JP2022179500A - 非タンパク質クロストリジウム毒素組成物 - Google Patents

非タンパク質クロストリジウム毒素組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】クロストリジウム毒素活性成分を安定化させる医薬組成物を提供する。【解決手段】組成物は、液体又は固体状組成物であってもよく、界面活性剤及び抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ポロキサマー及びポリソルベートから選択される界面活性剤、メチオニン、Ｎ－アセチルシステイン、エチレンジアミン四酢酸、及びこれらの組み合わせから選択される抗酸化剤、任意に等張化剤、並びに／又は、例えばトレハロース及びスクロースから選択される凍結乾燥保護薬を含む。【選択図】なし

Description

本発明は、クロストリジウム毒素活性成分と、１種以上の非タンパク質賦形剤とを含む、固体及び液体医薬組成物に関する。
医薬組成物は、少なくとも１種の活性成分（クロストリジウム毒素など）、並びに、例えば、１種以上の賦形剤、緩衝剤、担体、安定剤、防腐剤及び／又は増量剤を含有し、所望の診断結果又は治療効果を達成するために患者への投与に好適である製剤である。本明細書に開示される医薬組成物は、診断、治療、及び／又は研究の有用性を有する。
保存安定性及び取り扱いの利便性のために、医薬組成物は、患者への投与前に、生理食塩水又は水などの好適な流体で再構成することができる凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ）、つまり、真空乾燥粉末として製剤化することができる。あるいは、医薬組成物は、水溶液又は懸濁液として製剤化することができる。医薬組成物は、タンパク質活性成分を含有することができる。残念なことに、タンパク質活性成分は、安定化（すなわち、生物活性の損失が最小限に抑えられる状態で維持される）が非常に困難であるため、医薬組成物の使用前に製剤化、再構成（必要な場合）、及び保存中に、タンパク質の損失及び／又はタンパク質活性の損失をもたらすことがある。安定性の問題は、タンパク質活性成分の表面吸着、物理的不安定性（例えば、変性若しくは凝集など）、又は化学的不安定性（例えば、架橋、脱アミド化、異性化、酸化、酸性又は塩基性種の形成、メイラード反応、及び切断など）のために生じ得る。このような不安定性を予防するために、アルブミン及びゼラチンなどの様々なタンパク質系賦形剤が、医薬組成物中に存在するタンパク質活性成分を安定化させるために使用されてきた。
残念ながら、その既知の安定化効果にもかかわらず、医薬組成物においてアルブミン又はゼラチンなどのタンパク質賦形剤の使用に著しい欠点が存在する。例えば、アルブミン及びゼラチンは高価であり、入手がますます困難である。更に、アルブミン及びゼラチンなどの血液製品又は動物由来製品は、患者に投与されると、血液病原体又は感染剤を与える潜在的リスクに患者をさらす場合がある。したがって、医薬組成物中の動物由来タンパク質賦形剤の存在が、医薬組成物中への感染性要素の不注意な組み込みをもたらす可能性があることが知られている。例えば、ヒト血清アルブミンの使用は、医薬組成物にプリオンを伝染させ得ることが報告されている。したがって、医薬組成物中に存在するタンパク質活性成分を安定化させるために使用できる、例えば、安定剤、凍結保護剤、及び凍結乾燥保護剤などの好適な非タンパク質賦形剤を見出すことが望ましい。
クロストリジウム毒素に固有の特性により、クロストリジウム毒素活性成分を含む医薬組成物に対する、好適な非タンパク質賦形剤の選択が更に制約され、邪魔をされる。例えば、クロストリジウム毒素は、約１５０ｋＤａの平均分子量を有する大型タンパク質であり、更に、その大きさを約３００～９００ｋＤａに増大する非毒素関連タンパク質と複合体化する。クロストリジウム毒素複合体のその大きさが、より小さく、より複合体化されていないタンパク質よりもはるかに壊れやすく不安定にして、それにより、クロストリジウム毒素安定性を維持する場合の製剤化及び取り扱いがより困難になる。したがって、非タンパク質賦形剤、例えば、安定剤、凍結保護剤及び凍結乾燥保護剤などの非タンパク質賦形剤の使用は、毒素を変性、切断、ないしは別の方法で不活性化しない、又は、毒素複合体中に存在する非毒素関連タンパク質の解離を引き起こさないように、クロストリジウム毒素活性成分と相互作用できなければならない。
クロストリジウム毒素活性成分に関連する別の問題は、製剤化プロセスの全ての工程で必要とされる通常と異なる安全性、精密性、及び精度である。そのため、非タンパク質賦形剤は、既存の非常に厳しい要件を悪化させないように、それ自体が毒性であったり、又は取り扱いが困難であったりしてはならない。
クロストリジウム毒素活性成分と関連する更に別の困難は、医薬組成物中で使用されるクロストリジウム毒素の量が著しく少ないことである。酵素と同様に、一般には、クロストリジウム毒素の生物活性は、少なくとも部分的にその３次元構造に依存する。したがって、クロストリジウム毒素は、熱、様々な化学物質、表面伸張、及び表面乾燥によって解毒される。加えて、既知の培養、発酵、及び精製方法によって得られたクロストリジウム毒素複合体を、医薬組成物に使用されるはるかに低い濃度に希釈すると、毒素の急速な不活性化をもたらすことが知られている。医薬組成物に使用されるクロストリジウム毒素活性成分が非常に少量であることは、この活性成分を、例えば、実験用ガラス製品や容器、医薬組成物が再構成されるバイアル、及び、医薬組成物の注射に使用される注射器の内面に非常に吸着しやすくする。このようなクロストリジウム毒素活性成分の表面への吸着は、活性成分の損失と、残りのクロストリジウム毒素活性成分の変性をもたらす場合があり、その両方が、医薬組成物中に存在する活性成分の総活性を低下させる。したがって、例えば、安定剤、凍結保護剤及び凍結乾燥保護剤などの非タンパク質賦形剤の使用は、クロストリジウム毒素活性成分の表面への吸着を防止するため、表面遮断剤として作用できなければならない。
クロストリジウム毒素活性成分に関連する更に別の問題は、複合体形成と関連するｐＨ感受性である。例えば、９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体は、ｐＨ３．５～６．８の希釈水溶液に可溶性であることが知られている。しかしながら、約７を超えるｐＨでは、非毒性関連タンパク質は１５０ｋＤａの神経毒素から解離し、特にｐＨがｐＨ８．０を超えて上昇するにつれて毒性が失われる。Ｅｄｗａｒｄ Ｊ．Ｓｃｈａｎｔｚ ｅｔ ａｌ，ｐｐ．４４～４５，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｔｙｐｅ Ａ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｉｎ Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９４）を参照されたい。非毒性関連タンパク質は、毒性が依存する二次及び三次構造を保存又は安定化を補助すると考えられるため、これらのタンパク質の解離は、より不安定なクロストリジウム毒素活性成分をもたらす。したがって、クロストリジウム毒素活性成分を含む医薬組成物を製剤化するのに有用な非タンパク質賦形剤は、クロストリジウム毒素活性成分の活性を維持するのに必要なｐＨレベルの範囲内で操作できなければならない。
したがって、必要とされるのは、クロストリジウム毒素活性成分（ボツリヌス毒素など）が非タンパク質賦形剤によって安定化されるクロストリジウム毒素医薬組成物である。本発明は、固体又は液体医薬組成物中に存在するクロストリジウム毒素活性成分を安定化するように機能する、１種以上の非タンパク質賦形剤を有する固体及び液体クロストリジウム毒素医薬組成物に関する。
一態様では、クロストリジウム毒素活性成分と、等張化剤と、界面活性剤と、抗酸化剤と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はボツリヌス毒素を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物はポロキサマー及び／又はポリソルベートを含む。いくつかの実施形態では、組成物はポロキサマー１８８及び／又はポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、Ｌ－メチオニン、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡアナログ、エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、ＥＧＴＡアナログ、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ Ａ）、ＤＴＰＡアナログ、アスコルビン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤はメチオニンである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤はＮＡＣである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤はＮＡＣ及びＥＤＴＡである。いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を更に含む。一実施形態では、緩衝剤はヒスチジン緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は５～７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は液体製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は固体製剤である。
一態様では、本開示は、クロストリジウム毒素活性成分と、トレハロースと、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０と、Ｌ－メチオニン又はＮ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）と、を含む、液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物はボツリヌス毒素を含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物はＥＤＴＡ又はＥＤＴＡアナログを更に含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物はヒスチジン緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物のｐＨは５～７の範囲内である。いくつかの実施形態では、Ｌ－メチオニンの相対重量は、約０．１％～約０．３％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの相対重量は、約０．１％～約０．５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡの相対重量は、約０．０１％～約０．０５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、トレハロースの相対重量は、約１．０～約１０％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ポロキサマー１８８の相対重量は、約２％～約５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０の相対重量は、約０．０２％～約０．０６％の範囲内である。
別の態様では、本開示は、ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０と、ＮＡＣと、ＥＤＴＡ又はＥＤＴＡアナログと、を含む、固体医薬組成物を提供する。代替の実施形態では、固体医薬組成物は、ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８と、ＮＡＣと、を含む。代替の実施形態では、固体医薬組成物は、ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８と、Ｌ－メチオニンと、を含む。いくつかの実施形態では、固体医薬組成物はヒスチジン緩衝剤を更に含む。いくつかの実施形態では、Ｌ－メチオニンの相対重量は、約０．１％～約０．３％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの相対重量は、約０．０１％～約０．０５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡの相対重量は、約０．０１％～約０．０５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、トレハロースの相対重量は、約１．０～約１０％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ポロキサマー１８８の相対重量は、約０．５％～約５％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０の相対重量は、約０．０２％～約０．０６％の範囲内である。
本発明の特定の組成物は、クロストリジウム毒素活性成分と、二糖類と、界面活性剤と、抗酸化剤と、を含む、安定な液体又は固体医薬組成物を提供する。本発明の特定の液体組成物では、二糖類は任意である。
特定の実施形態はまた、本発明の態様に従って提供される組成物を使用して、例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害）、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛など）、疼痛、心房細動、多汗症、筋痙直、頸部ジストニア、眼瞼けいれん、過活動膀胱（例えば、神経因性排尿筋過活動、及び特発性過活動膀胱）、膀胱痛（例えは、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群）、皮膚状態（例えば、しわ、小じわ、過剰な皮脂産生、座瘡、酒さ）、便秘などの様々な疾病、疾患、及び状態を治療する方法も提供する。実施形態には、例えば、筋肉内、皮内、皮下などの注入、点眼、静脈内、経皮、及び局所を含む様々な投与手法を含むことができる。
定義
本明細書で使用するとき、以下に記載される単語又は用語は以下の定義を有する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
本明細書で使用するとき、「約」又は「およそ」は、当業者によって判断されるとき、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味し、その値がどのように測定又は判定されたか（すなわち、測定系の限界）、に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術における行為に対して、１以内又は１超の標準偏差を意味する場合がある。特定の値が本出願及び特許請求の範囲に記載される場合、特に明記しない限り、用語「約」は、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味する。
「投与」又は「投与する」は、被検体、つまり代替的には医薬組成物を投与される被検体に、医薬組成物を与える（すなわち投与する）工程を意味する。本明細書に開示される医薬組成物は、様々な方法によって局所的に投与することができる。例えば、筋肉内、皮内、皮下投与、髄腔内投与、腹腔内投与、局所（経皮）、点眼、及び移植（例えば、高分子インプラント又はミニ浸透圧ポンプなどの持続放出デバイスの）は全て、適切な投与経路であり得る。
「緩和」は、頭痛の痛み若しくは任意の症状、又は、ある状態若しくは障害の原因の発生の低下を意味する。したがって、緩和には、ある程度の低下、大幅な低下、ほぼ完全な低下、及び完全な低下が含まれる。
「動物タンパク質を含まない」とは、血液由来、血液プール及び他の動物由来の産物又は化合物が存在しないことを意味する。「動物」は、哺乳類（ヒトなど）、鳥類、爬虫類、魚類、昆虫類、クモ類、又は他の動物種を意味する。「動物」は、細菌などの微生物を除外する。したがって、動物性タンパク質を含まない医薬組成物は、ボツリヌス神経毒素を含むことができる。例えば、「動物性タンパク質を含まない」医薬組成物とは、血清由来アルブミン、ゼラチン、及び免疫グロブリンなどの他の動物由来タンパク質を、実質的に含まない、又は本質的に含まない、又は完全に含まない、医薬組成物を意味する。動物性タンパク質を含まない医薬組成物の例は、（活性成分として）ボツリヌス毒素と、安定剤つまり賦形剤として好適な多糖類とを含むか、又はそれからなる医薬組成物である。
「抗酸化剤」は、活性成分を酸素との反応から保護する任意の化合物を指す。抗酸化剤は、大きくは３つのカテゴリー、すなわち、（ｉ）特定の活性成分よりも容易に酸素と反応することにより、酸素を除去することができる犠牲的抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸塩、（ｉｉ）酸素の消費によってラジカル鎖の伝播中に攻撃される水素原子への弱い結合に起因して、安定なラジカルを形成する分子である連鎖停止剤、例えば、メチオニン、ＮＡＣ、グルタチオン、リポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びシステイン、（ｉｉｉ）金属と錯体を形成することによって遷移金属の触媒活性を低下させるキレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びＤＴＰＡ、並びにこれらのアナログ、に分類できる。
「生物活性」は、生体上の薬物の有益な又は有害な効果を説明する。薬物が複合化学混合物である場合、この活性は物質の活性成分によって発揮されるが、他の構成物質によって修飾され得る。生物活性は、効力として又は毒性として、ｉｎ ｖｉｖｏ ＬＤ50若しくはＥＤ50アッセイにより、又は、例えば、米国特許出願公開第２０１００２０３５５９号及び同第２０１００２３３８０２号に記載される細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）などのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって評価することができる。本発明の組成物の活性は、任意の好適なアッセイを使用して測定することができ、ＣＢＰＡによって測定される活性に限定されない。実施例に記載される効力はまた、ＬＤ５０を使用して測定したときの効力も包含する。
「ボツリヌス毒素」は、クロストリジウム－ボツリヌムによって産生される神経毒素、並びに、非クロストリジウム種によって組換え的に製造されたボツリヌス毒素（又はその重鎖若しくは軽鎖）を意味する。本明細書で使用するとき、語句「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ、並びに、それらのサブタイプ及びそれらのサブタイプのうち任意の型、又は、いずれの場合も上記のうち任意のものの任意の遺伝子再操作したタンパク質、アナログ、誘導体、ホモログ、パーツ、サブパーツ、変異体又はバージョンを包含する。本明細書で使用するとき、「ボツリヌス毒素」は、「修飾ボツリヌス毒素」も包含する。更に、本明細書で使用するとき、「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体（例えば、３００、６００及び９００ｋＤａの複合体）、並びに、複合タンパク質が結合していないボツリヌス毒素の神経毒素成分（１５０ｋＤａ）も包含する。
「クロストリジウム毒素」は、クロストリジウム毒素が細胞内に入り、クロストリジウム毒素の低及び高親和性クロストリジウム毒素受容体への結合、毒素／受容体複合体の内部移行、クロストリジウム毒素軽鎖の細胞質内への移行、及びクロストリジウム毒素基質の酵素的修飾を起こすことによって、全般的な細胞機構を遂行できるクロストリジウム毒素株によって産生される任意の毒素を指す。クロストリジウム毒素の非限定例として、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃｉ、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、ＢｏＮＴ／Ｇ、破傷風毒素（ＴｅＮＴ）、Ｂａｒａｔｉｉ毒素（ＢａＮＴ）、及びブチリカム毒素（ＢｕＮＴ）などのボツリヌス毒素が挙げられる。神経毒素ではないＢｏＮＴ／Ｃ2細胞毒素及びＢｏＮＴ／Ｃ3細胞毒素は、「クロストリジウム毒素」という用語から除外される。本明細書に開示されるクロストリジウム毒素は、限定するものではないが、天然型クロストリジウム毒素変異体、例えば、クロストリジウム毒素アイソフォーム及びクロストリジウム毒素サブタイプなど、非天然型クロストリジウム毒素変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体、クロストリジウム毒素キメラ変異体、及びその活性クロストリジウム毒素フラグメント、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書に開示されるクロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素複合体も含む。本明細書で使用するとき、用語「クロストリジウム毒素複合体」は、クロストリジウム毒素及び非毒素関連タンパク質（ＮＡＰ）、例えば、ボツリヌス毒素複合体、破傷風毒素複合体、Ｂａｒａｔｉｉ毒素複合体、及びブチリカム毒素複合体を含む複合体を指す。クロストリジウム毒素複合体の非限定例として、クロストリジウム－ボツリナムが産生するもの、例えば、９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｂ複合体、５００ｋＤａのＢ０ＮＴ／Ｃ1複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｅ複合体、及び３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｆ複合体が挙げられる。
「クロストリジウム毒素活性成分」は、被検体又は患者への投与時又は投与後に効果を発揮するクロストリジウム毒素の任意の部分を含有する分子を指す。本明細書で使用するとき、用語「クロストリジウム毒素活性成分」は、約１５０ｋＤａのクロストリジウム毒素と、非毒素関連タンパク質（ＮＡＰ）と総称される他のタンパク質、約１５０ｋＤａのクロストリジウム毒素単独、又は修飾クロストリジウム毒素（例えば、再標的化クロストリジウム毒素）を含むクロストリジウム毒素複合体を包含する。
「変形」は、美容的、物理的又は機能的な不規則性、欠陥、異常、欠点、奇形、陥没、又は歪みを意味する。
生物学的有効成分に対して適用される「有効量」は、被験体において所望の変化をもたらすのに一般的に十分である成分の量を意味する。例えば、所望の効果が自己免疫異常症状の減少である場合、成分の有効量は、顕著な毒性をもたらすことなく自己免疫異常症状の少なくとも実質的な減少を引き起こす量である。
クロストリジウム毒素組成物に添加される賦形剤、又は特定の組み合わせの賦形剤の量について使用されるとき、「有効量」は、クロストリジウム毒素活性成分の所望の初期回復能を達成するのに必要な各賦形剤の量を指す。この実施形態の態様では、有効量の賦形剤又は賦形剤の組み合わせは、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％の初期回復能をもたらす。この実施形態の他の態様では、治療有効濃度のクロストリジウム毒素活性成分は、例えば、最大で１０％、最大で２０％、最大で３０％、最大で４０％、最大で５０％、最大で６０％、最大で７０％、最大で８０％、最大で９０％、又は最大で１００％、治療される食事と関連する症状を低減する。
