TW202309067A - Ｈｂｖ疫苗及治療ｈｂｖ之方法 - Google Patents

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艾爾伯 莎拉 Ｍ 阿曼蒂
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Abstract

本發明提供用於引發針對HBV之免疫反應的HBV免疫原性多肽、編碼此類多肽之聚核苷酸、表現此類免疫原性多肽之載體；包含此類多肽、聚核苷酸或載體之醫藥及免疫原性組合物及套組，及用於治療及/或預防HBV之方法。

Description

HBV疫苗及治療HBV之方法
已進行許多嘗試來使用疫苗接種治療患有慢性B型肝炎病毒(HBV)感染的患者，以改良HBV表面抗原(sAg)損失率，亦即功能性治癒之主要標記。此類嘗試包括用以下進行疫苗接種：重組蛋白(Dikici等人, J Gastroenterol Hepatol. (2003) 18(2):218-22；Pol等人, J Hepatol. (2001) 34(6):917-21；Vandepapeliere等人, Vaccine(2007) 25(51):8585-97；Yalcin等人, J Clin Gastroenterol. (2003) 37(4):330-5；Al-Mahtab, Hepatol Int. (2013) 7(4):981-9；Hoa等人, Antimicrob Agents Chemother. (2009) 53(12):5134-40；及Yalcin等人, Infection. (2003) 31(4):221-5)、重組DNA (Mancini-Bourgine等人, Hepatology. (2004) 40(4):874-82；Yang等人, World J Gastroenterol. (2017) 23(2):306-17；Yang等人, J Viral Hepat. (2012) 19(8):581-93；Yoon等人, Liver Int. (2015) 35(3):805-15；Cavenaugh等人, PLoS One. (2011) 6(2):e14626；及Godon等人, Mol Ther. (2014) 22(3):675-84)、樹突狀細胞(Luo等人, Vaccine. (2010) 28(13):2497-504；及Wei等人, Int Immunopharmacol. (2015) 27(2):238-43)、酵母載體(Gane.等人, J Hepatol. (2019) Epub 2019/07/16. doi: 10.1016/j.jhep.2019.06.028. PubMed PMID: 31306680)及一些病毒載體(Cavenaugh的人, 前述；及Zoulim等人, Hum Vaccin Immunother. (2019) Epub 2019/08/03. doi: 10.1080/21645515.2019. 1651141. PubMed PMID: 31373537)。儘管進行了此等許多嘗試，但迄今為止尚無治療疫苗接種方法在慢性HBV感染(CHB)中展示始終如一的益處。先前疫苗方法中之缺陷可解釋先前疫苗方法的失敗。
此類缺陷包括抗原設計及所用疫苗技術中之限制。最佳抗原將含有HBV蛋白之高度保守部分且不包括不良保守區，因為高度保守區可誘導針對在疫苗抗原中及在存在於所治療患者中之病毒中相同之抗原決定基的反應，而不良保守區可引發針對不存在於患者之感染病毒株中之抗原決定基的免疫顯性T細胞反應(Swadling等人, Vaccines(Basel). (2016) 4(3). Epub 2016/08/05. doi: 10.3390/vaccines4030027. PubMed PMID: 27490575)。然而，一些先前疫苗使用不符合此等準則之抗原設計(Yalcin等人, J Clin Gastroenterol. (2003) 37(4):330-5；Hoa等人, 前述；Yalcin等人, Infection. (2003) 31(4):221-5；Mancini-Bourgine等人, 前述；Yang等人, J Viral Hepat. (2012) 19(8):581-93；Cavenaugh等人, 前述；Godon等人, 前述；Gane.等人, 前述；及Obeng-Adjei等人, Cancer Gene Ther. (2013) 20(12):652-62)。另外，許多先前疫苗未能誘導病毒特異性CD4 +T細胞、CD8 +T細胞及抗體反應之全組合(Dikici等人, 前述；Pol等人, 前述；Vandepapeliere等人, 前述；Yalcin等人, J Clin Gastroenterol. (2003) 37(4):330-5；Al-Mahtab, 前述；Hoa等人, 前述；Yalcin等人, Infection. (2003) 31(4):221-5；Mancini-Bourgine等人, 前述；Yang等人, J Viral Hepat. (2012) 19(8):581-93; Gane.等人, 前述；及Zoulim等人, 前述)。此等免疫組分對於治癒慢性HBV感染而言尤其重要，因為已展示CD8 +T細胞係黑猩猩中急性HBV感染期間負責病毒清除之主要效應細胞(Thimme等人, J Virol. (2003) 77(1):68-76)。另外，結合至HBV表面抗原(HBsAg)之抗體促進HBsAg清除且阻止殘餘HBV傳播。此外，高量值之免疫反應可能係達成治療效應所必需的，但許多先前CHB疫苗未能誘導此類穩健反應(Mancini-Bourgine等人, 前述；Yang等人, J Viral Hepat. (2012) 19(8):581-93；Cavenaugh等人, 前述；Gane.等人, 前述；及Zoulim等人, 前述)。最後，一些先前CHB疫苗抗原在遞送載體中尚不足夠穩定，使得不能進行商業規模疫苗製造。
在一個態樣中，提供例如在投與後能夠在人類中誘導或引發免疫反應的截短B型肝炎病毒(HBV)聚合酶多肽。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H，且不包含末端蛋白(TP)域之全部及間隔域之全部或部分。在一些實施例中，多肽長度不長於600個胺基酸，例如長度不長於595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540或535個胺基酸。在一些實施例中，反轉錄酶域不包含YMDD基序(motif) (SEQ ID NO: 97)且核糖核酸酶H域不包含AELL基序(SEQ ID NO: 98)。在一些實施例中，反轉錄酶域中之YMDD基序(SEQ ID NO: 97)突變為YMHD (SEQ ID NO: 99)，且其中核糖核酸酶H域中之AELL基序(SEQ ID NO: 98)突變為AHLL (SEQ ID NO: 100)。在一些實施例中，多肽係來自HBV基因型A、B、C或D。在一些實施例中，(a)多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 50之多肽序列(例如該序列經移除或缺失或未被包括)，或與SEQ ID NO: 50至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或(b)多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 51至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在另一態樣中，提供HBV聚合酶缺失突變多肽。在一些實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽自N端至C端依序包含末端蛋白(TP)域、失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H，其中突變多肽不包含間隔域之全部或部分。在一些實施例中，多肽長度不長於800個胺基酸，例如長度不長於795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710或705個胺基酸。在一些實施例中，反轉錄酶域不包含YMDD基序(SEQ ID NO: 97)且核糖核酸酶H域不包含AELL基序(SEQ ID NO: 98)。在一些實施例中，反轉錄酶域中之YMDD基序(SEQ ID NO: 97)突變為YMHD (SEQ ID NO: 99)，且其中核糖核酸酶H域中之AELL基序(SEQ ID NO: 98)突變為AHLL (SEQ ID NO: 100)。在一些實施例中，多肽係來自HBV基因型A、B、C或D。在一些實施例中，(a)多肽係來自HBV基因型A且不包含SEQ ID NO: 42或46之多肽，或與SEQ ID NO: 42或46中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；(b)多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 43或47之多肽，或與SEQ ID NO: 43或47中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；(c)多肽係來自HBV基因型C且不包含SEQ ID NO: 44或48之多肽，或與SEQ ID NO: 44或48中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或(d)多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 45或49之多肽，或與SEQ ID NO: 45或49中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-12中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-12中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽進一步包含HBV核心多肽(例如係包括HBV核心多肽的融合蛋白)。在一些實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽自N端至C端依序包含HBV核心多肽及如本文所描述之HBV聚合酶缺失突變多肽。在一些實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 19-26中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 19-26中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在另一態樣中，提供HBV核心-sAg融合蛋白。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白自N端至C端依序包含HBV核心多肽及HBV小表面抗原(sAg)多肽。在各種實施例中，核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型C。在各種實施例中，核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型D。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白包含：(a)包含以下或由以下組成之核心多肽：SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 65至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，及包含以下或由以下組成之sAg多肽：SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 3至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或(b)包含以下或由以下組成之核心多肽：SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 66至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，及包含以下或由以下組成之sAg多肽：SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 4至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在各種實施例中，sAg多肽不包含前(pre) S1多肽。在各種實施例中，sAg多肽不包含前S2多肽。在一些實施例中，sAg多肽不包括包含以下或由以下組成之HBV前S2多肽：SEQ ID NO: 79-83中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 79-83中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，sAg多肽不包含HBV前S1多肽及HBV前S2多肽兩者。在一些實施例中，sAg多肽不包括包含以下或由以下組成之HBV前S1-前S2多肽：SEQ ID NO: 84-88中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 84-88中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在各種實施例中，核心-sAg融合蛋白包含可操作地連接至以下且定位於以下之間的可裂解連接子：HBV核心多肽及HBV sAg多肽。在一些實施例中，可裂解連接子為2A可裂解肽。在一些實施例中，可裂解連接子為選自以下的2A可裂解肽：口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus) (F2A)、馬鼻炎A病毒(equine rhinitis A virus) (E2A)、豬鐵士古病毒第1型(porcine teschovirus-1) (P2A)及明脈扁刺蛾病毒(Thosea asigna virus) (T2A)。在一些實施例中，可裂解連接子為豬鐵士古病毒第1型(P2A)連接子。在一些實施例中，可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白包含可撓性連接子及/或弗林蛋白酶(furin)識別/裂解位點，其可操作地連接至可裂解連接子及HBV核心多肽，且定位於可裂解連接子之N端及HBV核心多肽之C端。在一些實施例中，弗林蛋白酶識別/裂解位點包含以下或由以下組成：選自RAKR (SEQ ID NO: 60)、REKR (SEQ ID NO: 61)及RRKR (SEQ ID NO: 62)之胺基酸序列。在一些實施例中，可撓性連接子包含聚甘胺酸或聚丙胺酸序列。在一些實施例中，可撓性連接子包含以下或由以下組成：選自AA、AAA、AAY、GG、GGG、GGS、GSG及GGGS (SEQ ID NO: 63)之聚甘胺酸或聚丙胺酸序列。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白長度不長於450個胺基酸，例如長度不長於445、440、435、430、425、420、415或410個胺基酸。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者，例如SEQ ID NO: 41的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者，例如SEQ ID NO:41至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。在各種實施例中，核心-sAg融合多肽不包含來自選自由以下組成之群之HBV蛋白的胺基酸序列或其片段：X、前核心、前S1及前S2。
就免疫原性HBV多肽而言，在一些實施例中，如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽或核心-sAg融合蛋白進一步包含N端信號肽或前導序列。在各種實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之蛋白質來源：血清蛋白、細胞介素、趨化介素、伴護蛋白、不變蛋白質及將蛋白質導引至溶酶體隔室之蛋白質。在各種實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之蛋白質來源：群落刺激因子2 (CSF2，GM-CSF)、組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(PLAT，t-PA)、C-C基序趨化介素配位體7 (CCL7，MCP-3)、C-X-C基序趨化介素配位體10 (CXCL10，IP-10)、連環蛋白(catenin) β1 (CTNNB1)、CD74 (p33；DHLAG；HLADG；Ia-GAMMA，不變鏈)、血清白蛋白(ALB)、多聚泛素B/C (UBB/UBC)、鈣網伴護蛋白(calreticulin) (CALR)、水泡性口炎病毒G蛋白(VSV-G)、溶酶體相關膜蛋白1 (LAMP-1)及溶酶體相關膜蛋白2 (LAMP-2)。在一些實施例中，信號肽或前導序列選自SEQ ID NO: 67-78中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 67-78中之任一者至少95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在各種實施例中，如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽及/或核心-sAg融合蛋白可重組產生或化學合成。在各種實施例中，如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽及/或核心-sAg融合蛋白能夠在人類中誘導、促進或刺激免疫反應(例如擴增及/或活化CD8+及/或CD4+ T細胞；產生結合至及/或中和HBV聚合酶、HBV核心及HBV sAg中之一或多者的抗體)。在各種實施例中，如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽及/或核心-sAg融合蛋白能夠在人類中誘導、促進或刺激針對HBV之免疫反應(例如預防HBV感染、延緩HBV感染進展、抑制及/或逆轉HBV感染之免疫反應)。在各種實施例中，如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽及/或核心-sAg融合蛋白能夠誘導、促進或刺激一或多種選自單核球衍生樹突狀細胞(DC)、CD8+ T細胞及CD4+ T細胞之細胞類型的增殖及/或活化。
在另一態樣中，提供編碼如本文所描述之免疫原性HBV多肽的聚核苷酸。舉例而言，提供編碼如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽或核心-sAg融合蛋白中之一或多者的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含cDNA、mRNA、自我擴增RNA (SAM)、自我複製RNA或自我擴增複製子(replicon) RNA (RepRNA)。在一些實施例中，聚核苷酸包含自我複製或自我擴增α病毒(alphavirus)複製子。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 27-37，例如SEQ ID NO: 37及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-37，例如SEQ ID NO: 37及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
在另一態樣中，提供包含編碼如本文所描述之免疫原性HBV多肽的聚核苷酸中之一或多者的脂質奈米粒子(LNP)。
在另一態樣中，提供包含編碼如本文所描述之免疫原性HBV多肽的聚核苷酸中之一或多者可操作地連接至一或多種調節序列的表現卡匣。在一些實施例中，聚核苷酸可操作地連接至組成型啟動子且處於組成型啟動子的控制下。在一些實施例中，啟動子選自巨細胞病毒主要立即早期(CMV)、CMV強化子與雞β-肌動蛋白啟動子之融合體(CAG)、人類延伸因子-1α (HEF-1α)、小鼠巨細胞病毒(小鼠CMV)、中國倉鼠延伸因子-1α (CHEF-1α)及磷酸甘油酯激酶(PGK)。
在另一態樣中，提供包含編碼如本文所描述之免疫原性HBV多肽的聚核苷酸中之一或多者，或一或多種包含此類聚核苷酸之表現卡匣。在各種實施例中，載體為質體載體、細菌載體或病毒載體。在一些實施例中，載體為病毒載體。在各種實施例中，病毒載體為DNA病毒或RNA病毒。在一些實施例中，病毒載體係來自選自腺病毒、腺相關病毒、沙狀病毒(Arenavirus)、α病毒、痘病毒、巨細胞病毒、棒狀病毒、水泡性口炎病毒、黃病毒、馬拉巴病毒(maraba virus)及牛痘病毒的病毒。在一些實施例中，病毒載體係來自選自以下分類科中之病毒：腺病毒科(Adenoviridae)、沙狀病毒科(Arenaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae) (例如巨細胞病毒)、痘病毒科(Poxviridae) (例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(modified vaccinia Ankara；MVA))、黃病毒科(Flaviviridae) (例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(Rhabdoviridae) (例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(Togaviridae) (例如α病毒)。在一些實施例中，病毒載體為選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus；LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(Cali mammarenavirus) (亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒(Pichinde mammarenavirus)或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(Guanarito virus；GTOV)、胡寧病毒(Junin virus；JUNV)、賴薩病毒(Lassa virus；LASV)、盧約病毒(Lujo virus；LUJV)、馬丘波病毒(Machupo virus；MACV)、薩比亞病毒(Sabia virus；SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(Whitewater Arroyo virus；WWAV)。在一些實施例中，病毒載體為選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))之沙狀病毒載體。在一些實施例中，病毒載體為人類腺病毒或猴腺病毒(例如黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒或恆河猴腺病毒)。在一些實施例中，病毒載體為選自以下之腺病毒載體：腺病毒血清型5 (Ad5)、腺病毒血清型26 (Ad26)、腺病毒血清型34 (Ad34)、腺病毒血清型35 (Ad35)、腺病毒血清型48 (Ad48)、黑猩猩腺病毒(例如ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3 (AdC3)、ChAd5 (AdC5)、ChAd6 (AdC6)、ChAd7 (AdC7)、ChAd8 (AdC8)、ChAd9 (AdC9)、ChAd10 (AdC10)、ChAd11 (AdC11)、ChAd17 (AdC17)、ChAd16 (AdC16)、ChAd19 (AdC19)、ChAd20 (AdC20)、ChAd22 (AdC22)、ChAd24 (AdC24)、ChAdY25、ChAd26 (AdC26)、ChAd28 (AdC28)、ChAd30 (AdC30)、ChAd31 (AdC31)、ChAd37 (AdC37)、ChAd38 (AdC38)、ChAd43 (AdC43)、ChAd44 (AdC44)、ChAd55 (AdC55)、ChAd63 (AdC63)、ChAdV63、ChAd68 (AdC68)、ChAd73 (AdC73)、ChAd82 (AdC82)、ChAd83 (AdC83)、ChAd143 (AdC143)、ChAd144 (AdC144)、ChAd145 (AdC145)、ChAd147 (AdC147))、大猩猩腺病毒(例如GC44、GC45、GC46)及恆河猴腺病毒(例如RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)。在一些實施例中，病毒載體係複製缺陷型(replication-defective)、複製缺乏型(replication-deficient)、複製減弱型(replication-attenuated)或複製勝任型(replication-competent)。在一些實施例中，病毒載體為具有二節段基因體之複製缺陷型沙狀病毒。在一些實施例中，病毒載體為具有三節段基因體之複製減弱型沙狀病毒。
在另一態樣中，提供沙狀病毒載體。在一個實施例中，提供包含HBV核心-sAg融合多肽之聚核苷酸的沙狀病毒載體，該融合多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者，例如SEQ ID NO:41的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者，例如SEQ ID NO:41至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中sAg多肽不包含HBV前S1多肽及/或HBV前S2多肽。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體具有二節段基因體且進一步包含編碼截短HBV聚合酶之聚核苷酸，該截短HBV聚合酶包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中該截短HBV聚合酶不包含HBV聚合酶末端蛋白(TP)域之全部且不包含HBV聚合酶間隔域之全部或部分。在一些實施例中，截短HBV聚合酶不包含SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO:51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO: 51中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 29及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體為淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)載體且聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體為卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))載體且聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
進一步提供包含編碼截短HBV聚合酶之聚核苷酸的沙狀病毒載體，該截短HBV聚合酶包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中該截短HBV聚合酶不包含HBV聚合酶末端蛋白(TP)域之全部且不包含HBV聚合酶間隔域之全部或部分。在一些實施例中，截短HBV聚合酶不包含SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO:51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO: 51中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 29及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體為淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)載體且聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體為卡利哺乳動物沙狀病毒載體且聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。在一些實施例中，沙狀病毒載體係複製缺陷型、複製缺乏型或複製不勝任型(replication-incompetent)。
在另一態樣中，提供包含一或多種編碼一或多種如本文所描述之免疫原性HBV多肽之聚核苷酸，或一或多種包含此類聚核苷酸之載體的宿主細胞。在一些實施例中，一或多種編碼一或多種如本文所描述之免疫原性HBV多肽的聚核苷酸不整合於宿主細胞基因體中，例如為游離型(episomal)。在一些實施例中，一或多種聚核苷酸整合於宿主細胞基因體中。在一些實施例中，宿主細胞為哺乳動物細胞，例如人類細胞。在各種實施例中，宿主細胞可在試管內或活體內。
在另一態樣中，提供包含如本文所描述之免疫原性HBV多肽中之一或多者的免疫原性組合物。在一些實施例中，免疫原性組合物包含如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽，及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。在一些實施例中，免疫原性組合物包含一或多種，例如兩種或更多種聚核苷酸，其編碼如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽，及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。在一些實施例中，免疫原性組合物包含一或多種，例如兩種或更多種，一或多種，例如兩種或更多種載體，其包含一或多種，例如兩種或更多種聚核苷酸，該等聚核苷酸編碼如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽，及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。免疫原性組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，免疫原性組合物包含一或多種呈DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA形式之聚核苷酸。在各種實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽或HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及(b)第二病毒表現載體包含編碼如所描述之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29或90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29或90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在各種實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之分類科：腺病毒科、沙狀病毒科、疱疹病毒科(例如巨細胞病毒)、痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))、黃病毒科(例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(例如α病毒)。在各種實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體可來自相同分類科或不同分類科。在一些實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。在一些實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體獨立地來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))的沙狀病毒載體。在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製減弱型。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在各種實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體以在1:10至10:1，例如1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1範圍內之比提供於免疫原性組合物中。在一些實施例中，免疫原性組合物包含在每毫升約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)範圍內，例如每毫升約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如每毫升約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp的第一病毒表現載體及第二病毒表現載體中之各者。在一些實施例中，免疫原性組合物進一步包含佐劑、清潔劑、微胞形成劑及油中之一或多者。在各種實施例中，免疫原性組合物調配成用於經由選自靜脈內、肌肉內、皮內、皮下及黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)之途徑投與。在一些實施例中，免疫原性組合物為水性溶液或懸浮液，例如調配為液體。在一些實施例中，免疫原性組合物經凍乾。
在另一態樣中，提供套組。在各種實施例中，套組包含一或多個，例如兩個或更多個單元劑量之如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。在一些實施例中，套組包含一或多個，例如兩個或更多個單元劑量之一或多種，例如兩種或更多種聚核苷酸，其編碼如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。在一些實施例中，套組包含一或多個，例如兩個或更多個單元劑量之一或多種，例如兩種或更多種包含一或多種，例如兩種或更多種聚核苷酸的載體，該等聚核苷酸編碼如本文所描述之一或多種，例如兩種或更多種截短HBV聚合酶多肽，一或多種，例如兩種或更多種HBV聚合酶缺失突變多肽及/或一或多種，例如兩種或更多種核心-sAg融合蛋白。在各種實施例中，套組包含一或多種，例如兩種或更多種單元劑量之一或多種，例如兩種或更多種如本文所描述之免疫原性組合物。在一些實施例中，套組中之一或多個單元劑量係在單一容器中。在一些實施例中，套組中之一或多個單元劑量係在兩個或更多個獨立容器中。在一些實施例中，套組包含一或多個選自小瓶、安瓿及預裝載注射器之容器。在一些實施例中，套組包含一或多個容器，其包含在水性溶液或懸浮液中，或呈凍乾製劑形式之一或多種多肽、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。在各種實施例中，一或多個單元劑量可相同或不同。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量之一或多種如本文所描述之病毒載體，其中單元劑量的範圍為約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。在一些實施例中，套組包含一或多種編碼以下之聚核苷酸或一或多種表現以下之載體或包含以下之免疫原性組合物：至少兩種免疫原性多肽，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含一或多種編碼以下之聚核苷酸或一或多種表現以下之載體或包含以下之免疫原性組合物：至少兩種免疫原性多肽，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含一或多種編碼以下之聚核苷酸或一或多種表現以下之載體或包含以下之免疫原性組合物：至少兩種免疫原性多肽，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。在一些實施例中，套組包含分別編碼第一及第二免疫原性多肽之第一及第二載體，該第一及第二免疫原性多肽分別包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29或90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29或90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量之如本文所描述之包含第一及第二病毒表現載體的免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量之如本文所描述之包含第一及第二病毒表現載體的免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)。在一些實施例中，套組包含(a)一或多個單元劑量之如本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科；及(b)一或多個單元劑量之如本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。在一些實施例中，套組包含(a)一或多個單元劑量之如本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科；及(b)一或多個單元劑量之如本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科。在一些實施例中，套組包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，套組包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在各種實施例中，套組進一步包含一或多個單元劑量之一或多種另外治療劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種類鐸受體(TLR)之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下的TLR促效劑或活化劑：TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑及TLR9促效劑。在一些實施例中，套組進一步包含選自GS 9620 (維沙莫德(vesatolimod))、R848 (瑞喹莫德(Resiquimod))、DS-0509、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德(imiquimod))之TLR7促效劑。在一些實施例中，套組進一步包含選自GS-9688、R848 (瑞喹莫德)及NKTR-262 (雙重TLR7/TLR8促效劑)之TLR8促效劑。在一些實施例中，套組進一步包含選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15及其變異體之細胞介素。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種先天性免疫活化劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種先天性免疫活化劑，其包含選自以下之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多個單元劑量之GS-3583及/或GS-9992。在一些實施例中，套組進一步包含抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種拮抗劑或抑制劑及/或刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種活化劑或促效劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之免疫檢查點蛋白或受體：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H)、CD84 (LY9B，SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA，CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白(nectin)細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素(galectin) 9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體：CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體：CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多個單元劑量之AGEN-2373及/或AGEN-1223。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體：殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體：CD16、CD226 (DNAM-1)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。在一些實施例中，套組進一步包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)及/或CTLA4之一或多種蛋白質抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之CTLA4之蛋白質抑制劑：伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之蛋白質抑制劑：賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、ASC22、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，套組進一步包含CD274 (PDL1，PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)及/或CTLA4之一或多種小分子抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181之CD274或PDCD1之小分子抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包含CTLA4之小分子抑制劑BPI-002。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種一或多種抗病毒劑。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之抗病毒劑：拉米夫定(lamivudine) (LAM)、阿德福韋雙匹酯(adefovir dipivoxil) (ADV)、因提弗(entecavir) (ETV)、替比夫定(telbivudine) (LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate) (TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(alafenamide) (TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋(ledipasvir)+索非布韋(sofosbuvir) (HARVONI®)。在一些實施例中，套組進一步包含一或多種選自以下之治療劑：HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、靶向HBV之基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體(Cascade)、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(meganuclease) (例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑及HBsAg分泌或組裝抑制劑及HBV病毒進入抑制劑。
在另一態樣中，提供用於在有需要個體中引發對人類B型肝炎病毒(HBV)之免疫反應的方法。亦提供在有需要個體中治療或預防人類B型肝炎病毒(HBV)之方法。在一些實施例中，方法包含向個體投與治療有效量之一或多種如本文所描述之免疫原性組合物。在一些實施例中，方法需要投與一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：第一病毒表現載體包含編碼如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽或HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及(b)第二病毒表現載體包含編碼如本文所描述之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。在一些實施例中，方法需要向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，方法需要向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，方法需要向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。在一些實施例中，方法需要向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90或92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，方法包含向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29或90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29或90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在方法之一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。在方法之一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。在方法之一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))之沙狀病毒載體。在方法之一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。在方法之一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製減弱型。在一些實施例中，方法包含向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，方法包含向個體投與治療有效量之一或多種包含混合物之免疫原性組合物，該混合物包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在方法之一些實施例中，個體感染HBV，疑似感染HBV，或具有感染HBV之風險。在方法之一些實施例中，個體無症狀。在方法之一些實施例中，個體慢性感染HBV。在方法之一些實施例中，個體展現或經歷一或多種選自肝衰竭、肝癌、肝纖維化及肝硬化之症狀。在方法之一些實施例中，個體急性感染HBV。在方法之一些實施例中，個體展現或經歷一或多種選自黃疸、皮膚中可見腫脹血管網、深色(例如橙色或棕色)尿液、淡色糞便、發燒、持續疲勞、不適、腹痛、腹水、食慾不振、噁心及嘔吐之症狀。在方法之一些實施例中，個體共同感染D型肝炎病毒(HDV)。在方法之一些實施例中，組合物經由選自靜脈內、肌肉內、皮內、皮下及黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)之途徑投與。在一些實施例中，方法需要每次投藥向個體投與約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。在方法之一些實施例中，一或多種組合物投與多次。在一些實施例中，方法需要每隔一週(Q2W)或每月(Q4W)每次投藥靜脈內或肌肉內投與約10 6至約10 8個病毒FFU或PFU或IU或vp。在一些實施例中，方法需要多次投與一或多種免疫原性組合物，歷時至少約2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月或更長之時段，或直至個體之血清或血漿中偵測不到sAg。在一些實施例中，方法包含初次免疫-增強免疫(prime-boost)方案，其包含在第一時間點投與初次免疫組合物及在一或多個後續時間點投與一或多種增強免疫組合物。視需要，方法可能需要重複初次免疫-增強免疫方案反覆一或多次。在方法之一些實施例中，初次免疫組合物與一或多種增強免疫組合物之投與隔開至少1週且長達相隔至少2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。在方法之一些實施例中，初次免疫組合物及增強免疫組合物可包含相同免疫原性組合物或可包含不同免疫原性組合物。在方法之一些實施例中，初次免疫組合物及增強免疫組合物包含相同一或多種多肽及相同病毒表現載體。在方法之一些實施例中，初次免疫組合物及增強免疫組合物包含不同多肽及/或不同病毒表現載體。在一些實施例中，方法需要用包含一或多種(例如第一及第二)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種(例如第三及第四)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。在各種實施例中，初次免疫-增強免疫方案包含：(a)用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種聚核苷酸之增強免疫組合物進行增強免疫，其中一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA；(b)用包含一或多種聚核苷酸之初次免疫組合物進行初次免疫，其中一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(c)用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科；(d)用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種複製缺乏型病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種複製缺乏型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科；(e)用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種複製減弱型病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種複製減弱型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科；(f)用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(g)用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(h)用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(i)用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(j)用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(k)用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(l)用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(m)用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(n)用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(o)用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(p)用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；或(q)用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。在一些實施例中，方法需要初次免疫-增強免疫方案，其包含：(a)用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(b)用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；(c)用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；或(d)用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。在一些實施例中，初次免疫組合物及增強免疫組合物包含如本文所描述之免疫原性組合物。在一些實施例中，個體不接受抗病毒療法或抗病毒療法在投與一或多種免疫原性組合物之前中斷。在方法之一些實施例中，抗病毒療法在一或多次投與一或多種免疫原性組合物之後中斷。在一些實施例中，方法進一步包含向個體投與一或多種另外治療劑，例如兩種、三種、四種或更多種另外治療劑。在一些實施例中，方法包含共同投與一或多種類鐸受體(TLR)之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，方法包含共同投與一或多種選自以下的TLR促效劑或活化劑：TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑及TLR9促效劑。在一些實施例中，方法需要共同投與選自GS-9620 (維沙莫德)、R848 (瑞喹莫德)、DS-0509、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德)之TLR7促效劑。在一些實施例中，方法需要共同投與選自GS-9688、R848 (瑞喹莫德)及NKTR-262 (雙重TLR7/TLR8促效劑)之TLR8促效劑。在一些實施例中，方法需要共同投與選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15及其變異體之細胞介素。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種先天性免疫活化劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種先天性免疫活化劑，其包含選自以下之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。在一些實施例中，方法需要共同投與GS-3583及/或GS-9992。在一些實施例中，方法需要共同投與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種拮抗劑或抑制劑及/或刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種活化劑或促效劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之免疫檢查點蛋白或受體：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H)、CD84 (LY9B，SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA，CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體：CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體：CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。在一些實施例中，方法需要共同投與AGEN-2373及/或AGEN-1223。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體：殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體：CD16、CD226 (DNAM-1)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。在一些實施例中，方法需要共同投與PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之一或多種蛋白質抑制劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之CTLA4之蛋白質抑制劑：伊派利單抗、曲美單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自以下之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之蛋白質抑制劑：賽帕利單抗(AB122)、派姆單抗、納武單抗、賽咪單抗、皮立珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、ASC22、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，方法需要共同投與CD274 (PDL1，PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)或CTLA4之一或多種小分子抑制劑。在一些實施例中，方法需要共同投與一或多種選自GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181之CD274或PDCD1之小分子抑制劑。在一些實施例中，方法需要共同投與BPI-002 (CTLA4之小分子抑制劑)。在一些實施例中，方法包含向個體共同投與一或多種抗病毒劑。在一些實施例中，方法包含共同投與一或多種選自以下之抗病毒劑：拉米夫定(LAM)、阿德福韋雙匹酯(ADV)、因提弗(ETV)、替比夫定(LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋+索非布韋(HARVONI®)。在一些實施例中，方法包含向個體共同投與一或多種選自以下之治療劑：HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、靶向HBV之基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑及HBsAg分泌或組裝抑制劑及HBV病毒進入抑制劑。在一些實施例中，方法在個體中活化靶向一或多種HBV多肽抗原決定基之CD8+ T細胞及/或CD4+ T細胞。在一些實施例中，方法在個體中引發結合一或多種HBV多肽之抗體的產生。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2019年9月30日申請之美國臨時申請案第62/908,494號在35 U.S.C. § 119(e)下之權益，該申請案出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。 1 . 引言
提供適用於在人類中引發針對一或多種B型肝炎病毒(HBV)抗原之保護性免疫反應的多肽。本文所描述之免疫原性多肽能夠在人類中引發針對一或多種B型肝炎病毒(HBV)抗原的預防性及/或治療性免疫反應。一般而言，本文所描述之免疫原性多肽含有HBV蛋白之高度保守部分，以便誘導針對在疫苗抗原及患者中存在之感染HBV中相同之抗原決定基的反應，同時亦不包括不良保守區，藉此避免引發針對靶向不存在於患者之感染HBV病毒株中之抗原決定基的免疫顯性T細胞反應。本文所描述之免疫原性多肽此外誘導CD4+及CD8+ T細胞反應兩者以促進經感染細胞消除，且另外誘導促進sAg清除之抗sAg抗體反應，藉此在消毒病毒清率未完全達成時減少或消除殘餘病毒傳播。此外，已證明本文所描述之免疫原性多肽在使用能夠誘導所需反應之疫苗技術遞送時在人類中具有免疫原性，且經足夠輪之載體複製在遞送載體中穩定，使得能夠進行商業規模疫苗製造。免疫原性多肽可用於已知的各種載體系統中以在人類及其他非人類靈長類動物中誘導CD4+及CD8+ T細胞反應及抗體反應。在某些實施例中，免疫原性多肽由可重複給藥而不誘導抗載體抗體之沙狀病毒載體表現，藉此克服許多先前病毒載體技術之限制且提供利用重複給藥增強治療益處的可能性。 2 . 適用於促進針對 B 型肝炎病毒 ( HBV ) 之免疫反應的多肽
提供適用於促進、誘導及/或引發針對一或多種B型肝炎病毒(HBV)抗原之免疫原性反應的免疫原性多肽。在各種實施例中，免疫原性多肽包含由HBV聚合酶(Pol)基因編碼之多肽的變異體及/或片段及融合多肽，其自N端至C端依序具有由HBV核心基因編碼之多肽的變異體及/或片段，及由表面抗原(sAg)基因編碼之多肽的變異體及/或片段。免疫原性多肽可含有基於來自HBV A、B、C或D基因型及其組合之共有序列或近似共有序列的胺基酸序列。一般而言，本文所描述之免疫原性多肽不包含HBV X蛋白(HBx)、前核心、前S1、前S2或其片段之序列。
在各種實施例中，本文所描述之免疫原性多肽及/或編碼此類多肽之聚核苷酸以經分離形式提供提供。此意謂此類多肽或聚核苷酸為至少50% w/w純干擾蛋白質、由其生產或純化產生之細胞及其他污染物，但不排除藥劑與過量醫藥可接受之載劑或意欲使其使用便利之其他媒劑組合的可能性。當應用於如本文所描述之多肽或聚核苷酸時，術語「經分離」表示多肽或聚核苷酸基本上不含在天然狀態下與其相關聯的細胞組分。其可例如呈均質狀態且可在無水或水溶液中。純度及均質性可使用已知方法，例如分析化學技術，諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳、管柱層析、薄層層析或高效液相層析(HPLC)分析測定。作為主導物種存在於製劑中的蛋白質實質上經純化。「經分離」或「純化」多肽或聚核苷酸實質上不含其他細胞物質，或在藉由重組技術產生之培養基，或在化學合成時之化學前驅物或其他化學品。在各種實施例中，純化多肽及/或聚核苷酸至少60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100% (w/w)分離、純化或不含來自生產或純化之干擾蛋白質及污染物。藥劑常常為在其純化之後保留之主導巨分子物種。 HBV 聚合酶多肽變異體
在各種實施例中，提供截短及/或內部缺失突變B型肝炎病毒(HBV)聚合酶多肽。
野生型HBV聚合酶具有四個域，在單一多肽中自N端至C端串聯排列：在整個肝DNA病毒科(hepadnaviridae)中保守之末端蛋白(TP)域(胺基酸殘基1至177)、間隔區(胺基酸殘基178至335)、連接TP至反轉錄酶(RT)域(胺基酸殘基336至678；包含NCBI保守域pfam00078或cd01645)及C端核糖核酸酶H (RH)域(胺基酸殘基679至832)。參見例如Lanford等人, J . Virol. (1999) 73(3): 1885-93；Vörös等人, J Virol. (2014) 88(5):2584-99及Jones等人, J Virol. (2014) 88(3):1564-72。在本文所描述之HBV聚合酶變異體中，間隔區之全部或部分已經缺失或移除。在HBV聚合酶截短突變體中，整個TP域已經缺失或移除。
一般而言，在本文所描述之HBV聚合酶蛋白突變體中，酶(enzymatic)域，亦即，反轉錄酶及核糖核酸酶H域失活。在各種實施例中，反轉錄酶域不包含YMDD基序(SEQ ID NO: 97)。在一些實施例中，反轉錄酶域中之YMDD基序(SEQ ID NO: 97)改變為YMHD (SEQ ID NO: 99)。在一些實施例中，核糖核酸酶H域不包含AELL基序(SEQ ID NO: 98)。在一些實施例中，核糖核酸酶H域中之AELL基序(SEQ ID NO: 98)改變為AHLL (SEQ ID NO: 100)。 截短聚合酶突變體
在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H，其中多肽不包含末端蛋白(TP)域之全部且不包含間隔域之全部或部分(亦即，末端蛋白(TP)域及間隔域之全部或部分經移除、切除或排除)。在本文所描述之截短HBV聚合酶多肽中，TP域之全部及間隔域或區之全部或部分經缺失或移除。舉例而言，在一些實施例中，原生或野生型HBV聚合酶之N端300個胺基酸自本文所描述之截短HBV聚合酶多肽缺失或移除。在各種實施例中，失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H可直接融合或經如本文所描述之連接子可操作地連接(linked/connected)。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽長度不長於600個胺基酸，例如長度不長於595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540或535個胺基酸。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含原生或野生型HBV聚合酶之C端528、529、530、531、532、533、534或535個胺基酸。
在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含胺基酸序列，其對應於原生或野生型HBV聚合酶之胺基酸殘基300-832、301-832、302-832、303-832、304-832、305-832、306-832、307-832、308-832、309-832、310-832、311-832、312-832、313-832、314-832、315-832、316-832、317-832、318-832、319-832、320-832、325-832、326-832、327-832、328-832、329-832、330-832、331-832、332-832、333-832、334-832、335-832或336-832。如本文所用，當任何給定聚合物組分(例如胺基酸、核苷酸，亦一般稱為「殘基」)之位置參照所選胺基酸或核酸聚合物中之相同或等效位置(例如基於最佳比對或共有序列)，而非由給定聚合物中組分之實際數值位置指定時，給定胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號「對應於(corresponds to/corresponding to)」或「相對於」所選或參考胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號。在各種實施例中，截短HBV聚合酶多肽包含對應於胺基酸殘基300-832之胺基酸序列。在此類實施例中，N端對應於原型基因型D pol蛋白之胺基酸位置300。此序列之N端6胺基酸殘基為基因型D Pol抗原中之SARSQS (SEQ ID NO: 95)及基因型B Pol抗原中之SSRSQS (SEQ ID NO: 96)。文獻報導已指出此N端起始位點允許RT域功能(參見例如Lanford等人, 前述)及試管內表現截短蛋白(參見例如Vörös等人, 前述)。
在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽係來自HBV基因型B且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 50之多肽序列(亦即，該序列經排除、切除或移除；該序列未被包括)，或與SEQ ID NO: 50至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽係來自HBV基因型D且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 14至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 51至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
可在本文所描述之多肽及編碼此類多肽之聚核苷酸的結構中進行修飾，且仍獲得編碼具有合乎需要(例如免疫原性)特徵之變異或衍生多肽的功能分子。當需要改變多肽之胺基酸序列以產生等效或甚至改良的本文所描述之多肽的變異體或部分時，熟習此項技術者將通常改變編碼DNA序列之一或多個密碼子。
舉例而言，可在蛋白質結構中將某些胺基酸取代為其他胺基酸而不使其結合其他多肽(例如抗原)或細胞之能力明顯損失。由於正是蛋白質之結合能力及性質界定該蛋白質之生物功能活性，因此可在蛋白質序列，及當然其底層DNA編碼序列中進行某些胺基酸序列取代，且仍然獲得具有相似特性的蛋白質。因此，經考慮，可在所揭示多肽之多肽序列或編碼此類多肽之對應DNA序列中進行各種變化而不會顯著損失其生物效用或活性。
如本文所用，「取代」表示一或多個胺基酸或核苷酸分別經不同胺基酸或核苷酸置換。
在許多情況下，多肽變異體會含有一或多個保守取代。「保守取代」為其中一個胺基酸經取代為另一個具有相似特性之胺基酸，以使得熟習肽化學技術者將預期多肽之二級結構及親水性質實質上不變的一種取代。
如本文所用，「一致性」意謂當兩個或更多個序列經比對以使序列匹配最大化，亦即，考慮間隙及插入時，序列中對應位置處一致核苷酸或胺基酸殘基的百分比。序列一般在指定區，例如長度為至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或更多個胺基酸或核苷酸，且可長達參考多肽或聚核苷酸序列之全長之區內比對最大對應性。就序列比較而言，通常一個序列充當參考序列，測試序列與其比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入至電腦程式中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。除此以外，可使用標準參數。隨後，序列比較演算法基於所指定之程式參數來計算測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。
在比較聚核苷酸及多肽序列時，若如下文所描述兩個序列中之核苷酸或胺基酸之序列在比對最大對應性時相同，則兩個序列稱為「一致」。兩個序列之間的比較通常藉由在比較窗口比較序列以鑑別且比較局部區之序列相似性來進行。如本文所用，「比較窗」係指至少約20個連續位置，通常30至約75、40至約50個連續位置，或跨序列全長之節段，其中在兩個序列最佳比對之後，一序列可與具有相同數目連續位置之參考序列比較。
用於比較之最佳序列比對可使用生物資訊軟體之Lasergene套件中之Megalign程式(DNASTAR, Inc., Madison, WI)使用預設參數來進行。此程式包含以下參考文獻中所描述之數種比對方案：Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. 在Dayhoff, M.O. (編) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC第5卷, 增刊3, 第345-358頁中；Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes 第626-645頁Methods in Enzymology第183卷, Academic Press, Inc., San Diego, CA；Higgins, D.G.及Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153；Myers, E.W.及Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17；Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105；Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425；Sneath, P.H.A及Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA；Wilbur, W.J.及Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730。
或者，用於比較之最佳序列比對可藉由如下方法進行：Smith及Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482之局部一致性演算法；Needleman及Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443之一致性比對演算法；Pearson及Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444之相似性方法搜尋；此等演算法之電腦化實施(Wisconsin Genetics套裝軟體中之GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA及TFASTA，Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)；或檢查。
適合於測定序列一致性及序列相似性百分比之演算法的一個實例為BLAST及BLAST 2.0演算法，其分別描述於Altschul等人, (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402及Altschul等人, (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410中。可使用BLAST及BLAST 2.0，例如用本文所描述之參數，以測定本文所描述之聚核苷酸及多肽的序列一致性百分比。進行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)。
在一個例示性實例中，對於核苷酸序列，可使用參數M (對於匹配殘基對的獎勵分值；始終＞0)及N (對於錯配殘基的懲罰分值；始終＜0)計算累計分值。當以下情況時，字命中者沿各方向之延伸中斷：累積比對分值自其達成之最大值降低數量X；累積分值由於一或多個負分殘基比對之累加而變成零或以下；或達至任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)使用字長(W) 11及期望值(E) 10作為預設值，且BLOSUM62計分矩陣(參見Henikoff及Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915)比對使用如下參數作為預設值：(B) 50，期望值(E) 10，M=5，N=-4及兩股比較。
對於胺基酸序列，可使用計分矩陣計算累計分值。當以下情況時，字命中者沿各方向之延伸中斷：累積比對分值自其達成之最大值降低數量X；累積分值由於一或多個負分殘基比對之累加而變成零或以下；或達至任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。
在一種方法中，「序列一致性百分比」係藉由在至少20個位置，例如至少50個位置、至少100位置或跨參考序列之全長之比較窗內比較兩個最佳比對序列來測定，其中對於兩個序列之最佳比對，相比於參考序列(其不包含添加或缺失)，比較窗中之聚核苷酸或多肽序列部分可包含20%或更少，通常5%至15%或10%至12%之添加或缺失(亦即，間隙)。百分比藉由以下計算：確定兩個序列中出現一致核酸鹼基或胺基酸殘基之位置數，得到匹配位置數，將匹配位置數除以參考序列中之總位置數(亦即，窗大小)，且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。
如本文所用之術語多肽「變異體」為如下多肽，其與本文具體揭示之多肽之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本文所描述之一或多個以上多肽序列及評估如本文所描述之多肽之一或多種生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。術語「變異體」亦可指包含一或多個核苷酸或胺基酸突變之任何天然存在或經工程改造之分子。
用於促進、誘導或引發例如針對由HBV表現之聚合酶抗原之免疫原性反應的例示性HBV聚合酶截短突變體提供於表A中。自本文所描述之HBV聚合酶截短突變體缺失或移除，且因此不含於其中之例示性N端序列節段提供於表B中。
表 A - Pol 300 突變體 - 含有失活突變之基序加底線 ( YMDD 突變為 YMHD ， AELL 突變為 AHLL ) 。
SEQ ID NO: HBV 基因型 長度 ( 胺基酸數目 ) 多肽序列
13 B 534 MSSRSQSQGPVLSCWWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
14 D 534 MSARSQSERPVFPCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
表 B - N 端多肽序列自 Pol 300 截短突變體移除
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列
50 B PLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQHGRLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPRSSVGPCIQNQLRKSRLGPQPAQGQLAGRQQGGSGSIRARVHPSPWGTVGVEPSGSGHIHNCASNSSSCLHQSAVRKAAYSHISTSKGHSSSGHAVELHHFPPS
51 D PLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQHGAESFHQQSSGILSRPPVGSSLQSKHRKSRLGLQSQQGHLARRQQGRGWSIRAGIHPTARRPFGVEPSGSGHTANLASKSASCLYQSAVRKAAYPVVSTFKKHSSSGHAVELHNLPPN
在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽不包含來自另一HBV蛋白之胺基酸序列或其片段。在一些實施例中，截短HBV聚合酶多肽不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：前核心、核心、X及套膜(例如小、中或大表面抗原(sAg))。 內部缺失聚合酶突變體
進一步提供HBV聚合酶內部缺失突變多肽。在各種實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽自N端至C端依序包含末端蛋白(TP)域、失活反轉錄酶域、失活核糖核酸酶H，其中突變多肽不包含間隔域之全部或部分(亦即，間隔域或區之全部或部分經缺失或移除)。在各種實施例中，HBV聚合酶缺失突變多肽長度不長於800個胺基酸，例如長度不長於795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710或705個胺基酸。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽自N端至C端依序包含末端蛋白(TP)域，及對應於原生或野生型HBV聚合酶之胺基酸殘基300-832、301-832、302-832、303-832、304-832、305-832、306-832、307-832、308-832、309-832、310-832、311-832、312-832、313-832、314-832、315-832、316-832、317-832、318-832、319-832、320-832、325-832、326-832、327-832、328-832、329-832、330-832、331-832、332-832、333-832、334-832、335-832或336-832的胺基酸序列。在各種實施例中，末端蛋白(TP)域、失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H可獨立地直接融合，或經例如本文所描述，例如表J中如所提供之連接子可操作地連接。
在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型A且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5及9中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5及9中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型A且不包含SEQ ID NO: 42或46之多肽，或與SEQ ID NO: 42或46中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型B且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 6及10中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 6及10中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 43或47之多肽，或與SEQ ID NO: 43或47中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型C且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 8及11中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 8及11中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型C且不包含SEQ ID NO: 44或48之多肽，或與SEQ ID NO: 44或48中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型D且包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 9及12中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 9及12中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 45或49之多肽，或與SEQ ID NO: 45或49中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽不包含來自另一HBV蛋白之胺基酸序列或其片段。在一些實施例中，HBV聚合酶內部缺失突變多肽不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：前核心、核心、X及套膜(例如小、中或大表面抗原(sAg))。
用於促進、誘導或引發例如針對由HBV表現之聚合酶抗原之免疫原性反應的例示性HBV聚合酶內部缺失突變體提供於表C及表E中。自本文所描述之HBV聚合酶內部缺失突變體缺失或移除，且因此不含於其中的例示性內部胺基酸序列節段，例如對應於HBV聚合酶間隔區之全部或部分，提供於表D及表F中。 核心 - 聚合酶融合多肽
在各種實施例中，本文所描述之截短及內部缺失HBV聚合酶多肽變異體與HBV核心多肽融合。核心多肽可定位於HBV聚合酶之N端或C端。進一步提供融合多肽，其自N端至C端依序包含HBV核心多肽及如本文所描述之截短或內部缺失HBV聚合酶多肽突變體。在一些實施例中，核心-Pol融合多肽包含本文所描述之HBV聚合酶缺失突變多肽，自N端至C端依序包含HBV核心多肽及如本文所描述之內部缺失HBV聚合酶多肽突變體。
在一些實施例中，核心-Pol融合多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 19-26中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 19-26中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，HBV核心-聚合酶內部缺失突變體融合蛋白不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：X、前核心及套膜(例如小、中或大表面抗原(sAg))。
用於促進、誘導或引發例如針對由HBV表現之核心及/或聚合酶抗原之免疫原性反應的例示性核心-聚合酶融合蛋白提供於表G中。
表 C - Pol Δ 1 突變體 ： 含有失活突變之基序加底線 ( YMDD 突變為 YMHD ， AELL 突變為 AHLL ) 。粗體 + 加底線 + 斜體之胺基酸標記缺失位點 ( 缺失區之前最後一個胺基酸 ， 及缺失區之後第一個胺基酸 ) 。
SEQ ID NO: HBV 基因型 長度 ( 胺基酸數目 ) 多肽序列
5 A 755 MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHHGRLVIKTSQRHGDEPFCSQPSGILSRSSVG PE FHSFPPSSARSQSQGPVFSCWWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
6 B 749 MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQHGRLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPR SE LHHFPPSSSRSQSQGPVLSCWWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
7 C 753 MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQHGRLVFQTSTRHGDESFCSQSSGILSRSPVG PE LHNFPPSSARSQSEGPLLSCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
8 D 742 MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQHGAESFHQQSSGILSRPPVG SE LHNLPPNSARSQSERPVFPCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
表 D - 自 Pol Δ 1 突變體及核心 - Pol Δ 1 融合蛋白移除之內部間隔多肽序列
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列
42 A CIRSQFKQSRLGLQPHQGPLATSQSGRSGSIRARVHSPTRRCFGVEPSGSGHIGHSASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSKRQSSSGHAV
43 B SVGPCIQNQLRKSRLGPQPAQGQLAGRQQGGSGSIRARVHPSPWGTVGVEPSGSGHIHNCASNSSSCLHQSAVRKAAYSHISTSKGHSSSGHAV
44 C CIRSQLKQSRLGLQPQQGSLARSKSGRSGSIRARVHPTTRQSFGVEPSGSGHIDNSASSASSCLHQSAVRKTAYSHLSTSKRQSSSGHAV
45 D SLQSKHRKSRLGLQSQQGHLARRQQGRGWSIRAGIHPTARRPFGVEPSGSGHTANLASKSASCLYQSAVRKAAYPVVSTFKKHSSSGHAV
表 E - Pol Δ 3 突變體 - 含有失活突變之基序加底線 ( YMDD 突變為 YMHD ， AELL 突變為 AHLL ) 。粗體 + 加底線 + 斜體之胺基酸標記缺失位點 ( 缺失區之前最後一個胺基酸 ， 及缺失區之後第一個胺基酸 ) 。
SEQ ID NO: HBV 基因型 長度 ( 胺基酸數目 ) 多肽序列
9 A 705 MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHH GC WWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
10 B 703 MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQH GC WWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
11 C 703 MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQH GC WWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
12 D 703 MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQH GC WWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
表 F - 自 Pol Δ 3 突變體及核心 - Pol Δ 3 融合蛋白移除之內部間隔多肽序列
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列
46 A RLVIKTSQRHGDEPFCSQPSGILSRSSVGPCIRSQFKQSRLGLQPHQGPLATSQSGRSGSIRARVHSPTRRCFGVEPSGSGHIGHSASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSKRQSSSGHAVEFHSFPPSSARSQSQGPVFS
47 B RLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPRSSVGPCIQNQLRKSRLGPQPAQGQLAGRQQGGSGSIRARVHPSPWGTVGVEPSGSGHIHNCASNSSSCLHQSAVRKAAYSHISTSKGHSSSGHAVELHHFPPSSSRSQSQGPVLS
48 C RLVFQTSTRHGDESFCSQSSGILSRSPVGPCIRSQLKQSRLGLQPQQGSLARSKSGRSGSIRARVHPTTRQSFGVEPSGSGHIDNSASSASSCLHQSAVRKTAYSHLSTSKRQSSSGHAVELHNFPPSSARSQSEGPLLS
49 D AESFHQQSSGILSRPPVGSSLQSKHRKSRLGLQSQQGHLARRQQGRGWSIRAGIHPTARRPFGVEPSGSGHTANLASKSASCLYQSAVRKAAYPVVSTFKKHSSSGHAVELHNLPPNSARSQSERPVFP
表 G - 核心 - Pol 融合蛋白
SEQ ID NO: HBV 基因型 長度 ( 胺基酸數目 ) 多肽序列
核心 - Pol mut 融合蛋白-核心序列用粗體+加底線指示。Pol中含有失活突變之基序加底線(YMDD突變為YMHD，AELL突變為AHLL)。
15 A 1030 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMTLATWVGNNLEDPASRDLVVNYVNTNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRDRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHHGRLVIKTSQRHGDEPFCSQPSGILSRSSVGPCIRSQFKQSRLGLQPHQGPLATSQSGRSGSIRARVHSPTRRCFGVEPSGSGHIGHSASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSKRQSSSGHAVEFHSFPPSSARSQSQGPVFSCWWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
16 B 1026 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQHGRLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPRSSVGPCIQNQLRKSRLGPQPAQGQLAGRQQGGSGSIRARVHPSPWGTVGVEPSGSGHIHNCASNSSSCLHQSAVRKAAYSHISTSKGHSSSGHAVELHHFPPSSSRSQSQGPVLSCWWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
17 C 1026 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQHGRLVFQTSTRHGDESFCSQSSGILSRSPVGPCIRSQLKQSRLGLQPQQGSLARSKSGRSGSIRARVHPTTRQSFGVEPSGSGHIDNSASSASSCLHQSAVRKTAYSHLSTSKRQSSSGHAVELHNFPPSSARSQSEGPLLSCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
18 D 1015 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQHGAESFHQQSSGILSRPPVGSSLQSKHRKSRLGLQSQQGHLARRQQGRGWSIRAGIHPTARRPFGVEPSGSGHTANLASKSASCLYQSAVRKAAYPVVSTFKKHSSSGHAVELHNLPPNSARSQSERPVFPCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
核心-Pol Δ1融合蛋白-核心序列用粗體+加底線指示。Pol中含有失活突變之基序加底線(YMDD突變為YMHD，AELL突變為AHLL)。粗體+斜體之胺基酸標記缺失位點(缺失區之前最後一個胺基酸，及缺失區之後第一個胺基酸)。
19 A 940 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMTLATWVGNNLEDPASRDLVVNYVNTNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRDRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHHGRLVIKTSQRHGDEPFCSQPSGILSRSSVG PE FHSFPPSSARSQSQGPVFSCWWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
20 B 932 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQHGRLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPR SE LHHFPPSSSRSQSQGPVLSCWWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
21 C 936 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQHGRLVFQTSTRHGDESFCSQSSGILSRSPVG PE LHNFPPSSARSQSEGPLLSCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
22 D 925 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQHGAESFHQQSSGILSRPPVG SE LHNLPPNSARSQSERPVFPCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
核心-Pol Δ3融合蛋白-核心序列用粗體+加底線指示。Pol中含有失活突變之基序加底線(YMDD突變為YMHD，AELL突變為AHLL)。粗體+加底線+斜體之胺基酸標記缺失位點(缺失區之前最後一個胺基酸，及缺失區之後第一個胺基酸)。
23 A 890 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMTLATWVGNNLEDPASRDLVVNYVNTNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRDRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHH GC WWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
24 B 886 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQH GC WWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
25 C 886 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQH GC WWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
26 D 886 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQH GC WWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
核心 - sAg 融合蛋白
進一步提供融合蛋白，其由包含HBV核心多肽或其免疫原性片段之N端部分，及包含HBV小表面抗原或其免疫原性片段之C端部分構成。在各種實施例中，HBV核心多肽或其片段與HBV小表面抗原(sAg)或其片段直接融合或鄰接。在一些實施例中，HBV核心多肽或其片段與HBV小表面抗原或其片段經連接子連接。 HBV 核心多肽或其免疫原性片段
在各種實施例中，核心-sAg融合蛋白之HBV核心多肽或其免疫原性片段可獨立地來自HBV基因型A、B/C或D。可用於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之例示性HBV核心多肽胺基酸序列提供於表H中。
表 H - 例示性 HBV 核心多肽序列
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列
64 A MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMTLATWVGNNLEDPASRDLVVNYVNTNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRDRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC
65 B/C MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC
66 D MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC
在一些實施例中，核心-sAg融合多肽中之核心多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 64-66中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 64-66中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。 HBV 小表面抗原或其免疫原性片段
在各種實施例中，核心-sAg融合蛋白之HBV sAg多肽或其免疫原性片段可獨立地來自HBV基因型A、B、C或D。可用於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之例示性HBV sAg多肽胺基酸序列提供於以下實例1中之表1中。
在一些實施例中，核心-sAg融合多肽中之sAg多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 1-4中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1-4中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，例如包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基。
就核心-sAg融合蛋白而言，HBV核心多肽及HBV sAg多肽可來自相同或不同HBV基因型。在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白自N端至C端依序包含HBV核心多肽及HBV小表面抗原(sAg)多肽，其中： ● 核心多肽係來自HBV基因型A且sAg多肽係來自HBV基因型A； ● 核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型B； ● 核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型C； ● 核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型D； ● 核心多肽係來自HBV基因型A且sAg多肽係來自HBV基因型B； ● 核心多肽係來自HBV基因型A且sAg多肽係來自HBV基因型C； ● 核心多肽係來自HBV基因型A且sAg多肽係來自HBV基因型D； ● 核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型A； ● 核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型D； ● 核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型A； ● 核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型B；或 ● 核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型C。
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白自N端至C端依序包含HBV核心多肽及HBV小表面抗原(sAg)多肽，其中： ● 核心多肽係來自HBV基因型B或C且sAg多肽係來自HBV基因型C；或 ● 核心多肽係來自HBV基因型D且sAg多肽係來自HBV基因型D。
