TW202112348A - 中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療 - Google Patents

Abstract

本發明提供使用液態肉毒桿菌神經毒素組成物治療中度至重度及極重 度眉間紋及眼角外紋之方法。本發明亦提供肉毒桿菌神經毒素之液態組成物。

Description

中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療

本發明係提供使用肉毒桿菌神經毒素製劑治療中度至重度及極重度眉間紋(GL)及眼角外紋(LCL)之方法。本發明亦提供液態肉毒桿菌神經毒素製劑。

以下本發明技術背景說明僅為輔助理解本發明技術之用，並非表示承認或構成本發明之先前技術。

肉毒桿菌神經毒素依其免疫學上之區別通常分為A、B、C、D、E、F及G等數種肉毒桿菌神經毒素血清型，可由其與類型特定抗體之抵銷作用而加以區分。例如，以BOTOX®為商標之產品係由Allergan,Inc.(美國加州爾灣)販售之A類肉毒桿菌毒素(BoNT-A)純化神經毒素複合物，其係一廣受歡迎之注射式美容治療，可暫時減輕細紋及皺紋之外觀。

美國目前共有四種已經通過核准而可用於治療GL之BoNT-A產品(BOTOX COSMETIC®、DYSPORT®、XEOMIN®及JEUVEAU®)，分為成人用(BOTOX COSMETIC®及XEOMIN®)及65歲以下成人用(DYSPORT®)。為保持穩定，上述產品均是以凍乾或冷凍乾燥方式儲存。此等製劑必須在施用於受試者前經醫師以無菌生理食鹽水溶液復原。此一復原步驟不僅耗費醫師時間，亦伴隨稀釋不當或汙染風險。肉毒桿菌毒素業者亦必須為醫師提供訓練，以確保恢復狀態步驟之正確執行。

因此，吾人實需一種適合存放及用於治療之肉毒桿菌神經毒素製劑，尤以液態形式為佳。

為滿足上述需求，本發明提供之組成物及方法可用於實現穩定且無需經過醫師復原或混合即可施用之肉毒桿菌毒素液態製劑。

於一種態樣中，本發明提供之液態組成物包含一肉毒桿菌神經毒素及一至五種緩衝劑、至少一穩定劑及至少一表面活性劑。

於另一態樣中，本發明提供用以治療人類受試者中度至重度眉間紋及/或眼角外紋之方法，包含對受試者施用治療有效量之液態組成物，其中包含肉毒桿菌神經毒素，藉此減輕中度至重度眉間紋及/或眼角外紋之外觀，其中該液態組成物進一步包含一至五種緩衝劑、至少一穩定劑及至少一表面活性劑。

於某些實施例中，該液態組成物包含至少2緩衝劑，至少3緩衝劑或至少4緩衝劑。

於某些實施例中，該液態組成物包含一第一緩衝劑，且於某些實施例中，第一緩衝劑之濃度為約100至約300毫莫耳，或其濃度為約0.1-10毫克/毫升。

於某些實施例中，該液態組成物包含一第二緩衝劑，且於某些實施例中，第二緩衝劑之濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。

於某些實施例中，該液態組成物包含一第三緩衝劑，且於某些實施例中，第三緩衝劑之濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。

於某些實施例中，該液態組成物包含一第四緩衝劑，且於某些實施例中，第四緩衝劑之濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。

於某些實施例中，該液態組成物包含一第五緩衝劑，且於某些實施例中，第五緩衝劑之濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。

於某些實施例中，緩衝劑係選自由以下項目所組成之群組：氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物及磷酸二氫鈉脫水物。

於某些實施例中，至少一穩定劑係一胺基酸。例如，胺基酸係選自由以下項目所組成之群組：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸及色胺酸。此外，胺基酸可為D亞型或L亞型。於某些實施例中，胺基酸之濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升。

於某些實施例中，至少一表面活性劑係一非離子表面活性劑(例如，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)，且於某些實施例中，非離子表面活性劑之濃度為約0.01%(體積百分濃度)至約5.0%(體積百分濃度)，或其濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升。

於某些實施例中，肉毒桿菌神經毒素係選自由以下項目所組成之群組：A、B、C、D、E、F及G型肉毒桿菌神經毒素，例如，肉毒桿菌神經毒素可為A型肉毒桿菌神經毒素(亦即BoNT-A)。於某些實施例中，肉毒桿菌神經毒素之分子量為約150kDa。

於某些實施例中，該液態組成物之pH為6.6與6.9之間。於某些實施例中，該液態組成物之滲透壓為270毫渗量/公斤與310毫渗量/公斤之間。

於某些實施例中，該液態組成物每毫升包含10至200單位之肉毒桿菌神經毒素，例如，於某些實施例中，該液態組成物可包含每毫升100單位之肉毒桿菌神經毒素。

於本發明方法之某些實施例中，係對受試者施以1與100單位間之肉毒桿菌毒素。於本發明方法之某些實施例中，係對受試者施以10與75單位 間之肉毒桿菌毒素。於本發明方法之某些實施例中，係對受試者施以25與75單位間之肉毒桿菌毒素。於本發明方法之某些實施例中，係對受試者施以10、25、30、45、50、60、75或90單位之肉毒桿菌毒素。

於本發明方法之某些實施例中，該液態組成物係以注射方式施用，例如，經由真皮下、經皮、皮內或肌肉注射。於本發明方法之某些實施例中，受試者接受多次眉間區域注射。於本發明方法之某些實施例中，眉間區域中之相鄰注射係分隔約0.5至約10公分，而於某些實施例中，相鄰注射係分隔約1.5至約3公分。於本發明方法之某些實施例中，注射施打於臉部各側之鼻眉肌及皺眉肌，而於某些實施例中，注射在臉部各側首先施打於鼻眉肌，而後於皺眉肌，自中間向外移動。於本發明方法之某些實施例中，所有注射均位於上眼眶緣上方約1公分且在兩側瞳孔中線內部。於本發明方法之某些實施例中，所有注射均位於眉中央或眉弓骨上方至少1公分。於某些實施例中，受試者於外眦下方、眼輪匝肌外部及/或距眼眶緣1-2公分處接受多次注射。於某些實施例中，受試者於眉間區域及外眦下方、眼輪匝肌外部及/或距眼眶緣1-2公分處接受多次注射。

於本發明方法之某些實施例中進一步包含於注射同時在上眼眶緣施加壓力最小化肉毒桿菌神經毒素之區域效應風險。

於本發明方法之某些實施例中，所述方法係以自約1個月至約6個月之間隔重複實施，以抑制再次發生，例如，可以自約3個月至約6個月之間隔重複實施，以抑制再次發生，或者所述方法可以約4個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。

本發明亦提供將以上任一實施例肉毒桿菌神經毒素之液態製劑對於治療眉間紋及/或眼角外紋之用途。

本發明亦提供以上任一實施例肉毒桿菌神經毒素之液態製劑對於治療受試者眉間紋及/或眼角外紋之使用，包含對受試者施用所述製劑。

以下詳細說明係為範例說明性質，不應構成對於本發明之限制。

圖1顯示Merz美學嚴重度(MAS)眉間紋(GL)放鬆狀態量表及MAS GL動態量表。

圖2顯示30、45及60單位劑量BoNT(QM1114-DP製劑)之治療反應率遠高於安慰劑組。

圖3顯示使用BoNT之QM1114-DP製劑於六個月研究全程期間之反應率。

圖4顯示反應率、兩點改善及零一計分，由調查員及使用BoNT之QM1114-DP製劑之受試者評估。

圖5比較肉毒桿菌神經毒素(QM1114-DP製劑)與目前於美國行銷之肉毒桿菌毒素之治療。

圖6顯示肉毒桿菌神經毒素(QM1114-DP製劑)治療之反應持續時間。反應持續時間為首次出現至少兩點減少與回歸基準分數間之時間，其測量係分別針對調查員及受試者使用MAS動態所進行之GL嚴重度評估。

圖7顯示肉毒桿菌神經毒素(QM1114-DP製劑)治療之受試者滿意度。

圖8A至8B顯示肉毒桿菌神經毒素治療之不良反應及副作用。圖8A顯示注射部位疼痛，圖8B顯示通報上瞼下垂之受試者人數。

圖9A至9B顯示不同條件下之眉間紋分數。圖9A為最大自發肌肉活動所產生之眉間紋(亦即最大程度蹙眉紋)量表，圖9B為放鬆時之眉間紋。

圖10為臨床研究流程圖。

圖11顯示治療眉間紋之注射部位。

圖12顯示治療眼角外紋(LCL)之注射部位。注射部位可設定為(A)或(B)所示，取決於受試者之LCL。

圖13顯示治療組隨時間變化之平均紋路分數(調查員)：最大程度微笑時(A)及放鬆時(B)。

圖14顯示治療組隨時間變化之平均紋路分數(受試者)：最大程度微笑時(A)及放鬆時(B)。

圖15顯示治療組隨時間變化之平均紋路分數(調查員)：最大程度蹙眉/微笑時(A)及放鬆時(B)。

圖16顯示治療組隨時間變化之平均紋路分數(受試者)：最大程度蹙眉/微笑時(A)及放鬆時(B)。

以下將詳述本發明之實施例。然本發明之態樣實可實施為不同形式，且不應解讀為受限於在此所舉實施例。此等實施例之提供係為使本發明詳 盡完善，且向熟悉此技藝人士充分傳達本發明之範疇。說明中所使用之術語僅為描述特定實施例之目的，不具限制性。

除非另有定義，否則所有在此所用語彙(包括技術及科學語彙)具有同於熟悉本發明所屬技術領域之人士通常理解之意義。亦應知術語，例如於常用辭典中所定義者，其解讀應具有符合本申及相關技藝脈絡中之意義，且除非在本文中如此定義，否則不應以理想化或過度正式之概念解讀。雖然於下文中並不明確定義，但此等用語應依據其通常意義解讀。

本說明書中所使用之術語僅為描述特定實施例，不應對本發明構成限制。在此提及之所有公開文獻、專利申請、專利及其他參考資料俱以其整體經參照合併於此。

除非上下文另有指明，否則本發明之各種特徵可任意組合運用。此外，於某些實施例中，本發明所提供之任何特徵或特徵組合亦可予以排除或省略。舉例說明，若說明書中稱一複合物包含成分A、B及C，其係明確涵蓋將A、B或C中任一者或其組合以單獨或結合省略及放棄之情況。

除非另有明確指稱，否則所有具體描述之實施例、特徵及語彙均意欲包含引述實施例、特徵或條件及其生物學上之等效物。

I.定義

如在此所用，對於單數型態「一」及「該」，除非明確指定僅為單數，否則兼指單數與複數。

應知，雖然未必明確指定，但所有數值均前綴有「約」一語，此語意指所理解之數字並不限於在此所提出之確切數字，且意欲在不脫離本發明範疇之前提下包含所稱數字前後之數字。如在此所用，「約」為熟悉此技藝人士所可理解且將視乎其所使用之情況而有所出入。若熟悉此技藝人士基於上下文無法判定此語所指稱之範圍，其應意指該特定數字加或減至多15%、10%、5%、1%或0.1%。

亦如在此所用，「及/或」意指且包含所列項目之一或多者之任何及所有可能組合，且以替代方式解讀時(「或」)為不含組合。

如在此所用，「施用」一語意指(1)例如由健康專業人士或其所授權之代理人或據其指示提供、給予、給藥及/或處方，及(2)，例如由健康專業人士或受試者放入、取用或耗用。施用應包括但不限於，經由口服、腸胃外(例如肌肉、腹膜內、靜脈、ICV、腦池內注射或輸液、皮下注射或植入)施用，經由鼻噴劑吸入、陰道、直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑)或局部施用路徑(例如凝膠、軟膏、乳霜、氣溶膠等等)，且可單獨或配合適用於各施用路徑之習用非毒性藥物上可接受載體、佐藥、輔藥及賦形劑而配製為適合之劑量單位製劑。本發明不受限於施用路徑、劑型或用藥時程。本發明之藥物組成物係「施用於局部」(局部施用)，用於需要呈現治療結果或成果之處或附近。

如在此所用，「治療」一語包括減輕或改善眉間紋(GL)及/或眼角外紋(LCL)或其一或多種症狀之外觀，不論是否視為「治癒」或「消除」GL或LCL且不論是否解決所有症狀。此用語亦包括減輕或預防GL、LCL及/或其一或多種症狀之進展，並達成任何治療及/或預防益處。

「肉毒桿菌毒素」一語意指A、B、C、D、E、F或G型肉毒桿菌神經毒素，為純毒素(亦即約150千道爾頓分子量神經毒性成分)或為肉毒桿菌毒素複合物(約300至約900千道爾頓分子量)，包括經重組、嵌合、混合、重新定向及胺基酸序列修改之肉毒桿菌神經毒素，但不含非神經毒素之肉毒桿菌毒素，例如細胞毒性肉毒桿菌毒素C₂及C₃。

「局部施用」意指將藥劑經由非系統路徑施用至目標組織、肌肉或真皮下位置或鄰近處(亦即經由皮下、肌肉、真皮下、皮內、器官內，例如注射入膀胱壁或注射入前列腺體]或經皮路徑)。因此，局部施用排除系統性(亦即至血液循環系統)，例如靜脈或口服給藥。周邊施用意指施用至周邊(亦即在患者之臉部、肢體、軀幹或頭部上或內之位置)，對比於內臟(亦即對內臟)施用。

「藥物組成物」意指一其中有效成分(有效劑)可為肉毒桿菌神經毒素之製劑。「製劑」一詞意指藥物組成物內除有效劑之外另包含至少一額外成分。因此，一藥物組成物即一適用於對受試者(例如人類患者)進行診斷或治療施用之製劑(亦即經由真皮下或肌肉注射)。

「有效量」係一足以造成有益或所需結果之數量，例如減少、撫平或拉直眉間紋及/或眼角外紋。如在此所用，有效量亦可包括足以預防眉間紋或眼角外紋惡化或反轉現有眉間紋形成之數量。因此，確切之「有效量」無法指定。有效量可在於一或多次施用、塗用或服用中施予。此等給藥取決於若干變因，包括個別劑量單位使用之時期、藥劑施用之位置、眉間紋嚴重度、施用路徑等等。然應知，本發明治療劑對於任何特定受試者之具體劑量大小取決於多種因素，包括所用化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀態、性別及受試 者飲食、施用時間、排泄率、藥物組合及，治療疾患嚴重度以及施用形式。治療劑量通常係透過滴定法測定以優化安全及效力。劑量可由醫師決定，並因應觀察得知之治療效果視需要調整。

II.液態組成物

本發明提供液態組成物，其係包含一肉毒桿菌神經毒素及一緩衝劑，適合以液態儲存，且可用於治療眉間紋，無需進一步復原或混合。

肉毒桿菌神經毒素(BoNT)係一分子量為150千道爾頓(kDa)之蛋白質二聚物，包含100kDa重鏈及50kDa輕鏈，兩者透過兩個半胱胺酸殘基之二硫化物鍵相連。輕鏈係一切割25kDa之突觸體相關蛋白質(SNAP-25)之酵素。重鏈介導毒素蛋白質之結合及內化。不同於其他商業可得BoNT，本發明液態組成物(以下稱為QM1114)中之肉毒桿菌神經毒素可以液態型態保持穩定，且不需要再使用前先行復原或混合。於某些實施例中，配製於液態組成物中之BoNT為A型肉毒桿菌神經毒素(BoNT-A1)。

本發明之液態組成物包含一緩衝劑，其中包含鈉離子、氯根離子及/或磷酸根離子。此等離子之添加通常係經由添加緩衝鹽而達成。

例如，該液態組成物可包含至少一氯根離子來源，例如氯化鈉、氯化鉀或另一氯根離子來源，濃度為約100至約300毫莫耳，例如100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫莫耳，或其濃度為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25毫莫耳。於某些實施例中，該液態組成物可包含超過一個為相同或不同濃度之氯根離子來源，例如，氯化鈉或另一鈉或氯根離子來源，濃度為約100至約300毫莫耳，例如100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫莫耳，及氯化鉀或另一氯根離子來源，濃度為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25毫莫耳。於某些實施例中，一或多個鈉/氯根離子來源可為相同或不同濃度，其範圍為約0.1-10毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10毫克/毫升或任何介於其間之值。

同理，該液態組成物可包含至少一磷酸根離子來源，例如磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物、磷酸二氫鈉脫水物或另一磷酸根離子來源，濃度為約1至約50毫莫耳或約5至約15毫莫耳，例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫莫耳。於某些實施例中，該液態組成物可包含超過一個相同或不同濃度之磷酸根離子來源，例如，磷酸鈉，磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物、磷酸二氫鈉脫水物或另一磷酸根離子來源，濃度為約1至約50毫莫 耳或約5至約15毫莫耳，例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫莫耳，及不同磷酸根離子來源，選自磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物、磷酸二氫鈉脫水物或另一磷酸根離子來源，濃度為約1至約50毫莫耳或約5至約15毫莫耳，例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫莫耳。於某些實施例中，一或多個磷酸根離子來源可為相同或不同濃度，其範圍為約0.1-1.0毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0毫克/毫升或任何介於其間之值。