「重鎖」は、ボツリヌス神経毒素の重鎖を意味する。これは、約１００ｋＤａの分子量を有し、Ｈ鎖又はＨと称される場合もある。
Ｈｅは、Ｈ鎖のカルボキシル末端セグメントとほぼ同等のボツリヌス神経毒素のＨ鎖由来のフラグメント（約５０ｋＤａ）、又は完全Ｈ鎖中のそのフラグメントに対応する部分を意味する。これには免疫原性があり、高い親和性、運動ニューロンへのシナプス前結合に関与する、天然つまり野生型ボツリヌス神経毒素の一部を含有すると考えられる。
ＨNは、Ｈ鎖のアミノ末端セグメントとほぼ同等のボツリヌス神経毒素のＨ鎖由来のフラグメント（約５０ｋＤａ）、又はＨ鎖内の完全なそのフラグメントに対応する部分を意味する。これは、細胞内エンドソーム膜を横切るＬ鎖の移動に関与する、天然つまり野生型ボツリヌス神経毒素の一部を含有すると考えられる。
「軽鎖」は、クロストリジウム神経毒素の軽鎖を意味する。これは、約５０ｋＤａの分子量を有し、Ｌ鎖、Ｌ、又はボツリヌス神経毒素のタンパク質分解ドメイン（アミノ酸配列）と称される場合がある。
ＬＨN又はＬ－ＨNは、Ｌ鎖を含有するクロストリジウム神経毒素に由来するフラグメント、又はＨNドメインに結合したその機能断片を意味する。これは、Ｈｅドメインを除去又は改変するため、タンパク質分解によって完全なクロストリジウム神経毒素から得ることができる。
「インプラント」は、制御放出（例えば、パルス放出又は連続放出）組成物又は薬物送達システムを意味する。インプラントは、例えば、人体に注入、挿入又は埋め込むことができる。
「液体組成物」、「液体医薬組成物」、又は「液体製剤」は、臨床医によって必要に応じてそのまま使用できるように、緩衝剤などの液体医薬賦形剤中で長期間にわたって保存可能な、薬物又は生物学的活性成分の薬学的に活性な製剤を指す。液体医薬組成物は、凍結乾燥プロセスを行わずに製造される。
「局所投与」は、その場所で医薬品の生物学的効果が望まれる動物の体表面若しくは体内、又はその近傍への医薬品の直接投与を意味し、例えば、筋肉内投与、又は皮内若しくは皮下投与、又は経皮投与などによる。局所投与は、静脈内投与又は経口投与などの全身性投与経路を除く。経皮投与は、医薬品が患者の皮膚に適用される局所投与の一種である。
「凍結乾燥保護薬」又は「凍結乾燥保護剤」は、凍結乾燥プロセス中にクロストリジウム毒素活性成分を保護するために凍結乾燥製剤に含まれる物質を意味する。凍結乾燥保護薬として、例えば、糖（単糖類、二糖類、及び多糖類）、ポリアルコール、及びこれらの誘導体などのポリヒドロキシ化合物が挙げられる。本明細書に開示される凍結乾燥製剤と共に使用することができる例示的な凍結乾燥保護薬として、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、マルトース、グリセロール、ラクトース、フルクトース、ガラクトース、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
「凍結乾燥組成物」、「凍結乾燥医薬組成物」、「凍結乾燥製剤」、又は「固体組成物」は、凍結乾燥、フリーズドライ、又は真空乾燥プロセスに供されたクロストリジウム毒素活性成分を含有する製剤を指し、患者への投与前に、例えば生理食塩水又は水などの再構成媒体で再構成することができる。凍結乾燥組成物は、フリーズドライ組成物又は真空乾燥組成物であり得る。
「修飾ボツリヌス毒素」は、天然ボツリヌス毒素と比較して、そのアミノ酸の少なくとも１つが欠失、修飾、又は置換されているボツリヌス毒素を意味する。加えて、修飾ボツリヌス毒素は、組換えにより産生された神経毒素、又は組換えにより作製された神経毒素の誘導体若しくはフラグメントであり得る。修飾ボツリヌス毒素は、天然ボツリヌス毒素の少なくとも１つの生物活性、例えば、ボツリヌス毒素受容体への結合能、又はニューロンからの神経伝達物質放出の阻害能を保持する。修飾ボツリヌス毒素の一例は、あるボツリヌス毒素血清型（Ａ型など）由来の軽鎖、及び異なるボツリヌス毒素血清型（Ｂ型など）由来の重鎖を有するボツリヌス毒素である。修飾ボツリヌス毒素の別の例は、サブスタンスＰなどの神経伝達物質に結合したボツリヌス毒素である。
「変異」は、天然に存在するタンパク質又は核酸の配列の構造修飾を意味する。例えば、核酸変異の場合、変異は、ＤＮＡ配列中の１つ以上のヌクレオチドの欠失、付加又は置換であり得る。タンパク質配列変異の場合、変異は、タンパク質配列中の１つ以上のアミノ酸の欠失、付加又は置換であり得る。例えば、タンパク質配列を含む特定のアミノ酸は、別のアミノ酸、例えば、アミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、又は任意のその他天然若しくは非天然アミノ酸若しくは化学修飾アミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸に置換され得る。タンパク質配列への突然変異は、転写され、得られたｍＲＮＡが翻訳されると変異タンパク質配列を産生する、ＤＮＡ配列に対する突然変異の結果であり得る。タンパク質配列への突然変異はまた、所望の変異を含有するペプチド配列を所望のタンパク質配列に融合させることによって作製することもできる。
「患者」は、医師又は獣医の治療を受けるヒト又は非ヒト被検体を意味する。したがって、本明細書に開示される組成物は、例えば哺乳類などの任意の動物を治療するのに使用することができる。
「末梢に投与する」又は「末梢投与」は、皮下投与、皮内投与、経皮投与、又は皮下投与を意味するが、筋肉内投与を除外する。「末梢」は、皮下位置内を意味し、内臓部を除外する。
「医薬組成物」は、例えばボツリヌス毒素などのクロストリジウム毒素活性成分、及び、例えば安定剤又は賦形剤などの少なくとも１種の追加成分を含む、組成物を意味する。したがって、医薬組成物は、ヒト患者などの被験体への診断的又は治療的投与に好適な製剤である。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥又は真空乾燥状態、凍結乾燥若しくは真空乾燥された医薬組成物の再構成後に形成された溶液、又は再構成を必要としない溶液若しくは固体であってよい。
「薬理学的に許容される賦形剤」は「薬理学的賦形剤」又は「賦形剤」と同義であり、哺乳類への投与時に、実質的に長期的又は永続的有害効果を有さない任意の賦形剤を指し、例えば、安定剤、増量剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、添加剤、溶媒、担体、希釈剤、又は補助剤などの化合物を包含する。賦形剤は、一般に活性成分と混合されるか、又は活性成分を希釈又は封入することが可能であり、固体、半固体、又は液体剤であってもよい。クロストリジウム毒素活性成分を含む医薬組成物は、製薬的に許容される組成物への活性成分の加工を促進する１種以上の製薬的に許容される賦形剤を含み得ることも想定される。任意の薬理学的に許容される賦形剤がクロストリジウム毒素活性成分に非相溶性でない限り、製薬的に許容される組成物におけるその使用が想到される。薬理学的に許容される賦形剤の非限定例は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７th ｅｄ．１９９９）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０th ｅｄ．２０００）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０th ｅｄ．２００１）；及び、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４thｅｄｉｔｉｏｎ ２００３）に記載されており、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
医薬組成物の構成成分は、単一組成物（すなわち、任意の必要な再構成液を除く全ての構成成分が、最初の医薬組成物配合時に存在する）、又は２成分系として、例えば、医薬組成物の初期配合中に存在しない成分を含有し得る再構成媒体で再構成された、例えば真空乾燥組成物に含まれてよい。２成分系は、２成分系の第１の成分との長期保存への適合性が十分ではない成分の混合を可能にするなど、いくつかの利益を提供できる。例えば、再構成媒体は、使用期間、例えば１週間の冷蔵保管期間中に微生物増殖に対して十分な保護を提供するが、その間毒素を分解し得る２年の冷凍保管期間中には存在しない、防腐剤を含んでもよい。ボツリヌス毒素又は他の成分と長期間の相溶性がない他の成分を、この方法で混合することができ、すなわち、第２の媒体（例えば、再構成媒体）に、使用時間付近で添加する。医薬組成物はまた、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、パラベン、及びソルビン酸などの防腐剤を含むこともできる。医薬組成物は、例えば、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒剤及び崩壊剤、結着剤、潤滑剤、防腐剤、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物、水性媒体及び溶媒、油性媒体及び溶媒、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝剤、塩、増粘剤、充填剤、抗酸化剤、安定剤、並びに製薬的に許容される高分子又は疎水性物質、並びに、当該技術分野において既知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＧｅｎａｒｏ，ｅｄ．，１９８５，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に記載されている他の成分などの、賦形剤を含むことができる。
「多糖類」は、３つ以上の糖分子モノマーのポリマーを意味する。モノマーは、同一であっても異なっていてもよい。
「安定化剤」、「安定剤」又は「安定化薬」は、医薬組成物の効力が不安定化組成物に対して上昇するように、クロストリジウム毒素活性成分を安定化するように作用する物質を意味する。
「安定化薬」は賦形剤を含むことができ、タンパク質及び非タンパク質分子を含むことができる。
「界面活性剤」は、天然又は合成両親媒性化合物を指す。界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、又はイオン性であり得る。界面活性剤の非限定例として、ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
「治療用製剤」は、例えば、末梢の筋肉の運動亢進（すなわち、痙縮）を特徴とする傷害又は疾病などの障害又は疾患を、治療及びそれによって緩和するために使用できる製剤を意味する。
本明細書で使用するとき、「ＴＥＭ」は、「標的化されたエキソサイトーシス調節因子」又は「再標的化エンドペプチダーゼ」と同義である。一般に、ＴＥＭは、クロストリジウム毒素軽鎖由来の酵素ドメイン、クロストリジウム毒素重鎖由来の転位ドメイン、及び標的化ドメインを含む。ＴＥＭの標的化ドメインは、天然のクロストリジウム毒素によって利用される天然クロストリジウム毒素受容体以外の受容体に分子を標的化する、改変された細胞標的化能を提供する。この再標的化能は、クロストリジウム毒素の天然に存在する結合ドメインを、非クロストリジウム毒素受容体への結合活性を有する標的化ドメインと置き換えることによって達成される。非クロストリジウム毒素受容体に結合するものの、ＴＥＭは、ＴＥＭ／受容体複合体の細胞質への内部移行、小胞膜及び二本鎖分子中の細孔の形成、酵素ドメインの細胞質への転位、及び標的細胞のＳＮＡＲＥ複合体の構成要素へのタンパク質分解効果の発揮など、中毒プロセスの他の工程の全てを経る。
「等張化剤」又は「等張剤」は、等張性をもたらす凍結乾燥又は液体製剤中に含まれる、低分子量賦形剤を意味する。例えば、トレハロース又はスクロースなどの二糖類、ソルビトール又はマンニトールなどのポリアルコール、グルコースなどの単糖類、及び塩化ナトリウムなどの塩は、等張化剤として機能することができる。
「経皮投与」は、神経毒素の全身投与を除外する。言い換えれば、従来の治療的経皮法とは異なり、ボツリヌス毒素の経皮投与の結果、神経毒素のうち相当量、例えば大部分が、患者の循環系に入らない。
「治療」は、例えば、一時的又は持続的のいずれかの、しわ、痙縮、うつ病、疼痛（例えば頭痛など）、膀胱過活動などの症状又は障害の少なくとも１つの症状を緩和する（又は排除する）ことを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「単位」又は「Ｕ」は、ＬＤ50用量、又は細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって決定される用量を指す。ＬＤ50用量は、クロストリジウム毒素、クロストリジウム毒素複合体、又は修飾クロストリジウム毒素を注射したマウスの５０％を死亡させた、クロストリジウム毒素活性成分、クロストリジウム毒素複合体、又は修飾クロストリジウム毒素の量として定義される。ＣＢＰＡ用量は、米国特許第８，６１８，２６１号に記載されるように決定され、そのアッセイの詳細は参照により本明細書に組み込まれる。
「変異体」は、野生型ボツリヌス毒素に対して少なくとも１つのアミノ酸の置換、改変、付加、又は欠失によって修飾されている、野生型ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧなどのクロストリジウム神経毒素を意味し、これらは、標的細胞によって認識され、標的細胞によって内在化され、標的細胞内のＳＮＡＲＥ（ＳＮＡＰ（可溶性ＮＳＦ付着タンパク質）受容体）タンパク質を触媒的に開裂する。
変異体神経毒素成分の例は、置換、修飾、欠失及び／又は付加された１つ以上のアミノ酸を有するボツリヌス毒素の変異体軽鎖を含み得る。この変異体軽鎖は、エキソサイトーシス、例えば、神経伝達物質分泌小胞の放出を防止するための同じ又はより良好な能力を有する場合がある。また、変異体の生物学的効果は、親化学物質と比較して減少する場合がある。例えば、除去されたアミノ酸配列を有するボツリヌス毒素Ａ型の変異体軽鎖は、親（つまり天然）ボツリヌス毒素Ａ型軽鎖よりも短い生物学的持続性を有し得る。
一態様では、組成物は糖又はポリアルコールを含まない。糖は、次項で定義される。本明細書で使用するとき、用語「ポリアルコール」は、「糖アルコール」、「多価アルコール」、及び「ポリオール」と同義であり、アルデヒド基（ＣＨＯ）の代わりにアルコール基（ＣＨ2ＯＨ）を有する糖誘導体、例えば、マンノース由来のマンニトール、キシロース由来のキシリトール、及びラクツロース由来のラクチトールなどを指す。ポリオールの非限定例として、グリコール、グリセロール、アラビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール（グルシトール）、マンニトール、イノシトール、ラクチトール、ガラクチトール（イジトール）、イソマルトが挙げられる。糖賦形剤の他の非限定例は、例えば、上記Ａｎｓｅｌ（１９９９）、上記Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、上記Ｈａｒｄｍａｎ（２００１）、及び上記Ｒｏｗｅ（２００３）に記載されており、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
医薬組成物
本発明の特定の実施形態は、ボツリヌス毒素などのクロストリジウム毒素活性成分、二糖類、界面活性剤、及び抗酸化剤を含む（又はそれらからなる、又はそれらから本質的になる）医薬組成物を含む。
本発明の医薬組成物の態様は、一部ではクロストリジウム毒素活性成分を提供する。本明細書で使用するとき、用語「クロストリジウム毒素活性成分」は、治療有効濃度のクロストリジウム毒素活性成分、例えば、クロストリジウム毒素複合体、クロストリジウム毒素、修飾クロストリジウム毒素、又は再標的化クロストリジウム毒素を指す。ボツリヌス毒素は、本発明で使用するのに特に好ましいクロストリジウム毒素活性成分である。本明細書で使用するとき、用語「治療有効濃度」は、「治療有効量」、「有効量」、「有効用量」、及び「治療有効用量」と同義であり、所望の治療効果を達成するために必要なクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の最小用量を指し、治療される食事と関連する症状を低減するのに十分な用量を含む。この実施形態の態様では、治療有効濃度のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％、治療される食事と関連する症状を低減する。この実施形態の他の態様では、治療有効濃度のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素は、例えば、最大で１０％、最大で２０％、最大で３０％、最大で４０％、最大で５０％、最大で６０％、最大で７０％、最大で８０％、最大で９０％、又は最大で１００％、治療される食事と関連する症状を低減する。
治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が回収可能である条件下で、任意の量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素を、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物を配合する際に添加できると想定される。この実施形態の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、少なくとも０．１Ｕ／ｍＬ、少なくとも１．０Ｕ／ｍＬ、少なくとも１０Ｕ／ｍＬ、少なくとも５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも２００Ｕ／ｍＬ、又は少なくとも１０００Ｕ／ｍＬである。この実施形態の別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、最大で０．１Ｕ／ｍＬ、最大で１．０Ｕ／ｍＬ、最大で１０Ｕ／ｍＬ、最大で５０Ｕ／ｍＬ、最大で１００Ｕ／ｍＬ、最大で２００Ｕ／ｍＬ、又は最大で１０００Ｕ／ｍＬである。この実施形態の更に別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約０．１Ｕ／ｍＬ～約１０００Ｕ／ｍＬ、又は約１．０Ｕ／ｍＬ～約１０００Ｕ／ｍＬである。この実施形態の更に別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約０．００１Ｕ／ｍＬ～約１００Ｕ／ｍＬ、約０．０１Ｕ／ｍＬ～約１００Ｕ／ｍＬ、約０．１Ｕ／ｍＬ～約１００Ｕ／ｍＬ、又は約１．０Ｕ／ｍＬ～約１００Ｕ／ｍＬである。
この実施形態の別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、少なくとも１．０ｐｇ、少なくとも１０ｐｇ、少なくとも１００ｐｇ、少なくとも１．０ｎｇ、少なくとも１０ｎｇ、少なくとも１００ｎｇ、少なくとも１．０μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも１００μｇ、又は少なくとも１．０ｍｇである。この実施形態の更に別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、最大で１．０ｐｇ、最大で１０ｐｇ、最大で１００ｐｇ、最大で１．０ｎｇ、最大で１０ｎｇ、最大で１００ｎｇ、最大で１．０μｇ、最大で１０μｇ、最大で１００μｇ、又は最大で１．０ｍｇである。この実施形態の更に別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約１．０ｐｇ～約１０μｇ、約１０ｐｇ～約１０μｇ、約１００ｐｇ～約１０μｇ、約１．０ｎｇ～約１０μｇ、約１０ｎｇ～約１０μｇ、又は約１００ｎｇ～約１０μｇである。この実施形態の更に別の態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約１．０ｐｇ～約１．０μｇ、約１０ｐｇ～約１．０μｇ、約１００ｐｇ～約１．０μｇ、約１．０ｎｇ～約１．０μｇ、約１０ｎｇ～約１．０μｇ、又は約１００ｎｇ～約１．０μｇである。この実施形態の更なる態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約１．０ｐｇ～約５．０μｇ、約１０ｐｇ～約５．０μｇ、約１００ｐｇ～約５．０μｇ、約１．０ｎｇ～約５．０μｇ、約１０ｎｇ～約５．０μｇ、又は約１００ｎｇ～約５．０μｇである。この実施形態の更なる態様では、製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素の量は、約１．０ｐｇ～約１０μｇ、約１０ｐｇ～約１０μｇ、約１００ｐｇ～約１０μｇ、約１．０ｎｇ～約１０μｇ、約１０ｎｇ～約１０μｇ、又は約１００ｎｇ～約１０ｐｇである。
この実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃｉ、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、ＢｏＮＴ／Ｇ、ＢｏＮＴモザイク（例えば、ＢｏＮＴ／ＤＣ、ＢｏＮＴ／ＣＤ及びＢｏＮＴ／ＦＡ）、ＴｅＮＴ、ＢａＮＴ、又はＢｕＮＴを含む。別の実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、クロストリジウム毒素活性成分としてクロストリジウム毒素変異体を含む。この実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、天然型クロストリジウム毒素変異体又は非天然型クロストリジウム毒素変異体を含む。この実施形態の他の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ＢｏＮＴ／Ａ変異体、ＢｏＮＴ／Ｂ変異体、ＢｏＮＴ／Ｃｉ変異体、ＢｏＮＴ／Ｄ変異体、ＢｏＮＴ／Ｅ変異体、ＢｏＮＴ／Ｆ変異体、ＢｏＮＴ／Ｇ変異体、ＴｅＮＴ変異体、ＢａＮＴ変異体、又はＢｕＮＴ変異体を含み、このとき変異体は、天然に生じる変異体又は天然に生じない変異体のいずれかである。
本発明の医薬組成物の態様は、一部ではクロストリジウム毒素活性成分としてクロストリジウム毒素複合体を提供する。本明細書で使用するとき、用語「クロストリジウム毒素複合体」は、クロストリジウム毒素及び関連ＮＡＰ、例えば、ボツリヌス毒素複合体、破傷風毒素複合体、Ｂａｒａｔｉｉ毒素複合体、及びブチリカム毒素複合体を含む複合体を指す。クロストリジウム毒素複合体の非限定例として、クロストリジウム－ボツリナムが産生するもの、例えば、９００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｂ複合体、５００ｋＤａのＢ０ＮＴ／Ｃ1複合体、５００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｅ複合体、及び３００ｋＤａのＢｏＮＴ／Ｆ複合体が挙げられる。クロストリジウム毒素複合体は、上記Ｓｃｈａｎｔｚ（１９９２）、Ｈｕｉ Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｆｒｅｅ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ａ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ、米国特許第７，３５４，７４０号（全体が参照することによりそれぞれ本明細書に組み込まれる）に記載される方法を使用して精製できる。クロストリジウム毒素複合体は、例えば、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｕ．Ｋ）、Ｗａｋｏ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）、及びＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手できる。
