A、B、C、及びDコア-Pol融合構造体の免疫原性について、GT-Dコア及びPolペプチドプールに反応するT細胞応答の誘導をC57BL/6マウスで最初に試験して、最大の免疫原性応答を誘導するそれぞれの遺伝子型内のバリアントを同定した(図3)。全ての遺伝子型で、強力なPol応答が検出されたが、コア応答は弱いか、又は存在しなかった。弱い又は存在しないコア応答は、CC57BL/6マウスが、GT-D HBVコア、すなわち、MGLKFRQLからの単一のペプチドにのみ応答することが既知であるという事実による可能性が高い(Chiale,et al.,Antiviral Res.2019 Aug;168:156-167)。C57BL/6マウスにおけるこのペプチドに対する応答は、多くの場合は弱いか又は存在せず、ペプチドは、MGLKFRQLのGT-A、B、及びCコア配列に代替配列を有する。
それぞれのGT-A、B、C、及びDコア-Pol融合構造体の免疫原性について、GT-Dコア及びPolペプチドプールに反応するT細胞応答の誘導をC57BL/6マウスで最初に試験して、最大の免疫原性応答を誘導するそれぞれの遺伝子型内のバリアントを同定した(図3)。全ての遺伝子型で、強力なPol応答が検出されたが、コア応答は弱いか、又は存在しなかった。弱い又は存在しないコア応答は、CC57BL/6マウスが、GT-D HBVコア、すなわち、MGLKFRQLからの単一のペプチドにのみ応答することが既知であるという事実による可能性が高い(Chiale,et al.,Antiviral Res.2019 Aug;168:156-167)。C57BL/6マウスにおけるこのペプチドに対する応答は、多くの場合は弱いか又は存在せず、ペプチドは、MGLKFRQLのGT-A、B、及びCコア配列に代替配列を有する。
結果
全ての抗原遺伝子型は、コア-Polmutとコア-PolΔ1との間で免疫原性の変化をほとんど示さなかった。GT-A抗原は、コア-PolΔ3対コア-Polmut及びコア-PolΔ1に対する応答の増加を有したが、GT-B、C、及びDは全て、コア-PolΔ3での免疫原性の低下を示した。
全ての抗原遺伝子型は、コア-Polmutとコア-PolΔ1との間で免疫原性の変化をほとんど示さなかった。GT-A抗原は、コア-PolΔ3対コア-Polmut及びコア-PolΔ1に対する応答の増加を有したが、GT-B、C、及びDは全て、コア-PolΔ3での免疫原性の低下を示した。
近交マウス株におけるT細胞応答は、応答が、抗原間の配列が変化し得る1つ又はいくつかのエピトープによって支配され得るため、異なる遺伝子型で抗原免疫原性を比較するのに理想的ではない。遺伝子型間のコア-Pol抗原の免疫原性をより良好に比較するため、免疫原性をDOマウスで試験して、広範なエピトープにわたる応答を捕捉した。DOマウスをGT-Aコア-PolΔ3又はGT-B、C、若しくはDコア-PolΔ1で免疫化し、GT-A及びGT-Dペプチドプールを使用して、IFN-γ ELISPOT応答についてT細胞応答を評価した(図4)。GT-Bコア-PolΔ1は、GT-A及びGT-Dペプチドプールに対して等しく強力なELISPOT応答によって、Polに対する最良の総合的応答を示した(図4A)。GT-Bコア-PolΔ1に対するPol応答は、GT-Dペプチドを使用したGT-Aコア-PolΔ3に対する応答、及び両方のペプチド遺伝子型を使用したGT-Cコア-PolΔ1に対する応答よりも統計的に有意に高かった。GT-Dコア-PolΔ1に対する幾何平均Pol ELISPOT応答は、GT-Bコア-PolΔ1より数値的に低かったが、その差は統計的に有意ではなかった。コアに対する応答は、4つ全ての抗原遺伝子型についてDOマウスにおいて明確に検出可能であった(図4B)。コア応答のパターンは、総合的に最良の結果をもたらしたGT-Bコア-PolΔ1とのPol応答と同様であったが、コアに関しては、抗原遺伝子型間の比較は統計的有意性に達しなかった。
実施例3
より小さい免疫原性Pol抗原の同定
異なるウイルスベクター系は、最大サイズのコード化抗原に対して異なる制限を有する。
より小さい免疫原性Pol抗原の同定
異なるウイルスベクター系は、最大サイズのコード化抗原に対して異なる制限を有する。
方法
サイズがより小さく、したがってより広範なベクター系で使用され得る追加のPolバリアントを特定するために、コアに融合することなく発現されたPolバリアントの免疫原性を評価した。C57BL/6マウスを、GT-D PolΔ1、PolΔ3、及びPol300と、GT-B Pol300とをコードするアデノウイルス5型ベクターで免疫化し、完全長の非修飾GT-Dポリメラーゼをコードする対照ベクター(GT-D PolCtrl)、及び陰性対照としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)による疑似ワクチン接種と比較した。IFN-γ ELISPOT応答を、GT-D Polペプチドプールでの免疫化(図5)から14日後に測定した。
サイズがより小さく、したがってより広範なベクター系で使用され得る追加のPolバリアントを特定するために、コアに融合することなく発現されたPolバリアントの免疫原性を評価した。C57BL/6マウスを、GT-D PolΔ1、PolΔ3、及びPol300と、GT-B Pol300とをコードするアデノウイルス5型ベクターで免疫化し、完全長の非修飾GT-Dポリメラーゼをコードする対照ベクター(GT-D PolCtrl)、及び陰性対照としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)による疑似ワクチン接種と比較した。IFN-γ ELISPOT応答を、GT-D Polペプチドプールでの免疫化(図5)から14日後に測定した。
結果
全ての試験されたPol抗原設計は免疫原性であり、群間に統計的に有意な差はなかった。
全ての試験されたPol抗原設計は免疫原性であり、群間に統計的に有意な差はなかった。
実施例4
アデノ関連ウイルス(AAV)-HBVマウスにおける抗PD-1と組み合わせたほぼコンセンサスな抗原によるワクチン接種の有効性
アデノ関連ウイルス(AAV)-HBVモデル(Dion,et al.,J Virol.(2013)87(10):第5554~63頁;及び、Yangら、「Cell Mol Immunol.」(2014)11(1):71-8)を使用して、本発明のほぼコンセンサスな抗原の設計が慢性HBV感染のモデルにおいて抗ウイルス効果を有し得るかどうかを決定した。
アデノ関連ウイルス(AAV)-HBVマウスにおける抗PD-1と組み合わせたほぼコンセンサスな抗原によるワクチン接種の有効性
アデノ関連ウイルス(AAV)-HBVモデル(Dion,et al.,J Virol.(2013)87(10):第5554~63頁;及び、Yangら、「Cell Mol Immunol.」(2014)11(1):71-8)を使用して、本発明のほぼコンセンサスな抗原の設計が慢性HBV感染のモデルにおいて抗ウイルス効果を有し得るかどうかを決定した。
方法
このモデルでは、C57BL/6マウスに、1.2倍の長さのGT-D HBVゲノムをコードするAAVベクターを形質導入し、血清中の抗原血症及びウイルス血症を伴う肝細胞における、持続性HBVタンパク質及びビリオン産生を得た。アデノウイルス(Ad)プライム及びポックスウイルスブーストからなる異種ウイルスベクターのプライム-ブーストレジメンは、ヒトにおいて強いT細胞応答をもたらしたため(例えば、Barnes,et al.,Sci Transl Med.(2012)4(115):115ra1;Ewer,et al.,N Engl J Med.(2016)374(17):1635-46;Ewer,et al.Nat Commun.(2013)4:2836;Green,et al.,Sci Transl Med.(2015)7(300):300ra126;Swadling,et al.,Sci Transl Med.(2014)6(261):261ra153を参照)、GT-C sAg及びGT-Bコア-PolΔ1を発現するウエスタンリザーブ株(NCBI:txid696871)に基づいてワクシニアベクターを生成した。AAV-HBVマウスに、GT-C sAg及びGT-B core-PolΔ1又は無関係な対照抗原β-ガラクトシダーゼ及び緑色蛍光タンパク質をコードするAd5プライム及びワクシニアブーストベクターを用いてワクチン接種した。ブーストワクチン接種後、マウスを抗マウスPD-1モノクローナル抗体又はアイソタイプ対照抗体のいずれかで更に処理した。AAV-HBV有効性試験の図を図6に示し、治療群を表4に示す。持続性HBVの存在下でワクチン応答が低減されたかどうかを決定するため、対照群はHBVワクチンを受けたが、AAV-HBVは受けなかった。
Ad:アデノウイルス5ベクター。Vac:ワクシニアベクター。β-gal:ベータガラクトシダーゼ。GFP:緑色蛍光タンパク質。
このモデルでは、C57BL/6マウスに、1.2倍の長さのGT-D HBVゲノムをコードするAAVベクターを形質導入し、血清中の抗原血症及びウイルス血症を伴う肝細胞における、持続性HBVタンパク質及びビリオン産生を得た。アデノウイルス(Ad)プライム及びポックスウイルスブーストからなる異種ウイルスベクターのプライム-ブーストレジメンは、ヒトにおいて強いT細胞応答をもたらしたため(例えば、Barnes,et al.,Sci Transl Med.(2012)4(115):115ra1;Ewer,et al.,N Engl J Med.(2016)374(17):1635-46;Ewer,et al.Nat Commun.(2013)4:2836;Green,et al.,Sci Transl Med.(2015)7(300):300ra126;Swadling,et al.,Sci Transl Med.(2014)6(261):261ra153を参照)、GT-C sAg及びGT-Bコア-PolΔ1を発現するウエスタンリザーブ株(NCBI:txid696871)に基づいてワクシニアベクターを生成した。AAV-HBVマウスに、GT-C sAg及びGT-B core-PolΔ1又は無関係な対照抗原β-ガラクトシダーゼ及び緑色蛍光タンパク質をコードするAd5プライム及びワクシニアブーストベクターを用いてワクチン接種した。ブーストワクチン接種後、マウスを抗マウスPD-1モノクローナル抗体又はアイソタイプ対照抗体のいずれかで更に処理した。AAV-HBV有効性試験の図を図6に示し、治療群を表4に示す。持続性HBVの存在下でワクチン応答が低減されたかどうかを決定するため、対照群はHBVワクチンを受けたが、AAV-HBVは受けなかった。
結果
図7は、それぞれの群におけるIFN-γ ELISPOT応答を示す。AAV-HBVベクター中のHBV株に一致したGT-Dペプチドプールを使用して応答を評価したため、T細胞応答は、AAV-HBVマウスに存在するウイルスと反応する場合にのみ検出されていることに留意されたい。コアに対する応答を試験したが、C57BL/6マウスではコアの免疫原性が低いことと一貫して、いずれの群でもコアに対する応答は検出されなかった(Chiale,et al.,supra)。強力なPol ELISPOT応答は、HBV抗原をコードするAdプライム及びワクシニアブーストベクターを受けている全ての群で検出された。Pol ELISPOTの大きさはAAV-HBVマウス及びAAV-HBVを受けていない対照マウスにおいて同様であり、AAV-HBVがPolに対するT細胞耐性をもたらさないことを示した。対照的に、sAgに対するELISPOT応答は、対照マウスと比較してAAV-HBVマウスにおいて大幅に減少し、AAV-HBVがsAgに対するT細胞耐性を誘導することを実証した。それにもかかわらず、AAV-HBV及びアデノウイルスプライム-ワクシニアブーストHBVワクチンを受けたマウスにおいて、群あたり2~3匹のマウスは、対照ワクチン接種マウスで検出されたものを超えるsAg ELISPOT応答を示した。ELISPOT応答の大きさは、抗PD-1治療によって変更されなかった。
図7は、それぞれの群におけるIFN-γ ELISPOT応答を示す。AAV-HBVベクター中のHBV株に一致したGT-Dペプチドプールを使用して応答を評価したため、T細胞応答は、AAV-HBVマウスに存在するウイルスと反応する場合にのみ検出されていることに留意されたい。コアに対する応答を試験したが、C57BL/6マウスではコアの免疫原性が低いことと一貫して、いずれの群でもコアに対する応答は検出されなかった(Chiale,et al.,supra)。強力なPol ELISPOT応答は、HBV抗原をコードするAdプライム及びワクシニアブーストベクターを受けている全ての群で検出された。Pol ELISPOTの大きさはAAV-HBVマウス及びAAV-HBVを受けていない対照マウスにおいて同様であり、AAV-HBVがPolに対するT細胞耐性をもたらさないことを示した。対照的に、sAgに対するELISPOT応答は、対照マウスと比較してAAV-HBVマウスにおいて大幅に減少し、AAV-HBVがsAgに対するT細胞耐性を誘導することを実証した。それにもかかわらず、AAV-HBV及びアデノウイルスプライム-ワクシニアブーストHBVワクチンを受けたマウスにおいて、群あたり2~3匹のマウスは、対照ワクチン接種マウスで検出されたものを超えるsAg ELISPOT応答を示した。ELISPOT応答の大きさは、抗PD-1治療によって変更されなかった。
ワクチン接種によって誘導されるHBV特異的T細胞の任意の抗ウイルス効果を評価するために、血清e抗原(HBeAg)を測定した。血清HBeAgは、ワクチン接種によって誘導される抗HBsAg抗体の作用によって低減され得るため、血清HBsAgは、血清HBeAgよりもT細胞媒介性抗ウイルス効果のより良好なマーカである。HBVワクチンのみ又は抗PD-1のみのいずれも、対照ワクチン及びアイソタイプ対照抗体を受けているマウスと比較して血清HBeAgのいかなる減少も引き起こさなかった。しかしながら、HBVワクチン+抗PD-1の組み合わせは、12匹のうちの4匹のマウスの血清中で検出可能なHBeAgの喪失をもたらした(図8)。これらのデータは、本発明の改良された抗原配列をコードするウイルスベクターによるワクチン接種が、併用療法戦略の一部としてHBVクリアランスに貢献したことを示している。
実施例5
アレナウイルスベクターにおけるPol抗原の免疫原性
本発明者らは、アレナウイルスベクターで使用するためのHBV抗原設計を更に改善した。アデノウイルスベクター及びほとんどの他のウイルスベクター系とは異なり、アレナウイルスベクターは、中和性抗ベクター抗体を誘導することなく繰り返し投与することができる。更に、アレナウイルスベクターは、例えば、2つのセグメントを有する(すなわち、2セグメント化)ゲノムの複製不能ベクター(Flatz,et al.,Nat Med.(2010)16(3):339-45)、又は3つのセグメントを有する(すなわち、3セグメント化)ゲノム(Kallert,et al.,Nat Commun.(2017)8:15327)の複製弱毒化ベクターなどのベクターを生成するために使用されるソースウイルス内で異なるいくつかのバリアントで産生され得る(図9)。ある特定のHBV抗原は、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))ベクターバックボーンのいずれかを用いて、3セグメント化複製弱毒化アレナウイルス又は2セグメント化複製欠損アレナウイルスのプラットフォームで発現された。使用された複製欠損アレナウイルスベクターは、国際公開第2009/083210号に記載されている。使用された複製弱毒化アレナウイルスベクターは、国際公開第2016075250号(LCMV)及び同第2017/198726号(ピチンデ)に記載されている。
アレナウイルスベクターにおけるPol抗原の免疫原性
本発明者らは、アレナウイルスベクターで使用するためのHBV抗原設計を更に改善した。アデノウイルスベクター及びほとんどの他のウイルスベクター系とは異なり、アレナウイルスベクターは、中和性抗ベクター抗体を誘導することなく繰り返し投与することができる。更に、アレナウイルスベクターは、例えば、2つのセグメントを有する(すなわち、2セグメント化)ゲノムの複製不能ベクター(Flatz,et al.,Nat Med.(2010)16(3):339-45)、又は3つのセグメントを有する(すなわち、3セグメント化)ゲノム(Kallert,et al.,Nat Commun.(2017)8:15327)の複製弱毒化ベクターなどのベクターを生成するために使用されるソースウイルス内で異なるいくつかのバリアントで産生され得る(図9)。ある特定のHBV抗原は、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))ベクターバックボーンのいずれかを用いて、3セグメント化複製弱毒化アレナウイルス又は2セグメント化複製欠損アレナウイルスのプラットフォームで発現された。使用された複製欠損アレナウイルスベクターは、国際公開第2009/083210号に記載されている。使用された複製弱毒化アレナウイルスベクターは、国際公開第2016075250号(LCMV)及び同第2017/198726号(ピチンデ)に記載されている。
アレナウイルスベクターは、オープンリーディングフレーム当たり約500~800アミノ酸の抗原を収容し得る。したがって、複製不能LCMVベクターにおける免疫原性について、GT-D及びGT-B PolΔ1(配列番号6及び8)、PolΔ3(配列番号10及び12)、及びPol300(配列番号13及び14)を試験した。C57BL/6マウスを、106フォーカス形成単位(FFU)の複製不能LCMVベクターを用いて静脈内で免疫化し、IFN-γ ELISPOT応答の免疫化後7日目に測定した。全てのGT-B抗原及びGT-D Pol300は、強力なT細胞応答を誘導し、GT-D PolΔ1及びPolΔ3は、他の抗原設計と比較して、ELISPOT応答の低減を誘発した(図10)。
実施例6
免疫原性Pol抗原をコードする遺伝的に安定な複製不能LCMVベクターの同定
複製不能LCMVベクター(VV1)内の様々な免疫原性Pol導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって評価した。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。結果を表6に示す。
*VV1は、複製不能LCMVベクターを指す。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
免疫原性Pol抗原をコードする遺伝的に安定な複製不能LCMVベクターの同定
複製不能LCMVベクター(VV1)内の様々な免疫原性Pol導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって評価した。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。結果を表6に示す。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
実施例7
複製不能LCMVベクターにおけるコア-sAg融合タンパク質の免疫原性
HBV Polをコードする安定した免疫原性アレナウイルスベクターを同定した後、複製不能LCMVベクターにおける免疫原性について一連のコア-sAg融合タンパク質を更に試験した。コア-sAg融合体を、N末端をコア、C末端をsAgとして、ほぼコンセンサスなGT-Bコア及びGT-C sAg、又はGT-Dコア及びGT-D sAgを融合することによって生成した。直接融合は、T細胞応答を誘発すると予想されるが、融合タンパク質はsAgを分泌しないため、抗sAg抗体を誘導しない可能性がある。したがって、追加の抗原設計を、コア及びsAgをGSGリンカー、続いて、ブタテシオウイルス-1(P2A)由来である2A翻訳スキップ部位によって分離した追加の抗原設計を試験した(Kim,et al.,PLoS ONE.(2011)6:e18556)。この配向は、コアのC末端に21のアミノ酸伸長をもたらすと同時に、通常のsAg分泌が抗体応答を誘発することを可能にする。アレナウイルスベクターで試験した抗原のアミノ酸配列の配列番号、及びアレナウイルスベクター中の抗原をコードするために使用されるヌクレオチド配列を表7に示す。
複製不能LCMVベクターにおけるコア-sAg融合タンパク質の免疫原性
HBV Polをコードする安定した免疫原性アレナウイルスベクターを同定した後、複製不能LCMVベクターにおける免疫原性について一連のコア-sAg融合タンパク質を更に試験した。コア-sAg融合体を、N末端をコア、C末端をsAgとして、ほぼコンセンサスなGT-Bコア及びGT-C sAg、又はGT-Dコア及びGT-D sAgを融合することによって生成した。直接融合は、T細胞応答を誘発すると予想されるが、融合タンパク質はsAgを分泌しないため、抗sAg抗体を誘導しない可能性がある。したがって、追加の抗原設計を、コア及びsAgをGSGリンカー、続いて、ブタテシオウイルス-1(P2A)由来である2A翻訳スキップ部位によって分離した追加の抗原設計を試験した(Kim,et al.,PLoS ONE.(2011)6:e18556)。この配向は、コアのC末端に21のアミノ酸伸長をもたらすと同時に、通常のsAg分泌が抗体応答を誘発することを可能にする。アレナウイルスベクターで試験した抗原のアミノ酸配列の配列番号、及びアレナウイルスベクター中の抗原をコードするために使用されるヌクレオチド配列を表7に示す。
コア-sAgバリアントをコードする複製不能LCMVベクターの免疫原性を、C57BL/6マウスを免疫化することによって試験した(図11)。総HBV特異的IFN-γ ELISPOT応答は、試験された全てのベクターについて区別ができず、P2A部位の組み込みは、GT-B/C抗原、GT-D抗原のいずれに対してもELISPOT応答に影響を与えなかった。試験された全てのベクターについて、コア及びsAgの両方に対する応答が観察された。このマウス株では、コアT細胞応答は弱く、検出するのが困難である傾向があるため、コア応答の検出は顕著であった(Chiale,et al.,supra)。同じベクターで免疫化されたBalb/cマウスにも同様の結果が見られた。
抗体応答は、複製不能LCMVベクターのワクチン接種後のT細胞応答よりもゆっくりと発生するため、C57BL/6マウスの追加のセットを免疫化し、抗体応答を免疫化後17日目に測定した(図12)。予想されたように、直接のコア-sAg融合体は、抗sAg抗体応答を誘発しなかった。P2A含有構造体の中で、GT-Dコア-P2A-sAgベクターのみが一貫して抗sAg抗体を誘導し、GT-B/Cコア-P2A-sAgで免疫化された5匹のうちの1匹のマウスのみで抗sAg抗体が観察された。ウエスタンブロットは、GT-D及びGT-B/Cコア-P2A-sAgベクターの両方でコア及びsAgの効率的な分離を示したため、この結果は予想外であった。抗sAg抗体応答の差が、選択されたマウス株のアーチファクトではないことを確認するために、同じ実験をBalb/cマウスで実行した。Balb/cマウスの結果は、C57BL/6マウスの結果と同様であり、抗sAg抗体は、GT-Dコア-P2A-sAgで免疫化された5匹のうちの4匹のBalb/cマウスで検出されたが、GT-B/Cコア-P2A-sAgで免疫化されたマウスについては、5匹のうちの1匹のみで検出された(図12)。
実施例8
免疫原性コア-sAg融合タンパク質をコードする遺伝的に安定した複製不能LCMVベクターの同定
複製不能LCMVベクター(VV1)内の様々な免疫原性コア-sAg融合導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にPCRによって評価した。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。結果を表8に示す。
*VV1は、複製不能LCMVベクターを指す。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
免疫原性コア-sAg融合タンパク質をコードする遺伝的に安定した複製不能LCMVベクターの同定
複製不能LCMVベクター(VV1)内の様々な免疫原性コア-sAg融合導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にPCRによって評価した。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。結果を表8に示す。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
GT-Dコア-P2A sAgは、強力なT細胞応答、及び試験されたコア-sAg融合設計の最も高い抗sAg抗体応答を誘導したが、この分析では、好ましい遺伝的安定性を有しなかった。しかしながら、修飾導入遺伝子GT-D iCore-P2A-sAg(ポリペプチド配列番号41をコードするポリヌクレオチド配列番号37)は、複製不能LCMVベクターにおいて改善された遺伝的安定性を示した(表8)。
修飾導入遺伝子がGT-D iCore-P2A-sAgのT細胞免疫原性を損なわなかったことを確認するために、C57BL/6マウスを、GT-Dコア-P2A-sAg設計及びGT-D iCore-P2A-sAg設計の複製不能LCMVベクターを使用して免疫化するか、又は模擬免疫化し、7日後にIFN-γ ELISPOTによってT細胞応答を測定した(図13)。sAg ELISPOT応答は、GT-D iCore-P2A-sAgで有意に高く、コアELISPOT応答も同じく数値的に高かった。したがって、GT-D iCore-P2A-sAgの修飾導入遺伝子は、遺伝的安定性の改善と免疫原性の改善との両方をもたらした。
実施例9
非近交マウスにおける複製不能LCMVベクターの免疫原性
様々なHBV抗原をコードする複製不能LCMV(VV1)ベクターの免疫原性を、多様性非近交(DO)マウスで評価した。これらのマウスは、近交C57BL/6マウスよりも多様なMHC対立遺伝子を有するため、ワクチン接種によって誘導されるT細胞応答の遺伝子型交差反応性を評価するのにより適している。
非近交マウスにおける複製不能LCMVベクターの免疫原性
様々なHBV抗原をコードする複製不能LCMV(VV1)ベクターの免疫原性を、多様性非近交(DO)マウスで評価した。これらのマウスは、近交C57BL/6マウスよりも多様なMHC対立遺伝子を有するため、ワクチン接種によって誘導されるT細胞応答の遺伝子型交差反応性を評価するのにより適している。
方法
表9に示されるように、0日目及び28日目に、DOマウスを複製不能LCMVベクターで2回免疫化した。HBV特異的T細胞応答を、42日目に脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
表9に示されるように、0日目及び28日目に、DOマウスを複製不能LCMVベクターで2回免疫化した。HBV特異的T細胞応答を、42日目に脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
結果
GT-B/Cコア-P2A-sAg及びGT-D iCore-P2A-sAgをコードする複製不能LCMVベクターは、それらのそれぞれのコア抗原に特異的な同等のT細胞応答を誘導した(図14A)。GT-D iCore-P2A-sAgをコードするベクターは、GT-B/Cコア-P2A-sAgをコードするベクターと比較したときに、そのそれぞれのsAg抗原に特異的なT細胞のより高い頻度を誘導した(図14A)。GT-B Pol300をコードするベクターは、GT-B PolΔ3をコードするベクターより数値的に優れた、Pol抗原に特異的なT細胞応答を誘導した (図14B)。したがって、非近交マウスにおいて、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするベクターは、GT-B/Cコア-P2A-sAg及びGT-B PolΔ3をコードするベクターよりも免疫原性が高い。