於某些實施例中，該液態組成物可包含一至五種或更多種緩衝劑。因此，該液態組成物可包含1、2、3、4或5或更多緩衝劑，包括但不限於，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物。1、2、3、4或5或更多種緩衝劑可為相同或不同濃度。例如，於某些實施例中，第一緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)之濃度可為約100至約300毫莫耳，例如100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫莫耳、或其濃度為約0.1-10毫克/毫升、例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、 9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，第二緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)之濃度可為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，第三緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)之濃度可為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，第四緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)之濃度可為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，第五緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)之濃度可為約1至約25毫莫耳，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25mM，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0毫克/毫升或任何介於其間之值。

該液態組成物亦可包含其他成分，以改善組成物之穩定性或其他特性。例如，適用之穩定劑可包含，但不限於，胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)、亞硫酸氫鈉、檸檬酸鈉或其他檸檬酸鹽等等。於某些實施例中，胺基酸可為具有疏水側鏈之胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸及色胺酸)。於某些實施例中，胺基酸可為D亞型，而於某些實施例中，胺基酸可為L亞型。因此，於某些實施例中，該液態組成物可包含至少一D-或L-胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)之濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升、約0.5至約2.5毫克/毫升或約0.75至約2.25毫克/毫升。於某些實施例中，該液態組成物可包含至少一D胺基酸或L胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)之濃度為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，該液態組成物可包含至少一D胺基酸或L胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)之濃度為約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9或約3.0毫克/毫升或任何介於其間之值。

於某些實施例中，該液態組成物可進一步包含一或多種表面活性劑(例如，如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)或壬苯醇醚等非離子表面活性劑；如多庫酯等陰離子表面活性劑；或如季銨鹽等陽離子表面活性劑)。因此，於某些實施例中，該液態組成物可包含一非離子表面活性劑，包括但不限於聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)或壬苯醇醚。於某些實施例中，該液態組成物可包含一陰離子表面活性劑，包括但不限於多庫酯。於某些實施例中，該液態組成物可包含一陽離子表面活性劑，包括但不限於季銨鹽。於某些實施例中，表面活性劑之濃度可為約0.01%(體積百分濃度)至約5.0%(體積百分濃度)、約0.05%(體積百分濃度)至約2.5%(體積百分濃度)或約0.1%(體積百分濃度)至約1.5%(體積百分濃度)。於某些實施例中，至少一表面活性劑之濃度可為0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0%(體積百分濃度)或任何介於其間之值。於某些實施例中，至少一表面活性劑之濃度可為約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4.0、約4.1、約4.2、 約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9或約5.0%(體積百分濃度)或任何介於其間之值。於某些實施例中，該液態組成物可包含至少一表面活性劑之濃度為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0毫克/毫升或任何介於其間之值。於某些實施例中，該液態組成物可包含至少一表面活性劑，濃度為約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9或約3.0毫克/毫升或任何介於其間之值。

於某些實施例中，該液態組成物可進一步包含一或多種乳化劑(例如，大豆卵磷脂)、濕潤劑、輔藥(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、矽溶膠及澱粉等等)、結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及矽酸鋁鎂等等)、崩解劑(澱粉、L-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及纖維素乙醇酸钙等等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等等)、膨脹劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、黃原膠及瓜爾膠等等)、膨脹佐藥(葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、麩胺酸鹽及精胺酸等等)及/或助溶劑(聚乙二醇、丙二醇等等)。

於某些實施例中，該液態組成物可包含一至五或更多種緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水 物)；一或多種穩定劑(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)；及一或多種表面活性劑(例如，聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)或壬苯醇醚等非離子表面活性劑；如多庫酯等陰離子表面活性劑；或如季銨鹽等陽離子表面活性劑)。於某些實施例中，該液態組成物可包含：(i)第一緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)，濃度為約100至約300毫莫耳，或其濃度為約0.1-10毫克/毫升；(ii)第二緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)，濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升；(iii)第三緩衝劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)，濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升；(iv)第四緩衝劑(例如，氯化鈉，氯化鉀，磷酸鈉，磷酸鉀，磷酸氫二鈉脫水物或磷酸二氫鈉脫水物)，濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升；(v)一或多穩定劑(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、組胺酸、色胺酸、天門冬胺酸或麩胺酸)，濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升；及(vi)一或多種表面活性劑(例如，如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)或壬苯醇醚等非離子表面活性劑；如多庫酯等陰離子表面活性劑；或如季銨鹽等陽離子表面活性劑)，濃度為約0.05%(體積百分濃度)至約2.5%(體積百分濃度)，或其濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升。於某些實施例中，穩定劑可為胺基酸，且於某些實施例中，表面活性劑可為非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯。應知於本發明中，QM1114-DP可例示上述任一實施例。

本發明液態組成物之pH在5.5與8之間。依據一較佳實施例，pH在6.0與7.5之間，例如約6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45或7.5。較佳者，pH在6.6與6.9之間。較佳者，該液態組成物包含水性稀釋劑，更較佳者為水，例如無菌水、注射用水、純水及注射用無菌水。

較佳者，該液態組成物適合用於對患者進行注射，特別是人類患者。肉毒桿菌神經毒素之用量通常表達為小鼠LD50(致死劑量50)單位，定義為小鼠半數致死腹膜內劑量。肉毒桿菌毒素之小鼠半數致死量(MLD50)單位並非標準化單位。確實，市面上不同毒素製造商所用之檢驗在稀釋緩衝劑之選擇上亦不相同。例如DYSPORT®所用之測試係利用明膠磷酸鹽緩衝劑，而BOTOX®所用檢驗係以鹽水為稀釋劑。據信明膠緩衝劑可於LD50檢驗所用之高度稀釋中保護毒素。對比之下，使用鹽水為稀釋劑可能導致若干效力損失。此DYSPORT®檢驗之測試中，一BOTOX®單位相當於約三單位之DYSPORT®或許原因正是在此(Straughan,D.W.,2006,AT LA 34(3),305-313；Hambleton and Pickett,Hambleton,P.,and A.M.Pickett.,1994，Journal of the Royal Society of Medicine 87.11：719)。

較佳者，用於判定小鼠半數致死量之稀釋緩衝劑係明膠磷酸鹽緩衝劑。例如，小鼠半數致死量之決定方式可參見Hambleton,P.et al.Production,purification and toxoiding of Clostridium botulinum type A botulinum.Eds.G.E.Jr Lewis,and P.S.Angel.Academic Press,Inc.,New York,USA,1981,p.248。簡言之，肉毒桿菌毒素樣本連續稀釋於pH 6.5之0.2%(重量體積比)明膠0.07M Na2HP04緩衝劑。重約20克之小鼠群(例如，每組4至8隻小鼠)以稀釋毒素之樣本進行腹膜內注射(例如每隻動物0.5毫升)。選擇稀釋組，例如5個稀釋組，跨越50%致死性劑量。觀察小鼠96小時，並估計半數小鼠致死劑量(MLD50)。

較佳者，本發明液態組成物每毫升包含自4至10000 LD50單位之肉毒桿菌神經毒素，更佳者為每毫升10至200 LD50單位之肉毒桿菌神經毒素，例如每毫升10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200 LD50單位之肉毒桿菌神經毒素。肉毒桿菌神經毒素量亦可以毫微克為單位。

本發明液態組成物之滲透壓為200-400毫渗量/公斤，較佳者為270-310毫渗量/公斤，例如270、275、280、285、290、295、300、305或310毫渗量/公斤，或任何介於其間之值。

III.治療

本發明亦提供用以治療人類受試者中度至重度眉間紋及/或眼角外紋之方法，包含對受試者施用治療有效量之含肉毒桿菌神經毒素液態組成物，藉此減輕中度至重度眉間紋之外觀。該液態組成物可對應於上文段落II中之任一實施例。

於某些實施例中，係對受試者施以1與100單位間之肉毒桿菌毒素。於某些實施例中，係對受試者施以10與75單位間之肉毒桿菌毒素。於某 些實施例中，係對受試者施以25與75單位間之肉毒桿菌毒素。於某些實施例中，係對受試者施以10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100單位之肉毒桿菌毒素。於某些實施例中，係對受試者施以50與250單位間之肉毒桿菌毒素。於某些實施例中，係對受試者施以75與200單位間之肉毒桿菌毒素。於某些實施例中，對受試者施用之液態組成物濃度為每毫升含1至300單位之肉毒桿菌毒素，例如每毫升1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300單位。

於某些實施例中，組成物係以注射方式施用。於某些實施例中，所述注射為真皮下、經皮、皮內或肌肉注射。於某些實施例中，本發明方法包含在眉間區域之多次注射。於某些實施例中，相鄰注射部位係分隔約0.5至10公分。於某些實施例中，相鄰注射部位係分隔約1.5至3公分。

於某些實施例中，注射係施打於臉部各側之鼻眉肌及皺眉肌，且於某些實施例中，注射係以特定順序執行，例如，自鼻眉肌開始，繼而為臉部各側之皺眉肌，自中間向外移動。於某些實施例中，所有注射均位於上眼眶緣上方約1公分且在兩側瞳孔中線內部。

於某些實施例中，本發明之方法進一步包含於注射時在上眼眶緣施加壓力，以最小化神經毒素區域效應之風險。

於某些實施例中，所有注射均位於眉中央或眉弓骨上方至少1公分。

於某些實施例中，組成物可為施用以治療、預防或改善眼角外紋(LCL)。於某些實施例中，治療可包含約三次注射(每一注射部位一針)。例如，治療可包含1、2、3、4或5次注射。注射位置可依據個別受試者之LCL紋路型態調整。取決於個別受試者之紋路型態，若LCL區域之紋路在外眦上方及下方，注射之施打可如圖12A所述，例如。或者，若個別受試者LCL中之紋路主要係在外眦下方，注射之施打可如圖12B所述，例如。於某些實施例中，注射點可在眼輪匝肌之外部，且於適用之情況下，與眼眶緣距離約1-2公分。某些實施例可包含同量(100微升)之三次注射，施打於臉部各側(亦即總共六針)。

於某些實施例中，可使用組成物同時(亦即同一時間)治療、預防或改善GL及LCL。於某些實施例中，治療可包含，例如，同量(100微升)之11次注射(每一注射部位一針)施打於GL區域(五針)及LCL區域(臉部每一側三針)。於某些實施例中，GL及LCL之並行治療可包含5、6、7、8、9、10、11、12、13或14或更多次注射。例如，對於GL，五個注射部位可包含每側皺眉肌兩針，及鼻眉肌一針，而對於LCL，注射位置可依據個別受試者之LCL紋路型態調整。取決於個別受試者之紋路型態，若LCL區域中之紋路在外眦上方及下方，注射之施打可如圖12A所述。或者，若個別受試者在LCL中之紋路主要係在外眦下方，注射之施打可如圖12B所述。於某些實施例中，治療LCL之注射位置可在眼輪匝肌外部，且於適用之情況下，與眼眶緣距離約1-2公分。

於某些實施例中，所述方法係以自約3個月至約6個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。於某些實施例中，所述方法係以約4個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。

本發明之方法導致受試者眉間紋及/或眼角外紋在外觀上暫時減輕。治療效力可經熟悉此技藝人士所知之方法評估。範例評估方法將於下文及實例中說明。

a.眉間紋嚴重度之四分攝影量表：調查員現場評估(GL-ILA)

經驗證之眉間紋嚴重度四分攝影量表包括兩套分級系統：一者為最大程度蹙眉狀態之調查員現場評估，另一者為放鬆狀態之調查員現場評估。此量表代表眉間紋之嚴重度，自無(等級0)、輕度(等級1)、中度(等級2)至重度眉間紋(等級3)。各等級亦附有個人照片及說明文字。調查員接受四分攝影量表，並使用四分攝影量表對篩選時之基準受試者臉部影像(治療前)與所有治療後回訪進行直接現場比較。受試者自行評估眉間紋嚴重度，不受調查員評估影響。要求受試者使用靜態四分類別量表對篩選時最大程度蹙眉時眉間紋基準(治療前)與所有治療後回訪進行評估。

b.全面美觀改善量表(GAIS)

受試者於所有治療後回訪時利用以下分類量表評估其眉間紋最大程度蹙眉時狀態相較於治療前外觀之全面美觀改善情況。

向受試者詢問：「您最大程度蹙眉時眉間紋(雙眉間紋路)之外觀於相較於注射前有何改變？」

指導受試者依據其最大程度蹙眉時眉間紋相對於基準之外觀改變成度選擇最符合其狀態之評等。受試者可比對基準照片以輔助評估。

c.日誌卡

要求受試者於治療後當日(第1天)開始至第7天(第3次研究回訪)在日誌卡上記錄研究治療反應評估。請受試者就以下問題回答「是」或「否」：「注射後至今，您是否覺得眉間紋(雙眉間紋路)外觀改善？」受試者每日填寫日誌卡並於第7天回訪時繳還至研究中心。

d. FACE-Q

FACE-Q係一患者通報成果工具，用以從受試者觀點評估臉部美容程序之體驗與成果。FACE-Q包含超過40張量表，涵蓋四大領域(對臉部外觀滿意度、健康相關生活品質、不良反應及保養程序)。每一領域具有一或多張獨立功能量表。基於本研究之需要以及所治療之症狀，選擇心理學功能量表，由受試者在評估時程中所指定之時點填寫。

e.臉部細紋治療滿意度問卷

問題要求受試者考量最近接受治療之臉部區域。由受試者選擇最符合其對給定陳述同意程度之答案。範例問卷如下。各題均為單選。

總體來說，想想最近一次我透過手術治療的臉部區域...

f.細紋滿意度(SWL)問卷

於基準(治療前)及所有治療後回訪時，請受試者填寫由Galderma所設計之SWL問卷。

g.獨立照片檢視者(IPR)

由三名不知受試者隨機化治療之IPR使用眉間紋嚴重度之四分攝影量表執行各受試者最大程度蹙眉時GL照片之評估。IPR評估係在研究結束時針對所有受試者進行。IPR利用量表比較基準與每次治療後回訪時每名受試者最大程度蹙眉時GL照片。取三位檢視者給分之中位數為IPR分數。IPR與本研究其他任何方面無涉。

實例

實例1中度至極重度眉間紋(GL)之治療

執行多中心隨機化雙盲安慰劑對照研究以評估不同劑量肉毒桿菌神經毒素對於中度至重度上臉部皺紋之治療效果，包括眉間紋(GL)、眼角外紋(LCL)及兼具GL/LCL者。GL患者以4種劑量(10、25、50及75單位)治療。LCL患者以3種劑量(30、60及90單位)治療。GL/LCL兼有之患者以2種劑量(50/60及50/90單位)治療。

第一階段研究調查治療之安全性及耐受性。在此研究中並無重度不良反應(SAE)，且無受試者因AE或任何其他理由退出。大多數AE僅為輕度。所有劑量均安全且在耐受範圍內。

所有劑量之肉毒桿菌神經毒素均均能於最大程度蹙眉及放鬆時夠有效減輕GL嚴重程度長達28天。所有劑量之肉毒桿菌神經毒素均能夠有效減輕LCL嚴重程度多達28天最大程度蹙眉及放鬆時。當結合治療時，所有劑量 大小之肉毒桿菌神經毒素均能夠有效減輕最大程度蹙眉時之GL及LCL嚴重程度長達28天。放鬆時效果較不明顯。

第二階段研究在第14天分別由調查員及受試者評估三種BoNT劑量(30、45及60單位)於治療GL之效力。如圖2所示，相較於安慰劑，所有劑量之肉毒桿菌神經毒素均達成主要目標。治療組之反應率於所有劑量大小均遠高於安慰劑組。

肉毒桿菌神經毒素治療組中最常見之TEAE包括注射部位疼痛(15.9%)、頭痛(10.4%)、上瞼下垂(3.9%)及注射部位腫起(1.3%)。

總結而言，第二階段研究顯示肉毒桿菌神經毒素安全無虞，且於所有劑量均能有效減輕GL。中間值反應持續時間為約6個月，如圖3所示。患者滿意度高。

第三階段研究

眉間紋評估係使用Merz美學嚴重度量表(MAS)於放鬆及最大程度蹙眉時(動態)進行。

主要資格標準包括：

1.年滿18歲，依據受試者及調查員使用MAS(動態)之評估，最大程度蹙眉時具有中度至極重度GL，且使用MAS(放鬆)評估為放鬆時至少具有輕度GL。

2.先前未曾以任何肉毒桿菌神經毒素(BoNT)治療，眉間區域沒有用手分開皮膚仍無法撫平之紋路。

3.先前未曾於眉間區域植入任何永久或半永久材料、玻尿酸或膠原填充物，且在下眼眶緣上方未曾進行臉部外科手術，未於研究期間規劃任何臉部外科手術或美容程序且先前12個月及研究期間未曾在下眼眶緣上方進行剝離性磨皮或化學換膚。