本発明の医薬組成物の態様は、一部では非タンパク質賦形剤を提供する。本明細書で使用するとき、用語「非タンパク質賦形剤」は、少なくとも１５個のアミノ酸を含むポリペプチドではない任意の賦形剤を指す。任意の非タンパク質賦形剤は、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であるが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素が、この非タンパク質賦形剤を使用して回収されることが想定される。
本発明の医薬組成物の態様は、一部では糖を提供する。本明細書で使用するとき、用語「糖」は、１～１０個の単糖単位、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、及び、４～１０個の単糖単位を含むオリゴ糖を含む化合物を指す。任意の糖は、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であるが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素が、この糖を使用して回収されることが想定される。いくつかの実施形態では、例えば凍結乾燥組成物において、糖は凍結乾燥保護薬として機能し得る。いくつかの他の実施形態では、例えば凍結乾燥製剤又は液体製剤において、糖は等張化剤として機能し得る。単糖類は、アルドース、ジアルドース、アルドケトース、ケトース及びジケトースなどの、３つ以上の炭素原子を有するポリヒドロキシアルデヒド又はポリヒドロキシケトン、並びに、親単糖が（電位）カルボニル基を有する場合、環状型、デオキシ糖及びアミノ糖、並びにそれらの誘導体である。単糖類として、グリセルアルデヒド及びジヒドロキシアセトンなどのトリオース；エリトロース、エリトルロース及びトレオースなどのテトロース；アラビノース、リキソース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロースなどのペントース；アロース、アルトロース、フルクトース、フコース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、プシコース、ラムノース、ソルボース、タガトース、タロース及びトレハロースなどのヘキソース；セドヘプツロース及びマンノヘプツロースなどのヘプトース；オクツロース及び２－ケト－３－デオキシ－マンノオクトネートなどのオクトース；シアロースなどのノノース；並びにデコースが挙げられる。オリゴ糖は、少なくとも２種類の単糖単位がグリコシド結合によって結合した化合物である。単位の数により、二糖類、三糖類、四糖類、五糖類、六糖類、七糖類、八糖類、九糖類、十糖類などと呼ばれる。オリゴ糖は、非分枝状、分枝状、又は環状であり得る。一般的な二糖類として、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、ルチノース、及びキシロビオースが挙げられるが、これらに限定されない。一般的な三糖類として、ラフィノース、アカルボース、マルトトリオース、及びメレチトースが挙げられるが、これらに限定されない。特定用途の糖賦形剤の他の非限定例は、例えば、上記Ａｎｓｅｌ（１９９９）、上記Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、上記Ｈａｒｄｍａｎ（２００１）、及び上記Ｒｏｗｅ（２００３）に記載されており、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は糖を含む。この実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は単糖類を含む。この実施形態の他の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、二糖類、三糖類、四糖類、五糖類、六糖類、七糖類、八糖類、九糖類、又は十糖類を含む。この実施形態の更に他の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、２～１０個の単糖単位を含むオリゴ糖を含む。トレハロース及びスクロースは、本発明で使用するのに特に好ましい糖である。
任意の量の糖、好ましくはトレハロース又はスクロースは、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であるが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素が、この糖の量を使用して回収されることが想定される。この実施形態の態様では、製剤に添加される糖、好ましくはトレハロース又はスクロースの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１．０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２．０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３．０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４．０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５．０％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６．０％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７．０％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８．０％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９．０％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３５％（ｗ／ｗ）である。この実施形態の他の態様では、製剤に添加される糖、好ましくはトレハロース又はスクロースの量は、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも７．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも３５％（ｗ／ｗ）である。この実施形態の他の態様では、製剤に添加される糖、好ましくはトレハロース又はスクロースの量は、最大で０．１％（ｗ／ｗ）、最大で０．５％（ｗ／ｗ）、最大で１．０％（ｗ／ｗ）、最大で１．５％（ｗ／ｗ）、最大で２．０％（ｗ／ｗ）、最大で２．５％（ｗ／ｗ）、最大で３．０％（ｗ／ｗ）、最大で３．５％（ｗ／ｗ）、最大で４．０％（ｗ／ｗ）、最大で４．５％（ｗ／ｗ）、最大で５．０％（ｗ／ｗ）、最大で５．５％（ｗ／ｗ）、最大で６．０％（ｗ／ｗ）、最大で６．５％（ｗ／ｗ）、最大で７．０％（ｗ／ｗ）、最大で７．５％（ｗ／ｗ）、最大で８．０％（ｗ／ｗ）、最大で８．５％（ｗ／ｗ）、最大で９．０％（ｗ／ｗ）、最大で９．５％（ｗ／ｗ）、最大で１０％（ｗ／ｗ）、最大で１５％（ｗ／ｗ）、最大で２０％（ｗ／ｗ）、最大で２５％（ｗ／ｗ）、最大で３０％（ｗ／ｗ）、又は最大で３５％（ｗ／ｗ）である。
ある実施形態では、本発明のクロストリジウム毒素医薬組成物は、好ましくはトレハロース又はスクロースである、二糖類を含む。一般的な二糖類として、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、ルチノース、及びキシロビオースが挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物はスクロースを含む。特定の一実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物はトレハロースを含む。この実施形態の態様では、製剤に添加される製剤に添加される二糖類、好ましくはトレハロース又はスクロースの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１．０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２．０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３．０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４．０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５．０％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６．０％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７．０％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８．０％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９．０％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３５％（ｗ／ｗ）である。
本発明の医薬組成物の態様は、一部では界面活性剤を提供する。本明細書で使用するとき、用語「界面活性剤」は、天然又は合成両親媒性化合物を指す。界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、又はイオン性であり得る。任意の界面活性剤は、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であるが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素が、この界面活性剤の量を使用して回収されることが想定される。界面活性剤の非限定例として、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、ポリソルベート６１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６１）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びポリソルベート８１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８１）などのポリソルベート；ポロキサマー１２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４）、ポロキサマー１８１（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６４）、ポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ１０８）、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）などのポロキサマー（ポリエチレン－ポリプロピレンコポリマー）、ＢＲＩＪ（登録商標）３０、及びＢＲＩＪ（登録商標）３５などのポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；２－ドデコキシエタノール（ＬＵＢＲＯＬ（登録商標）－ＰＸ）；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－ｌ－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）；３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－２－ヒドロキシ－ｌ－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）；モノラウリン酸スクロース；及びコール酸ナトリウムが挙げられる。界面活性剤賦形剤の他の非限定例は、例えば、上記Ａｎｓｅｌ（１９９９）、上記Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、上記Ｈａｒｄｍａｎ（２００１）、及び上記Ｒｏｗｅ（２００３）に記載されており、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ポロキサマー１８８は、本発明において特に好ましい界面活性剤である。
したがって、ある実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、好ましくはポロキサマー１８８である、界面活性剤を含む。この実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル、２－ドデコキシエタノール、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ドデシル硫酸ナトリウム、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－ｌ－プロパンスルホネート、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－２－ヒドロキシ－ｌ－プロパンスルホネート、モノラウリン酸スクロース、又はコール酸ナトリウムを含む。
任意の量の界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８は、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であるが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、好ましくはボツリヌス毒素が、この界面活性剤の量を使用して回収されることが想定される。この実施形態の態様では、製剤に添加される界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８の量は、約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１．０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２．０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３．０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４．０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５．０％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６．０％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７．０％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８．０％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９．０％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３５％（ｗ／ｗ）である。この実施形態の他の態様では、製剤に添加される界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８の量は、少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０２％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０３％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０４％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０５％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０６％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０７％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０８％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．０９％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも７．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも３５％（ｗ／ｗ）である。この実施形態の更に他の態様では、製剤に添加される界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８の量は、最大で０．０１％（ｗ／ｗ）、最大で０．０２％（ｗ／ｗ）、最大で０．０３％（ｗ／ｗ）、最大で０．０４％（ｗ／ｗ）、最大で０．０５％（ｗ／ｗ）、最大で０．０６％（ｗ／ｗ）、最大で０．０７％（ｗ／ｗ）、最大で０．０８％（ｗ／ｗ）、最大で０．０９％（ｗ／ｗ）、最大で０．１％（ｗ／ｗ）、最大で０．５％（ｗ／ｗ）、最大で１．０％（ｗ／ｗ）、最大で１．５％（ｗ／ｗ）、最大で２．０％（ｗ／ｗ）、最大で２．５％（ｗ／ｗ）、最大で３．０％（ｗ／ｗ）、最大で３．５％（ｗ／ｗ）、最大で４．０％（ｗ／ｗ）、最大で４．５％（ｗ／ｗ）、最大で５．０％（ｗ／ｗ）、最大で５．５％（ｗ／ｗ）、最大で６．０％（ｗ／ｗ）、最大で６．５％（ｗ／ｗ）、最大で７．０％（ｗ／ｗ）、最大でも７．５％（ｗ／ｗ）、最大で８．０％（ｗ／ｗ）、最大で８．５％（ｗ／ｗ）、最大で９．０％（ｗ／ｗ）、最大で９．５％（ｗ／ｗ）、最大で１０％（ｗ／ｗ）、最大で１５％（ｗ／ｗ）、最大で２０％（ｗ／ｗ）、最大で２５％（ｗ／ｗ）、最大で３０％（ｗ／ｗ）、又は最大で３５％（ｗ／ｗ）である。
いくつかの実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、好ましくはポロキサマー１８８である、ポロキサマーを含む。本発明の医薬組成物と共に使用できるポロキサマーとして、ポロキサマー１２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４）、ポロキサマー１８１（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６４）、ポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ１０８）、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ポロキサマー１８８はより有利であり得る。
いくつかの実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ポリソルベートを含む。本発明の医薬組成物と共に使用することができるポリソルベートとして、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、ポリソルベート６１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６１）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びポリソルベート８１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８１）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０は、いくつかの他のポリソルベートよりも有利であり得る。
本発明の医薬組成物の態様は、一部では少なくとも抗酸化剤を提供する。抗酸化剤の非限定例として、メチオニン、システイン、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ及びＴｒｏｌｏｘ Ｃなどのアナログ；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、これらのアナログ又は誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。メチオニン及びＮＡＣは、本発明で使用するのに特に好ましい抗酸化剤である。ＮＡＣは、特に好ましくは、本発明の特定の製剤においてＥＤＴＡと共に使用される。本発明の他の特定の凍結乾燥製剤において、ＮＡＣは使用される唯一の抗酸化剤である。本発明の更に他の特定の製剤では、メチオニンは使用される唯一の抗酸化剤である。これらの実施形態の態様では、製剤に添加される抗酸化剤、好ましくはメチオニン又はＮＡＣの量は、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約０．１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。ＮＡＣと共に使用する場合、ＥＤＴＡは、好ましくは約０．０１％（ｗ／ｗ）～約０．１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される。
本明細書に開示されるクロストリジウム毒素医薬組成物は、他の製薬的に許容される成分（又は医薬成分）を任意に非限定的に含むことができると更に想定され、これらには緩衝剤、防腐剤、等張性調整剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調節剤、乳化剤、甘味剤、又は香味剤などが挙げられるが、これらに限定されない。得られた調製物が製薬的に許容されることを条件に、本明細書に開示される医薬組成物を調製するため、ｐＨを調整する様々な緩衝剤及び手段を使用できる。このような緩衝剤として、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、中性緩衝生理食塩水、及びリン酸緩衝生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。ヒスチジンは、特に好ましい緩衝剤である。酸又は塩基は、必要に応じて医薬組成物のｐＨを調整するために使用され得ることが理解される。任意の緩衝化ｐＨレベルは、クロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であり得るが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、好ましくはボツリヌス毒素が、この有効ｐＨレベルを用いて回収されることが想定される。この実施形態のある態様では、有効ｐＨレベルは、少なくとも約ｐＨ５．０、少なくとも約ｐＨ５．５、少なくとも約ｐＨ６．０、少なくとも約ｐＨ６．５、少なくとも約ｐＨ７．０、又は約約ｐＨ７．５である。この実施形態の別の態様では、有効ｐＨレベルは、最大で約ｐＨ５．０、最大で約ｐＨ５．５、最大で約ｐＨ６．０、最大で約ｐＨ６．５、最も約ｐＨ７．０、又は最大で約ｐＨ７．５である。この実施形態の更に別の態様では、有効ｐＨレベルは約ｐＨ５．０～約ｐＨ８．０であり、有効ｐＨレベルは約ｐＨ５．０～約ｐＨ７．０であり、有効ｐＨレベルは、約ｐＨ５．０～約ｐＨ６．０であり、ｐＨ約５．５～約ｐＨ８．０であり、有効ｐＨレベルは約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．０であり、有効ｐＨレベルは約ｐＨ５．５～約ｐＨ５．０であり、ｐＨ約ｐＨ約５．５～約ｐＨ７．５であり、有効ｐＨレベルは約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５である。５．５～６．０の有効ｐＨが特に好ましい。
本明細書に開示される医薬組成物は、再構成時又は注射時に約５～８のｐＨを有することができる。特定の実施形態では、組成物は、８未満のｐＨ、例えば、７．９、又は７．８、又は７．７、又は７．６、又は７．５、又は７．４、又は７．３、又は７．２、又は７．１、又は７．０、又は６．９、又は６．８、又は６．７、又は６．６、又は６．５、又は６．４、又は６．３、又は６．２、又は６．１、又は６．０、又は５．９、又は５．８、又は５．７、又は５．６、又は５．５、又は５．４、又は５．３、又は５．２、又は５．１などのｐＨを有するであろう。いくつかの実施形態では、ｐＨは５～７の範囲内である。５．５～６．５のｐＨが好ましく、５．５～６．０のｐＨが特に好ましい。