GT-B/Cコア-P2A-sAg及びGT-D iCore-P2A-sAgをコードする複製不能LCMVベクターは、それらのそれぞれのコア抗原に特異的な同等のT細胞応答を誘導した(図14A)。GT-D iCore-P2A-sAgをコードするベクターは、GT-B/Cコア-P2A-sAgをコードするベクターと比較したときに、そのそれぞれのsAg抗原に特異的なT細胞のより高い頻度を誘導した(図14A)。GT-B Pol300をコードするベクターは、GT-B PolΔ3をコードするベクターより数値的に優れた、Pol抗原に特異的なT細胞応答を誘導した (図14B)。したがって、非近交マウスにおいて、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするベクターは、GT-B/Cコア-P2A-sAg及びGT-B PolΔ3をコードするベクターよりも免疫原性が高い。
それらの同族抗原(すなわち、GT-Dコア、GT-D sAg、GT-B Pol抗原)に特異的なT細胞応答を誘導することに加えて、GT-D iCore-sAg及びGT-B Pol300ベクターはまた、HBVの異なるウイルス遺伝子型から得られた抗原(すなわち、GT-Bコア、GT-B sAg、GT-D Pol抗原)に特異的なT細胞応答を生成することができた(図15A及び図15B)。したがって、GT-D iCore-sAg及びGT-B Pol300をコードするベクターは、HBVの異なる遺伝子型に対して交差反応性があるT細胞を産生する。
実施例10
C57BL/6マウスにおいて単一ベクターとして投与される又は共配合される複製不能LCMVベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクターは、マウスにおいて免疫原性がある。次に、C57BL/6マウスにおいて単一ベクター又は共配合された混合物のいずれかとして送達されたときの、両方のベクターの免疫原性を比較した。
C57BL/6マウスにおいて単一ベクターとして投与される又は共配合される複製不能LCMVベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクターは、マウスにおいて免疫原性がある。次に、C57BL/6マウスにおいて単一ベクター又は共配合された混合物のいずれかとして送達されたときの、両方のベクターの免疫原性を比較した。
方法
表10に示されるように、0日目及び21日目に、C57BL/6マウスを複製不能LCMVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
表10に示されるように、0日目及び21日目に、C57BL/6マウスを複製不能LCMVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
結果
上記のデータと一致して、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするベクターは、単一ベクターとして投与されたとき、sAg、コア、及びPolに特異的なT細胞応答を誘導した(図16A~図16C)。共配合された混合物と同じベクターの投与は、同等のT細胞応答を誘導した(図16A~図16C)。したがって、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするLCMVベクターの共配合は、C57BL/6マウスにおけるそれらの免疫原性に干渉しない。
上記のデータと一致して、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするベクターは、単一ベクターとして投与されたとき、sAg、コア、及びPolに特異的なT細胞応答を誘導した(図16A~図16C)。共配合された混合物と同じベクターの投与は、同等のT細胞応答を誘導した(図16A~図16C)。したがって、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードするLCMVベクターの共配合は、C57BL/6マウスにおけるそれらの免疫原性に干渉しない。
実施例11
カニクイザルにおける複製不能LCMVベクターの免疫原性
カニクイザルにおける、複製不能LCMV(VV1)ベクターであるGT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの免疫原性を評価した。コア、sAg、及びPol300抗原をコードするAd5及びワクシニアベクターも試験した。
カニクイザルにおける複製不能LCMVベクターの免疫原性
カニクイザルにおける、複製不能LCMV(VV1)ベクターであるGT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの免疫原性を評価した。コア、sAg、及びPol300抗原をコードするAd5及びワクシニアベクターも試験した。
方法
表11に示されるように、異なる経路、異なる用量、及び異なる免疫化スケジュールを使用して、カニクイザルを免疫化した。HBV特異的T細胞応答を、2週間ごとにPBMCを使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。細胞内サイトカイン染色も、フローサイトメトリーによって14週目にCD4+及びCD8+T細胞で行った。抗sAg抗体応答を、4週間ごとにELISAによって定量化した。
表11に示されるように、異なる経路、異なる用量、及び異なる免疫化スケジュールを使用して、カニクイザルを免疫化した。HBV特異的T細胞応答を、2週間ごとにPBMCを使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。細胞内サイトカイン染色も、フローサイトメトリーによって14週目にCD4+及びCD8+T細胞で行った。抗sAg抗体応答を、4週間ごとにELISAによって定量化した。
結果
VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターに対する総HBV特異的T細胞応答(図18A~図18Fから図20A~図20Fに示されるコア、sAg、及びポリメラーゼ特異的応答の合計として定義される)は、筋肉内経路(i.m.)で4週間ごとに投与されたときに最も高かった(群1及び群2)(図17A~図17B)。同じ抗原をコードするAd5及びワクシニアベクターも同等のT細胞応答を誘導した。HBV特異的免疫応答は、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの第1の用量投与後に検出され、第2~4の用量は、HBV特異的ELISPOTの大きさの漸増を誘導した。第5及び第6の用量は、応答を更に増加させず、第4の用量投与後に本発明のベクターに対するピーク応答に達したことを示した。ヒトの全用量(108FFU、群2)を投与した動物では、14週目までの幾何平均応答は、1206 SFU/106 PBMCであり、より低い用量5×106FFU(群1)では約2倍低く、用量応答性を示した。
VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターに対する総HBV特異的T細胞応答(図18A~図18Fから図20A~図20Fに示されるコア、sAg、及びポリメラーゼ特異的応答の合計として定義される)は、筋肉内経路(i.m.)で4週間ごとに投与されたときに最も高かった(群1及び群2)(図17A~図17B)。同じ抗原をコードするAd5及びワクシニアベクターも同等のT細胞応答を誘導した。HBV特異的免疫応答は、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの第1の用量投与後に検出され、第2~4の用量は、HBV特異的ELISPOTの大きさの漸増を誘導した。第5及び第6の用量は、応答を更に増加させず、第4の用量投与後に本発明のベクターに対するピーク応答に達したことを示した。ヒトの全用量(108FFU、群2)を投与した動物では、14週目までの幾何平均応答は、1206 SFU/106 PBMCであり、より低い用量5×106FFU(群1)では約2倍低く、用量応答性を示した。
CD4+及びCD8+T細胞の総T細胞応答への寄与を定量化するために、群1、群2、及び群6の動物からのPBMCを、T細胞応答が最も高かった14週目の試験での細胞内サイトカイン染色(ICS)によって分析した。群1及び群2の両方とも、HBVペプチドによる刺激に応答して、IFN-γ+CD8+T細胞のレベルが増加した。これらの細胞のバックグラウンド補正頻度は、群1で0.8%~1.9%、群2で0.2%~4%の範囲であった(図21A)。対照的に、HBVに特異的なIFN-γ+CD4+T細胞は、検出可能であるが、全CD4+T細胞の0.1%未満であった(図21B)。したがって、非ヒト霊長類において本発明のベクターによって誘導されるT細胞応答は、CD8+T細胞が主体である。
抗HBsAg抗体も、本発明のベクターを投与することによって誘導された。抗sAg応答は、用量レベルによって、及びベクターの繰り返し投与によって増加した(図22)。
実施例12
C57BL/6マウスの免疫調節剤と組み合わせた複製不能LCMVベクターの免疫原性
AAV-HBVマウスモデルにおけるGT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300を有する複製不能LCMV(VV1)ベクターのみの免疫原性、又は様々な免疫調節剤(抗PD-1、抗CTLA-4及び抗CD 137、並びにFLT3リガンド)と組み合わせた場合の免疫原性を評価した。
C57BL/6マウスの免疫調節剤と組み合わせた複製不能LCMVベクターの免疫原性
AAV-HBVマウスモデルにおけるGT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300を有する複製不能LCMV(VV1)ベクターのみの免疫原性、又は様々な免疫調節剤(抗PD-1、抗CTLA-4及び抗CD 137、並びにFLT3リガンド)と組み合わせた場合の免疫原性を評価した。
方法
0日目、21日目、及び42日目に、AAV-HBV C57BL/6マウスにVV1-GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの3つの用量を投与した。また、表12及び図23に示されるように、生理食塩水、抗マウス阻害性PD-1抗体、抗マウス阻害性CTLA-4抗体、抗マウス刺激性CD137抗体、及びマウスFLT3-Lでマウスを処理した。HBVワクチンの免疫原性が慢性HBVに関連してどのように影響を受けたかを決定するために、対照群のマウスにはHBVワクチンのみを投与し、AAV-HBVは投与しなかった。1回目のワクチン接種後105日目に、HBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。データは、ペプチドなし対照ウェルにおいて、バックグラウンドシグナルを差し引いた後に表される。-11日目及び105日目に、HBeAgの血清レベルをELISAによって測定した。
0日目、21日目、及び42日目に、AAV-HBV C57BL/6マウスにVV1-GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターの3つの用量を投与した。また、表12及び図23に示されるように、生理食塩水、抗マウス阻害性PD-1抗体、抗マウス阻害性CTLA-4抗体、抗マウス刺激性CD137抗体、及びマウスFLT3-Lでマウスを処理した。HBVワクチンの免疫原性が慢性HBVに関連してどのように影響を受けたかを決定するために、対照群のマウスにはHBVワクチンのみを投与し、AAV-HBVは投与しなかった。1回目のワクチン接種後105日目に、HBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。データは、ペプチドなし対照ウェルにおいて、バックグラウンドシグナルを差し引いた後に表される。-11日目及び105日目に、HBeAgの血清レベルをELISAによって測定した。
結果
持続性HBVのないマウスでは、3つ全てのHBV抗原に対して、強力なIFN-γ ELISPOT応答が観察された(図24)。HBVワクチンのみを受けたAAV-HBVマウスから得られたIFN-γ ELISPOT応答は減少したが、依然として存在し、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300が、HBVに耐性を示す免疫系においても免疫原性であることを実証した。VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300と、抗PD-1、抗CTLA-4、又は抗CD137抗体との併用投与は、コア及びsAgに対するHBV特異的 IFN-γ ELISPOT応答を更に改善し、VV1 GT-D iCore-P2A-sAgとGT-B Pol300とFLT3-Lとの併用は、3つ全てのHBV抗原に対して最大のELISPOTの大きさをもたらした。
持続性HBVのないマウスでは、3つ全てのHBV抗原に対して、強力なIFN-γ ELISPOT応答が観察された(図24)。HBVワクチンのみを受けたAAV-HBVマウスから得られたIFN-γ ELISPOT応答は減少したが、依然として存在し、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300が、HBVに耐性を示す免疫系においても免疫原性であることを実証した。VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300と、抗PD-1、抗CTLA-4、又は抗CD137抗体との併用投与は、コア及びsAgに対するHBV特異的 IFN-γ ELISPOT応答を更に改善し、VV1 GT-D iCore-P2A-sAgとGT-B Pol300とFLT3-Lとの併用は、3つ全てのHBV抗原に対して最大のELISPOTの大きさをもたらした。
加えて、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300の投与は、ベースラインの-11日目及び105日目に測定されたように、それらのAAV-HBVマウスにおける HBeAgの血清レベルを減少させた(表13)。重要なことに、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターと抗PD-1、抗CTLA-4、抗CD137抗体、又はFTL3-Lとの併用投与は、HBeAgの血清レベルを更に低下させた(表13)。したがって、VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300ベクターは、AAV-HBVマウスモデルにおける抗ウイルス効果を示し、いくつかの免疫調節剤との組み合わせによって増強され得る。
実施例13
免疫原性ヌクレオチド最適化HBV抗原をコードする複製不能ピチンデ(PICV)ベクターの同定
GT-Dコア-P2A-sAg抗原(配列番号41)及びGT-B Pol300抗原(配列番号13)をコードする複製不能PICV(VV2)ベクターを、最初に、複製不能LCMV(VV1)ベクターにおいて安定かつ免疫原性であるものとして同定された同じヌクレオチド配列を使用して生成した。VV2ベクター(配列番号37)におけるiCore-P2A-sAg導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にPCRによって評価し、製造に対して十分な安定性があることを見出した(表13)。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。
免疫原性ヌクレオチド最適化HBV抗原をコードする複製不能ピチンデ(PICV)ベクターの同定
GT-Dコア-P2A-sAg抗原(配列番号41)及びGT-B Pol300抗原(配列番号13)をコードする複製不能PICV(VV2)ベクターを、最初に、複製不能LCMV(VV1)ベクターにおいて安定かつ免疫原性であるものとして同定された同じヌクレオチド配列を使用して生成した。VV2ベクター(配列番号37)におけるiCore-P2A-sAg導入遺伝子の安定性を、ベクター含有上清の連続継代後にPCRによって評価し、製造に対して十分な安定性があることを見出した(表13)。遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。
対照的に、VV1ベクター(配列番号29)で使用した同じGT-B Pol300導入遺伝子をVV2ベクターで使用すると、導入遺伝子は、連続継代中に急速に不安定になった(表14)。製造に対する十分な遺伝的安定性を有するVV2ベクターを同定するために、VV2-Pol300_IDT_CpGdel(配列番号94)、Pol300 ori(配列番号89)、及びPol300 dint(配列番号90)、Pol300 huCo低GC(配列番号91)、及びPol300 oridel CpG(配列番号92)と表記された異なるヌクレオチド配列を使用して同じGT-B Pol300をコードする3つの追加のVV2ベクターを生成した。それぞれのベクターの導入遺伝的安定性を、ベクター含有上清の連続継代後のPCRによって評価し、遺伝的安定性は、完全長導入遺伝子(TG)の正しいサイズで示す主要バンドによって定義した。結果を表14に示す。驚くべきことに、同一のポリペプチド抗原をコードするにもかかわらず、異なるヌクレオチド配列間で、VV2ベクターにおけるPol300導入遺伝子の安定性の大きな違いは明らかであり、Pol300 dint、Pol300 ori、及びPol300 oridel CpGポリヌクレオチド配列は、例えば、少なくとも5回の継代を通して最大の安定性を示した。
*VV2は、複製不能PICVベクターを指す。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
「P#」は、継代回数を示す(例えば、P1は継代1回に等しい)。
次に、Pol300 dint及びPol300 ori導入遺伝子を運ぶベクター間の免疫原性の潜在的な違いを評価するために、0日目及び21日目に、C57BL/6マウスを、GT-B Pol300 ori又はGT-B Pol300 dintをコードする複製不能PICV(VV2)で2回免疫化した。次いで、HBV特異的T細胞応答を、Polペプチドプールを使用してIFN-γ ELISPOTによって脾細胞から測定した。驚くべきことに、VV2-GT-B Pol300 dintは、同一のアミノ酸配列をコードするにもかかわらず、VV2-GT-B Pol300 oriよりもはるかに強いT細胞応答を誘導した(図25)。したがって、C57BL/6マウスにおいて、VV2-GT-B Pol300 dintは、VV2-GT-B Pol300 oriよりも免疫原性が高い。
実施例14
C57BL/6マウスにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、C57BL/6マウスにおいて同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
C57BL/6マウスにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、C57BL/6マウスにおいて同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
方法
表15に示されるように、C57BL/6マウスを、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV及びPICVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。抗sAg抗体応答を、28日目にELISAによって定量化した。
表15に示されるように、C57BL/6マウスを、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV及びPICVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。抗sAg抗体応答を、28日目にELISAによって定量化した。
結果
同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した、GT-D iCore-P2A-sAgをコードする、又はGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクター(VV1)の投与は、C57BL/6マウスにおいて強力なT細胞応答を誘導した(図26A~図26C)。複製不能PICVベクター(VV2)の投与に続くVV1の投与(異種プライム-ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1/VV1レジメンと比較して、より大きいsAg特異的T細胞応答(図26A)と、同様のコア及びPol特異的T細胞応答(図26B~図26C)とをもたらした。更に、同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した複製不能LCMVベクターの投与は、一貫して低レベルでの抗sAg抗体を誘導し、異種プライム/ブーストレジメンを使用した免疫化(VV2/VV1)は、予想外に、全ての動物において抗sAg抗体の強力かつ一貫した誘導及び平均抗sAg抗体力価の約1000倍の増加を引き起こした(図27)。
同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した、GT-D iCore-P2A-sAgをコードする、又はGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクター(VV1)の投与は、C57BL/6マウスにおいて強力なT細胞応答を誘導した(図26A~図26C)。複製不能PICVベクター(VV2)の投与に続くVV1の投与(異種プライム-ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1/VV1レジメンと比較して、より大きいsAg特異的T細胞応答(図26A)と、同様のコア及びPol特異的T細胞応答(図26B~図26C)とをもたらした。更に、同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した複製不能LCMVベクターの投与は、一貫して低レベルでの抗sAg抗体を誘導し、異種プライム/ブーストレジメンを使用した免疫化(VV2/VV1)は、予想外に、全ての動物において抗sAg抗体の強力かつ一貫した誘導及び平均抗sAg抗体力価の約1000倍の増加を引き起こした(図27)。
実施例15
C57BL/6マウスにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製弱毒化LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
複製不能アレナウイルスベクターLCMV(VV1)及びPICV(VV2)に加えて、HBV抗原をコードする複製可能であるが弱毒化されるベクターLCMV(TT1)及びPICV(VV2)も遺伝子操作され得る。VV1及びVV2ベクターとは異なり、TT1及びTT2ベクターは、ゲノム空間が2つのHBV抗原(融合タンパク質GT-Dコア-P2A-sAg及びタンパク質GT-B Pol300)を同じベクター内に挿入することを可能にする3つのゲノムセグメントを含む。それぞれの抗原を2つの異なるゲノムセグメントに挿入することができるため、以下のように、両方のアレナウイルスベクター内の異なる挿入の組み合わせをカバーするベクターを生成した:i)セグメント1に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント2に挿入したGT-B Pol300をLCMVバックボーンに挿入(TT1-GT-Dコア-P2A-sAg/GT-B Pol300)、ii)セグメント1に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント2に挿入したGT-B Pol300をPICVバックボーンに挿入(TT2-GT-Dコア-P2A-sAg/GT-B Pol300)、iii)セグメント2に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント1に挿入したGT-B Pol300をLCMVバックボーンに挿入(TT1-GT-B Pol300/GT-Dコア-P2A-sAg)、及びiv)セグメント2に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント1に挿入したGT-B Pol300をPICVバックボーンに挿入(TT2-GT-B Pol300/GT-Dコア-P2A-sAg)。次に、C57BL/6マウスにおいて同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用して、これらの4ベクターの免疫原性を評価した。
C57BL/6マウスにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製弱毒化LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
複製不能アレナウイルスベクターLCMV(VV1)及びPICV(VV2)に加えて、HBV抗原をコードする複製可能であるが弱毒化されるベクターLCMV(TT1)及びPICV(VV2)も遺伝子操作され得る。VV1及びVV2ベクターとは異なり、TT1及びTT2ベクターは、ゲノム空間が2つのHBV抗原(融合タンパク質GT-Dコア-P2A-sAg及びタンパク質GT-B Pol300)を同じベクター内に挿入することを可能にする3つのゲノムセグメントを含む。それぞれの抗原を2つの異なるゲノムセグメントに挿入することができるため、以下のように、両方のアレナウイルスベクター内の異なる挿入の組み合わせをカバーするベクターを生成した:i)セグメント1に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント2に挿入したGT-B Pol300をLCMVバックボーンに挿入(TT1-GT-Dコア-P2A-sAg/GT-B Pol300)、ii)セグメント1に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント2に挿入したGT-B Pol300をPICVバックボーンに挿入(TT2-GT-Dコア-P2A-sAg/GT-B Pol300)、iii)セグメント2に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント1に挿入したGT-B Pol300をLCMVバックボーンに挿入(TT1-GT-B Pol300/GT-Dコア-P2A-sAg)、及びiv)セグメント2に挿入したGT-Dコア-P2A-sAg及びセグメント1に挿入したGT-B Pol300をPICVバックボーンに挿入(TT2-GT-B Pol300/GT-Dコア-P2A-sAg)。次に、C57BL/6マウスにおいて同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用して、これらの4ベクターの免疫原性を評価した。
方法
表16に示されるように、C57BL/6マウスを、GT-Dコア-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製弱毒化LCMV及びPICVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
表16に示されるように、C57BL/6マウスを、GT-Dコア-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製弱毒化LCMV及びPICVベクターで2回免疫化した。28日目にHBV特異的T細胞応答を、脾細胞を使用してIFN-γ ELISPOTによって測定した。
結果
全ての複製コンピテントベクターの投与は、3つのHBV抗原sAg、コア、及びPolに特異的な強力なT細胞応答をもたらした(図28A~図28C)。したがって、C57BL/6マウスにおいて、HBV抗原を発現するTT1及びTT2ベクターは強い免疫原性がある。
全ての複製コンピテントベクターの投与は、3つのHBV抗原sAg、コア、及びPolに特異的な強力なT細胞応答をもたらした(図28A~図28C)。したがって、C57BL/6マウスにおいて、HBV抗原を発現するTT1及びTT2ベクターは強い免疫原性がある。
実施例16
カニクイザルにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、カニクイザルにおいて同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
カニクイザルにおける同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、カニクイザルにおいて同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
方法
カニクイザル(n=5)を、0週目にVV2ベクター(5x106FFU/ベクター)で免疫化し、次いで、4週目にVV1ベクター(5x106FFU/ベクター)で免疫化し、6週目にPBMCを使用して、HBV特異的T細胞応答をIFN-γ ELISPOTによって測定した。データを、0週目及び4週目の両方にVV1ベクターのみ(5×106FFU/ベクター)で免疫化した(同種プライム/ブーストレジメン)10匹のカニクイザルからのELISPOTと比較した。
カニクイザル(n=5)を、0週目にVV2ベクター(5x106FFU/ベクター)で免疫化し、次いで、4週目にVV1ベクター(5x106FFU/ベクター)で免疫化し、6週目にPBMCを使用して、HBV特異的T細胞応答をIFN-γ ELISPOTによって測定した。データを、0週目及び4週目の両方にVV1ベクターのみ(5×106FFU/ベクター)で免疫化した(同種プライム/ブーストレジメン)10匹のカニクイザルからのELISPOTと比較した。
結果
同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクター(VV1)の投与は、10匹のうちの5匹のカニクイザルにおいてHBV特異的T細胞応答を誘導した(図29)。対照的に、複製不能PICVベクター(VV2)に続くVV1の投与(異種プライム/ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1/VV1同種プライム/ブートレジメンと比較して、5匹全ての動物において統計学的により大きなHBV特異的 T細胞応答をもたらした(図29)。
同種プライム/ブーストレジメン(VV1/VV1)を使用した、GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMVベクター(VV1)の投与は、10匹のうちの5匹のカニクイザルにおいてHBV特異的T細胞応答を誘導した(図29)。対照的に、複製不能PICVベクター(VV2)に続くVV1の投与(異種プライム/ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1/VV1同種プライム/ブートレジメンと比較して、5匹全ての動物において統計学的により大きなHBV特異的 T細胞応答をもたらした(図29)。
実施例17
カニクイザルにおける1週間の投与間隔で同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、カニクイザルにおいて1週間の投与間隔で投与した同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
カニクイザルにおける1週間の投与間隔で同種又は異種プライム-ブースト免疫化レジメンを使用した複製不能LCMV及びPICVアレナウイルスベクターの免疫原性
GT-D iCore-P2A-sAg及びGT-B Pol300をコードする複製不能LCMV(VV1)及びPICV(VV2)ベクターの免疫原性を、カニクイザルにおいて1週間の投与間隔で投与した同種プライム/ブースト(VV1ベクター、続いてVV1ベクター)又は異種プライム-ブースト(VV2ベクター、続いてVV1ベクター)免疫化レジメンを使用して評価した。
結果
複製不能PICVベクター(VV2)に続くVV1の投与(異種プライム/ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1ベクターのみのワクチン接種と比較して、大きなHBV特異的T細胞応答をもたらした(図30)。
複製不能PICVベクター(VV2)に続くVV1の投与(異種プライム/ブーストレジメンVV2/VV1)は、VV1ベクターのみのワクチン接種と比較して、大きなHBV特異的T細胞応答をもたらした(図30)。
本明細書に記載された実施例及び実施形態は例示のみを目的としており、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hを含むトランケート型B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、スペーサードメインの全て又は一部を含まない、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目2)
前記ポリペプチドは、長さが600アミノ酸以下、例えば、長さが595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540、又は535アミノ酸以下である、項目1に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目3)
前記逆転写酵素ドメインは、YMDDモチーフを含まず、前記RNase Hドメインは、AELLモチーフを含まない、項目1~2のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目4)
前記逆転写酵素ドメイン内の前記YMDDモチーフはYMHDに変異し、前記RNase Hドメイン内の前記AELLモチーフはAHLLに変異している、項目3に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目5)
前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である、項目1~4のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目6)
a)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号50のポリペプチド配列、又は配列番号50のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、又は
b)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目5に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目7)
前記ポリペプチドは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目1~6のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目8)
前記ポリペプチドは、別のHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目9)
前記ポリペプチドは、プレコア、コア、X、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目1~8のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目10)
HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドであって、前記N末端から前記C末端の順番で、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hを含み、前記変異ポリペプチドは、スペーサードメインの全て又は一部を含まない、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目11)
前記ポリペプチドは、長さが800アミノ酸以下、例えば、795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、又は705アミノ酸以下である、項目1に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目12)
前記逆転写酵素ドメインはYMDDモチーフを含まず、前記RNase HドメインはAELLモチーフを含まない、項目10~11のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目13)
前記逆転写酵素ドメイン内の前記YMDDモチーフはYMHDに変異し、前記RNase Hドメイン内の前記AELLモチーフはAHLLに変異する、項目12に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目14)
前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である、項目10~13のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目15)
a)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、配列番号42若しくは46のポリペプチド、又は配列番号42若しくは46のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、
b)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号43若しくは47のポリペプチド、又は配列番号43若しくは47のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、
c)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来であり、配列番号44若しくは48のポリペプチド、又は配列番号44若しくは48のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、又は
d)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号45若しくは49のポリペプチド、又は配列番号45若しくは49のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目14に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目16)
前記ポリペプチドは、配列番号5~12のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~12のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目10~15のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目17)
HBVコアポリペプチドを更に含む、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目18)
前記N末端から前記C末端の順番で、HBVコアポリペプチド、及び項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドを含む、項目17に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目19)
前記ポリペプチドは、配列番号19~26のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号19~26のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目17~18のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目20)
前記ポリペプチドは、X、プレコア、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目21)
前記N末端から前記C末端の順番で、HBVコアポリペプチド及びHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含む融合タンパク質であって、
a)前記コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、前記sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、又は
b)前記コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、前記sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、融合タンパク質。
(項目22)
a)配列番号65のアミノ酸配列、又は配列番号65と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列なるコアポリペプチド、並びに配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチド、又は
b)配列番号66のアミノ酸配列、又は配列番号66と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコアポリペプチド、並びに配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチドを含む、項目21に記載の融合タンパク質。
(項目23)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目21~22のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目24)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目21~23のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目25)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目21~24のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目26)
前記sAgポリペプチドは、プレS2ポリペプチドを含まない、項目21~25のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目27)
前記sAgポリペプチドは、配列番号79~83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号79~83のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS2ポリペプチドを含まない、項目21~26のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目28)
前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及びHBVプレS2ポリペプチドの両方を含まない、項目21~27のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目29)
前記sAgポリペプチドは、配列番号84~88のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号84~88のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS1-プレS2ポリペプチドを含まない、項目21~28のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目30)
前記HBVコアポリペプチド及び前記HBV sAgポリペプチドに作動可能に結合され、前記HBVコアポリペプチドと前記HBV sAgポリペプチドとの間に位置付けられた切断可能リンカーを含む、項目21~29のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目31)
前記切断可能リンカーは、2A切断可能ポリペプチドである、項目30に記載の融合タンパク質。
(項目32)
前記切断可能リンカーは、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)及びトセアアシグナウイルス(T2A)からなる群から選択される2A切断可能リンカーペプチドである、項目30~31のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目33)
前記切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)のアミノ酸配列、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目30~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目34)
前記切断可能リンカーは、ブタテシオウイルス-1(P2A)リンカーである、項目30~33のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目35)
前記切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目30~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目36)
前記切断可能リンカー及び前記HBVコアポリペプチドに作動可能に結合され、N末端を前記切断可能リンカーに、及びC末端を前記HBVコアポリペプチドに位置付けられた、可撓性リンカー並びに/又はフューリン認識/切断部位を更に含む、項目30~35のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目37)
前記フューリン認識/切断部位は、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目36に記載の融合タンパク質。
(項目38)
前記可撓性リンカーは、ポリグリシン配列又はポリアラニン配列を含む、項目36~37のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目39)
前記可撓性リンカーは、AA、AAA、AAY、GG、GGG、GGS、GSG、及びGGGS(配列番号63)からなる群から選択されるポリグリシン配列又はポリアラニン配列を含むか又は該配列からなる、項目36~38のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目40)
前記融合タンパク質は、長さが450アミノ酸以下、例えば、445、440、435、430、425、420、415、又は410アミノ酸以下である、項目21~39のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目41)
配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目21~40のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目42)
配列番号41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目21~41のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目43)
前記融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目41~42のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目44)
前記融合ポリペプチドは、X、プレコア、プレS1、及びプレS2からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目21~43のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目45)
N末端シグナルペプチド又はリーダー配列を更に含む、項目1~9のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~20のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目46)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に方向付けるタンパク質から選択されるソースタンパク質由来である、項目45に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目47)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、コロニー刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、組織型プラスミノゲン活性化因子(PLAT、t-PA)、C-Cモチーフケモカインリガンド7(CCL7、MCP-3)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10(CXCL10、IP-10)、カテニンベータ1(CTNNB1)、CD74(p33;DHLAG;HLADG;Ia-ガンマ、インバリアント鎖)、血清アルブミン(ALB)、ポリユビキチンB/C(UBB/UBC)、カルレティキュリン(CALR)、水泡性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV-G)、リソソーム膜タンパク質1(LAMP-1)、及びリソソーム膜タンパク質2(LAMP-2)から選択されるソースタンパク質由来である、項目45~46のいずれか一項に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目48)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、配列番号67~78のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号67~78のうちのいずれか1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列から選択される、項目45~47のいずれか一項に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目49)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、組換え生産されるか又は化学的に合成される、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目50)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、ヒトにおける免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目51)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、ヒトにおけるHBVに対する免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目52)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、単球由来樹状細胞(DC)、CD8+T細胞、及びCD4+T細胞から選択される1つ以上の細胞型の増殖及び/又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目53)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
(項目54)
前記ポリヌクレオチドは、cDNA、mRNA、自己増幅RNA(SAM)、自己複製RNA、又は自己増幅レプリコンRNA(RepRNA)を含む、項目53に記載のポリヌクレオチド。
(項目55)
前記ポリヌクレオチドは、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、項目54に記載のポリヌクレオチド。
(項目56)
配列番号27~37及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~37及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目53~55のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
(項目57)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチドを含む、脂質ナノ粒子(LNP)。
(項目58)
1つ以上の調節配列に作動可能に結合された項目53~56のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドは、構成的プロモーターに作動可能に結合され、構成的プロモーターの制御下にある、項目58に記載の発現カセット。
(項目60)
前記プロモーターは、サイトメガロウイルス主要前初期(CMV)、チキンベータアクチンプロモーター(CAG)と融合したCMVエンハンサ、ヒト伸長因子-1α(HEF-1α)、マウスサイトメガロウイルス(マウスCMV)、チャイニーズハムスター伸長因子-1α(CHEF-1α)、及びホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)から選択される、項目58~59のいずれか一項に記載の発現カセット。
(項目61)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目58~60のいずれか一項に記載の発現カセットを含む、ベクター。
(項目62)
前記ベクターは、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、項目61に記載のベクター。
(項目63)
前記ベクターは、ウイルスベクターである、項目61~62のいずれか一項に記載のベクター。
(項目64)
前記ウイルスベクターは、DNAウイルス又はRNAウイルスである、項目61~63のいずれか一項に記載のベクター。
(項目65)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水泡性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、項目61~64のいずれか一項に記載のベクター。
(項目66)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーに属するウイルス由来である、項目61~65のいずれか一項に記載のベクター。
(項目67)
前記ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターである、項目61~66のいずれか一項に記載のベクター。
(項目68)
前記ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクターである、項目67に記載のベクター。
(項目69)
前記ウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス(例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス)である、項目61~66のいずれか一項に記載のベクター。