4.無眼瞼或眉毛下垂或弱視歷史。

研究對象總體見下表2。

基準人口統計資料

於基準時，受試者及調查員評估之平均MAS動態分數相仿，但受試者評估之平均MAS放鬆分數高於調查員評估。

主要療效指標

如上表4所示，相較於安慰劑差異，60單位、45單位及30單位肉毒桿菌神經毒素在第14天之MAS動態反應率在兩項主要變因之差異均具有統計學上之顯著性(p<0.001)。

次要療效指標

MAS動態：針對次要效力分析，應答者定義為分別由受試者及調查員使用MAS動態評估，相較於基準，在GL嚴重度具有至少2點減輕之受試者。所有肉毒桿菌神經毒素治療組之受試者評估均進行最多至第6個月。30單位及45單位治療組之調查員評估進行最多至第5個月，60單位治療組之調查員評估則進行最多至第6個月。

MAS放鬆：針對次要效力分析，應答者定義為使用MAS放鬆評估，相較於基準，在GL嚴重度具有至少1點減輕之受試者。所有肉毒桿菌神經毒素治療組之受試者評估均進行最多至第6個月。關於調查員評估，30單位及45單位治療組執行多達第4個月，60單位治療組多達第5個月。

結果：為此研究特別明確定義反應持續時間。反應持續時間(如在此研究中所定義者)係由調查員及受試者分別使用MAS動態進行GL嚴重度評估，其為首次出現至少兩點減少與回歸基準分數間之時間。

在調查員評估方面，30單位及45單位治療組之中位數反應持續時間(如上文所定義者)接近6個月，而60單位治療組中53%具有反應之受試者 並未在第6個月回歸基準。於安慰劑組內，中位數反應持續時間為約3.5個月。

在受試者評估方面，肉毒桿菌神經毒素治療組與安慰劑間之差異並不明顯，肉毒桿菌神經毒素治療組中間值反應持續時間為約6個月，安慰劑治療組為4.5個月。

作用開始(如在此研究中所定義者)係由調查員及受試者分別使用MAS動態進行之GL嚴重度評估，其為首次1點減輕時間相較於基準及首次2點減輕時間相較於基準。

結果顯示，使用調查員及受試者評估時，首次至少1點減輕之時間過程類似於肉毒桿菌神經毒素治療組，中間值為8天。使用調查員及受試者評估時，首次至少2點減輕之時間過程類似於肉毒桿菌神經毒素治療組，中間值為8或9天。

此外，肉毒桿菌神經毒素治療組在所有時點表示「非常滿意」或「滿意」之受試者比例均高於安慰劑組。反向亦然，亦即在肉毒桿菌神經毒素治療組中「不滿意」或「非常不滿意」之受試者比例低於安慰劑組。最高之治療滿意度出現於第1個月。劑量與治療滿意度間並無任何關係。

安全

在此研究中，所有劑量之肉毒桿菌神經毒素均安全且在耐受範圍內。治療期間出現治療相關不良反應(TEAE)與針對其他用於GL治療之毒素所通報者為相似類型。最常見(於所有肉毒桿菌神經毒素治療組中至少1%受試者) 治療相關TEAE為注射部位疼痛、頭痛、上瞼下垂、注射部位腫脹、注射部位搔癢及視力受損。多數治療相關TEAE具有效量對效果趨勢。大多數治療相關TEAE屬於輕度或中度。

治療相關之上瞼下垂出現於：30單位治療組中3名受試者(2.9%)；45單位治療組中4名受試者(3.9%)；60單位治療組中5名受試者(4.9%)。無治療相關TEAE顯示毒素效應展現更遠之延伸。

並未出現治療相關重度不良反應(SAE)。研究中出現四次無關SAE，包括一例產前唐氏症測試陽性(30單位)、一例重度憂鬱(45單位)、一例出現顎裂之活產(45單位)及一例胰臟炎(60單位)。研究期間並無導致退出研究之死亡或AE案例。

總結而言，由第14天之主要效力評估指標證實可確認所有肉毒桿菌神經毒素劑量(30、45及60單位)對照於安慰劑之效力。所有肉毒桿菌神經毒素治療組(73%至91%)於第14天之MAS動態反應率均高於安慰劑(6%至8%)。結果亦證實肉毒桿菌神經毒素能夠有效減輕GL嚴重度。具體而言，在第6個月前受試者於所有時點評估之最大程度蹙眉時效果均高於安慰劑治療，而調查員評估部分，30單位及45單位治療組多達第5個月，60單位治療組多達第6個月。在第6個月前受試者於所有時點評估之放鬆時所有肉毒桿菌神經毒素劑量效果均高於安慰劑治療，而調查員評估部分，30單位及45單位治療組多達第4個月，60單位治療組多達第5個月。使用MAS量表所判定之GL嚴重度減輕開始時間亦顯示類似趨勢，代表此研究中之受試者治療滿意度。

最常見治療相關TEAE為：注射部位疼痛、頭痛、上瞼下垂、注射部位腫脹、注射部位搔癢及視力受損。治療相關TEAE發生率於45單位(33%)及60單位(36%)肉毒桿菌神經毒素劑量組最高。上瞼下垂出現率在此研究中為3%至5%。

無治療相關SAE(研究中出現四次無關SAE，已輸入安全資料庫)，且無人死亡。研究期間並無導致退出研究之AE案例。研究期間共有三例懷孕通報，一例於30單位劑量組，兩例於45單位劑量組。

結果歸納於下表。

實例2-隨機化雙盲安慰劑對照單一治療劑量增量研究，用於評估QM1114-DP對健康男性及女性中度至重度上臉部皺紋受試者之安全及效力

臨床前研究

用以支持第一階段臨床試驗之臨床前藥理學毒物學方案包括臨床前藥理學研究，藉此提供產品對於適應症首次人體測試(FIM)施用之概念驗證。臨床前方案亦包括適當毒物學研究，以支持QM1114-DP首次人體測試施用之安全性。

根據小鼠後肢麻痺檢驗進行QM1114-DP之概念驗證藥理學研究，結果證實產品之肌肉注射(IM)施用與目前行銷之BoNT-A產品同樣在局部注射位點導致部分肌肉麻痺。亦利用小鼠半數致死量檢驗早期版本(BoNT-A效力評估標準檢驗)及小鼠後肢檢驗進行臨床前藥理學研究。

由於使用臨床研究建議劑量對特定臉部肌肉進行單一IM施用並不致造成對產品之系統性暴露，故而此研究中並未包含QM1114-DP之藥理學或藥物動力學安全研究。此外，BoNT-A會以高親和力結合局部注射位點之神經突觸(Montecucco et al.,2004)。因此，產品之所有代謝及排除均將發生於局部注射位點。

QM1114-DP之總體毒物學研究包括使用維斯塔爾大鼠及米格魯實驗犬之前導單一IM劑量施用毒性研究。此等非GLP(優良實驗室實務)研究之目的在於判定QM1114-DP最大耐受劑量，以利為樞紐GLP毒物學研究設定適當劑量。前導毒物學研究之結果明確證實維斯塔爾大鼠較實驗犬更易受 QM1114-DP之毒性效應所影響，因此樞紐GLP毒物學研究僅使用維斯塔爾大鼠進行。

在此並未另就QM1114-DP進行局部耐受性研究，而是在使用維斯塔爾大鼠之樞紐GLP毒物學研究過程中針對局部注射位點之臨床觀察及組織病理學進行審慎評估。此等顯示產品耐受性問題之額外觀察並未獲得任何非預期之資料。

臨床研究

本臨床研究之實例1(僅GL)評估10、25、50及75單位QM1114-DP之安全及耐受性(43QM1302[n=30])。共計23名受試者通報48件不良反應(AE)，皆非嚴重反應且大多數僅屬輕度。16名受試者之32件AE經調查員判定為治療相關。在32件治療相關AE中，大多數(17件)屬於75單位QM1114-DP劑量，且一般疾患及施用部位發生皮膚與皮下組織疾患為最常見之通報AE。眼部疾患、一般疾患與施用部位症狀以及皮膚與皮下組織疾患之頻率顯見與劑量有關。至於例如視力疲勞等眼部疾患，10單位及25單位QM1114-DP劑量並無任何受試者通報；但50單位及75單位QM1114-DP劑量之眼部疾患頻率略有增加。一般疾患及施用部位症狀亦可見相同趨勢。除卻以上趨勢，所有治療均未有具臨床意義之安全發現，包括臨床實驗室數值、生命徵象、身體檢查及心電圖(ECG)參數。

效力

於本臨床研究43QM1302(n=30)之第一部分中，使用Merz 5分相 片量表(Merz美學量表：MAS)由調查員及受試者對放鬆及最大程度蹙眉時眉間區域紋路嚴重度進行評估，以判定10、25、50及75單位QM1114-DP之效力。量表採用以下GL嚴重度等級：0(無)、1(輕度)、2(中度)、3(重度)及4(極重度)。效力分析顯示QM1114-DP在所有劑量下均能於多達28天之期間有效減輕最大程度蹙眉時GL嚴重度，優於安慰劑治療組之受試者結果。根據調查員及受試者評估，有效治療組之放鬆時GL嚴重度較安慰劑治療組降低。效力持續多達28天。受試者評估之GL滿意度顯示，在有效治療組中，除一名受試者外之其他所有受試者於第28天過程中均對治療感到非常滿意或滿意。此外，在所有劑量下，直至第28天仍可達到顯著之紋路嚴重度減輕。總結而言，效力資料顯示QM1114-DP於所有劑量能夠有效減輕大蹙眉時GL嚴重度最，優於安慰劑治療組之受試者結果。

在此範例中所揭示之研究前，並未曾有對QM1114-DP於減輕眼角外紋紋路嚴重度效力進行之研究。

研究目的

主要目的：評估QM1114-DP於不同劑量之安全及耐受性。

次要目的：評估QM1114-DP於不同劑量下暫時改善眉間紋(GL)及眼角外紋(LCL)之效力；並QM1114-DP於不同劑量下暫時改善GL及LCL兩者之效力。

研究療效指標

安全：AE之發生率及嚴重度。

效力：

調查員使用Merz美學量表(MAS)LCL-動態經由現場評估對最大程度微笑時LCL嚴重度進行長達至第28天(第4週)之評等；

調查員使用MAS LCL-放鬆(靜態)經由現場評估對放鬆時LCL嚴重度進行長達至第28天(第4週)之評等；

受試者使用MAS LCL-動態經由現場評估對最大程度微笑時LCL嚴重度進行長達至第28天(第4週)之評等；

受試者使用MAS LCL-放鬆(靜態)經由現場評估對放鬆時LCL嚴重度進行長達至第28天(第4週)之評等；且

受試者使用四分評等量表進行長達至第28天(第4週)之滿意度評估。

探索：

調查員使用MAS LCL-動態經由現場評估對最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止或最長為6個月；

調查員使用MAS LCL-放鬆經由現場評估對放鬆時LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止或最長為6個月；

受試者使用MAS LCL-動態經由現場評估對最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止或最長為6個月；

受試者使用MAS LCL-放鬆經由現場評估對放鬆時LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止或最長為6個月；及

受試者使用四分評等量表進行滿意度評估。

參與此研究探索階段之受試者每個月至臨床藥理學單位(CPU)報到。此實例不包括探索療效指標。

調查研究計畫

整體研究設計與計畫

此臨床第一階段研究實例僅針對LCL。第一階段研究亦包括在另一部分(群體1-4)中，以漸增劑量治療GL，如先前所述。以獨立階段(群體8及9)評估GL與LCL同時治療之結果另示於實例3。

研究為隨機化雙盲安慰劑對照設計，用以評估A型肉毒桿菌毒素(QM1114-DP；有效)以增加劑量施用於18至65歲健康男性及女性中度至重度LCL受試者之安全性及效力。總計24名受試者分為3個群體(群體5、6及7)，每一群體8名受試者(6名有效劑：2名安慰劑)。

於每名健康受試者於簽署ICF前先行給予口頭(由研究醫師提供)及書面資訊。受試者在第1天研究治療前之28天內接受資格篩選，並出席研究回訪以進行安全及效力評估，直到第28天(第4週)之追蹤回訪。所有受試者於第-1天進入CPU並在第1天給藥前之當日停留過夜。每一劑量大小均設置前哨組以盡量降低受試者風險。據此，群體5、6及7之前兩名受試者(1名有效劑，1名安慰劑)必須住院較長時間。上述受試者於第-1天進入CPU，在第1天接受治療，第2天離開CPU，而後出席研究回訪直到第28天(第4週)之追蹤回訪。研究包含以下到訪：篩選、第-1天、第1、2、3、7、14、21及28天。

調查員及受試者在篩選時、治療前及所有治療後回訪時使用Merz量表LCL動態及放鬆評估LCL外觀。受試者亦於所有治療後回訪時使用四分評等量表評估其對於LCL外觀之滿意度(Ascher et al.,2009)。

安排受試者隨機接受一次研究藥物治療(QM1114-DP或安慰劑)。每次治療包括三次同量(100微升)注射，施打於臉部各側。注射位置依據個別受試者之LCL紋路型態調整。所有案例之注射點均在眼輪匝肌外部，且在適用之情況下，在距離眼眶緣約1-2公分處。

QM1114-DP劑量為：

群體5，劑量1：每一注射位點5單位QM1114-DP(每次治療總計30單位)；

群體6，劑量2：每一注射位點10單位QM1114-DP(每次治療總計60單位)；及

群體7，劑量3：每一注射位點15單位QM1114-DP(每次治療總計90單位)。

此研究中所進行之程序及評估依研究回訪列示於表12。臨床研究包括篩選及長達至第4週(追蹤)回訪。若經調查員評估，計分(最大程度微笑)已回歸基準，受試者於第28天(第4週)最後一次回訪CPU。於此時，依據此等受試者之主要療效指標完成研究。於第28天(第4週)經調查員評估其紋路嚴重度分數(最大程度微笑)並未回歸基準之受試者則繼續參與此研究之探索階段， 並持續每個月回訪CPU，直到紋路計分回歸基準為止。效力探索追蹤之資料將另行報告，並不納入此次CSR。

此研究採用隨機化安慰劑對照設計以評估QM1114-DP在不同劑量下之安全性及耐受性，並評估QM1114-DP在不同劑量下暫時改善左右側外眦區域臉部紋路之效力。透過選擇標準之設定確保獲選參與研究之受試者為罹患任何疾病。

研究對象選擇

使受試者於研究開始前28天內完成如表12所示之篩選程序。

^d於給藥前提供一清淡餐點。在所有其他於內部期間之時候，標準化餐點皆於標準單位時間內食用。

^e所有受試者皆於第-1天早晨住院治療。在群體5、6、7的前哨組之受試者會住院治療直至第2天。所有其他受試者在第1天離開CPU。

^f第一周允許給就診日±1天的彈性，從第二周起允許給就診日±2天。

^g如效力分數(調查員現場評估，最大程度微笑)並未在第四周回歸基準值，受試者須參與每月一次在CPU之探索追蹤直至分數回歸到基準值(於最大程度微笑經調查員評估)。對該等分數回歸基準值之受試者，第四周會是他們最後一次至CPU就診。

納入條件

研究中第二部分納入資格要求每一受試者符合以下所有條件：

健康男性或女性，篩選時年齡介於18與65歲(包含)之間。

先前未曾接受BoNT-A或B治療。

於最大程度微笑時臉部兩側具有中度至重度(等級2或3)LCL，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS LCL-動態)所判定者。

於放鬆時臉部兩側具有輕度至重度(等級1、2或3)LCL，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS LCL-放鬆)所判定者。