緩衝剤の任意の濃度は、クロストリジウム毒素医薬組成物の製剤化に有用であり得るが、ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分、最も好ましくはボツリヌス毒素が、この有効濃度の緩衝剤、好ましくはヒスチジンを用いて回収されることが想定される。この実施形態の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、少なくとも０．１ｍＭ、少なくとも０．２ｍＭ、少なくとも０．３ｍＭ、少なくとも０．４ｍＭ、少なくとも０．５ｍＭ、少なくとも０．６ｍＭ、少なくとも０．７ｍＭ、少なくとも０．８ｍＭ、又は少なくとも０．９ｍＭである。この実施形態の他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、少なくとも１．０ｍＭ、少なくとも２．０ｍＭ、少なくとも３．０ｍＭ、少なくとも４．０ｍＭ、少なくとも５．０ｍＭ、少なくとも６．０ｍＭ、少なくとも７．０ｍＭ、少なくとも８．０ｍＭ、又は少なくとも９．０ｍＭである。この実施形態の更に他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、又は少なくとも９０ｍＭである。この実施形態の更に他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも２００ｍＭ、少なくとも３００ｍＭ、少なくとも４００ｍＭ、少なくとも５００ｍＭ、少なくとも６００ｍＭ、少なくとも７００ｍＭ、少なくとも８００ｍＭ、又は少なくとも９００ｍＭである。この実施形態の更なる態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、最大で０．１ｍＭ、最大で０．２ｍＭ、最大で０．３ｍＭ、最大で０．４ｍＭ、最大で０．５ｍＭ、最大で０．６ｍＭ、最大で０．７ｍＭ、最大で０．８ｍＭ、又は最大０．９ｍＭである。この実施形態の更に他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、最大で１．０ｍＭ、最大で２．０ｍＭ、最大で３．０ｍＭ、最大で４．０ｍＭ、最大で５．０ｍＭ、最大で６．０ｍＭ、最大で７．０ｍＭ、最大で８．０ｍＭ、又は最大９．０ｍＭである。この実施形態の更に他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、最大で１０ｍＭ、最大で２０ｍＭ、最大で３０ｍＭ、最大で４０ｍＭ、最大で５０ｍＭ、最大で６０ｍＭ、最大で７０ｍＭ、最大で８０ｍＭ、又は最大９０ｍＭである。この実施形態の更に他の態様では、緩衝剤、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、最大で１００ｍＭ、最大で２００ｍＭ、最大で３００ｍＭ、最大で４００ｍＭ、最大で５００ｍＭ、最大で６００ｍＭ、最大で７００ｍＭ、最大で８００ｍＭ、又は最大９００ｍＭである。この実施形態のなお更なる態様では、緩衝液、好ましくはヒスチジンの有効濃度は、約０．１ｍＭ～約９００ｍＭ、０．１ｍＭ～約５００ｍＭ、０．１ｍＭ～約１００ｍＭ、０．１ｍＭ～約９０ｍＭ、０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、１．０ｍＭ～約９００ｍＭ、１．０ｍＭ～約５００ｍＭ、１．０ｍＭ～約１００ｍＭ、１．０ｍＭ～約９０ｍＭ、又は１．０ｍＭ～約５０ｍＭである。緩衝液、最も好ましくはヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭである。
本発明の実施形態は、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びモザイクからなる群から選択されるボツリヌス毒素血清型などの複数のボツリヌス毒素血清型を含む組成物で実施することができる。特定の実施形態では、精製ボツリヌス毒素を使用できる。他の実施形態では、修飾ボツリヌス毒素を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のクロストリジウム毒素医薬組成物は、患者への投与前に、生理食塩水又は水などの好適な流体で再構成することができる凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ）つまり、真空乾燥粉末として製剤化することができる。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、水溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の固体クロストリジウム毒素医薬組成物は、ボツリヌス毒素、等張化剤、ポロキサマー及び／又はポリソルベート、並びに抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物はボツリヌス毒素を含む。いくつかの実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物はトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰ Ａ、又はこれらのアナログを含む。代替的な実施形態では、組成物は、メチオニン及び／又はＮＡＣを含む。これらの代替の実施形態の態様では、組成物は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰ Ａ、又はこれらのアナログを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を更に含む。一実施形態では、組成物はヒスチジン緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、トレハロース、ポロキサマー及びメチオニンの相対重量は、それぞれ１～１０％、０．５～５％、及び０．１～０．３％の範囲内である。いくつかの実施形態では、トレハロース、ポリソルベート及びメチオニンの相対重量は、それぞれ１～１０％、０．０２％～０．０６％、及び０．１～０．３％の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡ又はＥＤＴＡアナログの相対重量は、約０．０１～０．１０％である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの相対重量は、０．０１～０．５％の範囲内である。
これらの実施形態の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、固体（すなわち、凍結乾燥又は真空乾燥）組成物として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体クロストリジウム医薬組成物は、凍結乾燥保護薬を含む。いくつかの実施形態では、好ましい凍結乾燥保護薬として、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、固体医薬組成物は、０．０１～０．０５％の相対重量でＮＡＣを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰ Ａ、又はこれらのアナログを更に含む。代替の実施形態では、固体医薬組成物は、メチオニン及びＥＤＴＡ又はＥＤＴＡアナログを含む。
これらの実施形態の代替の態様では、クロストリジウム毒素医薬組成物は、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、０．１～０．５％の相対重量でＮＡＣを含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、ＮＡＣ及びＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰ Ａ、又はこれらのアナログを含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物はヒスチジン緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は５～７のｐＨを有する。
本発明は、
（ｉ）ボツリヌス毒素と、
（ｉｉ）ポロキサマー１８８と、
（ｉｉｉ）メチオニン又はＮ－アセチル－システインと、を含む、医薬組成物に関する。
本発明のメチオニン又はＮ－アセチルシステインのいずれかとのポロキサマー１８８の組み合わせは、この特定の界面活性剤とこれらの抗酸化剤のいずれかとの組み合わせによって引き起こされる組成物の安定性に対する相乗効果のために好ましい。
組成物は、トレハロース又はスクロースを更に含んでよい。固体組成物には、トレハロースがスクロースよりも好ましい。
加えて、組成物は、任意にＮａＣｌを含んでもよい。ＮａＣｌは、特に好ましくは、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンを含む組成物中に含まれてよく、特に好ましくは、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンを含む液体組成物中に含まれる。いくつかの凍結乾燥製剤では、ＮａＣｌは、再構成媒体中の等張化剤として機能し得る。
ＮａＣｌに加えて又はＮａＣｌの代わりに、組成物は、任意に、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰＡ、又はこれらのアナログを含んでもよい。ＥＤＴＡは、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンを含む組成物中に含まれてよく、好ましくは、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンを含む液体組成物中に含まれる。
ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰ Ａ、又はこれらのアナログはまた、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びＮＡＣを含む組成物中に含まれてもよく、好ましくは、ボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びＮＡＣを含む液体組成物中に含まれる。ＥＤＴＡとＮＡＣとの組み合わせは、本発明の組成物に対して相乗的な安定化効果を有するため、特に好ましい。
トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及びＮａＣｌ（存在する場合）、及びＥＤＴＡ（存在する場合）の相対重量（％、ｗ／ｗ）は、好ましくは以下の範囲内である。
Figure 2022179500000001
このような組成物は、液体製剤及び固体製剤の両方であってもよい。組成物が固体組成物である場合、糖はトレハロースであることが好ましい。
加えて、これらの組成物は、好ましくは緩衝剤を含む。本発明の組成物では、組成物が液体組成物である場合、緩衝剤は好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭである。これらの組成物において、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、最も好ましくは５．５～６の範囲内である。一方、組成物が固体である場合、ヒスチジンは、好ましくは０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３－０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる。
より好ましくは、トレハロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000002
本発明では、上記ａ）と示された組成物は、好ましくは凍結乾燥された固体組成物であり得る。この組成物はまた、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で固体組成物中に含まれる。ヒスチジンは、純粋な物質、ヒスチジンの酸塩（例えばヒスチジンＨＣｌ）、ヒスチジンの酸塩の水和物、又は前述のいずれかの混合物として存在してもよい。好ましい実施形態では、ヒスチジン塩基は、１．４３ｍｇ／ｍＬ（又は０．１４％ｗ／ｗ）の量で、２．２６ｍｇ／ｍＬ（又は０．２３％ｗ／ｗ）の量のヒスチジン塩酸塩と共に存在してもよい。そのため、ヒスチジン種の総濃度（合計ヒスチジン濃度）は０．３７％ｗ／ｗである。一実施形態では、固体組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。
この固体組成物は、最も好ましくは、以下の組成のいずれかを有する。
Figure 2022179500000003
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む固体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。一実施形態では、固体組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。一実施形態では、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
本発明では、上記ａ）と示された組成物は、液体組成物であってもよい。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、トレハロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000004
本発明では、上記ｂ）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは５．５である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及びＮａＣｌの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000005
本発明では、上記ｃ）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは５．５である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、ＮａＣｌ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000006
本発明では、上記ｄ）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、ＥＤＴＡ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡ（存在する場合）の相対重量（％、ｗ／ｗ）は、好ましくは以下の範囲内である。
Figure 2022179500000007
このような組成物は、液体及び固体製剤の両方であってもよく、好ましくは液体組成物である。組成物が固体組成物である場合、糖はトレハロースであることが好ましい。
加えて、これらの組成物は、好ましくは緩衝剤を含む。本発明の組成物では、組成物が液体組成物である場合、緩衝剤は好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭである。これらの組成物において、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、最も好ましくは５．５～６の範囲内である。一方、組成物が固体である場合、ヒスチジンは、好ましくは０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３－０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる。
より好ましくは、トレハロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000008
本発明では、この組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、ＥＤＴＡ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
上記のように、ＥＤＴＡは、本発明のＮ－アセチル－システイン含有組成物中の任意成分である。このようなＥＤＴＡを含まない組成物では、トレハロース、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりであってよい。
Figure 2022179500000009
あるいは、ＥＤＴＡを含まない組成物中の成分の相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000010
本発明では、このＥＤＴＡを含まない組成物は、好ましくは凍結乾燥された、好ましくは固体組成物である。この組成物はまた、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で固体組成物中に含まれる。ヒスチジンは、純粋な物質、ヒスチジンの酸塩、ヒスチジンの酸塩の水和物、又は前述のいずれかの混合物として存在してもよい。好ましい実施形態では、ヒスチジン塩基は、１．４３ｍｇ／ｍＬ（又は０．１４％ｗ／ｗ）の量で、２．２６ｍｇ／ｍＬ（又は０．２３％ｗ／ｗ）の量のヒスチジン塩酸塩と共に存在してもよい。そのため、ヒスチジン種の総濃度（合計ヒスチジン濃度）は０．３７％ｗ／ｗである。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及び緩衝剤を含む固体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
場合によっては、本発明の組成物は糖又はポリアルコールを含まない。結果として、組成物は、ボツリヌス毒素、ポロキサマー１８８、及びメチオニン又はＮ－アセチル－システインを含むが、糖又はポリアルコールを含まない。組成物がＮ－アセチル－システインを含む場合、更にＥＤＴＡも含有することが好ましい。
このような組成物において、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は、好ましくは以下の範囲内である。
Figure 2022179500000011
一方、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システイン及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は、好ましくは以下の範囲内である。
Figure 2022179500000012
このような組成物は、好ましくは液体製剤である。
より好ましくは、ポロキサマー１８８及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000013
上記のように、このような組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。これらの組成物はまた、ＮａＣｌを含み得る。ＮａＣｌは、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．９％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれてもよい。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤、及び任意にＮａＣｌを含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
更に好ましいのは、以下のポロキサマー１８８及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）である。
Figure 2022179500000014
このような組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。これらの組成物はまた、ＮａＣｌを含み得る。ＮａＣｌは、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．９％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれてもよい。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、緩衝剤、及び任意にＥＤＴＡ、及び任意にＮａＣｌを含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
別の実施形態では、上記の糖又はポリアルコールを含まない組成物は、ポロキサマー－１８８の代わりにＴｗｅｅｎ－２０を含んでもよい。かかる組成物は、Ｔｗｅｅｎ－２０を、０．０１～０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０２～０．０６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０４％（ｗ／ｗ）の量で含んでもよい。
本発明の別の好ましい態様では、スクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000015
本発明では、上記ａ’）と示された組成物は、好ましくは凍結乾燥された固体組成物であり得る。この組成物はまた、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で固体組成物中に含まれる。ヒスチジンは、純粋な物質、ヒスチジンの酸塩（例えばヒスチジンＨＣｌ）、ヒスチジンの酸塩の水和物、又は前述のいずれかの混合物として存在してもよい。好ましい実施形態では、ヒスチジン塩基は、１．４３ｍｇ／ｍＬ（又は０．１４％ｗ／ｗ）の量で、２．２６ｍｇ／ｍＬ（又は０．２３％ｗ／ｗ）の量のヒスチジン塩酸塩と共に存在してもよい。そのため、ヒスチジン種の総濃度（合計ヒスチジン濃度）は０．３７％ｗ／ｗである。
この固体組成物は、最も好ましくは、以下の組成のいずれかを有する。
Figure 2022179500000016
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む固体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。一実施形態では、固体組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。一実施形態では、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
本発明では、上記ａ’）と示された組成物は、液体組成物であってもよい。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、スクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000017
本発明では、上記ｂ’）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは５．５である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及びＮａＣｌの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000018
本発明では、上記ｃ’）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは５．５である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、ＮａＣｌ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