(項目70)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス血清型5(Ad5)、アデノウイルス血清型26(Ad26)、アデノウイルス血清型34(Ad34)、アデノウイルス血清型35(Ad35)、アデノウイルス血清型48(Ad48)、チンパンジーアデノウイルス(例えば、ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)、ChAd147(AdC147)、ゴリラアデノウイルス(例えば、GC44、GC45、GC46)、及びアカザルアデノウイルス(例えば、RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)から選択されるアデノウイルスベクターである、項目69に記載のベクター。
(項目71)
前記ウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、複製弱毒化、又は複製可能である、項目61~70のいずれか一項に記載のベクター。
(項目72)
前記ウイルスベクターは、2セグメント化ゲノムを有する複製欠損アレナウイルスである、項目61~68のいずれか一項に記載のベクター。
(項目73)
前記ウイルスベクターは、3セグメント化ゲノムを有する複製弱毒化アレナウイルスである、項目61~68のいずれか一項に記載のベクター。
(項目74)
配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むアレナウイルスベクターであって、前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及び/又はHBVプレS2ポリペプチドを含まない、アレナウイルスベクター。
(項目75)
配列番号41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号341のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含み、前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及び/又はHBVプレS2ポリペプチドを含まない、項目74に記載のアレナウイルスベクター。
(項目76)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目74~75のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目77)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目74~76のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目78)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目74~77のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目79)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目74~78のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目80)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目74~79のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目81)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目74~80のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目82)
前記ベクターは、2セグメント化ゲノムを有し、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを更に含み、前記トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない、項目74~81のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目83)
前記トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目82に記載のアレナウイルスベクター。
(項目84)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~83のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目85)
前記アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~84のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目86)
前記アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルスベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~84のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目87)
配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、アレナウイルスベクターであって、前記トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない、アレナウイルスベクター。
(項目88)
前記トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目87に記載のアレナウイルスベクター。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~88のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目90)
前記アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~89のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目91)
前記アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルスベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~89のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目92)
前記アレナウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、又は複製不能である、項目74~91のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目93)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
(項目94)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、例えば、エピソームである、項目93に記載の宿主細胞。
(項目95)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれている、項目93に記載の宿主細胞。
(項目96)
前記宿主細胞は、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である、項目93~95のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目97)
前記宿主細胞は、インビトロである、項目93~96のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目98)
前記宿主細胞は、インビボである、項目93~96のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目99)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクターと、薬学的に許容されるキャリアと、を含む、免疫原性組成物。
(項目100)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの2つ以上、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの2つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの2つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の2つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の2つ以上のベクターを含む、項目99に記載の免疫原性組成物。
(項目101)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAである、項目99~100のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目102)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、又は項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目99~100のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目103)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102に記載の免疫原性組成物。
(項目104)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102~103のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目105)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102~104のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目106)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目102~105のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目107)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目102~106のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目108)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目102~107のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目109)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目102~108のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目110)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目102~109のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目111)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目102~110のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目112)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーから独立している、項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目113)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、同じ分類学的ファミリー由来である、項目102~112のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目114)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、項目113に記載の免疫原性組成物。
(項目115)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターから独立している、項目113~114のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目116)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目113~115のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目117)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である、項目113~116のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目118)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である、項目113~116のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目119)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、異なる分類学的ファミリー由来である、項目102~104のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目120)
免疫原性組成物であって、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、免疫原性組成物。
(項目121)
免疫原性組成物であって、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、免疫原性組成物。
(項目122)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で提供される、項目102~121のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目123)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、1ミリリットルあたり約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、1ミリリットルあたり約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む、項目102~122のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目124)
アジュバント、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの1つ以上を更に含む、項目99~123のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目125)
静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化された、項目99~124のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目126)
液体として、例えば、水溶液又は懸濁液として製剤化された、項目99~125のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目127)
前記組成物は凍結乾燥されている、項目99~125のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目128)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクター、又は項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の、1つ以上の単位用量を含む、キット。
(項目129)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質、項目53~56のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目61~92のいずれか一項に記載のベクター、又は項目99~127のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のうちの2つ以上の、1つ以上の単位用量を含む、項目128に記載のキット。
(項目130)
前記1つ以上の単位用量が、単一の容器中にある、項目128に記載のキット。
(項目131)
前記1つ以上の単位用量が、2つ以上の別個の容器中にある、項目128に記載のキット。
(項目132)
バイアル、アンプル、及び予め充填された注射器からなる群から選択される1つ以上の容器を含む、項目128~131のいずれか一項に記載のキット。
(項目133)
水溶液中又は懸濁液中の前記1つ以上のポリペプチド、前記1つ以上のポリヌクレオチド、前記1つ以上のベクター、又は前記1つ以上の免疫原性組成物を含む、1つ以上の容器を含む、項目128~132のいずれか一項に記載のキット。
(項目134)
前記1つ以上のポリペプチド、前記1つ以上のポリヌクレオチド、前記1つ以上のベクター、又は前記1つ以上の免疫原性組成物を凍結乾燥調製物として含む、1つ以上の容器を含む、項目128~132のいずれか一項に記載のキット。
(項目135)
前記1つ以上の単位用量は、同じものである、項目128~134のいずれか一項に記載のキット。
(項目136)
前記1つ以上の単位用量は、異なるものである、項目128~134のいずれか一項に記載のキット。
(項目137)
前記単位用量は、約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲である、項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のウイルスベクターの1つ以上の単位用量を含む、項目128~136のいずれか一項に記載のキット。
(項目138)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~137のいずれか一項に記載のキット。
(項目139)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~138のいずれか一項に記載のキット。
(項目140)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~139のいずれか一項に記載のキット。
(項目141)
第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドをそれぞれコードする第1のベクター及び第2のベクターを含み、前記第1の免疫原性ポリペプチド及び前記第2の免疫原性ポリペプチドは、それぞれ、
a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~140のいずれか一項に記載のキット。
(項目142)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目128~141のいずれか一項に記載のキット。
(項目143)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目128~142のいずれか一項に記載のキット。
(項目144)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目128~143のいずれか一項に記載のキット。
(項目145)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目128~144のいずれか一項に記載のキット。
(項目146)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目128~145のいずれか一項に記載のキット。
(項目147)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目128~139のいずれか一項に記載のキット。
(項目148)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のCaliマムアレナウイルスを含む、1つ以上の単位容量と、
b)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)を含む、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目149)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))由来である、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目150)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、
b)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目151)
キットであって、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、キット。
(項目152)
第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを更に含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目151に記載のキット。
(項目153)
キットであって、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、キット。
(項目154)
1つ以上の追加の治療薬の1つ以上の単位用量を更に含む、項目128~153のいずれか一項に記載のキット。
(項目155)
1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目154に記載のキット。
(項目156)
前記TLRアゴニスト又は前記TLR活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される、項目155に記載のキット。
(項目157)
前記TLR7アゴニストは、GS 9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)からなる群から選択される、並びに/又は、前記TLR8アゴニストは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)からなる群から選択される、項目155~156のいずれか一項に記載のキット。
(項目158)
IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、項目154~157のいずれか一項に記載のキット。
(項目159)
IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントからなる群から選択される1つ以上のサイトカインを含む、項目158に記載のキット。
(項目160)
1つ以上の先天免疫活性化因子を含む、項目154~159のいずれか一項に記載のキット。
(項目161)
前記1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目160に記載のキット。
(項目162)
GS-3583及び/又はGS-9992の1つ以上の単位用量を含む、項目160~161のいずれか一項に記載のキット。
(項目163)
阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを含む、項目154~162のいずれか一項に記載のキット。
(項目164)
前記1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目163に記載のキット。
(項目165)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む、項目163~164のいずれか一項に記載のキット。
(項目166)
前記T細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)からなる群から選択される、項目165に記載のキット。
(項目167)
1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目163~166のいずれか一項に記載のキット。
(項目168)
前記T細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)からなる群から選択される、項目167に記載のキット。
(項目169)
AGEN-2373及び/又はAGEN-1223の1つ以上の単位用量を含む、項目167~168のいずれか一項に記載のキット。
(項目170)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む、項目163~169のいずれか一項に記載のキット。
(項目171)
前記NK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)からなる群から選択される、項目170に記載のキット。
(項目172)
1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目163~171のいずれか一項に記載のキット。
(項目173)
前記NK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される、項目172に記載のキット。
(項目174)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性阻害剤を含む、項目163~173のいずれか一項に記載のキット。
(項目175)
CTLA4の前記タンパク質性阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)からなる群から選択される、項目174に記載のキット。
(項目176)
PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)のタンパク質性阻害剤は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)からなる群から選択される、項目174に記載のキット。
(項目177)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の小分子阻害剤を含む、項目163~176のいずれか一項に記載のキット。
(項目178)
CD274又はPDCD1の前記小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される、項目177に記載のキット。
(項目179)
CTLA4の前記小分子阻害剤は、BPI-002を含む、項目177に記載のキット。
(項目180)
1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む、項目154~179のいずれか一項に記載のキット。
(項目181)
前記1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、及びリジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される、項目180に記載のキット。
(項目182)
HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤からなる群から選択される1つ以上の治療薬を更に含む、項目154~181のいずれか一項に記載のキット。
(項目183)
それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発するための方法であって、前記対象に、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目184)
それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療又は予防する方法であって、前記対象に、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目185)
ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発する方法における、又はヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療若しくは予防する方法における、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の使用。
(項目186)
ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発する方法における、又はヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療若しくは予防する方法における、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物。
(項目187)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、又は項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~186のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目188)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~187のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目189)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~188のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目190)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~189のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目191)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目183~190のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目192)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目183~191のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目193)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目183~192のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目194)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目183~193のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目195)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~194のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目196)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、又は92の核配列、又は配列番号29、89、90、又は92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~195のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目197)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、項目187~196のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目198)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目187~197のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目199)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目187~198のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目200)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である、項目187~199のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目201)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である、項目187~199のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目202)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~201のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目203)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含むか又は更に含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~202のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目204)
前記対象は、HBVに感染しているか、HBVに感染している疑いがあるか、又はHBVに感染するリスクがある、項目183~203のいずれか一項に記載の方法又は使用。(項目205)
前記対象は、無症状である、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目206)
前記対象は、HBVに慢性感染している、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目207)
前記対象は、肝不全、肝癌、肝線維症、及び肝硬変から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している、項目206に記載の方法又は使用。
(項目208)
前記対象は、HBVに急性感染している、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目209)
前記対象は、黄疸、皮膚内の目に見える膨張した血管網、暗色(例えば、オレンジ又は茶色)の尿、明色の糞便、発熱、永続的疲労、倦怠感、腹痛、腹腔液、食欲不振、悪心、及び嘔吐から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している、項目206~208に記載の方法又は使用。
(項目210)
前記対象は、D型肝炎ウイルス(HDV)と同時感染している、項目183~209のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目211)
前記組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介して投与される、項目183~210のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目212)
投与あたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを投与することを含む、項目183~211のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目213)
1つ以上の組成物が複数回投与される、項目183~212のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目214)
隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の投与あたり、約106~約108ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを静脈内又は筋肉内に投与することを含む、項目183~213のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目215)
少なくとも約2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、若しくはそれ以上の期間にわたって、又はsAgが前記対象の血清若しくは血漿中で検出できなくなるまで、前記1つ以上の組成物を複数回投与することを含む、項目183~214のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目216)
最初の時点でプライミング組成物を投与することと、1つ以上の後続の時点で1つ以上のブースティング組成物を投与することと、を含むプライム-ブーストレジメンを含む、項目183~215のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目217)
前記プライムブーストレジメンを1反復以上繰り返すことを含む、項目216に記載の方法又は使用。
(項目218)
前記プライミング組成物及び前記1つ以上のブースティング組成物の前記投与は、少なくとも1週間、最大で少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月の間隔があけられる、項目216~217のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目219)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物を含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目220)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、異なる免疫原性組成物を含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目221)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び同じウイルス発現ベクターを含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目222)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、異なるポリペプチド及び/又は異なるウイルス発現ベクターを含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目223)
1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を含む、項目222に記載の方法又は使用。
(項目224)
前記プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含む、こと、
b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上のウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、項目216~223のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目225)
前記プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、項目216~223のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目226)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を含む、項目216~225のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目227)
前記対象は、抗ウイルス療法を受けていないか、又は抗ウイルス療法は、前記1つ以上の免疫原性組成物の投与前に中止される、項目183~226のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目228)
抗ウイルス療法は、前記1つ以上の免疫原性組成物の1回以上の投与後に中止される、項目183~227のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目229)
前記対象に1つ以上の追加の治療薬、例えば、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、項目183~228のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目230)
1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目229に記載の方法又は使用。
(項目231)
前記TLRアゴニスト又は活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される、項目230に記載の方法又は使用。
(項目232)
前記TLR7アゴニストは、GS 9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)からなる群から選択される、並びに/又は、前記TLR8アゴニストは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)からなる群から選択される、項目230~231のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目233)
IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを同時投与することを含む、項目229~232のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目234)
IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントからなる群から選択される1つ以上のサイトカインを同時投与することを含む、項目233に記載の方法又は使用。
(項目235)
1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを含む、項目229~234のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目236)
前記1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目235に記載の方法又は使用。
(項目237)
GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを含む、項目235~236のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目238)
阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを同時投与することを含む、項目229~237のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目239)
前記1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目238に記載の方法又は使用。
(項目240)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目241)
前記T細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)からなる群から選択される、項目240に記載の方法又は使用。
(項目242)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目243)
前記T細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)からなる群から選択される、項目242に記載の方法又は使用。
(項目244)
AGEN-2373及び/又はAGEN-1223を同時投与することを含む、項目242~243のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目245)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを含む、項目238~244のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目246)
前記NK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)からなる群から選択される、項目245に記載の方法又は使用。
(項目247)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目248)
前記NK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目247に記載の方法又は使用。
(項目249)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性阻害剤を含む、項目238~241のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目250)
CTLA4の前記タンパク質性阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)からなる群から選択される、項目249に記載の方法又は使用。
(項目251)
PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の前記タンパク質性阻害剤は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カメリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)からなる群から選択される、項目249に記載の方法又は使用。
(項目252)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の小分子阻害剤を含む、項目238~241のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目253)
CD274又はPDCD1の前記小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される、項目252に記載の方法又は使用。
(項目254)
CTLA4の前記小分子阻害剤は、BPI-002を含む、項目252に記載の方法又は使用。
(項目255)
前記対象に1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを更に含む、項目229~254のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目256)
前記1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、及びリジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される、項目255に記載の方法又は使用。
(項目257)
前記対象に、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤からなる群から選択される1つ以上の治療薬を同時投与することを更に含む、項目229~256のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目258)
前記方法は、前記対象において、1つ以上のHBVポリペプチドエピトープを標的とするCD8+T細胞及び/又はCD4+T細胞を活性化する、項目229~257のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目259)
前記方法は、前記対象において、1つ以上のHBVポリペプチドに結合する抗体の産生を誘発する、項目229~258のいずれか一項に記載の方法又は使用。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
不活性化逆転写酵素ドメイン及び不活性化RNase Hを含むトランケート型B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、スペーサードメインの全て又は一部を含まない、トランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目2)
前記ポリペプチドは、長さが600アミノ酸以下、例えば、長さが595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540、又は535アミノ酸以下である、項目1に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目3)
前記逆転写酵素ドメインは、YMDDモチーフを含まず、前記RNase Hドメインは、AELLモチーフを含まない、項目1~2のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目4)
前記逆転写酵素ドメイン内の前記YMDDモチーフはYMHDに変異し、前記RNase Hドメイン内の前記AELLモチーフはAHLLに変異している、項目3に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目5)
前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である、項目1~4のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目6)
a)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号50のポリペプチド配列、又は配列番号50のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、又は
b)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目5に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目7)
前記ポリペプチドは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目1~6のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目8)
前記ポリペプチドは、別のHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目9)
前記ポリペプチドは、プレコア、コア、X、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目1~8のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド。
(項目10)
HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドであって、前記N末端から前記C末端の順番で、末端タンパク質(TP)ドメイン、不活性化逆転写酵素ドメイン、及び不活性化RNase Hを含み、前記変異ポリペプチドは、スペーサードメインの全て又は一部を含まない、HBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目11)
前記ポリペプチドは、長さが800アミノ酸以下、例えば、795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、又は705アミノ酸以下である、項目1に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目12)
前記逆転写酵素ドメインはYMDDモチーフを含まず、前記RNase HドメインはAELLモチーフを含まない、項目10~11のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目13)
前記逆転写酵素ドメイン内の前記YMDDモチーフはYMHDに変異し、前記RNase Hドメイン内の前記AELLモチーフはAHLLに変異する、項目12に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目14)
前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A、B、C、又はD由来である、項目10~13のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目15)
a)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型A由来であり、配列番号42若しくは46のポリペプチド、又は配列番号42若しくは46のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、
b)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型B由来であり、配列番号43若しくは47のポリペプチド、又は配列番号43若しくは47のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、
c)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来であり、配列番号44若しくは48のポリペプチド、又は配列番号44若しくは48のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、又は
d)前記ポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、配列番号45若しくは49のポリペプチド、又は配列番号45若しくは49のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目14に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目16)
前記ポリペプチドは、配列番号5~12のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~12のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目10~15のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目17)