受試者同意使用可接受避孕法之一。

能夠理解並遵循實驗規範要求，且在經歷任何研究相關程序前已簽署ICF。

於篩選到訪或至CPU報到時所執行之醫療史、身體檢查或其他評估判定並無具臨床顯著性之疾病或或異常實驗室、ECG或生命徵象數值。

排除條件

若受試者具有以下任一條件則不具參與此研究之資格：

先前曾接受BoNT-A或B治療。

在LCL區域具有以手撐開皮膚亦無法實質拉平之紋路。

曾於LCL紋路區域接受任何永久或半永久材料植入或真皮填入物治療。

基準到訪前14天內LCL區域曾有感染。

曾發生眼瞼或眉毛下垂。

具有乾眼、浮凸眼袋或早晨眼瞼浮腫。

具有癌性或癌前器官損害、現行或慢性皮膚病、發炎或相關症狀，包括眉間區域內或附近之傷疤。

先前曾接受臉部整容手術(例如，眼皮手術、眼窩手術、臉部拉提，提眉手術、眼瞼拉提或眉毛手術)。

此研究篩選前6個月內曾接受臉部雷射或光療、微晶換膚或淺層嫩膚。

曾有臉部神經麻痺病史。

研究藥物施用前7天內曾使用訴求抗皺功效之局部製劑，或計畫於研究時使用此等製劑。

受試者規劃在研究期間接受臉部整容手術或美容程序。

注射當日前14天內曾出現類流感併發症狀。

目前接受或曾經接受胺基醣苷類抗生素療法、箭毒類藥物、奎尼丁、琥珀膽鹼、多粘菌素、乙醯膽鹼酯脢、硫酸鎂或林克醯胺類抗生素。任何其他處方或非處方藥物治療，凡對對受試者安全性或研究資料完整性並無負面影響者，調查員均可酌情准予。

處於懷孕或授乳狀態(可能分娩之女性受試者必須在隨機選擇前取得懷孕測試陰性結果[血清])。

針對以下藥物濫用之尿液藥物篩檢呈陽性結果：鴉片劑、巴比妥酸鹽類、可卡因代謝物、美沙酮、苯二氮平類及大麻素或安非他命。

具有酗酒或藥物濫用之歷史或臨床證據。酒精濫用定義為女性每週固定攝入超過14單位，男性21單位(使用酒精追蹤程式nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx)；藥物濫用定義為強迫反覆及/或長期使用藥物或其他物質，不論是否出現使用相關問題且/或若停止或減少用量將導致戒斷症狀者。

於包含HBsAG(B型肝炎表面抗原)、抗HCV(C型肝炎病毒抗體)及人類免疫不全病毒(HIV)之B型肝炎篩檢呈現陽性結果。

曾發生吞嚥困難、誤吸或吸入性肺炎。

曾罹患出血性疾患。

曾罹患可能影響研究結果之自體免疫疾病。

目前罹有可能影響安全或研究結果評估之多重系統疾病；包括，但不限於，具臨床上顯著意義之心血管、呼吸道、肝/膽、腎臟、腸胃、內分泌、精神病學或神經病學疾患。

曾罹患重症肌無力或其他神經傳遞疾病。

罹有可能影響受試者治療結果之神經肌肉疾患。

在此研究篩選前90天期間曾接受任何試驗用藥品。

每日吸菸量超過10支短菸或等量菸草且於CPU內無法停止吸菸。

具有任何經主調查員(PI)認定可能影響受試者安全或使受試者無法完成研究之條件。

無法與調查員可靠溝通。

為蔬食、素食或具有與研究標準化菜單衝突之醫療飲食限制之受試者。

受試者自治療或評估中之排除

AE之劃分係依據美國國家癌症研究所通用術語標準(NCI CTC，4.0版)之標準毒性分級。此係由於上述標準為目前唯一可用之標準化全面性準 則且經證實適用於第一階段研究之健康志願者。研究使用當地實驗室標準數值。分級前一律先重複異常實驗室及其他測試一確保一致性並排除技術錯誤。於評估異常是否構成藥物相關毒性及分級(若適用)時，一律將實驗室參數與其他測量之日變化量以及基準狀態與症狀(例如吉爾波特症候群)納入考量。

不良反應之通用術語標準(CTCAE)對於等級I至V提供基於此總體指導方針之各AE嚴重度詳細臨床說明。等級定義說明如下：

等級I：輕度；無症狀或輕度症狀；僅給予臨床或診斷觀察；無需介入。

等級II：中度；提供最低限度、局部或非侵入性介入；限制年齡相當工具性ADL*。

*工具性日常生活活動能力(ADL)意指製作餐點、購買雜貨或衣物、使用電話、管理金錢等等。

等級III：重度或具醫學上顯著性但無立即生命危險；需要住院治療或長期住院治療；致使受試者失能；限制自我照顧ADL**。

**自我照顧ADL意指洗澡、穿脫衣物、自行進食、使用馬桶、服藥且非臥床不起。

等級IV：危及生命之後果；需要緊急介入。

等級V：與AE相關之死亡。

臨床實驗之AE標準強度分級與CTCAE標準及其解釋相符：等級I：輕度、等級II：中度、等級III：重度或具醫學上顯著性但無立即生命危險，可能構成嚴重不良反應(SAE)/疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)。等級IV及V構成SAE/SUSAR。

若發生可能肇因於IMP之特定不良反應，即停止研究。

受試者退出

依據赫爾辛基宣言，受試者可隨時退出，唯一旦治療或給藥發生，應盡力嘗試繼續評估以確保受試者安全。受試者退出之具體理由為：

受試者自願中斷，受試者可隨時決定中斷對於研究之參與。

經調查員及/或發起人判定嚴重不符規範或對於研究規範之重大偏差錯誤納入，亦即事後發現受試者於納入時不符研究所要求之資格標準其他由PI判定之理由。

受試者可隨時退出研究，不影響其權益(撤銷同意)。研究單位將請求決定退出之受試者說明理由及是否出現AE。若可能，在給藥後至完成第4週回訪前退出研究之受試者由PI或代表當面查看並經歷為追蹤回訪排定之評估及程序。盡可能追蹤AE直到解決、回歸基準或若確認AE出於非關研究之原因時則待AE情況穩定為止。

受試者之替換

為評估特定QM1114-DP或安慰劑劑量之安全性及耐受性(治療後7天)，各群體必須達成規劃人數之受試者。若完成受試者人數低於特定群體之最低要求，為做出增加劑量之決定劑量增量，發起人及PI得決定替換此等受試者且該等受試者據此於劑量增加前先行接受治療及評估。

治療

施予之治療

受試者於LCL區域接受一次30單位、60單位或90單位之QM1114-DP或同量(100微升)安慰劑之治療。每次治療包括三次注射(每一注射部位一次注射)。注射位置依據個別受試者之LCL紋路型態調整。取決於個別受試者之紋路型態，若LCL區域內之紋路位在外眦上方及下方，注射之施打如圖12A所述。或者，若個別受試者LCL中之紋路主要位在外眦下方，則注射之施打如圖12B所述。所有案例之注射點均在眼輪匝肌外部且於適用情況下，距離眼眶緣約1-2公分處。

將受試者分配至治療組

受試者簽署研究知情同意書後進入篩選程序，在此期間以其獨特RPL ID號碼(RPL志願者資料庫識別號碼)及篩選編號識別身分。

符合資格標準之受試者在第1天上午給藥前先取得受試者編號。受試者編號為201至208(群體5)、221至228(群體6)及241至248(群體7)。受試者編號依序連續編列且對應於電腦產生隨機化清單上之數字，治療順序即依 此清單決定。若有受試者退出研究，其受試者編號不重複使用，且該名受試者不可再次加入研究。

劑量選擇

任何首次進入臨床研究之BoNT-A新藥於判斷FIM方法時必須利用現有同血清型及來源藥物之可得臨床知識。

對於LCL適應症之開始劑量為每針5單位(總計30單位)，而後劑量增加(SRC決定後)至每針10單位(總計60單位)，再增加至每針15單位(總計90單位)。研究所用最大LCL治療劑量係基於先前研究，其中係將15、30及45單位之BoNT施用於各側以治療LCL(總計施打30、60及90單位)。研究中使用之所有劑量均具有類似之治療期間AE發生率。

劑量時點之選擇

在此研究中，受試者於研究第1天上午接受30、60或90單位之QM1114-DP或安慰劑治療一次。

研究程序

篩選、研究天數及追蹤請參閱表12。

所有取得之研究測量值將於下文說明。

若經檢視個別受試者之安全資料後發現安全疑慮，可採取額外生命徵象、ECG記錄及/或實驗室安全樣本。研究期間抽取之總血量應不超過受試者每人300毫升。

生命徵象

血壓、心跳率、鼓室溫度及呼吸率

使用具有適當臂圍之半自動BP記錄裝置(Critikon Dinamap®監視器)測量仰臥血壓(BP)及心率(HR)。測量呼吸率時，要求受試者先仰臥至少10分鐘再行測量。個別測量之時機如研究流程圖所示(表12)。研究中執行所有測量之時機可能基於對安全性及耐受性資料之持續檢視而改變。於研究流程圖(表12)所指定之時點使用自動體溫計測量(單次測量)體溫(鼓室)攝氏度數。PI或代表可酌情決定是否出於安全考量而採取額外評估。

ECG測量

使用GE Marquette MAC1200®/MAC1200ST®記錄器經由固網連線至MUSE®心臟病學資訊系統(MUSE)之記錄12導程三重ECG。研究過程中記錄之所有ECG均以電子方式儲存於MUSE資訊系統。僅有以電子方式記錄之ECG為可用於安全評估以外其他目的之有效ECG。ECG列印報表存檔於受試者CRF以供醫療安全檢視。

所有受試者應盡可能使用同一記錄器。每台ECG記錄器均設定為所需技術規格且包含辨識記錄所需之資訊。每一ECG記錄均載有明確識別資料(受試者ID、對應於給藥之排定時間及實際ECG記錄時間)。

按照研究流程圖(表12)所示時點，要求受試者以仰臥姿勢休息至少10分鐘之後，製作12導程ECG記錄。受試者於ECG記錄期間避免改變姿勢且臨床工作人員確保受試者在ECG記錄過程中為清醒狀態。

所有紀錄之ECG交由研究醫師持續檢視，且將檢視報告書面記錄於CRF中。若受試者於任一階段顯示ECG異常，製作額外安全記錄(包括使用5或12導程Holter設備)，並視需要追蹤異常狀況至解決為止。

研究過程中所有測量之時機可能基於對安全性及耐受性資料之持續檢視而改變。

臨床實驗室安全測量

臨床實驗室安全參數列示於下表13。

血液學及生物化學

依照研究流程圖(表12)中所制定之時間採取用於決定血液學及生物化學參數之血液樣本。資料及收集時間記錄於適當CRF。於TDL使用慣例方法進行分析。用於決定標準血液學參數之血液樣本採集於4毫升K3 EDTA管中，用於決定標準生物化學參數之血液樣本採集於5毫升血清分離器管(SST)中。

若實驗室數值超出參考上下限且可能具有臨床顯著性時，即重複進行測試。若受試者經重複採樣仍確認具有臨床顯著性則不予納入，若已經納入，可能不繼續參與研究且/或追蹤直到標準化或由調查員或代表視需要決定追蹤時間長度。

血清學

血清學測試詳情如研究流程圖(表12)所示。於篩選到訪時，所有受試者接受表13所列參數測試。此係為保障研究人員安全且測試結果並不輸入研究資料庫。若受試者於任一測試出現陽性結果，應轉介其接受進一步檢查，且不將之納入研究。血清學測試分析與臨床化學係使用相同血液樣本(採集於5毫升SST管)。樣本交由TDL進行分析。

β-HCG

為排除懷孕受試者，依照表12所列詳情及於受試者疑似懷孕時進行血清β-HCG血液樣本檢驗。所有於懷孕測試呈現陽性結果之受試者均予以排除或使其退出研究。

驗尿

依照研究流程圖(表12)中所制定之時間採取用於決定尿液分析參數之尿液樣本。使用尿液試紙法以RPL依照表13所列出之參數進行尿液分析。若出現具臨床上顯著意義之陽性測試結果，可視需要利用TDL對沉積物及/或培養物進行顯微檢查。

藥物濫用

依照表12所列出之時點於RPL進行尿液測試以判斷有無藥物濫用情形。若受試者未能通過藥物濫用篩檢，則應排除於研究之外。僅有在出於方法方面之原因而認定結果為假陽性時方重複進行藥物篩檢。邊界陽性結果，除非出於先前病症，否則視為陽性，且該名受試者不納入研究。若受試者係因例如流感/感冒藥物等藥物治療而呈現陽性，且該名受試者仍在篩選範圍內，則重複執行藥物篩檢。測試結果並不輸入資料庫。

酒精呼氣測試

使用酒精測試器進行酒精呼氣測試(時點見研究流程圖表12)。此測試之結果並不輸入臨床研究資料庫。若受試者於酒精呼氣測試中呈現陽性結果，則不納入研究。

身體檢查、身高及體重

個人檢查之時點如研究流程圖(表12)所示。篩選及追蹤時(第28天)執行之身體檢查包括以下項目之全身檢查：整體外觀、皮膚、頭部、頸部、淋巴結、甲狀腺、腹部、肌肉骨骼、心血管、呼吸道及神經系統。

第-1天執行之身體檢查為基本檢查，主要針對篩選以後發生之改變。

身高測量單位為公分，體重為公斤。測量時要求受試者穿著輕薄衣物並脫鞋，所有測量均使用經校準之度量器具。依據身高體重計得身體質量指數(BMI)。

重點式身體檢查

使用標準化計分系統執行眼部及臉部重點式身體檢查(時點見表12)，監控局部發熱、發癢、疼痛、水腫/硬化、紅斑及挫傷。計分系統如下：

輕微改變；或

中度改變。

效力評估

於研究流程圖(表12)中指定之時點執行效力評估。

調查員與受試者之紋路嚴重度評估

每次回訪時，調查員及受試者各自就「放鬆時」及「最大程度微笑時」之受試者紋路嚴重度進行評等。調查員使用MAS LCL動態及放鬆依據以下等級評估紋路(使用高解析度照片為量表分級指引)：

受試者之滿意度評估

於每次治療後回訪時，受試者使用以下四分評等量表評估其對於治療之滿意度：

照相

於研究中指定之時點拍攝標準化數位照片

流程圖(表12)。照片僅用於顯示IMP效果，並不用於評估效力。要求受試者於抵達診間前或在診間或在拍照前卸除所有彩妝。

拍攝以下照片：

全臉放鬆狀態(不笑)；及

LCL區域照片(一張最大程度微笑，一張放鬆)。

樣本收集

臨床免疫原性檢驗：用於測量QM1114-DP中和性抗體之檢驗將於日後制定。於研究流程圖(表12)所指定之時點採集血液樣本，並在可進行檢驗時測量抗體。

不良反應

AE、不良藥物反應(ADR)、SAE及疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)之定義如下所述。所有涉及臨床研究執行之工作人員均必須熟悉本段內容。

定義：

不良反應(AE)-AE是指接觸藥物產品期間或之後產生之不良醫學狀態發展或既有醫學狀態惡化現象，不論是否視為肇因於產品。不良醫學狀態可為症狀(例如噁心、胸痛)、徵象(例如心跳過速、肝腫大)或異常檢驗結果(例如實驗室發現、ECG)。在臨床研究中，AE可包括自知情同意書簽署之日起直到其對研究之參與結束為止，此期間任何時候發生之不良醫學狀態，結束參與意指受試者中斷或完成研究(第28天)。

由調查員評估AE之因果性(亦即與研究治療之關係)，其填寫相關案例報告時，必須就以下問題回答「是」或「否」-「您是否認為此事件合理可能是由以下任一者造成-研究藥物治療-其他藥物治療？」。

可能與任何研究相關之SAE亦應通報。

不良藥物反應(ADR)-ADR是指任何至少合理可能與IMP有因果關係之AE。

嚴重不良反應(SAE)-SAE係是指發生於任何研究階段(亦即導入、治療、洗脫及/或追蹤)，於任何IMP或安慰劑劑量，而符合以下一或多項條件之AE：

導致死亡。

危及生命。

需要入院治療或延長目前之住院治療。

導致持久且嚴重之失能或傷殘。

係一先天異常或天生缺陷。

係一可能危及受試者或可能需要醫療介入以防止上列結果之重大醫療事件。

以與非嚴重AE相同之方式評估SAE之因果性(亦即與研究治療之關係)。可能與任何研究相關之SAE亦應通報。

疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)-SUSAR是指任何至少合理可能與IMP具有因果關係但未列於調查員手冊及/或產品特性摘要中之SAE。

測量適當性

在此研究中所用之所有效力及安全度量均為標準、廣泛使用且公認為可靠準確者。

效力資料分析

效力評估使用經驗證之5分MAS及受試者滿意度評等量表。按照時點及治療組於放鬆時及於最大程度微笑時時區分，使用描述統計(n、平均數、SD、最小值、中間值及最大值)歸納效力資料。

分別針對調查員及受試者就放鬆時及最大程度蹙眉/微笑時紋路嚴重度之評估量表，就相較於基準之改變，使用重複測量模型(混合模型)進行評估。使用SAS PROC MIXED執行分析。混合模型包括治療、時間、做為為固定效果之治療與時間相互影響以及做為共變量之基準測量。模型及關聯資料受試者識別組中之重複效果。基準定義為第-1天。