またより好ましくは、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000019
本発明では、上記ｄ’）と示された組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、ＥＤＴＡ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
別の好ましい実施形態では、スクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000020
本発明では、この組成物は、好ましくは液体組成物である。この場合、組成物は、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンである。ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６の範囲内であり、最も好ましくは６である。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、ＥＤＴＡ及び緩衝剤を含む液体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
上記のように、ＥＤＴＡは、本発明のＮ－アセチル－システイン含有組成物中の任意成分である。このようなＥＤＴＡを含まない組成物では、スクロース、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりであってよい。
Figure 2022179500000021
あるいは、ＥＤＴＡを含まない組成物中の成分の相対重量（％、ｗ／ｗ）は次のとおりである。
Figure 2022179500000022
本発明では、このＥＤＴＡを含まない組成物は、好ましくは凍結乾燥された、好ましくは固体組成物である。この組成物はまた、好ましくは緩衝剤を含み、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で固体組成物中に含まれる。ヒスチジンは、純粋な物質、ヒスチジンの酸塩、ヒスチジンの酸塩の水和物、又は前述のいずれかの混合物として存在してもよい。好ましい実施形態では、ヒスチジン塩基は、１．４３ｍｇ／ｍＬ（又は０．１４％ｗ／ｗ）の量で、２．２６ｍｇ／ｍＬ（又は０．２３％ｗ／ｗ）の量のヒスチジン塩酸塩と共に存在してもよい。そのため、ヒスチジン種の総濃度（合計ヒスチジン濃度）は０．３７％ｗ／ｗである。
本発明の一実施形態では、組成物は、１種以上のボツリヌス毒素、スクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及び緩衝剤を含む固体組成物であり、これらの成分は、好ましくは上記の量で存在する。
本発明の組成物は液体組成物であってもよく、この場合、組成物は好ましくは緩衝剤を含む。この緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は、好ましくは２０ｍＭである。ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、より好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、最も好ましくは５．５～６の範囲内である。
本発明の組成物はまた、好ましくは凍結乾燥された固体組成物であってもよい。この組成物は、緩衝剤を更に含んでよく、緩衝剤は、好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる。
本発明の組成物は、動物由来タンパク質を含まないことが特に好ましい。
ボツリヌス毒素、ポロキサマー１８８、及びメチオニン又はＮ－アセチル－システインを含む前述の組成物のいずれも、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを更に含んでもよい。これらの組成物中のＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）は、約０．０１～０．１０の範囲内であってもよい。
本発明では、用語「抗酸化剤」は、活性成分を酸素との反応から保護する任意の化合物を指す。抗酸化剤は、３つのカテゴリーに大別することができる：
（ｉ）特定の活性成分よりも容易に酸素と反応することにより、酸素を除去することができる犠牲的抗酸化剤。本発明では、この種の抗酸化剤は好ましくはアスコルビン酸である；
（ｉｉ）フリーラジカル及び過酸化物と反応してラジカル鎖の伝播を防止する連鎖停止剤。本発明では、メチオニン、システイン、Ｎ－アセチル－システイン及びＢＨＴが、好ましい連鎖停止剤である；
（ｉｉｉ）金属と錯体を形成することによって遷移金属の触媒活性を低下させるキレート剤。本発明では、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、及びＤＴＰＡが、好ましいキレート剤である。
以下の組成物は、上の段落で議論した一般的又は特定の種類の抗酸化剤を参照することによって本発明を定義する。これらの組成物は全て、任意に緩衝剤を含んでもよい。以下の液体組成物において、緩衝液は好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは、好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは、更により好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは、最も好ましくは５．５～６の範囲内である。以下の固体組成物において、緩衝剤は好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンは、好ましくは０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量で含まれ、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる。加えて、以下の組成物の全ては、ＮａＣｌを含み得る。
本発明はまた、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｉｉ）キレート剤と、
（ｉｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この液体医薬組成物の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、犠牲的抗酸化剤はアスコルビン酸である。このような組成物では、クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。
本発明はまた、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素、
（ｉｉ）ポロキサマー、
（ｉｉｉ）キレート剤、及び／又は
（ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この液体医薬組成物の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡであり、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システインである。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡであり、連鎖停止剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡであり、連鎖停止剤はメチオニンである。この液体医薬組成物の別の好ましい実施形態では、キレート剤はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システインである。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤はＢＨＴである。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤はメチオニンである。この液体医薬組成物の別の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＧＴＡであり、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システインである。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＧＴＡであり、連鎖停止剤はＢＨＴである。別の好ましい実施形態では、キレート剤はＥＧＴＡであり、連鎖停止剤はメチオニンである。別の好ましい実施形態では、液体組成物は、キレート剤ではなく連鎖停止剤を含み、このとき連鎖停止剤は、ＮＡＣである。これらの液体組成物の全てにおいて、クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。
本発明はまた、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｉｉ）メチオニンと、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この実施形態では、クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。このような組成物では、ポロキサマー－１８８及びメチオニンは、好ましくは、糖又はポリアルコールを含まない組成物に関して上で定義された量で存在する。
本発明はまた、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
（ｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｉｉ）メチオニンと、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この実施形態では、クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。このような組成物では、ポロキサマー－１８８及びメチオニンは、好ましくは、糖又はポリアルコールを含む組成物に関して上で定義された量で存在する。
本発明はまた、好ましくは、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、犠牲的抗酸化剤は、好ましくはアスコルビン酸である。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。
本発明はまた、好ましくは、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤は、好ましくはＮＡＣである。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。
本発明はまた、好ましくは、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、ＮａＣｌ、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤は、好ましくはＮＡＣである。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される凍結乾燥保護剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、犠牲的抗酸化剤は、好ましくはアスコルビン酸である。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される凍結乾燥保護剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤は、好ましくはＮＡＣである。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される凍結乾燥保護剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、連鎖停止剤は、好ましくはＮＡＣ又はメチオニンである。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、連鎖停止剤は、好ましくはＮＡＣである。クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
この特定の実施形態では、キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰＡであり、犠牲的抗酸化剤は、好ましくはアスコルビン酸である。クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡであり、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システインである。クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
好ましい実施形態では、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システインである。クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｖ）メチオニンと、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
好ましい実施形態では、クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される凍結乾燥保護薬と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤、連鎖停止剤、及び犠牲的抗酸化剤のリストから選択される少なくとも２種の抗酸化剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
本発明のこの態様では、クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａであり、犠牲的抗酸化剤は、好ましくはアスコルビン酸であり、連鎖停止剤は、好ましくはメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴである。その結果、２種の抗酸化剤として、好ましくは、アスコルビン酸とメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせが挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、アスコルビン酸とＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＥＤＴＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＤＴＰＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＥＧＴＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。特定の実施形態では、凍結乾燥組成物は、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、凍結乾燥組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。少なくとも１つの実施形態において、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、又はグルコースと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｉｖ）キレート剤と、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡであり、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システイン又はメチオニンである。クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。
本発明はまた、凍結乾燥医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、又はグルコースと、
（ｉｉｉ）ポロキサマーと、
（ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物にも関する。
好ましい実施形態では、連鎖停止剤はＮ－アセチル－システイン又はメチオニンである。クロストリジウム毒素は好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは好ましくはポロキサマー－１８８である。
本発明はまた、液体医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素と、
（ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
（ｉｖ）キレート剤、連鎖停止剤、及び犠牲的抗酸化剤のリストから選択される少なくとも２種の抗酸化剤と、を含む、液体医薬組成物にも関する。
本発明のこの態様では、クロストリジウム毒素は、好ましくはボツリヌス毒素であり、ポロキサマーは、好ましくはポロキサマー－１８８であり、ポリソルベートは、好ましくはポリソルベート－２０又は８０である。キレート剤は、好ましくはＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａであり、犠牲的抗酸化剤は、好ましくはアスコルビン酸であり、連鎖停止剤は、好ましくはメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴである。その結果、２種の抗酸化剤として、好ましくは、アスコルビン酸とメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせが挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、アスコルビン酸とＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＥＤＴＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＤＴＰＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。２種の抗酸化剤としてはまた、好ましくは、ＥＧＴＡとメチオニン、システイン、ＮＡＣ、又はＢＨＴとの組み合わせも挙げられる。
治療方法
実施形態において、本発明は、本発明の医薬製剤を、改善された患者機能を生成するのに十分な量で、疾患、障害、病状などの治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、その方法を提供する。特定の実施形態では、疾患は、神経筋の性質、例えば、筋肉及びその神経制御に影響を及ぼす疾患、例えば、過活動膀胱などである。好ましい方法では、本発明の組成物は心不整脈の治療に使用される。特定の実施形態は、例えば、頭痛、又は背部痛、又は筋肉痛などの治療などの疼痛の治療に関する。特定の実施形態では、本発明の方法は、例えば、うつ病、不安症などを含む精神的疾患の治療を包含する。好ましい方法では、本発明の組成物はうつ病の治療に使用される。
組成物がうつ病の治療に使用される場合、好ましくは、単一のエピソード又は再発性のいずれかの中程度～重度の大うつ病性障害（ＭＤＤ）の成人の治療に使用され、この診断は、２０００年に公開されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｔｅｘｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）に基づく。本発明の組成物のいずれかを使用することができるが、投与用溶液として製剤化される、表Ａに記載される凍結乾燥ボツリヌス毒素Ａ型製剤が使用されることが好ましい。
Figure 2022179500000023
一実施形態では、組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。一実施形態では、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
組成物は、好ましくは、単一の治療セッションで投与される。投与量は、好ましくは、３０単位又は５０単位の合計用量である。これらの用量は、好ましくは、前頭部の眉間領域内、好ましくは鼻根筋及び皺眉筋内の６ヶ所（３０単位用量の場合）、又は８ヶ所（５０単位用量の場合）の注射部位に分けて注入される。この治療は、３～６ヶ月間隔で繰り返すことができる。この方法の使用の１つの利点は、この組成物で治療された患者が、臨床的Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度における改善を示すことである。加えて、これらの患者はまた、臨床的ＣＧＩ－Ｓスコア（臨床全般印象度の変化スコア）、及び臨床的ＨＡＭ－Ｄ１７トータルスコア（うつ病のためのハミルトン評価尺度）を改善している。
本発明の組成物及び方法は、例えば、アカラシア、裂肛、アニスムス、眼瞼けいれん、脳性麻痺、頸部ジストニア、頸原性頭痛、片側顔面けいれん、異汗性湿疹、嚥下困難、発声障害、食道蠕動低下、食道輪状筋、輻輳性斜視（乳児）、アイリフト、顔面けいれん、歩行障害（特発性つまさき歩行）、全身性ジストニア、片側顔面けいれん、過度の顔面しわ（眉間、額、カラスの足跡、マリオネットライン）、多汗症、失禁（特発性又は神経原性）、薬剤誘発性頭痛、頭痛、片頭痛、ミオクロヌス、例えば咬筋などが関与する筋肉量又は活動低下、筋筋膜性疼痛症候群、閉塞性尿路症状、膵管癒合不全膵炎、パーキンソン病、恥骨直腸筋症候群、手術瘢痕圧の低下、流涎過多、唾液腺粘液腫、第６脳神経麻痺、痙縮、発話／発声障害、斜視、外科手術補助（眼科）、遅発性ジスキネジア、顎関節症、緊張性頭痛、胸郭出口症候群、捻転ジストニア、斜頸、トゥレット症候群、振戦、むち打ち症関連頸部痛、疼痛、掻痒、炎症、アレルギー、癌及び良性腫瘍、発熱、肥満、感染症（ウイルス性及び細菌性）、高血圧、心不整脈、血管攣縮、アテローム性動脈硬化症、内皮過形成、静脈血栓症、静脈瘤、アフタ性口内炎、唾液分泌過多、顎関節症候群、多汗症、臭汗症、座瘡、酒さ、色素増加症、肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚硬結及び魚の目、皮膚のしわ、過剰な皮脂産生、乾癬、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、後鼻漏、くしゃみ、耳垢、滲出性及び化膿性中耳炎、扁桃腺及びアデノイド肥大、耳鳴、眩暈、回転性めまい、嗄声、咳、睡眠時無呼吸、いびき、緑内障、結膜炎、ブドウ膜炎、斜視、グレーブス病、多毛症、脱毛、喘息、気管支炎、気腫、粘液産生、胸膜炎、凝固障害、骨髄増殖性疾患、好酸球、好中球、マクロファージ及びリンパ球が関与する障害、免疫寛容及び移植、自己免疫障害、嚥下障害、呑酸、食道裂孔ヘルニア、胃炎及び胃酸過多、下痢及び便秘、痔疾患、尿失禁、前立腺肥大、勃起不全、持続勃起症及びペロニー病、精巣上体炎、避妊、月経けいれん、早産の予防、子宮内膜症及び線維症、関節炎、変形性関節症、リウマチ、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋痛症、発作性疾患、痙縮、頭痛、及び神経痛の、症状の治療、低減、及び／又は予防に有用であり得る。好ましい方法では、本発明の組成物は心不整脈の治療に使用される。
組成物が心不整脈の治療に使用される場合、患者は、典型的には心臓手術を受けている。治療に使用される製剤は、本発明の組成物のいずれかであってもよい。しかしながら、製剤は、好ましくは、投与のために溶液に取り込まれる表Ａに記載の凍結乾燥製剤に基づく。