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白自N端至C端依序包含(i) HBV核心多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 65至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(ii) HBV小表面抗原(sAg)多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 3至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白自N端至C端依序包含(i) HBV核心多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 66至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(ii) HBV小表面抗原(sAg)多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 4至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白包含HBV小表面抗原同功異型物但不包含HBV中表面抗原同功異型物或HBV大表面抗原同功異型物。因此，在一些實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白不包含HBV前S1多肽。在一些實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白不包含HBV前S2多肽。在一些實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白不包含HBV前S1多肽及HBV前S2多肽兩者。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之例示性HBV前S2多肽提供於下： MQWNST [A/T]FHQ [T/A]LQDPRVR [A/G]LYFP [A/G]GGSS [L/S]G [A/T][V/I]NPV [L/P]TT [A/V]S [P/H][L/I]SSIF [S/A]RIGDP [A/V][L/M/P/T]N (SEQ ID NO: 79)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型A的例示性HBV前S2共有多肽提供於下： MQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN (SEQ ID NO: 80)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型B的例示性HBV前S2共有多肽提供於下： MQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN (SEQ ID NO: 81)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型C的例示性HBV前S2共有多肽提供於下： MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN (SEQ ID NO: 82)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型D的例示性HBV前S2共有多肽提供於下： MQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN (SEQ ID NO: 83)。
在一些實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白不包含HBV前S2多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 79-83中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 79-83中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之例示性HBV前S1-前S2多肽提供於下： MGQNLSTSNPLGFFPDHQL [D/A]PAFRANT [A/G/R]NPDWDFNPNKDTWPDANKVGAGAFGLGFTPPHGGLLGWSPQAQGI [I/L]QT [L/V]PANPPPAS [T/A]NRQ [S/T]GRQPTPLSPPLR [N/D]THPQAMQWNST [A/T]FHQ [T/A]LQDPRVR [A/G]LYFP [A/G]GGSS [L/S]G [A/T][V/I]NPV [L/P]TT [A/V]S [P/H][L/I]SSIF [S/A]RIGDP [A/V][L/M/P/T]N (SEQ ID NO: 84)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型A的例示性HBV前S1-前S2共有多肽提供於下： MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPIKDHWPAANQVGVGAFGPGLTPPHGGILGWSPQAQGILTTVSTIPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTAFHQALQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPAPNIASHISSISARTGDPVTN (SEQ ID NO: 85)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型B的例示性HBV前S1-前S2共有多肽提供於下： MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFKANSENPDWDLNPHKDNWPDANKVGVGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGLLTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRDTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRALYFPAGGSSSGTVSPAQNTVSAISSILSKTGDPVPN (SEQ ID NO: 86)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型C的例示性HBV前S1-前S2共有多肽提供於下： MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN (SEQ ID NO: 87)。
不包括於本文所描述之核心-sAg融合蛋白中之來自HBV基因型D的例示性HBV前S1-前S2共有多肽提供於下： MGQNLSTSNPLGFFPDHQLDPAFRANTANPDWDFNPNKDTWPDANKVGAGAFGLGFTPPHGGLLGWSPQAQGILQTLPANPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRNTHPQAMQWNSTTFHQTLQDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRIGDPALN (SEQ ID NO: 88)。
在一些實施例中，本文所描述之核心-sAg融合蛋白不包含HBV前S1-前S2多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 84-88中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 84-88中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。 視情況選用之多肽連接子
視需要，核心-sAg融合蛋白中之HBV核心多肽與HBV sAg多肽可直接鄰接或融合，或可由一或多種肽連接子接合或連接。在各種實施例中，一或多種肽連接子選自以下中之一或多者：聚丙胺酸連接子、聚甘胺酸連接子、可裂解連接子、可撓性連接子、剛性連接子及其組合，例如在連接子內或全長融合多肽內。可在本發明融合多肽中使用以連接HBV核心多肽及HBV sAg多肽之例示性融合蛋白連接子描述於例如Chen等人, Adv Drug Deliv Rev. (2013) 65(10): 1357-1369中。在一些實施例中，聚丙胺酸連接子包含以下或由以下組成：2或3個連續丙胺酸殘基，例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X為任何胺基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些實施例中，使用聚甘胺酸連接子，例如GG、GGG、GGS、GSG或GGGS (SEQ ID NO:63)。在一些實施例中，可裂解連接子選自2A可裂解肽。可用於連接HBV核心多肽及HBV sAg多肽之例示性2A可裂解肽描述於例如Donnelly等人, J . Gen . Virol(2001), 82, 1027-1041及Chng等人, mAbs (2015) 7:2, 403-412中。可用於連接HBV核心多肽及HBV sAg多肽之例示性2A可裂解肽包括但不限於2A裂解序列(例如口蹄疫病毒(F2A)、馬鼻炎A病毒(E2A)、豬鐵士古病毒第1型(P2A)及明脈扁刺蛾病毒(T2A))，視情況與弗林蛋白酶識別/裂解序列(例如RAKR (SEQ ID NO: 60)、REKR (SEQ ID NO: 61)及RRKR (SEQ ID NO: 62))組合。在某些實施例中，弗林蛋白酶識別/裂解序列(例如RAKR (SEQ ID NO: 60)、REKR (SEQ ID NO: 61)及RRKR (SEQ ID NO: 62))與2A可裂解肽(例如口蹄疫病毒(F2A)、馬鼻炎A病毒(E2A)、豬鐵士古病毒第1型(P2A)及明脈扁刺蛾病毒(T2A))組合或融合在單一連接子中。參見例如Chng等人, mAbs (2015) 7:2, 403-412。在一些實施例中，連接子包含豬鐵士古病毒第1型(P2A)連接子。在各種實施例中，2A可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。在各種實施例中，2A可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。視需要，在某些實施例中，弗林蛋白酶識別/裂解序列可定位於2A連接子之N端或C端。在一些實施例中，可裂解連接子包含以下或由以下組成：選自RAKR (SEQ ID NO: 60)、REKR (SEQ ID NO: 61)及RRKR (SEQ ID NO: 62)之弗林蛋白酶識別/裂解位點。可用於連接HBV核心多肽及HBV sAg多肽之例示性連接子提供於表J中。
表J - 核心 -sAg 融合蛋白中 用於 連接HBV 核心多肽與HBV sAg 多肽之例示性連接子
SEQ ID NO: 名稱 序列  
聚丙胺酸(2) AA  
聚丙胺酸(3) AAA  
聚丙胺酸-Tyr AAY  
聚丙胺酸-XXX AAX (X=任何胺基酸)  
   聚甘胺酸(2) GG  
   聚甘胺酸(3) GGG  
   聚甘胺酸/絲胺酸(3) GGS  
   聚甘胺酸/絲胺酸(3) GSG  
63 Gly3Ser GGGS  
60 弗林蛋白酶識別位點 RAKR  
61 弗林蛋白酶識別位點 REKR  
62 弗林蛋白酶識別位點 RRKR  
56 P2A ATNFSLLKQAGDVEENPGP  
57 F2A APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP  
58 E2A QCTNYALLKLAGDVESNPGP  
59 T2A EGRGSLLTCGDVEENPGP  
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白長度不長於450個胺基酸，例如長度不長於445、440、435、430、425、420、415或410個胺基酸。
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：X、前核心、前S1、前S2及聚合酶。
在一些實施例中，核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者，例如SEQ ID NO: 41的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者，SEQ ID NO:41至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一些實施例中，融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
例如用於促進、誘導或引發例如針對由HBV表現之核心及/或小表面抗原之免疫原性反應的例示性核心-sAg融合蛋白提供於表K中。
表 K - 核心 - sAg 融合蛋白
SEQ ID NO: HBV 基因型 長度 ( 胺基酸數目 ) 多肽序列
核心 - sAg 融合蛋白-核心序列用粗體+加底線指示。可撓性GSG連接子由斜體指示。可裂解P2A連接子由加底線指示。
38 核心：B/C sAg：C 409 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLCILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCKTCTTPAQGTSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI
39 核心：B/C sAg：C 430 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC GSG ATNFSLLKQAGDVEENPGPESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLCILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCKTCTTPAQGTSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI
40 核心：D sAg：D 409 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC MENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCTTPAQGTSMYPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFGKFLWEWASARFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIFFCLWVYI
41 核心：D sAg：D 430 MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSVRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGVNLEDPASRDLVVSYVNTNMGLKFRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC GSG ATNFSLLKQAGDVEENPGPENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCTTPAQGTSMYPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFGKFLWEWASARFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIFFCLWVYI
信號或前導序列
在各種實施例中，本文所描述之免疫原性多肽包含信號序列或信號肽，例如用於將多肽之細胞內運輸導引至蛋白酶體或溶酶體隔室。在各種實施例中，免疫原性多肽在N端及/或C端包含信號序列。在一些實施例中，免疫原性多肽包含N端信號肽或前導序列。在各種實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之蛋白質來源：血清蛋白、細胞介素、趨化介素、伴護蛋白、不變蛋白質及將蛋白質導引至溶酶體隔室之蛋白質。在一些實施例中，信號肽或前導序列係來自選自以下之蛋白質來源：群落刺激因子2 (CSF2，GM-CSF)、組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(PLAT，t-PA)、C-C基序趨化介素配位體7 (CCL7，MCP-3)、C-X-C基序趨化介素配位體10 (CXCL10，IP-10)、連環蛋白β1 (CTNNB1)、CD74 (p33；DHLAG；HLADG；Ia-GAMMA，不變鏈)、血清白蛋白(ALB)、多聚泛素B/C (UBB/UBC)、鈣網伴護蛋白(CALR)、水泡性口炎病毒G蛋白(VSV-G)、溶酶體相關膜蛋白1 (LAMP-1)及溶酶體相關膜蛋白2 (LAMP-2)。在各種實施例中，信號肽或前導序列選自SEQ ID NO: 67-76中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 67-76中之任一者至少95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在某些實施例中，免疫原性多肽包含來自LAMP-1之N端及C端信號序列，例如分別SEQ ID NO: 77及78。可用於本發明免疫原性多肽之例示性信號序列提供於表L中。
表L - 例示性信號序列
SEQ ID NO: 蛋白質來源名稱 序列
67 CSF2，GM-CSF MWLQSLLLLGTVACSISV
68 PLAT，t-PA MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSAR
69 CD74 MHRRRSRSCREDQKPV
70 白蛋白 KWVTFISLLFLFSSAYS
71 β-連環蛋白 MRKAAVSHWQQQSYLDSGIHSGATTTAPSLS
72 CCL7，MCP-3 MNPSAAVIFCLILLGLSGTQGILDMAQPVGINTSTTCCYRFINKKIPKQRLESYRRTTSSHCPREAVIFKTKLDKEICADPTQKWVQDFMKHLDKKTQTPKLASAGA
73 泛素 MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG
74 鈣網伴護蛋白 MLLSVPLLLGLLGLAVA
75 VSV-G MKCLLYLAFLFIGVNC
76 CXCL10， IP-10 MNQTAILICCLIFLTLSGIQG
77 LAMP-1 N端 MAPRSARRPLLLLLLLLLLGLMHCASAAMFMVKNGNGTACIMANFSAAFSVNYDTKSGPKNMTLDLPSDATVVLNRSSCGKENTSDPSLVIAFGRGHTLTLNFTRNATRYSVQLMSFVYNLSDTHLFPNASSKEIKTVESITDIRADIDKKYRCVSGTQVHMNNVTVTLHDATIQAYLSNSSFSRGETRCEQDRPSPTTAPPAPPSPSPSPVPKSPSVDKYNVSGTNGTCLLASMGLQLNLTYERKDNTTVTRLLNINPNKTSASGSCGAHLVTLELHSEGTTVLLFQFGMNASSSRFFLQGIQLNTlLPDARDPAFKAANGSLRALQATVGNSYKCNAEEHVRVTKAFSVNIFKVWVQAFKVEGGQFGSVEECLLDENSLEDI
78 LAMP-1 C端 GSEFTLIPIAVGGALAGLVIVLIAYLVGRKRSHAGYQTI
進一步提供用於製造本文所描述之免疫原性多肽的方法。在一些實施方案中，該等方法包含使用肽合成構築免疫原性多肽。在一些實施方案中，該等方法包含使用合成或重組DNA技術，構築編碼二價抗原中之每一多肽的聚核苷酸且由表現載體表現多肽。在一些實施方案中，該等方法可進一步包含將聚核苷酸插入一或多個載體中且在細胞中表現所編碼之多肽。此可採用已知重組技術進行。 3 . 編碼免疫原性多肽之聚核苷酸
提供編碼本文所描述之免疫原性多肽之聚核苷酸、包含此類聚核苷酸之載體及包含此類聚核苷酸或表現載體之宿主細胞(例如人類細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞、細菌細胞，例如大腸桿菌( E . coli))。本文提供包含編碼本文所提供之免疫原性多肽中之任一者之核苷酸序列的聚核苷酸，以及包含此類聚核苷酸序列之表現卡匣及載體，例如用於該等聚核苷酸序列在宿主細胞，例如哺乳動物細胞中之高效表現的表現載體。在各種實施例中，聚核苷酸為DNA、cDNA、mRNA、自我擴增RNA (SAM)、自我複製RNA或自我擴增複製子RNA (RepRNA)。在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或由以下表現：α病毒自我複製或自我擴增複製子RNA (RepRNA)。作為疫苗遞送模式之自我複製RNA及自我擴增複製子RNA例如由Tews等人, Methods Mol Biol. (2017) 1499:15-35；Démoulins等人, Methods Mol Biol. (2017) 1499:37-75；Englezou等人, Mol Ther Nucleic Acids. (2018) 12:118-134；McCollough等人, Vaccines(Basel). (2014) 2(4):735-54；及McCollough等人, Mol Ther Nucleic Acids. (2014) 3:e173描述。
術語「聚核苷酸」及「核酸分子」可互換地指代聚合形式之核苷酸，且包括RNA、cDNA、基因體DNA及以上之合成形式及混合聚合物之有義股與反義股兩者。如本文所用，術語核酸分子可與術語聚核苷酸互換。在一些實施例中，核苷酸係指核糖核苷酸、去氧核苷酸或任一類型核苷酸之經修飾形式及其組合。術語亦包括但不限於單股及雙股形式之DNA。另外，聚核苷酸，例如cDNA或mRNA可包括藉由天然存在及/或非天然存在之核苷酸鍵聯連接在一起的天然存在與經修飾之核苷酸中之任一者或兩者。熟習此項技術者應容易瞭解，核酸分子可經化學或生物化學修飾，或可含有非天然或衍生之核苷酸鹼基。此類修飾包括例如標記；甲基化；用類似物取代一或多個天然存在之核苷酸；核苷酸間修飾，諸如不帶電鍵聯(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)、帶電鍵聯(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)；側接部分(例如多肽)；嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素等)；螯合劑；烷基化劑；及經修飾之鍵聯(例如α變旋異構核酸等)。以上術語亦意欲包括任何拓樸構形，包括單股、雙股、部分雙螺旋、三螺旋、髮夾、環形及鎖式構形。除非另外規定，否則提及核酸序列涵蓋其互補序列。因此，提及具有特定序列之核酸分子應理解為涵蓋具有其互補序列的其互補股。術語亦包括用於改良所需病毒表現載體宿主細胞中之表現的密碼子偏向聚核苷酸。
如本文所用，「取代」表示一或多個胺基酸或核苷酸分別經不同胺基酸或核苷酸置換。
「經分離」核酸係指已與其天然環境之組分分離的核酸分子。經分離核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。「編碼免疫原性多肽之經分離核酸」係指一或多種編碼此類免疫原性多肽之核酸分子，包括單一載體或多個單獨載體中之此類核酸分子，及宿主細胞中一或多個位置處存在的此類核酸分子。
如本文所用之術語「聚核苷酸變異體」為如下聚核苷酸，其與本文具體揭示之聚核苷酸之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本文所描述之一或多個聚核苷酸序列及評估如本文所描述之編碼多肽之一或多種生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。
在一些實施例中，核酸分子經密碼子偏向以增強在所需宿主細胞，例如人類細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞，例如大腸桿菌細胞中之表現。因此，提供編碼本文所描述之免疫原性多肽的聚核苷酸，其中聚核苷酸經密碼子偏向，包含置換異源信號序列及/或消除mRNA不穩定性元件。可藉由採用例如美國專利第5,965,726號；第6,174,666號；第6,291,664號；第6,414,132號；及第6,794,498號中所描述之方法，進行產生密碼子偏向核酸之方法。用於由所需病毒表現載體及/或在所需宿主細胞中表現免疫原性多肽之較佳密碼子使用提供於例如kazusa.or.jp/codon/；及genscript.com/tools/codon-frequency-table。
在一些實施例中，編碼如本文所描述之免疫原性多肽的聚核苷酸與選自由如表M中所提供之SEQ ID NO: 27-37及89-94組成之群的核酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致性或100%一致性。
視需要，在某些實施例中，編碼本文所描述之免疫原性多肽中之一或多者之聚核苷酸的3ʹ端包含一或多個串聯終止密碼子，例如兩個或更多個串聯TAG (「琥珀」)、TAA (「赭石」)或TGA (「蛋白石」或「棕土」)終止密碼子。多種串聯終止密碼子可相同或不同。
進一步提供表現卡匣，其包含編碼如本文所描述之免疫原性多肽的聚核苷酸可操作地連接至一或多種調節序列。在一些實施例中，聚核苷酸可操作地連接至組成型啟動子且處於組成型啟動子的控制下。在一些實施例中，啟動子選自巨細胞病毒主要立即早期(CMV)、CMV強化子與雞β-肌動蛋白啟動子之融合體(CAG)、人類延伸因子-1α (HEF-1α)、小鼠巨細胞病毒(小鼠CMV)、中國倉鼠延伸因子-1α (CHEF-1α)及磷酸甘油酯激酶(PGK)。
表 M - 編碼免疫原性多肽之聚核苷酸
SEQ ID NO: HBV 基因型 名稱 聚核苷酸 序列
27 B Pol Δ 1 ATGCCCCTGAGCTACCAGCACTTCAGGAAGCTGCTGCTGCTGGATGATGAGGCTGGCCCTCTGGAGGAGGAGCTGCCCAGGCTGGCAGATGAGGGCCTCAACAGGAGAGTGGCAGAGGACCTGAACCTGGGCAACCTGAATGTGAGCATCCCCTGGACCCACAAAGTGGGGAACTTCACTGGCCTCTACAGCAGCACAGTGCCAGTGTTCAACCCTGAGTGGCAGACCCCCTCCTTCCCCCACATCCACCTCCAGGAGGACATCATCAACAGATGTCAGCAGTATGTGGGCCCTCTGACAGTCAATGAGAAGAGGAGGCTGAAGCTGATCATGCCTGCCAGGTTCTACCCCAACCTGACCAAGTACCTCCCACTGGACAAGGGCATCAAGCCATACTATCCTGAGCATGTGGTGAACCACTACTTTCAGACCAGGCACTACCTGCACACACTGTGGAAGGCTGGCATCCTGTACAAGAGGGAGAGCACCAGATCAGCCTCTTTCTGTGGCTCCCCCTACAGCTGGGAGCAGGATCTCCAGCATGGCAGACTGGTGTTCCAGACCTCCAAGAGGCATGGGGACAAGTCCTTTTGCCCCCAGAGCCCTGGCATCCTGCCCAGGAGCGAGCTCCACCACTTCCCCCCCTCCTCCAGCAGAAGCCAGTCCCAGGGACCTGTGCTGTCCTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGCAGTGAGTACTGTCTGTGTCACATTGTGAACCTGATTGAGGACTGGGGGCCCTGCACTGAGCATGGAGAGCACAGGATCAGAACCCCCAGGACCCCAGCCAGAGTGACTGGAGGTGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACCACAGAGAGCAGACTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTTTCAAGGGGCAACACCAGAGTGTCCTGGCCCAAGTTTGCAGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACCAACCTGCTGTCATCAAACCTGAGCTGGCTGTCCCTGGATGTGTCTGCTGCCTTCTACCACCTGCCCCTGCACCCTGCAGCCATGCCTCACCTCCTGGTGGGCAGCTCAGGCCTGAGCAGGTATGTGGCCAGGCTGTCAAGCAACTCCAGAATCATCAACAACCAGCACAGGACCATGCAGAACCTGCATGACTCTTGCAGCAGGAACCTGTATGTGAGCCTGATGCTGCTGTACAAGACCTATGGCAGGAAGCTGCACCTGTACTCCCACCCCATCATCCTGGGTTTCAGGAAGATCCCCATGGGAGTGGGACTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCTCTGCCATCTGCTCTGTGGTGAGGAGAGCCTTCCCCCACTGCCTGGCCTTCTCCTACATGCATGATGTGGTGCTGGGGGCCAAGTCAGTGCAGCACCTGGAGTCTCTGTATGCTGCAGTCACCAACTTCCTGCTCAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCCACAAGACCAAGAGGTGGGGCTACTCTCTGAACTTCATGGGCTATGTGATAGGCAGCTGGGGCACCCTGCCACAGGAGCACATAGTGCAGAAGATCAAGATGTGCTTCAGGAAGCTGCCAGTGAACAGGCCCATTGATTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCACCCTTCACACAGTGTGGCTACCCAGCTCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGGCCAAGCAGGCCTTCACCTTCTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTCCAAGCAGTACCTGCACCTGTACCCTGTGGCAAGGCAGAGGCCAGGCCTCTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGCTGGGGCCTGGCCATTGGCCACCAGAGGATGAGAGGGGCCTTTGTGAGCCCACTGCCAATCCACACAGCCCACCTGCTGGCAGCATGCTTTGCCAGGTCCAGGTCTGGTGCAAAGCTGATTGGCACTGACAACAGTGTGGTGCTGTCCAGAAAGTACACCAGCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCTGCCAACTGGATTCTGAGGGGCACCAGCTTTGTCTATGTGCCCTCTGCACTGAACCCTGCAGATGACCCCTCCAGGGGCAGACTGGGGCTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCTGTACAGGCCCACCACTGGCAGAACCTCCCTGTATGCAGACAGCCCCTCAGTGCCCTCTCACCTGCCAGACAGAGTGCACTTTGCCAGCCCCCTGCATGTTGCCTGGAGGCCCCCC
28 B Pol Δ 3 ATGCCCCTGAGCTACCAGCACTTCAGGAAGCTGCTGCTGCTGGATGATGAGGCTGGCCCTCTGGAGGAGGAGCTGCCCAGGCTGGCAGATGAGGGCCTCAACAGGAGAGTGGCAGAGGACCTGAACCTGGGCAACCTGAATGTGAGCATCCCCTGGACCCACAAAGTGGGGAACTTCACTGGCCTCTACAGCAGCACAGTGCCAGTGTTCAACCCTGAGTGGCAGACCCCCTCCTTCCCCCACATCCACCTCCAGGAGGACATCATCAACAGATGTCAGCAGTATGTGGGCCCTCTGACAGTCAATGAGAAGAGGAGGCTGAAGCTGATCATGCCTGCCAGGTTCTACCCCAACCTGACCAAGTACCTCCCACTGGACAAGGGCATCAAGCCATACTATCCTGAGCATGTGGTGAACCACTACTTTCAGACCAGGCACTACCTGCACACACTGTGGAAGGCTGGCATCCTGTACAAGAGGGAGAGCACCAGATCAGCCTCTTTCTGTGGCTCCCCCTACAGCTGGGAGCAGGATCTCCAGCATGGCTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGCAGTGAGTACTGTCTGTGTCACATTGTGAACCTGATTGAGGACTGGGGGCCCTGCACTGAGCATGGAGAGCACAGGATCAGAACCCCCAGGACCCCAGCCAGAGTGACTGGAGGTGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACCACAGAGAGCAGACTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTTTCAAGGGGCAACACCAGAGTGTCCTGGCCCAAGTTTGCAGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACCAACCTGCTGTCATCAAACCTGAGCTGGCTGTCCCTGGATGTGTCTGCTGCCTTCTACCACCTGCCCCTGCACCCTGCAGCCATGCCTCACCTCCTGGTGGGCAGCTCAGGCCTGAGCAGGTATGTGGCCAGGCTGTCAAGCAACTCCAGAATCATCAACAACCAGCACAGGACCATGCAGAACCTGCATGACTCTTGCAGCAGGAACCTGTATGTGAGCCTGATGCTGCTGTACAAGACCTATGGCAGGAAGCTGCACCTGTACTCCCACCCCATCATCCTGGGTTTCAGGAAGATCCCCATGGGAGTGGGACTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCTCTGCCATCTGCTCTGTGGTGAGGAGAGCCTTCCCCCACTGCCTGGCCTTCTCCTACATGCATGATGTGGTGCTGGGGGCCAAGTCAGTGCAGCACCTGGAGTCTCTGTATGCTGCAGTCACCAACTTCCTGCTCAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCCACAAGACCAAGAGGTGGGGCTACTCTCTGAACTTCATGGGCTATGTGATAGGCAGCTGGGGCACCCTGCCACAGGAGCACATAGTGCAGAAGATCAAGATGTGCTTCAGGAAGCTGCCAGTGAACAGGCCCATTGATTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCACCCTTCACACAGTGTGGCTACCCAGCTCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGGCCAAGCAGGCCTTCACCTTCTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTCCAAGCAGTACCTGCACCTGTACCCTGTGGCAAGGCAGAGGCCAGGCCTCTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGCTGGGGCCTGGCCATTGGCCACCAGAGGATGAGAGGGGCCTTTGTGAGCCCACTGCCAATCCACACAGCCCACCTGCTGGCAGCATGCTTTGCCAGGTCCAGGTCTGGTGCAAAGCTGATTGGCACTGACAACAGTGTGGTGCTGTCCAGAAAGTACACCAGCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCTGCCAACTGGATTCTGAGGGGCACCAGCTTTGTCTATGTGCCCTCTGCACTGAACCCTGCAGATGACCCCTCCAGGGGCAGACTGGGGCTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCTGTACAGGCCCACCACTGGCAGAACCTCCCTGTATGCAGACAGCCCCTCAGTGCCCTCTCACCTGCCAGACAGAGTGCACTTTGCCAGCCCCCTGCATGTTGCCTGGAGGCCCCCC
29 B Pol 300 ATGTCCAGCAGAAGCCAGTCCCAGGGACCTGTGCTGTCCTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGCAGTGAGTACTGTCTGTGTCACATTGTGAACCTGATTGAGGACTGGGGGCCCTGCACTGAGCATGGAGAGCACAGGATCAGAACCCCCAGGACCCCAGCCAGAGTGACTGGAGGTGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACCACAGAGAGCAGACTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTTTCAAGGGGCAACACCAGAGTGTCCTGGCCCAAGTTTGCAGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACCAACCTGCTGTCATCAAACCTGAGCTGGCTGTCCCTGGATGTGTCTGCTGCCTTCTACCACCTGCCCCTGCACCCTGCAGCCATGCCTCACCTCCTGGTGGGCAGCTCAGGCCTGAGCAGGTATGTGGCCAGGCTGTCAAGCAACTCCAGAATCATCAACAACCAGCACAGGACCATGCAGAACCTGCATGACTCTTGCAGCAGGAACCTGTATGTGAGCCTGATGCTGCTGTACAAGACCTATGGCAGGAAGCTGCACCTGTACTCCCACCCCATCATCCTGGGTTTCAGGAAGATCCCCATGGGAGTGGGACTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCTCTGCCATCTGCTCTGTGGTGAGGAGAGCCTTCCCCCACTGCCTGGCCTTCTCCTACATGCATGATGTGGTGCTGGGGGCCAAGTCAGTGCAGCACCTGGAGTCTCTGTATGCTGCAGTCACCAACTTCCTGCTCAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCCACAAGACCAAGAGGTGGGGCTACTCTCTGAACTTCATGGGCTATGTGATAGGCAGCTGGGGCACCCTGCCACAGGAGCACATAGTGCAGAAGATCAAGATGTGCTTCAGGAAGCTGCCAGTGAACAGGCCCATTGATTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCACCCTTCACACAGTGTGGCTACCCAGCTCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGGCCAAGCAGGCCTTCACCTTCTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTCCAAGCAGTACCTGCACCTGTACCCTGTGGCAAGGCAGAGGCCAGGCCTCTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGCTGGGGCCTGGCCATTGGCCACCAGAGGATGAGAGGGGCCTTTGTGAGCCCACTGCCAATCCACACAGCCCACCTGCTGGCAGCATGCTTTGCCAGGTCCAGGTCTGGTGCAAAGCTGATTGGCACTGACAACAGTGTGGTGCTGTCCAGAAAGTACACCAGCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCTGCCAACTGGATTCTGAGGGGCACCAGCTTTGTCTATGTGCCCTCTGCACTGAACCCTGCAGATGACCCCTCCAGGGGCAGACTGGGGCTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCTGTACAGGCCCACCACTGGCAGAACCTCCCTGTATGCAGACAGCCCCTCAGTGCCCTCTCACCTGCCAGACAGAGTGCACTTTGCCAGCCCCCTGCATGTTGCCTGGAGGCCCCCC
89 B Pol 300ori ATGTCTTCAAGATCCCAGAGTCAGGGCCCTGTACTTTCCTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGCTCCGAATACTGTCTCTGCCATATCGTCAATCTTATCGAAGACTGGGGACCCTGTACCGAACATGGAGAACATCGCATCAGGACTCCTAGGACCCCTGCTCGTGTTACAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGACAAAAATCCTCACAATACCACAGAGTCTAGACTCGTGGTGGACTTCTCTCAATTTTCTAGGGGGAACACCCGTGTGTCTTGGCCAAAATTCGCAGTCCCAAATCTCCAGTCACTCACCAACCTGTTGTCCTCCAATTTGTCCTGGTTATCGCTGGATGTGTCTGCGGCGTTTTATCATCTTCCTCTGCATCCTGCTGCTATGCCTCATCTTCTTGTTGGTTCTTCTGGACTATCAAGGTATGTTGCCCGTTTGTCCTCTAATTCCAGGATCATCAACAACCAGCACCGGACCATGCAAAACCTGCACGACTCCTGCTCAAGGAACCTCTATGTTTCCCTCATGTTGCTGTACAAAACCTACGGACGGAAACTGCACTTGTATTCCCATCCCATCATCTTGGGCTTTCGCAAAATTCCTATGGGAGTGGGCCTCAGTCCGTTTCTCTTGGCTCAGTTTACTAGTGCCATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGGCTTTCCCCCACTGTCTGGCTTTCAGTTATATGCATGATGTGGTATTGGGGGCCAAGTCTGTACAACATCTTGAGTCCCTTTATGCCGCTGTTACCAATTTTCTTTTGTCTTTGGGTATACATTTAAACCCTCACAAAACAAAAAGATGGGGATATTCCCTTAACTTCATGGGATATGTAATTGGGAGTTGGGGCACATTGCCGCAGGAACATATTGTACAAAAAATCAAAATGTGTTTTAGGAAACTTCCTGTAAACCGGCCTATTGATTGGAAAGTATGTCAACGAATTGTGGGTCTTTTGGGGTTTGCCGCCCCTTTCACGCAATGTGGATATCCTGCTTTAATGCCTTTATATGCATGTATACAAGCAAAACAGGCTTTTACTTTCTCGCCAACTTACAAGGCCTTCCTAAGTAAACAGTATCTGCACCTTTACCCCGTTGCTCGGCAACGGCCTGGTCTGTGCCAAGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCTTGGCCATAGGCCATCAGCGCATGCGTGGAGCCTTCGTGTCTCCTCTGCCGATCCATACTGCGCATCTCCTGGCCGCTTGTTTTGCTCGCAGCAGGTCTGGGGCAAAACTCATCGGGACTGACAATTCTGTCGTGCTCTCCCGCAAGTATACATCCTTTCCATGGCTGCTAGGCTGTGCTGCCAACTGGATCCTGCGCGGGACGTCCTTTGTTTACGTCCCGTCGGCGCTGAATCCCGCGGACGACCCCTCCCGGGGCCGCTTGGGGCTCTACCGCCCGCTTCTCCGCTTGTTGTACCGACCGACTACGGGGCGCACCTCTCTCTACGCGGACTCCCCGTCTGTGCCTTCTCATCTGCCGGACCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGCACGTCGCATGGAGACCACCGT
90 B Pol 300dint ATGTCATCCAGATCCCAGAGTCAGGGCCCTGTCCTTTCCTGTTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGTTCTGAGTACTGTCTCTGCCACATTGTCAATCTGATTGAGGACTGGGGCCCCTGCACAGAGCATGGTGAACACAGGATCAGGACTCCCAGGACCCCTGCCAGGGTGACTGGTGGGGTTTTCCTTGTTGACAAAAATCCTCACAACACCACAGAGTCAAGGCTTGTGGTGGACTTCTCTCAATTTTCAAGGGGGAACACAAGGGTGTCTTGGCCCAAATTTGCAGTCCCAAATCTCCAGTCTCTGACCAACCTGTTGTCCTCCAATTTGTCCTGGTTGTCTCTGGATGTCTCTGCTGCCTTTTATCATCTTCCTCTCCATCCTGCTGCCATGCCTCATCTTCTTGTTGGTTCTTCTGGCCTCTCTAGGTATGTTGCCAGATTGTCCTCCAATTCCAGGATCATCAACAACCAGCACAGGACCATGCAAAACCTGCATGACTCCTGCTCCAGAAACCTCTATGTTTCTCTCATGTTGCTGTACAAAACCTATGGCAGGAAACTGCATTTGTATTCCCATCCCATCATCTTGGGCTTCAGGAAAATTCCCATGGGAGTGGGCCTCAGTCCCTTCCTCTTGGCTCAGTTCACCAGTGCCATTTGTTCTGTTGTCAGGAGGGCTTTCCCCCACTGTCTTGCTTTCAGTTACATGCATGATGTGGTCTTGGGGGCCAAGTCTGTCCAACATCTTGAGTCACTTTATGCTGCTGTGACCAACTTTCTTTTGTCTTTGGGCATCCATTTGAACCCTCACAAAACCAAAAGATGGGGCTATTCCCTCAATTTCATGGGCTATGTCATTGGGAGTTGGGGCACTTTGCCCCAGGAACACATTGTGCAAAAAATCAAGATGTGTTTCAGGAAACTTCCTGTGAACAGGCCAATTGACTGGAAAGTCTGTCAGAGAATTGTGGGTCTTTTGGGGTTTGCAGCTCCTTTCACCCAATGTGGCTATCCTGCTTTGATGCCCTTGTATGCCTGCATCCAGGCCAAACAGGCTTTCACTTTCTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTCAGCAAACAGTATCTCCACCTTTACCCTGTTGCAAGGCAGAGGCCTGGTCTGTGCCAAGTGTTTGCTGATGCAACCCCCACTGGTTGGGGCTTGGCCATTGGCCATCAGAGAATGAGAGGTGCCTTTGTGTCTCCTCTCCCCATCCACACTGCTCATCTCCTGGCAGCTTGCTTTGCAAGGAGCAGGTCTGGAGCCAAACTCATAGGGACTGACAATTCTGTGGTGCTCTCCAGAAAGTACACCTCCTTTCCTTGGCTGCTGGGCTGTGCAGCCAACTGGATCCTGAGGGGGACTTCCTTTGTTTATGTCCCCTCTGCCCTGAATCCTGCAGATGACCCCTCCAGGGGCAGGTTGGGGCTCTACAGACCCCTTCTCAGGTTGTTGTACAGACCAACAACAGGGAGGACCTCTCTCTATGCAGATTCCCCCTCTGTTCCTTCTCATCTTCCAGACAGAGTGCACTTTGCTTCTCCTCTGCATGTGGCTTGGAGACCTCCC
91 B Pol 300huCo低GC ATGTCTAGCAGAAGCCAGTCCCAGGGACCTGTGCTGTCTTGTTGGTGGCTTCAGTTTCGGAATAGCGAGCCATGTAGCGAGTATTGCCTGTGTCACATCGTGAATCTGATTGAGGATTGGGGACCATGCACAGAGCACGGAGAGCACCGGATCAGAACCCCTAGGACACCAGCCCGCGTGACAGGAGGCGTGTTCCTGGTGGATAAGAACCCCCATAATACAACAGAGAGCAGACTGGTGGTGGATTTTTCTCAGTTTTCTCGGGGCAATACAAGAGTGTCCTGGCCAAAGTTTGCCGTGCCCAATCTCCAGAGCCTGACAAACCTGCTGTCTTCTAATCTGAGCTGGCTGTCCCTGGACGTGTCCGCCGCCTTTTACCACCTGCCACTGCACCCTGCCGCCATGCCCCACCTGCTGGTGGGCAGCTCCGGACTGAGCAGATACGTGGCAAGGCTGTCTAGCAATTCTAGAATTATTAATAATCAGCACAGAACAATGCAGAATCTGCATGATTCTTGTAGCAGGAATCTGTACGTGAGCCTGATGCTGCTGTATAAGACATATGGACGCAAGCTGCACCTGTATTCTCACCCTATTATTCTGGGCTTCCGGAAGATCCCTATGGGCGTGGGACTGTCCCCATTCCTGCTGGCCCAGTTTACCTCCGCCATCTGCTCTGTGGTGCGGAGAGCCTTCCCACATTGTCTGGCCTTTTCTTACATGCACGATGTGGTGCTGGGCGCCAAATCCGTGCAGCACCTGGAGTCTCTGTATGCCGCCGTGACAAACTTCCTGCTGAGCCTGGGCATCCACCTGAATCCACATAAGACAAAGCGGTGGGGCTATTCTCTGAATTTTATGGGCTATGTGATCGGCAGCTGGGGAACCCTGCCACAGGAGCACATTGTGCAGAAGATCAAGATGTGCTTTCGCAAGCTGCCCGTGAATCGGCCTATCGATTGGAAGGTGTGCCAGAGGATCGTGGGACTGCTGGGATTCGCAGCACCCTTTACCCAGTGCGGCTACCCAGCCCTGATGCCACTGTATGCCTGTATCCAGGCCAAACAGGCCTTCACCTTTTCCCCTACATATAAGGCTTTTCTGTCTAAGCAGTACCTGCATCTGTATCCAGTGGCAAGGCAGAGGCCAGGACTGTGCCAGGTGTTTGCAGATGCAACACCAACAGGATGGGGACTGGCAATCGGACACCAGAGGATGAGAGGAGCCTTCGTGAGCCCACTGCCAATTCACACCGCCCACCTGCTGGCAGCATGCTTTGCAAGGTCCCGCTCTGGAGCAAAGCTGATTGGCACCGATAACAGCGTGGTGCTGTCCAGAAAATACACCAGCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCAGCAAATTGGATTCTGAGGGGCACCAGCTTCGTGTATGTGCCTTCCGCCCTGAATCCTGCCGATGATCCATCTCGAGGCAGACTGGGACTGTATAGGCCACTGCTGAGACTGCTGTATAGGCCTACCACAGGCAGAACATCCCTGTATGCCGACAGCCCATCCGTGCCCTCTCACCTGCCAGATAGAGTGCATTTCGCAAGCCCACTGCATGTGGCATGGAGGCCACCC
92 B Pol 300ori_del CpG ATGTCTTCAAGATCCCAGAGTCAGGGCCCTGTACTTTCCTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGTGAGCCCTGCTCTGAATACTGTCTCTGCCATATTGTCAATCTTATAGAAGACTGGGGACCCTGTACTGAACATGGAGAACATAGGATCAGGACTCCTAGGACCCCTGCTAGAGTTACAGGGGGGGTTTTTCTTGTTGACAAAAATCCTCACAATACCACAGAGTCTAGACTTGTGGTGGACTTCTCTCAATTTTCTAGGGGGAACACCAGGGTGTCTTGGCCAAAATTTGCAGTCCCAAATCTCCAGTCACTCACCAACCTGTTGTCCTCCAATTTGTCCTGGTTATCCCTGGATGTGTCTGCAGCCTTTTATCATCTTCCTCTGCATCCTGCTGCTATGCCTCATCTTCTTGTTGGTTCTTCTGGACTATCAAGGTATGTTGCCAGGTTGTCCTCTAATTCCAGGATCATCAACAACCAGCACAGGACCATGCAAAACCTGCATGACTCCTGCTCAAGGAACCTCTATGTTTCCCTCATGTTGCTGTACAAAACCTATGGAAGGAAACTGCACTTGTATTCCCATCCCATCATCTTGGGCTTTAGAAAAATTCCTATGGGAGTGGGCCTCAGTCCCTTTCTCTTGGCTCAGTTTACTAGTGCCATTTGTTCAGTGGTTAGAAGGGCTTTCCCCCACTGTCTGGCTTTCAGTTATATGCATGATGTGGTATTGGGGGCCAAGTCTGTACAACATCTTGAGTCCCTTTATGCTGCTGTTACCAATTTTCTTTTGTCTTTGGGTATACATTTAAACCCTCACAAAACAAAAAGATGGGGATATTCCCTTAACTTCATGGGATATGTAATTGGGAGTTGGGGCACATTGCCTCAGGAACATATTGTACAAAAAATCAAAATGTGTTTTAGGAAACTTCCTGTAAACAGGCCTATTGATTGGAAAGTATGTCAAAGAATTGTGGGTCTTTTGGGGTTTGCAGCCCCTTTCACCCAATGTGGATATCCTGCTTTAATGCCTTTATATGCATGTATACAAGCAAAACAGGCTTTTACTTTCTCCCCAACTTACAAGGCCTTCCTAAGTAAACAGTATCTGCACCTTTACCCTGTTGCTAGGCAAAGGCCTGGTCTGTGCCAAGTGTTTGCTGATGCAACCCCCACTGGTTGGGGCTTGGCCATAGGCCATCAGAGGATGAGGGGAGCCTTTGTGTCTCCTCTGCCTATCCATACTGCCCATCTCCTGGCAGCTTGTTTTGCTAGGAGCAGGTCTGGGGCAAAACTCATTGGGACTGACAATTCTGTTGTGCTCTCCAGAAAGTATACATCCTTTCCATGGCTGCTAGGCTGTGCTGCCAACTGGATCCTGAGGGGGACATCCTTTGTTTATGTCCCTTCAGCACTGAATCCTGCTGATGACCCCTCCAGGGGCAGATTGGGGCTCTACAGGCCCCTTCTCAGGTTGTTGTACAGACCCACTACTGGGAGAACCTCTCTCTATGCAGACTCCCCCTCTGTGCCTTCTCATCTGCCTGACAGGGTGCACTTTGCTTCACCTCTGCATGTTGCATGGAGACCACCT
93 B Pol 300IDT ATGAGTTCCCGATCACAGAGTCAGGGGCCCGTCCTTTCATGTTGGTGGCTTCAGTTTCGAAACTCCGAGCCATGTTCTGAGTATTGTCTCTGCCACATTGTGAATCTTATTGAAGACTGGGGCCCCTGCACCGAGCACGGCGAGCACCGAATACGGACACCTCGAACGCCAGCAAGAGTGACGGGCGGAGTGTTCCTCGTCGACAAGAATCCACACAACACGACGGAGAGTAGATTGGTCGTTGATTTCAGTCAATTTTCAAGAGGCAATACACGAGTTTCTTGGCCGAAATTCGCCGTACCGAATCTGCAATCCTTGACAAATTTGCTTAGTTCTAATTTGTCTTGGCTTTCTCTCGATGTTTCCGCCGCTTTCTATCACTTGCCCCTTCACCCAGCCGCGATGCCGCATCTCTTGGTGGGCAGCTCTGGACTTAGTAGATACGTAGCTAGACTCAGTTCTAACTCACGGATAATAAATAACCAACATCGCACTATGCAGAACCTGCATGATTCTTGTTCCCGGAACTTGTATGTCTCCTTGATGTTGTTGTATAAAACTTATGGGCGAAAGCTTCATCTGTATAGCCATCCGATTATATTGGGTTTTAGGAAAATTCCTATGGGTGTTGGCTTGAGCCCTTTTCTGCTGGCGCAATTTACTTCAGCTATCTGCTCAGTAGTACGCCGGGCGTTTCCCCATTGTCTTGCTTTCTCATACATGCATGATGTAGTACTTGGGGCCAAGTCTGTACAACACCTTGAGAGTTTGTATGCCGCCGTAACTAATTTCCTTCTCTCTCTCGGGATCCATCTTAACCCTCACAAAACGAAGAGGTGGGGTTATTCTCTGAATTTCATGGGATATGTTATCGGGTCTTGGGGAACGCTGCCTCAGGAACACATCGTCCAGAAAATCAAGATGTGTTTCAGAAAGTTGCCAGTGAACAGACCGATAGATTGGAAGGTTTGCCAAAGAATTGTTGGCTTGTTGGGATTCGCAGCCCCATTCACACAGTGCGGGTATCCGGCTTTGATGCCCCTTTATGCTTGTATCCAGGCAAAACAGGCATTCACCTTTTCACCGACTTACAAAGCATTTCTTTCTAAGCAGTATCTCCATCTTTACCCTGTCGCTCGACAGCGGCCGGGGCTTTGCCAGGTTTTCGCAGACGCAACCCCAACTGGTTGGGGTCTTGCGATCGGCCACCAGAGGATGCGCGGTGCATTCGTGTCCCCGCTCCCAATCCATACGGCCCACTTGCTGGCGGCGTGCTTCGCTCGAAGTAGAAGCGGGGCTAAATTGATCGGCACGGACAATTCAGTCGTGTTGTCACGCAAATATACCTCCTTTCCCTGGTTGCTCGGTTGCGCAGCAAACTGGATACTTCGGGGAACTAGTTTCGTTTATGTGCCCTCTGCTCTCAACCCCGCCGACGATCCTTCACGAGGGAGGCTGGGTCTTTACCGCCCATTGCTCAGGCTGCTTTACCGGCCTACCACTGGGAGAACAAGCTTGTACGCCGACAGCCCGAGCGTCCCGTCTCATCTGCCCGACAGAGTTCACTTTGCGAGTCCATTGCACGTCGCTTGGCGCCCGCCG
94 B Pol 300_IDT_CpGdel ATGAGTTCCAGATCACAGAGTCAGGGGCCTGTCCTTTCATGTTGGTGGCTTCAGTTTAGAAACTCAGAGCCATGTTCTGAGTATTGTCTCTGCCACATTGTGAATCTTATTGAAGACTGGGGCCCCTGCACAGAGCATGGAGAGCACAGAATAAGGACACCTAGAACCCCAGCAAGAGTGACAGGTGGAGTGTTCCTGGTAGACAAGAATCCACACAACACAACTGAGAGTAGATTGGTGGTTGATTTCAGTCAATTTTCAAGAGGCAATACAAGAGTTTCTTGGCCAAAATTTGCTGTACCCAATCTGCAATCCTTGACAAATTTGCTTAGTTCTAATTTGTCTTGGCTTTCTCTAGATGTTTCTGCAGCTTTCTATCACTTGCCCCTTCACCCAGCAGCTATGCCTCATCTCTTGGTGGGCAGCTCTGGACTTAGTAGATATGTAGCTAGACTCAGTTCTAACTCAAGGATAATAAATAACCAACATAGGACTATGCAGAACCTGCATGATTCTTGTTCCAGGAACTTGTATGTCTCCTTGATGTTGTTGTATAAAACTTATGGGAGAAAGCTTCATCTGTATAGCCATCCTATTATATTGGGTTTTAGGAAAATTCCTATGGGTGTTGGCTTGAGCCCTTTTCTGCTGGCCCAATTTACTTCAGCTATCTGCTCAGTAGTAAGGAGGGCCTTTCCCCATTGTCTTGCTTTCTCATACATGCATGATGTAGTACTTGGGGCCAAGTCTGTACAACACCTTGAGAGTTTGTATGCAGCAGTAACTAATTTCCTTCTCTCTCTTGGGATCCATCTTAACCCTCACAAAACCAAGAGGTGGGGTTATTCTCTGAATTTCATGGGATATGTTATAGGGTCTTGGGGAACCCTGCCTCAGGAACACATTGTCCAGAAAATCAAGATGTGTTTCAGAAAGTTGCCAGTGAACAGACCAATAGATTGGAAGGTTTGCCAAAGAATTGTTGGCTTGTTGGGATTTGCAGCCCCATTCACACAGTGTGGGTATCCTGCTTTGATGCCCCTTTATGCTTGTATCCAGGCAAAACAGGCATTCACCTTTTCACCCACTTACAAAGCATTTCTTTCTAAGCAGTATCTCCATCTTTACCCTGTGGCTAGACAGAGGCCAGGGCTTTGCCAGGTTTTTGCAGATGCAACCCCAACTGGTTGGGGTCTTGCAATTGGCCACCAGAGGATGAGAGGTGCATTTGTGTCCCCACTCCCAATCCATACTGCCCACTTGCTGGCAGCTTGCTTTGCTAGAAGTAGAAGTGGGGCTAAATTGATTGGCACAGACAATTCAGTTGTGTTGTCAAGGAAATATACCTCCTTTCCCTGGTTGCTTGGTTGTGCAGCAAACTGGATACTTAGGGGAACTAGTTTTGTTTATGTGCCCTCTGCTCTCAACCCTGCAGATGATCCTTCAAGAGGGAGGCTGGGTCTTTACAGGCCATTGCTCAGGCTGCTTTACAGGCCTACCACTGGGAGAACAAGCTTGTATGCAGACAGCCCCAGTGTCCCCTCTCATCTGCCTGACAGAGTTCACTTTGCAAGTCCATTGCATGTTGCTTGGAGACCTCCA
30 D Pol Δ 1 ATGCCCCTGAGCTACCAACACTTCAGGAGACTGCTGCTGCTGGATGATGAGGCAGGCCCTCTGGAGGAGGAGCTGCCCAGGCTGGCAGATGAGGGCCTGAACAGGAGGGTGGCTGAGGACCTGAACCTGGGCAACCTGAATGTGAGCATCCCTTGGACCCACAAAGTGGGCAACTTCACAGGCCTGTACAGCAGCACTGTGCCTGTGTTCAACCCCCACTGGAAGACACCCAGCTTCCCCAACATCCACCTGCACCAGGACATCATCAAGAAGTGTGAGCAGTTTGTGGGCCCCCTGACAGTCAATGAGAAGAGGAGGCTCCAGCTGATCATGCCAGCCAGGTTCTACCCCAATGTGACCAAGTACCTCCCCCTGGACAAGGGCATCAAGCCTTACTATCCAGAGCACCTGGTGAACCACTACTTCCAGACCAGACACTACCTGCACACACTGTGGAAGGCAGGCATCCTGTACAAGAGGGAGACCACACACAGTGCCTCCTTCTGTGGCAGCCCCTACTCCTGGGAGCAGGAGCTGCAACATGGAGCTGAGTCCTTCCACCAGCAGTCCAGTGGCATCCTGAGCAGGCCCCCTGTGGGCAGCGAGCTGCACAACCTGCCCCCCAACTCTGCCAGATCCCAGTCTGAGAGGCCAGTGTTCCCTTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGCAAGCCCTGCTCAGACTACTGCCTGAGCCACATTGTGAACCTGCTGGAGGACTGGGGCCCCTGTGCAGAGCATGGGGAGCACCACATCAGAATCCCCAGGACCCCTGCCAGGGTGACAGGAGGGGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACTGCAGAGTCCAGGCTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTCAGCAGGGGCAACTACAGAGTCTCCTGGCCAAAGTTTGCTGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACAAACCTGCTGAGCAGCAACCTGTCCTGGCTCTCCCTGGATGTGAGTGCAGCCTTCTATCACCTGCCCCTGCACCCAGCAGCCATGCCACACCTGCTGGTGGGCTCCAGTGGCCTGTCCAGGTATGTGGCCAGGCTCTCCTCCAACTCCAGGATCTTCAACTATCAGCATGGCACCATGCAGAACCTGCATGACAGCTGCTCCAGGAACCTGTATGTGTCCCTGATGCTGCTCTATCAGACCTTTGGCAGGAAGCTGCACCTGTACAGCCACCCCATCATCCTGGGGTTCAGGAAGATCCCCATGGGTGTGGGCCTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCAGTGCCATCTGCTCAGTGGTGAGGAGGGCCTTCCCACACTGCCTGGCCTTCTCTTACATGCATGATGTGGTCCTGGGTGCCAAGTCTGTGCAGCACCTGGAGAGCCTGTTCACAGCTGTGACAAACTTTCTCCTGAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCAACAAGACCAAGAGGTGGGGTTATTCACTGCACTTCATGGGCTATGTGATTGGCTGCTATGGCTCTCTGCCACAGGACCACATCATCCAGAAGATCAAGGAGTGCTTCAGAAAGCTGCCAGTGAACAGGCCAATTGACTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCCCCCTTCACCCAGTGTGGCTACCCTGCCCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGAGCAAGCAGGCCTTCACCTTTTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTGCAAGCAGTACCTGAACCTGTACCCTGTGGCCAGGCAGAGACCTGGGCTGTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGATGGGGACTGGTCATGGGACACCAGAGGATGAGGGGCACCTTCAAGGCACCCCTGCCCATCCACACAGCCCACCTGCTGGCTGCCTGCTTTGCCAGGAGCAGGAGTGGGGCCAACATCCTGGGCACAGACAACTCTGTGGTGCTGAGCAGGAAGTACACATCCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCAGCCAACTGGATCCTGAGGGGCACCAGCTTTGTGTATGTGCCCTCTGCCCTCAACCCTGCAGATGATCCAAGCAGGGGCAGGCTGGGACTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCCCTTCAGGCCCACCACTGGCAGGACCAGCCTGTATGCTGACTCCCCATCTGTGCCCTCCCACCTGCCTGACAGAGTGCACTTTGCCTCCCCACTGCATGTGGCCTGGAGGCCCCCA
31 D Pol Δ 3 ATGCCCCTGAGCTACCAACACTTCAGGAGACTGCTGCTGCTGGATGATGAGGCAGGCCCTCTGGAGGAGGAGCTGCCCAGGCTGGCAGATGAGGGCCTGAACAGGAGGGTGGCTGAGGACCTGAACCTGGGCAACCTGAATGTGAGCATCCCTTGGACCCACAAAGTGGGCAACTTCACAGGCCTGTACAGCAGCACTGTGCCTGTGTTCAACCCCCACTGGAAGACACCCAGCTTCCCCAACATCCACCTGCACCAGGACATCATCAAGAAGTGTGAGCAGTTTGTGGGCCCCCTGACAGTCAATGAGAAGAGGAGGCTCCAGCTGATCATGCCAGCCAGGTTCTACCCCAATGTGACCAAGTACCTCCCCCTGGACAAGGGCATCAAGCCTTACTATCCAGAGCACCTGGTGAACCACTACTTCCAGACCAGACACTACCTGCACACACTGTGGAAGGCAGGCATCCTGTACAAGAGGGAGACCACACACAGTGCCTCCTTCTGTGGCAGCCCCTACTCCTGGGAGCAGGAGCTGCAACATGGATGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGCAAGCCCTGCTCAGACTACTGCCTGAGCCACATTGTGAACCTGCTGGAGGACTGGGGCCCCTGTGCAGAGCATGGGGAGCACCACATCAGAATCCCCAGGACCCCTGCCAGGGTGACAGGAGGGGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACTGCAGAGTCCAGGCTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTCAGCAGGGGCAACTACAGAGTCTCCTGGCCAAAGTTTGCTGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACAAACCTGCTGAGCAGCAACCTGTCCTGGCTCTCCCTGGATGTGAGTGCAGCCTTCTATCACCTGCCCCTGCACCCAGCAGCCATGCCACACCTGCTGGTGGGCTCCAGTGGCCTGTCCAGGTATGTGGCCAGGCTCTCCTCCAACTCCAGGATCTTCAACTATCAGCATGGCACCATGCAGAACCTGCATGACAGCTGCTCCAGGAACCTGTATGTGTCCCTGATGCTGCTCTATCAGACCTTTGGCAGGAAGCTGCACCTGTACAGCCACCCCATCATCCTGGGGTTCAGGAAGATCCCCATGGGTGTGGGCCTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCAGTGCCATCTGCTCAGTGGTGAGGAGGGCCTTCCCACACTGCCTGGCCTTCTCTTACATGCATGATGTGGTCCTGGGTGCCAAGTCTGTGCAGCACCTGGAGAGCCTGTTCACAGCTGTGACAAACTTTCTCCTGAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCAACAAGACCAAGAGGTGGGGTTATTCACTGCACTTCATGGGCTATGTGATTGGCTGCTATGGCTCTCTGCCACAGGACCACATCATCCAGAAGATCAAGGAGTGCTTCAGAAAGCTGCCAGTGAACAGGCCAATTGACTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCCCCCTTCACCCAGTGTGGCTACCCTGCCCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGAGCAAGCAGGCCTTCACCTTTTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTGCAAGCAGTACCTGAACCTGTACCCTGTGGCCAGGCAGAGACCTGGGCTGTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGATGGGGACTGGTCATGGGACACCAGAGGATGAGGGGCACCTTCAAGGCACCCCTGCCCATCCACACAGCCCACCTGCTGGCTGCCTGCTTTGCCAGGAGCAGGAGTGGGGCCAACATCCTGGGCACAGACAACTCTGTGGTGCTGAGCAGGAAGTACACATCCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCAGCCAACTGGATCCTGAGGGGCACCAGCTTTGTGTATGTGCCCTCTGCCCTCAACCCTGCAGATGATCCAAGCAGGGGCAGGCTGGGACTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCCCTTCAGGCCCACCACTGGCAGGACCAGCCTGTATGCTGACTCCCCATCTGTGCCCTCCCACCTGCCTGACAGAGTGCACTTTGCCTCCCCACTGCATGTGGCCTGGAGGCCCCCA
32 D Pol 300 ATGTCTGCCAGATCCCAGTCTGAGAGGCCAGTGTTCCCTTGCTGGTGGCTCCAGTTCAGGAACAGCAAGCCCTGCTCAGACTACTGCCTGAGCCACATTGTGAACCTGCTGGAGGACTGGGGCCCCTGTGCAGAGCATGGGGAGCACCACATCAGAATCCCCAGGACCCCTGCCAGGGTGACAGGAGGGGTGTTCCTGGTGGACAAGAACCCCCACAACACTGCAGAGTCCAGGCTGGTGGTGGACTTCTCCCAGTTCAGCAGGGGCAACTACAGAGTCTCCTGGCCAAAGTTTGCTGTGCCCAACCTCCAGAGCCTGACAAACCTGCTGAGCAGCAACCTGTCCTGGCTCTCCCTGGATGTGAGTGCAGCCTTCTATCACCTGCCCCTGCACCCAGCAGCCATGCCACACCTGCTGGTGGGCTCCAGTGGCCTGTCCAGGTATGTGGCCAGGCTCTCCTCCAACTCCAGGATCTTCAACTATCAGCATGGCACCATGCAGAACCTGCATGACAGCTGCTCCAGGAACCTGTATGTGTCCCTGATGCTGCTCTATCAGACCTTTGGCAGGAAGCTGCACCTGTACAGCCACCCCATCATCCTGGGGTTCAGGAAGATCCCCATGGGTGTGGGCCTGTCCCCCTTCCTGCTGGCCCAGTTCACCAGTGCCATCTGCTCAGTGGTGAGGAGGGCCTTCCCACACTGCCTGGCCTTCTCTTACATGCATGATGTGGTCCTGGGTGCCAAGTCTGTGCAGCACCTGGAGAGCCTGTTCACAGCTGTGACAAACTTTCTCCTGAGCCTGGGCATCCACCTGAACCCCAACAAGACCAAGAGGTGGGGTTATTCACTGCACTTCATGGGCTATGTGATTGGCTGCTATGGCTCTCTGCCACAGGACCACATCATCCAGAAGATCAAGGAGTGCTTCAGAAAGCTGCCAGTGAACAGGCCAATTGACTGGAAGGTGTGCCAGAGGATTGTGGGCCTGCTGGGCTTTGCAGCCCCCTTCACCCAGTGTGGCTACCCTGCCCTGATGCCCCTGTATGCCTGCATCCAGAGCAAGCAGGCCTTCACCTTTTCCCCCACTTACAAGGCCTTCCTGTGCAAGCAGTACCTGAACCTGTACCCTGTGGCCAGGCAGAGACCTGGGCTGTGCCAGGTGTTTGCAGATGCCACCCCCACAGGATGGGGACTGGTCATGGGACACCAGAGGATGAGGGGCACCTTCAAGGCACCCCTGCCCATCCACACAGCCCACCTGCTGGCTGCCTGCTTTGCCAGGAGCAGGAGTGGGGCCAACATCCTGGGCACAGACAACTCTGTGGTGCTGAGCAGGAAGTACACATCCTTCCCCTGGCTGCTGGGATGTGCAGCCAACTGGATCCTGAGGGGCACCAGCTTTGTGTATGTGCCCTCTGCCCTCAACCCTGCAGATGATCCAAGCAGGGGCAGGCTGGGACTGTACAGGCCACTGCTCAGACTGCCCTTCAGGCCCACCACTGGCAGGACCAGCCTGTATGCTGACTCCCCATCTGTGCCCTCCCACCTGCCTGACAGAGTGCACTTTGCCTCCCCACTGCATGTGGCCTGGAGGCCCCCA
33 B/C 核心-sAg ATGGACATTGACCCCTACAAGGAGTTTGGGGCCAGTGTGGAGCTGCTGTCTTTTCTGCCATCTGACTTCTTCCCCAGTGTGAGGGACCTGCTGGACACTGCCTCAGCACTGTACAGAGAGGCCCTGGAGAGCCCAGAGCACTGCTCCCCCCACCACACAGCCCTGAGGCAGGCCATCCTCTGCTGGGGGGAGCTGATGAACCTGGCCACCTGGGTGGGCTCCAACCTGGAGGACCCTGCCTCAAGGGAGCTGGTGGTCAGCTATGTCAATGTGAACATGGGCCTCAAGATCAGGCAGCTGCTGTGGTTCCACATCTCCTGCCTGACCTTTGGCAGGGAGACAGTCCTGGAGTACCTGGTGAGCTTTGGGGTGTGGATCAGGACCCCCCCTGCCTACAGGCCCCCCAATGCTCCCATCCTGTCCACCCTGCCAGAGACCACTGTGGTCAGGAGAAGGGGCAGGTCCCCCAGGAGGAGAACCCCCTCTCCCAGGAGGAGGAGAAGCCAGTCCCCCAGGAGGAGGAGGAGCCAGAGCAGAGAGTCTCAGTGCATGGAGAGCACCACATCAGGCTTCCTGGGCCCCCTGCTGGTGCTCCAGGCAGGCTTCTTTCTGCTGACCAGGATTCTGACCATCCCCCAGTCCCTGGACAGCTGGTGGACCTCCCTGAATTTTCTGGGGGGGGCCCCTACCTGTCCTGGCCAGAACTCTCAGTCTCCCACCTCGAATCACTCACCAACCAGCTGTCCCCCCATCTGTCCTGGCTACAGGTGGATGTGCCTGAGGAGATTCATCATCTTCCTGTGCATCCTGCTGCTGTGCCTGATCTTTCTGCTGGTGCTGCTGGACTACCAGGGCATGCTGCCAGTGTGCCCTCTCATCCCAGGCAGCTCCACCACATCCACAGGACCTTGCAAGACATGCACCACACCAGCCCAGGGCACCAGCATGTTCCCCTCCTGCTGTTGCACCAAGCCAACAGATGGCAACTGCACATGCATTCCCATCCCCTCCAGCTGGGCCTTTGCCAGGTTTCTGTGGGAGTGGGCCAGTGTGAGATTTTCCTGGCTGTCTCTTCTGGTGCCCTTTGTGCAGTGGTTTGTGGGCCTGTCCCCTACAGTGTGGCTGAGTGTCATCTGGATGATGTGGTACTGGGGCCCCTCCCTGTACAACATCCTCTCTCCCTTTCTGCCTCTGCTGCCAATCTTCTTTTGCCTGTGGGTGTACATC
34 B/C 核心-P2A-sAg ATGGACATTGACCCCTACAAGGAGTTTGGGGCCAGTGTGGAGCTGCTGTCTTTTCTGCCATCTGACTTCTTCCCCAGTGTGAGGGACCTGCTGGACACTGCCTCAGCACTGTACAGAGAGGCCCTGGAGAGCCCAGAGCACTGCTCCCCCCACCACACAGCCCTGAGGCAGGCCATCCTCTGCTGGGGGGAGCTGATGAACCTGGCCACCTGGGTGGGCTCCAACCTGGAGGACCCTGCCTCAAGGGAGCTGGTGGTCAGCTATGTCAATGTGAACATGGGCCTCAAGATCAGGCAGCTGCTGTGGTTCCACATCTCCTGCCTGACCTTTGGCAGGGAGACAGTCCTGGAGTACCTGGTGAGCTTTGGGGTGTGGATCAGGACCCCCCCTGCCTACAGGCCCCCCAATGCTCCCATCCTGTCCACCCTGCCAGAGACCACTGTGGTCAGGAGAAGGGGCAGGTCCCCCAGGAGGAGAACCCCCTCTCCCAGGAGGAGGAGAAGCCAGTCCCCCAGGAGGAGGAGGAGCCAGAGCAGAGAGTCTCAGTGCGGCAGTGGGGCAACCAACTTCAGCCTCCTGAAACAGGCAGGGGATGTGGAGGAAAACCCAGGCCCCGAGAGCACCACATCAGGCTTCCTGGGCCCCCTGCTGGTGCTCCAGGCAGGCTTCTTTCTGCTGACCAGGATTCTGACCATCCCCCAGTCCCTGGACAGCTGGTGGACCTCCCTGAATTTTCTGGGGGGGGCCCCTACCTGTCCTGGCCAGAACTCTCAGTCTCCCACCTCGAATCACTCACCAACCAGCTGTCCCCCCATCTGTCCTGGCTACAGGTGGATGTGCCTGAGGAGATTCATCATCTTCCTGTGCATCCTGCTGCTGTGCCTGATCTTTCTGCTGGTGCTGCTGGACTACCAGGGCATGCTGCCAGTGTGCCCTCTCATCCCAGGCAGCTCCACCACATCCACAGGACCTTGCAAGACATGCACCACACCAGCCCAGGGCACCAGCATGTTCCCCTCCTGCTGTTGCACCAAGCCAACAGATGGCAACTGCACATGCATTCCCATCCCCTCCAGCTGGGCCTTTGCCAGGTTTCTGTGGGAGTGGGCCAGTGTGAGATTTTCCTGGCTGTCTCTTCTGGTGCCCTTTGTGCAGTGGTTTGTGGGCCTGTCCCCTACAGTGTGGCTGAGTGTCATCTGGATGATGTGGTACTGGGGCCCCTCCCTGTACAACATCCTCTCTCCCTTTCTGCCTCTGCTGCCAATCTTCTTTTGCCTGTGGGTGTACATC
35 D/D 核心-sAg ATGGACATTGACCCCTACAAGGAGTTTGGGGCCAGTGTGGAGCTGCTCTCCTTCCTGCCCTCAGACTTCTTTCCCAGTGTGAGGGACCTGCTTGACACAGCCTCTGCCCTCTACAGAGAGGCCCTGGAGAGCCCAGAGCATTGCTCCCCCCACCACACAGCACTGAGGCAGGCCATCCTGTGCTGGGGGGAGCTCATGAACCTGGCCACCTGGGTGGGTGTCAACCTGGAGGACCCAGCTTCCAGGGATCTGGTGGTCAGCTATGTGAACACAAACATGGGCCTCAAGTTCAGGCAGCTGCTCTGGTTCCACATCTCCTGCCTGACCTTTGGCAGGGAGACTGTGCTGGAGTACCTGGTGAGCTTTGGAGTGTGGATCAGGACCCCACCTGCCTACAGGCCCCCCAATGCCCCCATCCTGTCCACCCTGCCTGAGACCACAGTGGTGAGGAGGAGGGGGAGGTCCCCCAGAAGGAGGACCCCTTCTCCCAGGAGGAGGAGGAGTCAGTCTCCCAGGAGGAGGAGGAGCCAGAGCAGAGAGTCCCAGTGTATGGAGAACATCACCTCTGGCTTTCTGGGACCCCTGCTGGTGCTCCAGGCAGGCTTTTTCCTGCTGACCAGGATCCTGACCATCCCTCAGAGCCTGGACTCCTGGTGGACATCTCTGAATTTTCTTGGGGGCACCACTGTGTGCCTGGGACAGAACTCCCAGTCTCCCACCTCCAACCACAGCCCAACATCCTGTCCCCCCATCTGCCCAGGCTACAGGTGGATGTGCCTGAGGAGGTTCATCATCTTCCTGTTCATCCTGCTGCTGTGCCTGATCTTTCTGCTGGTGCTCCTGGACTATCAGGGCATGCTGCCAGTGTGCCCACTGATCCCAGGCAGCTCCACCACAAGCACAGGACCTTGCAGGACATGCACCACACCTGCCCAGGGCACTTCCATGTACCCATCTTGCTGTTGCACCAAGCCATCTGATGGCAATTGCACCTGCATCCCCATCCCCTCAAGCTGGGCCTTTGGCAAGTTCCTGTGGGAGTGGGCAAGTGCCAGATTCTCTTGGCTGAGCCTGCTGGTCCCTTTTGTGCAGTGGTTTGTGGGCCTGAGCCCCACTGTGTGGCTGTCTGTGATCTGGATGATGTGGTACTGGGGCCCCTCCCTGTATTCAATCCTGAGCCCTTTTCTGCCACTGCTGCCCATCTTCTTTTGTCTGTGGGTGTACATC
36 D/D 核心-P2A-sAg ATGGACATTGACCCCTACAAGGAGTTTGGGGCCAGTGTGGAGCTGCTCTCCTTCCTGCCCTCAGACTTCTTTCCCAGTGTGAGGGACCTGCTTGACACAGCCTCTGCCCTCTACAGAGAGGCCCTGGAGAGCCCAGAGCATTGCTCCCCCCACCACACAGCACTGAGGCAGGCCATCCTGTGCTGGGGGGAGCTCATGAACCTGGCCACCTGGGTGGGTGTCAACCTGGAGGACCCAGCTTCCAGGGATCTGGTGGTCAGCTATGTGAACACAAACATGGGCCTCAAGTTCAGGCAGCTGCTCTGGTTCCACATCTCCTGCCTGACCTTTGGCAGGGAGACTGTGCTGGAGTACCTGGTGAGCTTTGGAGTGTGGATCAGGACCCCACCTGCCTACAGGCCCCCCAATGCCCCCATCCTGTCCACCCTGCCTGAGACCACAGTGGTGAGGAGGAGGGGGAGGTCCCCCAGAAGGAGGACCCCTTCTCCCAGGAGGAGGAGGAGTCAGTCTCCCAGGAGGAGGAGGAGCCAGAGCAGAGAGTCCCAGTGTGGCAGTGGGGCAACCAACTTCAGCCTCCTGAAACAGGCAGGGGATGTGGAGGAAAACCCAGGCCCCGAGAACATCACCTCTGGCTTTCTGGGACCCCTGCTGGTGCTCCAGGCAGGCTTTTTCCTGCTGACCAGGATCCTGACCATCCCTCAGAGCCTGGACTCCTGGTGGACATCTCTGAATTTTCTTGGGGGCACCACTGTGTGCCTGGGACAGAACTCCCAGTCTCCCACCTCCAACCACAGCCCAACATCCTGTCCCCCCATCTGCCCAGGCTACAGGTGGATGTGCCTGAGGAGGTTCATCATCTTCCTGTTCATCCTGCTGCTGTGCCTGATCTTTCTGCTGGTGCTCCTGGACTATCAGGGCATGCTGCCAGTGTGCCCACTGATCCCAGGCAGCTCCACCACAAGCACAGGACCTTGCAGGACATGCACCACACCTGCCCAGGGCACTTCCATGTACCCATCTTGCTGTTGCACCAAGCCATCTGATGGCAATTGCACCTGCATCCCCATCCCCTCAAGCTGGGCCTTTGGCAAGTTCCTGTGGGAGTGGGCAAGTGCCAGATTCTCTTGGCTGAGCCTGCTGGTCCCTTTTGTGCAGTGGTTTGTGGGCCTGAGCCCCACTGTGTGGCTGTCTGTGATCTGGATGATGTGGTACTGGGGCCCCTCCCTGTATTCAATCCTGAGCCCTTTTCTGCCACTGCTGCCCATCTTCTTTTGTCTGTGGGTGTACATC
37 D/D iCore-P2A-sAg ATGGACATTGACCCCTACAAGGAGTTTGGGGCCAGTGTGGAGCTGCTGTCTTTTCTGCCATCTGACTTCTTCCCCAGTGTGAGGGACCTGCTGGACACTGCCTCAGCACTGTACAGAGAGGCCCTGGAGAGCCCAGAGCACTGCTCCCCCCACCACACAGCCCTGAGGCAGGCCATCCTCTGCTGGGGGGAGCTGATGAACCTGGCCACCTGGGTGGGCGTCAACCTGGAGGACCCTGCCTCAAGGGACCTGGTGGTCAGCTATGTCAATACGAACATGGGCCTCAAGTTCAGGCAGCTGCTGTGGTTCCACATCTCCTGCCTGACCTTTGGCAGGGAGACAGTCCTGGAGTACCTGGTGAGCTTTGGGGTGTGGATCAGGACCCCCCCTGCCTACAGGCCCCCCAATGCTCCCATCCTGTCCACCCTGCCAGAGACCACTGTGGTCAGGAGAAGGGGCAGGTCCCCCAGGAGGAGAACCCCCTCTCCCAGGAGGAGGAGAAGCCAGTCCCCCAGGAGGAGGAGGAGCCAGAGCAGAGAGTCTCAGTGCGGCAGTGGGGCAACCAACTTCAGCCTCCTGAAACAGGCAGGGGATGTGGAGGAAAACCCAGGCCCCGAGAACATCACATCAGGCTTCCTGGGCCCCCTGCTGGTGCTCCAGGCAGGCTTCTTTCTGCTGACCAGGATTCTGACCATCCCCCAGTCCCTGGACAGCTGGTGGACCTCCCTGAATTTTCTGGGGGGGACCACTGTCTGTCTTGGCCAGAACTCTCAGTCTCCCACCTCGAATCACTCACCAACCAGCTGTCCCCCCATCTGTCCTGGCTACAGGTGGATGTGCCTGAGGAGATTCATCATCTTCCTGTTCATCCTGCTGCTGTGCCTGATCTTTCTGCTGGTGCTGCTGGACTACCAGGGCATGCTGCCAGTGTGCCCTCTCATCCCAGGCAGCTCCACCACATCCACAGGACCTTGCAGGACATGCACCACACCAGCCCAGGGCACCAGCATGTACCCCTCCTGCTGTTGCACCAAGCCATCAGATGGCAACTGCACATGCATTCCCATCCCCTCCAGCTGGGCCTTTGGCAAGTTTCTGTGGGAGTGGGCCAGTGCGAGATTTTCCTGGCTGTCTCTTCTGGTGCCCTTTGTGCAGTGGTTTGTGGGCCTGTCCCCTACAGTGTGGCTGAGTGTCATCTGGATGATGTGGTACTGGGGCCCCTCCCTGTACAGCATCCTCTCTCCCTTTCTGCCTCTGCTGCCAATCTTCTTTTGCCTGTGGGTGTACATC
4 . 載體及宿主細胞
進一步提供包含一或多種編碼本文所描述之免疫原性多肽中之一或多者之聚核苷酸的載體，或包含此類聚核苷酸之表現卡匣。載體可為任何類型，例如重組載體，諸如表現載體。載體包括但不限於質體、黏質體、細菌人工染色體(BAC)及酵母人工染色體(YAC)及衍生自噬菌體或植物或動物(包括人類)病毒之載體。載體可包含由所提出之宿主細胞識別之複製起點，且在表現載體之情況下，由宿主細胞識別之啟動子及其他調節區。在另外實施例中，載體包含可操作地連接至啟動子及視情況選用之另外調節元件的一或多種編碼一或多種本發明之免疫原性多肽的聚核苷酸。特定載體能夠在引入其之宿主中自主複製(例如具有細菌複製起點之載體可在細菌中複製)。其他載體可在引入至宿主中後整合於宿主之基因體中，且藉此與宿主基因體一起複製。載體包括但不限於適用於重組產生本文所揭示之免疫原性多肽的載體。
如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳播其所連接之另一核酸。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入至已引入其之宿主細胞之基因體中的載體。一些載體適用於遞送本申請案之核酸分子或聚核苷酸。某些載體能夠導引其以操作方式連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱為表現載體。
術語「可操作地連接」係指通常物理上連接且與彼此具有功能關係之兩種或更多種核酸序列或多肽序列元件。舉例而言，在核酸序列元件的情形下，若啟動子能夠引發或調節編碼序列之轉錄或表現，則該啟動子可操作地連接至編碼序列，在此情況下，編碼序列應理解為「處於」啟動子「之控制下」。
載體之選擇視所遵循之重組程序及所用之宿主而定。如本文所描述，宿主細胞中載體之引入可尤其藉由磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、脂染胺轉染、電穿孔、病毒感染或經由投與個體實現。載體可自主複製或可與染色體一起複製，其中該等載體已整合於該染色體中。在某些實施例中，載體含有一或多種選擇標記。標記之選擇可視所選宿主細胞而定。標記包括但不限於卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、嘌呤黴素(puromycin)、濕黴素(hygromycin)、吉歐黴素(zeocin)、來自單純疱疹病毒之胸苷激酶基因(HSV-TK)及來自小鼠之二氫葉酸還原酶基因(dhfr)。本發明亦涵蓋包含一或多種編碼本文所描述之免疫原性多肽之核酸分子的載體，該等核酸分子可操作地連接至一或多種編碼可用於分離免疫原性多肽之蛋白質或肽的核酸分子。此等蛋白質或肽包括但不限於麩胱甘肽-S-轉移酶、麥芽糖結合蛋白、金屬結合聚組胺酸、綠色螢光蛋白、螢光素酶及β-半乳糖苷酶。
在其他實施例中，所用之載體為pcDNA™3.1+ (ThermoFisher, MA)。
在一些實施例中，載體為病毒載體。視需要，病毒載體可為DNA病毒或RNA病毒，包括自我複製RNA病毒。自我複製RNA病毒包括α病毒，且描述於例如Lundstrom, Molecules. (2018) 23(12). pii: E3310 (PMID: 30551668)；及Ljungberg等人, Expert Rev Vaccines. (2015) 14(2):177-94)中。在各種實施例中，病毒載體來自選自由以下組成之群的病毒：腺病毒、腺相關病毒、沙狀病毒、α病毒、自我複製α病毒、痘病毒、巨細胞病毒、棒狀病毒、水泡性口炎病毒、黃病毒、馬拉巴病毒及牛痘病毒。在一些實施例中，病毒載體來自選自由以下組成之群的病毒科：腺病毒科(例如腺病毒、腺相關病毒)、沙狀病毒科(例如淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV))、痘病毒科(例如牛痘病毒)、疱疹病毒科(例如巨細胞病毒、疱疹病毒，例如HSV-1)、微小病毒科(例如微小病毒H1)、痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))、黃病毒科(例如黃熱病病毒)、呼腸孤病毒科(例如呼腸孤病毒)、反轉錄病毒科(例如慢病毒)、小核糖核酸病毒科(例如柯薩奇病毒(Coxsackievirus)、塞內加穀病毒(Seneca Valley Virus)、脊髓灰白質炎病毒)、副黏液病毒科(例如麻疹病毒、新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus；NDV))、棒狀病毒科(例如水泡病毒，包括馬拉巴水泡病毒及水泡性口炎病毒(VSV))、披膜病毒科(例如α病毒，例如自我複製α病毒；辛得比斯(Sindbis)病毒)、腸病毒科(例如埃可病毒(Echovirus))。用於表現本發明之免疫原性多肽的例示性經修飾之牛痘病毒載體描述於例如WO 2019/134049中。
在一些實施例中，病毒表現載體為選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV) (NCBI:txid11623)、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒) (NCBI:txid2169993)、瓜納瑞托病毒(GTOV) (NCBI:txid45219)、阿根廷哺乳動物沙狀病毒(Argentinian mammarenavirus) (亦稱為胡寧病毒(JUNV)) (NCBI:txid2169991)、賴薩病毒(LASV) (NCBI:txid11620)、盧約病毒(LUJV) (NCBI:txid649188)、馬丘波病毒(MACV) (NCBI:txid11628)、巴西哺乳動物沙狀病毒(Brazilian mammarenavirus) (亦稱為薩比亞病毒(SABV)) (NCBI:txid2169992)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV) (NCBI:txid46919)。在一些實施例中，病毒表現載體為選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))之沙狀病毒載體。可用作用於本文所描述之免疫原性多肽之遞送及表現媒劑的例示性沙狀病毒載體描述於例如WO 2009/083210；WO 2015/183895；WO 2016/075250；WO 2017/198726；及美國專利第9,943,585號及第10,342,861號中，該等專利出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，病毒表現載體為腺病毒載體，例如來自人類腺病毒或猴腺病毒(例如黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒或恆河猴腺病毒)之腺病毒載體。在各種實施例中，腺病毒載體選自腺病毒血清型5 (Ad5)、腺病毒血清型26 (Ad26)、腺病毒血清型34 (Ad34)、腺病毒血清型35 (Ad35)、腺病毒血清型48 (Ad48)、黑猩猩腺病毒(例如ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3 (AdC3)、ChAd5 (AdC5)、ChAd6 (AdC6)、ChAd7 (AdC7)、ChAd8 (AdC8)、ChAd9 (AdC9)、ChAd10 (AdC10)、ChAd11 (AdC11)、ChAd17 (AdC17)、ChAd16 (AdC16)、ChAd19 (AdC19)、ChAd20 (AdC20)、ChAd22 (AdC22)、ChAd24 (AdC24)、ChAdY25、ChAd26 (AdC26)、ChAd28 (AdC28)、ChAd30 (AdC30)、ChAd31 (AdC31)、ChAd37 (AdC37)、ChAd38 (AdC38)、ChAd43 (AdC43)、ChAd44 (AdC44)、ChAd55 (AdC55)、ChAd63 (AdC63)、ChAdV63、ChAd68 (AdC68)、ChAd73 (AdC73)、ChAd82 (AdC82)、ChAd83 (AdC83)、ChAd143 (AdC143)、ChAd144 (AdC144)、ChAd145 (AdC145)、ChAd147 (AdC147))、大猩猩腺病毒(例如GC44、GC45、GC46)及恆河猴腺病毒(例如RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)。可用作用於本文所描述之免疫原性多肽之遞送及表現媒劑的例示性黑猩猩、大猩猩及恆河猴腺病毒載體描述於例如WO2012/172277 (ChAdOx1)、WO2017/221031 (ChAdOx2)、WO2019/076880；WO2019/076877；Andrabi等人, (2019) Cell Reports27:2426-2441Guo等人, Hum Vaccin Immunother. (2018) 14(7):1679-1685；Abbink等人, J Virol. (2015) 89(3):1512-22；及Abbink等人, J Virol. (2018) 92(6). pii: e01924-17中。
在各種實施例中，病毒表現載體不能複製(亦即，複製缺陷型或複製缺乏型)；具有降低或減少之複製能力，例如相較於野生型病毒載體(亦即，複製減弱型)；或為複製勝任型的。在各種實施例中，病毒表現載體為具有二節段基因體之複製缺陷型或複製缺乏型沙狀病毒載體，例如WO 2009/083210及WO 2017/076988中所描述。在各種實施例中，病毒表現載體為具有三節段基因體之複製減弱型沙狀病毒載體，例如WO 2016/075250、WO 2017/076988及WO 2017/198726中所描述。