基於混合模型，列出各劑量組不同天之最小平方平均數，以及不同天不同劑量間之差異連同95%信賴區間。

每一群體樣本大小n=8受試者足供判定對健康男性及女性受試者暫時改善LCL區域臉部紋路之QM1114-DP單一劑量安全性及耐受性。

研究對象

於此研究中，依據CSP對24名健康受試者(6男18女)進行隨機化安排及給藥。所有人均完成研究且用於分析安全性及效力。

人口統計參數之描述統計示於下表16。二十三(23)名受試者為高加索人，一名非裔黑人，各群體平均年齡介於42.2與51.0歲(包含)之間。十八(18)名受試者為女性，6名男性。所有受試者之平均體重範圍為66.8-71.7公斤，且BMI平均為24.0-26.4kg/m2。於進入研究時，就受試者之醫療或手術歷史並無具臨床上顯著意義之發現。研究期間於個別受試者之身體檢查亦無特殊發現。

效力評估

於效力分析中，全部受試者(24人)均接受單一劑量之QM1114-DP或安慰劑，並記錄給藥後效力資料。

此研究目的之一在於評估QM1114-DP於不同劑量下暫時改善外眦區域臉部紋路之效力。圖13及圖14顯示由調查員及受試者在受試者放鬆及於最大程度微笑時時所評等之左右側外眦區域平均紋路分數，依治療組區分。調查員及受試者於受試者放鬆及於最大程度微笑時時評估紋路嚴重度之各劑量組模型化統計資料列示於表17至表20。使用供調查員及受試者評估紋路嚴重度之經驗證MAS進行效力評估。量表採用以下嚴重度等級：0(無)、1(輕度)、2(中度)、3(重度)及4(極重度)。

放鬆時紋路嚴重度

效力資料顯示使用QM1114-DP後，根據調查員及受試者之評估，有效治療組放鬆時LCL嚴重度相較於安慰劑治療組降低(圖13及圖14)。自第2天起，30及60單位QM1114-DP劑量使LCL紋路嚴重度之明顯改變。

在90單位QM1114-DP劑量方面，紋路嚴重度開始減輕之時間為第3天至第7天之間。調查員之紋路嚴重度評估顯示此劑量於第21天至第28天之間達到放鬆時最大紋路改善效果。若最大效果達成於第21天，效果可維持直至第28天。在受試者之紋路嚴重度評估中，最大效果較快達成。此點可見於左側LCL區域紋路嚴重度。左側區域紋路嚴重度之受試者評估顯示，就30及90單位QM1114-DP劑量而言，最大效果達成於第14天(MAS上平均分數0.7[30單位QM1114-DP]及1.0[90單位QM1114-DP])。60單位QM1114-DP劑量於第7天達到最大效果(MAS上平均分數0.5)，且此效果可維持直至第28天。至第28天，30單位QM1114-DP治療組受試者之MAS上平均分數為0.7，60單位QM1114-DP治療組受試者之MAS上平均分數為0.2-0.8。至第28天，90單位QM1114-DP治療組之受試者平均MAS值為0.8-1.0。

最大程度微笑時紋路嚴重度

類似減少趨勢亦可見於調查員及受試者之最大程度微笑時LCL嚴重度評估(圖13及圖14)。根據調查員針對有效治療組之最大程度微笑時LCL嚴重度評估，LCL嚴重度自第2天開始降低(圖13)。類似型態亦可見於受試者之紋路嚴重度評估(圖14)。根據調查員評估，30單位QM1114-DP劑量之最大 效果(MAS上平均分數1.0)在第14天達成。60單位QM1114-DP劑量於第7天達到最大效果(MAS上平均分數0.7[左側LCL]及0.8[右側LCL])且直至第28天仍有些許效果(MAS上平均分數為1.0[左側LCL]及0.8[右側LCL])。最大效果在90單位QM1114-DP劑量方面於第7天(MAS上平均分數1.3[左側LCL])及第21天(MAS上平均分數1.2[右側LCL])達成。此趨勢亦可見於受試者之紋路嚴重度評估，不同處在於對所有受試者之最大效果(MAS上平均分數0.7-1.5)達成於第28天。至第28天，30單位QM1114-DP治療組受試者之MAS上平均分數為1.0，60單位QM1114-DP治療組受試者之MAS上平均分數為0.7-1.0。至第28天，90單位QM1114-DP治療組受試者之平均MAS分數值為1.2-1.5。

受試者滿意度評估

於每次治療後回訪時，受試者使用四分評等量表評估其對於治療使之滿意度。量表採用以下滿意度等級：0(非常滿意)、1(滿意)、2(不滿意)及3(非常不滿意)。

受試者滿意度評估顯示除30單位QM1114-DP治療組一名受試者

(受試者208於第2天)表示對治療不滿意，及90單位治療組中一名受試者(受試者246於第7天及第14天)表示對治療非常不滿意之外，30、60及90單位QM1114-DP治療組之所有受試者自第2天至第28天均對治療表示非常滿意或滿意。在安慰劑治療組中，2至3名受試者自第2天至第28天之每次研究回訪皆對於治療效果表示非常不滿意或不滿意。對安慰劑治療效果非常不滿意或不滿意之最高受試者比例(50%)出現於第2天、第3天及第21天。

混合模型分析

分別針對調查員及受試者就放鬆及於最大程度微笑時時紋路嚴重度之評估量表，就相較於基準之改變，使用重複測量模型(混合模型)進行評估。調查員之紋路嚴重度評估(不同天不同劑量間之差異)示於表17-18(放鬆及於最大程度微笑時)。受試者之紋路嚴重度評估(不同天不同劑量間之差異)示於表19-20(放鬆及於最大程度微笑時)。本段所分析及呈現之變量與調查員及受試者分別就放鬆及於最大程度微笑時時之紋路嚴重度量表評估中之基準不同。

調查員對左右側外眦區域紋路在最大程度微笑時之評估顯示，自第3天至第28天，30、60及90單位QM1114-DP治療組平均MAS分數相較於基準之改變與安慰劑治療組之分數對照(表17)可展現出統計學上顯著差異(P

0.05)。在受試者最大程度微笑時臉部左右側紋路評估(表19)方面，30及60單位QM1114-DP治療組來自安慰劑之統計上顯著差異(P

0.05)出現於第3天或第1週至第28天。對比之下，90單位QM1114-DP治療組相較於安慰劑治療組左側LCL並未出現統計學上顯著分數。然而，右側LCL於第28天在90單位QM1114-DP治療組出現相較於安慰劑之統計學上顯著結果(P=0.012)。

調查員對外眦區域紋路在放鬆時之評估顯示30單位QM1114-DP治療組LCL(左側及右側)分數自第1週至第4週(第28天)起即相較於安慰劑治療組分數展現統計上之顯著性(P

0.05)。除第28天(左側LCL)以外，60單位QM1114-DP治療組自第1週至第4週亦出現類似結果。相較於最大劑量(90單位QM1114-DP治療組)安慰劑分數，自第3天(右側LCL)或第1週(左側LCL)至第4週之分數就統計方面而言亦有不同(P

0.05)(表18)。

就受試者於放送時之紋路評估而言，分數30單位及60單位QM1114-DP治療組自第3天至第28天相較於右側LCL右側安慰劑組分數展現統計學上之顯著性(P

0.05)(表20B)。除第3天(60單位QM1114-DP治療組)及第1週(30單位QM1114-DP治療組)外，30單位及60單位QM1114-DP治療組自第3天至第28天亦相較於LCL左側安慰劑組展現具統計學上顯著性之分數(表20A)。90單位QM1114-DP治療組結果不同。就臉部右側LCL而言，紋路嚴重度之統計學上顯著分數出現於第14天至第28天(表20B)。對比之下，左側LCL對照於安慰劑之統計學上顯著分數僅出現於第14天及第28天。

效力結論

除LCL(90單位QM1114-DP治療組)受試者評估外，根據調查員及受試者LCL最大程度微笑時評估所得之效力結果明確證實，對照於安慰劑治療組之受試者評估，QM1114-DP能夠有效減輕最大程度微笑時LCL嚴重度。紋路嚴重度減輕效果維持至追蹤(第28天)。同理，根據調查員及受試者之評估，有效治療組在放鬆時LCL嚴重度上減輕效果高於安慰劑治療組，但有些許例外。受試者LCL滿意度評估顯示，除兩名受試者外，有效治療組之所有受試者直至第28天均對治療感到非常滿意或滿意。在安慰劑治療組中，至多50%受試者對治療感到不滿意或非常不滿意。

安全評估

在安全分析中，24名受試者全部接受單一劑量之隨機化研究藥物治療。

六名受試者接受30單位之QM1114-DP，六名受試者接受60單位之QM1114-DP，六名受試者接受90單位之最大劑量。六名受試者接受安慰劑治療。

就AE分析之目的而言，本段主要針對在治療期間產生之AE，亦即於IMP開始給藥後發生者，及ADR，亦即至少合理可能與IMP具有因果關係者。研究期間未出現SAE通報，無SUSAR，且並無受試者因安全理由而退出研究。

依治療組劃分之AE概況示於表21。各劑量均有AE通報。於24人中有18人(75.0%)共通報44件AE，其中31件由24人中15人(62.5%)所通報之AE經調查員判定為可能或很可能與治療相關。30單位QM1114-DP之6名受試者中有5人共通報14件AE，60單位QM1114-DP之6名受試者中有5人共通報9件AE，最大劑量(90單位之QM1114-DP)之6名受試者中有3人(50.0%)共通報14件AE。於安慰劑治療組，6名受試者中5人共通報七件AE。依SOC指派及PT所劃分之AE概況示於表22。依SOC指派及PT所劃分之相關AE示於表23。

安全結論

整體而言，治療組中最常通報之AE為神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。治療相關AE亦為相同情形。最頻繁之神經系統疾患為頭痛，有五名受試者通報，受試者中最頻繁出現之一般疾患與施打部位症狀為注射部位紅斑及受壓感。

第一階段研究之主要目的為判定QM1114-DP在不同劑量下對於健康男性及女性受試者眉間及外眦區域紋路治療之安全性及耐受性。於研究中涉及LCL之部分，並未出現SAE，且並無受試者因AE或任何其他理由退出研究。24人中有18人(75.0%)共通報44件AE，其中全部受試者中15名(62.5%)之31件AE經調查員判定為可能或很可能與治療相關。所有其他AE經調查員判定為與治療無關。除一件中度AE(頭痛，90單位QM1114-DP治療組)之外， 其他所有AE皆屬輕度。所有劑量皆出現AE，最高通報數出現於最高(90單位)及最低(30單位)劑量。安慰劑治療組所通報之AE數最少(7件AE)。

治療組間最常通報AE之SOC為神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。治療相關AE亦是相同情況。最頻繁出現之神經系統疾患為頭痛，共有七名受試者通報，且受試者中最頻繁出現之一般疾患與施打部位症狀為注射部位紅斑及受壓感。60單位QM1114-DP治療組並未出現神經系統疾患通報。

研究期間在血液學、生物化學及尿液分析參數上並未出現具臨床上顯著意義之改變，且未有具臨床上顯著意義之身體檢查發現。偏離正常生命徵象及ECG記錄範圍之獨立個別案例經調查員認定為不具臨床上顯著性且與研究藥物無關。

討論與整體結論

第一階段研究之主要目的為評估QM1114-DP在不同劑量下之安全性及耐受性，且次要目的為評估QM1114-DP在不同劑量下對於健康男性及女性受試者暫時改善其眉間及外眦區域臉部紋路之效力。

在個別受試者之中，最常通報AE為神經系統疾患。治療相關AE亦顯現相同情形。經調查員認定，個別最常見與治療相關AE為頭痛(八件治療相關AE)，共七名受試者通報。此情形與共六名受試者通報六件治療相關頭痛之第一部分(僅GL)相當。除一件中度AE(頭痛)外，所有AE皆屬輕度且並無SAE或任何因AE導致退出研究之案例。研究期間並未出現具臨床上顯著意義之血液 學、生物化學及尿液分析參數改變。此外，並無具臨床上顯著意義之身體檢查發現。受試者生命徵象均在參考範圍內，且研究期間所產生之ECG記錄中並未出現具臨床上顯著意義之發現。

綜言之，大多數治療相關AE係關於神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。此等治療相關AE屬於依據參考安全資訊所可預期者，且符合先前使用其他BoNT-A產品之臨床研究中出現之AE。

對照於安慰劑治療組受試者評估，本研究之效力資料顯示QM1114-DP在所有劑量大小下皆能夠有效減輕最大程度微笑時之LCL嚴重度。針對調查員評估受試者最大程度微笑時左右側外眦區域紋路結果所進行之混合模型分析顯示，30、60及90單位QM1114-DP治療組平均MAS分數自第3天至第28天對照於基準之改變與安慰劑治療組分數相較時展現統計學上顯著差異(P

0.05)。在受試者對最大程度微笑時臉部左右側紋路之評估方面，30及60單位QM1114-DP治療組自第3天或第1週至第28天出現與安慰劑相較下之統計上顯著差異(P

0.05)。對比之下，90單位QM1114-DP治療組相較於安慰劑治療組左側LCL分數並未出現統計學上顯著分數。根據受試者之LCL滿意度評估，除兩名受試者外，有效治療組中其他所有受試者直至第28天皆對治療非常滿意或滿意。

在安慰劑治療組中，至多50%受試者對治療感到不滿意或非常不滿意。

總結而言，資料指出QM1114-DP對照於安慰劑治療組受試者，能夠有效減輕受試者最大程度微笑時LCL嚴重度。

整體結論：

所有劑量皆安全且在耐受範圍內。

在此研究中並未出現SAE。

並無受試者因AE或任何其他理由退出研究。

僅有一件AE為中度，其他均為輕度。

在臨床實驗室測試、身體檢查、生命徵象及12導程ECG參數方面並未出現具臨床上顯著意義之改變。

有效治療組之放鬆時LCL嚴重度自第7天開始降低，如調查員及受試者所評估，對照於安慰劑治療組。此效果維持多達28天。

除受試者之最大程度微笑時LCL(90單位QM1114-DP治療組)評估外，調查員及受試者評估皆顯示有效治療組之LCL嚴重度相較於安慰劑治療組降低。此效果維持多達28天。

受試者LCL滿意度評估顯示有效治療組中大多數受試者直至第28天皆對治療感到非常滿意或滿意。

實例3-隨機化雙盲安慰劑對照單次治療劑量增加研究，評估QM1114-DP對具有中度至重度上臉部皺紋之健康男性及女性受試者展現之安全性及效力

臨床前研究

除上文實例2所探討之臨床前研究外，亦對QM1114-DP進行一般毒物學研究，包括以維斯塔爾大鼠及米格魯實驗犬為對象之前導單一IM劑量施用毒性研究。此等研究為非GLP(優良實驗室實務)研究，目的在於決定QM1114-DP最大耐受劑量，以利為樞紐GLP毒物學研究設定適當劑量。此等前導毒物學研究結果明確證實維斯塔爾大鼠對QM1114-DP毒性效應之敏感度高於實驗犬，因此樞紐GLP毒物學研究僅以維斯塔爾大鼠進行。

在此並未另就QM1114-DP進行局部耐受性研究，而是在使用維斯塔爾大鼠之樞紐GLP毒物學研究過程中針對局部注射位點之臨床觀察及組織病理學進行審慎評估。此等顯示產品耐受性問題之額外觀察並未獲得任何非預期之資料。

臨床研究

在實例1及2中，受試者接受QM1114-DP以治療眉間或外眦區域之中度至重度紋路。

實例1-眉間紋

實例1(僅GL)係為評估10、25、50及75單位QM1114-DP施用於年齡18至65歲且具有中度至重度GL之健康男性及女性受試者之安全性及耐受性。四名受試者接受10單位，六名受試者接受25單位，六名受試者接受50單位及六名受試者接受最大劑量75單位QM1114-DP。八(8)名受試者接受安慰劑治療。總計23名受試者共通報48件不良反應(AE)。

十七名接受QM1114-DP之受試者共通報38件AE，六名接受安慰劑治療之受試者共通報10件AE，其中並無重度，且大多數皆為輕度。一件AE評等為重度(嘔吐[受試者144，50單位QM1114-DP治療組])，兩件評等為中度(血管迷走神經性反應[昏厥前期]，受試者126[25單位QM1114-DP治療組]及受試者146[50單位QM1114-DP治療組]接受注射後立即發生)。

在32件治療相關AE中，大多數(17件)屬於75單位QM1114-DP劑量，最主要為注射部位反應，亦即紅斑、水腫、發炎、起疹、搔癢、疼痛、不適、刺痛及挫傷。經調查員認定，個別最常見與治療相關AE為頭痛(六件治療相關AE)，其中一件出現於最大劑量。