Figure 2022179500000024
一実施形態では、組成物は、患者への投与前にＮａＣｌを含む再構成媒体で再構成される。一実施形態では、ＮａＣｌは、再構成媒体中に０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
組成物の投与方法は、心臓の主要心外膜脂肪パッドへの単回注入によるものである。使用される投与量は、心外膜脂肪パッド当たり２５Ｕ（全投与量１２５Ｕ）又は心外膜脂肪パッド当たり５０Ｕ（総投与量２５０Ｕ）である。この方法を使用する１つの利点は、４週目のＥＣＧによって測定される心房細動（ＡＦ）の発生率を低減することができる点である。他の利点としては、入院期間の短縮、ＩＣＵ滞在期間の短縮、患者の再入院率の低下、抗凝固薬の使用の減少、及び、アブレーション、ペースメーカー移植、電気的又は薬理学的除細動などの、術後心房細動（ＰＯＡＦ）の介入処置の必要性の減少が挙げられる。
特定の実施形態では、患者への最大投与量は、任意の９０日間において最大３６０Ｕのボツリヌス毒素に制限される。
神経／筋肉症状の治療
ある実施形態では、神経筋疾患は多汗症である。多汗症を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療につき、腋窩当たり約５９Ｕ、腋窩当たり約５８Ｕ、又は腋窩当たり約５７Ｕ、又は腋窩当たり約５６Ｕ、又は腋窩当たり約５５Ｕ、又は腋窩当たり約５４Ｕ、又は腋窩当たり約５３Ｕ、又は腋窩当たり約５２Ｕ、又は腋窩当たり約５１Ｕ、又は腋窩当たり約５０Ｕ、又は腋窩当たり約４９Ｕ、又は腋窩当たり約４８Ｕ、又は腋窩当たり約４７Ｕ、腋窩当たり約４６Ｕ、又は腋窩当たり約４５Ｕ、又は腋窩当たり約４４Ｕ、又は腋窩当たり約４３Ｕ、又は腋窩当たり約４２Ｕ、又は腋窩当たり約４１Ｕ、又は腋窩当たり約４０Ｕ、又は腋窩当たり約３９Ｕ、又は腋窩当たり約３８Ｕ、又は腋窩当たり約３７Ｕ、又は腋窩当たり約３６Ｕ、又はそれ以下を投与する。ある実施形態では、約１～２ｃｍ離間した１０～１５ヶ所の部位に、合計５０Ｕを皮内注入する。
ある実施形態では、神経筋疾患は片側顔面けいれんである。片側顔面けいれんを患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約１．５～１５Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約１．５～３Ｕ、１．５～５Ｕ、１．５～７Ｕ、１．５～１０Ｕ、１．５～１２Ｕ、１．５～１５Ｕ、５～１０Ｕ、５～１５Ｕ、又は１０～１５Ｕを、片側顔面けいれん患者に投与する。なお更なる例では、被検体に、治療当たり約１．５Ｕ、約２Ｕ、約２．５Ｕ、約３Ｕ、約３．５Ｕ、約４Ｕ、約４．５Ｕ、約５Ｕ、約５．５Ｕ、約６Ｕ、約６．５Ｕ、約７Ｕ、約７．５Ｕ、約８Ｕ、約８．５Ｕ、約９Ｕ、約９．５Ｕ、約１０Ｕ、約１０．５Ｕ、約１１Ｕ、約１１．５Ｕ、約１２Ｕ、約１２．５Ｕ、約１３Ｕ、約１３．５Ｕ、約１４Ｕ、約１４．５Ｕ、又は約１５Ｕを、片側顔面けいれん患者に投与する。治療当たり１５Ｕを超える用量もまた、片側顔面けいれん患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、神経筋疾患は頸部ジストニアである。頸部ジストニアを患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約１．５～３００Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、約３５～２５０Ｕ、６５～２００Ｕ、８５～１７５Ｕ、１０５～１６０Ｕ、又は１２５～１４５Ｕを、頸部ジストニア患者に投与する。ある実施形態では、胸鎖乳突筋への投与量は、１００Ｕ以下に制限される。治療当たり３００Ｕを超える用量もまた、頸部ジストニア患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、神経筋疾患は眼瞼けいれんである。眼瞼けいれんを患う被検体に、例えば、約１．２５～２．５Ｕの本発明の医薬製剤を投与し、これは、上眼瞼の内側及び外側瞼板前部眼輪筋内に、並びに、下眼瞼の外側瞼板前部眼輪筋内に注入される。更なる例では、被検体に、注射部位当たり約１．５Ｕ、約１．６Ｕ、約１．７Ｕ、約１．８Ｕ、約１．９Ｕ、約２．０Ｕ、約２．１Ｕ、約２．２Ｕ、約２．３Ｕ、約２．４Ｕ、約２．５Ｕ、又はそれ以上投与する。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、神経筋疾患は斜視である。斜視を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の注入部位当たり約１．２５～２．５Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、注射部位当たり約１．５Ｕ、約１．６Ｕ、約１．７Ｕ、約１．８Ｕ、約１．９Ｕ、約２．０Ｕ、約２．１Ｕ、約２．２Ｕ、約２．３Ｕ、約２．４Ｕ、約２．５Ｕ、又はそれ以上投与し、治療反応を達成する。実施形態では、より低い用量が、わずかな異常の治療に使用される。実施形態では、２０プリズム直径未満の垂直筋及び水平斜視は、注入部位当たり１．２５～２．５Ｕで治療することができる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、神経筋疾患は筋痙直である。筋痙直を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約２０～２００Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約２０～３０Ｕ、２０～４０Ｕ、２０～６０Ｕ、２０～８０Ｕ、２０～１００Ｕ、２０～１２５Ｕ、２０～１５０Ｕ、又は２０～１７５Ｕを、筋痙直患者に投与する。なお更なる例では、被検体に、治療当たり約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、約５０Ｕ、約５５Ｕ、約６０Ｕ、約６５Ｕ、約７０Ｕ、約７５Ｕ、約８０Ｕ、約８５Ｕ、約９０Ｕ、約９５Ｕ、約１００Ｕ、約１０５Ｕ、約１１０Ｕ、約１１５Ｕ、約１２０Ｕ、約１２５Ｕ、約１３０Ｕ、約１３５Ｕ、約１４０Ｕ、約１４５Ｕ、約１５０Ｕ、約１５５Ｕ、約１６０Ｕ、約１６５Ｕ、約１７０Ｕ、約１７５Ｕ、約１８０Ｕ、約１８５Ｕ、約１９０Ｕ、約１９５Ｕ、又は約２００Ｕを、筋痙直患者に投与する。ある実施形態では、上腕二頭筋に、１００Ｕ～２００Ｕを４ヶ所の注射部位に分割して注入できる。ある実施形態では、橈側手根屈筋に、１２．５Ｕ～５０Ｕを１ヶ所の注射部位に注入できる。ある実施形態では、尺側手根屈筋に、１２．５Ｕ～５０Ｕを１ヶ所の注射部位に注入できる。ある実施形態では、深指屈筋に、３０Ｕ～５０Ｕを１ヶ所の注射部位に注入できる。ある実施形態では、表面指屈筋に、３０Ｕ～５０Ｕを１ヶ所の注射部位に注入できる。治療当たり２００Ｕを超える用量もまた、筋痙直患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
疼痛の治療
別の実施形態では、本発明は、本発明の医薬製剤を、疼痛を低減するのに十分な量で、疼痛の治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、その方法を提供する。別の実施形態では、患者は、筋筋膜性疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、神経障害性疼痛、顔面痛、腰痛、副鼻腔炎性頭痛、顎関節症に関連する疼痛、痙縮若しくは頸部ジストニアに関連する疼痛、手術後創傷痛、又は神経痛を患っている。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は顔面痛を患っている。顔面痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約４～４０Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約４～１０Ｕ、４～１５Ｕ、４～２０Ｕ、４～２５Ｕ、４～３０Ｕ、４～３５Ｕ、７～１５Ｕ、７～２０Ｕ、７～２５Ｕ、７～３０Ｕ、７～３５Ｕ、又は７～４０Ｕを、顔面痛を患う患者に投与する。なお更なる例では、被検体に、治療当たり約４Ｕ、約５Ｕ、約７．５Ｕ、約１０Ｕ、約１２．５Ｕ、約１５Ｕ、約１７．５Ｕ、約２０．０Ｕ、約２２．５Ｕ、約２５．０Ｕ、約２７．５Ｕ、約３０．０Ｕ、約３２．５Ｕ、約３５Ｕ、約３７．５Ｕ、又は約４０Ｕを、顔面痛患者に投与する。治療当たり４０Ｕを超える用量もまた、顔面痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は筋筋膜性疼痛を患っている。筋筋膜性疼痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約５～１００Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約５～１０Ｕ、５～２０Ｕ、５～３０Ｕ、５～４０単位、５～５０単位、５～６０単位、５～７０単位、５～８０単位、５～９０Ｕ、１０～２０Ｕ、１０～３０Ｕ、１０～５０Ｕ、又は１０～６０Ｕ、又は１０～７０Ｕ、又は１０～８０Ｕ、１０～９０Ｕ、又は１０～１００Ｕを、筋筋膜性疼痛を患う患者に投与する。更なる例では、被験体に、治療当たり約５Ｕ、約１０Ｕ、約１５Ｕ、約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、約５０Ｕ、約５５Ｕ、約６０Ｕ、約６５Ｕ、約７０Ｕ、約７５Ｕ、約８０Ｕ、約８５Ｕ、約９０Ｕ、約９５Ｕ、又は約１００Ｕを、筋筋膜性疼痛患者に投与する。治療当たり１００Ｕを超える用量もまた、筋筋膜性疼痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は腰痛を患っている。腰痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約１５～１５０Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約１５～３０Ｕ、１５～５０Ｕ、１５～７５Ｕ、１５～１００Ｕ、１５～１２５Ｕ、１５～１５０Ｕ、２０～１００Ｕ、２０～１５０Ｕ、又は１００～１５０Ｕを、腰痛患者に投与する。なお更なる例では、被験体に、治療当たり約１５Ｕ、約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、約５０Ｕ、約５５Ｕ、約６０Ｕ、約６５Ｕ、約７０Ｕ、約７５Ｕ、約８０Ｕ、約８５Ｕ、約９０Ｕ、約９５Ｕ、約１００Ｕ、約１０５Ｕ、約１１０Ｕ、約１１５Ｕ、約１２０Ｕ、約１２５Ｕ、約１３０Ｕ、約１３５Ｕ、約１４０Ｕ、約１４５Ｕ、又は約１５０Ｕを、腰痛患者に投与する。治療当たり１５０Ｕを超える用量もまた、腰痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は片頭痛を患っており、１ヶ月当たり４時間以上１５日以上の片頭痛を患っている患者を含む。片頭痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約０．５～２００Ｕを投与する。更なる例では、被験体に、治療当たり約５～１９０Ｕ、１５～１８０Ｕ、２５～１７０Ｕ、３５～１６０Ｕ、４５～１５０Ｕ、５５～１４０Ｕ、６５～１３０Ｕ、７５～１２０Ｕ、８５～１１０Ｕ、又は９５～１０５Ｕを、片頭痛を患う患者に投与する。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
例えば、治療当たり約０．５Ｕ、約１．０Ｕ、約１．５Ｕ、約２．０Ｕ、約２．５Ｕ、約３．０Ｕ、約３．５Ｕ、約４．０Ｕ、約４．５Ｕ、約５．０Ｕ、約５．５Ｕ、約６．０Ｕ、約６．５Ｕ、約７．０Ｕ、約７．５Ｕ、約８．０Ｕ、約８．５Ｕ、約９．０Ｕ、約９．５Ｕ、約１０．０Ｕ、約１２Ｕ、約１５Ｕ、約１７Ｕ、約２０Ｕ、約２２Ｕ、約２５Ｕ、約２７Ｕ、約３０Ｕ、約３２Ｕ、約３５Ｕ、約３７Ｕ、約４０Ｕ、約４２Ｕ、約４５Ｕ、約４７Ｕ、又は約５０Ｕを、片頭痛患者に投与する。患者は、例えば、２ヶ所、３ヶ所、４ヶ所、５ヶ所、６ヶ所、７ヶ所、８ヶ所、９ヶ所、１０ヶ所、１１ヶ所、１２ヶ所、１３ヶ所、１４ヶ所、１５ヶ所、１６ヶ所、１７ヶ所、１８ヶ所、１９ヶ所、２０ヶ所、２１ヶ所、２２ヶ所、２３ヶ所、２４ヶ所、２５ヶ所、２６ヶ所、２７ヶ所、２８ヶ所、２９ヶ所、３０ヶ所、３１ヶ所、３２ヶ所、又はそれ以上などの複数の部位で治療できる。ある実施形態では、片頭痛を患う患者は、０．１ｍＬの注入当たり５Ｕを用いて、３１回（皺眉筋（各５Ｕを２回注射）、鼻根筋（５Ｕを１回注射）、前頭筋（各５Ｕを４回注射）、側頭筋（各５Ｕを８回注射）、後頭筋（各５Ｕを６回注射）、頚部傍脊柱筋（各５Ｕを４回注射）、及び僧帽筋（各５Ｕを６回の注射））注射される。正中線に注入できる鼻根筋を除いて、特定の実施形態では、全ての筋肉に、注射部位の半分を頭部及び頸部の左側に、半分を右側にして両側的に注入できる。治療当たり２００Ｕを超える用量もまた、片頭痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は副鼻腔炎性頭痛を患っている。副鼻腔炎性頭痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約４～４０Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約４～１０Ｕ、４～１５Ｕ、４～２０Ｕ、４～２５Ｕ、４～３０Ｕ、４～３５Ｕ、７～１５Ｕ、７～２０Ｕ、７～２５Ｕ、７～３０Ｕ、７～３５Ｕ、又は７～４０Ｕを、副鼻腔炎性頭痛を患う患者に投与する。なお更なる例では、被検体に、治療当たり約４Ｕ、約５Ｕ、約７．５Ｕ、約１０Ｕ、約１２．５Ｕ、約１５Ｕ、約１７．５Ｕ、約２０．０Ｕ、約２２．５Ｕ、約２５．０Ｕ、約２７．５Ｕ、約３０．０Ｕ、約３２．５Ｕ、約３５Ｕ、約３７．５Ｕ、又は約４０Ｕを、副鼻腔炎性頭痛患者に投与する。治療当たり４０Ｕを超える用量もまた、副鼻腔炎性頭痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は緊張性頭痛を患っている。緊張性頭痛を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約５～５０Ｕを投与する。更なる例では、被検体に、治療当たり約５～１０Ｕ、５～１５Ｕ、５～２０Ｕ、５～２５Ｕ、５～３０Ｕ、５～３５Ｕ、５～４０Ｕ、５～４５Ｕ、１０～２０Ｕ、１０～２５Ｕ、１０～３０Ｕ、１０～３５Ｕ、１０～４０Ｕ、又は１０～４５Ｕを、緊張性頭痛患者に投与する。なお更なる例では、被検体に、治療当たり約５Ｕ、約１０Ｕ、約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、又は約５０Ｕを、緊張性頭痛患者に投与する。ある実施形態では、緊張性頭痛を患う患者は、０．１ｍＬの注入当たり５Ｕを用いて、３１回（皺眉筋（各５Ｕを２回注射）、鼻根筋（５Ｕを１回注射）、前頭筋（各５Ｕを４回注射）、側頭筋（各５Ｕを８回注射）、後頭筋（各５Ｕを６回注射）、頚部傍脊柱筋（各５Ｕを４回注射）、及び僧帽筋（各５Ｕを６回の注射））注射される。正中線に注入できる鼻根筋を除いて、特定の実施形態では、全ての筋肉に、注射部位の半分を頭部及び頸部の左側に、半分を右側にして両側的に注入できる。治療当たり２００Ｕを超える用量もまた、緊張性頭痛患者に投与され、治療反応を達成できる。治療セッションは、複数回の治療を含み得る。
ある実施形態では、患者は、急性又は再発性慢性副鼻腔炎に関連する副鼻腔炎性頭痛又は顔面痛を患っている。例えば、本発明の医薬製剤を、鼻粘膜又は副鼻腔を覆う皮下構造に投与することができ、製剤の投与により、急性再発性又は慢性副鼻腔炎に関連する頭痛及び／又は顔面痛を低減する。更なる実施形態では、本発明の医薬製剤のいずれかを、鼻粘膜又は副鼻腔、例えば、篩骨洞、上顎洞、乳様蜂巣、前頭洞、及び蝶形骨洞からなる群から選択される、１つ以上の副鼻腔の上部を覆う皮下構造に投与することができる。別の実施形態では、副鼻腔を覆う皮下構造は、前頭部、頬部、側頭部、耳後部、及び口唇部からなる群から選択される、１つ以上の領域内にある。実施形態では、急性又は再発性慢性副鼻腔炎に関連する副鼻腔炎性頭痛又は顔面痛の治療には、各５Ｕの複数回注入を実施する。
別の実施形態では、急性又は再発性慢性副鼻腔炎に関連する副鼻腔炎性頭痛又は顔面痛を患う患者は、本発明の医薬製剤のいずれかを患者の罹患領域に投与することによって治療される。更なる実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤は、副鼻腔を神経支配する三叉神経の突起に投与される。
急性又は再発性慢性副鼻腔炎に関連する副鼻腔炎性頭痛又は顔面痛を患う患者は、鼻炎、副鼻腔からの過剰分泌、及び／又は化膿性鼻汁を含む症状を呈することが多い。一実施形態では、本発明の医薬製剤で治療された患者は、副鼻腔からの過剰分泌及び化膿性鼻汁の症状を呈する。
本発明の実施形態はまた、急性又は再発性慢性副鼻腔炎に関連する副鼻腔炎性頭痛又は顔面痛を患う患者を治療するための方法も提供し、患者は、神経痛を患う。特定の実施形態では、神経痛は三叉神経痛である。別の実施形態では、神経痛は、感覚神経に対する圧縮力に関連し、内因性神経損傷、脱髄疾患、又は遺伝病に関連し、代謝疾患と関連し、中枢神経性血管疾患と関連し、又は外傷に関連している。本発明の別の実施形態では、疼痛は、抜歯又は歯科的再建に関連する。
泌尿器系障害の治療
ある実施形態では、本発明はまた、例えば、神経学的状態（ＮＯＡＢ）、又は特発性ＯＡＢ（ＩＯＡＢ）によるものなどの、過活動膀胱（ＯＡＢ）に罹患している患者を治療するための方法も提供する。例えば、本発明の医薬製剤は、膀胱又はその付近、例えば排尿筋に投与することができ、製剤の投与により、過活動膀胱に関連する切迫性尿失禁が低減する。特定の実施形態では、用量は、例えば、２００Ｕ、又はそれ以上、又はそれ以下などであり得る。例えば、投与量は、治療当たり約１５Ｕ、約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、約５０Ｕ、約５５Ｕ、約６０Ｕ、約６５Ｕ、約７０Ｕ、約７５Ｕ、約８０Ｕ、約８５Ｕ、約９０Ｕ、約９５Ｕ、約１００Ｕ、約１０５Ｕ、約１１０Ｕ、約１１５Ｕ、約１２０Ｕ、約１２５Ｕ、約１３０Ｕ、約１３５Ｕ、約１４０Ｕ、約１４５Ｕ、約１５０Ｕ、約１６０Ｕ、約１７０Ｕ、約１８０Ｕ、約１９０Ｕ、約２００Ｕ、約２１０Ｕ、約２２０、約２３０Ｕ、約２４０Ｕ、又はそれ以上などであり得る。患者は、例えば、２ヶ所、３ヶ所、４ヶ所、５ヶ所、６ヶ所、７ヶ所、８ヶ所、９ヶ所、１０ヶ所、１１ヶ所、１２ヶ所、１３ヶ所、１４ヶ所、１５ヶ所、１６ヶ所、１７ヶ所、１８ヶ所、１９ヶ所、２０ヶ所、２１ヶ所、２２ヶ所、２３ヶ所、２４ヶ所、２５ヶ所、２６ヶ所、２７ヶ所、２８ヶ所、２９ヶ所、３０ヶ所、３１ヶ所、３２ヶ所、３３ヶ所、３４ヶ所、３５ヶ所、３６ヶ所、３７ヶ所、３８ヶ所、又はそれ以上などの複数の部位に注入できる。ある実施形態では、ＯＡＢに罹患している患者は、１回の注入当たり約６．７Ｕの３０１ｍＬを排尿筋内に注射することにより治療される。
ある実施形態では、本発明はまた、神経学的状態によるものなどの、神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）に罹患している患者を治療する方法も提供する。例えば、本発明の医薬製剤は、膀胱又はその付近、例えば排尿筋に投与することができ、製剤の投与により、過活動膀胱に関連する切迫性尿失禁が低減する。特定の実施形態では、用量は、例えば、２００Ｕ、又はそれ以上、又はそれ以下などであり得る。例えば、投与量は、治療当たり約１５Ｕ、約２０Ｕ、約２５Ｕ、約３０Ｕ、約３５Ｕ、約４０Ｕ、約４５Ｕ、約５０Ｕ、約５５Ｕ、約６０Ｕ、約６５Ｕ、約７０Ｕ、約７５Ｕ、約８０Ｕ、約８５Ｕ、約９０Ｕ、約９５Ｕ、約１００Ｕ、約１０５Ｕ、約１１０Ｕ、約１１５Ｕ、約１２０Ｕ、約１２５Ｕ、約１３０Ｕ、約１３５Ｕ、約１４０Ｕ、約１４５Ｕ、約１５０Ｕ、約１６０Ｕ、約１７０Ｕ、約１８０Ｕ、約１９０Ｕ、約２００Ｕ、約２１０Ｕ、約２２０、約２３０Ｕ、約２４０Ｕ、又はそれ以上などであり得る。患者は、例えば、２ヶ所、３ヶ所、４ヶ所、５ヶ所、６ヶ所、７ヶ所、８ヶ所、９ヶ所、１０ヶ所、１１ヶ所、１２ヶ所、１３ヶ所、１４ヶ所、１５ヶ所、１６ヶ所、１７ヶ所、１８ヶ所、１９ヶ所、２０ヶ所、２１ヶ所、２２ヶ所、２３ヶ所、２４ヶ所、２５ヶ所、２６ヶ所、２７ヶ所、２８ヶ所、２９ヶ所、３０ヶ所、３１ヶ所、３２ヶ所、又はそれ以上などの複数の部位に注入できる。ある実施形態では、ＮＤＯに罹患している患者は、１回の注入当たり約６．７Ｕの３０１ｍＬを排尿筋内に注射することにより治療される。
美容的特徴の治療
別の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１種の医薬製剤を、美容的に改変されている軟組織特徴部を修復するのに十分な量で、それを必要とする被検体に投与する工程を含む、その方法を提供する。更なる実施形態では、医薬製剤は、単一の部位又は複数の部位のいずれかで経皮又は経粘膜注射によって投与される。
実施形態では、本発明の医薬製剤は、被検体の顔又は頸部に投与される。更なる実施形態では、本発明の医薬製剤は、しわを低減するのに十分な量で被検体に投与される。例えば、製剤は、眉間と鼻橋状にある垂直状のしわを低減するのに十分な量で、被検体の眉間に投与することができる。医薬製剤はまた、眼の角部のしわを低減するのに十分な量で、被験体の片目又は両目いずれかの近傍に投与することもできる。ある実施形態では、本発明の組成物は、滑らかな皮膚に局所的に注入することができる。別の実施形態では、本発明の医薬製剤はまた、額の水平状のしわを低減するのに十分な量で被検体の額に投与することもできる。本発明の更に別の実施形態では、医薬製剤は、頸部の筋肉のこりを低減するのに十分な量で被検体の頸部に投与される。ある実施形態では、医薬組成物は、筋肉の弛緩及び／又は咬筋量の減少のために咬筋に適用される。
更なる実施形態では、患者は顔のしわに悩んでいる。顔のしわに悩んでいる被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約１～１００Ｕを投与することができる。更なる例では、被験体は、治療当たり約１～１０Ｕ、１～２０Ｕ、１～３０Ｕ、１～４０Ｕ、１～５０Ｕ、１～６０Ｕ、１～７０Ｕ、１～８０Ｕ、１～９０Ｕ、５～２０Ｕ、５～３０Ｕ、５～４０Ｕ、５～５０Ｕ、５～６０Ｕ、５～７０Ｕ、５～８０Ｕ、５～９０Ｕ、又は５～１００Ｕを、炎症性障害患者に投与する。なお更なる例では、治療当たり約１Ｕ、約１０Ｕ、約２０Ｕ、約３０Ｕ、約４０Ｕ、約５０Ｕ、約６０Ｕ、約７０Ｕ、約８０Ｕ、約９０Ｕ、又は約１００Ｕを、患者に投与する。治療当たり１００Ｕを超える用量を、炎症又は炎症性障害に罹患している患者に投与し、治療反応を達成してもよい。
炎症の治療
別の実施形態では、本発明は、本発明の医薬製剤を、炎症を低減するのに十分な量で、炎症の治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、その方法を提供する。特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、筋力低下を生じさせることなく患者に投与される。ある実施形態では、本発明の医薬製剤は、炎症性状態を有する患者に投与される。特定の実施形態では、炎症性状態は神経原性炎症である。別の実施形態では、被検体は、関節リウマチ又は消化器系炎症性疾患を患う。
更なる実施形態では、患者は炎症性障害を患う。炎症性障害を患う被検体に、例えば、本発明の医薬製剤の治療当たり約１～１００Ｕを投与する。更なる例では、被験体は、治療当たり約１～１０Ｕ、１～２０Ｕ、１～３０Ｕ、１～４０Ｕ、１～５０Ｕ、１～６０Ｕ、１～７０Ｕ、１～８０Ｕ、１～９０Ｕ、５～２０Ｕ、５～３０Ｕ、５～４０Ｕ、５～５０Ｕ、５～６０Ｕ、５～７０Ｕ、５～８０Ｕ、５～９０Ｕ、又は５～１００Ｕを、炎症性障害患者に投与する。なお更なる例では、治療当たり約１Ｕ、約１０Ｕ、約２０Ｕ、約３０Ｕ、約４０Ｕ、約５０Ｕ、約６０Ｕ、約７０Ｕ、約８０Ｕ、約９０Ｕ、又は約１００Ｕを、患者に投与する。治療当たり１００Ｕを超える用量を、炎症又は炎症性障害に罹患している患者に投与し、治療反応を達成してもよい。