進一步提供宿主細胞，其包含一或多種編碼如本文所描述之免疫原性多肽中之一或多者的聚核苷酸，或一或多種表現該等免疫原性多肽之載體。可使用多種宿主細胞中之任一者。在一個實施例中，宿主細胞為原核細胞，例如大腸桿菌。在另一實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞，諸如基於中國倉鼠卵巢(CHO)之細胞株或CHO源細胞株(例如CHO-S、CHO DG44、ExpiCHO™、CHOZN® ZFN修飾GS-/- CHO細胞株、CHO-K1、CHO-K1a)、COS細胞、BHK細胞、NSO細胞或鮑斯黑素瘤細胞(Bowes melanoma cell)。人類宿主細胞之實例尤其為海拉(HeLa)、911、AT1080、A549及HEK293 (例如HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293™)。另外，免疫原性多肽可在酵母細胞，諸如畢赤酵母屬( Pichia) (參見例如Powers等人, J Immunol Methods. 251:123-35 (2001))、漢遜酵母屬( Hanseula)或酵母菌屬( Saccharomyces)中表現。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已向其中引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括初代轉型細胞及自其衍生之後代，不考慮繼代次數。後代之核酸含量與母細胞可能不完全相同，而是可能含有突變。本文包括針對原始轉型細胞篩選或選擇的具有相同功能或生物活性之突變後代。
視需要，宿主細胞可經一或多種編碼一或多種如本文所描述之融合多肽的聚核苷酸穩定地或短暫地轉染。視需要，宿主細胞可經一或多種表現一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的載體感染。在一些實施例中，宿主細胞能夠感染且傳播表現一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的一或多種複製減弱型或複製勝任型載體。適用於感染及/或傳播病毒載體之例示性細胞包括但不限於BHK-21、A549、Vero及HEK293 (例如HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293™)細胞。在某些實施例中，宿主細胞表現柯薩奇病毒及腺病毒受體(CAR)，例如MDCK、Caco-2或Calu-3宿主細胞。在某些實施例中，聚核苷酸整合於宿主細胞之基因體中。 5 . 醫藥組合物 / 免疫原性組合物
提供醫藥組合物或免疫原性組合物，其包含如本文所描述之免疫原性HBV多肽中之一或多者，或編碼如本文所描述之免疫原性HBV多肽中之一或多者的聚核苷酸，或包含此類聚核苷酸中之一或多者的病毒表現載體，及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
一般而言，本文所描述之醫藥組合物具有免疫原性。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種)免疫原性HBV多肽，或一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種)編碼一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種)免疫原性HBV多肽之聚核苷酸，或一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種)含有一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種)編碼一或多種免疫原性HBV多肽之聚核苷酸的病毒表現載體。
熟習此項技術者依據本發明將得知各種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑及醫藥組合物之製備及使用技術。例示性醫藥組合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑亦描述於例如Loyd V. Allen Jr (編輯), 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 第22版, 2012, Pharmaceutical Press；Brunton, Knollman及Hilal-Dandan, 「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics」, 第13版, 2017, McGraw-Hill Education / Medical；McNally及Hastedt (編輯), 「Protein Formulation and Delivery」, 第2版, 2007, CRC Press；Banga, 「Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems」, 第3版, 2015, CRC Press；Lars Hovgaard, Frokjaer及van de Weert (編輯), 「Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins」, 第2版, 2012, CRC Press；Carpenter及Manning (編輯), 「Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice」, 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (第13冊))；Meyer (編輯), 「Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, 2012, Woodhead Publishing中。
在某些實施例中，聚核苷酸或載體調配於脂質奈米粒子中。舉例而言，在免疫原性HBV多肽由自我複製或自我擴增RNA分子表現之一些實施例中，自我複製或自我擴增RNA可調配於脂質奈米粒子(LNP)中。如本文所用，術語「脂質奈米粒子」係指平均直徑在約10奈米至約1000奈米之間的一或多個球形奈米粒子，且其包含可溶解親脂性分子之固體脂質核心基質。在某些實施例中，脂質核心由界面活性劑(例如乳化劑)穩定，且可包含以下中之一或多者：三酸甘油酯(例如三硬脂酸甘油酯)、二酸甘油酯(例如山崳酸甘油酯)、單酸甘油酯(例如單硬脂酸甘油酯)、脂肪酸(例如硬脂酸)、類固醇(例如膽固醇)及蠟(例如棕櫚酸鯨蠟酯)，包括其組合。脂質奈米粒子描述於例如Petrilli等人, Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014；及美國專利案第6,217,912號；第6,881,421號；第7,402,573號；第7,404,969號；第7,550,441號；第7,727,969號；第8,003,621號；第8,691,750號；第8,871,509號；第9,017,726號；第9,173,853號；第9,220,779號；第9,227,917號；及第9,278,130號中，其各自以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，編碼本文所描述之免疫原性HBV多肽中之一或多者的自我複製或自我擴增RNA分子調配或凝聚於聚伸乙亞胺(PEI)-聚合複合體遞送媒劑中，例如Démoulins等人, Nanomedicine. (2016) 4月；12(3):711-722及Démoulins等人, J Control Release. (2017) 11月28日；266:256-271中所描述，其可為奈米顆粒。
在免疫原性HBV多肽由病毒表現載體表現之實施例中，病毒表現載體可調配成用於所需投與途徑，例如呈適合於靜脈內、肌肉內、皮下或皮內投與之等張醫藥學上可接受之水性溶液或懸浮液。在一些實施例中，病毒表現載體可調配成用於黏膜，例如經頰、鼻內、陰道內或直腸內遞送。可用於本文所描述之醫藥組合物及方法中之病毒表現載體的例示性調配物描述於例如Manfredsson及Benskey編輯, 「Viral Vectors for Gene Therapy: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology)」, 2019, Methods in Molecular Biology Series中第1937冊, Humana Press；WO 2017/013169 (在非晶糖及低鹽濃度存在下腺病毒載體於水性混合物或凍乾組合物中之調配物)；及Kumru等人, J Pharm Sci. (2018) 11月；107(11):2764-2774 (在Tris中緩衝且含有脯胺酸、乳糖及甘露糖醇作為穩定添加劑之水性調配物)。沙狀病毒載體之調配物描述於例如WO 2009/083210；WO 2016075250及WO 2017/198726中。在某些實施例中，病毒表現載體經由微針介導之遞送進行遞送，例如Zaric等人, Expert Opin Drug Deliv. (2017) 10月；14(10):1177-1187中所描述。
在一些實施例中，各載劑、稀釋劑或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對個體無害之意義上為「可接受的」。通常，醫藥學上可接受之載劑為水性pH緩衝溶液。可充當醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之材料的一些實例包括：水；緩衝劑，例如pKa在約6.0至約8.0範圍內之緩衝劑，例如生理學上可接受之緩衝劑，例如選自磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、甘胺酸-甘胺酸、HEPES、HEPPSO、HEPPS、咪唑、BICINE、TRICINE、Tris及BIS-Tris；糖類，諸如乳糖、海藻糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等張生理食鹽水；漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；胺基酸(例如帶電胺基酸，包括但不限於天冬胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、麩醯胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸)；及醫藥調配物中所採用之其他無毒性相容性物質。潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
在一種特定調配物中，本文所描述之沙狀病毒載體(例如LCMV或皮欽德哺乳動物沙狀病毒載體(PICV)))係在等張水溶液中調配，該水溶液包含在中性或接近中性pH下pKa在約6.0至約8.0範圍內的生物相容性緩衝劑(例如HEPES及NaCl)及非離子界面活性劑(例如PLURONIC® F68 (亦稱為泊洛沙姆(poloxamer) 188))。在一種特定調配物中，本文所描述之沙狀病毒載體(例如LCMV或皮欽德哺乳動物沙狀病毒載體)係在包含pH 7.4之HEPES緩衝劑、NaCl及PLURONIC® F68 (亦稱為泊洛沙姆188)之等張水溶液中調配。Schleiss等人( Clin Vaccine Immunol. 2017年1月5日；24(1):e00300-16)描述在25 mM HEPES、150 mM NaCl、0.01% PLURONIC® F68；pH 7.4)之稀釋劑中LCMV調配LCMV載體，其可用於調配本文所描述之沙狀病毒載體。在低於-60℃下冷凍之前，添加10%最終濃度之山梨糖醇。
醫藥組合物之調配及遞送方法一般根據欲治療之部位及疾病調適。例示性調配物包括但不限於適合於非經腸投與，例如靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下投與之調配物，包括囊封於微胞、脂質體或藥物釋放膠囊(併入經設計以用於緩慢釋放之生物相容性塗層內之活性劑)中之調配物；可攝取調配物；用於局部使用之調配物，諸如乳膏、軟膏及凝膠；及其他調配物，諸如吸入劑、氣霧劑及噴霧劑。在一些實施例中，醫藥組合物調配成用於非經腸，例如靜脈內、皮下，或經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物調配成用於黏膜，例如經頰、鼻內、直腸內及/或陰道內投與。
在某些實施例中，醫藥組合物為無菌的。在某些實施例中，醫藥組合物之pH在4.5至8.5、4.5至6.5、6.5至8.5、6.0至8.0、6.5至8.5範圍內，或pH為約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.5、約8.0或約8.5。在一個實施例中，醫藥組合物之容積滲透濃度在240至260或250至330 mOsmol/L範圍內。在某些實施例中，醫藥組合物為等張或接近等張的。
在一些實施例中，醫藥組合物為液體或固體。在一些實施例中，醫藥組合物包含水性溶液或懸浮液。在一些實施例中，醫藥組合物經凍乾或為冷凍液體。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種另外治療劑，例如第二治療劑，或第二及第三治療劑，用於如本文所描述之組合療法。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含佐劑。可與本文所描述之免疫原性HBV多肽、編碼此類免疫原性HBV多肽之聚核苷酸及表現此類免疫原性HBV多肽之載體共同調配或共同投與的例示性佐劑包括但不限於細胞介素、趨化介素、免疫共刺激分子、類鐸受體促效劑或免疫抑制路徑之抑制劑，如本文及Li等人, Curr Issues Mol Biol. (2017) 22:17-40中所描述。可與本文所描述之免疫原性HBV多肽、編碼此類免疫原性HBV多肽之聚核苷酸及表現此類免疫原性HBV多肽之載體共同調配或共同投與的其他佐劑包括但不限於礦物鹽(例如鋁鹽(例如礬)、磷酸鈣、不完全弗氏佐劑(incomplete Freunds's adjuvant))、脂質粒子(例如MF59、脂質卷(cochleate)、類病毒粒子)、微米粒子(例如病毒顆粒(virosome)、聚乳酸(PLA)、聚[丙交酯-共乙交酯](PLG))、免疫增強劑(例如dsRNA:聚(I:C)、聚IC:LC、單磷醯基脂質A(MPL)、LPS、鞭毛蛋白、咪唑并喹啉：咪喹莫德(R837)、瑞喹莫德(848)、CpG寡去氧核苷酸(ODN)、胞壁醯二肽(MDP)、皂苷(QS-21))及黏膜佐劑(例如霍亂毒素(CT)、不耐熱腸毒素(LTK3及LTR72)、殼聚糖)。可與本文所描述之免疫原性HBV多肽、編碼此類免疫原性HBV多肽之聚核苷酸及表現此類免疫原性HBV多肽之載體共同調配或共同投與的佐劑概述於Apostólico等人, J Immunol Res. (2016) 2016:1459394中。
在一些實施例中，醫藥組合物或免疫原性組合物包含兩種或更多種免疫原性HBV多肽、兩種或更多種編碼此類免疫原性HBV多肽之聚核苷酸或兩種或更多種表現此類免疫原性HBV多肽之載體的混合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種免疫原性HBV多肽、兩種或更多種編碼此類免疫原性HBV多肽之聚核苷酸或兩種或更多種表現此類免疫原性HBV多肽之載體。
在各種實施例中，免疫原性組合物包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，免疫原性組合物包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，免疫原性組合物包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
就免疫原性組合物中之核心-sAg融合多肽而言，在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29或90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
視需要或所需，HBV聚合酶多肽突變體及HBV核心-sAg融合蛋白可以在1:10至10:1範圍內，例如在1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1範圍內之比提供於免疫原性組合物中。在各種實施例中，比可以空斑形成單位(PFU)、病灶形成單位(FFU)、感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)之單位量測。
在各種實施例中，一或多種聚核苷酸為DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽或HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及(b)第二病毒表現載體包含編碼如所描述之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。視需要或所需，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體可以在1:10至10:1範圍內，例如在1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1範圍內之比提供。
在一些實施例中，免疫原性組合物包含在每毫升約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)範圍內，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp的第一病毒表現載體及第二病毒表現載體中之各者。
在各種實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之分類科：腺病毒科、沙狀病毒科、疱疹病毒科(例如巨細胞病毒)、痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))、黃病毒科(例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(例如α病毒)。在各種實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體可來自相同分類科或來自不同分類科。舉例而言，在一些實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體均來自腺病毒科、沙狀病毒科或痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。
在一些實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))之沙狀病毒載體。
在各種實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。在一些實施例中，免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製減弱型。 6 . 治療方法
進一步提供用於在有需要個體中引發對人類B型肝炎病毒(HBV)之免疫反應的方法。亦提供在有需要個體中治療或預防人類B型肝炎病毒(HBV)之方法。亦提供抑制經感染個體中HBV複製之方法。進一步提供用於降低與HBV感染相關之病毒負荷的方法。在各種實施例中，方法包含向個體投與有效量之如本文所描述之免疫原性組合物。在各種實施例中，「個體(subject/individual)」係人類、土拔鼠、北京鴨(Peking duck)、小鼠或非人類靈長類動物(例如黑猩猩)。
如本文所用之「治療(treatment/treat/treating)」係指用於獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括但不限於緩解症狀及/或減輕症狀之程度，延緩進展及/或阻止症狀惡化，該症狀與疾病或病狀相關。「治療」可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，及/或減輕疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如使疾病或病狀穩定，延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退，改善疾病病況，延緩疾病進展，提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所用之「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。此延緩可具有不同時間長度，視疾病病史及/或所治療之個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延緩可實際上涵蓋預防，此係因為個體不發展疾病或病狀。
如本文所用之「預防(prevent/prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不發展的療法。因此，「預防」係關於在個體中可偵測到疾病病徵之前向個體投與治療(例如投與治療物質) (例如在個體中不存在可偵測感染物(例如病毒)下向個體投與治療物質)。個體可為具有發展疾病或病症之風險之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關之一或多個風險因素之個體。因此，在某些實施例中，術語「預防HBV感染」係指向不具有可偵測之HBV感染之個體投與抗HBV治療物質。應理解，抗HBV預防性療法之個體可為具有感染HBV病毒之風險的個體。亦應理解，預防不需要100%成功率。在一些情況下，預防可理解為降低感染風險，而非完全消除感染發生。
如本文所用之術語「治療有效量」及「有效量」係指可有效引發所需生物或醫學反應之量，包括當向個體投與以治療疾病時足以實現針對該疾病之此類治療的免疫原性組合物之量。有效量將視免疫原性組合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體的年齡、體重等而定。有效量可包括一系列量。有效量可呈一或多次劑量，亦即，單次劑量或多次劑量可為達成所需治療終點所需。在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成合乎需要或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。任何共同投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如累加或協同效應)而減少。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼如本文所描述之截短HBV聚合酶多肽，或如本文所描述之HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及(b)第二病毒表現載體包含編碼如本文所描述之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
就所投與之免疫原性組合物中之核心-sAg融合多肽而言，在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29、89、90或92之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之分類科：腺病毒科、沙狀病毒科、疱疹病毒科(例如巨細胞病毒)、痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))、黃病毒科(例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(例如α病毒)，如上文及本文所描述。在各種實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體可來自相同分類科或來自不同分類科。舉例而言，在一些實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體均來自腺病毒科、沙狀病毒科或痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。
在一些實施例中，第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。在一些實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。在一些實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))之沙狀病毒載體。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。在一些實施例中，所投與之免疫原性組合物中之第一病毒表現載體及第二病毒表現載體係複製減弱型。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，所投與之免疫原性組合物包含混合物，其包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此類免疫原性組合物可以初次免疫組合物及/或以增強免疫組合物投與。
在各種實施例中，個體感染HBV，疑似感染HBV，或具有感染HBV之風險。如本文所用之「具有風險之個體」係指具有發展待治療之病狀之風險的個體。「具有風險」之個體可患有或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可顯示或可不顯示可偵測之疾病。「具有風險」表示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知的。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病或病狀之機率。在各種實施例中，個體慢性感染HBV，例如感染HBV長於6個月。通常，個體罹患慢性B型肝炎感染，不過治療急性感染HBV之人係在本發明之範疇內。因此，在一些實施例中，個體急性感染HBV。在一些實施例中，個體共同感染D型肝炎病毒(HDV)。
在各種實施例中，個體可為無症狀。在一些實施例中，個體經歷或展現與HBV感染相關之症狀。HBV之症狀可包括例如黃疸、皮膚中可見腫脹血管網、深色(例如橙色或棕色)尿液、淡色糞便、發燒、持續疲勞、不適、腹痛、腹水、食慾不振、噁心及嘔吐。慢性感染HBV會引起一或多種症狀，包括例如肝衰竭、肝癌、肝纖維化及肝硬化。一或多次投與如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物可預防、延緩、緩解、緩和、抑制、逆轉或消除與HBV感染相關或由HBV感染引起之一或多種症狀。
在一些實施例中，免疫原性組合物經由選自靜脈內、肌肉內、皮內、皮下及黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)之途徑投與。
在一些實施例中，免疫原性組合物之投與劑量包含在每毫升約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)範圍內，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp的第一病毒表現載體及第二病毒表現載體中之各者。在一些實施例中，方法需要每隔一週(Q2W)或每月(Q4W)每次投藥靜脈內或肌肉內投與約10 6至約10 8個病毒FFU或PFU或IU或vp。
在一些實施例中，方法包含初次免疫-增強免疫方案。在一些實施例中，初次免疫-增強免疫方案需要在第一時間點投與初次免疫組合物及在一或多個後續時間點投與一或多種增強免疫組合物。視需要，方法可能需要重複初次免疫-增強免疫方案反覆一或多次。在各種實施例中，初次免疫組合物與一或多種增強免疫組合物之投與隔開至少1週且長達相隔至少2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。視需要，免疫原性組合物之劑量或給藥頻率可在治療過程內基於投藥醫師之判斷來調節。視需要，個體可經多次投與治療，歷時至少約2週至3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月或更長之時段，或直至個體之血清或血漿中sAg不再可偵測。
在一些實施例中，一或多次投與一或多種如本文所描述之免疫原性多肽，或一或多種編碼一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的聚核苷酸，或一或多種表現一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的載體，視情況與一或多種本文所描述之另外治療劑一起投與之後，個體在不存在抗病毒治療之情況下不展現HBV之症狀至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更長。在一些實施例中，一或多次投與一或多種如本文所描述之免疫原性多肽，或一或多種編碼一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的聚核苷酸，或一或多種表現一或多種如本文所描述之免疫原性多肽的載體，視情況與一或多種本文所描述之另外治療劑一起投與之後，在不存在抗病毒治療之情況下個體之血清或血漿中sAg不再可偵測，持續至少6個月，例如至少1年、至少2年、至少3年或更長。
視需要或所需，初次免疫組合物與增強免疫組合物可包含相同免疫原性組合物或不同免疫原性組合物。在各種實施例中，初次免疫組合物與增強免疫組合物包含相同一或多種多肽及相同表現載體(例如病毒表現載體)。在一些實施例中，初次免疫組合物與增強免疫組合物包含不同多肽及/或不同表現載體(例如病毒表現載體)。舉例而言，在一些實施例中，初次免疫組合物與增強免疫組合物包含相同一或多種多肽及不同表現載體(例如來自一分類科內不同病毒物種之病毒載體、來自不同分類科之病毒載體、具有不同複製能力之病毒載體)。在一些實施例中，初次免疫組合物與增強免疫組合物包含不同免疫原性多肽及相同表現載體(例如病毒表現載體)。
在一些實施例中，方法包含用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。在一些實施例中，初次免疫-增強免疫方案包含： a)用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種聚核苷酸之增強免疫組合物進行增強免疫，其中一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA； b)用包含一或多種聚核苷酸之初次免疫組合物進行初次免疫，其中一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； c)用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； d)用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種複製缺乏型病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種複製缺乏型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； e)用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫，其中初次免疫組合物中之一或多種複製減弱型病毒表現載體及增強免疫組合物中之一或多種複製減弱型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； f)用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； g)用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； h)用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； i)用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； j)用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； k)用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； l)用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； m)用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； n)用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； o)用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； p)用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；或 q)用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。
在一些實施例中，方法包含用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。在一些實施例中，初次免疫-增強免疫方案包含： a)用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； b)用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫； c)用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫；或 d)用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒(PICV)病毒表現載體之增強免疫組合物進行增強免疫。
在各種實施例中，初次免疫組合物及增強免疫組合物包含如本文所描述之免疫原性組合物。
在一些實施例中，個體不接受抗病毒療法或抗病毒療法在投與一或多種免疫原性組合物之前中斷。在一些實施例中，抗病毒療法在一或多次投與組合物之後中斷。
在一些實施例中，治療方法在個體中活化靶向一或多種HBV多肽抗原決定基之CD8+ T細胞。在一些實施例中，治療方法在個體中引發結合一或多種HBV多肽之抗體的產生。 7 . 組合療法
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑組合或與共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與兩種另外治療劑組合或與共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與三種另外治療劑組合或與共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與四種另外治療劑組合或與共同投與。一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
如本文所用之「共同投與」係指在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物。舉例而言，投與本文所揭示之免疫原性組合物與投與一或多種另外治療劑相差數秒、數分鐘或數小時以內。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明之免疫原性組合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明之免疫原性組合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在一些實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物。
共同投與如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種另外治療劑一般係指同時或依序投與本文所揭示之免疫原性組合物及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之各藥劑存在於患者體內。
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種如本文所描述之另外治療劑組合或共同投與，組合物之組分按同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑組合或共同投與：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、免疫檢查點抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4)抑制劑、親環蛋白(cyclophilin)抑制劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、法尼醇(farnesoid) X受體(FXR)促效劑、STING促效劑、抗HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-二氧酶(IDO)路徑抑制劑、ZCCHC14抑制劑、三級淋巴聚集體誘導劑、核酸聚合物(例如NAP及STOPS)、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑、離胺酸去甲基酶(KDM)抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑、基因療法及細胞療法、基因編輯劑、細胞療法、TCR-T細胞療法，及其他HBV藥物。
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物可與以下中之一或多者組合或共同投與：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療性抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARPins®、抗pMHC類TCR抗體、DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、抗體-藥物結合物(ADC)、靶向HBV之基因修飾劑或基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如具有嵌合抗原受體(CAR)之T細胞、NK細胞、巨噬細胞)及TCR-T (工程改造T細胞受體)或其任何組合。
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑組合或共同投與，另外治療劑例如3-二氧酶(IDO)抑制劑、脂蛋白元A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴球衰減子抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白異位調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV核糖核酸酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大型套膜蛋白調節劑、B型肝炎大型套膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、細胞凋亡抑制蛋白家族蛋白質(IAP)抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配位體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G成員1抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、Na+-牛膽酸鹽共輸送多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、OX-40受體促效劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、反轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激因子(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α1配位體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9促效劑或基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑，及其組合。 HBV 抑制性抗病毒藥物
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種抗病毒劑組合或共同投與。在一些實施例中，一或多種抗病毒劑選自由以下組成之群：拉米夫定(LAM)、阿德福韋雙匹酯(ADV)、因提弗(ETV)、替比夫定(LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯與安卓西他賓(TRUVADA®)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋與索非布韋(HARVONI®)。 其他 HBV 藥物
可組合或共同投與之用於治療HBV的其他藥物之實例包括α-羥基環庚三烯酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米沃替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、反丁烯二酸NCO-48、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002及ZH-2N，及以下中所揭示之化合物：US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)。
可組合或共同投與之用於治療HBV的組合藥物之實例包括反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯與安卓西他賓(TRUVADA®)、雷迪帕韋與索非布韋(HARVONI®)；ABX-203 (NASVAC)、拉米夫定及PEG-IFNα；阿德福韋與PEG-IFNα；及INO-1800 (INO-9112與RG7944)。 HBV 疫苗
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物，係與一或多種HBV疫苗組合或共同投與。可組合或共同投與(例如在初次免疫-追加免疫預防方案中)之HBV疫苗包括預防性疫苗及治療性疫苗兩者。HBV預防性疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B ®、重組B型肝炎疫苗(肌肉內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(漢遜多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌肉內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、宜泰(Yi Tai)、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008及DTaP-rHB-Hib疫苗。
可組合或共同投與(例如在初次免疫-追加免疫預防方案中)之HBV治療性疫苗的實例包括HBsAG-HBIG複合體、ARB-1598、Bio-Hep-B、abi-HB (靜脈內)、ABX-203 (NASVAC)、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2 (HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑化疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、基於重組VLP之治療性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A (ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300 (ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh初次免疫及MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh追加免疫)、Lm HBV及BM32 (Tulaeva等人, EBioMedicine (2020) 102953)。HBV沙狀病毒疫苗描述於例如WO2017076988及WO2017198726中。 HBV DNA 聚合酶抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種聚合酶抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之HBV DNA聚合酶抑制劑的實例包括阿德福韋(HEPSERA®)、安卓西他賓(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙匹酯、反丁烯二酸替諾福韋雙匹酯、替諾福韋十八烷氧基乙基酯、CMX-157、替諾福韋埃利代(exalidex)、拜斯福韋(besifovir)、因提弗(BARACLUDE ®)、順丁烯二酸因提弗、替比夫定(TYZEKA ®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(EPIVIR-HBV ®)、疊氮膦、泛昔洛韋(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、AiB-001及HS-10234。 免疫調節劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種免疫調節劑(例如免疫檢查點抑制劑、腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族(TNFRSF)促效劑、免疫刺激劑，例如TLR促效劑)組合或共同投與。可組合或共同投與之免疫調節劑的實例包括瑞他立德(rintatolimod)、鹽酸艾咪朵爾(imidol hydrochloride)、因加容(ingaron)、德瑪韋(dermaVir)、普拉昆(plaquenil) (羥基氯奎(hydroxychloroquine))、普留淨(proleukin)、羥脲、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil；MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚伸乙亞胺(PEI)、吉朋(Gepon)、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785及對應前藥RO-702053、RG-7854、RO-6871765、AIC-649及IR-103。 類鐸受體 ( TLR ) 促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種類鐸受體(TLR)之促效劑或刺激劑組合或共同投與。在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與TLR之促效劑組合或共同投與，TLR之促效劑例如以下之促效劑：TLR1 (NCBI基因ID：7096)、TLR2 (NCBI基因ID：7097)、TLR3 (NCBI基因ID：7098)、TLR4 (NCBI基因ID：7099)、TLR5 (NCBI基因ID：7100)、TLR6 (NCBI基因ID：10333)、TLR7 (NCBI基因ID：51284)、TLR8 (NCBI基因ID：51311)、TLR9 (NCBI基因ID：54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID：81793)、TLR11、TLR12及TLR13。
可組合或共同投與之TLR3促效劑的實例包括瑞他立德、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
可組合或共同投與之TLR4促效劑的實例包括G-100及GSK-1795091。
可組合或共同投與之實例TLR7促效劑包括AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫德)、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、特拉莫德(telratolimod) (MEDI-9197)、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、RO-7011785及對應前藥RO-702053，及以下中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。
可組合或共同投與之實例雙重TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262、特拉莫德及BDB-001。
可共同投與之實例TLR8促效劑包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、特拉莫德(MEDI-9197)、莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、賽甘莫德(selgantolimod) (GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、SBT6050，及以下中所揭示之化合物：US2016289229 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利案第9670205號(Gilead Sciences, Inc.)、US20160289229 (Gilead Sciences, Inc.)、WO2017/048727 (Gilead Sciences, Inc.)、US20180065938 (Gilead Sciences, Inc.)及US20180086755 (Gilead Sciences, Inc.)。
可組合或共同投與之實例TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)及PUL-042。
可組合或共同投與之TLR7、TLR8及TLR9調節劑的另外實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017047769 (Teika Seiyaku)、WO2015014815 (Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144 (Gilead Sciences Inc)、WO2015162075 (Roche)、WO2017034986 (University of Kansas)、WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743 (Roche)、WO2018089695 (Dynavax Technologies)、WO2016055553 (Roche)、WO2015168279 (Novartis)、WO2016107536 (Medshine Discovery)、WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607 (Merck)、WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112 (Roche)、WO2018078149 (Roche)、WO2017040233 (3M Co)、WO2016141092 (Gilead Sciences)、WO2018049089 (BristolMyers Squibb)、WO2015057655 (Eisai Co Ltd)、WO2017001307 (Roche)、WO2018005586 (BristolMyers Squibb)、WO201704023 (3M Co)、WO2017163264 (Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081 (Novartis)、WO2016142250 (Roche)、WO2015168269 (Novartis)、WO201804163 (Roche)、WO2018038877 (3M Co)、WO2015057659 (Eisai Co Ltd)、WO2017202704 (Roche)、WO2018026620 (BristolMyers Squibb)、WO2016029077 (Janus Biotherapeutics)、WO201803143 (Merck)、WO2016096778 (Roche)、WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866 (University of Minnesota)、WO2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319 (Janssen Sciences)、WO2017216054 (Roche)、WO2017202703 (Roche)、WO2017184735 (IFM Therapeutics)、WO2017184746 (IFM Therapeutics)、WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780 (University of Kansas)、WO2015023958 (University of Kansas)。
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與TLR7、TLR8或TLR9促效劑組合或與共同投與。 干擾素 α 受體配位體
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種干擾素α受體配位體組合或共同投與。可組合或共同投與之干擾素α受體配位體的實例包括干擾素α-2b (INTRON A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS®)、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α1b (HAPGEN®)、維爾多納(Veldona)、因氟拉度(Infradure)、羅飛龍(Roferon)-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、艾爾吉隆(Algeron)、阿爾法隆(Alfarona)、因加容(干擾素γ)、rSIFN-co (重組超化合物干擾素)、Ypeg干擾素(Ypeginterferon) α-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素(peginterferon) α-2b (PEG-INTRON®)、拜氟隆(Bioferon)、樂複能(Novaferon)、因木塔(Inmutag) (因氟隆(Inferon))、MULTIFERON®、干擾素α-n1 (HUMOFERON®)、干擾素β-1a (AVONEX®)、沙氟隆(Shaferon)、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α2 (CJ)、拉氟隆(Laferonum)、VIPEG、布勞氟隆(BLAUFERON)-A、布勞氟隆-B、因特瑪斯α (Intermax Alpha)、瑞爾迪隆(Realdiron)、蘭斯秦(Lanstion)、匹伽氟隆(Pegaferon)、PD氟隆(PDferon)-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素(alfainterferona) 2b、卡爾氟隆(Kalferon)、匹格納咯(Pegnano)、氟隆雪(Feronsure)、派吉海(PegiHep)、干擾素α2b (Zydus-Cadila)、干擾素α2a、奧替派(Optipeg) A、瑞阿法(Realfa) 2B、瑞力氟隆(Reliferon)、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、羅派干擾素(ropeginterferon) α-2b、rHSA-IFN α-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α2a融合蛋白)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α2b、重組人類干擾素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、里阿非隆(Reaferon)-EC、普羅喹氟(Proquiferon)、優尼氟隆(Uniferon)、優瑞福(Urifron)、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、安特氟隆(Anterferon)、山氟隆(Shanferon)、雷氟隆(Layfferon)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(INTEFEN)、賽諾金(SINOGEN)、福康泰(Fukangtai)、匹格斯塔(Pegstat)、rHSA-IFN α-2b、SFR-9216及因特波(Interapo) (因特帕(Interapa))。 玻尿酸酶抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種玻尿酸酶抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之玻尿酸酶抑制劑的實例包括阿斯君默(astodrimer)。 B 型肝炎 表面抗原 ( HBsAg ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種HBsAg抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之HBsAg抑制劑的實例包括AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006，及REP-9AC'。可組合或共同投與之HBsAg分泌抑制劑的實例包括BM601、GST-HG-131、AB-452及ALG-010093。 親環蛋白抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種親環蛋白抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之親環蛋白抑制劑的實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，及US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)中所揭示之化合物。 HBV 病毒進入抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種HBV病毒進入抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之HBV病毒進入抑制劑的實例包括布樂韋替(bulevirtide) (海普德西(Hepcludex)；米魯德西(Myrcludex) B)。 抑制性核酸
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種特異性靶向HBV聚核苷酸之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))組合或共同投與。在一些實施例中，HBV聚核苷酸編碼及HBV蛋白(亦即，在HBV基因體內之編碼區中)。 靶向病毒 mRNA 之反義寡核苷酸
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種反義寡核苷酸組合或共同投與。可組合或共同投與之靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸的實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701及RG-6004。 短干擾 RNA ( siRNA )
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種特異性靶向HBV聚核苷酸之siRNA組合或共同投與。可組合或共同投與之特異性靶向HBV聚核苷酸之siRNA的實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084 (PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989 (ARO-HBV)、STSG-0002、LUNAR-HBV及DCR-HBVS (DCR-S219)。 DNA 導引 RNA 干擾 ( ddRNAi )
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種特異性靶向HBV聚核苷酸之ddRNAi組合或共同投與。可組合或共同投與之特異性靶向HBV聚核苷酸之ddRNAi的實例包括BB-HB-331。 核酸內切酶調節劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種核酸內切酶調節劑組合或共同投與。可組合或共同投與之核酸內切酶調節劑的實例包括PGN-514。 核糖核苷酸還原酶抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種核糖核苷酸還原酶抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之核糖核苷酸還原酶之抑制劑的實例包括曲美多斯(Trimidox)。 非核苷反轉錄酶抑制劑 ( NNRTI )
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種NNRTI組合或共同投與。可組合或共同投與之NNRTI的實例包括WO2018118826 (Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)、WO2008005555 (Gilead)中所揭示之化合物。 HBV 複製抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種HBV複製抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之HBV複製抑制劑的實例包括GP-31502、異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及新甘帖(Xingantie)。 共價閉合環狀 DNA ( cccDNA ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種cccDNA抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之cccDNA抑制劑的實例包括BSBI-25、ccc-R08及CHR-101。 法尼醇 X 受體 ( FXR ) 促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種FXR促效劑組合或共同投與。可組合或共同投與之FXR促效劑的實例包括EYP-001、希勒氟索(cilofexor) (GS-9674)、EDP-305、MET-409、曲匹氟索(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及GS-8670。 抗 HBV 抗體
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種特異性結合至HBV抗原，包括在主要組織相容分子(MHC)中呈現之HBV肽分子(pMHC)的抗體組合或共同投與。可組合或共同投與之靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體的實例包括冷維單抗(lenvervimab) (GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV海帕布林(Hepabulin) SN及完全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。可組合或共同投與之靶向HBV X蛋白(HBx)的抗體描述於例如Kornyeyev等人, J Virol. 2019年7月30日；93(16). pii: e00248-19中。
可組合或共同投與之HBV抗體，包括單株抗體及多株抗體的實例包括努特徹(Zutectra)、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big (B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、寶甘靈(Hepatect) CP、海帕甘(HepaGam) B、易甘替(igantibe)、硫力瓦(Niuliva)、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及福韋普(Fovepta) (BT-088)。
可組合或共同投與之完全人類單株HBV抗體的實例包括HBC-34。
可組合或共同投與之針對HBV病毒肽/第I類主要組織相容複合體(MHC) (pMHC)複合體的抗體描述於例如Sastry等人, J Virol. 2011年3月；85(5):1935-42及WO2011062562中。 CCR2 趨化介素拮抗劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種CCR2趨化介素拮抗劑組合或共同投與。可組合或共同投與之CCR2趨化介素拮抗劑的實例包括丙帕鍺(propagermanium)。 胸腺素促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種胸腺素促效劑，例如重組胸腺素α-1組合或共同投與。可組合或共同投與之胸腺素促效劑的實例包括胸腺法新(Thymalfasin)及重組胸腺素α1 (GeneScience)。重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。 介白素受體促效劑 ( 例如細胞介素 )
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑組合或共同投與。在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種選自由以下組成之群的細胞介素組合或共同投與：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IL-24及其變異體。可組合或共同投與之IL-2受體促效劑的實例包括普留淨(阿地介白素(aldesleukin)，IL-2)；西莫介白素(celmoleukin)；聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214)；IL-2之經修飾變異體(例如THOR-707)、貝加德留淨(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101及Neo-2/15。可組合或共同投與之IL-15受體促效劑的實例包括ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15辛索林(Synthorin) (聚乙二醇化Il-15)、P-22339及IL-15-PD-1融合蛋白N-809。可組合或共同投與之IL-7受體促效劑的實例包括CYT-107。 核蛋白調節劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種核蛋白調節劑組合或共同投與。核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。可組合或共同投與之核蛋白調節劑的實例包括GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11及DVR-23。
可組合或共同投與之衣殼抑制劑的實例包括ALG-000184、ABI-H0731、NVR 3-778，及以下中所揭示之化合物：US2018161307 (Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057 (Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、WO2017198744 (Roche)、US 20170334882 (Novira)、US20170334898 (Roche)、WO2017202798 (Roche)、WO2017214395 (Enanta)、WO2018001944 (Roche)、WO2018001952 (Roche)、WO2018005881 (Novira)、WO2018005883 (Novira)、WO2018011100 (Roche)、WO2018011160 (Roche)、WO2018011162 (Roche)、WO2018011163 (Roche)、WO2018036941 (Roche)、WO2018043747 (Kyoto Univ)、US20180065929 (Janssen)、WO2016168619 (Indiana University)、WO2016195982 (The Penn State Foundation)、WO2017001655 (Janssen)、WO2017048950 (Assembly Biosciences)、WO2017048954 (Assembly Biosciences)、WO2017048962 (Assembly Biosciences)、US20170121328 (Novira)、US20170121329 (Novira)。
可組合或共同投與之轉錄物抑制劑的實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017013046 (Roche)、WO2017016960 (Roche)、WO2017017042 (Roche)、WO2017017043 (Roche)、WO2017061466 (Toyoma chemicals)、WO2016177655 (Roche)、WO2016161268 (Enanta)、WO2017001853 (Redex Pharma)、WO2017211791 (Roche)、WO2017216685 (Novartis)、WO2017216686 (Novartis)、WO2018019297 (Ginkgo Pharma)、WO2018022282 (Newave Pharma)、US20180030053 (Novartis)、WO2018045911 (Zhejiang Pharma)。 先天性免疫活化劑
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種先天性免疫活化劑組合或共同投與。在各種實施例中，一或多種先天性免疫活化劑包含選自由以下組成之群之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。在一些實施例中，方法需要共同投與GS-3583及/或GS-9992。在一些實施例中，方法需要組合或共同投與FLT3促效劑，例如GS-3583或CDX-301。 STING 促效劑、 RIG - I 及 NOD2 調節劑
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與干擾素反應cGAMP相互作用子刺激因子1 (STING或STING1；NCBI基因ID：340061)促效劑組合或共同投與。在一些實施例中，STING/STING1促效劑或活化劑選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二-AMP。可組合或共同投與之STING促效劑的實例包括以下中所揭示之化合物：WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssen)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)、WO2018060323 (Boehringer)。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為視黃酸誘導性基因1 (RIG-I)、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID：23586)組合或共同投與。可組合或共同投與之例示性RIG-I促效劑包括索那吉韋(inarigivir soproxil) (SB-9200；GS-9992)；SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170及RGT-100。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2；NCBI基因ID：64127)促效劑，諸如索那吉韋(SB-9200；GS-9992)及IR-103組合或共同投與。 磷脂醯肌醇 3 - 激酶 ( PI3K ) 抑制劑
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與以下之抑制劑組合或共同投與：磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA，CLAPO，CLOVE，CWS5，MCAP，MCM，MCMTC，PI3K，PI3K-α，p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元β (PIK3CB，P110BETA，PI3K，PI3KBETA，PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元γ (PIK3CG，PI3CG，PI3K，PI3Kγ，PIK3，p110γ，p120-PI3K；基因ID：5494)；及/或磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元δ (PIK3CD，APDS，IMD14，P110DELTA，PI3K，p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括但不限於ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、必米昔布(bimiralisib) (PQR309)、布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、BYL719 (艾培昔布(alpelisib))、羧胺三唑乳清酸(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、DS-7423、杜維昔布(duvelisib) (IPI-145)、非米斯他(fimepinostat) (CUDC-907)、吉達昔布(gedatolisib) (PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084 (RG7666)、GDC-0077、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、艾德昔布(idelalisib) (Zydelig®)、INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、NERLYNX® (奈拉替尼(neratinib))、奈米昔布(nemiralisib) (GSK2269557)、奧米昔布(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、OXY111A、帕努昔布(panulisib) (P7170、AK151761)、PA799、哌立福新(perifosine) (KRX-0401)、皮拉昔布(Pilaralisib) (SAR245408；XL147)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate) (XC-302)、SAR260301、塞來昔布(seletalisib) (UCB-5857)、賽拉昔布(serabelisib) (INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、RG7604、瑞戈替布鈉(rigosertib sodium) (ON-01910鈉)、RP5090、特納昔布(tenalisib) (RP6530)、RV-1729、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、溫布昔布(umbralisib) (TGR-1202)、TGX221、沃塔昔布(voxtalisib) (SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474，以及以下中所描述之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)。 免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合或共同投與。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正面地調節T細胞或NK細胞活化，且防止經感染細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可加強免疫檢查點抑制劑在感染性治療劑中之作用。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如評述於Xu等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110中)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如評述於Davis等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75及Chiossone等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688中)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限於CD27 (NCBI基因ID：939)；CD70 (NCBI基因ID：970)；CD40 (NCBI基因ID：958)；CD40LG (NCBI基因ID：959)；CD47 (NCBI基因ID：961)；CD48 (SLAMF2；NCBI基因ID：962)；含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H；NCBI基因ID：126259)；CD84 (LY9B，SLAMF5；NCBI基因ID：8832)；CD96 (NCBI基因ID：10225)；CD160 (NCBI基因ID：11126)；MS4A1 (CD20；NCBI基因ID：931)；CD244 (SLAMF4；NCBI基因ID：51744)；CD276 (B7H3；NCBI基因ID：80381)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4；NCBI基因ID：79679)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA；NCBI基因ID：64115)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3；NCBI基因ID：152404)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6；NCBI基因ID：374383)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7；NCBI基因ID：11148)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278；NCBI基因ID：29851)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2；NCBI基因ID：23308)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40；NCBI基因ID：7293)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L；NCBI基因ID：7292)；TNFRSF8 (CD30；NCBI基因ID：943)；TNFSF8 (CD30L；NCBI基因ID：944)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1；NCBI基因ID：8797)；TNFRSF9 (CD137；NCBI基因ID：3604)；TNFSF9 (CD137L；NCBI基因ID：8744)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2；NCBI基因ID：8795)；TNFRSF10 (TRAIL；NCBI基因ID：8743)；TNFRSF14 (HVEM，CD270；NCBI基因ID：8764)；TNFSF14 (HVEML；NCBI基因ID：8740)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA)；NCBI基因ID：151888)；TNFRSF17 (BCMA，CD269；NCBI基因ID：608)；TNFSF13B (BAFF；NCBI基因ID：10673)；TNFRSF18 (GITR；NCBI基因ID：8784)；TNFSF18 (GITRL；NCBI基因ID：8995)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA；NCBI基因ID：100507436)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB；NCBI基因ID：4277)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1；NCBI基因ID：29126)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1；NCBI基因ID：5133)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152；NCBI基因ID：1493)；CD80 (B7-1；NCBI基因ID：941)；CD28 (NCBI基因ID：940)；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112；NCBI基因ID：5819)；CD226 (DNAM-1；NCBI基因ID：10666)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155；NCBI基因ID：5817)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R；NCBI基因ID：79037)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4；NCBI基因ID：91937)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3；NCBI基因ID：84868)；半乳糖凝集素9 (LGALS9；NCBI基因ID：3965)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223；NCBI基因ID：3902)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150；NCBI基因ID：6504)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3；NCBI基因ID：4063)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352；NCBI基因ID：114836)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319；NCBI基因ID：57823)；UL16結合蛋白1 (ULBP1；NCBI基因ID：80329)；UL16結合蛋白2 (ULBP2；NCBI基因ID：80328)；UL16結合蛋白3 (ULBP3；NCBI基因ID：79465)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A；NCBI基因ID：3821)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314；NCBI基因ID：22914)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C；NCBI基因ID：3822)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E；NCBI基因ID：3823)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F；NCBI基因ID：8302)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1；NCBI基因ID：3802)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2；NCBI基因ID：3803)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3；NCBI基因ID：3804)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1，KIR，CD158E1；NCBI基因ID：3811) (例如利瑞路單抗(Lirilumab) (IPH2102/BMS-986015)、IPH-4102)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1；NCBI基因ID：3824)。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合或共同投與。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4，SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。參見例如Xu等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合或共同投與。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑活化劑組合或共同投與。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4，SLAMF4)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75；Fang等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。 細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4 ( CTLA4 ) 之抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4) (CD152；NCBI基因ID：1493)之抑制劑組合或共同投與。可共同投與之CTLA4之抑制劑的實例包括但不限於伊派利單抗、曲美單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、AGEN2041、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、JHL-1155，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。 PD - L1 ( CD274 ) 或 PD - 1 ( PDCD1 ； CD279 ) 之 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種計劃性細胞死亡1配位體1 (PD-L1；CD274；NCBI基因ID：29126)或計劃性細胞死亡1 (PD-1；PDCD1；CD279；NCBI基因ID：5133)之抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑的實例包括但不限於賽帕利單抗(AB122)、派姆單抗、納武單抗、賽咪單抗、皮立珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗(MSB0010718C)、ASC22、德瓦魯單抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317 (緹勒珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084 (PD-L1反義寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利單抗(envafolimab) (KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、GNS-1480 (表皮生長因子受體拮抗劑；計劃性細胞死亡配位體1抑制劑)、M-7824 (PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
可組合或共同投與之PD-1抑制劑的實例進一步包括以下中所揭示之化合物：WO2017112730 (Incyte Corp)、WO2017087777 (Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co)、WO201317322 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286 (Incyte Corp)、WO2018119266 (Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236 (Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848 (BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual)、WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464 (Incyte Corp)、WO2016019232 (3M Co; Individual; Texas A&M University System)、WO2015160641 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669 (Incyte Corp)、WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783 (Incyte Corp)、WO2016100608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976 (Incyte Corp)、WO2017070089 (Incyte Corp)、WO2018044963 (BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789 (Incyte Corp)、WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505 (BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944 (Incyte Corp；Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961 (Incyte Corp)、WO2017106634 (Incyte Corp)、WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018026971 (Arising International)。
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如抗體或其片段，或抗體模擬物)抑制劑組合或共同投與。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之有機小分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。小分子PD-L1抑制劑之另外實例包括美國公開案第US2018305315號(Gilead Sciences)、第US2020017471號(Gilead Sciences)及第US2019270727號(Gilead Sciences)中所揭示之抑制劑。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。 具有 Ig 域及 ITIM 域之 T 細胞免疫受體 ( TIGIT ) 的抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT) (NCBI基因ID：201633)的抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之實例抗TIGIT抗體包括厄提吉利單抗(etigilimab)、BMS-986207、替拉格魯單抗(tiragolumab) (亦稱為MTIG-7192A；RG-6058；RO 7092284)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、AB154、MG1131及EOS884448 (EOS-448)。 TNF 受體超家族 ( TNFRSF ) 成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之一或多種促效劑組合或共同投與，該一或多種促效劑例如以下中之一或多者的促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4 (OX40，CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9 (4-1BB，CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C (CD263，TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D (CD264，TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A (CD265，RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16 (NGFR，CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17 (BCMA，CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18 (GITR，CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21 (CD358，DR6，NCBI基因ID：27242)及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID：8718)。
可共同投與之實例抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所描述之抗體。
可組合或共同投與之實例抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括但不限於RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，組合或共同投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可組合或共同投與之實例抗TNFRSF9 (4-1BB，CD137)抗體包括但不限於烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN-2373及ADG-106。
可組合或共同投與之實例抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所描述之抗體。在一些實施例中，共同投與共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。此類抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中。 吲哚胺 - 吡咯 - 2 , 3 - 二氧酶 ( IDO1 ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與一或多種吲哚胺2,3-二氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)之抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之IDO1抑制劑的實例包括但不限於BLV-0801、艾帕斯塔(epacadostat)、雷米諾他(resminostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916，及US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)中所揭示之化合物。 LAG - 3 及 TIM - 3 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與抗TIM-3抗體，諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390組合或共同投與。在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與抗LAG-3 (淋巴球活化)抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385組合或共同投與。 細胞凋亡抑制蛋白家族蛋白質 ( IAP )
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與細胞凋亡抑制蛋白家族蛋白質(IAP)組合或共同投與。IAP抑制劑之實例包括APG-1387。 布魯頓氏酪胺酸激酶 ( BTK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與布魯頓酪胺酸激酶(BTK，AGMX1，AT，ATK，BPK，IGHD3，IMD1，PSCTK1，XLA；NCBI基因ID：695)之抑制劑組合或共同投與。BTK抑制劑之實例包括但不限於(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、ABBV-105、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、AC-058、AC-0025、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib) (PCI-32765、CRA-032765)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、BGB-3111、CB988、HM71224、KBP-7536、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、ML-319、MSC-2364447、PRN-1008、RDX-022、RG-7845、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、維卡替尼(vecabrutinib) (SNS-062)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12，及US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中所揭示之化合物。 離胺酸去甲基酶 ( KDM ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與離胺酸去甲基酶(KDM)之抑制劑組合或共同投與。可組合或共同投與之KDM5抑制劑的實例包括以下中所揭示之化合物：WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)、US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)及WO2014164708 (Quanticel)。
可組合或共同投與之KDM1抑制劑的實例包括US9186337B2 (Oryzon Genomics)中所揭示之化合物、GSK-2879552、RG-6016及ORY-2001。 精胺酸酶抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與精胺酸酶抑制劑組合或共同投與。精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及雷米諾他。 雙特異性及三特異性自然殺手 ( NK ) 細胞接合子
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與針對NK細胞活化受體之雙特異性NK細胞接合子(BiKE)或三特異性NK細胞接合子(TriKE) (例如不具有Fc)或雙特異性抗體(例如具有Fc)組合或共同投與，NK細胞活化受體例如CD16A、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞類C型凝集素受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞類免疫球蛋白受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。視需要，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共同投與之例示性雙特異性NK細胞接合子靶向CD16及一或多種如本文所描述之HBV相關抗原。BiKE及TriKE描述於例如Felices等人, Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346；Fang等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54中。 長效治療
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與長效治療組合或共同投與。長效因提弗(皮下儲槽)、長效替諾福韋(TFD及TAF)植入物(裝置)或皮下儲槽。長效因提弗之一實例描述於Henry等人, Eur J Pharm Sci. (2019) 136:104958中。 基因療法及細胞療法
在各種實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與基因或細胞療法方案組合或共同投與。基因療法及細胞療法包括但不限於進行基因修飾以使基因沉默；進行基因方法以直接殺死感染細胞；輸注經設計以替代患者自身免疫系統之大部分的免疫細胞以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者之自身免疫系統以殺死感染細胞，或發現且殺死感染細胞；進行基因方法以改變細胞活性，以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性。 基因編輯劑