臨床實驗室安全測試、身體檢查、生命徵象及12導程心電圖(ECG)參數在研究期間亦未出現具臨床上顯著意義之改變。

實例2-眼角外紋

在研究43QM1302之第二部分(僅LCL)中，係將30、60或90單位之QM1114-DP施用於年齡18至65歲且具有中度至重度LCL之健康男性及女性受試者。六名受試者接受30單位，六名受試者接受60單位，及六名受試者接受最大劑量90單位QM1114-DP。六名受試者接受安慰劑治療。在此研究中，總計18名受試者共通報44件AE。

接受QM1114-DP之受試者中有13名共通報37件AE，接受安慰劑治療之受試者有5名共通報7件AE，其中並無嚴重案例，且除一件AE為中 度(受試者246，90單位QM1114-DP治療組，頭痛)外，其他所有AE皆為輕度。

在31件治療相關AE中，治療組中最常通報之AE為神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。最頻繁出現之神經系統疾患為頭痛，有七名受試者通報，而受試者中最頻繁出現之一般疾患與施打部位症狀為注射部位紅斑及受壓感。

除上述趨勢外，所有治療均無具臨床意義之安全發現，包括臨床實驗室安全值、生命徵象、身體檢查及ECG參數。

效力

研究43QM1302(實例1及2)評估QM1114-DP對治療健康男性及女性受試者GL(n=22)及LCL(n=18)之效力。進行效力評估時，由調查員及受試者使用經驗證之Merz 5分照片量表(Merz美學量表：MAS)評估受試者放鬆時及最大程度蹙眉/微笑時之紋路嚴重度。此等結果指出，對照於安慰劑治療組受試者，多達75單位(GL適應症)或多達90單位(LCL適應症)之QM1114-DP肌肉注射施打能夠有效減輕最大程度蹙眉時(GL適應症)或最大程度微笑(LCL適應症)之GL或LCL嚴重度。此外，受試者之GL或LCL滿意度評估顯示QM1114-DP治療組之所有受試者直至第28天皆對治療感到非常滿意或滿意。

總結而言，實例1及2之效力資料證明，相較於安慰劑治療組受試者評估，所有劑量之QM1114-DP均能夠有效減輕最大程度蹙眉時GL嚴重度及最大程度微笑時LCL嚴重度。

研究目的

主要目的：評估QM1114-DP在不同劑量下同時治療並暫時改善眉間紋(GL)及眼角外紋(LCL)時之安全性及耐受性。

次要目的：評估QM1114-DP在不同劑量下暫時改善GL及LCL之效力，及評估QM1114-DP在不同劑量下同時治療GL及LCL時，對於暫時改善兩者之效力。

研究療效指標

安全：AE之發生率及嚴重度。

效力：

調查員使用MAS GL-動態及LCL-動態經由現場評估對最大程度蹙眉時GL嚴重度及最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等，直至第28天(第4週)；

調查員使用MAS GL-放鬆及LCL-放鬆(靜態)經由現場評估對放鬆時GL及LCL嚴重度進行評等，直至第28天(第4週)；

受試者使用MAS GL-動態及LCL-動態經由現場評估對最大程度蹙眉時GL嚴重度及最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等，直至第28天(第4週)；及

受試者使用MAS GL-放鬆及LCL-放鬆(靜態)經由現場評估對放鬆時GL及LCL嚴重度進行評等，直至第28天(第4週)‧受試者使用四分評等量表評估滿意度直至第28天(第4週)。

探索：

調查員使用MAS GL-動態及LCL-動態經由現場評估對最大程度蹙眉時GL嚴重度及最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等直到紋路計分回歸基準為止；

調查員經由現場評估使用MAS GL-放鬆及/或LCL-放鬆對放鬆時GL及LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止‧受試者使用MAS GL-動態及LCL-動態經由現場評估對最大程度蹙眉時GL嚴重度及最大程度微笑時LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止；

受試者評等使用MAS GL-放鬆及LCL-放鬆經由現場評估對放鬆時GL及LCL嚴重度進行評等，直到紋路計分回歸基準為止；及

受試者使用四分評等量表評估滿意度。

參與此研究探索階段之受試者每個月回訪臨床藥理學單位(CPU)。探索療效指標不包括於此CSR中。

調查研究計畫

此實例詳述QM1114-DP用於同時治療LCL及GL以暫時改善兩者時之安全性及效力評估。研究亦包括在分離群體1-4(實例1[GL])及群體5-7(實 例2[LCL])中，以增加劑量治療GL及LCL，如先前所述。

研究採用隨機化雙盲安慰劑對照設計，評估A型肉毒桿菌毒素(QM1114-DP；有效劑)增加劑量施用於年齡18至65歲且具有中度至重度GL之健康男性及女性受試者及LCL之安全性及效力。總計16名受試者分為兩個群體(群體8及9)，每一群體8名受試者(6名有效劑：2名安慰劑)。

於每名健康受試者於簽署ICF前先行給予口頭(由研究醫師提供)及書面資訊。受試者在第1天研究治療前之28天內接受資格篩選，並出席研究回訪以進行安全及效力評估，直到第28天(第4週)之追蹤回訪。所有受試者於第-1天進入CPU並在第1天給藥前之當日停留過夜。每一劑量大小均設置前哨組以盡量降低受試者風險。據此，群體8及9之前兩名受試者(1名有效劑，1名安慰劑)必須住院較長時間。上述受試者於第-1天進入CPU，在第1天接受治療，第2天離開CPU，而後出席研究回訪直到第28天(第4週)之追蹤回訪。研究包含以下到訪：篩選、第-1天、第1、2、3、7、14、21及28天。

調查員及受試者在篩選、治療前及所有治療後回訪時使用MAS GL及LCL動態及放鬆就GL及LCL外觀進行評估。受試者亦於所有治療後回訪使用四分評等量表評估其對於GL及LCL外觀之滿意度(Ascher et al.,2009)。

受試者按照隨機化安排接受研究藥物之一次治療(QM1114-DP或安慰劑)。每次治療包括11次同量(100微升)注射施打於GL區域(五針)及LCL區域(臉部各側三針)。針對GL，五個注射位點包括各皺眉肌兩針，鼻眉肌一 針。針對LCL，注射位置依據個別受試者之LCL紋路型態調整。所有案例之注射點均在眼輪匝肌外部且於適用情況下，距離眼眶緣約1-2公分處。

QM1114-DP之劑量為：

群體8，劑量1：每次治療總計110單位之QM1114-DP(10單位每一注射位點[GL區域總計50單位，LCL區域總計60單位])。

群體9，劑量2：每次治療總計140單位之QM1114-DP(每一GL注射位點為10單位[GL區域總計50單位]及每一LCL注射位點15單位[LCL區域總計90單位])。

此研究中所進行之程序及評估依研究回訪列示於表1。臨床研究包括篩選及長達至第4週(追蹤)回訪。若經調查員評估，計分(最大程度蹙眉[GL]及最大程度微笑[LCL])已回歸基準，受試者於第28天(第4週)最後一次回訪CPU。此時研究正式完成。於第28天(第4週)經調查員評估其紋路嚴重度分數(最大程度蹙眉[GL]及最大程度微笑[LCL])並未回歸基準之受試者則繼續參與此研究之探索階段，並持續每個月回訪CPU，直到紋路計分回歸基準為止。效力探索追蹤之資料將另行報告，並不納入此次CSR。

研究對象選擇

此研究採用隨機化安慰劑對照設計以評估QM1114-DP在不同劑量下之安全性及耐受性，並評估QM1114-DP在不同劑量下暫時改善左右側外眦及眉間區域臉部紋路之效力。透過選擇標準之設定確保獲選參與研究之受試者為罹患任何疾病。

使受試者於研究開始前28天內完成如表24所示之篩選程序。

納入條件

此研究納入資格要求每一受試者符合以下所有條件：

健康男性或女性，篩選時年齡介於18與65歲(包含)之間。

先前未曾接受BoNT-A或B治療。

於最大程度蹙眉時具有至少中度(等級2)紋路嚴重度，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS GL-動態)所判定者。

於最大程度微笑時臉部兩側具有中度至重度(等級2或3)LCL，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS LCL-動態)所判定者。

於放鬆時具有至少輕度(等級1)紋路嚴重度分數，如放鬆，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS GL-放鬆)所判定者。

於放鬆時臉部兩側具有輕度至重度(等級1、2或3)LCL，如調查員於篩選及基準到訪時使用經驗證之照片量表(MAS LCL-放鬆)所判定者。

受試者同意使用可接受避孕法之一。

能夠理解並遵循實驗規範要求，且在經歷任何研究相關程序前已簽署ICF。

於篩選到訪或至CPU報到時所執行之醫療史、身體檢查或其他評估判定並無具臨床顯著性之疾病或或異常實驗室、ECG或生命徵象數值。

排除條件

若受試者具有以下任一條件則不具參與此研究第三部分之資格：

先前曾接受BoNT-A或B治療。

在GL及/或LCL區域具有以手撐開皮膚亦無法實質拉平之紋路。

曾於GL及/或LCL紋路區域接受任何永久或半永久材料植入或真皮填入物治療。

基準到訪前14天內GL及/或LCL區域曾有感染。

曾發生眼瞼或眉毛下垂。

具有乾眼、浮凸眼袋或早晨眼瞼浮腫。

具有癌性或癌前器官損害、現行或慢性皮膚病、發炎或相關症狀，包括眉間區域內或附近之傷疤。

先前曾接受臉部整容手術(例如，眼皮手術、眼窩手術、臉部拉提，提眉手術、眼瞼拉提或眉毛手術)。

此研究篩選前6個月內曾接受臉部雷射或光療、微晶換膚或淺層嫩膚。

曾有臉部神經麻痺病史。

研究藥物施用前7天內曾使用訴求抗皺功效之局部製劑，或計畫於研究時使用此等製劑。

受試者規劃在研究期間接受臉部整容手術或美容程序。

注射當日前14天內曾出現類流感併發症狀。

目前接受或曾經接受胺基醣苷類抗生素療法、箭毒類藥物、奎尼丁、琥珀膽鹼、多粘菌素、乙醯膽鹼酯脢、硫酸鎂或林克醯胺類抗生素。任何其他處方或非處方藥物治療，凡對對受試者安全性或研究資料完整性並無負面影響者，調查員均可酌情准予。

處於懷孕或授乳狀態(可能分娩之女性受試者必須在隨機選擇前取得懷孕測試陰性結果[血清])。

針對以下藥物濫用之尿液藥物篩檢呈陽性結果：鴉片劑、巴比妥酸鹽類、可卡因代謝物、美沙酮、苯二氮平類及大麻素或安非他命。

具有酗酒或藥物濫用之歷史或臨床證據。

於包含HBsAG(B型肝炎表面抗原)、抗HCV(C型肝炎病毒抗體)及人類免疫不全病毒(HIV)之B型肝炎篩檢呈現陽性結果。

曾發生吞嚥困難、誤吸或吸入性肺炎。

曾罹患出血性疾患。

曾罹患可能影響研究結果之自體免疫疾病。

目前罹有可能影響安全或研究結果評估之多重系統疾病；包括，但不限於，具臨床上顯著意義之心血管、呼吸道、肝/膽、腎臟、腸胃、內分泌、精神病學或神經病學疾患。

曾罹患重症肌無力或其他神經傳遞疾病。

罹有可能影響受試者治療結果之神經肌肉疾患。

在此研究篩選前90天期間曾接受任何試驗用藥品。

每日吸菸量超過10支短菸或等量菸草且於CPU內無法停止吸菸。

具有任何經主調查員(PI)認定可能影響受試者安全或使受試者無法完成研究之條件。

無法與調查員可靠溝通。

為蔬食、素食或具有與研究標準化菜單衝突之醫療飲食限制之受試者。

受試者自治療或評估中之排除

AE之劃分係依據美國國家癌症研究所通用術語標準(NCI CTC，4.0版)之標準毒性分級。此係由於上述標準為目前唯一可用之標準化全面性準則且經證實適用於第一階段研究之健康志願者。研究使用當地實驗室標準數值。分級前一律先重複異常實驗室及其他測試一確保一致性並排除技術錯誤。於評估異常是否構成藥物相關毒性及分級(若適用)時，一律將實驗室參數與其他測量之日變化量以及基準狀態與症狀(例如吉爾波特症候群)納入考量。

不良反應之通用術語標準(CTCAE)對於等級I至V提供基於此總體指導方針之各AE嚴重度詳細臨床說明。等級定義說明如下：

等級I：輕度；無症狀或輕度症狀；僅給予臨床或診斷觀察；無需介入。

等級II：中度；提供最低限度、局部或非侵入性介入；限制年齡相當工具性ADL*。

*工具性日常生活活動能力(ADL)意指製作餐點、購買雜貨或衣物、使用電話、管理金錢等等。

等級III：重度或具醫學上顯著性但無立即生命危險；需要住院治療或長期住院治療；致使受試者失能；限制自我照顧ADL**。

**自我照顧ADL意指洗澡、穿脫衣物、自行進食、使用馬桶、服藥且非臥床不起。

等級IV：危及生命之後果；需要緊急介入。

等級V：與AE相關之死亡。

臨床實驗之AE標準強度分級與CTCAE標準及其解釋相符：等級I：輕度、等級II：中度、等級III：重度或具醫學上顯著性但無立即生命危險，可能構成嚴重不良反應(SAE)/疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)。等級IV及V構成SAE/SUSAR。

若發生可能肇因於IMP之特定不良反應，即停止研究。

受試者退出

依據赫爾辛基宣言，受試者可隨時退出，唯一旦治療或給藥發生，應盡力嘗試繼續評估以確保受試者安全。受試者退出之具體理由為：

受試者自願中斷，受試者可隨時決定中斷對於研究之參與。

經調查員及/或發起人判定嚴重不符規範或對於研究規範之重大偏差錯誤納入，亦即事後發現受試者於納入時不符研究所要求之資格標準其他由PI判定之理由。

受試者可隨時退出研究，不影響其權益(撤銷同意)。研究單位將請求決定退出之受試者說明理由及是否出現AE。若可能，在給藥後至完成第4週回訪前退出研究之受試者由PI或代表當面查看並經歷為追蹤回訪排定之評估及程序。盡可能追蹤AE直到解決、回歸基準或若確認AE出於非關研究之原因時則待AE情況穩定為止。

受試者之替換

為評估特定QM1114-DP或安慰劑劑量之安全性及耐受性(治療後7天)，各群體必須達成規劃人數之受試者。若完成受試者人數低於特定群體之最低要求，為做出增加劑量之決定劑量增量，發起人及PI得決定替換此等受試者且該等受試者據此於劑量增加前先行接受治療及評估。

治療

施予之治療

受試者按照隨機化安排接受研究藥物之一次治療(QM1114-DP或安慰劑)。每次治療包括11次同量(100微升)注射(每一注射部位一次注射)，施打於GL區域(五針)及LCL區域(臉部各側三針)。針對GL，五個注射位點包括各皺眉肌兩針，及鼻眉肌一針。針對LCL，注射位置依據個別受試者之LCL 紋路型態調整。取決於個別受試者之紋路型態，若LCL區域內之紋路位在外眦上方及下方，注射之施打如圖12A。或者，若個別受試者LCL中之紋路主要位在外眦下方，則注射之施打如圖12B。所有案例之注射點均在眼輪匝肌外部且於適用情況下，距離眼眶緣約1-2公分處。

將受試者分配至治療組

受試者簽署研究知情同意書後進入篩選程序，在此期間以其獨特RPLID號碼(RPL志願者資料庫識別號碼)及篩選編號識別身分。

符合資格標準之受試者在第1天早晨給藥前先取得受試者編號。受試者編號為301至308(群體8)及321至328(群體9)。受試者編號依序連續編列且對應於電腦產生隨機化清單上之數字，治療順序即依此清單決定。若有受試者退出研究，其受試者編號不重複使用，且該名受試者不可再次加入研究。

研究劑量選擇

在GL方面，參考可得臨床資料進行QM1114-DP劑量選擇。QM1114-DP之FIH研究劑量選擇係基於臉部相同區域之臨床治療經驗，但使用至今產生之藥理學及毒物學資料為同等作用模式、整體反應及可逆作用之支持。GL治療之標準臨床劑量為五針，每針10單位(總計50單位，亦稱Speywood單位，sU)。於實例1(僅GL)中，為求安全，QM1114-DP之建議開始劑量為每針2單位(總計10單位)，之後分三階段將劑量增加(SRC決定後)至 每針5單位(總計25單位)，繼而為每針10單位(總計50單位)，最後為每針15單位(總計75單位)。

LCL(實例2)適應症之開始劑量為每針5單位(總計30單位)，之後增量(SRC決定後)為每針10單位(總計60單位)，再增加至每針15單位(總計90單位)。研究所用最大LCL治療劑量係基於先前研究。先前BoNT研究包括以15、30及45單位施打於各側治療LCL(總計施打30、60及90單位)。研究中使用之所有劑量均具有類似之治療期間AE發生率。