皮膚症状の治療
皮膚疾患を治療するための本発明の範囲内の方法は、患者の顔、手、又は足などの患者の皮膚疾患の位置へのボツリヌス神経毒素の局所投与工程を有することができる。神経毒素を、患者の体重で約１０－３単位／ｋｇ～約３５単位／ｋｇの量で局所投与してよい。例えば、神経毒素を、患者の体重で約１０－２Ｕ／ｋｇ～約２５Ｕ／ｋｇの量で局所投与してよい。更なる例では、神経毒素を、約１０－１Ｕ／ｋｇ～約１５Ｕ／ｋｇの量で投与する。本発明の範囲内の１つの方法では、神経毒素を、約１Ｕ／ｋｇ～約１０Ｕ／ｋｇの量で局所投与する。臨床現場では、皮膚疾患を有効に治療するため、経皮適用又は皮下投与によって皮膚疾患の位置に、１Ｕ～３０００Ｕの神経毒素、例えばボツリヌス毒素Ａ型又はＢ型を投与することが有利であり得る。
ボツリヌス毒素の投与を皮膚の複数の部位で行ってよく、隣接する注射部位は、約０．１～１０ｃｍ、又は約０．５～約５ｃｍ、例えば約１．５～約３ｃｍ離れている。毒素は、ボツリヌス毒素Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型又はＧ型のいずれかであってもよい。投与される量は、製造業者の規格、毒素の種類及び投与方法によって、０．１～１０００Ｕ、又は約１～約４０、又は約５～約１０Ｕで変動し得る。所望の変化を維持するためのこれらの投与の反復期間範囲は、実質的には注射の部位、調節される症状、及び患者の状態に応じて変化する。したがって、反復期間は、約１週間～約５０週間で変動し得るが、一般的な範囲は、約４～約２５週間、又は更には約１２週間～約１６週間である。
投与、例えば注射間の距離は、約１ｍｍ～約１０ｃｍ、好適には約５ｍｍ～約５ｃｍ、より通常は約１ｃｍ～約３ｃｍで変動し得る。したがって、例えば、ボツリヌスＡ型は、約０．１～約１０Ｕで、約０．５～約１０ｃｍ離して皮内注射によって好適に投与され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の医薬製剤を、皮脂又は粘液の分泌を低減するのに十分な量で、皮膚疾患の治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、その方法を提供する。更なる実施形態では、本発明の医薬製剤は、筋力低下を生じさせることなく患者に投与される。特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、眼瞼又は結膜の１つ以上の部位に注入される。別の実施形態では、本発明の製剤は、身体表面に投与される。
別の実施形態では、医薬製剤は、ブドウ球菌、連鎖球菌及びモラクセラが挙げられるが、これらに限定されない、皮膚の細菌又は真菌の増殖を低減するのに十分な量で投与される。例えば、本発明の医薬製剤は、皮膚感染を低減するために、眼瞼、頭皮、足、鼠径部、及び腋窩からなる群から選択される領域に投与される。
以下の実施例は、本発明の実施形態及び態様を例示するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１
代表的な個体クロストリジウム医薬組成物の従来技術の製剤に対する活性及び安定性。
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、以下の表１～３に記載されるいくつかの媒体溶液を混合することによって、ボツリヌス毒素のバルク溶液を調製した。溶液をガラスバイアル瓶に充填し、従来の凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥した。凍結乾燥物を生理食塩水で再構成した後、凍結乾燥製剤の効力を細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。凍結乾燥後及び示した温度での保管後の効力回復結果を表に示し、標的効力で補正する。本発明の態様に従って調製された固体組成物の効力を、表１～３に示される３種類の比較製剤と比較した。
Figure 2022179500000025
 Ｔｒｅｈ＝トレハロース、Ｐ１８８＝ポロキサマーＰ１８８、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、ＮＡＣ＝Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン。
Figure 2022179500000026
 Ｔｒｅｈ＝トレハロース、Ｐ１８８＝ポロキサマーＰ１８８、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、ＮＡＣ＝Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン。
Figure 2022179500000027
 Ｔｒｅｈ＝トレハロース、Ｓｕｃｒ＝スクロース、Ｐ１８８＝ポロキサマーＰ１８８、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、ＮＡＣ＝Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン。
Figure 2022179500000028
 Ｐ－１８８＝ポロキサマーＰ－１８８、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン。
実施例２
抗酸化剤の存在下又は非存在下における、液体クロストリジウム医薬組成物の活性
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表４に示される３種類の異なる媒体溶液を混合することによって、バルク薬物製品溶液を調製した。３種類の製剤は全て、８％ｗ／ｗトレハロース、４％ｗ／ｗ Ｐ１８８、及び２０ｍＭ ヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０を含有した。標的効力は１００単位／ｍＬであった。製剤１０は、抗酸化剤を含まない。製剤１１及び１２は、それぞれＮＡＣ及びメチオニンを含有した。バルク溶液を２ｍＬのガラスバイアル瓶（充填量１．２５ｍＬ）に充填し、ゴム栓及びアルミニウムシェルで封止した。製剤の効力を、充填後（ゼロ時、ｔ０）、４種類の温度（－７０、５、２５、及び４０℃）で１ヶ月間保管した後の細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。効力試験結果を表４に示す。簡潔に述べると、メチオニン含有製剤（＃１２）は、４０℃を含む４種類の温度全てで１ヶ月保管した後にその効力を保持したが、抗酸化剤を含まない製剤は、２５℃で効力の約１７％を損失し、４０℃で本質的に全ての活性を喪失した（すなわち、完全な不活性化）。試験した第２の抗酸化剤であるＮ－アセチル－Ｌ－システインは、抗酸化剤を含まない製剤と比較して効力の損失が早く、この製剤において、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインが酸化促進剤として作用したことが示された。ＮＡＣを含む液体組成物は、２５℃で１ヶ月間保管した後に５０％の効力を失い、４０℃で１ヶ月間保管した後に本質的に全ての活性を失った（すなわち、毒素の完全な不活性化）。対照的に、表１に示すように、ＮＡＣを含む凍結乾燥組成物は、２５℃で３ヶ月間保管した後に、７％の効力を失い（（９８．６％－９１．９％）／９８．６％）、４０℃で１ヶ月間保管した後に１２％の効力を失った（（９８．６％－８６．５％）／９８．６％）。これは、ＮＡＣが凍結乾燥組成物中で安定剤として機能し得ることを示す。
Figure 2022179500000029
*各製剤は、ヒスチジン緩衝液中に、同じ量のボツリヌス毒素、８ｗ／ｗ％トレハロース、及び４ｗ／ｗ％ポロキサマーＰ１８８を含有した。
実施例３
代表的な液体製剤の安定性に対する代表的な抗酸化剤が与える影響。
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表５に示される異なる抗酸化剤を混合することによって、バルク薬物製品溶液を調製した。製剤は全て、８％ｗ／ｗトレハロース、４％ｗ／ｗ Ｐ１８８、及び２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０、及び示される１種以上の抗酸化剤を含有した。標的効力は１００Ｕ／ｍＬであった。バルク溶液を２ｍＬのガラスバイアル瓶（充填量１．２５ｍＬ）に充填し、ゴム栓及びアルミニウムシェルで封止した。製剤の効力を、充填後（ゼロ時、ｔ０）、並びに、４０℃で２週間及び１ヶ月間保管した後の細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。効力試験結果を表５に示す。ＮＡＣ及びＥＤＴＡナトリウム塩を含む液体組成物（製剤２６）は、ＮＡＣ、ＥＤＴＡナトリウム塩及びトリプトファンを含む組成物（製剤２７）と同様に、４０℃で２週間及び１ヶ月間保管した後、完全に効力を保持していた。対照的に、表５に示すように、ＮＡＣを含むがＥＤＴＡを含まない液体組成物（製剤２５）は、４０℃で２週間保管した後、本質的に全ての効力を失った。これは、抗酸化剤－キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ若しくはＤＴＰ Ａ）及び／又は連鎖停止抗酸化剤（例えば、メチオニン、システイン、ＮＡＣ及びＢＨＴ）の組み合わせが、ボツリヌス毒素に対する安定化効果をもたらすことを示す。
Figure 2022179500000030
 1各製剤は、１００Ｕ／ｍＬのボツリヌス毒素、８ｗ／ｗ％のトレハロース、及び４ｗ／ｗ％のポロキサマーＰ１８８を、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０及び特定の抗酸化剤中に含有した。
2ＮＡＣ＝Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、ＴＲＰ＝Ｌ－トリプトファン、ＧＳＨ＝Ｌ－グルタチオン、ＮａＳｕｌ＝亜硫酸ナトリウム、ＰｒｐＧａｌ＝没食子酸プロピル、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、ナトリウム塩。
3ＮＴ＝未試験
実施例４
代表的な液体組成物の安定性に対する界面活性剤の選択が与える影響。
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表６に示されるポロキサマー又はポリソルベートを混合することによって、バルク薬物製品溶液を調製した。製剤は全て、８％ｗ／ｗトレハロース、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０中０．２％ｗ／ｗメチオニン、及び示される４％ｗ／ｗ Ｐ１８８又は０．０４％ｗ／ｗ Ｔｗｅｅｎ－２０を含有した。標的効力は１００Ｕ／ｍＬであった。バルク溶液を２ｍＬのガラスバイアル瓶（充填量１．２５ｍＬ）に充填し、ゴム栓及びアルミニウムシェルで封止した。初期効力が得られる要充填した後、製剤の効力を細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。４０℃で１ヶ月間保管した後、効力を再度測定した。効力試験結果を表６に示す。表６の結果から明らかなように、ポロキサマーを含む液体製剤は、ポリソルベートを含む対応する製剤に対して、４０℃で１ヶ月保管後の改善された安定性をもたらした。
Figure 2022179500000031
 Ｔｒｅ＝トレハロース、Ｐ－１８８＝ポロキサマー－１８８、Ｔｗ－２０＝Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン；Ｈｉｓ＝Ｌ－ヒスチジン。
ＣＢＰＡは、Ｕ／ｍＬで示す残留活性を与える。
実施例５
代表的な液体組成物の安定性に対する等張化剤不含有が与える影響。
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表７及び８に示される異なる成分を混合することによって、バルク薬物製品溶液を調製した。含有される成分の量は、０％又は８％ｗ／ｗトレハロース、０％又は０．２％ｗ／ｗメチオニン、０％又は４％ｗ／ｗ Ｐ１８８であり、全て、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０）中で製剤化した。標的効力は、１００、１５０、又は２００Ｕ／ｍＬであった。バルク溶液を２ｍＬのガラスバイアル瓶（充填量１．２５ｍＬ）に充填し、ゴム栓及びアルミニウムシェルで封止した。初期効力が得られる要充填した後、製剤の効力を細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。－７０℃及び４０℃で１ヶ月間保管した後、効力を再度測定した。効力試験結果を表７及び８に示す。これらの表の結果から明らかなように、ポロキサマーを含み、等張化剤を含まない液体製剤は、－７０℃及び４０℃で１ヶ月間保管後の優れた安定性をもたらす。これは、以下の製剤４０についての表１０の結果によって支持される。一方、ポリソルベートを含み、等張化剤を含まない液体製剤は、－７０℃で１ヶ月間保管後にある程度の安定性をもたらす。
Figure 2022179500000032
Figure 2022179500000033
 Ｓｕｃｒ＝スクロース、Ｔｒｅ＝トレハロース、Ｐ－１８８＝ポロキサマー－１８８、Ｔｗ－２０＝Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、Ｈｉｓ＝Ｌ－ヒスチジン。
初期＝Ｕ／ｍＬで示す初期活性
１ヶ月後の結果は、Ｕ／ｍＬで示す残留活性である。
実施例６
様々な液体組成物の安定性
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表９に示される異なる安定化剤及び界面活性剤を含む媒体溶液を混合することによって、バルク薬物製品溶液を調製した。全ての製剤は、８％又は０％ｗ／ｗのトレハロース又はスクロース、４％ｗ／ｗのＰ１８８又は０．０４％ｗ／ｗのＰＳ－２０、任意に２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０）、０．２％ｗ／ｗメチオニン、及び任意に０．９％ｗ／ｗ ＮａＣｌを含有した。標的効力は１００Ｕ／ｍＬであった。バルク溶液を２ｍＬのガラスバイアル瓶（充填量１．２５ｍＬ）に充填し、ゴム栓及びアルミニウムシェルで封止した。製剤の効力を、充填後（ゼロ時、ｔ０）及び５℃で保管後の細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。効力試験結果を表１０に示す。
Figure 2022179500000034
 Ｓｕｃ＝スクロース、Ｔｒｅ＝トレハロース、Ｐ－１８８＝ポロキサマー－１８８、Ｐｓ－２０＝Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｍｅｔ＝Ｌメチオニン、Ｈｉｓ＝Ｌ－ヒスチジン。
Figure 2022179500000035
結果は、Ｕ／ｍＬで示す残留活性である。
実施例７
代表的な凍結乾燥製剤の安定性に対する糖の選択が与える影響。
適当量のボツリヌス毒素Ａ型と、表１１に記載されるいくつかの媒体溶液を混合することによって、ボツリヌス毒素のバルク溶液を調製した。含有される成分の量は、０％又は８％ｗ／ｗのトレハロース又はスクロース、０．２％ｗ／ｗメチオニン、０％又は４％ｗ／ｗ Ｐ１８８、０％又は０．０４％ｗ／ｗ Ｔｗｅｅｎ２０であり、全て、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０）中で製剤化した。標的効力は２００Ｕ／ｍＬであった。これらの量を以下の表１１に示す。溶液をガラスバイアル瓶に充填し、従来の凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥した。－７０℃又は４０℃で２週間保管後に凍結乾燥組成物を再構成した後、凍結乾燥製剤の効力を細胞系効力アッセイ（ＣＢＰＡ）によって検査した。効力回復結果を表１２に示す。製剤番号４２を製剤番号４４と、製剤番号４３を製剤番号４５と比較することにより、これらの凍結乾燥製剤に対する糖の種類の影響を導き出すことができる。－２０℃及び４０℃で２週間保管後の製剤４２及び製剤４４中のボツリヌス毒素の効力は、スクロースを含む凍結乾燥組成物と比較して、トレハロースを含む凍結乾燥組成物において、より高い効力回復が達成されたことを明らかにする。
Figure 2022179500000036
 Ｔｒｅ＝トレハロース、Ｓｕｃｒ＝スクロース、Ｔｗ－２０＝Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｐ－１８８＝ポロキサマー－１８８、Ｍｅｔ＝Ｌ－メチオニン、Ｈｉｓ＝Ｌ－ヒスチジン。
Figure 2022179500000037
実施例８
代表的な凍結乾燥組成物の安定性に対する界面活性剤の選択が与える影響。
表１１及び１２の結果はまた、特定の凍結乾燥組成物の安定性に対する界面活性剤の選択の影響も示す。製剤番号４２を製剤番号４３と、製剤番号４４を製剤番号４５と比較することにより、これらの凍結乾燥製剤に対する界面活性剤の種類の影響を導き出すことができる。－２０℃及び４０℃で２週間保管後の製剤４３及び製剤４５中のボツリヌス毒素の効力は、ポリソルベート界面活性剤を含む凍結乾燥組成物と比較して、ポロキサマー界面活性剤を含む凍結乾燥組成物において、より高い効力回復が達成されたことを明らかにする。
実施例９
代表的な組成物によるうつ病の治療
５８歳の大学教授、うつ病の症状を呈する。医師は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ判定基準に基づいて、中程度～重度の大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断。医師は、生理食塩水で再構成した表Ａに示される組成物を使用して作製されたボツリヌス毒素溶液を、単一の治療セッションにおいて、鼻根筋及び皺眉筋に筋肉注射により投与する。６ヶ所の注射部位に合計３０単位を投与する。鼻根筋及び皺眉筋が麻痺する。後に、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度を用いて、治療がうつ病を緩和したことを確認する。臨床的ＣＧＩ－Ｓスコア（臨床全般印象度の変化スコア）、及び臨床的ＨＡＭ－Ｄ１７トータルスコア（うつ病のためのハミルトン評価尺度）などの追加の有効性尺度により、更に確認する。３ヶ月後、治療を繰り返す。
実施例１０
代表的な組成物によるうつ病の治療
２１歳の学生、うつ病の症状を呈する。医師は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ判定基準に基づいて、１つの症状の中程度～重度の大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断。医師は、生理食塩水で再構成した表Ａに示される組成物を使用して作製されたボツリヌス毒素溶液を、単一の治療セッションにおいて、鼻根筋及び皺眉筋に筋肉注射により投与する。８ヶ所の注射部位に合計５０単位を投与する。鼻根筋及び皺眉筋が麻痺する。後に、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度を用いて、治療がうつ病を緩和したことを確認する。臨床的ＣＧＩ－Ｓスコア（臨床全般印象度の変化スコア）、及び臨床的ＨＡＭ－Ｄ１７トータルスコア（うつ病のためのハミルトン評価尺度）などの追加の有効性尺度により、更に確認する。６ヶ月後、治療を繰り返す。
実施例１１
代表的な組成物による心不整脈の治療
心臓手術を受ける４１歳の教師、心不整脈の症状を示す。外科医は、生理食塩水で再構成した表Ａに示される組成物を使用して作製されたボツリヌス毒素溶液を、患者の主要心外膜脂肪パッドに投与する。心外膜脂肪パッド当たり５０Ｕ、合計２５０Ｕまで投与する。投与後４週間にわたり、患者をＥＣＧで追跡する。心房細動の発生率は低下する。加えて、この患者について以下の改善が記載されている：入院期間の短縮、ＩＣＵ在室期間の短縮、抗凝固薬使用量の減少、及び、アブレーション、ペースメーカー移植、電気的又は薬理学的除細動などの、術後心房細動（ＰＯＡＦ）の介入処置の必要性の減少。
実施例１２：代表的な組成物による心不整脈の治療。
心臓手術を受ける６６歳の年金受給者、心不整脈の症状を示す。外科医は、生理食塩水で再構成した表Ａに示される組成物を使用して作製されたボツリヌス毒素溶液を、患者の主要心外膜脂肪パッドに投与する。心外膜脂肪パッド当たり２５Ｕ、合計１２５Ｕまで投与する。投与後４週間にわたり、患者をＥＣＧで追跡する。心房細動の発生率は低下する。加えて、この患者について以下の改善が記載されている：入院期間の短縮、ＩＣＵ在室期間の短縮、抗凝固薬使用量の減少、及び、アブレーション、ペースメーカー移植、電気的又は薬理学的除細動などの、術後心房細動（ＰＯＡＦ）の介入処置の必要性の減少。
本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの変更及び改変がなされてもよい。したがって、説明されている実施形態は例示目的でのみ掲載されており、実施形態は、以下の特許請求の範囲を制限するものと見なされるべきではないと理解されなくてはならない。したがって、以下の特許請求の範囲は、文字どおりに示される要素の組み合わせだけではなく、実質的に同じ結果を得るために実質的に同じ方法で実質的に同じ機能を果たす全ての同等の要素を含むものであると読み取られる。このように、特許請求の範囲は、上で説明されているもの、概念的に同等であるもの、及び本開示の概念を包含するものを含むものと理解される。
本開示はまた、以下の一連の項目も含む。
１．医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素活性成分と、
（ｉｉ）等張化剤及び／又は凍結乾燥保護薬と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー及び／又はポリソルベートと、
（ｉｖ）抗酸化剤と、を含む、医薬組成物。
２．ボツリヌス毒素を含む、項目１に記載の組成物。
３．トレハロースを含む、項目１又は項目２に記載の組成物。
４．ポロキサマー１８８及び／又はポリソルベート２０を含む、項目１～３のいずれか１つに記載の組成物。
５．メチオニン及びＮ－アセチル－システインのうち１種以上を含む、項目１～４のいずれか１つに記載の組成物。
６．ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０のうち１種と、メチオニン又はＮ－アセチル－システインのうち１種と、を含む、項目１～５のいずれか１つに記載の組成物。
７．ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８と、メチオニンと、を含む、項目１～６のいずれか１つに記載の組成物。
８．トレハロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、項目７に記載の組成物。
Figure 2022179500000038
９．ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、を含む、項目１～６のいずれか１つに記載の組成物。
１０．トレハロース、ポリソルベート２０、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、項目９に記載の組成物。
Figure 2022179500000039
１１．ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポロキサマー１８８と、Ｎ－アセチル－システインと、を含む、項目１～６のいずれか１つに記載の組成物。
１２．トレハロース、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、項目１１に記載の組成物。