基因體編輯系統可選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統及大範圍核酸酶系統(例如ARCUS系統)；例如經由靶向裂解及改變B型肝炎病毒(HBV)病毒基因中之一或多者進行cccDNA消除。改變(例如基因剔除及/或阻斷基因表現) PreC、 C、 X、 PreSI、 PreS2、 S、 P或 SP基因係指(1)減少或消除 PreC、 C、 X、 PreSI、 PreS2、 S、 P或 SP基因表現；(2)干擾前核心蛋白(Precore)、核心蛋白(Core)、X蛋白、長表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(亦稱為HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白及/或B型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol及/或HBSP)；或(3)減少或消除HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol及/或HBSP蛋白之細胞內、血清及/或腦實質內含量。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P及/或SP基因中之一或多個的基因表現阻斷係藉由靶向在HBV cccDNA及/或整合式HBV DNA內之基因來進行。另外實例基因體編輯系統包括但不限於US2019284543 (Gilead Sciences)及US2019338263 (Gilead Sciences)中所揭示之基因體編輯系統。
基因療法之實例，諸如肝靶向抗HBV基因療法(使用ARCUS技術)，或使用CRISPR/Cas9基因編輯技術，或EBT-106 (LNP遞送之CRISPR/CasX核酸酶。 CAR - T 細胞療法
CAR-T細胞療法包括經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群，其中CAR包括HBV抗原結合域。在某些實施例中，抗原結合域為本文所揭示之域。在某些實施例中，抗原結合域為除本文所揭示之域外的域。在某些實施例中，抗原為HBsAg (亦即HbsAg- CART)。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在某些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。針對HBV之CART的一實例描述於Kruse等人, Cytotherapy. (2018) 20(5):697-705中。 TCR - T 細胞療法
TCR-T細胞療法包括表現HBV特異性T細胞受體之T細胞。TCR-T細胞經工程改造以靶向經病毒感染之細胞之表面上呈現的HBV衍生肽。針對HBV之TCR的一實例描述於Wisskirchen等人, J Clin Invest. (2019) 129(7):2932-2945中。
TCR-T細胞療法包括表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR，諸如IMC-I109V之T細胞。
TCR-T細胞療法包括關於治療HBV之TCR-T療法，諸如LTCR-H2-1。
在另一具體實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與以下組合或共同投與：HBV DNA聚合酶抑制劑，一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑；TLR調節劑；HBsAg抑制劑；HBsAg分泌或組裝抑制劑；HBV治療性疫苗；HBV抗體，包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或類TCR抗體)；親環蛋白抑制劑；視黃酸誘導性基因1刺激劑；類RIG-I受體刺激劑；PD-1抑制劑；PD-L1抑制劑；精胺酸酶抑制劑；PI3K抑制劑；IDO抑制劑；及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在另一具體實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與至少一種選自由以下組成之群的第二另外治療劑組合或共同投與：HBV DNA聚合酶抑制劑；免疫調節劑；TLR調節劑；HBsAg抑制劑；HBV治療性疫苗；HBV抗體，包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARPins®、抗pMHC類TCR抗體、DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或類TCR抗體)；親環蛋白抑制劑；視黃酸誘導性基因1刺激劑；類RIG-I受體刺激劑；PD-1抑制劑；PD-L1抑制劑；精胺酸酶抑制劑；PI3K抑制劑；IDO抑制劑；及NOD2刺激劑。
在另一具體實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與至少一種選自由以下組成之群的第二另外治療劑組合或共同投與：HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與化合物組合或共同投與，該等化合物諸如以下中所揭示之化合物：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)，及用於治療HBV之其他藥物，及其組合。
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合或共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合或共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合或共同投與。在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合或共同投與。如本文所揭示之藥劑可以任何劑量化合物(例如50 mg至500 mg化合物)與如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物組合，如同劑量之各組合具體且單獨列出一般。
在某些實施例中，如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物與100-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合或共同投與。在某些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽與100-150；100-200，100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽與300 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽與250 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文中藥劑或其醫藥學上可接受之鹽與150 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。如本文所揭示之藥劑可以任何劑量化合物(例如50 mg至500 mg化合物)與如本文所描述之免疫原性多肽，編碼此類多肽之聚核苷酸，包含此類多肽或聚核苷酸之載體、LNP及免疫原性組合物組合，如同劑量之各組合具體且單獨列出一般。 8 . 套組
進一步提供套組，其包含一或多個單元劑量的如本文所描述之一或多種截短HBV聚合酶多肽、一或多種HBV聚合酶缺失突變多肽、一或多種核心-sAg融合蛋白、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量的兩種或更多種本文所描述之截短HBV聚合酶多肽、HBV聚合酶缺失突變多肽、核心-sAg融合蛋白、聚核苷酸、載體或免疫原性組合物。
在各種實施例中，視需要或所需，一或多個單元劑量可在單一容器中或在兩個或更多個獨立容器中。在各種實施例中，一或多個容器可選自由以下組成之群：小瓶、安瓿及預裝載注射器。
在一些實施例中，一或多個容器包含在水溶液中的一或多種多肽、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。在一些實施例中，一或多個容器包含呈凍乾製劑形式的一或多種多肽、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。
視需要或所需，一或多個單元劑量可相同或不同。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量的一或多種能夠表現免疫原性多肽之病毒載體。在包含病毒載體之套組中，單元劑量可在約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)範圍內，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。
在各種實施例中，套組包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，套組包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，套組包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸，或一或多種能夠表現兩種免疫原性多肽之載體，或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含：(a)包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
就套組中之核心-sAg融合多肽(例如可由載體表現；在免疫原性組合物中)而言，在一些實施例中，核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。在一些實施例中，sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
在一些實施例中，套組包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94，例如SEQ ID NO: 29、89、90及92中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，套組包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中：(a)第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29、89、90或92之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，套組包含：(a)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))；及(b)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)。
在一些實施例中，套組包含：(a)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科；及(b)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。
在一些實施例中，套組包含：(a)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科；及(b)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科。
在一些實施例中，套組包含：(a)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科；及(b)一或多個單元劑量之如上文及本文所描述之免疫原性組合物，其中第一及第二病毒表現載體係來自痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。
在一些實施例中，套組包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在一些實施例中，套組包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中：(a)第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及(b)第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
在各種實施例中，套組包含一或多個單元劑量之一或多種另外治療劑。
舉例而言，在一些實施例中，套組包含一或多種類鐸受體(TLR)之一或多種促效劑或活化劑。在各種實施例中，TLR促效劑或活化劑選自由以下組成之群：TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑及TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由以下組成之群：GS 9620 (維沙莫德)、R848 (瑞喹莫德)、DS-0509、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德)，及/或其中TLR8促效劑選自由以下組成之群：GS-9688、R848 (瑞喹莫德)及NKTR-262 (雙重TLR7/TLR8促效劑)。
在一些實施例中，套組包含選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑。在一些實施例中，套組包含一或多種選自由以下組成之群的細胞介素：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15及其變異體。
在一些實施例中，套組包含一或多種先天性免疫活化劑。在各種實施例中，一或多種先天性免疫活化劑包含選自由以下組成之群之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量之GS-3583及/或GS-9992。
在一些實施例中，套組包含抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種拮抗劑或抑制劑及/或刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種活化劑或促效劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點蛋白或受體選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H)、CD84 (LY9B，SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA，CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在一些實施例中，套組包含一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在各種實施例中，一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之阻斷劑或抑制劑選自由以下組成之群：CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。
在一些實施例中，套組包含一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在各種實施例中，一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之促效劑或活化劑選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。在一些實施例中，套組包含一或多個單元劑量之AGEN-2373及/或AGEN-1223。
在一些實施例中，套組包含一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。在一些實施例中，NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體選自由以下組成之群：殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。
在一些實施例中，套組包含一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。在各種實施例中，NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體選自CD16、CD226 (DNAM-1)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在套組之各種實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質抑制劑。在一些實施例中，CTLA4之蛋白質抑制劑選自由以下組成之群：伊派利單抗、曲美單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。在一些實施例中，PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之蛋白質抑制劑選自由以下組成之群：賽帕利單抗(AB122)、派姆單抗、納武單抗、賽咪單抗、皮立珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、ASC22、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含CD274 (PDL1，PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)或CTLA4之小分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
在各種實施例中，套組包含一或多種抗病毒劑。可處於套組中之例示性抗病毒劑包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋雙匹酯(ADV)、因提弗(ETV)、替比夫定(LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋+索非布韋(HARVONI®)。在一些實施例中，套組包含一或多種選自由以下組成之群的治療劑：HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、靶向HBV之基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑及HBsAg分泌或組裝抑制劑及HBV病毒進入抑制劑。
視情況與此類容器相關聯的可為呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所規定之形式的注意事項，該注意事項反映由人類投藥之製造、使用或銷售機構之批准。 實例
提供以下實例以說明，而非限制所主張之發明。 實例 1 誘導穩健、基因型交叉反應性 T 細胞反應之 HBV sAg 序列的鑑別
在此實例中，吾人在基因型A、B、C及D中鑑別HBV sAg的近似共有、天然存在之序列，產生編碼各抗原之5型腺病毒載體，且在遠親雜交小鼠中測試由此等載體中之各者誘導之T細胞的量值及基因型交叉反應性。
近似共有、天然存在之 HBV sAg 序列之選擇。在選擇待用於治療性疫苗接種之HBV sAg的特定胺基酸序列時，吾人尋求一種sAg序列，其高效表現且加工以便進行抗原呈現，同時亦誘導遍及一系列HBV基因型廣泛反應的T細胞反應。儘管共有序列或鑲嵌(mosaic)抗原可經設計以試圖改良T細胞基因型反應性，但此類序列在自然界中不存在且具有低效表現或不良加工成T細胞抗原決定基之風險。因此，吾人自基因型(GT) A、B、C及D鑑別近似共有、天然存在之HBV sAg序列。使用來自14207名感染此等HBV基因型之個體之sAg序列的資料庫，吾人構築各基因型之共有序列，隨後鑑別最接近各基因型之共有序列的天然存在之sAg序列。HBV基因型A、B、C及D之天然存在之近似共有sAg序列分別以SEQ ID NO: 1-4提供於表1中。
表 1 ：天然存在之近似共有 sAg 多肽序列
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列
1 A MENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTPVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSTTTSTGPCKTCTTPAQGNSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFAKYLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFIPLLPIFFCLWVYI
2 B MESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNLQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCTTPAQGTSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFAKYLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFMPLLPIFFCLWVYI
3 C MESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLCILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCKTCTTPAQGTSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI
4 D MENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCTTPAQGTSMYPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFGKFLWEWASARFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIFFCLWVYI
方法
為評估各抗原之免疫原性且評定所誘導之T細胞遍及寬範圍抗原決定基之活體內基因型交叉反應性，將來自Jackson Laboratories之多樣性遠親雜交小鼠(DO小鼠)用於疫苗接種。藉由使160隻Collaborative Cross重組近親雜交小鼠系隨機遠系交配來開發DO小鼠，且藉由避免同胞之間雜交的持續隨機交配維持群落。DO親本系，亦即Collaborative Cross品系藉由使八種獨特且基因多樣近親雜交小鼠品系(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ及WSB/EiJ)雜交而開發。因此，DO小鼠捕獲存在於基因高度多樣群體中之抗原決定基選擇及T細胞反應量值的多樣性。 結果
HBV sAg之所有四種天然存在之近似共有序列在DO小鼠中具有穩健免疫原性(圖1)。所誘導之T細胞以大致相同量值對GT-A、B、C及D HBV sAg肽起反應，證明T細胞反應之優異基因型交叉反應性。對於GT-C及GT-D sAg，幾何平均反應量值最大。 實例 2 誘導穩健、基因型交叉反應性 T 細胞反應之 HBV 核心及 Pol 序列的鑑別
在此實例中，吾人在基因型A、B、C及D中鑑別HBV核心及HBV聚合酶(Pol)的近似共有、天然存在之序列，產生編碼Pol抗原或核心-Pol融合蛋白之5型腺病毒表現載體，且在近親雜交及遠親雜交動物中測試所誘導之T細胞的量值及基因型交叉反應性。
近似共有、天然存在之 HBV 核心及 Pol 序列的選擇。在選擇待用於治療性疫苗接種之HBV核心及Pol抗原的特定胺基酸序列時，吾人尋求核心及Pol序列，其高效表現且加工以便進行抗原呈現，同時亦誘導遍及一系列HBV基因型廣泛反應的T細胞反應。儘管共有序列或鑲嵌抗原可經設計以試圖改良T細胞基因型反應性，但此類序列在自然界中不存在且具有低效表現或不良加工成T細胞抗原決定基之風險。因此，吾人自基因型A、B、C及D鑑別近似共有、天然存在之HBV核心及Pol序列。使用來自5528名感染HBV基因型A-D之個體之核心序列，及來自4713名感染HBV基因型A-D之個體之Pol序列的資料庫，吾人構築各基因型之核心及Pol的共有序列，隨後鑑別最接近各基因型之共有序列的天然存在之核心及Pol序列。
隨後GT-A、B、C及D Pol序列經修飾以改良抗原效能。在過度表現時，聚合酶之酶活性可誘導毒性，因此藉由催化域中之突變消除反轉錄酶(RT)及核糖核酸酶H (RNH)域之酶活性。RT中之YMDD基序突變為YMHD，且RNH中之AELL基序突變為AHLL (Radziwill等人, J Virol. (1990) 64(2):613-20)。所得Pol序列稱為Pol mut。HBV基因型A、B、C及D之Pol mut序列分別以SEQ ID NO: 52-55提供於表2中。
表 2 - Pol mut 多肽序列
SEQ ID NO: HBV 基因型 多肽序列 - Pol 中含有失活突變之基序加底線 ( YMDD 突變為 YMHD ， AELL 突變為 AHLL )
52 A MPLSYQHFRKLLLLDDETEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPIFNPEWQTPSFPKIHLHEDIANRCQQFVGPLTVNEKRRLRLIMPARFYPNSTKYLPLDKGIKPYYPDHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELHHGRLVIKTSQRHGDEPFCSQPSGILSRSSVGPCIRSQFKQSRLGLQPHQGPLATSQSGRSGSIRARVHSPTRRCFGVEPSGSGHIGHSASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSKRQSSSGHAVEFHSFPPSSARSQSQGPVFSCWWLQFRNTQPCSKYCLSHLVNLLEDWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGITRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHIPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIHNNQHGTLQNLHDSCSRQLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQDHIVQKIKHCFRKLPINRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCTANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPYRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
53 B MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRESTRSASFCGSPYSWEQDLQHGRLVFQTSKRHGDKSFCPQSPGILPRSSVGPCIQNQLRKSRLGPQPAQGQLAGRQQGGSGSIRARVHPSPWGTVGVEPSGSGHIHNCASNSSSCLHQSAVRKAAYSHISTSKGHSSSGHAVELHHFPPSSSRSQSQGPVLSCWWLQFRNSEPCSEYCLCHIVNLIEDWGPCTEHGEHRIRTPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHRTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYKTYGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLYAAVTNFLLSLGIHLNPHKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKMCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLSKQYLHLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGAFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLLYRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
54 C MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEDLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPHIHLQEDIINRCQQYVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNLTKYLPLDKGIKPYYPEHTVNHYFKTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQHGRLVFQTSTRHGDESFCSQSSGILSRSPVGPCIRSQLKQSRLGLQPQQGSLARSKSGRSGSIRARVHPTTRQSFGVEPSGSGHIDNSASSASSCLHQSAVRKTAYSHLSTSKRQSSSGHAVELHNFPPSSARSQSEGPLLSCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGSTHVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSTSRNINYQHGAMQDLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVLKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRSGLCQVFADATPTGWGLAVGHQRMRGTFVSPLPIHT AHLLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPVRVHFASPLHVAWRPP
55 D MPLSYQHFRRLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPHWKTPSFPNIHLHQDIIKKCEQFVGPLTVNEKRRLQLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHLVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTHSASFCGSPYSWEQELQHGAESFHQQSSGILSRPPVGSSLQSKHRKSRLGLQSQQGHLARRQQGRGWSIRAGIHPTARRPFGVEPSGSGHTANLASKSASCLYQSAVRKAAYPVVSTFKKHSSSGHAVELHNLPPNSARSQSERPVFPCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCAEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTAESRLVVDFSQFSRGNYRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIFNYQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLMLLYQTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFS YMHDVVLGAKSVQHLESLFTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLHFMGYVIGCYGSLPQDHIIQKIKECFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQSKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLVMGHQRMRGTFKAPLPIHT AHLLAACFARSRSGANILGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYADSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP
隨後Pol mut序列經進一步修飾以移除在HBV病毒株及基因型中不良保守之胺基酸區，產生不同長度之Pol序列以適應對編碼抗原大小具有不同約束之病毒載體，且產生核心-Pol融合體以便以單一開讀框編碼兩種抗原。Pol由四個功能域，亦即末端蛋白(TP)、間隔子、RT及RNH組成。TP、RT及RNH三者在HBV病毒株及基因型中高度保守且因此可能誘導病毒株及基因型交叉反應性T細胞，而間隔域高度可變。吾人產生間隔區中具有缺失之GT-A、B、C及D Pol序列。在命名為Pol Δ1之一組序列中，缺失係基於保留試管內酶功能之先前報導缺失突變體，表明缺失對其餘蛋白質之表現、結構及摺疊不具有破壞性(Radziwill等人, J Virol. (1990) 64(2):613-20)。在命名為Pol Δ3之第二組載體中，整個不良保守區藉由序列比對鑑別且經缺失。核心-Pol融合體藉由使GT-A、B、C及D之近似共有核心序列與Pol mut、Pol Δ1及Pol Δ3序列融合產生。最後，為適應具有較小封裝限制之病毒載體，吾人構築各近似共有失活Pol序列之較短形式，命名為Pol 300。Pol 300變異體具有大N端缺失，其中整個TP及間隔域之大部分經移除，但RT及核糖核酸酶H域得到維持(Lanford等人, J Virol. (1999);73(3):1885-93)。在腺病毒或沙狀病毒載體中測試之含Pol抗原序列的清單展示於表3及圖2中。自各Pol缺失構築體移除之胺基酸的序列提供於SEQ ID NO: 42-51中。
表 3 . 含 Pol 抗原之序列
多肽 SEQ ID NO 多肽
對於基因型A-D，分別5-8 Pol Δ 1
對於基因型A-D，分別9-12 Pol Δ 3
對於基因型B及D，分別13-14 Pol 300
對於基因型A-D，分別15-18 核心-Pol mut
對於基因型A-D，分別19-22 核心-Pol Δ 1
對於基因型A-D，分別23-26 核心-Pol Δ 3
方法
最初在C57BL/6小鼠中測試各GT-A、B、C及D核心-Pol融合構築體免疫原性，以便誘導對GT-D核心及Pol肽池具有反應性之T細胞反應，以鑑別誘導最大免疫原性反應之各基因型內的變異體(圖3)。在所有基因型中，偵測到穩健Pol反應但核心反應較弱或不存在。弱或不存在的核心反應可能由已知C57BL/6小鼠僅對來自GT-D HBV核心之單一肽，亦即，MGLKFRQL起反應的事實引起(Chiale等人, Antiviral Res. 2019年8月；168:156-167)。C57BL/6小鼠中對此肽之反應通常弱或不存在，且該肽在GT-A、B及C核心序列中具有替代序列MGLKIRQL。 結果
所有抗原基因型展示在核心-Pol mut與核心-Pol Δ1之間的免疫原性之極小變化。相對於核心-Pol mut及核心-Pol Δ1，GT-A抗原對核心-Pol Δ3之反應提高，而在核心-Pol Δ3之情況下，GT-B、C及D均展現降低之免疫原性。
近親雜交小鼠品系中之T細胞反應對於比較遍及不同基因型之抗原免疫原性不理想，因為反應可受一個或數個抗原決定基支配，在抗原中，抗原決定基之序列可改變。為較佳比較遍及基因型之核心-Pol抗原的免疫原性，在DO小鼠中測試免疫原性以捕獲遍及廣泛範圍之抗原決定基的反應。DO小鼠經GT-A核心-Pol Δ3或GT-B、C或D核心-Pol Δ1免疫接種，且使用GT-A及GT-D肽池針對IFN-γ ELISPOT反應評定T細胞反應(圖4)。GT-B核心-Pol Δ1給出對Pol之最佳總體反應，對GT-A及GT-D肽池之ELISPOT反應同等穩健(圖4A)。對GT-B核心-Pol Δ1之Pol反應統計顯著高於使用GT -D肽，對GT-A核心-Pol Δ3之反應，且統計顯著高於使用兩種肽基因型，對GT-C核心-Pol Δ1之反應。對GT-D核心-Pol Δ1之幾何平均Pol ELISPOT反應在數值上低於GT-B核心-Pol Δ1，但差異並非統計顯著。對於所有四種抗原基因型，對核心之反應在DO小鼠中明顯可偵測(圖4B)。核心反應之圖案類似於Pol反應，GT-B核心-Pol Δ1產生總體最佳結果，不過對於核心，抗原基因型之間的比較未達到統計顯著。 實例 3 較小免疫原性 Pol 抗原之鑑別
不同病毒載體系統對編碼抗原之最大大小具有不同限制。 方法
為鑑別大小較小，且因此可用於較寬範圍載體系統的另外Pol變異體，吾人評估在不與核心融合之情況下表現之Pol變異體的免疫原性。C57BL/6小鼠經編碼GT-D Pol Δ1、Pol Δ3及Pol 300及GT-B Pol 300之5型腺病毒載體免疫接種，且與編碼全長未經修飾GT-D聚合酶之對照載體(GT-D Pol Ctrl)及作為陰性對照的用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)模擬疫苗接種進行比較。在免疫接種之後14天用GT-D Pol肽池量測IFN-γ ELISPOT反應(圖5)。 結果
所有測試Pol抗原設計具有免疫原性，組之間無統計顯著差異。 實例 4 用近似共有抗原與抗 PD - 1 組合疫苗接種在腺相關病毒 ( AAV )- HBV 小鼠中之功效
吾人使用腺相關病毒(AAV)-HBV模型(Dion等人, J Virol. (2013) 87(10):5554-63；及Yang等人, Cell Mol Immunol. (2014) 11(1):71-8)以判定吾人之近似共有抗原設計是否可在慢性HBV感染模型中具有抗病毒效應。 方法
在此模型中，C57BL/6小鼠經編碼1.2×長度GT-D HBV基因體之AAV載體轉導，引起肝細胞中持續性HBV蛋白及病毒粒子(virion)產生，伴有血清中之抗原血症及病毒血症。由腺病毒(Ad)初次免疫及痘病毒追加免疫組成之異源病毒載體初次免疫-追加免疫方案已在人類中產生強T細胞反應(參見例如Barnes等人, Sci Transl Med. (2012) 4(115):115ra1；Ewer等人, N Engl J Med. (2016) 374(17):1635-46；Ewer等人 Nat Commun .(2013) 4:2836；Green等人, Sci Transl Med. (2015) 7(300):300ra126；Swadling等人, Sci Transl Med. (2014) 6(261):261ra153)，因此吾人產生表現GT-C sAg及GT-B核心-Pol Δ1之基於Western Reserve病毒株(NCBI:txid696871)的牛痘載體。AAV-HBV小鼠經編碼GT-C sAg及GT-B核心-Pol Δ1或不相關對照抗原β-半乳糖苷酶及綠色螢光蛋白的Ad5初次免疫及牛痘追加免疫載體疫苗接種。在追加免疫疫苗接種之後，小鼠進一步經抗小鼠PD-1單株抗體或同型對照抗體處理。AAV-HBV功效研究之圖解展示於圖6中，且處理組展示於表4中。對照組接受HBV疫苗但不接受AAV-HBV，以判定在持續HBV存在下疫苗反應是否降低。 表 4 AAV - HBV 功效研究中之研究組
組 N AAV-HBV 初次免疫 追加免疫 抗體
1 12 Y Ad-β-gal Vac-GFP 同型對照
2 12 Y Ad-sAg GT-C Ad-核心-pol Δ1GT-B Vac-sAg GT-C Vac-核心-pol Δ1GT-B 同型對照
3 12 Y Ad-β-gal Vac-GFP α-PD-1
4 12 Y Ad-sAg GT-C Ad-核心-pol Δ1GT-B Vac-sAg GT-C Vac-核心-pol Δ1GT-B α-PD-1
5 12 N Ad-sAg GT-C Ad-核心-pol Δ1GT-B Vac-sAg GT-C Vac-核心-pol Δ1GT-B 無
Ad：腺病毒5載體。Vac：牛痘載體。β-gal：β-半乳糖苷酶。GFP：綠色螢光蛋白。 結果
圖7展示各組中之IFN-γ ELISPOT反應。注意，反應使用與AAV-HBV載體中之HBV病毒株匹配的GT-D肽池評估，因此僅當其與存在於AAV-HBV小鼠中之病毒反應時偵測到T細胞反應。測試對核心之反應，但無一者在任何組中偵測到，與核心在C57BL/6小鼠中之不良免疫原性(Chiale等人, 前述)一致。在接受編碼HBV抗原之Ad初次免疫及牛痘追加免疫載體的所有組中偵測到穩健Pol ELISPOT反應。Pol ELISPOT在AAV-HBV小鼠及不接受AAV-HBV之對照小鼠中類似，表明AAV-HBV不引起T細胞對Pol耐受。相比之下，與對照小鼠相比，AAV-HBV小鼠中對sAg之ELISPOT反應極大地降低，證明AAV-HBV誘導T細胞對sAg耐受。儘管如此，在接受AAV-HBV及腺病毒初次免疫-牛痘追加免疫HBV疫苗之小鼠中，每組2至3隻小鼠展現sAg ELISPOT反應超過經對照疫苗接種之小鼠中所偵測到的反應。ELISPOT反應量值不由抗PD-1處理改變。
為評估由疫苗接種誘導之HBV特異性T細胞的任何抗病毒效應，吾人量測血清e抗原(HBeAg)。與血清HBsAg相比，血清HBeAg係T細胞介導之抗病毒功效的較佳標記，因為血清HBsAg可能因由疫苗接種誘導之抗HBsAg抗體作用而減少。與接受對照疫苗及同型對照抗體之小鼠相比，單獨的HBV疫苗或單獨的抗PD-1皆不引起血清HBeAg的任何減少。然而，在12隻小鼠中之4隻中，HBV疫苗+抗PD-1之組合引起血清中可偵測HBeAg的損失(圖8)。此等資料證明用編碼吾人之改良抗原序列的病毒載體疫苗接種作為組合療法策略之一部分有助於HBV清除。 實例 5 沙狀病毒載體中之 Pol 抗原的免疫原性
吾人進一步改良吾人之HBV抗原設計以用於沙狀病毒載體。不同於腺病毒載體及大部分其他病毒載體系統，沙狀病毒載體可重複投與而不誘導中和抗載體抗體。另外，沙狀病毒載體可以數種變異體形式產生，其在用於產生載體之源病毒中不同，例如具有兩個節段(亦即，二節段)基因體之複製不勝任型(Flatz等人, Nat Med. (2010) 16(3):339-45)，或具有三個節段(亦即，三節段)基因體之複製減弱型(Kallert等人, Nat Commun. (2017) 8:15327) (圖9)。某些HBV抗原在具有淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)，或卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV))載體骨架之三節段複製減弱型或二節段複製缺陷型沙狀病毒平台中表現。所用複製缺陷型沙狀病毒載體描述於WO 2009/083210中。所用複製減弱型沙狀病毒載體描述於WO 2016075250 (LCMV)及WO 2017/198726 (皮欽德)中。
沙狀病毒載體每開讀框可容納大致500至800個胺基酸的抗原。因此，吾人在複製不勝任型LCMV載體中測試GT-D及GT-B Pol Δ1(SEQ ID NO: 6及8)、Pol Δ3(SEQ ID NO: 10及12)及Pol 300(SEQ ID NO: 13及14)之免疫原性。C57BL/6小鼠經10 6個病灶形成單位(FFU)之複製不勝任型LCMV載體靜脈內免疫接種，且在免疫接種後第7天量測IFN-γ ELISPOT反應。所有GT-B抗原及GT-D Pol 300誘導穩健T細胞反應，而與其他抗原設計相比，GT-D Pol Δ1及Pol Δ3引發降低之ELISPOT反應(圖10)。 實例 6 編碼免疫原性 Pol 抗原之基因穩定複製不勝任型 LCMV 載體的鑑別
在含有載體之上清液連續傳代之後，藉由聚合酶鏈反應(PCR)評估複製不勝任型LCMV載體(VV1)內各種免疫原性Pol轉殖基因的穩定性。基因穩定性由在全長轉殖基因(TG)之正確大小處展示的主要帶界定。結果展示於表6中。 表 6 Pol 轉殖基因之基因穩定性評定的概覽表
基因型 載體 穩定 TG 插入直至
GT-B VV1*-Pol Δ1 P1
GT-B VV1-Pol Δ3 P1
GT-B VV1-Pol 300 P5
GT-D VV1-Pol Δ1 P1
GT-D VV1-Pol Δ3 P1
GT-D VV1-Pol 300 P2
*VV1係指複製不勝任型LCMV載體。 「P#」指示傳代數(例如P1等於1次傳代)。 實例 7 複製不勝任型 LCMV 載體中核心 - sAg 融合蛋白之免疫原性
已鑑別編碼HBV Pol之穩定免疫原性沙狀病毒載體，吾人另外測試一系列核心-sAg融合蛋白在複製不勝任型LCMV載體中之免疫原性。核心-sAg融合體藉由使近似共有GT-B核心及GT-C sAg，或GT-D核心及GT-D sAg與核心在N端及sAg在C端融合產生。預期直接融合體引發T細胞反應，但可能不誘導抗sAg抗體，此係由於融合蛋白將不分泌sAg。因此，測試另外抗原設計，其中核心及sAg由GSG連接子後接衍生自豬鐵士古病毒第1型之2A轉譯跳過位點(P2A)分開(Kim等人, PLoS ONE. (2011) 6: e18556)。此定向將在核心C端上產生21個胺基酸的延伸，同時使得能夠進行正常sAg分泌以引發抗體反應。在沙狀病毒載體中測試之抗原之胺基酸序列的序列鑑別編號，及用於在沙狀病毒載體中編碼抗原之核苷酸序列展示於表7中。
表 7 LCMV 載體中所用之序列載體抗原及抗原編碼基因
聚核苷酸 SEQ ID NO: 多肽 SEQ ID NO: 多肽
27 6 GT-B Pol Δ 1
28 10 GT-B Pol Δ 3
29 13 GT-B Pol 300
30 8 GT-D Pol Δ 1
31 12 GT-D Pol Δ 3
32 14 GT-D Pol 300
33 38 GT-B/C核心-sAg
34 39 GT-B/C核心-P2A-sAg
35 40 GT-D核心-sAg
36 41 GT-D核心-P2A-sAg
37 41 GT-D iCore-P2A-sAg
藉由免疫接種C57BL/6小鼠測試編碼核心-sAg變異體之複製不勝任型LCMV載體的免疫原性(圖11)。對於所有測試載體，總HBV特異性IFN-γ ELISPOT反應不可區分，且對於GT-B/C或GT-D抗原，包括P2A位點對ELISPOT反應無影響。對於所有測試載體觀測到對核心及sAg兩者之反應。偵測核心反應值得注意，因為此小鼠品系中核心T細胞反應傾向於弱且難以偵測(Chiale等人, 前述)。相似結果見於經相同載體免疫接種之Balb/c小鼠中。
在複製不勝任型LCMV載體疫苗接種之後，與T細胞反應細胞相比，抗體反應發展較緩慢，因此免疫接種另外一組C57BL/6小鼠且在免疫接種後第17天量測抗體反應(圖12)。如所預期，直接核心-sAg融合體不引發抗sAg抗體反應。在含P2A構築體中，僅GT-D核心-P2A-sAg載體一致地誘導抗sAg抗體，而抗sAg抗體僅在經GT-B/C核心-P2A-sAg免疫接種之五隻小鼠中的一隻中觀測到。此結果為未預期的，因為西方墨點法展示核心及sAg在GT-D及GT-B/C核心-P2A-sAg載體兩者中的高效分離。為確認抗sAg抗體反應中之差異並非所選小鼠品系之假像，在Balb/c小鼠中運作相同實驗。Balb/c小鼠中之結果類似於C57BL/6小鼠中之結果：抗sAg抗體在經GT-D核心-P2A-sAg免疫接種之5隻Balb/c小鼠中的4隻中偵測到，但僅在經GT-B/C核心-P2A-sAg免疫接種之5隻小鼠中的1隻中偵測到(圖12)。 實例 8 編碼免疫原性核心 - sAg 融合蛋白之基因穩定複製不勝任型 LCMV 載體的鑑別
在連續傳代含有載體之上清液之後，藉由PCR評估複製不勝任型LCMV載體(VV1)內各種免疫原性核心-sAg融合轉殖基因的穩定性。基因穩定性由在全長轉殖基因(TG)之正確大小處展示的主要帶界定。結果展示於表8中。 表 8 核心 - sAg 轉殖基因之基因穩定性評定的概覽表
基因型 載體 穩定 TG 插入直至
GT-B/C VV1-核心-sAg P6
GT-B/C VV1-核心-P2A-sAg P7
GT-D VV1-核心-sAg P4
GT-D VV1-核心-P2A-sAg P2
GT-D VV1-iCore-P2A-sAg P6
*VV1係指複製不勝任型LCMV載體。 「P#」指示傳代數(例如P1等於1次傳代)。
GT-D核心-P2A sAg誘導穩健T細胞反應及所測試之核心-sAg融合體設計中之最高抗sAg抗體反應，但在此分析中不具有有利的基因穩定性。然而，經修飾轉殖基因GT-D iCore-P2A-sAg (聚核苷酸SEQ ID NO:37，編碼多肽SEQ ID NO:41)展示在複製不勝任型LCMV載體中之改良基因穩定性(表8)。
為確認經修飾轉殖基因不損害GT-D iCore-P2A-sAg之T細胞免疫原性，C57BL/6小鼠使用具有GT-D核心-P2A-sAg及GT-D iCore-P2A-sAg設計之複製不勝任型LCMV載體免疫接種，或經模擬免疫接種，且7天後藉由IFN-γ ELISPOT量測T細胞反應(圖13)。在GT-D iCore-P2A-sAg之情況下，sAg ELISPOT反應顯著較高，且核心ELISPOT反應在數值上亦較高。因此，經修飾轉殖基因GT-D iCore-P2A-sAg引起改良基因穩定性及改良免疫原性兩者。 實例 9 複製不勝任型 LCMV 載體在遠親雜交小鼠中之免疫原性
在多樣性遠親雜交(DO)小鼠中評估編碼各種HBV抗原之複製不勝任型LCMV (VV1)載體的免疫原性。與近親雜交C57BL/6小鼠相比，此等小鼠具有較多樣MHC對偶基因，因此對於評估由疫苗接種誘導之T細胞反應的基因型交叉反應性而言較佳。 方法
如表9中所指示，DO小鼠在第0天及第28天經複製不勝任型LCMV載體免疫接種兩次。在第42天藉由IFN-γ ELISPOT使用脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。 表 9 免疫原性研究中之研究組
組 N 初次免疫載體 - 第 0 天 追加免疫載體 - 第 28 天 收集日 劑量 / 載體
1 8 模擬物 模擬物 42 -
2 8 VV1-GT-B/C核心-P2A-sAg VV1-GT-B/C核心-P2A-sAg 42 10 6FFU
3 8 VV1-GT-D iCore-P2A-sAg VV1-GT-D iCore-P2A-sAg 42 10 6FFU
4 8 VV1-GT-B Pol Δ3 VV1-GT-B Pol Δ3 42 10 6FFU
5 8 VV1-GT-B Pol 300 VV1-GT-B Pol 300 42 10 6FFU
結果
編碼GT-B/C核心-P2A-sAg及GT-D iCore-P2A-sAg之複製不勝任型LCMV載體誘導特異於其各別核心抗原之可比T細胞反應(圖14A)。當與編碼GT-B/C核心-P2A-sAg之載體相比時，編碼GT-D iCore-P2A-sAg之載體誘導較高頻率的特異於其各別sAg抗原之T細胞(圖14A)。與編碼GT-B Pol Δ3之載體相比，編碼GT-B Pol 300之載體誘導的對pol抗原具特異性之T細胞反應在數值上較高(圖14B)。因此，在遠親雜交小鼠中，與編碼GT-B/C核心-P2A-sAg及GT-B Pol Δ3之載體相比，編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之載體的免疫原性較高。
除誘導對其同源抗原(亦即，GT-D核心、GT-D sAg、GT-B Pol抗原)具特異性之T細胞反應之外，GT-D iCore-sAg及GT-B Pol 300載體亦能夠產生特異於獲自HBV之不同病毒基因型之抗原(亦即，GT-B核心、GT-B sAg、GT-D Pol抗原)的T細胞反應(圖15A及圖15B)。因此，編碼GT-D iCore-sAg及GT-B Pol 300之載體產生對HBV之不同基因型具有交叉反應性的T細胞。 實例 10 作為 單一載體或共同調配投與之 複製不勝任型 LCMV 載體在 C57BL / 6 小鼠 中的免疫原性
編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV載體在小鼠中具有免疫原性。吾人接下來比較兩種載體在作為單一載體或作為共同調配混合物遞送時在C57BL/6小鼠中的免疫原性。 方法
如表10中所指示，C57BL/6小鼠在第0天及第21天經複製不勝任型LCMV載體免疫接種兩次。在第28天藉由IFN-γ ELISPOT使用脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。 表 10 免疫原性研究中之研究組
組 N 載體格式 初次免疫載體 D0 追加免疫載體 D21 收集日 劑量 / 載體
1 5 - 模擬物 模擬物 28 10 6FFU
2 5 單一載體 VV1-GT-D iCore_P2A_sAg VV1-GT-D iCore_P2A_sAg 28 10 6FFU
3 5 單一載體 VV1-GT-B Pol 300 VV1-GT-B Pol 300 28 10 6FFU
4 5 共同調配 VV1-GT-D iCore_P2A_sAg + VV1-GT-B Pol 300 VV1-GT-D iCore_P2A_sAg + VV1-GT-B Pol 300 28 10 6FFU
結果
與上文所描述之資料一致，當作為單一載體投與時，編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之載體誘導特異於sAg、核心及Pol的T細胞反應(圖16A至圖16C)。投與作為共同調配混合物之相同載體誘導可比T細胞反應(圖16A至圖16C)。因此，編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之LCMV載體的共同調配不干擾其在C57BL/6小鼠中之免疫原性。 實例 11 複製不勝任型 LCMV 載體在食蟹獼猴中之免疫原性。
吾人評估複製不勝任型LCMV (VV1)載體GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300載體在食蟹獼猴中之免疫原性。亦測試編碼核心、sAg及Pol 300抗原之Ad5及牛痘載體。 方法
如表11中所指示，使用不同途徑、不同劑量及不同免疫接種時程對食蟹獼猴進行免疫接種。每2第藉由IFN-γ ELISPOT使用PBMC來量測HBV特異性T細胞反應。亦在第14週藉由流式細胞測量術對CD4+及CD8+ T細胞進行細胞內細胞介素染色。每4週藉由ELISA對抗sAg抗體反應進行定量。 表 11 免疫原性研究中之研究組
組 N 疫苗 劑量 途徑 免疫接種時程 ( 週 )
1 5 VV1-GT-D iCore-P2A-sAg + VV1-GT-B Pol 300 5×10 6FFU/載體 i.m. 每4週：0、4、8、12、16、20
2 5 10 8FFU/載體 i.m. 每4週：0、4、8、12、16、20
3 5 5×10 6FFU/載體 i.m. 每8週：0、8、16、24
4 5 10 8FFU/載體 i.m. 每8週：0、8、16、24
5 5 10 8FFU/載體 i.v. 每8週：0、8、16、24
6 5 1.         Ad5-GT-D核心-sAg + Ad5-GT-B Pol 300(第0天及第5天) 2.         牛痘GT-D核心-sAg +牛痘GT-B Pol 300(第8天及第12天) 10 11vp/載體 10 8PFU/載體 i.m. 0 (Ad5)、4 (Ad5)、 8 (Vac)、12 (Vac)
結果
當經由肌肉內途徑(i.m.)且每4週投與(第1組及第2組)時，對VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300載體之總HBV特異性T細胞反應(定義為圖18A-圖18F至圖20A-圖20F中所展示之核心、sAg及聚合酶特異性反應的總和)最高(圖17A至圖17B)。編碼相同抗原之Ad5及牛痘載體亦誘導可比T細胞反應。在VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300載體之第一劑量之後偵測到HBV特異性免疫反應，且劑量二至四誘導HBV特異性ELISPOT量值的逐漸增加。第五及第六劑量不進一步提高反應，表明吾人之載體的峰值反應在第四劑量後到達。截至第14週之幾何平均反應在投與全人類劑量(10 8FFU，第2組)之動物中為1206 SFU/10 6個PBMC，且在較低劑量5×10 6FFU (第1組)下低大致2倍，表明劑量反應性。
為定量CD4+及CD8+ T細胞對總T細胞反應之貢獻，在T細胞反應最高時之研究第14週時，藉由細胞內細胞介素染色(ICS)分析來自第1組、第2組及第6組之動物的PBMC。回應於用HBV肽刺激，第1組及第2組之IFN-γ+ CD8+ T細胞含量均增加。此等細胞之背景校正頻率範圍在第1組中為0.8%至1.9%，且在第2組中為0.2%至4% (圖21A)。相比之下，特異於HBV之IFN-γ+ CD4+ T細胞可偵測，但處於總CD4+ T細胞的小於0.1% (圖21B)。因此，非人類靈長類動物中由吾人之載體誘導的T細胞反應主要由CD8+ T細胞構成。
抗HBsAg抗體亦由用吾人之載體給藥誘導。抗sAg反應隨劑量含量且隨重複投與載體提高(圖22)。 實例 12 複製不勝任型 LCMV 載體與免疫調節劑組合在 C57BL / 6 小鼠中之免疫原性
吾人評估複製不勝任型LCMV (VV1)載體GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300單獨或與各種免疫調節劑(抗PD-1、抗CTLA-4及抗CD137及FLT3配位體)組合在AAV-HBV小鼠模型中之免疫原性。 方法
AAV-HBV C57BL/6小鼠在第0天、第21天及第42天投與3次劑量之VV1-GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300載體。如表12及圖23中所指示，小鼠亦經生理食鹽水、抗小鼠抑制性PD-1抗體、抗小鼠抑制性CTLA-4抗體、抗小鼠刺激性CD137抗體及小鼠FLT3-L處理。對照組小鼠接受單獨的HBV疫苗，但不接受AAV-HBV，以確定在慢性HBV的情形下HBV疫苗之免疫原性如何受影響。在第一疫苗接種後第105天藉由IFN-γ ELISPOT使用脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。資料在減除無肽對照孔中之背景信號之後表現。在第-11天及第105天藉由ELISA量測HBeAg血清含量。 表 12 AAV - HBV 免疫原性研究中之研究組
組 N AAV-HBV HBV 疫苗 免疫調節劑 分子及劑量
1 11 是 VV1-GT-D iCore-P2A-sAg + VV1-GT-B Pol 300 媒劑 生理食鹽水
2 12 是 α-PD-1 純系RMP1-14 8毫克/公斤/劑量
3 12 是 α-CTLA4 純系9D9 10毫克/公斤/劑量
4 12 是 α-CD137 純系mAb8 2.5毫克/公斤/劑量
5 12 是 FLT3L 鼠類FLT3L-Fc 1毫克/公斤/劑量
6 5 否 媒劑 生理食鹽水
結果
在不存在持續HBV之情況下，對於小鼠中之所有3種HBV抗原觀測到穩健IFN-γ ELISPOT反應(圖24)。獲自接受單獨的HBV疫苗之AAV-HBV小鼠的IFN-γ ELISPOT反應降低但仍然存在，證明即使在耐受HBV之免疫系統的情形下，VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300亦具有免疫原性。VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300與抗PD-1、抗CTLA-4或抗CD137抗體之組合投與進一步改良對核心及sAg之HBV特異性IFN-γ ELISPOT反應，而VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300與FLT3-L之組合對於所有3種HBV抗原給出最高ELISPOT量值。
另外，如在基線第-11天及在第105天量測，投與VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300降低彼等AAV-HBV小鼠中之HBeAg血清含量(表13)。重要的是，VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300載體與抗PD-1、抗CTLA-4、抗CD137抗體或FTL3-L組合投與進一步降低HBeAg血清含量(表13)。因此，VV1 GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300載體在AAV-HBV小鼠模型中展示抗病毒功效，與一些免疫調節劑組合時該功效可增強。 表 13 AAV - HBV 小鼠中血清 HBeAg 含量之概覽表
組 血清HBeAg 含量 ( 幾何平均值 ，ng/mL) 在第105 天血清HBeAg ＜100 ng/mL 之 動物
第-11 天 第105 天
HBV疫苗+生理食鹽水 868 528 0/11
HBV疫苗+α-PD-1 879 337 3/12
HBV疫苗+α-CTLA4 661 341 2/12
HBV疫苗+α-CD137 1069 500 1/12
HBV疫苗+FLT3L-Fc 773 315 3/12
實例 13 編碼免疫原性核苷酸最佳化 HBV 抗原之 複製不勝任型 皮欽德 ( PICV ) 載體的鑑別
吾人最初使用鑑別為在複製不勝任型LCMV (VV1)載體中穩定且具免疫原性之相同核苷酸序列，產生編碼GT-D核心-P2A-sAg抗原(SEQ ID NO: 41)及GT-B Pol300抗原(SEQ ID NO: 13)之複製不勝任型PICV (VV2)載體。在連續傳代含有載體之上清液之後藉由PCR評估iCore-P2A-sAg轉殖基因在VV2載體(SEQ ID NO: 37)中之穩定性，且認為該穩定性對於製造而言足夠穩定(表13)。基因穩定性由在全長轉殖基因(TG)之正確大小處展示的主要帶界定。
相比之下，當VV1載體(SEQ ID NO: 29)中所用之相同GT-B Pol 300轉殖基因在VV2載體中使用時，轉殖基因在連續傳代期間快速變為不穩定(表14)。為鑑別對於製造而言具有足夠基因穩定性之VV2載體，吾人使用不同核苷酸序列產生編碼相同GT-B Pol 300抗原之三種另外VV2載體，命名為VV2-Pol300_IDT_CpGdel (SEQ ID NO: 94)、Pol 300ori (SEQ ID NO: 89)及Pol 300dint (SEQ ID NO: 90)、Pol300 huCo低GC (SEQ ID NO: 91)及Pol300 oridel CpG (SEQ ID NO: 92)。在連續傳代含有載體之上清液之後藉由PCR評估各載體之轉殖基因穩定性，其中基因穩定性由在全長轉殖基因(TG)之正確大小處展示的主要帶界定。結果展示於表14中。出人意料地，儘管編碼相同多肽抗原，但VV2載體中Pol 300轉殖基因之穩定性的大差異在不同核苷酸序列之間顯而易見，其中Pol 300dint、Pol 300ori及Pol 300oridel CpG聚核苷酸序列展現最大穩定性，例如至少經五次傳代。 表 14 VV2 - 核心 - P2A - sAg 及 Pol300 轉殖基因之基因穩定性評定的概覽表
基因型 核酸SEQ ID NO: 載體 穩定 TG 插入直至
GT-D 37 VV2-iCore-P2A-sAg P5
GT-B 29 VV2-Pol 300 P1
GT-B 94 VV2-Pol300_IDT_CpGdel P3
GT-B 91 VV2-Pol 300huCo低GC P4
GT-B 89 VV2-Pol 300ori P5
GT-B 92 VV2-Pol 300oridel CpG P5
GT-B 90 VV2-Pol 300dint P5
*VV2係指複製不勝任型PICV載體。 「P#」指示傳代數(例如P1等於1次傳代)。
接下來，為評定攜載Pol 300dint及Pol 300ori轉殖基因之載體之間免疫原性的潛在差異，C57BL/6小鼠在第0天及第21天經編碼GT-B Pol 300ori或GT-B Pol 300dint之複製不勝任型PICV (VV2)載體免疫接種兩次。隨後藉由IFN-γ ELISPOT使用Pol肽池自脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。出人意料地，儘管編碼相同胺基酸序列，但VV2-GT-B Pol 300dint誘導的T細胞反應比VV2-GT-B Pol 300ori強得多(圖25)。因此，在C57BL/6小鼠中，VV2-GT-B Pol 300dint之免疫原性比VV2-GT-B Pol 300ori更高。 實例 14 使用同源或異源初次免疫 - 追加免疫免疫接種方案 ，複製不勝任型 LCMV 及 PICV 沙狀病毒載體在 C57BL / 6 小鼠中之免疫原性
吾人使用同源初次免疫/追加免疫(VV1載體後接VV1載體)或異源初次免疫-追加免疫(VV2載體後接VV1載體)免疫接種方案，評估編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體在C57BL/6小鼠中的免疫原性。 方法
如表15中所指示，C57BL/6小鼠經編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV及PICV載體免疫接種兩次。在第28天藉由IFN-γ ELISPOT使用脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。在第28天藉由ELISA對抗sAg抗體反應進行定量。 表 15 免疫原性研究中之研究組
組 N 免疫接種方案 初次免疫載體 第0 天 追加免疫載體 第21 天 收集日 劑量/ 載體
1 5 - 模擬物 模擬物 28 10 6FFU
2 5 同源初次免疫/追加免疫 VV1-GT-D iCore-P2A-sAg VV1-GT-D iCore-P2A-sAg 28 10 6FFU
3 5 異源初次免疫/追加免疫 VV2-GT-D iCore-P2A-sAg VV1-GT-D iCore-P2A-sAg 28 10 6FFU
4 5 同源初次免疫/追加免疫 VV1-GT-B Pol 300 VV1-GT-B Pol 300 28 10 6FFU
5 5 異源初次免疫/追加免疫 VV2-GT-B Pol 300dint VV1-GT-B Pol 300 28 10 6FFU
結果
使用同源初次免疫/追加免疫方案(VV1/VV1)，投與編碼GT-D iCore-P2A-sAg或編碼GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV載體(VV1)在C57BL/6小鼠中誘導穩健T細胞反應(圖26A至圖26C)。與VV1/VV1方案相比，投與複製不勝任型PICV載體(VV2)，接著投與VV1 (異源初次免疫-追加免疫方案VV2/VV1)產生更大sAg特異性T細胞反應(圖26A)及類似核心及Pol特異性T細胞反應(圖26B至圖26C)。此外，使用同源初次免疫/追加免疫方案(VV1/VV1)投與複製不勝任型LCMV載體不一致地誘導低含量抗sAg抗體，而使用異源初次免疫/追加免疫方案(VV2/VV1)免疫接種出乎意料地引起在所有動物中穩健且一致誘導抗sAg抗體，且平均抗sAg抗體效價提高大致1000倍(圖27)。 實例 15 使用同源或異源初次免疫 - 追加免疫免疫接種方案 ， 複製減弱型 LCMV 及 PICV 沙狀病毒載體在 C57BL / 6 小鼠中之免疫原性
除複製不勝任型沙狀病毒載體LCMV (VV1)及PICV (VV2)之外，亦可工程改造編碼HBV抗原的複製勝任但減弱之載體LCMV (TT1)及PICV (TT2)。不同於VV1及VV2載體，TT1及TT2載體含有三個基因體節段，允許基因體空間插入兩種HBV抗原(融合蛋白GT-D核心-P2A-sAg及蛋白質GT-B Pol 300)至同一載體。因為各抗原可插入至兩個不同基因體節段中，因此涵蓋兩個沙狀病毒載體內不同插入組合之載體如下產生：i) GT-D核心-P2A-sAg插入至節段1中且GT-B Pol 300插入至節段2中，至LCMV骨架中(TT1-GT-D核心-P2A-sAg/GT-B Pol 300)，ii) GT-D核心-P2A-sAg插入至節段1中且GT-B Pol 300插入至節段2中，至PICV骨架中(TT2-GT-D核心-P2A-sAg/GT-B Pol 300)，iii) GT-D核心-P2A-sAg插入至節段2中且GT-B Pol 300插入至節段1中，至LCMV骨架中(TT1-GT-B Pol 300/GT-D核心-P2A-sAg)及iv) GT-D核心-P2A-sAg插入至節段2中且GT-B Pol 300插入至節段1中，至PICV骨架中(TT2-GT-B Pol 300/GT-D核心-P2A-sAg)。吾人接下來使用同源或異源初次免疫-追加免疫免疫接種方案，評估此4種載體在C57BL/6小鼠中之免疫原性。 方法
如表16中所指示，C57BL/6經編碼GT-D核心-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製減弱型LCMV及PICV載體免疫接種兩次。在第28天藉由IFN-γ ELISPOT使用脾細胞量測HBV特異性T細胞反應。 表 16 免疫原性研究中之研究組
組 N 初次免疫載體第 0 天 追加免疫載體第 21 天 收集日 劑量/ 載體(RCV/FFU)
1 5 模擬物 模擬物 28 -
2 5 TT1-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 TT1-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 28 5×10 4
3 5 TT2-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 TT2-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 28 5×10 4
4 5 TT2-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 TT1-GT-D核心-P2A-sAg/ GT-B Pol 300 28 5×10 4
5 5 TT1-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg TT1-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg 28 5×10 4
6 5 TT2-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg TT2-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg 28 5×10 4
7 5 TT2-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg TT1-GT-B Pol 300/ GT-D核心-P2A-sAg 28 5×10 4
結果
所有複製勝任型載體之投與均產生特異於3種HBV抗原sAg、核心及Pol之穩健T細胞反應(圖28A至圖28C)。因此，表現HBV抗原之TT1及TT2載體在C57BL/6小鼠中具有強免疫原性。 實例 16 使用同源或異源初次免疫 - 追加免疫免疫接種方案 ，複製不勝任型 LCMV 及 PICV 沙狀病毒載體在食蟹獼猴中之免疫原性
吾人使用同源初次免疫/追加免疫(VV1載體後接VV1載體)或異源初次免疫-追加免疫(VV2載體後接VV1載體)免疫接種方案，評估編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體在食蟹獼猴中的免疫原性。 方法
食蟹獼猴(n=5)在第0週經VV2載體(5×10 6FFU/載體)免疫接種，且隨後在第4週經VV1載體(5×10 6FFU/載體)免疫接種，且在第6週藉由IFN-γ ELISPOT使用PBMC來量測HBV特異性T細胞反應。將資料與來自在第0週及第4週均經僅VV1載體(5×10 6FFU/載體)免疫接種(同源初次免疫追加免疫方案)之10隻食蟹獼猴的ELISPOT進行比較。 結果
使用同源初次免疫/追加免疫方案(VV1/VV1)，投與編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV載體(VV1)在10隻食蟹獼猴中之5隻中誘導HBV特異性T細胞反應(圖29)。相比之下，投與複製不勝任型PICV載體(VV2)，接著投與VV1 (異源初次免疫/追加免疫方案VV2/VV1)在所有5隻動物中產生與VV1/VV1同源初次免疫追加免疫方案相比，在統計上更大的HBV特異性T細胞反應(圖29)。 實例 17 使用具有 1 週給藥間隔之同源或異源初次免疫 - 追加免疫免疫接種方案 ， 複製不勝任型 LCMV 及 PICV 沙狀病毒載體在食蟹獼猴中之免疫原性
吾人使用以1週給藥間隔投與之同源初次免疫/追加免疫(VV1載體後接VV1載體)或異源初次免疫-追加免疫(VV2載體後接VV1載體)免疫接種方案，評估編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體在食蟹獼猴中的免疫原性。 方法
如表17中所描述免疫接種食蟹獼猴。在第4週藉由IFN-γ ELISPOT使用PBMC來量測HBV特異性T細胞反應。 表 17 免疫原性研究中之研究組
組 N 疫苗初次免疫 疫苗追加免疫 劑量 / 載體 免疫接種時程 ( 週) ELISPOT 分析
1 5 VV1 VV1 10 8FFU 0 (VV1) 1 (VV1) 2 (VV1) 3 (VV1) 第4週
2 5 VV2 VV1 10 8FFU 0 (VV2) 1 (VV1) 2 (VV2) 3 (VV1) 第4週
結果
與用單獨的VV1載體疫苗接種相比，投與複製不勝任型PICV載體(VV2)，接著投與VV1 (異源初次免疫/追加免疫方案VV2/VV1)產生更大HBV特異性T細胞反應(圖30)。
應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中以達成所有目的。
圖1示出來自基因型(GT) A、B、C及D之表現HbsAg之腺病毒載體在DO小鼠中之免疫原性。五至七週齡多樣性遠親雜交(Diversity Outbred；DO)小鼠(n=8隻/組)經1×10 8個編碼HBV基因型(GT)-A、B、C、D之HBsAg共有序列(分別SEQ ID NO: 1-4)之腺病毒的病毒顆粒(vp)肌肉內注射。在注射之後第14天，收集脾細胞且藉由干擾素(IFN)-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)評估T細胞反應。各符號對應於個別小鼠，其針對對與GT-A、B、C及D HBsAg對應之重疊肽池的反應經評定。
圖2示出各含Pol抗原設計之示意圖。各Pol域分開地指示(TP，末端蛋白；RT，反轉錄酶；RNH，核糖核酸酶H)。RT中YMDD基序(SEQ ID NO: 97)中D至H突變及RNH中AELL基序(SEQ ID NO: 98)中E至H突變的大致位置在RT及RNH域下方指示。各構築體之名稱展示在左側，且GT-A、B、C及D構築體之胺基酸大小範圍展示在右側。「YMHD」及「AHLL」分別揭示為SEQ ID NO 99及100。
圖3示出表現核心-Pol融合蛋白之腺病毒載體在C57BL/6小鼠中的免疫原性。六至八週齡C57BL/6小鼠(n=5隻/組)經1×10 8個編碼SEQ ID NO: 15-26之核心-Pol融合變異體之腺病毒的病毒顆粒(vp)注射。各抗原之基因型在各圖上方展示，而抗原名稱在橫軸上展示(Mut：核心-Pol mut，Δ1：核心-Pol Δ1，Δ3：核心-Pol Δ3)。在注射之後第14天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於GT-D核心及Pol之重疊肽池評估T細胞反應。條形物展示各組的堆疊幾何平均反應。SFU，斑點形成單位。
圖4A至圖4B示出表現核心-Pol融合蛋白之腺病毒載體在DO小鼠中之免疫原性。五至七週齡DO小鼠(n=8隻/組)經1×10 8個編碼GT-A核心-Pol Δ3或GT-B、C或D核心-Pol Δ1之腺病毒的病毒顆粒(vp)肌肉內注射。在注射之後第14天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於GT-A及D核心及Pol之重疊肽池評估T細胞反應。用威爾克森符號等級檢定(Wilcoxon signed-rank test)評定接受相同疫苗之小鼠內對不同基因型之肽的反應之間的統計比較。用曼-惠特尼檢定(Mann-Whitney test)評定接受不同疫苗之小鼠之間的統計比較。(A)對Pol肽之反應。(B)對核心肽之反應。SFU，斑點形成單位。
圖5示出表現Pol之腺病毒載體的免疫原性。六至八週齡C57BL/6小鼠(n=5隻/組)經1×10 8個表現SEQ ID NO: 8、12、13、14之Pol抗原變異體或全長未經修飾GT-D Pol序列(GT-D Pol Ctrl)之腺病毒的病毒顆粒(vp)注射。在注射之後第14天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於GT-D Pol之重疊肽池評估T細胞反應。SFU：斑點形成單位。
圖6示出評定表現HBV之Ad5及牛痘載體在CHB之AAV小鼠模型(AAV-HBV)中之功效的研究設計。六至八週齡C57BL/6小鼠在第-35天經10 12個AAV-HBV之基因體複本轉導。在第-7天時基於血清HBsAg含量將小鼠隨機分入處理組。在第0天以50 µl肌肉內(i.m.)投與表現HBV抗原之5型腺病毒初次免疫疫苗，且在第32天以50 µl i.m.投與表現相同HBV抗原之牛痘增強免疫疫苗。自第46-67天，小鼠給與抗PD-1 (抗CD279)單株抗體RMP1-14或同型對照mAb。在第-7、14、27、46、60、67及88天收集血液樣品用於病毒抗原測試。在第88天收集脾細胞且針對IFN-γ ELISPOT進行評定。
圖7示出Ad5初次免疫-牛痘增強免疫疫苗接種在AAV-HBV小鼠中之免疫原性。在圖6中所展示之研究中在第88天收集脾細胞。藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於GT-D sAg及Pol之重疊肽池評估對HBsAg及Pol之T細胞反應。虛線指示接受對照疫苗之小鼠中所觀測到的HBsAg ELISPOT中之最高信號。mAb：所投與之單株抗體。Iso：同型對照。αPD-1：抗PD-1。Vax：指示疫苗含有HBV抗原抑或含有對照(Ctrl)抗原。SFU，斑點形成單位。
圖8示出表現HBV之Ad5初次免疫-牛痘增強免疫疫苗接種與PD-1阻斷之組合在AAV-HBV小鼠中的效應。在指定時間點藉由ELISA (International Immunodiagnostics)測定圖6中所展示之研究中的血清HBeAg含量。虛線指示偵測下限。Ad：腺病毒5載體。Vac：牛痘載體。Ctrl：對照抗原。同型：同型對照抗體。αPD-1：抗小鼠PD-1抗體。
圖9A至圖9C示出本文所提供之實例中所展現之沙狀病毒載體平台的概覽。(A)沙狀病毒科(arenavirus family/Arenaviridae)之系統樹的示意圖。在本文所提供之實例中，選擇來自舊世界(OW)演化支之淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV) (NCBI:txid11623)及來自新世界(NW)演化支之卡利哺乳動物沙狀病毒(亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒或皮欽德沙狀病毒(PICV)) (NCBI:txid2169993)用於產生HBV抗原編碼載體。參見例如Buchmeier等人, 2001, 「Arenaviridae: The Viruses and Their Replication」, Fields Virology第2卷, 1635-1668。沙狀病毒分類最近評述於例如Radoshitzky等人, Arch Virol. (2015) 160(7):1851-74中。沙狀病毒科之譜系學資訊亦可在位於viprbrc.org處的病毒病原體資源(Virus Pathogen Resource)網站獲得。(B) WO2009083210中所描述之具有二節段基因體之複製缺陷型沙狀病毒載體的示意圖，及(C) WO2016075250及WO2017198726中所描述之具有三節段基因體之複製減弱型沙狀病毒載體。WO2009083210中所描述且本文所提供之實例中所用之具有二節段基因體的複製缺陷型沙狀病毒載體編碼四種病毒蛋白中之三種(L、Z及NP)，及用於插入例如編碼抗原之異源聚核苷酸的開讀框。具有二節段基因體之複製缺陷型沙狀病毒載體僅可在病毒GP以反式遞送時繁殖。WO2016075250及WO2017198726中所描述之具有三節段基因體的複製減弱型沙狀病毒載體具有基因體S節段之人工重複，編碼所有四種病毒蛋白(L、Z、NP及GP)且具有用於插入例如編碼一或兩種抗原之一或兩種異源聚核苷酸的兩個開讀框。
圖10示出複製不勝任型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)載體中之Pol抗原的免疫原性。六至八週齡C57BL/6小鼠(n=6隻/組)經1×10 6個病灶形成單位(FFU)之表現Pol抗原變異體GT-D及GT-B Pol Δ1(SEQ ID NO: 6及8)、Pol Δ3(SEQ ID NO: 10及12)及Pol 300(SEQ ID NO: 13及14)之複製不勝任型LCMV載體，或經作為陰性對照之培養基靜脈內注射。在注射之後第7天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於各組中免疫接種抗原基因型之Pol重疊肽池評估T細胞反應。SFU，斑點形成單位。
圖11示出表現核心-HBsAg融合蛋白之LCMV載體在C57BL/6小鼠中的免疫原性。六至八週齡C57BL/6小鼠(n=6隻/組)經1×10 6個病灶形成單位(FFU)之表現SEQ ID NO: 38-41之核心-HBsAg融合變異體的複製不勝任型LCMV載體注射，或經模擬免疫接種作為陰性對照。在注射之後第7天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用對應於各組中免疫接種抗原基因型之核心及HBsAg重疊肽池評估T細胞反應。SFU，斑點形成單位。
圖12示出經表現核心-sAg融合蛋白之複製不勝任型LCMV載體投與的小鼠中所獲得之對HBsAg的抗體反應。六至八週齡C57BL/6 (左側)或Balb/c (右側)小鼠(n=5隻/組)經1×10 6個病灶形成單位(FFU)之表現SEQ ID NO: 38-41之核心-sAg融合變異體的複製不勝任型LCMV載體，或經作為陰性對照之培養基注射。在注射之後第17天，收集血清且針對抗HBsAg抗體藉由ELISA (International Immunodiagnostics)進行測試。虛線指示11 mIU/ml之偵測下限。按曼-惠特尼檢定，*p＜0.05。
圖13示出核苷酸序列修飾對核心-P2A-sAg融合蛋白之T細胞免疫原性的效應。六至八週齡C57BL/6小鼠(n=6隻/組)經1×10 6個病灶形成單位(FFU)之具有GT-D核心-P2A-sAg (SEQ ID NO:36)或GT-D iCore-P2A-sAg (SEQ ID NO: 37)的複製不勝任型LCMV載體注射，或經模擬免疫接種作為陰性對照。在注射之後第7天，收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT (BD小鼠IFN-γ ELISPOT套組，目錄號551083)使用核心及sAg重疊肽池評估T細胞反應。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。
圖14A至圖14B示出用編碼GT-B/C核心-P2A-sAg或GT-D iCore-P2A-sAg (圖14A)及GT-B Pol Δ3或GT-B Pol 300(圖14B)之複製不勝任型LCMV載體(VV1)進行初次免疫/增強免疫疫苗接種在多樣性遠親雜交小鼠中的免疫原性。如表9中所描述，動物在第0天及第28天經2次劑量之各疫苗投與。在第42天收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT，使用來自如所指示之各種病毒基因型的sAg、核心及聚合酶肽池量測對HBV抗原之T細胞反應。資料表現為背景(無肽)-減除值。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。ns：非統計顯著；*p＜0.0332。
圖15A至圖15B示出在用編碼GT-D iCore-P2A-sAg (圖15A)或GT-B Pol 300(圖15B)之複製不勝任型LCMV (VV1)載體進行初次免疫/增強免疫疫苗接種後，多樣性遠親雜交小鼠中所產生之HBV特異性T細胞反應的寬度。使用來自相同病毒基因型之肽(實心圓)或來自不同病毒基因型之肽(空心圓)進行IFN-γ ELISPOT。
圖16A至圖16B示出用以單一載體形式或以共同調配混合物形式遞送時之編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV (VV1)載體進行初次免疫/增強免疫疫苗接種在C57BL/6小鼠中的免疫原性。如表10中所描述，動物在第0天及第21天經2次劑量之載體投與。在第28天收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT，使用核心(16A)、sAg (16B)及Pol (16C)肽池量測HBV特異性T細胞反應。
圖17A至圖17F示出用編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV載體重複疫苗接種在食蟹獼猴中之免疫原性。一組動物亦經編碼相同HBV抗原之Ad5及牛痘載體疫苗接種。動物經如表11所描述之載體投與  17A：第1組；17B：第2組；17C：第3組；17D；第4組；17E：第5組；17F：第6組。藉由在指定時間點進行IFN-γ ELISPOT，使用sAg、核心及Pol肽池評定對HBV抗原之T細胞反應。資料以總HBV特異性T細胞反應表現，其定義為在用sAg、核心及聚合酶肽池刺激之後所獲得之IFN-γ ELISPOT值的總和。
圖18A至圖18F示出如圖17及表11中所描述，用編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV載體重複疫苗接種在食蟹獼猴中之免疫原性。圖18A至圖18F聚焦於在用核心肽池刺激之後所獲得的IFN-γ ELISPOT。18A：第1組；18B：第2組；18C：第3組；18D；第4組；18E：第5組；18F：第6組。
圖19A至圖19F示出如圖17及表11中所描述，用編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV載體重複疫苗接種在食蟹獼猴中之免疫原性。圖19A至圖19F聚焦於在用sAg肽池刺激之後所獲得的IFN-γ ELISPOT。19A：第1組；19B：第2組；19C：第3組；19D；第4組；19E：第5組；19F：第6組。
圖20A至圖20F示出如圖17及表11中所描述，用編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV載體重複疫苗接種在食蟹獼猴中之免疫原性。圖20A至圖20F聚焦於在用Pol肽池刺激之後所獲得的IFN-γ ELISPOT。20A：第1組；20B：第2組；20C：第3組；20D；第4組；20E：第5組；20F：第6組。
圖21A至圖21B示出來自如表11中所描述之第1組、第2組及第6組之第14週食蟹獼猴的周邊HBV特異性IFN-γ CD8+ T細胞(A)及CD4+ T細胞頻率。資料獲自在第14週收集且用HBV sAg、核心及聚合酶肽池再次刺激之PBMC。隨後藉由流式細胞測量術針對細胞內IFN-γ分析CD4+及CD8+ T亞群。
圖22A至圖22C示出來自如表11中所描述之第1組(22A)、第2組(22B)及第6組(22C)之食蟹獼猴中對HBsAg的抗體反應。血清樣品在指定時間點收集且藉由ELISA針對抗HBsAg抗體進行定量。虛線指示分析之定量下限(5 mIU/mL)。
圖23示出評定編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV載體(HBV疫苗)單獨或與免疫調節劑抗PD1、抗CTLA4、抗CD137及FLT3L-Fc融合體組合在AAV-HBV小鼠模型中之免疫原性的研究設計。六至十週齡C57BL/6小鼠在第-35天經10 11個AAV-HBV之基因體複本轉導。在第-11天時基於血清HBsAg含量將小鼠隨機分入處理組。編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV載體在第0天、第21天及第42天以200 µl靜脈內(i.v.)投與。小鼠腹膜內給與200 µl i)生理食鹽水溶液，在第0、7、14、21、28、35、42、49及56天；ii)抗PD-1單株抗體RMP1-14，在第42、46、49、53、56及60天；iii)抗CTLA-4單株抗體純系9D9，在第0、4、7、11、14、18、21、25、28、32、35、39、42、46、49及53天；iv)抗CD137單株抗體純系mAb8 (IgG2b)，在第0、21及42天；v) FLT3L-Fc融合蛋白，在第-7、14及35天。星號描繪各免疫調節劑之劑量。脾細胞在第105天收集且使用sAg、核心及Pol肽池針對IFN-γ ELISPOT進行評定。不接受AAV-HBV但投與單獨的複製不勝任型LCMV載體之一組C57BL/6小鼠用作IFN-γ ELISPOT之陽性對照。
圖24A至圖24C示出如表12及圖23中所描述，用編碼GT-D iCore-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製不勝任型LCMV載體重複疫苗接種在AAV-HBV小鼠中的免疫原性。脾細胞在第105天收集且使用sAg (24A)、核心(24B)及聚合酶(24C)肽池針對IFN-γ ELISPOT進行評定。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。ns：非統計顯著；*p＜0.0332，**p＜0.0021，***p＜0.0002，****p＜0.0001。
圖25示出用編碼GT-B Pol 300ori或GT-B Pol 300dint之複製不勝任型PICV (VV2)載體初次免疫-增強免疫疫苗接種在C57BL/6小鼠中的免疫原性。動物在第0天及第21天經2次劑量之疫苗投與。在第28天收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT使用Pol肽池量測HBV聚合酶特異性T細胞反應。資料表現為背景(無肽)-減除值。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。**p＜0.0021。
圖26A至圖26C示出用編碼GT-D iCore-P2A-sAg或GT-B Pol 300之複製不勝任型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體同源及異源初次免疫/增強免疫疫苗接種在C57BL/6小鼠中的免疫原性。如表15中所描述，動物在第0天及第21天經2次劑量之載體投與。在第28天收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT使用sAg (26A)、核心(26B)及聚合酶(26C)肽池量測HBV特異性T細胞反應。資料表現為背景(無肽)-減除值。
圖27示出在第0天及第21天使用同源(VV1/VV1)或異源(VV2/VV1)初次免疫/增強免疫疫苗接種，用編碼GT-D iCore-P2A-sAg之複製不勝任型LCMV及PICV載體投與之C57BL/6小鼠中對HBsAg的抗體反應。血清樣品在第28天收集且藉由ELISA針對抗HBsAg抗體進行定量。虛線指示分析之定量下限(20 mIU/mL)。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。** p＜0.0021。
圖28A至圖28C示出用編碼GT-D核心-P2A-sAg及GT-B Pol300之複製減弱型LCMV (TT1)及PICV (TT2)載體同源及異源初次免疫/增強免疫疫苗接種在C57BL/6小鼠中的免疫原性。如表16中所描述，動物在第0天及第21天經2次劑量之載體投與。在第28天收集脾細胞且藉由IFN-γ ELISPOT使用sAg (28A)、核心(28B)及聚合酶(28C)肽池量測HBV特異性T細胞反應。
圖29示出用編碼GT-D核心-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製缺乏型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體同源及異源初次免疫/增強免疫疫苗接種在食蟹獼猴中的免疫原性。動物經2次劑量之載體投與，一次在第0週且一次在第4週。在第6週收集PBMC且藉由IFN-γ ELISPOT使用sAg、核心及聚合酶肽池量測HBV特異性T細胞反應。資料以總HBV特異性T細胞反應表現，其定義為在用sAg、核心及聚合酶肽池刺激之後所獲得之IFN-γ ELISPOT值的總和。定量下限(LLOQ) ELISPOT(虛線)定義為200 IFN-γ+ SFU/10 6個PBMC。用曼-惠特尼檢定進行統計分析。
圖30示出用每週投與之編碼GT-D核心-P2A-sAg及GT-B Pol 300之複製缺乏型LCMV (VV1)及PICV (VV2)載體同源及異源初次免疫/增強免疫疫苗接種在食蟹獼猴中的免疫原性。動物在第0、1、2及3週投與4次劑量之載體。在第4週收集PBMC且藉由IFN-γ ELISPOT使用sAg、核心及聚合酶肽池量測HBV特異性T細胞反應。資料以總HBV特異性T細胞反應表現，其定義為在用sAg、核心及聚合酶肽池刺激之後所獲得之IFN-γ ELISPOT值的總和。定量下限(LLOQ) ELISPOT(虛線)定義為200 IFN-γ+ SFU/10 6個PBMC。 

          <![CDATA[<110> 美商基利科學股份有限公司(GILEAD SCIENCES, INC.)]]>
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          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Pro Val Cys 
                  35                  40                  45              
          Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp 
              130                 135                 140                 
          Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Gly Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp 
              130                 135                 140                 
          Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Pro Phe Met Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val 
              210                 215                 220                 
          Tyr Ile 
          225     
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Phe Leu Cys Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp 
              130                 135                 140                 
          Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val 
              210                 215                 220                 
          Tyr Ile 
          225     
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>> B型肝炎病毒]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 4]]&gt;
          <br/><![CDATA[Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Thr Val Cys 
                  35                  40                  45              
          Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Met Tyr Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Ala Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val 
              210                 215                 220                 
          Tyr Ile 
          225     
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 755]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Pro Lys Ile His Leu His Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile 
                      100                 105                 110         
          Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe 
              130                 135                 140                 
          Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Glu Gln Glu Leu His His Gly Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gly Asp Glu Pro Phe Cys Ser Gln Pro Ser Gly Ile Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Ser Val Gly Pro Glu Phe His Ser Phe Pro Pro Ser Ser Ala 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Phe Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Asn Thr Gln Pro Cys Ser Lys Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Asp Glu His Gly Glu His His Ile 
                      260                 265                 270         
          Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe 
              290                 295                 300                 
          Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ile Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His 
                      340                 345                 350         
          Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg 
                  355                 360                 365             
          Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile His Asn Asn Gln His 
              370                 375                 380                 
          Gly Thr Leu Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp 
              450                 455                 460                 
          Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn 
                          485                 490                 495     
          Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile 
                      500                 505                 510         
          Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Asp His Ile Val Gln Lys Ile Lys 
                  515                 520                 525             
          His Cys Phe Arg Lys Leu Pro Ile Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val 
              530                 535                 540                 
          Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys 