HBVコアポリペプチドを更に含む、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目18)
前記N末端から前記C末端の順番で、HBVコアポリペプチド、及び項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドを含む、項目17に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目19)
前記ポリペプチドは、配列番号19~26のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号19~26のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目17~18のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目20)
前記ポリペプチドは、X、プレコア、及びエンベロープ(例えば、小型、中型、又は大型表面抗原(sAg))からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド。
(項目21)
前記N末端から前記C末端の順番で、HBVコアポリペプチド及びHBV小型表面抗原(sAg)ポリペプチドを含む融合タンパク質であって、
a)前記コアポリペプチドは、HBV遺伝子型B又はC由来であり、前記sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型C由来である、又は
b)前記コアポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来であり、前記sAgポリペプチドは、HBV遺伝子型D由来である、融合タンパク質。
(項目22)
a)配列番号65のアミノ酸配列、又は配列番号65と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列なるコアポリペプチド、並びに配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチド、又は
b)配列番号66のアミノ酸配列、又は配列番号66と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるコアポリペプチド、並びに配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるsAgポリペプチドを含む、項目21に記載の融合タンパク質。
(項目23)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目21~22のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目24)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目21~23のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目25)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目21~24のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目26)
前記sAgポリペプチドは、プレS2ポリペプチドを含まない、項目21~25のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目27)
前記sAgポリペプチドは、配列番号79~83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号79~83のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS2ポリペプチドを含まない、項目21~26のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目28)
前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及びHBVプレS2ポリペプチドの両方を含まない、項目21~27のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目29)
前記sAgポリペプチドは、配列番号84~88のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号84~88のいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVプレS1-プレS2ポリペプチドを含まない、項目21~28のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目30)
前記HBVコアポリペプチド及び前記HBV sAgポリペプチドに作動可能に結合され、前記HBVコアポリペプチドと前記HBV sAgポリペプチドとの間に位置付けられた切断可能リンカーを含む、項目21~29のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目31)
前記切断可能リンカーは、2A切断可能ポリペプチドである、項目30に記載の融合タンパク質。
(項目32)
前記切断可能リンカーは、口蹄疫ウイルス(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A)、ブタテシオウイルス-1(P2A)及びトセアアシグナウイルス(T2A)からなる群から選択される2A切断可能リンカーペプチドである、項目30~31のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目33)
前記切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)のアミノ酸配列、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号58)、若しくはEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号59)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目30~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目34)
前記切断可能リンカーは、ブタテシオウイルス-1(P2A)リンカーである、項目30~33のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目35)
前記切断可能リンカーは、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)、又はATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号56)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目30~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目36)
前記切断可能リンカー及び前記HBVコアポリペプチドに作動可能に結合され、N末端を前記切断可能リンカーに、及びC末端を前記HBVコアポリペプチドに位置付けられた、可撓性リンカー並びに/又はフューリン認識/切断部位を更に含む、項目30~35のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目37)
前記フューリン認識/切断部位は、RAKR(配列番号60)、REKR(配列番号61)、及びRRKR(配列番号62)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又は該配列からなる、項目36に記載の融合タンパク質。
(項目38)
前記可撓性リンカーは、ポリグリシン配列又はポリアラニン配列を含む、項目36~37のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目39)
前記可撓性リンカーは、AA、AAA、AAY、GG、GGG、GGS、GSG、及びGGGS(配列番号63)からなる群から選択されるポリグリシン配列又はポリアラニン配列を含むか又は該配列からなる、項目36~38のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目40)
前記融合タンパク質は、長さが450アミノ酸以下、例えば、445、440、435、430、425、420、415、又は410アミノ酸以下である、項目21~39のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目41)
配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目21~40のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目42)
配列番号41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなる、項目21~41のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目43)
前記融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目41~42のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目44)
前記融合ポリペプチドは、X、プレコア、プレS1、及びプレS2からなる群から選択されるHBVタンパク質由来のアミノ配列又はその断片を含まない、項目21~43のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目45)
N末端シグナルペプチド又はリーダー配列を更に含む、項目1~9のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~20のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目46)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に方向付けるタンパク質から選択されるソースタンパク質由来である、項目45に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目47)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、コロニー刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、組織型プラスミノゲン活性化因子(PLAT、t-PA)、C-Cモチーフケモカインリガンド7(CCL7、MCP-3)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10(CXCL10、IP-10)、カテニンベータ1(CTNNB1)、CD74(p33;DHLAG;HLADG;Ia-ガンマ、インバリアント鎖)、血清アルブミン(ALB)、ポリユビキチンB/C(UBB/UBC)、カルレティキュリン(CALR)、水泡性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV-G)、リソソーム膜タンパク質1(LAMP-1)、及びリソソーム膜タンパク質2(LAMP-2)から選択されるソースタンパク質由来である、項目45~46のいずれか一項に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目48)
前記シグナルペプチド又は前記リーダー配列は、配列番号67~78のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号67~78のうちのいずれか1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列から選択される、項目45~47のいずれか一項に記載のポリペプチド又は融合タンパク質。
(項目49)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、組換え生産されるか又は化学的に合成される、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目50)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、ヒトにおける免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目51)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、ヒトにおけるHBVに対する免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目52)
前記ポリペプチド又は前記融合タンパク質は、単球由来樹状細胞(DC)、CD8+T細胞、及びCD4+T細胞から選択される1つ以上の細胞型の増殖及び/又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質。
(項目53)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、又は項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
(項目54)
前記ポリヌクレオチドは、cDNA、mRNA、自己増幅RNA(SAM)、自己複製RNA、又は自己増幅レプリコンRNA(RepRNA)を含む、項目53に記載のポリヌクレオチド。
(項目55)
前記ポリヌクレオチドは、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、項目54に記載のポリヌクレオチド。
(項目56)
配列番号27~37及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~37及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目53~55のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
(項目57)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチドを含む、脂質ナノ粒子(LNP)。
(項目58)
1つ以上の調節配列に作動可能に結合された項目53~56のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドは、構成的プロモーターに作動可能に結合され、構成的プロモーターの制御下にある、項目58に記載の発現カセット。
(項目60)
前記プロモーターは、サイトメガロウイルス主要前初期(CMV)、チキンベータアクチンプロモーター(CAG)と融合したCMVエンハンサ、ヒト伸長因子-1α(HEF-1α)、マウスサイトメガロウイルス(マウスCMV)、チャイニーズハムスター伸長因子-1α(CHEF-1α)、及びホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)から選択される、項目58~59のいずれか一項に記載の発現カセット。
(項目61)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目58~60のいずれか一項に記載の発現カセットを含む、ベクター。
(項目62)
前記ベクターは、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、項目61に記載のベクター。
(項目63)
前記ベクターは、ウイルスベクターである、項目61~62のいずれか一項に記載のベクター。
(項目64)
前記ウイルスベクターは、DNAウイルス又はRNAウイルスである、項目61~63のいずれか一項に記載のベクター。
(項目65)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水泡性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルス由来である、項目61~64のいずれか一項に記載のベクター。
(項目66)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーに属するウイルス由来である、項目61~65のいずれか一項に記載のベクター。
(項目67)
前記ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス(別名、ピチンデマムアレナウイルス又はピチンデアレナウイルス(PICV))、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターである、項目61~66のいずれか一項に記載のベクター。
(項目68)
前記ウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクターである、項目67に記載のベクター。
(項目69)
前記ウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス(例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス)である、項目61~66のいずれか一項に記載のベクター。
(項目70)
前記ウイルスベクターは、アデノウイルス血清型5(Ad5)、アデノウイルス血清型26(Ad26)、アデノウイルス血清型34(Ad34)、アデノウイルス血清型35(Ad35)、アデノウイルス血清型48(Ad48)、チンパンジーアデノウイルス(例えば、ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)、ChAd147(AdC147)、ゴリラアデノウイルス(例えば、GC44、GC45、GC46)、及びアカザルアデノウイルス(例えば、RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)から選択されるアデノウイルスベクターである、項目69に記載のベクター。
(項目71)
前記ウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、複製弱毒化、又は複製可能である、項目61~70のいずれか一項に記載のベクター。
(項目72)
前記ウイルスベクターは、2セグメント化ゲノムを有する複製欠損アレナウイルスである、項目61~68のいずれか一項に記載のベクター。
(項目73)
前記ウイルスベクターは、3セグメント化ゲノムを有する複製弱毒化アレナウイルスである、項目61~68のいずれか一項に記載のベクター。
(項目74)
配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むアレナウイルスベクターであって、前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及び/又はHBVプレS2ポリペプチドを含まない、アレナウイルスベクター。
(項目75)
配列番号41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号341のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含み、前記sAgポリペプチドは、HBVプレS1ポリペプチド及び/又はHBVプレS2ポリペプチドを含まない、項目74に記載のアレナウイルスベクター。
(項目76)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目74~75のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目77)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目74~76のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目78)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目74~77のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目79)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目74~78のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目80)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目74~79のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目81)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目74~80のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目82)
前記ベクターは、2セグメント化ゲノムを有し、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを更に含み、前記トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない、項目74~81のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目83)
前記トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目82に記載のアレナウイルスベクター。
(項目84)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~83のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目85)
前記アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~84のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目86)
前記アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルスベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目82~84のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目87)
配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるトランケート型HBVポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、アレナウイルスベクターであって、前記トランケート型HBVポリメラーゼは、HBVポリメラーゼ末端タンパク質(TP)ドメインの全てを含まず、HBVポリメラーゼスペーサードメインの全て又は一部を含まない、アレナウイルスベクター。
(項目88)
前記トランケート型HBVポリメラーゼは、配列番号50若しくは配列番号51のポリペプチド配列、又は配列番号50若しくは配列番号51のうちのいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含まない、項目87に記載のアレナウイルスベクター。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号29及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~88のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目90)
前記アレナウイルスベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~89のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目91)
前記アレナウイルスベクターは、Caliマムアレナウイルスベクターであり、前記ポリヌクレオチドは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である核酸配列を含むか又は該配列からなる、項目87~89のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目92)
前記アレナウイルスベクターは、複製欠損、複製欠失、又は複製不能である、項目74~91のいずれか一項に記載のアレナウイルスベクター。
(項目93)
項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
(項目94)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、例えば、エピソームである、項目93に記載の宿主細胞。
(項目95)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれている、項目93に記載の宿主細胞。
(項目96)
前記宿主細胞は、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である、項目93~95のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目97)
前記宿主細胞は、インビトロである、項目93~96のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目98)
前記宿主細胞は、インビボである、項目93~96のいずれか一項に記載の宿主細胞。
(項目99)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクターと、薬学的に許容されるキャリアと、を含む、免疫原性組成物。
(項目100)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの2つ以上、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの2つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの2つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の2つ以上のポリヌクレオチド、又は項目61~92のいずれか一項に記載の2つ以上のベクターを含む、項目99に記載の免疫原性組成物。
(項目101)
前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAである、項目99~100のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目102)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、又は項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目99~100のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目103)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102に記載の免疫原性組成物。