劑量選擇與給藥時機

在此研究中，受試者在研究第1天上午接受一次110或140單位QM1114-DP或安慰劑之治療。

研究程序

篩選、研究天數及追蹤請參閱表24。

所有取得之研究測量值將於下文說明。

若經檢視個別受試者之安全資料後發現安全疑慮，可採取額外生命徵象、ECG記錄及/或實驗室安全樣本。研究期間抽取之總血量應不超過受試者每人300毫升。

生命徵象

血壓、心跳率、鼓室溫度及呼吸率

使用具有適當臂圍之半自動BP記錄裝置(Critikon Dinamap®監視器)測量仰臥血壓(BP)及心率(HR)。測量呼吸率時，要求受試者先仰臥至少10分鐘再行測量。個別測量之時機如研究流程圖所示(表24)。研究中執行所有測量之時機可能基於對安全性及耐受性資料之持續檢視而改變。於研究流程圖(表24)所指定之時點使用自動體溫計測量(單次測量)體溫(鼓室)攝氏度數。PI或代表可酌情決定是否出於安全考量而採取額外評估。

ECG測量

記錄12導程三重ECG使用GE Marquette MAC1200®/MAC1200ST®記錄器經由固網連線至MUSE®心臟病學資訊系統(MUSE)。研究過程中記錄之所有ECG均以電子方式儲存於MUSE資訊系統。僅有以電子方式記錄之ECG為可用於安全評估以外其他目的之有效ECG。ECG列印報表存檔於受試者CRF以供醫療安全檢視。

所有受試者應盡可能使用同一記錄器。每台ECG記錄器均設定為所需技術規格且包含辨識記錄所需之資訊。每一ECG記錄均載有明確識別資料(受試者ID、對應於給藥之排定時間及實際ECG記錄時間)。

按照研究流程圖(表24)所示時點，要求受試者以仰臥姿勢休息至少10分鐘之後，製作12導程ECG記錄。受試者於ECG記錄期間避免改變姿勢且臨床工作人員確保受試者在ECG記錄過程中為清醒狀態。

所有紀錄之ECG交由研究醫師持續檢視，且將檢視報告書面記錄於CRF中。若受試者於任一階段顯示ECG異常，製作額外安全記錄(包括使用5或12導程Holter設備)，並視需要追蹤異常狀況至解決為止。

研究過程中所有測量之時機可能基於對安全性及耐受性資料之持續檢視而改變。

臨床實驗室安全測量

臨床實驗室安全參數列示於下表25。

血液學及生物化學

依照研究流程圖(表24)中所制定之時間採取用於決定血液學及生物化學參數之血液樣本。資料及收集時間記錄於適當CRF。於TDL使用慣例 方法進行分析。用於決定標準血液學參數之血液樣本採集於4毫升K3 EDTA管中，用於決定標準生物化學參數之血液樣本採集於5毫升血清分離器管(SST)中。

若實驗室數值超出參考上下限且可能具有臨床顯著性時，即重複進行測試。若受試者經重複採樣仍確認具有臨床顯著性則不予納入，若已經納入，可能不繼續參與研究且/或追蹤直到標準化或由調查員或代表視需要決定追蹤時間長度。

血清學

血清學測試詳情如研究流程圖(表24)所示。於篩選到訪時，所有受試者接受表25所列參數測試。此係為保障研究人員安全且測試結果並不輸入研究資料庫。若受試者於任一測試出現陽性結果，應轉介其接受進一步檢查，且不將之納入研究。血清學測試分析與臨床化學係使用相同血液樣本(採集於5毫升SST管)。樣本交由TDL進行分析。

β-HCG

為排除懷孕受試者，依照表12所列詳情及於受試者疑似懷孕時進行血清β-HCG血液樣本檢驗。所有於懷孕測試呈現陽性結果之受試者均予以排除或使其退出研究。

尿液分析

依照研究流程圖(表24)中所制定之時間採取用於決定尿液分析參數之尿液樣本。使用尿液試紙法以RPL依照表25所列出之參數進行尿液分 析。若出現具臨床上顯著意義之陽性測試結果，可視需要利用TDL對沉積物及/或培養物進行顯微檢查。

藥物濫用

依照表24所列出之時點於RPL進行尿液測試以判斷有無藥物濫用情形。若受試者未能通過藥物濫用篩檢，則應排除於研究之外。僅有在出於方法方面之原因而認定結果為假陽性時方重複進行藥物篩檢。邊界陽性結果，除非出於先前病症，否則視為陽性，且該名受試者不納入研究。若受試者係因例如流感/感冒藥物等藥物治療而呈現陽性，且該名受試者仍在篩選範圍內，則重複執行藥物篩檢。測試結果並不輸入資料庫。

酒精呼氣測試

使用酒精測試器進行酒精呼氣測試(時點見研究流程圖表24)。此測試之結果並不輸入臨床研究資料庫。若受試者於酒精呼氣測試中呈現陽性結果，則不納入研究。

身體檢查、身高及體重

個人檢查之時點如研究流程圖(表24)所示。篩選及追蹤時(第28天)執行之身體檢查包括以下項目之全身檢查：整體外觀、皮膚、頭部、頸部、淋巴結、甲狀腺、腹部、肌肉骨骼、心血管、呼吸道及神經系統。

第-1天執行之身體檢查為基本檢查，主要針對篩選以後發生之改變。

身高測量單位為公分，體重為公斤。測量時要求受試者穿著輕薄衣物並脫鞋，所有測量均使用經校準之度量器具。依據身高體重計得身體質量指數(BMI)。

重點式身體檢查

使用標準化計分系統執行眼部及臉部重點式身體檢查(時點見表24)，監控局部發熱、發癢、疼痛、水腫/硬化、紅斑及挫傷。計分系統如下：

輕微改變；或

中度改變。

效力評估

於研究流程圖(表24)中指定之時點執行效力評估。

調查員與受試者之紋路嚴重度評估

每次回訪時，調查員及受試者各自就「放鬆時」、「最大程度蹙眉時」(GL適應症)及「最大程度微笑時」(LCL適應症)之受試者紋路嚴重度進行評等。調查員使用MAS GL動態及放鬆及/或MAS LCL動態及放鬆依據以下等級評估紋路(使用高解析度照片為量表分級指引)：

受試者滿意度評估

於每次治療後回訪時，受試者使用以下四分評等量表評估其對於治療之滿意度：

照相

於研究流程圖(表24)中指定之時點拍攝標準化數位照片。照片僅用於顯示IMP效果，並不用於評估效力。要求受試者於抵達診間前或在診間或在拍照前卸除所有彩妝。

拍攝以下照片：

全臉放鬆狀態(不笑)；及

GL區域及/或LCL區域照片(一張最大程度蹙眉[用於GL適應症]或最大程度微笑[用於LCL適應症]及一張放鬆)。

樣本收集

臨床免疫原性檢驗：用於測量QM1114-DP中和性抗體之檢驗將於日後制定。於研究流程圖(表24)所指定之時點採集血液樣本，並在可進行檢驗時測量抗體。

不良反應

AE、不良藥物反應(ADR)、SAE及疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)之定義如下所述。所有涉及臨床研究執行之工作人員均必須熟悉本段內容。

定義：

不良反應(AE)-AE是指接觸藥物產品期間或之後產生之不良醫學狀態發展或既有醫學狀態惡化現象，不論是否視為肇因於產品。不良醫學狀態可為症狀(例如噁心、胸痛)、徵象(例如心跳過速、肝腫大)或異常檢驗結果(例如實驗室發現、ECG)。在臨床研究中，AE可包括自知情同意書簽署之日起直到其對研究之參與結束為止，此期間任何時候發生之不良醫學狀態，結束參與意指受試者中斷或完成研究(第28天)。

由調查員評估AE之因果性(亦即與研究治療之關係)，其填寫相關案例報告時，必須就以下問題回答「是」或「否」-「您是否認為此事件合理可能是由以下任一者造成-研究藥物治療-其他藥物治療？」。

可能與任何研究相關之SAE亦應通報。

不良藥物反應(ADR)-ADR是指任何至少合理可能與IMP有因果關係之AE。

嚴重不良反應(SAE)-SAE係是指發生於任何研究階段(亦即導入、治療、洗脫及/或追蹤)，於任何IMP或安慰劑劑量，而符合以下一或多項條件之AE：

導致死亡。

危及生命。

需要入院治療或延長目前之住院治療。

導致持久且嚴重之失能或傷殘。

係一先天異常或天生缺陷。

係一可能危及受試者或可能需要醫療介入以防止上列結果之重大醫療事件。

以與非嚴重AE相同之方式評估SAE之因果性(亦即與研究治療之關係)。可能與任何研究相關之SAE亦應通報。

疑似預期外嚴重不良反應(SUSAR)-SUSAR是指任何至少合理可能與IMP具有因果關係但未列於調查員手冊及/或產品特性摘要中之SAE。

測量適當性

在此研究中所用之所有效力及安全度量均為標準、廣泛使用且公認為可靠準確者。

研究對象

於此研究中，依據臨床研究計畫(CSP)對16名健康受試者(6男10女)進行隨機化安排及給藥。所有人均完成研究且用於分析安全性及效力。

人口統計參數之描述統計示於下表29。十四(14)名受試者為高加索人，一名亞裔人士，一名為混血人士。受試者年齡介於35與57歲(包含)之間，體重範圍為55.1-103.7公斤，且BMI平均為20.5-32.7kg/m2。於進入研究時，就受試者之醫療或手術歷史並無具臨床上顯著意義之發現。研究期間於個別受試者之身體檢查亦無特殊發現。

[表29]人口統計資料歸納

效力評估

於效力分析中，全部受試者(16人)均接受單一劑量之QM1114-DP或安慰劑，並記錄給藥後效力資料。

此研究目的之一在於評估QM1114-DP於不同劑量下同時治療並暫時改善眉間及外眦區域臉部紋路之效力。圖15及圖16顯示由調查員及受試者在受試者放鬆、最大程度蹙眉時(GL)及最大程度微笑時(LCL)所評等之眉間及外眦區域(左側及右側)平均紋路分數，依治療組區分。調查員及受試者於受試者放鬆、最大程度蹙眉時(GL)及最大程度微笑時(LCL)評估紋路嚴重度之各劑量組混合模型分析列示於表30、表31(調查員評估)、表32及表33(受試者評估)。使用供調查員及受試者評估紋路嚴重度之經驗證MAS進行效力評估。量表採用以下嚴重度等級：0(無)、1(輕度)、2(中度)、3(嚴重)及4(十分嚴重)。

放鬆時紋路嚴重度

眉間紋(GL)：

效力資料顯示使用QM1114-DP後，調查員及受試者針對有效治療組放鬆時眉間區域紋路之評估，對照於安慰劑治療組，顯示嚴重度降低(圖15及圖16)。調查員之紋路嚴重度評估顯示50/60單位QM1114-DP治療組對放鬆時之最大效果出現於第28天(MAS上平均分數0.5)，而50/90單位QM1114-DP治療組之最大效果則較快達成(在第3天與第14天之間)，MAS上平均分數為0.5-0.7。50/90單位QM1114-DP治療組第28天之平均MAS分數為0.7。就受試者之放鬆時紋路嚴重度評估而言，50/60單位QM1114-DP治療組之最大效果達成於第21天(MAS上平均分數為0.2)且維持直至第28天。50/90單位QM1114-DP治療組之最大效果出現於第28天(MAS上平均分數0.3)。

眼角外紋(LCL)：

施打QM1114-DP之後，有效治療組之放鬆時LCL嚴重度照於安慰劑治療組出現降低，如調查員及受試者評估所示(圖15及圖16)。調查員之紋路嚴重度評估顯示治療組之最大效果出現於第14天與第28天之間，MAS上平均分數為0.7至0.8(左側LCL)及0.8(右側LCL)。受試者之紋路嚴重度評估亦反映類似之減少趨勢。治療組最大效果在第14天與第21天之間達成，MAS上平均分數為0.5至0.8(左側LCL)及0.7至0.8(右側LCL)。

紋路嚴重度最大程度蹙眉時(GL適應症)

根據調查員及受試者評估，有效治療組在最大程度蹙眉時之眉間區域紋路嚴重度自第2天開始降低(圖15及圖16)。調查員評估50/60單位QM1114-DP治療組之最大效果(MAS上平均分數0.7)達成於第14天，且且直至第28天仍可見效果(MAS上平均分數0.7)。50/90單位QM1114-DP治療組之最大效果達成於第7天，MAS上平均分數為0.5 GL-動態且維持直至第28天。根據受試者之紋路嚴重度評估，50/60單位QM1114-DP治療組之最大效果(MAS上平均分數0.5)達成於第14天，且維持直至第28天(MAS上平均分數0.5)。50/90單位QM1114-DP治療組需要較長時間方能達到最大效果(第28天，MAS上平均分數0.3)。

最大程度微笑時紋路嚴重度(LCL適應症)

與GL相同之減少趨勢亦可見於調查員及受試者評估之最大程度微笑時LCL嚴重度(圖15及圖16)。50/60單位QM1114-DP治療組之受試者在調查員評估中展現最大效果之時間為左側LCL第14天(MAS上平均分數0.8)，右側LCL(MAS上平均分數1.0)第21天，且且直至第28天仍可見效果(MAS上平均分數為0.8[左側LCL]及1.0[右側LCL])。相較之下，50/90單位QM1114-DP劑量之最大效果達成於第7天(MAS上平均分數為1.0[左側LCL]及1.0[右側LCL])，且效果維持直至第28天(MAS上平均分數為1.0[左側LCL]及1.0[右側LCL])。類似降低型態亦可見於受試者之紋路嚴重度評估(圖16)。50/60單位QM1114-DP治療組之最大紋路嚴重度降低效果出現於第14天時之左側LCL(MAS上平均分數0.8)，且直至第28天仍可見效果(MAS上平均分數為1.2)。右側LCL紋路之最大效果達成於第14天(MAS上平均分數1.0)， 且直至第28天仍可見若干效果(MAS上平均分數1.3)。50/90單位QM1114-DP治療組之最大效果達成於第21天之左側LCL(MAS上平均分數1.0)及第28天之右側LCL(MAS上平均分數0.8)。

受試者滿意度評估

於每次治療後回訪時，受試者使用四分評等量表評估其對於治療使之滿意度。量表採用以下滿意度等級：0(非常滿意)、1(滿意)、2(不滿意)及3(非常不滿意)。

受試者滿意度評估顯示50/60及50/90單位QM1114-DP治療組中大多數受試者自第2天至第28天對治療均感到非常滿意(0)或非常滿意(1)。部分受試者，例如50/60治療組之受試者301(於第7天至第28天)及受試者305(於第28天)對治療感到非常不滿意(3)或不滿意(2)。此外，50/90治療組中之一名受試者(受試者324)對治療感到非常不滿意(於第21天)或不滿意(於第28天)。感覺不滿意之理由可能是因為受試者301、305及324曾經歷AE。在安慰劑治療組中，有三名受試者自第14天至第28天對治療效果感到不滿意。

混合模型分析

調查員及受試者使用重複測量模型(混合模型)分別針對於放鬆時及最大程度蹙眉/微笑時紋路嚴重度相較於基準之改變進行評估。調查員對紋路嚴重度(不同天不同劑量間之差異)之評估示於表30-31(放鬆時及最大程度蹙眉/微笑時)，受試者之紋路嚴重度評估(不同天不同劑量間之差異)示於表32-33(放 鬆時及最大程度蹙眉/微笑時)。本段所分析及呈現之變量與調查員及受試者分別就放鬆及於最大程度微笑時之紋路嚴重度量表評估中之基準不同。

眉間紋(GL)：

根據調查員針對最大程度蹙眉時紋路之評估，50/60單位QM1114-DP治療組自第2天至第28天平均MAS分數相較於基準之改變在與安慰劑治療組分數對照下展現統計學上顯著差異。50/90單位QM1114-DP治療組之平均MAS分數相較於基準之改變在與安慰劑治療組分數對照下，亦自第3天至第28天呈現顯著結果(P

0.05)(表30A)。受試者對最大程度蹙眉時紋路之評估亦顯示類似型態(表32A)，與安慰劑相較，兩種QM1114-DP劑量均自第2天或第3天至第28天展現統計上顯著之差異。就調查員對放鬆時紋路之評估而言，50/60單位QM1114-DP治療組平均MAS分數隨時間變化相較於基準之改變與安慰劑治療組分數對照下並無顯著不同(表31A)。然而，於第3天、第21天及第28天，50/90單位QM1114-DP治療組之平均MAS分數相較於基準之改變在與安慰劑治療組分數對照下顯示統計上顯著差異(P