                          565                 570                 575     
          Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln 
                      580                 585                 590         
          Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln 
                  595                 600                 605             
          Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His 
              610                 615                 620                 
          Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala 
          625                 630                 635                 640 
          His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu 
                          645                 650                 655     
          Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser 
                  675                 680                 685             
          Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg 
              690                 695                 700                 
          Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Tyr Arg Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser 
                          725                 730                 735     
          His Leu Pro Val Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp 
                      740                 745                 750         
          Arg Pro Pro 
                  755 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 749]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Lys Arg His 
                      180                 185                 190         
          Gly Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Leu His His Phe Pro Pro Ser Ser Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Val Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly 
                          245                 250                 255     
          Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Arg Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn 
                  275                 280                 285             
          Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly 
              290                 295                 300                 
          Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val 
                          325                 330                 335     
          Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser 
                  355                 360                 365             
          Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Arg Thr Met Gln Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu 
                          405                 410                 415     
          Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro 
                  435                 440                 445             
          His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys 
              450                 455                 460                 
          Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro His Lys Thr Lys Arg Trp Gly 
                          485                 490                 495     
          Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu 
                      500                 505                 510         
          Pro Gln Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu 
                  515                 520                 525             
          Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly 
              530                 535                 540                 
          Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser 
                          565                 570                 575     
          Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu His Leu Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr 
                  595                 600                 605             
          Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Ala 
              610                 615                 620                 
          Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser 
                          645                 650                 655     
          Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys 
                      660                 665                 670         
          Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser 
                  675                 680                 685             
          Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr 
              690                 695                 700                 
          Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val 
                          725                 730                 735     
          His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                      740                 745                 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 753]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人]]>工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr Val Asn His Tyr Phe Lys Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Thr Arg His 
                      180                 185                 190         
          Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Gly Pro Glu Leu His Asn Phe Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Glu Gly Pro Leu Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Asn Ile Arg Ile 
                      260                 265                 270         
          Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln 
              290                 295                 300                 
          Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu 
                          325                 330                 335     
          Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala 
                      340                 345                 350         
          Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val 
                  355                 360                 365             
          Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly Ala 
              370                 375                 380                 
          Met Gln Asp Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His 
                          405                 410                 415     
          Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser 
                      420                 425                 430         
          Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg 
                  435                 440                 445             
          Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val 
              450                 455                 460                 
          Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr 
                          485                 490                 495     
          Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Leu Lys Ile Lys Gln Cys 
                  515                 520                 525             
          Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln 
              530                 535                 540                 
          Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala 
                          565                 570                 575     
          Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu 
                      580                 585                 590         
          Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Ser Gly Leu Cys Gln Val Phe 
                  595                 600                 605             
          Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Val Gly His Gln Arg 
              610                 615                 620                 
          Met Arg Gly Thr Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly 
                          645                 650                 655     
          Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp 
                      660                 665                 670         
          Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val 
                  675                 680                 685             
          Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg 
              690                 695                 700                 
          Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu 
                          725                 730                 735     
          Pro Val Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro 
                      740                 745                 750         
          Pro 
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 742]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Ala Glu Ser Phe His Gln Gln Ser Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Ile Leu Ser Arg Pro Pro Val Gly Ser Glu Leu His Asn Leu Pro Pro 
                  195                 200                 205             
          Asn Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Arg Pro Val Phe Pro Cys Trp Trp 
              210                 215                 220                 
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro 
              290                 295                 300                 
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn 
                  355                 360                 365             
          Tyr Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
              370                 375                 380                 
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
                          405                 410                 415     
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
                  435                 440                 445             
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met Gly 
                          485                 490                 495     
          Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile Gln 
                      500                 505                 510         
          Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
                  515                 520                 525             
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
              530                 535                 540                 
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
                          565                 570                 575     
          Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
                      580                 585                 590         
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val 
                  595                 600                 605             
          Met Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile 
              610                 615                 620                 
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
                          645                 650                 655     
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
                      660                 665                 670         
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
                  675                 680                 685             
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro 
              690                 695                 700                 
          Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
                          725                 730                 735     
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                      740         
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 705]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Pro Lys Ile His Leu His Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile 
                      100                 105                 110         
          Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe 
              130                 135                 140                 
          Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Glu Gln Glu Leu His His Gly Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Pro Cys Ser Lys Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Trp Gly Pro Cys Asp Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile 
              210                 215                 220                 
          Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln 
                          245                 250                 255     
          Phe Ser Arg Gly Ile Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro 
                      260                 265                 270         
          Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala 
              290                 295                 300                 
          Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile His Asn Asn Gln His Gly Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser 
              370                 375                 380                 
          Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val 
                      420                 425                 430         
          Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr 
                  435                 440                 445             
          Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Trp Gly Thr Leu Pro Gln Asp His Ile Val Gln Lys Ile Lys His Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Arg Lys Leu Pro Ile Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln 
                          485                 490                 495     
          Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala 
                  515                 520                 525             
          Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu 
              530                 535                 540                 
          Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg 
                          565                 570                 575     
          Met Arg Gly Thr Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu 
                      580                 585                 590         
          Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp 
              610                 615                 620                 
          Leu Leu Gly Cys Thr Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg 
                          645                 650                 655     
          Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Tyr Arg Pro Thr Thr 
                      660                 665                 670         
          Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu 
                  675                 680                 685             
          Pro Val Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro 
              690                 695                 700                 
          Pro 
          705 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 703]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asp Leu Gln His Gly Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu 
                      180                 185                 190         
          Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp 
                  195                 200                 205             
          Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Arg Ile Arg Thr Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro 
          225                 230                 235                 240 
          His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Gly Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu 
                      260                 265                 270         
          Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met 
              290                 295                 300                 
          Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Arg Thr Met Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile 
                  355                 360                 365             
          Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn 
                      420                 425                 430         
          Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro His Lys Thr Lys Arg 
                  435                 440                 445             
          Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile 
                          485                 490                 495     
          Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro 
                      500                 505                 510         
          Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu His Leu 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg 
                          565                 570                 575     
          Gly Ala Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala 
                      580                 585                 590         
          Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp 
                  595                 600                 605             
          Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu 
              610                 615                 620                 
          Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly 
                          645                 650                 655     
          Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg 
                      660                 665                 670         
          Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp 
                  675                 680                 685             
          Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              690                 695                 700             
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 703]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr Val Asn His Tyr Phe Lys Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp 
                  195                 200                 205             
          Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Asn Ile Arg Ile Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro 
          225                 230                 235                 240 
          His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu 
                      260                 265                 270         
          Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met 
              290                 295                 300                 
          Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly Ala Met Gln 
                          325                 330                 335     
          Asp Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile 
                  355                 360                 365             
          Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn 
                      420                 425                 430         
          Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg 
                  435                 440                 445             
          Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Leu Lys Ile Lys Gln Cys Phe Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile 
                          485                 490                 495     
          Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro 
                      500                 505                 510         
          Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Ser Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Val Gly His Gln Arg Met Arg 
                          565                 570                 575     
          Gly Thr Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala 
                      580                 585                 590         
          Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp 
                  595                 600                 605             
          Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu 
              610                 615                 620                 
          Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly 
                          645                 650                 655     
          Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg 
                      660                 665                 670         
          Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val 
                  675                 680                 685             
          Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              690                 695                 700             
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 703]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp 
                  195                 200                 205             
          Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro 
          225                 230                 235                 240 
          His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu 
                      260                 265                 270         
          Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met 
              290                 295                 300                 
          Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn Tyr Gln His Gly Thr Met Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile 
                  355                 360                 365             
          Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn 
                      420                 425                 430         
          Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg 
                  435                 440                 445             
          Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile Gln Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile 
                          485                 490                 495     
          Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro 
                      500                 505                 510         
          Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val Met Gly His Gln Arg Met Arg 
                          565                 570                 575     
          Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala 
                      580                 585                 590         
          Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp 
                  595                 600                 605             
          Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu 
              610                 615                 620                 
          Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly 
                          645                 650                 655     
          Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg 
                      660                 665                 670         
          Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp 
                  675                 680                 685             
          Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              690                 695                 700             
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Met Ser Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Leu Ser Cys Trp Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His 
                      20                  25                  30          
          Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu 
                  35                  40                  45              
          His Arg Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro 
                          85                  90                  95      
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gln His Arg Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
                  195                 200                 205             
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
              210                 215                 220                 
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Pro His Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
                      340                 345                 350         
          Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
                  355                 360                 365             
          Ser Lys Gln Tyr Leu His Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
              370                 375                 380                 
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Ala Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile 
                          405                 410                 415     
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
              450                 455                 460                 
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser 
                      500                 505                 510         
          Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
                  515                 520                 525             
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              530                 
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Met Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Arg Pro Val Phe Pro Cys Trp Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His 
                      20                  25                  30          
          Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu 
                  35                  40                  45              
          His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro 
                          85                  90                  95      
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
                  195                 200                 205             
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
              210                 215                 220                 
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met Gly 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile Gln 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
                      340                 345                 350         
          Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
                  355                 360                 365             
          Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
              370                 375                 380                 
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val 
          385                 390                 395                 400 
          Met Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile 
                          405                 410                 415     
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
              450                 455                 460                 
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro 
                          485                 490                 495     
          Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser 
                      500                 505                 510         
          Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
                  515                 520                 525             
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              530                 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 1030]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His 
                      180                 185                 190         
          Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr 
          225                 230                 235                 240 
          His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro Lys Ile His Leu His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His 
                          325                 330                 335     
          Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu His His 
                  355                 360                 365             
          Gly Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln Arg His Gly Asp Glu Pro Phe 
              370                 375                 380                 
          Cys Ser Gln Pro Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Arg Ser Gln Phe Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro His Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Pro Leu Ala Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala 
                      420                 425                 430         
          Arg Val His Ser Pro Thr Arg Arg Cys Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly 
                  435                 440                 445             
          Ser Gly His Ile Gly His Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Cys Leu His 
              450                 455                 460                 
          Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Phe His Ser Phe Pro Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Phe Ser Cys Trp Trp 
                      500                 505                 510         
          Leu Gln Phe Arg Asn Thr Gln Pro Cys Ser Lys Tyr Cys Leu Ser His 
                  515                 520                 525             
          Leu Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Asp Glu His Gly Glu 
              530                 535                 540                 
          His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val 
                          565                 570                 575     
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ile Thr Arg Val Ser Trp Pro 
                      580                 585                 590         
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile His Asn 
                          645                 650                 655     
          Asn Gln His Gly Thr Leu Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Gln 
                      660                 665                 670         
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
              690                 695                 700                 
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
                          725                 730                 735     
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                      740                 745                 750         
          Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
                  755                 760                 765             
          Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly 
              770                 775                 780                 
          Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Asp His Ile Val Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Ile Lys His Cys Phe Arg Lys Leu Pro Ile Asn Arg Pro Ile Asp 
                          805                 810                 815     
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                      820                 825                 830         
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
                  835                 840                 845             
          Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
              850                 855                 860                 
          Ser Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala 
                          885                 890                 895     
          Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile 
                      900                 905                 910         
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
                  915                 920                 925             
          Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
              930                 935                 940                 
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
                          965                 970                 975     
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro 
                      980                 985                 990         
          Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr  Ser Leu Tyr Ala Val  Ser Pro Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Val Pro  Ser His Leu Pro Val  Arg Val His Phe Ala  Ser Pro Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Val  Ala Trp Arg Pro Pro  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 1026]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Phe Gln Thr Ser Lys Arg His Gly Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser 
              370                 375                 380                 
          Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys Ile Gln Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly Pro Gln Pro Ala Gln Gly Gln Leu Ala 
                          405                 410                 415     
          Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro 
                      420                 425                 430         
          Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile 
                  435                 440                 445             
          His Asn Cys Ala Ser Asn Ser Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val 
              450                 455                 460                 
          Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Ile Ser Thr Ser Lys Gly His Ser Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Gly His Ala Val Glu Leu His His Phe Pro Pro Ser Ser Ser Arg 
                          485                 490                 495     
          Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg 
                      500                 505                 510         
          Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His Ile Val Asn Leu 
                  515                 520                 525             
          Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Arg Ile Arg 
              530                 535                 540                 
          Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser 
                          565                 570                 575     
          Gln Phe Ser Arg Gly Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp 
                  595                 600                 605             
          Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro 
              610                 615                 620                 
          Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr 
          625                 630                 635                 640 
          Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Arg 
                          645                 650                 655     
          Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser 
                  675                 680                 685             
          His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu 
              690                 695                 700                 
          Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val 
                          725                 730                 735     
          Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala 
                      740                 745                 750         
          Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro His Lys 
                  755                 760                 765             
          Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly 
              770                 775                 780                 
          Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys Met 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys 
                          805                 810                 815     
          Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys 
                      820                 825                 830         
          Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln 
                  835                 840                 845             
          Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr 
              850                 855                 860                 
          Leu His Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val 
          865                 870                 875                 880 
          Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln 
                          885                 890                 895     
          Arg Met Arg Gly Ala Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His 
                      900                 905                 910         
          Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile 
                  915                 920                 925             
          Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro 
              930                 935                 940                 
          Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe 
          945                 950                 955                 960 
          Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly 
                          965                 970                 975     
          Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg Pro Thr 
                      980                 985                 990         
          Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala  Asp Ser Pro Ser Val  Pro Ser His 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Pro  Asp Arg Val His Phe  Ala Ser Pro Leu His  Val Ala Trp 
              1010                 1015                 1020             
          Arg Pro  Pro 
              1025     
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 1026]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Lys Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Phe Gln Thr Ser Thr Arg His Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Pro Val Gly Pro Cys Ile Arg Ser Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro Gln Gln Gly Ser Leu Ala 
                          405                 410                 415     
          Arg Ser Lys Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro 
                      420                 425                 430         
          Thr Thr Arg Gln Ser Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile 
                  435                 440                 445             
          Asp Asn Ser Ala Ser Ser Ala Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val 
              450                 455                 460                 
          Arg Lys Thr Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Gly His Ala Val Glu Leu His Asn Phe Pro Pro Ser Ser Ala Arg 
                          485                 490                 495     
          Ser Gln Ser Glu Gly Pro Leu Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg 
                      500                 505                 510         
          Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu 
                  515                 520                 525             
          Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Asn Ile Arg 
              530                 535                 540                 
          Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser 
                          565                 570                 575     
          Gln Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp 
                  595                 600                 605             
          Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro 
              610                 615                 620                 
          Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr 
          625                 630                 635                 640 
          Val Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly 
                          645                 650                 655     
          Ala Met Gln Asp Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser 
                  675                 680                 685             
          His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu 
              690                 695                 700                 
          Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val 
                          725                 730                 735     
          Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala 
                      740                 745                 750         
          Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys 
                  755                 760                 765             
          Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly 
              770                 775                 780                 
          Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Leu Lys Ile Lys Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys 
                          805                 810                 815     
          Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys 
                      820                 825                 830         
          Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln 
                  835                 840                 845             
          Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr 
              850                 855                 860                 
          Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Ser Gly Leu Cys Gln Val 
          865                 870                 875                 880 
          Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Val Gly His Gln 
                          885                 890                 895     
          Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His 
                      900                 905                 910         
          Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile 
                  915                 920                 925             
          Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro 
              930                 935                 940                 
          Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe 
          945                 950                 955                 960 
          Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly 
                          965                 970                 975     
          Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr 
                      980                 985                 990         
          Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala  Val Ser Pro Ser Val  Pro Ser His 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Pro  Val Arg Val His Phe  Ala Ser Pro Leu His  Val Ala Trp 
              1010                 1015                 1020             
          Arg Pro  Pro 
              1025     
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 1015]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His 
                          245                 250                 255     
          Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Ala Glu Ser 
                  355                 360                 365             
          Phe His Gln Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Pro Pro Val Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Leu Gln Ser Lys His Arg Lys Ser Arg Leu Gly Leu Gln Ser Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Gly His Leu Ala Arg Arg Gln Gln Gly Arg Gly Trp Ser Ile Arg 
                          405                 410                 415     
          Ala Gly Ile His Pro Thr Ala Arg Arg Pro Phe Gly Val Glu Pro Ser 
                      420                 425                 430         
          Gly Ser Gly His Thr Ala Asn Leu Ala Ser Lys Ser Ala Ser Cys Leu 
                  435                 440                 445             
          Tyr Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Pro Val Val Ser Thr Phe 
              450                 455                 460                 
          Lys Lys His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu His Asn Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Asn Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Arg Pro Val Phe Pro Cys Trp 
                          485                 490                 495     
          Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser 
                      500                 505                 510         
          His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly 
                  515                 520                 525             
          Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly 
              530                 535                 540                 
          Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp 
                          565                 570                 575     
          Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser 
                      580                 585                 590         
          Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Tyr Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg 
                          645                 650                 655     
          Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys 
                      660                 665                 670         
          Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro 
                  675                 680                 685             
          Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala 
              690                 695                 700                 
          Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu 
                          725                 730                 735     
          Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His 
                      740                 745                 750         
          Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met 
                  755                 760                 765             
          Gly Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile 
              770                 775                 780                 
          Gln Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala 
                          805                 810                 815     
          Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys 
                      820                 825                 830         
          Ile Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe 
                  835                 840                 845             
          Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro 
              850                 855                 860                 
          Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Val Met Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro 
                          885                 890                 895     
          Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser 
                      900                 905                 910         
          Gly Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys 
                  915                 920                 925             
          Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu 
              930                 935                 940                 
          Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu 
                          965                 970                 975     
          Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro 
                      980                 985                 990         
          Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp  Arg Val His Phe Ala  Ser Pro Leu 
                  995                 1000                 1005             
          His Val  Ala Trp Arg Pro Pro  
              1010                 1015 
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 940]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His 
                      180                 185                 190         
          Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr 
          225                 230                 235                 240 
          His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro Lys Ile His Leu His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His 
                          325                 330                 335     
          Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu His His 
                  355                 360                 365             
          Gly Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln Arg His Gly Asp Glu Pro Phe 
              370                 375                 380                 
          Cys Ser Gln Pro Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Ser Val Gly Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Phe His Ser Phe Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Thr Gln Pro Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Lys Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Asp Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala 
              450                 455                 460                 
          Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ile 
                          485                 490                 495     
          Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu 
                      500                 505                 510         
          Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser 
                  515                 520                 525             
          Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu 
              530                 535                 540                 
          Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Asn Ser Arg Ile His Asn Asn Gln His Gly Thr Leu Gln Asn Leu His 
                          565                 570                 575     
          Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys 
                      580                 585                 590         
          Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala 
              610                 615                 620                 
          Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser 
                          645                 650                 655     
          Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu 
                      660                 665                 670         
          Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr 
                  675                 680                 685             
          Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro 
              690                 695                 700                 
          Gln Asp His Ile Val Gln Lys Ile Lys His Cys Phe Arg Lys Leu Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Ile Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu 
                          725                 730                 735     
          Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met 
                      740                 745                 750         
          Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro 
                  755                 760                 765             
          Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val 
              770                 775                 780                 
          Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe 
                          805                 810                 815     
          Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe 
                      820                 825                 830         
          Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val 
                  835                 840                 845             
          Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr 
              850                 855                 860                 
          Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg 
                          885                 890                 895     
          Pro Leu Leu Arg Leu Pro Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu 
                      900                 905                 910         
          Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val His 
                  915                 920                 925             
          Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              930                 935                 940 
          <![CDATA[<210>]]> 20
          <![CDATA[<211> 932]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Phe Gln Thr Ser Lys Arg His Gly Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser 
              370                 375                 380                 
          Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser Glu Leu His His Phe Pro Pro Ser Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln 
                          405                 410                 415     
          Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His Ile Val 
                      420                 425                 430         
          Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His Arg 
                  435                 440                 445             
          Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe 
                          485                 490                 495     
          Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser 
              530                 535                 540                 
          Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln 
          545                 550                 555                 560 
          His Arg Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr 
                          565                 570                 575     
          Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu 
                      580                 585                 590         
          Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val 
                  595                 600                 605             
          Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser 
              610                 615                 620                 
          Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His 
          625                 630                 635                 640 
          Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro 
                      660                 665                 670         
          His Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val 
                  675                 680                 685             
          Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln Lys Ile 
              690                 695                 700                 
          Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr 
                          725                 730                 735     
          Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala 
                      740                 745                 750         
          Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys 
                  755                 760                 765             
          Gln Tyr Leu His Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys 
              770                 775                 780                 
          Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly 
          785                 790                 795                 800 
          His Gln Arg Met Arg Gly Ala Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile His Thr 
                          805                 810                 815     
          Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys 
                      820                 825                 830         
          Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr 
              850                 855                 860                 
          Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg 
                          885                 890                 895     
          Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala 
                  915                 920                 925             
          Trp Arg Pro Pro 
              930         
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 936]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Lys Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Phe Gln Thr Ser Thr Arg His Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Pro Val Gly Pro Glu Leu His Asn Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Gly Pro Leu Leu Ser Cys 
                          405                 410                 415     
          Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu 
                      420                 425                 430         
          Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His 
                  435                 440                 445             
          Gly Glu His Asn Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly 
              450                 455                 460                 
          Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser 
                          485                 490                 495     
          Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu 
                      500                 505                 510         
          Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr 
                  515                 520                 525             
          His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser 
              530                 535                 540                 
          Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Ile Asn Tyr Gln His Gly Ala Met Gln Asp Leu His Asp Ser Cys Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg 
                      580                 585                 590         
          Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser 
              610                 615                 620                 
          Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu 
                          645                 650                 655     
          Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile 
                      660                 665                 670         
          His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe 
                  675                 680                 685             
          Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile 
              690                 695                 700                 
          Val Leu Lys Ile Lys Gln Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala 
                          725                 730                 735     
          Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala 
                      740                 745                 750         
          Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala 
                  755                 760                 765             
          Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg 
              770                 775                 780                 
          Ser Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Ala Val Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ser Pro Leu 
                          805                 810                 815     
          Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg 
                  835                 840                 845             
          Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile 
              850                 855                 860                 
          Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg 
                          885                 890                 895     
          Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser 
                      900                 905                 910         
          Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val His Phe Ala Ser Pro 
                  915                 920                 925             
          Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
              930                 935     
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 925]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His 
                          245                 250                 255     
          Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Ala Glu Ser 
                  355                 360                 365             
          Phe His Gln Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Pro Pro Val Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Glu Leu His Asn Leu Pro Pro Asn Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Phe Pro Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys 
                          405                 410                 415     
          Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly 
                      420                 425                 430         
          Pro Cys Ala Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn 
              450                 455                 460                 
          Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser 
                          485                 490                 495     
          Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val 
                      500                 505                 510         
          Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser 
              530                 535                 540                 
          Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn Tyr Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu 
          545                 550                 555                 560 
          His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu 
                      580                 585                 590         
          Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu 
                  595                 600                 605             
          Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro 
              610                 615                 620                 
          His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu 
                          645                 650                 655     
          Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly 
                      660                 665                 670         
          Tyr Ser Leu His Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly Ser Leu 
                  675                 680                 685             
          Pro Gln Asp His Ile Ile Gln Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg Lys Leu 
              690                 695                 700                 
          Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu 
                          725                 730                 735     
          Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro 
                  755                 760                 765             
          Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr 
              770                 775                 780                 
          Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val Met Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys 
                          805                 810                 815     
          Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp Asn Ser 
                      820                 825                 830         
          Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys 
                  835                 840                 845             
          Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser 
              850                 855                 860                 
          Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr 
          865                 870                 875                 880 
          Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser 
                          885                 890                 895     
          Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val 
                      900                 905                 910         
          His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                  915                 920                 925 
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 890]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His 
                      180                 185                 190         
          Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr 
          225                 230                 235                 240 
          His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro Lys Ile His Leu His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His 
                          325                 330                 335     
          Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu His His 
                  355                 360                 365             
          Gly Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Thr Gln Pro Cys Ser Lys Tyr 
              370                 375                 380                 
          Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val 
                          405                 410                 415     
          Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ile Thr Arg 
                  435                 440                 445             
          Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn 
              450                 455                 460                 
          Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val 
                          485                 490                 495     
          Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser 
                      500                 505                 510         
          Arg Ile His Asn Asn Gln His Gly Thr Leu Gln Asn Leu His Asp Ser 
                  515                 520                 525             
          Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr 
              530                 535                 540                 
          Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu 
                      580                 585                 590         
          Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln 
                  595                 600                 605             
          His Leu Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu 
              610                 615                 620                 
          Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Asp 
                          645                 650                 655     
          His Ile Val Gln Lys Ile Lys His Cys Phe Arg Lys Leu Pro Ile Asn 
                      660                 665                 670         
          Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly 
                  675                 680                 685             
          Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu 
              690                 695                 700                 
          Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg 
                          725                 730                 735     
          Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly 
                      740                 745                 750         
          Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ala 
                  755                 760                 765             
          Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg 
              770                 775                 780                 
          Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr Ala Asn 
                          805                 810                 815     
          Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn 
                      820                 825                 830         
          Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu 
                  835                 840                 845             
          Leu Arg Leu Pro Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala 
              850                 855                 860                 
          Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val His Phe Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                          885                 890 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 886]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Asp Leu Gln His Gly Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Cys His 
              370                 375                 380                 
          Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu 
          385                 390                 395                 400 
          His Arg Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Thr Arg Val Ser Trp Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
              450                 455                 460                 
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Ile Asn 
                      500                 505                 510         
          Asn Gln His Arg Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu 
              530                 535                 540                 
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
                          565                 570                 575     
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
                      580                 585                 590         
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
              610                 615                 620                 
          Asn Pro His Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
                      660                 665                 670         
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                  675                 680                 685             
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
              690                 695                 700                 
          Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Lys Gln Tyr Leu His Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
                          725                 730                 735     
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala 
                      740                 745                 750         
          Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Ala Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile 
                  755                 760                 765             
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
              770                 775                 780                 
          Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
                          805                 810                 815     
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
                      820                 825                 830         
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Leu 
                  835                 840                 845             
          Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser 
              850                 855                 860                 
          Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
          865                 870                 875                 880 
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                          885     
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 886]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Lys Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His 
              370                 375                 380                 
          Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu 
          385                 390                 395                 400 
          His Asn Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
              450                 455                 460                 
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn 
                      500                 505                 510         
          Tyr Gln His Gly Ala Met Gln Asp Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu 
              530                 535                 540                 
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
                          565                 570                 575     
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
                      580                 585                 590         
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
              610                 615                 620                 
          Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Leu 
                          645                 650                 655     
          Lys Ile Lys Gln Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
                      660                 665                 670         
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                  675                 680                 685             
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
              690                 695                 700                 
          Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala 
                      740                 745                 750         
          Val Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ser Pro Leu Pro Ile 
                  755                 760                 765             
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
              770                 775                 780                 
          Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
                          805                 810                 815     
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
                      820                 825                 830         
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro 
                  835                 840                 845             
          Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser 
              850                 855                 860                 
          Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
          865                 870                 875                 880 
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                          885     
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 886]]>
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          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His 
                          245                 250                 255     
          Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile 
                      260                 265                 270         
          Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His 
              370                 375                 380                 
          Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu 
          385                 390                 395                 400 
          His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser 
              450                 455                 460                 
          Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn 
                      500                 505                 510         
          Tyr Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu 
              530                 535                 540                 
          His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile 
                          565                 570                 575     
          Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr 
                      580                 585                 590         
          Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu 
              610                 615                 620                 
          Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Val Ile Gly Cys Tyr Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ile Lys Glu Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp 
                      660                 665                 670         
          Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro 
                  675                 680                 685             
          Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile 
              690                 695                 700                 
          Gln Ser Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly 
                          725                 730                 735     
          Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val 
                      740                 745                 750         
          Met Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile 
                  755                 760                 765             
          His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly 
              770                 775                 780                 
          Ala Asn Ile Leu Gly Thr Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg 
                          805                 810                 815     
          Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp 
                      820                 825                 830         
          Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro 
                  835                 840                 845             
          Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser 
              850                 855                 860                 
          Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His 
          865                 870                 875                 880 
          Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                          885     
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 2247]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          atgcccctga gctaccagca cttcaggaag ctgctgctgc tggatgatga ggctggccct       60
          ctggaggagg agctgcccag gctggcagat gagggcctca acaggagagt ggcagaggac      120
          ctgaacctgg gcaacctgaa tgtgagcatc ccctggaccc acaaagtggg gaacttcact      180
          ggcctctaca gcagcacagt gccagtgttc aaccctgagt ggcagacccc ctccttcccc      240
          cacatccacc tccaggagga catcatcaac agatgtcagc agtatgtggg ccctctgaca      300
          gtcaatgaga agaggaggct gaagctgatc atgcctgcca ggttctaccc caacctgacc      360
          aagtacctcc cactggacaa gggcatcaag ccatactatc ctgagcatgt ggtgaaccac      420
          tactttcaga ccaggcacta cctgcacaca ctgtggaagg ctggcatcct gtacaagagg      480
          gagagcacca gatcagcctc tttctgtggc tccccctaca gctgggagca ggatctccag      540
          catggcagac tggtgttcca gacctccaag aggcatgggg acaagtcctt ttgcccccag      600
          agccctggca tcctgcccag gagcgagctc caccacttcc ccccctcctc cagcagaagc      660
          cagtcccagg gacctgtgct gtcctgctgg tggctccagt tcaggaacag tgagccctgc      720
          agtgagtact gtctgtgtca cattgtgaac ctgattgagg actgggggcc ctgcactgag      780
          catggagagc acaggatcag aacccccagg accccagcca gagtgactgg aggtgtgttc      840
          ctggtggaca agaaccccca caacaccaca gagagcagac tggtggtgga cttctcccag      900
          ttttcaaggg gcaacaccag agtgtcctgg cccaagtttg cagtgcccaa cctccagagc      960
          ctgaccaacc tgctgtcatc aaacctgagc tggctgtccc tggatgtgtc tgctgccttc     1020
          taccacctgc ccctgcaccc tgcagccatg cctcacctcc tggtgggcag ctcaggcctg     1080
          agcaggtatg tggccaggct gtcaagcaac tccagaatca tcaacaacca gcacaggacc     1140
          atgcagaacc tgcatgactc ttgcagcagg aacctgtatg tgagcctgat gctgctgtac     1200
          aagacctatg gcaggaagct gcacctgtac tcccacccca tcatcctggg tttcaggaag     1260
          atccccatgg gagtgggact gtcccccttc ctgctggccc agttcacctc tgccatctgc     1320
          tctgtggtga ggagagcctt cccccactgc ctggccttct cctacatgca tgatgtggtg     1380
          ctgggggcca agtcagtgca gcacctggag tctctgtatg ctgcagtcac caacttcctg     1440
          ctcagcctgg gcatccacct gaacccccac aagaccaaga ggtggggcta ctctctgaac     1500
          ttcatgggct atgtgatagg cagctggggc accctgccac aggagcacat agtgcagaag     1560
          atcaagatgt gcttcaggaa gctgccagtg aacaggccca ttgattggaa ggtgtgccag     1620
          aggattgtgg gcctgctggg ctttgcagca cccttcacac agtgtggcta cccagctctg     1680
          atgcccctgt atgcctgcat ccaggccaag caggccttca ccttctcccc cacttacaag     1740
          gccttcctgt ccaagcagta cctgcacctg taccctgtgg caaggcagag gccaggcctc     1800
          tgccaggtgt ttgcagatgc cacccccaca ggctggggcc tggccattgg ccaccagagg     1860
          atgagagggg cctttgtgag cccactgcca atccacacag cccacctgct ggcagcatgc     1920
          tttgccaggt ccaggtctgg tgcaaagctg attggcactg acaacagtgt ggtgctgtcc     1980
          agaaagtaca ccagcttccc ctggctgctg ggatgtgctg ccaactggat tctgaggggc     2040
          accagctttg tctatgtgcc ctctgcactg aaccctgcag atgacccctc caggggcaga     2100
          ctggggctgt acaggccact gctcagactg ctgtacaggc ccaccactgg cagaacctcc     2160
          ctgtatgcag acagcccctc agtgccctct cacctgccag acagagtgca ctttgccagc     2220
          cccctgcatg ttgcctggag gcccccc                                         2247
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 2109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          atgcccctga gctaccagca cttcaggaag ctgctgctgc tggatgatga ggctggccct       60
          ctggaggagg agctgcccag gctggcagat gagggcctca acaggagagt ggcagaggac      120
          ctgaacctgg gcaacctgaa tgtgagcatc ccctggaccc acaaagtggg gaacttcact      180
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          cacatccacc tccaggagga catcatcaac agatgtcagc agtatgtggg ccctctgaca      300
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          aagtacctcc cactggacaa gggcatcaag ccatactatc ctgagcatgt ggtgaaccac      420
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          gagagcacca gatcagcctc tttctgtggc tccccctaca gctgggagca ggatctccag      540
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          cacattgtga acctgattga ggactggggg ccctgcactg agcatggaga gcacaggatc      660
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          ttcccccact gcctggcctt ctcctacatg catgatgtgg tgctgggggc caagtcagtg     1260
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          ctgaaccccc acaagaccaa gaggtggggc tactctctga acttcatggg ctatgtgata     1380
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          tacctgcacc tgtaccctgt ggcaaggcag aggccaggcc tctgccaggt gtttgcagat     1680
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          ggtgcaaagc tgattggcac tgacaacagt gtggtgctgt ccagaaagta caccagcttc     1860
          ccctggctgc tgggatgtgc tgccaactgg attctgaggg gcaccagctt tgtctatgtg     1920
          ccctctgcac tgaaccctgc agatgacccc tccaggggca gactggggct gtacaggcca     1980
          ctgctcagac tgctgtacag gcccaccact ggcagaacct ccctgtatgc agacagcccc     2040
          tcagtgccct ctcacctgcc agacagagtg cactttgcca gccccctgca tgttgcctgg     2100
          aggcccccc                                                             2109
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          <![CDATA[<400> 29]]>
          atgtccagca gaagccagtc ccagggacct gtgctgtcct gctggtggct ccagttcagg       60
          aacagtgagc cctgcagtga gtactgtctg tgtcacattg tgaacctgat tgaggactgg      120
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          actggaggtg tgttcctggt ggacaagaac ccccacaaca ccacagagag cagactggtg      240
          gtggacttct cccagttttc aaggggcaac accagagtgt cctggcccaa gtttgcagtg      300
          cccaacctcc agagcctgac caacctgctg tcatcaaacc tgagctggct gtccctggat      360
          gtgtctgctg ccttctacca cctgcccctg caccctgcag ccatgcctca cctcctggtg      420
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          attggccacc agaggatgag aggggccttt gtgagcccac tgccaatcca cacagcccac     1260
          ctgctggcag catgctttgc caggtccagg tctggtgcaa agctgattgg cactgacaac     1320
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          ccctccaggg gcagactggg gctgtacagg ccactgctca gactgctgta caggcccacc     1500
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          atgcccctga gctaccaaca cttcaggaga ctgctgctgc tggatgatga ggcaggccct       60
          ctggaggagg agctgcccag gctggcagat gagggcctga acaggagggt ggctgaggac      120
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          gtcaatgaga agaggaggct ccagctgatc atgccagcca ggttctaccc caatgtgacc      360
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          catggagctg agtccttcca ccagcagtcc agtggcatcc tgagcaggcc ccctgtgggc      600
          agcgagctgc acaacctgcc ccccaactct gccagatccc agtctgagag gccagtgttc      660
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          atgcccctga gctaccaaca cttcaggaga ctgctgctgc tggatgatga ggcaggccct       60
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          ggctaccctg ccctgatgcc cctgtatgcc tgcatccaga gcaagcaggc cttcaccttt     1080
          tcccccactt acaaggcctt cctgtgcaag cagtacctga acctgtaccc tgtggccagg     1140
          cagagacctg ggctgtgcca ggtgtttgca gatgccaccc ccacaggatg gggactggtc     1200
          atgggacacc agaggatgag gggcaccttc aaggcacccc tgcccatcca cacagcccac     1260
          ctgctggctg cctgctttgc caggagcagg agtggggcca acatcctggg cacagacaac     1320
          tctgtggtgc tgagcaggaa gtacacatcc ttcccctggc tgctgggatg tgcagccaac     1380
          tggatcctga ggggcaccag ctttgtgtat gtgccctctg ccctcaaccc tgcagatgat     1440
          ccaagcaggg gcaggctggg actgtacagg ccactgctca gactgccctt caggcccacc     1500
          actggcagga ccagcctgta tgctgactcc ccatctgtgc cctcccacct gcctgacaga     1560
          gtgcactttg cctccccact gcatgtggcc tggaggcccc ca                        1602
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 1227]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          atggacattg acccctacaa ggagtttggg gccagtgtgg agctgctgtc ttttctgcca       60
          tctgacttct tccccagtgt gagggacctg ctggacactg cctcagcact gtacagagag      120
          gccctggaga gcccagagca ctgctccccc caccacacag ccctgaggca ggccatcctc      180
          tgctgggggg agctgatgaa cctggccacc tgggtgggct ccaacctgga ggaccctgcc      240
          tcaagggagc tggtggtcag ctatgtcaat gtgaacatgg gcctcaagat caggcagctg      300
          ctgtggttcc acatctcctg cctgaccttt ggcagggaga cagtcctgga gtacctggtg      360
          agctttgggg tgtggatcag gaccccccct gcctacaggc cccccaatgc tcccatcctg      420
          tccaccctgc cagagaccac tgtggtcagg agaaggggca ggtcccccag gaggagaacc      480
          ccctctccca ggaggaggag aagccagtcc cccaggagga ggaggagcca gagcagagag      540
          tctcagtgca tggagagcac cacatcaggc ttcctgggcc ccctgctggt gctccaggca      600
          ggcttctttc tgctgaccag gattctgacc atcccccagt ccctggacag ctggtggacc      660
          tccctgaatt ttctgggggg ggcccctacc tgtcctggcc agaactctca gtctcccacc      720
          tcgaatcact caccaaccag ctgtcccccc atctgtcctg gctacaggtg gatgtgcctg      780
          aggagattca tcatcttcct gtgcatcctg ctgctgtgcc tgatctttct gctggtgctg      840
          ctggactacc agggcatgct gccagtgtgc cctctcatcc caggcagctc caccacatcc      900
          acaggacctt gcaagacatg caccacacca gcccagggca ccagcatgtt cccctcctgc      960
          tgttgcacca agccaacaga tggcaactgc acatgcattc ccatcccctc cagctgggcc     1020
          tttgccaggt ttctgtggga gtgggccagt gtgagatttt cctggctgtc tcttctggtg     1080
          ccctttgtgc agtggtttgt gggcctgtcc cctacagtgt ggctgagtgt catctggatg     1140
          atgtggtact ggggcccctc cctgtacaac atcctctctc cctttctgcc tctgctgcca     1200
          atcttctttt gcctgtgggt gtacatc                                         1227
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 1290]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          atggacattg acccctacaa ggagtttggg gccagtgtgg agctgctgtc ttttctgcca       60
          tctgacttct tccccagtgt gagggacctg ctggacactg cctcagcact gtacagagag      120
          gccctggaga gcccagagca ctgctccccc caccacacag ccctgaggca ggccatcctc      180
          tgctgggggg agctgatgaa cctggccacc tgggtgggct ccaacctgga ggaccctgcc      240
          tcaagggagc tggtggtcag ctatgtcaat gtgaacatgg gcctcaagat caggcagctg      300
          ctgtggttcc acatctcctg cctgaccttt ggcagggaga cagtcctgga gtacctggtg      360
          agctttgggg tgtggatcag gaccccccct gcctacaggc cccccaatgc tcccatcctg      420
          tccaccctgc cagagaccac tgtggtcagg agaaggggca ggtcccccag gaggagaacc      480
          ccctctccca ggaggaggag aagccagtcc cccaggagga ggaggagcca gagcagagag      540
          tctcagtgcg gcagtggggc aaccaacttc agcctcctga aacaggcagg ggatgtggag      600
          gaaaacccag gccccgagag caccacatca ggcttcctgg gccccctgct ggtgctccag      660
          gcaggcttct ttctgctgac caggattctg accatccccc agtccctgga cagctggtgg      720
          acctccctga attttctggg gggggcccct acctgtcctg gccagaactc tcagtctccc      780
          acctcgaatc actcaccaac cagctgtccc cccatctgtc ctggctacag gtggatgtgc      840
          ctgaggagat tcatcatctt cctgtgcatc ctgctgctgt gcctgatctt tctgctggtg      900
          ctgctggact accagggcat gctgccagtg tgccctctca tcccaggcag ctccaccaca      960
          tccacaggac cttgcaagac atgcaccaca ccagcccagg gcaccagcat gttcccctcc     1020
          tgctgttgca ccaagccaac agatggcaac tgcacatgca ttcccatccc ctccagctgg     1080
          gcctttgcca ggtttctgtg ggagtgggcc agtgtgagat tttcctggct gtctcttctg     1140
          gtgccctttg tgcagtggtt tgtgggcctg tcccctacag tgtggctgag tgtcatctgg     1200
          atgatgtggt actggggccc ctccctgtac aacatcctct ctccctttct gcctctgctg     1260
          ccaatcttct tttgcctgtg ggtgtacatc                                      1290
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 1227]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          atggacattg acccctacaa ggagtttggg gccagtgtgg agctgctctc cttcctgccc       60
          tcagacttct ttcccagtgt gagggacctg cttgacacag cctctgccct ctacagagag      120
          gccctggaga gcccagagca ttgctccccc caccacacag cactgaggca ggccatcctg      180
          tgctgggggg agctcatgaa cctggccacc tgggtgggtg tcaacctgga ggacccagct      240
          tccagggatc tggtggtcag ctatgtgaac acaaacatgg gcctcaagtt caggcagctg      300
          ctctggttcc acatctcctg cctgaccttt ggcagggaga ctgtgctgga gtacctggtg      360
          agctttggag tgtggatcag gaccccacct gcctacaggc cccccaatgc ccccatcctg      420