Figure 2022179500000040
１３．ボツリヌス毒素と、トレハロースと、ポリソルベート２０と、Ｎ－アセチル－システインと、を含む、項目１～６のいずれか１つに記載の組成物。
１４．トレハロース、ポリソルベート２０、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、１３に記載の組成物。
Figure 2022179500000041
１５．ヒスチジンを含む、項目１～１４のいずれか１つに記載の組成物。
１６．動物由来タンパク質を含まない、項目１～１５のいずれか１つに記載の組成物。
１７．エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを含む、項目１～４のいずれか１つに記載の組成物。
１８．エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを更に含む、項目５及び６のいずれか１つに記載の組成物。
１９．エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを更に含む、項目１１～１４のいずれか１つに記載の組成物。
２０．ＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が約０．０１～０．１０の範囲内である、項目１～１９のいずれか１つに記載の組成物。
２１．組成物が固体製剤である、項目１～２０のいずれか１つに記載の組成物。
２２．組成物が固体製剤であり、Ｎ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が０．０１～０．０５である、項目１２、１４、１９及び２０のいずれか１つに記載の組成物。
２３．組成物が液体製剤であり、５～７のｐＨを有する、項目１～２０のいずれか１つに記載の組成物。
２４．組成物が液体製剤であり、５～７のｐＨを有し、Ｎ－アセチル－システインの相対重量が０．１～０．５である、項目１１～１４、１９及び２０のいずれか１つに記載の組成物。
本開示はまた、以下の一連の実施形態も含む。
１．医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素活性成分と、
（ｉｉ）等張化剤及び／又は凍結乾燥保護薬と、
（ｉｉｉ）ポロキサマー及び／又はポリソルベートと、
（ｉｖ）抗酸化剤と、を含む、医薬組成物。
２．ボツリヌス毒素を含む、実施形態１に記載の組成物。
３．トレハロース又はスクロースを含む、実施形態１又は実施形態２に記載の組成物。
４．ポロキサマー１８８及び／又はポリソルベート２０を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の組成物。
５．メチオニン及びＮ－アセチル－システインのうち１種以上を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の組成物。
６．ボツリヌス毒素と、トレハロース又はスクロースと、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０のうち１種と、メチオニン又はＮ－アセチル－システインのうち１種と、を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組成物。
７．ボツリヌス毒素と、トレハロース又はスクロースと、ポロキサマー１８８と、メチオニンと、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。
８．トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、実施形態７に記載の組成物。
Figure 2022179500000042
９．トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、実施形態８に記載の組成物。
Figure 2022179500000043
１０．組成物が液体組成物であり、組成物が好ましくは緩衝剤を含む、実施形態７～９のいずれか１つに記載の組成物。
１１．緩衝剤がヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨはより好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは最も好ましくは５．５～６の範囲内である、実施形態１０に記載の組成物。
１２．組成物が、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、緩衝剤、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡからなり、緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨはより好ましくは５．５～６．５の範囲内であり、ｐＨは最も好ましくは５．５～６の範囲内である、実施形態１０に記載の組成物。
１３．組成物が固体組成物であり、組成物が好ましくは凍結乾燥される、実施形態７～９のいずれか１つに記載の組成物。
１４．緩衝剤を更に含み、緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンが、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる、実施形態１３に記載の組成物。
１５．組成物が、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、緩衝剤、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡからなる、実施形態１３又は１４に記載の組成物。
１６．ボツリヌス毒素と、トレハロース又はスクロースと、ポリソルベート２０と、メチオニンと、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。
１７．トレハロース又はスクロース、ポリソルベート２０、及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、実施形態１６に記載の組成物。
Figure 2022179500000044
１８．ボツリヌス毒素と、トレハロース又はスクロースと、ポロキサマー１８８と、Ｎ－アセチル－システインと、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。
１９．トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、実施形態１８に記載の組成物。
Figure 2022179500000045
２０．トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、実施形態１９に記載の組成物。
Figure 2022179500000046
２１．トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、実施形態１９に記載の組成物。
Figure 2022179500000047
２２．組成物が固体組成物であり、組成物が好ましくは凍結乾燥される、実施形態１８～２１のいずれか１つに記載の組成物。
２３．緩衝剤を更に含み、緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンが、好ましくは、０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる、実施形態２２に記載の組成物。
２４．組成物が、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及び緩衝剤からなる、実施形態２２又は２３に記載の組成物。
２５．組成物が液体組成物であり、組成物が好ましくは緩衝剤を含む、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の組成物。
２６．緩衝剤がヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨが最も好ましくは６である、実施形態２５に記載の組成物。
２７．組成物が、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、緩衝剤、及び任意にＥＤＴＡからなり、緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは最も好ましくは６である、実施形態２５に記載の組成物。
２８．ボツリヌス毒素と、トレハロース又はスクロースと、ポリソルベート２０と、Ｎ－アセチル－システインと、を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。
２９．トレハロース又はスクロース、ポリソルベート２０、及びＮ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、実施形態２８に記載の組成物。
Figure 2022179500000048
３０．医薬組成物であって、
（ｉ）クロストリジウム毒素活性成分と、
（ｉｉ）ポロキサマー及び／又はポリソルベートと、
（ｉｉｉ）抗酸化剤と、を含み、
糖又はポリアルコールが組成物中に存在しない、医薬組成物。
３１．ボツリヌス毒素を含む、実施形態３０に記載の組成物。
３２．ポロキサマー１８８及び／又はポリソルベート２０を含む、実施形態３０又は３１に記載の組成物。
３３．メチオニン及びＮ－アセチル－システインのうち１種以上を含む、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の組成物。
３４．ボツリヌス毒素と、ポロキサマー１８８又はポリソルベート２０のうち１種と、メチオニン又はＮ－アセチル－システインのうち１種と、を含む、実施形態３０～３３のいずれか１つに記載の組成物。
３５．ボツリヌス毒素と、ポロキサマー１８８と、メチオニンと、を含む、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の組成物。
３６．ポロキサマー１８８及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、実施形態３５に記載の組成物。
Figure 2022179500000049
３７．ポロキサマー１８８及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、実施形態３６に記載の組成物。
Figure 2022179500000050
３８．組成物が液体組成物であり、組成物が好ましくは緩衝剤を含む、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の組成物。
３９．緩衝剤がヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨが最も好ましくは６である、実施形態３８に記載の組成物。
４０．組成物が、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤からなり、緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは最も好ましくは６である、実施形態３８に記載の組成物。
４１．ヒスチジンを含む、実施形態１～１０、１２～２５、２７～３８、又は４０のいずれか１つに記載の組成物。
４２．動物由来タンパク質を含まない、請求項１～４１のいずれか一項に記載の組成物。
４３．エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の組成物。
４４．ＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が約０．０１～０．１０の範囲内である、実施形態４３に記載の組成物。
４５．組成物が固体製剤である、実施形態１～９、１６～２１、２８、２９及び４１～４４のいずれか１つに記載の組成物。
４６．組成物が固体製剤であり、Ｎ－アセチル－システインの相対重量（％、ｗ／ｗ）が０．０１～０．０５である、実施形態１９、２９、４３又は４４のいずれか１つに記載の組成物。
４７．組成物が液体製剤であり、５～７のｐＨを有する、実施形態１～１２、１６～２１、及び２５～４４のいずれか１つに記載の組成物。
４８．組成物が液体製剤であり、５～７のｐＨを有し、Ｎ－アセチル－システインの相対重量が０．１～０．５である、実施形態１８、１９、２８、２９、４３及び４４のいずれか１つに記載の組成物。
４９．任意の前述の実施形態の医薬組成物を、症状の治療、低減、及び／又は疾患、障害、及び病状の予防を必要とする被検体に投与する工程を含む、症状の治療、低減、及び／又は疾患、障害、及び病状の予防方法。
５０．疾患、障害、及び病状が、神経筋疾患、疼痛、精神的疾患、泌尿器系障害、炎症、及び皮膚疾患から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．障害がうつ病である、実施形態４９に記載の方法。
５２．病状が心不整脈である、実施形態４９に記載の方法。
５３．実施形態１～４８のいずれか１つに記載の医薬組成物を、美容的処置を必要とする被検体に投与する工程を含む、美容的処置の方法。

Claims (44)

  1. 医薬組成物であって、
    （ｉ）ボツリヌス毒素と、
    （ｉｉ）ポロキサマー１８８と、
    （ｉｉｉ）メチオニン又はＮ－アセチル－システインと、を含む、医薬組成物。
  2. トレハロース又はスクロースと、任意にＮａＣｌと、任意にＥＤＴＡと、を更に含む、請求項１に記載の組成物。
  3. トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、請求項２に記載の組成物。
    Figure 2022179500000051
  4. トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、請求項３に記載の組成物。
    Figure 2022179500000052
  5. トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、請求項２に記載の組成物。
    Figure 2022179500000053
  6. トレハロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、及びＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、請求項５に記載の組成物。
    Figure 2022179500000054
  7. トレハロースを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が糖又はポリアルコールを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ポロキサマー１８８及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下の範囲内である、請求項８に記載の組成物。
    Figure 2022179500000055
  10. ポロキサマー１８８及びメチオニンの相対重量（％、ｗ／ｗ）が以下のとおりである、請求項９に記載の組成物。
    Figure 2022179500000056
  11. 前記組成物が液体組成物であり、前記組成物が好ましくは緩衝剤を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記緩衝剤がヒスチジンであり、ヒスチジンの濃度は好ましくは２０ｍＭであり、ｐＨは好ましくは５～７の範囲内であり、ｐＨは最も好ましくは５．５～６の範囲内である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記組成物が固体組成物であり、前記組成物が好ましくは凍結乾燥される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 緩衝剤を更に含み、前記緩衝剤が好ましくはヒスチジンであり、ヒスチジンが、好ましくは０．１～０．５（％ｗ／ｗ）の相対重量、より好ましくは０．３～０．４％（ｗ／ｗ）の相対重量で含まれる、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、緩衝剤、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡからなる液体組成物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース、ポロキサマー１８８、メチオニン、緩衝剤、及び任意にＮａＣｌ、及び任意にＥＤＴＡからなる固体組成物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、１種以上のボツリヌス毒素、トレハロース又はスクロース、ポロキサマー１８８、Ｎ－アセチル－システイン、緩衝剤、及びＥＤＴＡからなる液体組成物である、請求項１、２、５及び６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記組成物が液体組成物であり、１種以上のボツリヌス毒素、ポロキサマー１８８、メチオニン、及び緩衝剤からなる、請求項１、及び８～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 動物由来タンパク質を含まない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡアナログを含む、請求項１～１７及び１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. ＥＤＴＡの相対重量（％、ｗ／ｗ）が約０．０１～０．１０の範囲内である、請求項２０に記載の組成物。
  22. 液体医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｉｉ）キレート剤と、
    （ｉｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、液体医薬組成物。
  23. 前記キレート剤が、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａであり、前記犠牲的抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項２２に記載の液体医薬組成物。
  24. 液体医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｉｉ）キレート剤と、
    （ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、液体医薬組成物。
  25. 前記キレート剤がＥＤＴＡであり、前記連鎖停止剤がＮ－アセチル－システインである、請求項２４に記載の液体組成物。
  26. 前記キレート剤がＥＤＴＡであり、前記連鎖停止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項２４に記載の液体組成物。
  27. 液体医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｉｉ）メチオニンと、を含む、液体医薬組成物。
  28. 液体医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
    （ｉｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｖ）メチオニンと、を含む、液体医薬組成物。
  29. 液体医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グルコース、及びこれらの組み合わせから選択される等張化剤と、
    （ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
    （ｉｖ）キレート剤と、
    （ｖ）連鎖停止剤と、を含む、液体医薬組成物。
  30. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
    （ｉｖ）キレート剤と、
    （ｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  31. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｖ）キレート剤と、
    （ｖ）犠牲的抗酸化剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  32. 前記キレート剤が、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＤＴＰ Ａであり、前記犠牲的抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項３０～３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｖ）キレート剤と、
    （ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  34. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
    （ｉｖ）キレート剤と、
    （ｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  35. 前記キレート剤がＥＤＴＡであり、前記連鎖停止剤がＮ－アセチル－システインである、請求項３３～３４のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  36. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  37. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマー、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、
    （ｉｖ）連鎖停止剤と、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  38. 前記連鎖停止剤がＮ－アセチル－システインである、請求項３６～３７のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  39. 凍結乾燥医薬組成物であって、
    （ｉ）クロストリジウム毒素と、
    （ｉｉ）トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、又はこれらの組み合わせと、
    （ｉｉｉ）ポロキサマーと、
    （ｉｖ）メチオニンと、を含む、凍結乾燥医薬組成物。
  40. 請求項１～３９のいずれかに記載の医薬組成物を、症状の治療、低減、及び／又は疾患、障害、及び病状の予防を必要とする被検体に投与する工程を含む、症状の治療、低減、及び／又は疾患、障害、及び病状の予防方法。
  41. 前記疾患、障害、及び病状が、神経筋疾患、疼痛、精神的疾患、泌尿器系障害、炎症、及び皮膚疾患から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記障害がうつ病である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記病状が心不整脈である、請求項４１に記載の方法。
  44. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、美容的処置を必要とする被検体に投与する工程を含む、美容的処置の方法。
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