(項目104)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102~103のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目105)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目102~104のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目106)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目102~105のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目107)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目102~106のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目108)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目102~107のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目109)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目102~108のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目110)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目102~109のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目111)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目102~110のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目112)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、サイトメガロウイルス)、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))、フラビウイルス科(例えば、黄熱ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス)、トガウイルス科(例えば、アルファウイルス)から選択される分類学的ファミリーから独立している、項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目113)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、同じ分類学的ファミリー由来である、項目102~112のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目114)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、項目113に記載の免疫原性組成物。
(項目115)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクターから独立している、項目113~114のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目116)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目113~115のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目117)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である、項目113~116のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目118)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である、項目113~116のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目119)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、異なる分類学的ファミリー由来である、項目102~104のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目120)
免疫原性組成物であって、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、免疫原性組成物。
(項目121)
免疫原性組成物であって、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
a)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、免疫原性組成物。
(項目122)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、1:10~10:1の範囲、例えば、1:9~9:1、1:8~8:1、1:7~7:1、1:6~6:1、1:5~5:1、1:4~4:1、1:3~3:1、1:2~2:1、又は1:1の範囲の比で提供される、項目102~121のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目123)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターのそれぞれを1ミリリットルあたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、1ミリリットルあたり約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、1ミリリットルあたり約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲で含む、項目102~122のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目124)
アジュバント、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの1つ以上を更に含む、項目99~123のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目125)
静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化された、項目99~124のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目126)
液体として、例えば、水溶液又は懸濁液として製剤化された、項目99~125のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目127)
前記組成物は凍結乾燥されている、項目99~125のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(項目128)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチドのうちの1つ以上、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドのうちの1つ以上、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質のうちの1つ以上、項目53~56のいずれか一項に記載の1つ以上のポリヌクレオチド、項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のベクター、又は項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の、1つ以上の単位用量を含む、キット。
(項目129)
項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、項目10~19のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチド、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質、項目53~56のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目61~92のいずれか一項に記載のベクター、又は項目99~127のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のうちの2つ以上の、1つ以上の単位用量を含む、項目128に記載のキット。
(項目130)
前記1つ以上の単位用量が、単一の容器中にある、項目128に記載のキット。
(項目131)
前記1つ以上の単位用量が、2つ以上の別個の容器中にある、項目128に記載のキット。
(項目132)
バイアル、アンプル、及び予め充填された注射器からなる群から選択される1つ以上の容器を含む、項目128~131のいずれか一項に記載のキット。
(項目133)
水溶液中又は懸濁液中の前記1つ以上のポリペプチド、前記1つ以上のポリヌクレオチド、前記1つ以上のベクター、又は前記1つ以上の免疫原性組成物を含む、1つ以上の容器を含む、項目128~132のいずれか一項に記載のキット。
(項目134)
前記1つ以上のポリペプチド、前記1つ以上のポリヌクレオチド、前記1つ以上のベクター、又は前記1つ以上の免疫原性組成物を凍結乾燥調製物として含む、1つ以上の容器を含む、項目128~132のいずれか一項に記載のキット。
(項目135)
前記1つ以上の単位用量は、同じものである、項目128~134のいずれか一項に記載のキット。
(項目136)
前記1つ以上の単位用量は、異なるものである、項目128~134のいずれか一項に記載のキット。
(項目137)
前記単位用量は、約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)の範囲、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpの範囲である、項目61~92のいずれか一項に記載の1つ以上のウイルスベクターの1つ以上の単位用量を含む、項目128~136のいずれか一項に記載のキット。
(項目138)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~137のいずれか一項に記載のキット。
(項目139)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~138のいずれか一項に記載のキット。
(項目140)
2つの免疫原性ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、2つの免疫原性ポリペプチドを発現する1つ以上のベクター、又は2つの免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含み、前記免疫原性ポリペプチドは、
a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~139のいずれか一項に記載のキット。
(項目141)
第1の免疫原性ポリペプチド及び第2の免疫原性ポリペプチドをそれぞれコードする第1のベクター及び第2のベクターを含み、前記第1の免疫原性ポリペプチド及び前記第2の免疫原性ポリペプチドは、それぞれ、
a)配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体と、
b)配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVコア-sAg融合タンパク質と、を含む、項目128~140のいずれか一項に記載のキット。
(項目142)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目128~141のいずれか一項に記載のキット。
(項目143)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目128~142のいずれか一項に記載のキット。
(項目144)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目128~143のいずれか一項に記載のキット。
(項目145)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目128~144のいずれか一項に記載のキット。
(項目146)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目128~145のいずれか一項に記載のキット。
(項目147)
第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、若しくは92の核酸配列、又は配列番号29、89、90、若しくは92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目128~139のいずれか一項に記載のキット。
(項目148)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のCaliマムアレナウイルスを含む、1つ以上の単位容量と、
b)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)を含む、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目149)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、ポックスウイルス科(例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ(MVA))由来である、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目150)
a)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、
b)項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の1つ以上の単位用量であって、前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アデノウイルス科由来である、1つ以上の単位容量と、を含む、項目128~147のいずれか一項に記載のキット。
(項目151)
キットであって、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核酸配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、キット。
(項目152)
第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを更に含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目151に記載のキット。
(項目153)
キットであって、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核酸配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、キット。
(項目154)
1つ以上の追加の治療薬の1つ以上の単位用量を更に含む、項目128~153のいずれか一項に記載のキット。
(項目155)
1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目154に記載のキット。
(項目156)
前記TLRアゴニスト又は前記TLR活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される、項目155に記載のキット。
(項目157)
前記TLR7アゴニストは、GS 9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)からなる群から選択される、並びに/又は、前記TLR8アゴニストは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)からなる群から選択される、項目155~156のいずれか一項に記載のキット。
(項目158)
IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、項目154~157のいずれか一項に記載のキット。
(項目159)
IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントからなる群から選択される1つ以上のサイトカインを含む、項目158に記載のキット。
(項目160)
1つ以上の先天免疫活性化因子を含む、項目154~159のいずれか一項に記載のキット。
(項目161)
前記1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目160に記載のキット。
(項目162)
GS-3583及び/又はGS-9992の1つ以上の単位用量を含む、項目160~161のいずれか一項に記載のキット。
(項目163)
阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを含む、項目154~162のいずれか一項に記載のキット。
(項目164)
前記1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目163に記載のキット。
(項目165)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む、項目163~164のいずれか一項に記載のキット。
(項目166)
前記T細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)からなる群から選択される、項目165に記載のキット。
(項目167)
1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目163~166のいずれか一項に記載のキット。
(項目168)
前記T細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)からなる群から選択される、項目167に記載のキット。
(項目169)
AGEN-2373及び/又はAGEN-1223の1つ以上の単位用量を含む、項目167~168のいずれか一項に記載のキット。
(項目170)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を含む、項目163~169のいずれか一項に記載のキット。
(項目171)
前記NK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)からなる群から選択される、項目170に記載のキット。
(項目172)
1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目163~171のいずれか一項に記載のキット。
(項目173)
前記NK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)から選択される、項目172に記載のキット。
(項目174)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性阻害剤を含む、項目163~173のいずれか一項に記載のキット。
(項目175)
CTLA4の前記タンパク質性阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)からなる群から選択される、項目174に記載のキット。
(項目176)
PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)のタンパク質性阻害剤は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)からなる群から選択される、項目174に記載のキット。
(項目177)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の小分子阻害剤を含む、項目163~176のいずれか一項に記載のキット。
(項目178)
CD274又はPDCD1の前記小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される、項目177に記載のキット。
(項目179)
CTLA4の前記小分子阻害剤は、BPI-002を含む、項目177に記載のキット。
(項目180)
1つ以上の抗ウイルス薬を更に含む、項目154~179のいずれか一項に記載のキット。
(項目181)
前記1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、及びリジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される、項目180に記載のキット。
(項目182)
HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤からなる群から選択される1つ以上の治療薬を更に含む、項目154~181のいずれか一項に記載のキット。
(項目183)
それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発するための方法であって、前記対象に、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目184)
それを必要とする対象において、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療又は予防する方法であって、前記対象に、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目185)
ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発する方法における、又はヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療若しくは予防する方法における、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物の使用。
(項目186)
ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発する方法における、又はヒトB型肝炎ウイルス(HBV)を治療若しくは予防する方法における、項目99~127のいずれか一項に記載の1つ以上の免疫原性組成物。
(項目187)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、項目1~7のいずれか一項に記載のトランケート型HBVポリメラーゼポリペプチド、又は項目10~16のいずれか一項に記載のHBVポリメラーゼ欠失変異ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、項目21~44のいずれか一項に記載のコア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~186のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目188)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号5~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号5~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~187のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目189)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13~14のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号13~14のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号38~41のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、又は配列番号38~41のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~188のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目190)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号13のアミノ酸配列、又は配列番号13と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなるHBVポリメラーゼポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を含むか又は該配列からなる前記コア-sAg融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目183~189のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目191)
前記コアポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基と、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基と、を含み、前記位置番号は、配列番号65又は配列番号66を基準にしている、項目183~190のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目192)
前記sAgポリペプチドは、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目183~191のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目193)
前記sAgポリペプチドは、位置53に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置68に対応する前記アミノ酸位置のイソロイシン(I)残基、位置125に対応する前記アミノ酸位置のスレオニン(T)残基、位置127に対応する前記アミノ酸位置のプロリン(P)残基、位置161に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置200に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置210に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、及び位置213に対応する前記アミノ酸位置のロイシン(L)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号3又は配列番号4を基準にしている、項目183~192のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目194)