          tccaccctgc ctgagaccac agtggtgagg aggaggggga ggtcccccag aaggaggacc      480
          ccttctccca ggaggaggag gagtcagtct cccaggagga ggaggagcca gagcagagag      540
          tcccagtgta tggagaacat cacctctggc tttctgggac ccctgctggt gctccaggca      600
          ggctttttcc tgctgaccag gatcctgacc atccctcaga gcctggactc ctggtggaca      660
          tctctgaatt ttcttggggg caccactgtg tgcctgggac agaactccca gtctcccacc      720
          tccaaccaca gcccaacatc ctgtcccccc atctgcccag gctacaggtg gatgtgcctg      780
          aggaggttca tcatcttcct gttcatcctg ctgctgtgcc tgatctttct gctggtgctc      840
          ctggactatc agggcatgct gccagtgtgc ccactgatcc caggcagctc caccacaagc      900
          acaggacctt gcaggacatg caccacacct gcccagggca cttccatgta cccatcttgc      960
          tgttgcacca agccatctga tggcaattgc acctgcatcc ccatcccctc aagctgggcc     1020
          tttggcaagt tcctgtggga gtgggcaagt gccagattct cttggctgag cctgctggtc     1080
          ccttttgtgc agtggtttgt gggcctgagc cccactgtgt ggctgtctgt gatctggatg     1140
          atgtggtact ggggcccctc cctgtattca atcctgagcc cttttctgcc actgctgccc     1200
          atcttctttt gtctgtgggt gtacatc                                         1227
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 1290]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          atggacattg acccctacaa ggagtttggg gccagtgtgg agctgctctc cttcctgccc       60
          tcagacttct ttcccagtgt gagggacctg cttgacacag cctctgccct ctacagagag      120
          gccctggaga gcccagagca ttgctccccc caccacacag cactgaggca ggccatcctg      180
          tgctgggggg agctcatgaa cctggccacc tgggtgggtg tcaacctgga ggacccagct      240
          tccagggatc tggtggtcag ctatgtgaac acaaacatgg gcctcaagtt caggcagctg      300
          ctctggttcc acatctcctg cctgaccttt ggcagggaga ctgtgctgga gtacctggtg      360
          agctttggag tgtggatcag gaccccacct gcctacaggc cccccaatgc ccccatcctg      420
          tccaccctgc ctgagaccac agtggtgagg aggaggggga ggtcccccag aaggaggacc      480
          ccttctccca ggaggaggag gagtcagtct cccaggagga ggaggagcca gagcagagag      540
          tcccagtgtg gcagtggggc aaccaacttc agcctcctga aacaggcagg ggatgtggag      600
          gaaaacccag gccccgagaa catcacctct ggctttctgg gacccctgct ggtgctccag      660
          gcaggctttt tcctgctgac caggatcctg accatccctc agagcctgga ctcctggtgg      720
          acatctctga attttcttgg gggcaccact gtgtgcctgg gacagaactc ccagtctccc      780
          acctccaacc acagcccaac atcctgtccc cccatctgcc caggctacag gtggatgtgc      840
          ctgaggaggt tcatcatctt cctgttcatc ctgctgctgt gcctgatctt tctgctggtg      900
          ctcctggact atcagggcat gctgccagtg tgcccactga tcccaggcag ctccaccaca      960
          agcacaggac cttgcaggac atgcaccaca cctgcccagg gcacttccat gtacccatct     1020
          tgctgttgca ccaagccatc tgatggcaat tgcacctgca tccccatccc ctcaagctgg     1080
          gcctttggca agttcctgtg ggagtgggca agtgccagat tctcttggct gagcctgctg     1140
          gtcccttttg tgcagtggtt tgtgggcctg agccccactg tgtggctgtc tgtgatctgg     1200
          atgatgtggt actggggccc ctccctgtat tcaatcctga gcccttttct gccactgctg     1260
          cccatcttct tttgtctgtg ggtgtacatc                                      1290
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 1290]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          atggacattg acccctacaa ggagtttggg gccagtgtgg agctgctgtc ttttctgcca       60
          tctgacttct tccccagtgt gagggacctg ctggacactg cctcagcact gtacagagag      120
          gccctggaga gcccagagca ctgctccccc caccacacag ccctgaggca ggccatcctc      180
          tgctgggggg agctgatgaa cctggccacc tgggtgggcg tcaacctgga ggaccctgcc      240
          tcaagggacc tggtggtcag ctatgtcaat acgaacatgg gcctcaagtt caggcagctg      300
          ctgtggttcc acatctcctg cctgaccttt ggcagggaga cagtcctgga gtacctggtg      360
          agctttgggg tgtggatcag gaccccccct gcctacaggc cccccaatgc tcccatcctg      420
          tccaccctgc cagagaccac tgtggtcagg agaaggggca ggtcccccag gaggagaacc      480
          ccctctccca ggaggaggag aagccagtcc cccaggagga ggaggagcca gagcagagag      540
          tctcagtgcg gcagtggggc aaccaacttc agcctcctga aacaggcagg ggatgtggag      600
          gaaaacccag gccccgagaa catcacatca ggcttcctgg gccccctgct ggtgctccag      660
          gcaggcttct ttctgctgac caggattctg accatccccc agtccctgga cagctggtgg      720
          acctccctga attttctggg ggggaccact gtctgtcttg gccagaactc tcagtctccc      780
          acctcgaatc actcaccaac cagctgtccc cccatctgtc ctggctacag gtggatgtgc      840
          ctgaggagat tcatcatctt cctgttcatc ctgctgctgt gcctgatctt tctgctggtg      900
          ctgctggact accagggcat gctgccagtg tgccctctca tcccaggcag ctccaccaca      960
          tccacaggac cttgcaggac atgcaccaca ccagcccagg gcaccagcat gtacccctcc     1020
          tgctgttgca ccaagccatc agatggcaac tgcacatgca ttcccatccc ctccagctgg     1080
          gcctttggca agtttctgtg ggagtgggcc agtgcgagat tttcctggct gtctcttctg     1140
          gtgccctttg tgcagtggtt tgtgggcctg tcccctacag tgtggctgag tgtcatctgg     1200
          atgatgtggt actggggccc ctccctgtac agcatcctct ctccctttct gcctctgctg     1260
          ccaatcttct tttgcctgtg ggtgtacatc                                      1290
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 409]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe 
              210                 215                 220                 
          Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys Pro Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg 
                          245                 250                 255     
          Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Cys Ile Leu Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys 
              290                 295                 300                 
          Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg 
                      340                 345                 350         
          Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp 
              370                 375                 380                 
          Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 
                          405                 
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          <![CDATA[<400> 39]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Glu Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys Pro Gly Gln Asn 
                          245                 250                 255     
          Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu 
                  275                 280                 285             
          Cys Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu 
                  355                 360                 365             
          Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val 
              370                 375                 380                 
          Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile Leu Ser Pro Phe 
                          405                 410                 415     
          Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 
                      420                 425                 430 
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          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe 
              210                 215                 220                 
          Leu Gly Gly Thr Thr Val Cys Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg 
                          245                 250                 255     
          Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys 
              290                 295                 300                 
          Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Tyr Pro Ser Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Trp Ala Phe Gly Lys Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Ala Arg 
                      340                 345                 350         
          Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp 
              370                 375                 380                 
          Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 
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          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Glu Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Thr Val Cys Leu Gly Gln Asn 
                          245                 250                 255     
          Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu 
                  275                 280                 285             
          Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Thr Gly Pro Cys Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Tyr Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly Asn Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Gly Lys Phe Leu Trp Glu 
                  355                 360                 365             
          Trp Ala Ser Ala Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val 
              370                 375                 380                 
          Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Leu Ser Pro Phe 
                          405                 410                 415     
          Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 
                      420                 425                 430 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Cys Ile Arg Ser Gln Phe Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro His 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly Pro Leu Ala Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Val His Ser Pro Thr Arg Arg Cys Phe Gly Val Glu Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Gly His Ile Gly His Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val 
                          85                  90  
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 94]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Ser Val Gly Pro Cys Ile Gln Asn Gln Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gln Pro Ala Gln Gly Gln Leu Ala Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile His Asn Cys Ala Ser Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Thr Ser Lys Gly His Ser Ser Ser Gly His Ala Val 
                          85                  90                  
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Cys Ile Arg Ser Gln Leu Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly Ser Leu Ala Arg Ser Lys Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Val His Pro Thr Thr Arg Gln Ser Phe Gly Val Glu Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Gly His Ile Asp Asn Ser Ala Ser Ser Ala Ser Ser Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          His Gln Ser Ala Val Arg Lys Thr Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val 
                          85                  90  
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Ser Leu Gln Ser Lys His Arg Lys Ser Arg Leu Gly Leu Gln Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly His Leu Ala Arg Arg Gln Gln Gly Arg Gly Trp Ser Ile Arg 
                      20                  25                  30          
          Ala Gly Ile His Pro Thr Ala Arg Arg Pro Phe Gly Val Glu Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Gly His Thr Ala Asn Leu Ala Ser Lys Ser Ala Ser Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          Tyr Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Pro Val Val Ser Thr Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Lys His Ser Ser Ser Gly His Ala Val 
                          85                  90  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln Arg His Gly Asp Glu Pro Phe Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys Ile 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Phe Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro His Gln Gly 
                  35                  40                  45              
          Pro Leu Ala Thr Ser Gln Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Val His Ser Pro Thr Arg Arg Cys Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly His Ile Gly His Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Cys Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Phe His Ser Phe Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Phe Ser 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Lys Arg His Gly Asp Lys Ser Phe Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gln Ser Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys Ile 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Gln Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly Pro Gln Pro Ala Gln Gly 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Ala Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Val His Pro Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly His Ile His Asn Cys Ala Ser Asn Ser Ser Ser Cys Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Ile Ser Thr Ser Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu His His Phe Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val Leu Ser 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Thr Arg His Gly Asp Glu Ser Phe Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser Pro Val Gly Pro Cys Ile 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Leu Lys Gln Ser Arg Leu Gly Leu Gln Pro Gln Gln Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Ala Arg Ser Lys Ser Gly Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Val His Pro Thr Thr Arg Gln Ser Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly His Ile Asp Asn Ser Ala Ser Ser Ala Ser Ser Cys Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Val Arg Lys Thr Ala Tyr Ser His Leu Ser Thr Ser Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu His Asn Phe Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Gly Pro Leu Leu Ser 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Ala Glu Ser Phe His Gln Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Ser Ser Leu Gln Ser Lys His Arg Lys Ser Arg Leu Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Ser Gln Gln Gly His Leu Ala Arg Arg Gln Gln Gly Arg Gly Trp 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Arg Ala Gly Ile His Pro Thr Ala Arg Arg Pro Phe Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Thr Ala Asn Leu Ala Ser Lys Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Cys Leu Tyr Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Pro Val Val 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Phe Lys Lys His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu His 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Pro Pro Asn Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Arg Pro Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro 
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 309]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序]]>列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro His 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala 
                      100                 105                 110         
          Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg 
              130                 135                 140                 
          His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln 
                          165                 170                 175     
          Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Lys Arg His Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Gly Pro Cys Ile Gln Asn Gln Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Ala Gln Gly Gln Leu Ala Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile His Asn Cys Ala Ser Asn Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His Ile 
                  275                 280                 285             
          Ser Thr Ser Lys Gly His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu His 
              290                 295                 300                 
          His Phe Pro Pro Ser 
          305                 
          <![CDATA[<210> 51]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro Ala 
                      100                 105                 110         
          Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg 
              130                 135                 140                 
          His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu Gln 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Gln His Gly Ala Glu Ser Phe His Gln Gln Ser Ser Gly Ile 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Arg Pro Pro Val Gly Ser Ser Leu Gln Ser Lys His Arg Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Arg Leu Gly Leu Gln Ser Gln Gln Gly His Leu Ala Arg Arg Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Arg Gly Trp Ser Ile Arg Ala Gly Ile His Pro Thr Ala Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Pro Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Thr Ala Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Ala Ser Lys Ser Ala Ser Cys Leu Tyr Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Pro Val Val Ser Thr Phe Lys Lys His Ser Ser Ser Gly His 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Glu Leu His Asn Leu Pro Pro Asn 
              290                 295             
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 845]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Pro Lys Ile His Leu His Glu Asp Ile Ala Asn Arg Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Ile 
                      100                 105                 110         
          Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Ser Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Asp His Val Val Asn His Tyr Phe 
              130                 135                 140                 
          Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Glu Gln Glu Leu His His Gly Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gly Asp Glu Pro Phe Cys Ser Gln Pro Ser Gly Ile Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys Ile Arg Ser Gln Phe Lys Gln Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Leu Gly Leu Gln Pro His Gln Gly Pro Leu Ala Thr Ser Gln Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Ser Pro Thr Arg Arg Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile Gly His Ser Ala Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Ser Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr 
                  275                 280                 285             
          Ser His Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Phe His Ser Phe Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Gln Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Val Phe Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Thr Gln Pro Cys 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly 
                      340                 345                 350         
          Pro Cys Asp Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn 
              370                 375                 380                 
          Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val 
                      420                 425                 430         
          Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His 
                  435                 440                 445             
          Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Ser Asn Ser Arg Ile His Asn Asn Gln His Gly Thr Leu Gln Asn Leu 
          465                 470                 475                 480 
          His Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr 
                          485                 490                 495     
          Lys Thr Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu 
                  515                 520                 525             
          Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro 
              530                 535                 540                 
          His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu 
                          565                 570                 575     
          Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly 
                      580                 585                 590         
          Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu 
                  595                 600                 605             
          Pro Gln Asp His Ile Val Gln Lys Ile Lys His Cys Phe Arg Lys Leu 
              610                 615                 620                 
          Pro Ile Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu 
                          645                 650                 655     
          Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser 
                      660                 665                 670         
          Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro 
                  675                 680                 685             
          Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr 
              690                 695                 700                 
          Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys 
                          725                 730                 735     
          Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser 
                      740                 745                 750         
          Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys 
                  755                 760                 765             
          Thr Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser 
              770                 775                 780                 
          Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser 
                          805                 810                 815     
          Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val 
                      820                 825                 830         
          His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                  835                 840                 845 
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 843]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Lys Arg His 
                      180                 185                 190         
          Gly Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Gly Pro Cys Ile Gln Asn Gln Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Pro Ala Gln Gly Gln Leu Ala Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile His Asn Cys Ala Ser Asn Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Thr Ser Lys Gly His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu 
              290                 295                 300                 
          His His Phe Pro Pro Ser Ser Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Cys Leu Cys His Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Glu His Gly Glu His Arg Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asn Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu 
                  435                 440                 445             
          Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn 
              450                 455                 460                 
          Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Arg Thr Met Gln Asn Leu His Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr 
                          485                 490                 495     
          Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe 
                      500                 505                 510         
          Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln 
                  515                 520                 525             
          Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys 
              530                 535                 540                 
          Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser 
                          565                 570                 575     
          Leu Gly Ile His Leu Asn Pro His Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser 
                      580                 585                 590         
          Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln 
                  595                 600                 605             
          Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro 
                          645                 650                 655     
          Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr 
                      660                 665                 670         
          Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu His Leu Tyr Pro Val Ala 
                  675                 680                 685             
          Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr 
              690                 695                 700                 
          Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Ala Phe Val 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala 
                          725                 730                 735     
          Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val 
                      740                 745                 750         
          Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala 
                  755                 760                 765             
          Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu 
              770                 775                 780                 
          Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr 
                          805                 810                 815     
          Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe 
                      820                 825                 830         
          Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                  835                 840             
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 843]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          His Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Ile Asn Arg Cys Gln Gln Tyr Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Leu Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Thr Val Asn His Tyr Phe Lys Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Thr Arg His 
                      180                 185                 190         
          Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Gly Pro Cys Ile Arg Ser Gln Leu Lys Gln Ser Arg Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Gln Pro Gln Gln Gly Ser Leu Ala Arg Ser Lys Ser Gly Arg Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Thr Thr Arg Gln Ser Phe Gly 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile Asp Asn Ser Ala Ser Ser Ala 
                      260                 265                 270         
          Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Thr Ala Tyr Ser His 
                  275                 280                 285             
          Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu 
              290                 295                 300                 
          His Asn Phe Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Gly Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp 
                          325                 330                 335     
          Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Glu His Gly Glu His Asn Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ser Thr 
          385                 390                 395                 400 
          His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu 
                  435                 440                 445             
          Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Thr 
              450                 455                 460                 
          Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly Ala Met Gln Asp Leu His Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe 
                      500                 505                 510         
          Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln 
                  515                 520                 525             
          Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys 
              530                 535                 540                 
          Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser 
                          565                 570                 575     
          Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser 
                      580                 585                 590         
          Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln 
                  595                 600                 605             
          Glu His Ile Val Leu Lys Ile Lys Gln Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro 
                          645                 650                 655     
          Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr 
                      660                 665                 670         
          Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala 
                  675                 680                 685             
          Arg Gln Arg Ser Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr 
              690                 695                 700                 
          Gly Trp Gly Leu Ala Val Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala 
                          725                 730                 735     
          Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val 
                      740                 745                 750         
          Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala 
                  755                 760                 765             
          Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu 
              770                 775                 780                 
          Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr 
                          805                 810                 815     
          Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val His Phe 
                      820                 825                 830         
          Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                  835                 840             
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 832]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Arg Leu Leu Leu Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu Val Asn His Tyr Phe Gln Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Leu Gln His Gly Ala Glu Ser Phe His Gln Gln Ser Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Ile Leu Ser Arg Pro Pro Val Gly Ser Ser Leu Gln Ser Lys His Arg 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Arg Leu Gly Leu Gln Ser Gln Gln Gly His Leu Ala Arg Arg 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Gly Arg Gly Trp Ser Ile Arg Ala Gly Ile His Pro Thr Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Arg Pro Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Thr Ala Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ala Ser Lys Ser Ala Ser Cys Leu Tyr Gln Ser Ala Val Arg Lys 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Tyr Pro Val Val Ser Thr Phe Lys Lys His Ser Ser Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          His Ala Val Glu Leu His Asn Leu Pro Pro Asn Ser Ala Arg Ser Gln 
              290                 295                 300                 
          Ser Glu Arg Pro Val Phe Pro Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro 
                      340                 345                 350         
          Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala 
                      420                 425                 430         
          Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala 
                  435                 440                 445             
          Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Phe Asn Tyr Gln His Gly Thr Met 
              450                 455                 460                 
          Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro 
                          485                 490                 495     
          Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro 
                      500                 505                 510         
          Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met His Asp Val Val Leu 
              530                 535                 540                 
          Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Phe Thr Ala Val Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys 
                          565                 570                 575     
          Arg Trp Gly Tyr Ser Leu His Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Cys Tyr 
                      580                 585                 590         
          Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Ile Gln Lys Ile Lys Glu Cys Phe 
                  595                 600                 605             
          Arg Lys Leu Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg 
              610                 615                 620                 
          Ile Val Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ser Lys Gln Ala Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn 
                      660                 665                 670         
          Leu Tyr Pro Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala 
                  675                 680                 685             
          Asp Ala Thr Pro Thr Gly Trp Gly Leu Val Met Gly His Gln Arg Met 
              690                 695                 700                 
          Arg Gly Thr Phe Lys Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala His Leu Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Asn Ile Leu Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Asp Asn Ser Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu 
                      740                 745                 750         
          Leu Gly Cys Ala Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr 
                  755                 760                 765             
          Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu 
              770                 775                 780                 
          Gly Leu Tyr Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Arg Pro Thr Thr Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Arg Thr Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro 
                          805                 810                 815     
          Asp Arg Val His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 
                      820                 825                 830         
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asn Pro Gly Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> s]]>ource
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                弗林蛋白酶識別/裂解位點」
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Arg Ala Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                弗林蛋白酶識別/裂解位點」
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Arg Glu Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                弗林蛋白酶識別/裂解位點」
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Arg Arg Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 185]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys 
                      180                 185 
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 183]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Glu Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys 
                      180             
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 183]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Val Glu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Met Asn Leu Ala Thr Trp Val Gly Val Asn Leu Glu Asp Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asp Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys 
                      180             
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                CSF2，GM-CSF序列」
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val 
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                PLAT，t-PA序列」
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Phe Val Ser Ala Arg 
                      20              
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                CD74序列」
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                血清白蛋白序列」
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser 
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 31]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                β-連環蛋白序列」
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Met Arg Lys Ala Ala Val Ser His Trp Gln Gln Gln Ser Tyr Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Ile His Ser Gly Ala Thr Thr Thr Ala Pro Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                CCL7，MCP-3序列」
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Met Asn Pro Ser Ala Ala Val Ile Phe Cys Leu Ile Leu Leu Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Thr Gln Gly Ile Leu Asp Met Ala Gln Pro Val Gly Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg 
              50                  55                  60                  
          Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met Lys His Leu Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Thr Pro Lys Leu Ala Ser Ala Gly Ala 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 76]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                泛素序列」
          <![CDATA[<400> 7]]>3
          Met Gln Ile Phe Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr Ile Thr Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Pro Ser Asp Thr Ile Glu Asn Val Lys Ala Lys Ile Gln Asp 
                      20                  25                  30          
          Lys Glu Gly Ile Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu Ile Phe Ala Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr Asn Ile Gln Lys Glu 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Leu His Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly 
          65                  70                  75      
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                鈣網伴護蛋白序列」
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Met Leu Leu Ser Val Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 水泡性口炎病毒]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 75]]&gt;
          <br/><![CDATA[Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                CXCL10，IP-10序列」
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Ile Gln Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 384]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                LAMP-1，N端序列」
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Met Ala Pro Arg Ser Ala Arg Arg Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Gly Leu Met His Cys Ala Ser Ala Ala Met Phe Met Val 
                      20                  25                  30          
          Lys Asn Gly Asn Gly Thr Ala Cys Ile Met Ala Asn Phe Ser Ala Ala 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Val Asn Tyr Asp Thr Lys Ser Gly Pro Lys Asn Met Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Leu Pro Ser Asp Ala Thr Val Val Leu Asn Arg Ser Ser Cys Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Asn Thr Ser Asp Pro Ser Leu Val Ile Ala Phe Gly Arg Gly 
                          85                  90                  95      
          His Thr Leu Thr Leu Asn Phe Thr Arg Asn Ala Thr Arg Tyr Ser Val 
                      100                 105                 110         
          Gln Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Ser Asp Thr His Leu Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Asn Ala Ser Ser Lys Glu Ile Lys Thr Val Glu Ser Ile Thr Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Arg Ala Asp Ile Asp Lys Lys Tyr Arg Cys Val Ser Gly Thr Gln Val 
          145                 150                 155                 160 
          His Met Asn Asn Val Thr Val Thr Leu His Asp Ala Thr Ile Gln Ala 
                          165                 170                 175     
          Tyr Leu Ser Asn Ser Ser Phe Ser Arg Gly Glu Thr Arg Cys Glu Gln 
                      180                 185                 190         
          Asp Arg Pro Ser Pro Thr Thr Ala Pro Pro Ala Pro Pro Ser Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Pro Val Pro Lys Ser Pro Ser Val Asp Lys Tyr Asn Val Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Thr Asn Gly Thr Cys Leu Leu Ala Ser Met Gly Leu Gln Leu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Tyr Glu Arg Lys Asp Asn Thr Thr Val Thr Arg Leu Leu Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Asn Pro Asn Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Cys Gly Ala His Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Thr Leu Glu Leu His Ser Glu Gly Thr Thr Val Leu Leu Phe Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Gly Met Asn Ala Ser Ser Ser Arg Phe Phe Leu Gln Gly Ile Gln 
              290                 295                 300                 
          Leu Asn Thr Leu Leu Pro Asp Ala Arg Asp Pro Ala Phe Lys Ala Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Ser Leu Arg Ala Leu Gln Ala Thr Val Gly Asn Ser Tyr Lys 
                          325                 330                 335     
          Cys Asn Ala Glu Glu His Val Arg Val Thr Lys Ala Phe Ser Val Asn 
                      340                 345                 350         
          Ile Phe Lys Val Trp Val Gln Ala Phe Lys Val Glu Gly Gly Gln Phe 
                  355                 360                 365             
          Gly Ser Val Glu Glu Cys Leu Leu Asp Glu Asn Ser Leu Glu Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 39]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知物]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「未知物之描述： ]]>
                LAMP-1，C端序列」
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Ser Glu Phe Thr Leu Ile Pro Ile Ala Val Gly Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Val Ile Val Leu Ile Ala Tyr Leu Val Gly Arg Lys Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          His Ala Gly Tyr Gln Thr Ile 
                  35                  
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (]]>19)..(19)
          <![CDATA[<223> /置換=「G」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「G」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (29)..(29)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「S」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (32)..(32)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「I」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (36)..(36)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「P」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「V」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (41)..(41)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「H」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (42)..(42)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「I」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (47)..(47)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (53)..(53)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「V」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (54)..(54)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「M」或「P」或「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(55)]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「序列中所給出之變異體殘基相對於變異體位置之]]>
                     註解中之殘基不具有優先性」      
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Ala Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Leu Gly Ala Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Val Leu Thr Thr Ala Ser Pro Leu Ser Ser Ile Phe Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Asp Pro Ala Leu Asn 
              50                  55  
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln Ala Leu Gln Asp Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Ala Pro Asn Ile Ala Ser His Ile Ser Ser Ile Ser Ala Arg 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Asp Pro Val Thr Asn 
              50                  55  
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Ala Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val 
                      20                  25                  30          
          Ser Pro Ala Gln Asn Thr Val Ser Ala Ile Ser Ser Ile Leu Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Asp Pro Val Pro Asn 
              50                  55  
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Ala Leu Leu Asp Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Asp Pro Ala Pro Asn 
              50                  55  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Asp Pro Ala Leu Asn 
              50                  55  
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 163]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (]]>28)..(28)
          <![CDATA[<223> /置換=「G」或「R」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (74)..(74)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「L」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (77)..(77)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=]]>「V」