0.05)(表31A)。就受試者對放鬆時之紋路評估而言，50/60單位及50/90 QM1114-DP治療組之平均MAS分數相較於基準之改變在與安慰劑組對照下，皆自第7天至第28天展現統計學上之顯著性(P

0.05)(表33A)。

眼角外紋(LCL)：

調查員對最大程度微笑時左側外眦區域紋路之評估顯示50/60單位QM1114-DP治療組自第2天至第28天平均MAS分數相較於基準之改變在 與安慰劑治療組分數對照下展現統計學上之顯著差異。此外，除卻第2天及第14天，50/90單位QM1114-DP治療組亦展現相同型態(表30B)。對比之下，此趨勢並未出現在調查員對於最大程度微笑時右側外眦區域紋路之評估中。就調查員對右側LCL紋路之評估而言，50/60單位QM1114-DP治療組在第7天及第28天出現對照於安慰劑之統計上顯著之差異。50/90單位QM1114-DP治療組與安慰劑對照之統計上顯著差異出現於第3天至第7天及第28天(表30C)。受試者之最大程度微笑時左側LCL紋路評估顯示50/60單位QM1114-DP治療組自第14天至第28天即50/90單位QM1114-DP治療組自第7天至第28天出現與安慰劑對照下之統計顯著差異(P

0.05)(表32B)。類似差異亦出現於最大程度微笑時右側LCL之治療組。就右側LCL而言，平均MAS分數相較於基準之改變與安慰劑對照下出現統計學上顯著差異之時間在50/60單位QM1114-DP治療組中為第14天至第28天，在50/90單位QM1114-DP治療組中為第3天至第28天(表32C)。

調查員對於放鬆時臉部左側外眦區域紋路之評估顯示，在50/60及50/90單位QM1114-DP兩種治療組中，平均MAS分數相較於基準之改變在與安慰劑治療組分數對照下，於第3週(第21天)至第4週(第28天)出現統計學上顯著差異(P

0.05)(表31B)。然而，調查員對放鬆時臉部右側外眦區域紋路之評估則顯示，僅有50/60及50/90單位QM1114-DP治療組之平均MAS分數相較於基準之改變在第4週(第28天)與安慰劑顯著不同(表31C)。

就受試者對放鬆時左側LCL紋路之評估而言，比對50/90單位QM1114-DP治療組與安慰劑，除卻第7天，自第2天至第28天皆出現統計學 上顯著結果(P

0.05)(表33B)。然而，若以50/60單位QM1114-DP治療組與安慰劑治療組左側LCL分數比較，則未見兩者於平均MAS分數相較於基準之改變上出現具統計學上顯著性之差異(表33B)。就受試者針對放鬆時右側LCL紋路之評估而言，50/60單位QM1114-DP與安慰劑治療組之間在平均MAS分數相較於基準之改變方面並未出現統計學上顯著差異(表7C)。對比之下，50/90單位QM1114-DP治療組對照於安慰劑，在第21天及第28天出現統計學上顯著之MAS分數(表33C)。

效力結論

根據調查員及受試者對最大程度蹙眉時GL外觀改變及最大程度微笑時LCL外觀改變之評估所得效力結果，對照於安慰劑治療組受試者評估，QM1114-DP在兩種劑量下皆能夠有效減輕最大程度蹙眉/微笑時GL及LCL嚴重度(後者有若干例外)。然而，就放鬆時GL及LCL評估而言，兩種QM1114-DP劑量之效力並不如最大程度蹙眉時及最大程度微笑之評估結果，且調查員評估與受試者評估顯示不同型態。受試者之GL及LCL滿意度評估顯示有效治療組中大多數受試者直至第28天皆對治療感到非常滿意或滿意。在安慰劑治療組中，三名受試者對於治療感到不滿意。

安全評估

安全分析共包含16名受試者，使其接受單一劑量之隨機化研究藥物治療。

六名受試者接受110單位(GL總計50單位，LCL總計60單位)之QM1114-DP及六名受試者接受140單位(GL總計50單位，LCL總計90單位)之QM1114-DP。四名受試者接受安慰劑治療。

就AE分析之目的而言，本段主要針對在治療期間產生之AE，亦即於IMP開始給藥後發生者，及ADR，亦即至少合理可能與IMP具有因果關係者。研究期間未出現SAE通報，無SUSAR，且並無受試者因安全理由而退出研究。

依治療組劃分之AE概況示於表34。所有劑量組別均有AE通報。16名受試者中有11(68.8%)人共通報32件AE，其中10名受試者(62.5%)之24件AE經調查員判定為可能或很可能與治療相關。50/60單位QM1114-DP治療組之6名受試者中有4人共通報14件AE，50/90單位QM1114-DP治療組之6名受試者中有4人共通報9件AE。在安慰劑治療組中，4名受試者中有3人共通報9件AE。依SOC指派及PT所劃分之AE概況示於表35。上瞼下垂之開始發生時間為3天22小時(受試者301)與14天(受試者304)之間。上瞼下垂持續時間自67至87天不等。最頻繁治療相關神經系統疾患為頭痛，開始發生時間在9小時(受試者305)至23小時(受試者301)之間。頭痛持續時間自2天(受試者302)至13天(受試者305)不等。

安全結論

整體而言，治療組間最常通報AE之SOC為神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。治療相關AE亦為相同情形。受試者中最頻繁之神經系 統疾患為頭痛通報，有四人通報，最頻繁之一般疾患與施打部位症狀為注射部位挫傷，有兩人通報。有鑑於上述發現，以下將就與神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀相關之AE說明，以比較兩種治療在此等AE方面之相同處。

第一階段研究之主要目的為判定QM1114-DP在不同劑量下對於健康男性及女性受試者眉間及外眦區域紋路治療之安全性及耐受性。於研究中涉及GL及LCL同時治療之部分，並未出現SAE，且並無受試者因AE或任何其他理由退出研究。16人中有11人共通報32件AE，其中全部受試者中10人之24件AE經調查員判定為可能或很可能與治療相關。其他AE(8件AE)經調查員判定為與治療無關。所有AE皆屬輕度。所有劑量皆出現AE，最高通報數(14件AE)出現於50/60 QM1114-DP治療組。

最高劑量(50/90單位QM1114-DP)下之AE件數(9件AE)與4名受試者之組合安慰劑組相同。治療組間最常通報之AE為神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。治療相關AE亦是相同情況，以一般疾患與施打部位症狀為最常出現。最頻繁出現之神經系統疾患為頭痛，共有四名受試者通報，且受試者中最頻繁出現之一般疾患與施打部位症狀為注射部位挫傷。有效治療組出現三名受試者之三例輕度上瞼下垂(受試者301及304[50/60單位QM1114-DP治療組]及受試者324[50/90單位QM1114-DP治療組])。

部分受試者於研究時間特定天數出現生物化學參數升高情況，但經調查員判定與治療無關。總結而言，研究期間在血液學、生物化學及尿液分析參數上並未出現具臨床上顯著意義之改變，且未有具臨床上顯著意義之身體檢查發現。並無受試者在眼部及臉部重點式身體檢查之局部發熱、發癢、疼 痛、水腫/硬化、紅斑或挫傷方面出現具臨床上顯著意義之結果。僅有一名受試者(304)測得略低之鼓室溫度，其他所有受試者之生命徵象數值完全正常。ECG結果顯示部分受試者在研究期間出現PR區間增減，但偏離正常生命徵象及ECG記錄範圍之獨立個別案例經調查員認定為不具臨床上顯著性且與研究藥物無關。

討論與整體結論

第一階段研究之主要目的為評估QM1114-DP在不同劑量下之安全性及耐受性，次要目的為評估QM1114-DP在不同劑量下對於健康男性及女性受試者暫時改善其眉間及外眦區域臉部紋路之效力。在臨床應用上，約50%以BoNT-A治療上三分之一臉部紋路矯正之人同時接受GL及LCL之治療(Rzany et al.,2007)。

在此研究中，有效治療組出現三人通報三例輕度上瞼下垂(50/60單位QM1114-DP治療組兩人，50/90單位QM1114-DP治療組一人)。對照之下，實例1(僅GL)中僅有接受最大劑量治療之受試者出現輕度上瞼下垂情形(75單位QM1114-DP治療組兩名受試者共通報兩件)。

在個別受試者之中，最常通報之AE為神經系統疾患。治療相關AE亦顯現相同情形。頭痛(有四人通報)為最常見之神經系統疾患，其次為上瞼下垂(有三人通報)。所有AE皆屬輕度且並無SAE或任何因AE導致退出研究之案例。在研究過程中，血液學、生物化學及尿液分析參數並未出現具臨床上顯著意義之改變。此外，並無具臨床上顯著意義之身體檢查發現。受試者生命 徵象均在正常範圍內且研究期間所產生之ECG記錄中並未出現具臨床上顯著意義之發現。

總結而言，絕大多數治療相關AE係關於神經系統疾患及一般疾患與施打部位症狀。此等治療相關AE屬於依據參考安全資訊所可預期者，且除上瞼下垂外，其餘皆與第一部分(GL)、第二部分(LCL)及先前使用其他BoNT-A產品之臨床研究所出現之AE相符。

此研究之效力資料指出，相較於安慰劑治療組，當結合使用時，兩種劑量之QM1114-DP能夠同時有效減輕最大程度蹙眉/微笑時GL及LCL嚴重度。調查員GL評估之混合模型分析顯示，與安慰劑治療組分數對照下，50/60及50/90單位QM1114-DP治療組自第2-3天至第28天平均MAS分數相較於基準之改變展現統計學上之顯著差異(P

0.05)。受試者對於最大程度蹙眉時紋路之評估亦呈現類似型態，兩種QM1114-DP劑量均自第2天或第3天至第28天展現與安慰劑相較之統計上顯著差異。

除了若干例外，調查員對受試者最大程度微笑時外眦區域紋路之評估亦顯示50/60及50/90單位QM1114-DP治療組之平均MAS分數相較於基準之改變(左側)對照安慰劑治療組分數呈現出統計學上之顯著差異。QM1114-DP治療組與安慰劑治療組在右側之差異較不明顯。根據受試者之GL及LCL滿意度評估，除部分受試者因AE而產生不滿之外，有效治療組中大多數受試者直至第28天皆對治療感到非常滿意或滿意。在安慰劑治療組中，三名受試者表示對於治療效果不滿意。

整體結論：

兩種劑量用於同時治療以暫時改善GL及LCL時均為安全且在耐受範圍內。

在此研究中並未出現SAE。

並無受試者因AE或任何其他理由退出研究。

所有AE皆為輕度。

調查員及受試者之最大程度蹙眉時紋路嚴重度評估指出，對照於安慰劑，QM1114-DP於兩種劑量皆能有效減輕GL嚴重度。效果持續直至第28天。

調查員及受試者對於最大程度微笑時紋路嚴重度之評估主要顯示，兩種劑量之QM1114-DP相較於安慰劑，皆能夠有效減輕LCL嚴重度。

受試者對於放鬆時之紋路嚴重度評估指出，對照於安慰劑，兩種劑量之QM1114-DP皆能夠有效減輕GL嚴重度。效果可維持至第28天。但調查員之評估則表示效力並不明顯。

調查員對放鬆時之紋路嚴重度評估首先於第21天及第28天顯示QM1114-DP於兩種劑量均能較安慰劑有效減輕LCL嚴重度。受試者評估則僅有較高劑量(QM1114-DP 50/90單位)在少數時點顯示效力。

受試者對於GL及LCL滿意度之評估顯示有效治療組中大多數受試者直至第28天皆對治療感到非常滿意或滿意。

Claims (40)

1. 一種包含肉毒桿菌神經毒素之液態組成物之用途，其係用於製備用以治療人類患者中度至重度眉間紋(GL)及/或眼角外紋(LCL)之藥劑，其中該藥劑減輕中度至重度GL及/或LCL之外觀，且其中該液態組成物進一步包含一至五種緩衝劑、至少一種穩定劑及至少一種表面活性劑。
2. 如請求項1所述之用途，其中該液態組成物包含至少四種緩衝劑。
3. 如請求項1或2所述之用途，其中該液態組成物包含一第一緩衝劑，其濃度為約100至約300毫莫耳，或其濃度為約0.1-10毫克/毫升。
4. 如請求項3所述之用途，其中該液態組成物包含一第二緩衝劑，其濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。
5. 如請求項4所述之用途，其中該液態組成物包含一第三緩衝劑，其濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。
6. 如請求項5所述之用途，其中該液態組成物包含一第四緩衝劑，其濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。
7. 如請求項6所述之用途，其中該液態組成物包含一第五緩衝劑，其濃度為約1至約25毫莫耳，或其濃度為約0.1-1.0毫克/毫升。
8. 如請求項1或2所述之用途，其中該緩衝劑係選自由以下項目所組成之群組：氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉脫水物及磷酸二氫鈉脫水物。
9. 如請求項1或2所述之用途，其中該至少一穩定劑係胺基酸。
10. 如請求項9所述之用途，其中該胺基酸係選自由以下項目所組成之群組：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸及色胺酸。
11. 如請求項9所述之用途，其中該胺基酸為D亞型或L亞型。
12. 如請求項9所述之用途，其中該胺基酸之濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升。
13. 如請求項1或2所述之用途，其中該至少一表面活性劑係非離子表面活性劑。
14. 如請求項13所述之用途，其中該非離子表面活性劑之濃度為約0.01%(體積百分濃度)至約5.0%(體積百分濃度)，或其濃度為約0.1至約3.0毫克/毫升。
15. 如請求項1或2所述之用途，其中該肉毒桿菌神經毒素係選自由以下項目所組成之群組：A、B、C、D、E、F及G型肉毒桿菌神經毒素。
16. 如請求項15所述之用途，其中該肉毒桿菌神經毒素為A型肉毒桿菌神經毒素。
17. 如請求項1或2所述之用途，其中該液態組成物之pH介於6.6與6.9之間。
18. 如請求項1或2所述之用途，其中該肉毒桿菌神經毒素之分子量為約150kDa。
19. 如請求項1或2所述之用途，其中該液態組成物之滲透壓介於270毫渗量/公斤與310毫渗量/公斤之間。
20. 如請求項1或2所述之用途，其中該藥劑係用於對患者施以1與100單位間之肉毒桿菌毒素。
21. 如請求項20所述之用途，其中該藥劑係用於對患者施以10與75單位間之肉毒桿菌毒素。
22. 如請求項20所述之用途，其中該藥劑係用於對患者施以25與75單位間之肉毒桿菌毒素。
23. 如請求項20所述之用途，其中該藥劑係用於對患者施以10、25、30、45、50、60、75或90單位之肉毒桿菌毒素。
24. 如請求項1或2所述之用途，其中該藥劑係以注射方式施用。
25. 如請求項24所述之用途，其中該注射方式為真皮下、經皮、皮內或肌肉注射。
26. 如請求項24所述之用途，其中該藥劑係用於多次注射於患者之眉間區域。
27. 如請求項26所述之用途，其中相鄰注射係分隔約0.5至約10公分。
28. 如請求項26所述之用途，其中相鄰注射係分隔約1.5至約3公分。
29. 如請求項26所述之用途，其中該注射施打於臉部各側之鼻眉肌及皺眉肌。
30. 如請求項29所述之用途，其中該注射在臉部各側首先施打於鼻眉肌，而後於皺眉肌，自中間向外移動。
31. 如請求項26所述之用途，其中所有注射均為上眼眶緣上方約1公分及瞳孔中線內側。
32. 如請求項26所述之用途，其中所有注射均為眉中央或眉弓骨上方至少1公分。
33. 如請求項26所述之用途，其中於注射同時在上眼眶緣施加壓力以最小化肉毒桿菌神經毒素之區域效應風險。
34. 如請求項26所述之用途，其中該藥劑係用於多次注射於患者之外眦下方、眼輪匝肌外部及/或距眼眶緣1-2公分處。
35. 如請求項26所述之用途，其中該藥劑係用於進一步多次注射於患者之外眦下方、眼輪匝肌外部及/或距眼眶緣1-2公分處。
36. 如請求項1或2所述之用途，其中所述治療係以自約一個月至約六個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。
37. 如請求項36所述之用途，其中所述治療係以自約三個月至約六個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。
38. 如請求項36所述之用途，其中所述治療係以約四個月之間隔重複實施，以抑制再次發生。
39. 一種包含肉毒桿菌神經毒素及1至5種緩衝劑、至少一種穩定劑及至少一種表面活性劑之液體組合物，其用於治療一患者之眉間紋及/或眼角外紋。
40. 一種包含肉毒桿菌神經毒素及1至5種緩衝劑、至少一種穩定劑及至少一種表面活性劑之液體組合物之使用，其包含對需要治療之患者施用該液態組成物。

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