前記コア-sAg融合ポリペプチドは、位置12に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置67に対応する前記アミノ酸位置のアスパラギン(N)残基、位置74に対応する前記アミノ酸位置のバリン(V)残基、位置97に対応する前記アミノ酸位置のフェニルアラニン(F)残基、位置249に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置250に対応する前記アミノ酸位置のトレオニン(T)残基、位置317に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置318に対応する前記アミノ酸位置のセリン(S)残基、位置326に対応する前記アミノ酸位置のアルギニン(R)残基、位置338に対応する前記アミノ酸位置のチロシン(Y)残基、位置363に対応する前記アミノ酸位置のグリシン(G)残基、及び位置372に対応する前記アミノ酸位置のアラニン(A)残基のうちの1つ以上を含み、前記位置番号は、配列番号41を基準にしている、項目183~193のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目195)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つの核配列、又は配列番号27~32及び89~94のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号33~37のうちのいずれか1つの核酸配列、又は配列番号33~37のうちのいずれか1つと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~194のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目196)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のウイルス発現ベクター及び第2のウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のウイルス発現ベクターは、配列番号29、89、90、又は92の核配列、又は配列番号29、89、90、又は92と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~195のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目197)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、アレナウイルス科由来である、項目187~196のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目198)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)、Caliマムアレナウイルス、グアナリトウイルス(GTOV)、フニンウイルス(JUNV)、ラッサウイルス(LASV)、ルジョウイルス(LUJV)、マクポウイルス(MACV)、サビアウイルス(SABV)、及びホワイトウォーターアロヨウイルス(WWAV)から選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目187~197のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目199)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)又はCaliマムアレナウイルスから選択されるアレナウイルスベクター由来である、項目187~198のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目200)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製欠損又は複製欠失である、項目187~199のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目201)
前記第1のウイルス発現ベクター及び前記第2のウイルス発現ベクターは、複製弱毒化である、項目187~199のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目202)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のLCMVアレナウイルス発現ベクター及び第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含み、
a)前記第1のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号29の核配列、又は配列番号29と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のLCMVアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~201のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目203)
前記1つ以上の免疫原性組成物は、第1のピチンデアレナウイルス発現ベクター及び第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターを含む混合物を含むか又は更に含み、
a)前記第1のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号90の核配列、又は配列番号90と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含み、
b)前記第2のピチンデアレナウイルス発現ベクターは、配列番号37の核酸配列、又は配列番号37と少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一である配列を含むか又は該配列からなるポリヌクレオチドを含む、項目183~202のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目204)
前記対象は、HBVに感染しているか、HBVに感染している疑いがあるか、又はHBVに感染するリスクがある、項目183~203のいずれか一項に記載の方法又は使用。(項目205)
前記対象は、無症状である、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目206)
前記対象は、HBVに慢性感染している、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目207)
前記対象は、肝不全、肝癌、肝線維症、及び肝硬変から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している、項目206に記載の方法又は使用。
(項目208)
前記対象は、HBVに急性感染している、項目183~204のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目209)
前記対象は、黄疸、皮膚内の目に見える膨張した血管網、暗色(例えば、オレンジ又は茶色)の尿、明色の糞便、発熱、永続的疲労、倦怠感、腹痛、腹腔液、食欲不振、悪心、及び嘔吐から選択される1つ以上の症状を呈しているか又は経験している、項目206~208に記載の方法又は使用。
(項目210)
前記対象は、D型肝炎ウイルス(HDV)と同時感染している、項目183~209のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目211)
前記組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜(例えば、頬、鼻腔内、直腸内、膣内)から選択される経路を介して投与される、項目183~210のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目212)
投与あたり約103~約1012ウイルスフォーカス形成単位(FFU)又はプラーク形成単位(PFU)又は感染単位(IU)又はウイルス粒子(vp)、例えば、約104~約107ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvp、例えば、約103~約104、105、106、107、108、109、1010、1011、又は1012ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを投与することを含む、項目183~211のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目213)
1つ以上の組成物が複数回投与される、項目183~212のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目214)
隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の投与あたり、約106~約108ウイルスFFU又はPFU又はIU又はvpを静脈内又は筋肉内に投与することを含む、項目183~213のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目215)
少なくとも約2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、若しくはそれ以上の期間にわたって、又はsAgが前記対象の血清若しくは血漿中で検出できなくなるまで、前記1つ以上の組成物を複数回投与することを含む、項目183~214のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目216)
最初の時点でプライミング組成物を投与することと、1つ以上の後続の時点で1つ以上のブースティング組成物を投与することと、を含むプライム-ブーストレジメンを含む、項目183~215のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目217)
前記プライムブーストレジメンを1反復以上繰り返すことを含む、項目216に記載の方法又は使用。
(項目218)
前記プライミング組成物及び前記1つ以上のブースティング組成物の前記投与は、少なくとも1週間、最大で少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月の間隔があけられる、項目216~217のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目219)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物を含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目220)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、異なる免疫原性組成物を含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目221)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、同じ1つ以上のポリペプチド及び同じウイルス発現ベクターを含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目222)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、異なるポリペプチド及び/又は異なるウイルス発現ベクターを含む、項目216~218のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目223)
1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすることと、1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることと、を含む、項目222に記載の方法又は使用。
(項目224)
前記プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポリヌクレオチドを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含む、こと、
b)1つ以上のポリヌクレオチドを含むプライミング組成物でプライムすることであって、前記1つ以上のポリヌクレオチドは、DNA、cDNA、mRNA、又は自己複製RNAを含むこと、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上のウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上のウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上のウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
d)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
e)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすることであって、前記プライミング組成物中の前記1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクター及び前記ブースティング組成物中の前記1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターは、同一、関連、又は非関連の分類学的ファミリー由来である、こと、
f)1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
g)1つ以上の複製弱毒化ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
h)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
i)1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
j)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
k)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
l)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
m)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
n)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
o)1つ以上のアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
p)1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
q)1つ以上のアデノウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のポックスウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、項目216~223のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目225)
前記プライム-ブーストレジメンは、
a)1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
b)1つ以上のピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上のリンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、
c)1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、又は
d)1つ以上の複製欠失リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス(LCMV)ウイルス発現ベクターを含むプライミング組成物でプライムすること、及び1つ以上の複製欠失ピチンデマムアレナウイルスウイルス発現ベクターを含むブースティング組成物でブーストすること、を含む、項目216~223のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目226)
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物は、項目102~111のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を含む、項目216~225のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目227)
前記対象は、抗ウイルス療法を受けていないか、又は抗ウイルス療法は、前記1つ以上の免疫原性組成物の投与前に中止される、項目183~226のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目228)
抗ウイルス療法は、前記1つ以上の免疫原性組成物の1回以上の投与後に中止される、項目183~227のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目229)
前記対象に1つ以上の追加の治療薬、例えば、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、項目183~228のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目230)
1つ以上のToll様受容体(TLR)の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目229に記載の方法又は使用。
(項目231)
前記TLRアゴニスト又は活性化因子は、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される、項目230に記載の方法又は使用。
(項目232)
前記TLR7アゴニストは、GS 9620(ベサトリモド)、R848(レシキモド)、DS-0509、LHC-165、及びTMX-101(イミキモド)からなる群から選択される、並びに/又は、前記TLR8アゴニストは、GS-9688、R848(レシキモド)、及びNKTR-262(デュアルTLR7/TLR8アゴニスト)からなる群から選択される、項目230~231のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目233)
IL-2、IL-7、IL-12、及びIL-15から選択されるインターロイキン受容体の1つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを同時投与することを含む、項目229~232のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目234)
IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、及びそれらのバリアントからなる群から選択される1つ以上のサイトカインを同時投与することを含む、項目233に記載の方法又は使用。
(項目235)
1つ以上の先天免疫活性化因子を同時投与することを含む、項目229~234のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目236)
前記1つ以上の先天免疫活性化因子は、fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、DExD/Hボックスヘリカーゼ58(DDX58、別名、RIG-I)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2(NOD2)からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目235に記載の方法又は使用。
(項目237)
GS-3583及び/又はGS-9992を同時投与することを含む、項目235~236のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目238)
阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び/又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを同時投与することを含む、項目229~237のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目239)
前記1つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目238に記載の方法又は使用。
(項目240)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目241)
前記T細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節性受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1)からなる群から選択される、項目240に記載の方法又は使用。
(項目242)
1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目243)
前記T細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(Poliovirus receptor:PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)からなる群から選択される、項目242に記載の方法又は使用。
(項目244)
AGEN-2373及び/又はAGEN-1223を同時投与することを含む、項目242~243のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目245)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤を同時投与することを含む、項目238~244のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目246)
前記NK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端3(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);及びキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)からなる群から選択される、項目245に記載の方法又は使用。
(項目247)
1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子を同時投与することを含む、項目238~239のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目248)
前記NK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、CD16、CD226(DNAM-1);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)からなる群から選択される、項目247に記載の方法又は使用。
(項目249)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性阻害剤を含む、項目238~241のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目250)
CTLA4の前記タンパク質性阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)からなる群から選択される、項目249に記載の方法又は使用。
(項目251)
PD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の前記タンパク質性阻害剤は、ジンベレリマブ(AB122)、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ASC22、デュルバルマブ、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カメリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)からなる群から選択される、項目249に記載の方法又は使用。
(項目252)
前記1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CD274(PDL1、PD-L1)、プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1)、又はCTLA4の小分子阻害剤を含む、項目238~241のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目253)
CD274又はPDCD1の前記小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される、項目252に記載の方法又は使用。
(項目254)
CTLA4の前記小分子阻害剤は、BPI-002を含む、項目252に記載の方法又は使用。
(項目255)
前記対象に1つ以上の抗ウイルス薬を同時投与することを更に含む、項目229~254のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目256)
前記1つ以上の抗ウイルス薬は、ラミブジン(LAM)、アデホビルジピボキシル(ADV)、エンテカビル(ETV)、テルビブジン(LdT)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF又はVEMLIDY(登録商標))、及びリジパスビル+ソホスブビル(HARVONI(登録商標))からなる群から選択される、項目255に記載の方法又は使用。
(項目257)
前記対象に、HBV抗原阻害剤(例えば、HBVコア抗原(HBcAg)阻害剤、HBV表面抗原(HBsAg)阻害剤、HBx阻害剤、HBV E抗原阻害剤)、抗HBV抗原抗体、HBVを標的とする阻害性核酸(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、DNA指向性RNA干渉(ddRNAi))、HBVを標的とする遺伝子エディタ(例えば、CRISPR-Cas(例えば、Cas9、Cas12、Cascade、Cas13)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALEN)、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、及びHBsAg分泌若しくはアセンブリ阻害剤、及びHBVウイルス侵入阻害剤からなる群から選択される1つ以上の治療薬を同時投与することを更に含む、項目229~256のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目258)
前記方法は、前記対象において、1つ以上のHBVポリペプチドエピトープを標的とするCD8+T細胞及び/又はCD4+T細胞を活性化する、項目229~257のいずれか一項に記載の方法又は使用。
(項目259)
前記方法は、前記対象において、1つ以上のHBVポリペプチドに結合する抗体の産生を誘発する、項目229~258のいずれか一項に記載の方法又は使用。
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- 明細書に記載の発明。
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