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (86)..(86)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (90)..(90)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (103)..(103)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「D」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (115)..(115)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (119)..(119)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (127)..(127)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「G」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (132)..(132)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「G」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (137)..(137)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「S」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> /置換=「I」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (155)..(155)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「A」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (161)..(161)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「V」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT]]>
          <![CDATA[<222> (162)..(162)]]>
          <![CDATA[<223> /置換=「M」或「P」或「T」]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(163)]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「序列中所給出之變異體殘基相對於變異體位置之 ]]>
                註解中之殘基不具有優先性」
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Met Gly Gln Asn Leu Ser Thr Ser Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp 
          1               5                   10                  15      
          His Gln Leu Asp Pro Ala Phe Arg Ala Asn Thr Ala Asn Pro Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Phe Asn Pro Asn Lys Asp Thr Trp Pro Asp Ala Asn Lys Val Gly 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ala Phe Gly Leu Gly Phe Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly Ile Ile Gln Thr Leu Pro Ala Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Pro Ala Ser Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Pro Pro Leu Arg Asn Thr His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Ala Phe His Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg Val Arg Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Leu Gly Ala Val Asn Pro Val Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Thr Ala Ser Pro Leu Ser Ser Ile Phe Ser Arg Ile Gly Asp Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Asn 
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 174]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Met Gly Gly Trp Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Pro Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Phe Gly Ala Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp His Trp Pro Ala Ala Asn Gln Val Gly Val Gly Ala Phe Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Gly Leu Thr Pro Pro His Gly Gly Ile Leu Gly Trp Ser Pro Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Gly Ile Leu Thr Thr Val Ser Thr Ile Pro Pro Pro Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Asp Ser His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Leu Gln Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val Asn Pro Ala Pro Asn Ile Ala Ser His 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Ser Ile Ser Ala Arg Thr Gly Asp Pro Val Thr Asn 
                          165                 170                 
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 174]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Met Gly Gly Trp Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Pro Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Phe Lys Ala Asn Ser Glu Asn Pro Asp Trp Asp Leu Asn Pro His 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Asn Trp Pro Asp Ala Asn Lys Val Gly Val Gly Ala Phe Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Gly Phe Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu Gly Trp Ser Pro Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Gly Leu Leu Thr Thr Val Pro Ala Ala Pro Pro Pro Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Leu Ser Pro Pro Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Asp Thr His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His 
                  115                 120                 125             
          Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg Val Arg Ala Leu Tyr Phe Pro Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val Ser Pro Ala Gln Asn Thr Val Ser Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Ser Ile Leu Ser Lys Thr Gly Asp Pro Val Pro Asn 
                          165                 170                 
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 174]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Met Gly Gly Trp Ser Ser Lys Pro Arg Gln Gly Met Gly Thr Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Pro Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Phe Gly Ala Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp His Trp Pro Glu Ala Asn Gln Val Gly Ala Gly Ala Phe Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Gly Phe Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu Gly Trp Ser Pro Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Gly Ile Leu Thr Thr Val Pro Ala Ala Pro Pro Pro Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Asp Ser His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Leu Leu Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg Thr Gly Asp Pro Ala Pro Asn 
                          165                 170                 
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 163]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成多肽」]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Met Gly Gln Asn Leu Ser Thr Ser Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp 
          1               5                   10                  15      
          His Gln Leu Asp Pro Ala Phe Arg Ala Asn Thr Ala Asn Pro Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Phe Asn Pro Asn Lys Asp Thr Trp Pro Asp Ala Asn Lys Val Gly 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ala Phe Gly Leu Gly Phe Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly Ile Leu Gln Thr Leu Pro Ala Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Pro Ala Ser Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Pro Pro Leu Arg Asn Thr His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Thr Phe His Gln Thr Leu Gln Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu 
                  115                 120                 125             
          Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val Asn Pro Val Pro 
              130                 135                 140                 
          Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg Ile Gly Asp Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Asn 
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 1603]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成聚核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          atgtcttcaa gatcccagag tcagggccct gtactttcct gctggtggct ccagttcagg       60
          aacagtgagc cctgctccga atactgtctc tgccatatcg tcaatcttat cgaagactgg      120
          ggaccctgta ccgaacatgg agaacatcgc atcaggactc ctaggacccc tgctcgtgtt      180
          acaggcgggg tttttcttgt tgacaaaaat cctcacaata ccacagagtc tagactcgtg      240
          gtggacttct ctcaattttc tagggggaac acccgtgtgt cttggccaaa attcgcagtc      300
          ccaaatctcc agtcactcac caacctgttg tcctccaatt tgtcctggtt atcgctggat      360
          gtgtctgcgg cgttttatca tcttcctctg catcctgctg ctatgcctca tcttcttgtt      420
          ggttcttctg gactatcaag gtatgttgcc cgtttgtcct ctaattccag gatcatcaac      480
          aaccagcacc ggaccatgca aaacctgcac gactcctgct caaggaacct ctatgtttcc      540
          ctcatgttgc tgtacaaaac ctacggacgg aaactgcact tgtattccca tcccatcatc      600
          ttgggctttc gcaaaattcc tatgggagtg ggcctcagtc cgtttctctt ggctcagttt      660
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          actgggagaa caagcttgta tgcagacagc cccagtgtcc cctctcatct gcctgacaga     1560
          gttcactttg caagtccatt gcatgttgct tggagacctc ca                        1602
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Ser Ala Arg Ser Gln Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Ser Ser Arg Ser Gln Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Tyr Met Asp Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
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          <![CDATA[<213> B型肝炎病毒]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Ala Glu Leu Leu 
          1               
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
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          <![CDATA[<400> 99]]>
          Tyr Met His Asp 
          1               
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /標註=「人工序列之描述：合成肽」]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Ala His Leu Leu 
          1               
          <![CDATA[<210> 101]]>
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          Met Gly Leu Lys Phe Arg Gln Leu 
          1               5               
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          <![CDATA[<400> 102]]>
          Met Gly Leu Lys Ile Arg Gln Leu 
          1               5
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Claims (259)

  1. 一種截短B型肝炎病毒(HBV)聚合酶多肽，其包含失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H，其中該多肽不包含末端蛋白(TP)域之全部且不包含間隔域之全部或部分。
  2. 如請求項1之截短HBV聚合酶多肽，其中該多肽長度不長於600個胺基酸，例如長度不長於595、590、585、580、575、570、565、560、555、550、545、540或535個胺基酸。
  3. 如請求項1至2中任一項之截短HBV聚合酶多肽，其中該反轉錄酶域不包含YMDD基序(motif)且核糖核酸酶H域不包含AELL基序。
  4. 如請求項3之截短HBV聚合酶多肽，其中該反轉錄酶域中之該YMDD基序突變為YMHD且其中該核糖核酸酶H域中之該AELL基序突變為AHLL。
  5. 如請求項1至4中任一項之截短HBV聚合酶多肽，其中該多肽係來自HBV基因型A、B、C或D。
  6. 如請求項5之截短HBV聚合酶多肽，其中： a) 該多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 50之多肽序列，或與SEQ ID NO: 50至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或 b) 該多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 51至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  7. 如請求項1至6中任一項之截短HBV聚合酶多肽，其中該多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  8. 如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽，其中該多肽不包含來自另一HBV蛋白之胺基酸序列或其片段。
  9. 如請求項1至8中任一項之截短HBV聚合酶多肽，其中該多肽不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：前(pre)核心、核心、X及套膜(例如小、中或大表面抗原(sAg))。
  10. 一種HBV聚合酶缺失突變多肽，其自N端至C端依序包含末端蛋白(TP)域、失活反轉錄酶域及失活核糖核酸酶H，其中該突變多肽不包含間隔域之全部或部分。
  11. 如請求項10之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該多肽長度不長於800個胺基酸，例如長度不長於795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710或705個胺基酸。
  12. 如請求項10至11中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該反轉錄酶域不包含YMDD基序且核糖核酸酶H域不包含AELL基序。
  13. 如請求項12之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該反轉錄酶域中之該YMDD基序突變為YMHD且其中該核糖核酸酶H域中之該AELL基序突變為AHLL。
  14. 如請求項10至13中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該多肽係來自HBV基因型A、B、C或D。
  15. 如請求項14之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中： a) 該多肽係來自HBV基因型A且不包含SEQ ID NO: 42或46之多肽，或與SEQ ID NO: 42或46中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列； b) 該多肽係來自HBV基因型B且不包含SEQ ID NO: 43或47之多肽，或與SEQ ID NO: 43或47中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列； c) 該多肽係來自HBV基因型C且不包含SEQ ID NO: 44或48之多肽，或與SEQ ID NO: 44或48中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或 d) 該多肽係來自HBV基因型D且不包含SEQ ID NO: 45或49之多肽，或與SEQ ID NO: 45或49中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  16. 如請求項10至15中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-12中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-12中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  17. 如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其進一步包含HBV核心多肽。
  18. 如請求項17之HBV聚合酶缺失突變多肽，其自N端至C端依序包含HBV核心多肽及如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽。
  19. 如請求項17至18中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 19-26中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 19-26中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  20. 如請求項10至19中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽，其中該多肽不包含來自選自由以下組成之群的HBV蛋白之胺基酸序列或其片段：X、前核心及套膜(例如小、中或大表面抗原(sAg))。
  21. 一種融合蛋白，其自N端至C端依序包含HBV核心多肽及HBV小表面抗原(sAg)多肽，其中： a) 該核心多肽係來自HBV基因型B或C且該sAg多肽係來自HBV基因型C；或 b) 該核心多肽係來自HBV基因型D且該sAg多肽係來自HBV基因型D。
  22. 如請求項21之融合蛋白，其包含 a) 包含以下或由以下組成之核心多肽：SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 65至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，及包含以下或由以下組成之sAg多肽：SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 3至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；或 b) 包含以下或由以下組成之核心多肽：SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 66至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，及包含以下或由以下組成之sAg多肽：SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 4至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  23. 如請求項21至22中任一項之融合蛋白，其中該核心多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。
  24. 如請求項21至23中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  25. 如請求項21至24中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  26. 如請求項21至25中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽不包含前S2多肽。
  27. 如請求項21至26中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽不包含HBV前S2多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 79-83中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 79-83中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  28. 如請求項21至27中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽不包含HBV前S1多肽及HBV前S2多肽兩者。
  29. 如請求項21至28中任一項之融合蛋白，其中該sAg多肽不包含HBV前S1-前S2多肽，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 84-88中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 84-88中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  30. 如請求項21至29中任一項之融合蛋白，其包含可操作地連接至以下且定位於以下之間的可裂解連接子：該HBV核心多肽及該HBV sAg多肽。
  31. 如請求項30之融合蛋白，其中該可裂解連接子係2A可裂解肽。
  32. 如請求項30至31中任一項之融合蛋白，其中該可裂解連接子係選自由以下組成之群的2A可裂解肽：口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus) (F2A)、馬鼻炎A病毒(equine rhinitis A virus) (E2A)、豬鐵士古病毒第1型(porcine teschovirus-1) (P2A)及明脈扁刺蛾病毒(Thosea asigna virus) (T2A)。
  33. 如請求項30至32中任一項之融合蛋白，其中該可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 57)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 58)或EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 59)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。
  34. 如請求項30至33中任一項之融合蛋白，其中該可裂解連接子係豬鐵士古病毒第1型(P2A)連接子。
  35. 如請求項30至32中任一項之融合蛋白，其中該可裂解連接子包含以下或由以下組成：胺基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)，或與ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 56)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或至少99%一致的胺基酸序列。
  36. 如請求項30至35中任一項之融合蛋白，其進一步包含可撓性連接子及/或弗林蛋白酶(furin)識別/裂解位點，該可撓性連接子及/或弗林蛋白酶識別/裂解位點可操作地連接至該可裂解連接子及該HBV核心多肽，且定位於該可裂解連接子之N端及該HBV核心多肽之C端。
  37. 如請求項36之融合蛋白，其中該弗林蛋白酶識別/裂解位點包含以下或由以下組成：選自由RAKR (SEQ ID NO: 60)、REKR (SEQ ID NO: 61)及RRKR (SEQ ID NO: 62)組成之群的胺基酸序列。
  38. 如請求項36至37中任一項之融合蛋白，其中該可撓性連接子包含聚甘胺酸或聚丙胺酸序列。
  39. 如請求項36至38中任一項之融合蛋白，其中該可撓性連接子包含以下或由以下組成：選自由AA、AAA、AAY、GG、GGG、GGS、GSG及GGGS (SEQ ID NO: 63)組成之群的聚甘胺酸或聚丙胺酸序列。
  40. 如請求項21至39中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白長度不長於450個胺基酸，例如長度不長於445、440、435、430、425、420、415或410個胺基酸。
  41. 如請求項21至40中任一項之融合蛋白，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  42. 如請求項21至41中任一項之融合蛋白，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  43. 如請求項41至42中任一項之融合蛋白，其中該融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
  44. 如請求項21至43中任一項之融合蛋白，其中該融合多肽不包含來自選自由以下組成之群之HBV蛋白的胺基酸序列或其片段：X、前核心、前S1及前S2。
  45. 如請求項1至9中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至20中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之融合蛋白，其進一步包含N端信號肽或前導序列。
  46. 如請求項45之多肽或融合蛋白，其中該信號肽或前導序列係來自選自以下之蛋白質來源：血清蛋白、細胞介素、趨化介素、伴護蛋白、不變蛋白質及將蛋白質導引至溶酶體隔室之蛋白質。
  47. 如請求項45至46中任一項之多肽或融合蛋白，其中該信號肽或前導序列係來自選自由以下組成之群的蛋白質來源：群落刺激因子2 (CSF2，GM-CSF)、組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(PLAT，t-PA)、C-C基序趨化介素配位體7 (CCL7，MCP-3)、C-X-C基序趨化介素配位體10 (CXCL10，IP-10)、連環蛋白(catenin) β1 (CTNNB1)、CD74 (p33；DHLAG；HLADG；Ia-GAMMA，不變鏈)、血清白蛋白(ALB)、多聚泛素B/C (UBB/UBC)、鈣網伴護蛋白(calreticulin) (CALR)、水泡性口炎病毒G蛋白(VSV-G)、溶酶體相關膜蛋白1 (LAMP-1)及溶酶體相關膜蛋白2 (LAMP-2)。
  48. 如請求項45至47中任一項之多肽或融合蛋白，其中該信號肽或前導序列係選自SEQ ID NO: 67-78中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 67-78中之任一者至少95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  49. 如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白，其中該多肽或融合蛋白係經重組產生或化學合成。
  50. 如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白，其中該多肽或融合蛋白能夠在人類中誘導、促進或刺激免疫反應。
  51. 如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白，其中該多肽或融合蛋白能夠在人類中誘導、促進或刺激針對HBV之免疫反應。
  52. 如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白，其中該多肽或融合蛋白能夠誘導、促進或刺激一或多種選自單核球衍生樹突狀細胞(DC)、CD8+ T細胞及CD4+ T細胞之細胞類型的增殖及/或活化。
  53. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽或如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白。
  54. 如請求項53之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含cDNA、mRNA、自我擴增RNA (SAM)、自我複製RNA或自我擴增複製子(replicon) RNA (RepRNA)。
  55. 如請求項54之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含自我複製或自我擴增α病毒(alphavirus)複製子。
  56. 如請求項53至55中任一項之聚核苷酸，其包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 27-37及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-37及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  57. 一種脂質奈米粒子(LNP)，其包含一或多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸。
  58. 一種表現卡匣，其包含如請求項53至56中任一項之聚核苷酸可操作地連接至一或多種調節序列。
  59. 如請求項58之表現卡匣，其中該聚核苷酸可操作地連接至組成型啟動子且處於組成型啟動子的控制下。
  60. 如請求項58至59中任一項之表現卡匣，其中該啟動子係選自巨細胞病毒主要立即早期(CMV)、CMV強化子與雞β-肌動蛋白啟動子之融合體(CAG)、人類延伸因子-1α (HEF-1α)、小鼠巨細胞病毒(小鼠CMV)、中國倉鼠延伸因子-1α (CHEF-1α)及磷酸甘油酯激酶(PGK)。
  61. 一種載體，其包含一或多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸，或如請求項58至60中任一項之表現卡匣。
  62. 如請求項61之載體，其中該載體係質體載體、細菌載體或病毒載體。
  63. 如請求項61至62中任一項之載體，其中該載體係病毒載體。
  64. 如請求項61至63中任一項之載體，其中該病毒載體係DNA病毒或RNA病毒。
  65. 如請求項61至64中任一項之載體，其中該病毒載體係來自選自由以下組成之群的病毒：腺病毒、腺相關病毒、沙狀病毒(arenavirus)、α病毒、痘病毒、巨細胞病毒、棒狀病毒、水泡性口炎病毒、黃病毒、馬拉巴病毒(maraba virus)及牛痘病毒。
  66. 如請求項61至65中任一項之載體，其中該病毒載體係來自選自以下分類科中之病毒：腺病毒科(Adenoviridae)、沙狀病毒科(Arenaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae) (例如巨細胞病毒)、痘病毒科(Poxviridae) (例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(modified vaccinia Ankara；MVA))、黃病毒科(Flaviviridae) (例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(Rhabdoviridae) (例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(Togaviridae) (例如α病毒)。
  67. 如請求項61至66中任一項之載體，其中該病毒載體係選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus；LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒(Cali mammarenavirus) (亦稱為皮欽德哺乳動物沙狀病毒(Pichinde mammarenavirus)或皮欽德沙狀病毒(PICV))、瓜納瑞托病毒(Guanarito virus；GTOV)、胡寧病毒(Junin virus；JUNV)、賴薩病毒(Lassa virus；LASV)、盧約病毒(Lujo virus；LUJV)、馬丘波病毒(Machupo virus；MACV)、薩比亞病毒(Sabia virus；SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(Whitewater Arroyo virus；WWAV)。
  68. 如請求項67之載體，其中該病毒載體係選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒之沙狀病毒載體。
  69. 如請求項61至66中任一項之載體，其中該病毒載體係人類腺病毒或猴腺病毒(例如黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒或恆河猴腺病毒)。
  70. 如請求項69之載體，其中該病毒載體係選自以下之腺病毒載體：腺病毒血清型5 (Ad5)、腺病毒血清型26 (Ad26)、腺病毒血清型34 (Ad34)、腺病毒血清型35 (Ad35)、腺病毒血清型48 (Ad48)、黑猩猩腺病毒(例如ChAdOx1、ChAdOx2、ChAd3 (AdC3)、ChAd5 (AdC5)、ChAd6 (AdC6)、ChAd7 (AdC7)、ChAd8 (AdC8)、ChAd9 (AdC9)、ChAd10 (AdC10)、ChAd11 (AdC11)、ChAd17 (AdC17)、ChAd16 (AdC16)、ChAd19 (AdC19)、ChAd20 (AdC20)、ChAd22 (AdC22)、ChAd24 (AdC24)、ChAdY25、ChAd26 (AdC26)、ChAd28 (AdC28)、ChAd30 (AdC30)、ChAd31 (AdC31)、ChAd37 (AdC37)、ChAd38 (AdC38)、ChAd43 (AdC43)、ChAd44 (AdC44)、ChAd55 (AdC55)、ChAd63 (AdC63)、ChAdV63、ChAd68 (AdC68)、ChAd73 (AdC73)、ChAd82 (AdC82)、ChAd83 (AdC83)、ChAd143 (AdC143)、ChAd144 (AdC144)、ChAd145 (AdC145)、ChAd147 (AdC147))、大猩猩腺病毒(例如GC44、GC45、GC46)及恆河猴腺病毒(例如RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)。
  71. 如請求項61至70中任一項之載體，其中該病毒載體係複製缺陷型(replication-defective)、複製缺乏型(replication-deficient)、複製減弱型(replication-attenuated)或複製勝任型(replication-competent)。
  72. 如請求項61至68中任一項之載體，其中該病毒載體係具有二節段基因體之複製缺陷型沙狀病毒。
  73. 如請求項61至68中任一項之載體，其中該病毒載體係具有三節段基因體之複製減弱型沙狀病毒。
  74. 一種沙狀病毒載體，其包含編碼HBV核心-sAg融合多肽之聚核苷酸，該HBV核心-sAg融合多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中sAg多肽不包含HBV前S1多肽及/或HBV前S2多肽。
  75. 如請求項74之沙狀病毒載體，其包含編碼HBV核心-sAg融合多肽之聚核苷酸，該HBV核心-sAg融合多肽包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中sAg多肽不包含HBV前S1多肽及/或HBV前S2多肽。
  76. 如請求項74至75中任一項之沙狀病毒載體，其中核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。
  77. 如請求項74至76中任一項之沙狀病毒載體，其中該sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  78. 如請求項74至77中任一項之沙狀病毒載體，其中該sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  79. 如請求項74至78中任一項之沙狀病毒載體，其中該核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
  80. 如請求項74至79中任一項之沙狀病毒載體，其中該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  81. 如請求項74至80中任一項之沙狀病毒載體，其中該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  82. 如請求項74至81中任一項之沙狀病毒載體，其中該載體具有二節段基因體且進一步包含編碼截短HBV聚合酶之聚核苷酸，該截短HBV聚合酶包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中該截短HBV聚合酶不包含HBV聚合酶末端蛋白(TP)域之全部且不包含HBV聚合酶間隔域之全部或部分。
  83. 如請求項82之沙狀病毒載體，其中該截短HBV聚合酶不包含SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO:51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO: 51中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  84. 如請求項82至83中任一項之沙狀病毒載體，其中該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 29及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  85. 如請求項82至84中任一項之沙狀病毒載體，其中該沙狀病毒載體係淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)載體且該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  86. 如請求項82至84中任一項之沙狀病毒載體，其中該沙狀病毒載體係卡利哺乳動物沙狀病毒載體且該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  87. 一種沙狀病毒載體，其包含編碼截短HBV聚合酶之聚核苷酸，該截短HBV聚合酶包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列，且其中該截短HBV聚合酶不包含HBV聚合酶末端蛋白(TP)域之全部且不包含HBV聚合酶間隔域之全部或部分。
  88. 如請求項87之沙狀病毒載體，其中該截短HBV聚合酶不包含SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO:51之多肽序列，或與SEQ ID NO: 50或SEQ ID NO: 51中之任一者至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  89. 如請求項87至88中任一項之沙狀病毒載體，其中該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 29及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  90. 如請求項87至89中任一項之沙狀病毒載體，其中該沙狀病毒載體係淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)載體且該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  91. 如請求項87至89中任一項之沙狀病毒載體，其中該沙狀病毒載體係卡利哺乳動物沙狀病毒載體且該聚核苷酸包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核酸序列。
  92. 如請求項74至91中任一項之沙狀病毒載體，其中該沙狀病毒載體係複製缺陷型、複製缺乏型或複製不勝任型(replication-incompetent)。
  93. 一種宿主細胞，其包含一或多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸，或一或多種如請求項61至92中任一項之載體。
  94. 如請求項93之宿主細胞，其中該一或多種聚核苷酸不整合於宿主細胞基因體中，例如係游離型(episomal)。
  95. 如請求項93之宿主細胞，其中該一或多種聚核苷酸整合於該宿主細胞基因體中。
  96. 如請求項93至95中任一項之宿主細胞，其中該宿主細胞係哺乳動物細胞，例如人類細胞。
  97. 如請求項93至96中任一項之宿主細胞，其中該宿主細胞係在試管內。
  98. 如請求項93至96中任一項之宿主細胞，其中該宿主細胞係在活體內。
  99. 一種免疫原性組合物，其包含一或多種如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、一或多種如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽、一或多種如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白、一或多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸或一或多種如請求項61至92中任一項之載體；及醫藥學上可接受之載劑。
  100. 如請求項99之免疫原性組合物，其包含兩種或更多種如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、兩種或更多種如請求項10至19中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽、兩種或更多種如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白、兩種或更多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸、或兩種或更多種如請求項61至92中任一項之載體。
  101. 如請求項99至100中任一項之免疫原性組合物，其中該一或多種聚核苷酸係DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA。
  102. 如請求項99至100中任一項之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽，或如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。
  103. 如請求項102之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  104. 如請求項102至103中任一項之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  105. 如請求項102至104中任一項之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  106. 如請求項102至105中任一項之免疫原性組合物，其中核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。
  107. 如請求項102至106中任一項之免疫原性組合物，其中sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  108. 如請求項102至107中任一項之免疫原性組合物，其中sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  109. 如請求項102至108中任一項之免疫原性組合物，其中核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
  110. 如請求項102至109中任一項之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32；及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列； b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  111. 如請求項102至110中任一項之免疫原性組合物，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29、89、90或92之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  112. 如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之分類科：腺病毒科、沙狀病毒科、疱疹病毒科(例如巨細胞病毒)、痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))、黃病毒科(例如黃熱病病毒)、棒狀病毒科(例如水泡病毒，例如馬拉巴水泡病毒)、披膜病毒科(例如α病毒)。
  113. 如請求項102至112中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自相同分類科。
  114. 如請求項113之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。
  115. 如請求項113至114中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體獨立地來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。
  116. 如請求項113至115中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒之沙狀病毒載體。
  117. 如請求項113至116中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。
  118. 如請求項113至116中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係複製減弱型。
  119. 如請求項102至104中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自不同分類科。
  120. 一種免疫原性組合物，其包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  121. 一種免疫原性組合物，其包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  122. 如請求項102至121中任一項之免疫原性組合物，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體之提供比率為1:10至10:1範圍內，例如1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1。
  123. 如請求項102至122中任一項之免疫原性組合物，其包含每毫升約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)的範圍，例如該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體分別為每毫升約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如每毫升約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。
  124. 如請求項99至123中任一項之免疫原性組合物，其進一步包含佐劑、清潔劑、微胞形成劑及油中之一或多者。
  125. 如請求項99至124中任一項之免疫原性組合物，其調配成用於經由選自由以下組成之群的途徑投與：靜脈內、肌肉內、皮內、皮下及黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)。
  126. 如請求項99至125中任一項之免疫原性組合物，其調配為液體，例如調配為水性溶液或懸浮液。
  127. 如請求項99至125中任一項之免疫原性組合物，其中該組合物經凍乾。
  128. 一種套組，其包含一或多個單元劑量之一或多種如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、一或多種如請求項10至19中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽、一或多種如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白、一或多種如請求項53至56中任一項之聚核苷酸、一或多種如請求項61至92中任一項之載體或一或多種如請求項99至127中任一項之免疫原性組合物。
  129. 如請求項128之套組，其包含一或多個單元劑量之兩種或更多種如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽、如請求項10至19中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽、如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白、如請求項53至56中任一項之聚核苷酸、如請求項61至92中任一項之載體或如請求項99至127中任一項之免疫原性組合物。
  130. 如請求項128之套組，其中該一或多個單元劑量係在單一容器中。
  131. 如請求項128之套組，其中該一或多個單元劑量係在兩個或更多個獨立容器中。
  132. 如請求項128至131中任一項之套組，其包含一或多個選自由以下組成之群的容器：小瓶、安瓿及預裝載注射器。
  133. 如請求項128至132中任一項之套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含在水性溶液或懸浮液中之該一或多種多肽、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。
  134. 如請求項128至132中任一項之套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含呈凍乾製劑形式之該一或多種多肽、一或多種聚核苷酸、一或多種載體或一或多種免疫原性組合物。
  135. 如請求項128至134中任一項之套組，其中該一或多個單元劑量係相同的。
  136. 如請求項128至134中任一項之套組，其中該一或多個單元劑量係不同的。
  137. 如請求項128至136中任一項之套組，其包含一或多個單元劑量之一或多種如請求項61至92中任一項之病毒載體，其中該等單元劑量的範圍係約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。
  138. 如請求項128至137中任一項之套組，其包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸、或一或多種表現兩種免疫原性多肽之載體、或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含： a) 包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  139. 如請求項128至138中任一項之套組，其包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸、或一或多種表現兩種免疫原性多肽之載體、或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含： a) 包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  140. 如請求項128至139中任一項之套組，其包含一或多種編碼兩種免疫原性多肽之聚核苷酸、或一或多種表現兩種免疫原性多肽之載體、或包含兩種免疫原性多肽之免疫原性組合物，該等免疫原性多肽包含： a) 包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  141. 如請求項128至140中任一項之套組，其包含分別編碼第一及第二免疫原性多肽之第一及第二載體，該第一及第二免疫原性多肽分別包含： a) 包含以下或由以下組成之HBV聚合酶多肽突變體：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 包含以下或由以下組成之HBV核心-sAg融合蛋白：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  142. 如請求項128至141中任一項之套組，其中核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。
  143. 如請求項128至142中任一項之套組，其中sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  144. 如請求項128至143中任一項之套組，其中sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  145. 如請求項128至144中任一項之套組，其中核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
  146. 如請求項128至145中任一項之套組，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  147. 如請求項128至139中任一項之套組，其包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29、89、90或92之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  148. 如請求項128至147中任一項之套組，其包含： a) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型卡利哺乳動物沙狀病毒；及 b) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體包含複製缺乏型或複製缺陷型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)。
  149. 如請求項128至147中任一項之套組，其包含： a) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科；及 b) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體係來自痘病毒科(例如牛痘病毒，例如改良型安卡拉牛痘病毒(MVA))。
  150. 如請求項128至147中任一項之套組，其包含： a) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科；及 b) 一或多個單元劑量之如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物，其中該第一及第二病毒表現載體係來自腺病毒科。
  151. 一種套組，其包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  152. 如請求項151之套組，其進一步包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  153. 一種套組，其包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  154. 如請求項128至153中任一項之套組，其進一步包含一或多個單元劑量之一或多種另外治療劑。
  155. 如請求項154之套組，其包含一或多種類鐸受體(TLR)之一或多種促效劑或活化劑。
  156. 如請求項155之套組，其中該TLR促效劑或活化劑係選自由以下組成之群：TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑及TLR9促效劑。
  157. 如請求項155至156中任一項之套組，其中該TLR7促效劑係選自由以下組成之群：GS 9620 (維沙莫德(vesatolimod))、R848 (瑞喹莫德(Resiquimod))、DS-0509、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德(imiquimod))，及/或其中該TLR8促效劑係選自由以下組成之群：GS-9688、R848 (瑞喹莫德)及NKTR-262 (雙重TLR7/TLR8促效劑)。
  158. 如請求項154至157中任一項之套組，其包含選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑。
  159. 如請求項158之套組，其包含一或多種選自由以下組成之群的細胞介素：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15及其變異體。
  160. 如請求項154至159中任一項之套組，其包含一或多種先天性免疫活化劑。
  161. 如請求項160之套組，其中該一或多種先天性免疫活化劑包含選自由以下組成之群之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。
  162. 如請求項160至161中任一項之套組，其包含一或多個單元劑量之GS-3583及/或GS-9992。
  163. 如請求項154至162中任一項之套組，其包含抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種拮抗劑或抑制劑及/或刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種活化劑或促效劑。
  164. 如請求項163之套組，其中一或多種免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H)、CD84 (LY9B，SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA，CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白(nectin)細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素(galectin) 9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
  165. 如請求項163至164中任一項之套組，其包含一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。
  166. 如請求項165之套組，其中該等T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。
  167. 如請求項163至166中任一項之套組，其包含一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。
  168. 如請求項167之套組，其中該等T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。
  169. 如請求項167至168中任一項之套組，其包含一或多個單元劑量之AGEN-2373及/或AGEN-1223。
  170. 如請求項163至169中任一項之套組，其包含一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。
  171. 如請求項170之套組，其中該等NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。
  172. 如請求項163至171中任一項之套組，其包含一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。
  173. 如請求項172之套組，其中該等NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體係選自CD16、CD226 (DNAM-1)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
  174. 如請求項163至173中任一項之套組，其中一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質抑制劑。
  175. 如請求項174之套組，其中該CTLA4之蛋白質抑制劑係選自由以下組成之群：伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
  176. 如請求項174之套組，其中該PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之蛋白質抑制劑係選自由以下組成之群：賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、ASC22、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
  177. 如請求項163至176中任一項之套組，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含CD274 (PDL1，PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)或CTLA4之小分子抑制劑。
  178. 如請求項177之套組，其中該CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。
  179. 如請求項177之套組，其中該CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
  180. 如請求項154至179中任一項之套組，其進一步包含一或多種抗病毒劑。
  181. 如請求項180之套組，其中該一或多種抗病毒劑係選自由以下組成之群：拉米夫定(lamivudine) (LAM)、阿德福韋雙匹酯(adefovir dipivoxil) (ADV)、因提弗(entecavir) (ETV)、替比夫定(telbivudine) (LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate) (TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(alafenamide) (TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋(ledipasvir)+索非布韋(sofosbuvir) (HARVONI®)。
  182. 如請求項154至181中任一項之套組，其進一步包含一或多種選自由以下組成之群的治療劑：HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、靶向HBV之基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體(Cascade)、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(meganucleases) (例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑及HBsAg分泌或組裝抑制劑及HBV病毒進入抑制劑。
  183. 一種在有需要個體中引發對人類B型肝炎病毒(HBV)之免疫反應之方法，其包含向該個體投與治療有效量之一或多種如請求項99至127中任一項之免疫原性組合物。
  184. 一種在有需要個體中治療或預防人類B型肝炎病毒(HBV)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之一或多種如請求項99至127中任一項之免疫原性組合物。
  185. 一種如請求項99至127中任一項之一或多種免疫原性組合物之用途，其用於引發對人類B型肝炎病毒(HBV)之免疫反應的方法或用於治療或預防人類B型肝炎病毒(HBV)之方法。
  186. 如請求項99至127中任一項之一或多種免疫原性組合物，其用於引發對人類B型肝炎病毒(HBV)之免疫反應的方法或用於治療或預防人類B型肝炎病毒(HBV)之方法。
  187. 如請求項183至186中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼如請求項1至7中任一項之截短HBV聚合酶多肽，或如請求項10至16中任一項之HBV聚合酶缺失突變多肽的聚核苷酸；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼如請求項21至44中任一項之核心-sAg融合蛋白的聚核苷酸。
  188. 如請求項183至187中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 5-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 5-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  189. 如請求項183至188中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13-14中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13-14中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 38-41中之任一者的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 38-41中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  190. 如請求項183至189中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包含編碼HBV聚合酶多肽突變體之聚核苷酸，該HBV聚合酶多肽突變體包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 13至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包含編碼核心-sAg融合蛋白之聚核苷酸，該核心-sAg融合蛋白包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  191. 如請求項183至190中任一項之方法或用途，其中核心多肽包含在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基，及在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66。
  192. 如請求項183至191中任一項之方法或用途，其中sAg多肽包含在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  193. 如請求項183至192中任一項之方法或用途，其中sAg多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置53之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置68之胺基酸位置的異白胺酸(I)殘基、在對應於位置125之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置127之胺基酸位置的脯胺酸(P)殘基、在對應於位置161之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置200之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置210之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基及在對應於位置213之胺基酸位置的白胺酸(L)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4。
  194. 如請求項183至193中任一項之方法或用途，其中核心-sAg融合多肽包含以下中之一或多者：在對應於位置12之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置67之胺基酸位置的天冬醯胺(N)殘基、在對應於位置74之胺基酸位置的纈胺酸(V)殘基、在對應於位置97之胺基酸位置的苯丙胺酸(F)殘基、在對應於位置249之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置250之胺基酸位置的蘇胺酸(T)殘基、在對應於位置317之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置318之胺基酸位置的絲胺酸(S)殘基、在對應於位置326之胺基酸位置的精胺酸(R)殘基、在對應於位置338之胺基酸位置的酪胺酸(Y)殘基、在對應於位置363之胺基酸位置的甘胺酸(G)殘基及在對應於位置372之胺基酸位置的丙胺酸(A)殘基，其中位置編號係參考SEQ ID NO:41。
  195. 如請求項183至194中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 27-32及89-94中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 27-32及89-94中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 33-37中之任一者的核酸序列，或與SEQ ID NO: 33-37中之任一者至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  196. 如請求項183至195中任一項之方法或用途，該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一病毒表現載體及第二病毒表現載體，其中： a) 該第一病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29、89、90或92之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29、89、90或92至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  197. 如請求項187至196中任一項之方法或用途，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自沙狀病毒科。
  198. 如請求項187至197中任一項之方法或用途，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自選自以下之沙狀病毒載體：淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)、卡利哺乳動物沙狀病毒、瓜納瑞托病毒(GTOV)、胡寧病毒(JUNV)、賴薩病毒(LASV)、盧約病毒(LUJV)、馬丘波病毒(MACV)、薩比亞病毒(SABV)及懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。
  199. 如請求項187至198中任一項之方法或用途，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係來自選自淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)或卡利哺乳動物沙狀病毒之沙狀病毒載體。
  200. 如請求項187至199中任一項之方法或用途，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係複製缺陷型或複製缺乏型。
  201. 如請求項187至199中任一項之方法或用途，其中該第一病毒表現載體及該第二病毒表現載體係複製減弱型。
  202. 如請求項183至201中任一項之方法或用途，其中該一或多種免疫原性組合物包含混合物，該混合物包含第一LCMV沙狀病毒表現載體及第二LCMV沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 29之核酸序列，或與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二LCMV沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  203. 如請求項183至202中任一項之方法或用途，其中該一或多種免疫原性組合物包含或進一步包含混合物，該混合物包含第一皮欽德沙狀病毒表現載體及第二皮欽德沙狀病毒表現載體，其中： a) 該第一皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 90之核酸序列，或與SEQ ID NO: 90至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列；及 b) 該第二皮欽德沙狀病毒表現載體包括包含以下或由以下組成之聚核苷酸：SEQ ID NO: 37之核酸序列，或與SEQ ID NO: 37至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  204. 如請求項183至203中任一項之方法或用途，其中該個體感染HBV，疑似感染HBV，或具有感染HBV之風險。
  205. 如請求項183至204中任一項之方法或用途，其中該個體無症狀。
  206. 如請求項183至204中任一項之方法或用途，其中該個體慢性感染HBV。
  207. 如請求項206之方法或用途，其中該個體展現或經歷一或多種選自肝衰竭、肝癌、肝纖維化及肝硬化之症狀。
  208. 如請求項183至204中任一項之方法或用途，其中該個體急性感染HBV。
  209. 如請求項206至208中任一項之方法或用途，其中該個體展現或經歷一或多種選自黃疸、皮膚中可見腫脹血管網、深色(例如橙色或棕色)尿液、淡色糞便、發燒、持續疲勞、不適、腹痛、腹水、食慾不振、噁心及嘔吐之症狀。
  210. 如請求項183至209中任一項之方法或用途，其中該個體共同感染D型肝炎病毒(HDV)。
  211. 如請求項183至210中任一項之方法或用途，其中該組合物係經由選自靜脈內、肌肉內、皮內、皮下及黏膜(例如經頰、鼻內、直腸內、陰道內)之途徑投與。
  212. 如請求項183至211中任一項之方法或用途，其包含每次投藥投與約10 3至約10 12個病毒病灶形成單位(FFU)或空斑形成單位(PFU)或感染單位(IU)或病毒顆粒(vp)，例如約10 4至約10 7個病毒FFU或PFU或IU或vp，例如約10 3至約10 4、10 5、10 6、10 7、10 8、10 9、10 10、10 11或10 12個病毒FFU或PFU或IU或vp。
  213. 如請求項183至212中任一項之方法或用途，其中該一或多種組合物投與多次。
  214. 如請求項183至213中任一項之方法或用途，其包含每隔一週(Q2W)或每月(Q4W)每次投藥靜脈內或肌肉內投與約10 6至約10 8個病毒FFU或PFU或IU或vp。
  215. 如請求項183至214中任一項之方法或用途，其包含多次投與該一或多種組合物，歷時至少約2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月或更長之時段，或直至該個體之血清或血漿中偵測不到sAg。
  216. 如請求項183至215中任一項之方法或用途，其包含初次免疫-追加免疫(prime-boost)方案，該方案包含在第一時間點投與初次免疫組合物及在一或多個後續時間點投與一或多個追加免疫組合物。
  217. 如請求項216之方法或用途，其包含重複該初次免疫-追加免疫方案反覆一或多次。
  218. 如請求項216至217中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物與該一或多種追加免疫組合物之投與隔開至少1週且長達相隔至少2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。
  219. 如請求項216至218中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物及該追加免疫組合物包含相同免疫原性組合物。
  220. 如請求項216至218中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物及該追加免疫組合物包含不同免疫原性組合物。
  221. 如請求項216至218中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物及該追加免疫組合物包含相同一或多種多肽及相同病毒表現載體。
  222. 如請求項216至218中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物及該追加免疫組合物包含不同多肽及/或不同病毒表現載體。
  223. 如請求項222之方法或用途，其包含使用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫。
  224. 如請求項216至223中任一項之方法或用途，其中該初次免疫-追加免疫方案包含： a) 使用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種聚核苷酸之追加免疫組合物進行追加免疫，其中該一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA； b) 使用包含一或多種聚核苷酸之初次免疫組合物進行初次免疫，其中該一或多種聚核苷酸包含DNA、cDNA、mRNA或自我複製RNA，及使用包含一或多種病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； c) 使用包含一或多種病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫，其中該初次免疫組合物中之該一或多種病毒表現載體及該追加免疫組合物中之該一或多種病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； d) 使用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫，其中該初次免疫組合物中之該一或多種複製缺乏型病毒表現載體及該追加免疫組合物中之該一或多種複製缺乏型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； e) 使用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫，其中該初次免疫組合物中之該一或多種複製減弱型病毒表現載體及該追加免疫組合物中之該一或多種複製減弱型病毒表現載體係來自相同、相關或不相關分類科； f) 使用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； g) 使用包含一或多種複製減弱型病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； h) 使用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； i) 使用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； j) 使用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； k) 使用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； l) 使用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； m)    使用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； n) 使用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； o) 使用包含一或多種沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； p) 使用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫；或 q) 使用包含一或多種腺病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種痘病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫。
  225. 如請求項216至223中任一項之方法或用途，其中該初次免疫-追加免疫方案包含： a) 使用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； b) 使用包含一或多種皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫； c) 使用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫；或 d) 使用包含一或多種複製缺乏型淋巴球脈絡叢腦膜炎哺乳動物沙狀病毒(LCMV)病毒表現載體之初次免疫組合物進行初次免疫，及使用包含一或多種複製缺乏型皮欽德哺乳動物沙狀病毒病毒表現載體之追加免疫組合物進行追加免疫。
  226. 如請求項216至225中任一項之方法或用途，其中該初次免疫組合物及該追加免疫組合物包含如請求項102至111中任一項之免疫原性組合物。
  227. 如請求項183至226中任一項之方法或用途，其中該個體在接受投與該一或多種免疫原性組合物之前未接受抗病毒療法或已中斷抗病毒療法。
  228. 如請求項183至227中任一項之方法或用途，其中抗病毒療法在投與該一或多種免疫原性組合物一或多次之後中斷。
  229. 如請求項183至228中任一項之方法或用途，其進一步包含向該個體投與一或多種另外治療劑，例如兩種、三種、四種或更多種另外治療劑。
  230. 如請求項229之方法或用途，其包含共同投與一或多種類鐸受體(TLR)之一或多種促效劑或活化劑。
  231. 如請求項230之方法或用途，其中該TLR促效劑或活化劑係選自由以下組成之群：TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑及TLR9促效劑。
  232. 如請求項230至231中任一項之方法或用途，其中該TLR7促效劑係選自由以下組成之群：GS 9620 (維沙莫德)、R848 (瑞喹莫德)、DS-0509、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德)，及/或其中該TLR8促效劑係選自由以下組成之群：GS-9688、R848 (瑞喹莫德)及NKTR-262 (雙重TLR7/TLR8促效劑)。
  233. 如請求項229至232中任一項之方法或用途，其包含共同投與選自IL-2、IL-7、IL-12及IL-15之介白素受體的一或多種介白素受體促效劑。
  234. 如請求項233之方法或用途，其包含共同投與一或多種選自由以下組成之群的細胞介素：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15及其變異體。
  235. 如請求項229至234中任一項之方法或用途，其包含共同投與一或多種先天性免疫活化劑。
  236. 如請求項235之方法或用途，其中該一或多種先天性免疫活化劑包含選自由以下組成之群之受體的促效劑：fms相關酪胺酸激酶3 (FLT3)、干擾素基因刺激因子(STING)受體、DExD/H-box解旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I)、含核苷酸結合寡聚域2 (NOD2)。
  237. 如請求項235至236中任一項之方法或用途，其包含共同投與GS-3583及/或GS-9992。
  238. 如請求項229至237中任一項之方法或用途，其包含共同投與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種拮抗劑或抑制劑及/或刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種活化劑或促效劑。
  239. 如請求項238之方法或用途，其中一或多種免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2，CD28H)、CD84 (LY9B，SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1，B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2，B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261，DR4，TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262，DR5，TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA，CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；第I類MHC多肽相關序列A (MICA)；第I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；信號傳導淋巴球活化分子家族成員1 (SLAMF1，SLAM，CD150)；淋巴球抗原9 (LY9，CD229，SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6，CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7，CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；殺手細胞類凝集素受體C2 (KLRC2，CD159c，NKG2C)；殺手細胞類凝集素受體C3 (KLRC3，NKG2E)；殺手細胞類凝集素受體C4 (KLRC4，NKG2F)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
  240. 如請求項238至239中任一項之方法或用途，其包含共同投與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。
  241. 如請求項240之方法或用途，其中該等T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD274 (CD274，PDL1，PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2，PD-L2，CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4，CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1，B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR，B7H5，VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11，VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM，CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG，CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3，CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2，TIMD3，TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。
  242. 如請求項238至239中任一項之方法或用途，其包含共同投與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。
  243. 如請求項242之方法或用途，其中該等T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG，B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4，OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4，OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連黏蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2，CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR，CD155)。
  244. 如請求項242至243中任一項之方法或用途，其包含共同投與AGEN-2373及/或AGEN-1223。
  245. 如請求項238至244中任一項之方法或用途，其包含共同投與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑。
  246. 如請求項245之方法或用途，其中該等NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體係選自由以下組成之群：殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR，CD158E1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞類免疫球蛋白受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞類凝集素受體C1 (KLRC1，NKG2A，CD159A)；及殺手細胞類凝集素受體D1 (KLRD1，CD94)。
  247. 如請求項238至239中任一項之方法或用途，其包含共同投與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑。
  248. 如請求項247之方法或用途，其中該等NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體係選自CD16、CD226 (DNAM-1)；殺手細胞類凝集素受體K1 (KLRK1，NKG2D，CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
  249. 如請求項238至241中任一項之方法或用途，其中一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質抑制劑。
  250. 如請求項249之方法或用途，其中該CTLA4之蛋白質抑制劑係選自由以下組成之群：伊派利單抗、曲美單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
  251. 如請求項249之方法或用途，其中該PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之蛋白質抑制劑係選自由以下組成之群：賽帕利單抗(AB122)、派姆單抗、納武單抗、賽咪單抗、皮立珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、ASC22、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
  252. 如請求項238至241中任一項之方法或用途，其中一或多種免疫檢查點抑制劑包含CD274 (PDL1，PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1，PD1，PD-1)或CTLA4之小分子抑制劑。
  253. 如請求項252之方法或用途，其中該CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。
  254. 如請求項252之方法或用途，其中該CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
  255. 如請求項229至254中任一項之方法或用途，其進一步包含向該個體共同投與一或多種抗病毒劑。
  256. 如請求項255之方法或用途，其中該一或多種抗病毒劑係選自由以下組成之群：拉米夫定(LAM)、阿德福韋雙匹酯(ADV)、因提弗(ETV)、替比夫定(LdT)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF或VEMLIDY®)及雷迪帕韋+索非布韋(HARVONI®)。
  257. 如請求項229至256中任一項之方法或用途，其進一步包含向該個體共同投與一或多種選自由以下組成之群的治療劑：HBV抗原抑制劑(例如HBV核心抗原(HBcAg)抑制劑、HBV表面抗原(HBsAg)抑制劑、HBx抑制劑、HBV E抗原抑制劑)、抗HBV抗原抗體、靶向HBV之抑制性核酸(例如反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)、DNA導引RNA干擾(ddRNAi))、靶向HBV之基因編輯劑(例如CRISPR-Cas (例如Cas9、Cas12、CRISPR相關病毒防禦複合體(Cascade)、Cas13)、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑及HBsAg分泌或組裝抑制劑及HBV病毒進入抑制劑。
  258. 如請求項229至257中任一項之方法或用途，其中該方法在該個體中活化靶向一或多種HBV多肽抗原決定基之CD8 +T細胞及/或CD4+ T細胞。
  259. 如請求項229至258中任一項之方法或用途，其中該方法在該個體中引發產生會結合一或多種HBV多肽之抗體。
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