JP2022536297A - 中等度から非常に重度の眉間皺及び外眼角皺の治療のための液体ボツリヌス神経毒組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】中等度から非常に重度の眉間皺及び外眼角皺の治療のための液体ボツリヌス神経毒組成物の提供。【解決手段】本明細書では、液体ボツリヌス神経毒組成物を用いた、中等度から重度及び非常に重度の眉間皺及び外眼角皺の治療方法を開示する。本明細書ではまた、ボツリヌス神経毒の液体組成物も開示する。【選択図】図１１
Description
本明細書では、ボツリヌス神経毒製剤を用いて、中等度から重度及び非常に重度の眉間皺（ＧＬ）及び外眼角皺（ＬＣＬ）を治療する方法が記載されている。また、液体ボツリヌス神経毒製剤も示される。
本技術の背景技術に関する以下の説明は、単に本技術の理解を助けるために提供されるものであり、本技術の先行技術を説明するものや構成するものとは認められない。
一般的に免疫学的に異なる７つのボツリヌス神経毒（ボツリヌス神経毒血清Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型）が特徴づけられており、それぞれが型特異的な抗体による中和によって区別されている。一例として、ボトックス（登録商標）は、アラガン社（カリフォルニア州アーバイン）から市販されているボツリヌス毒素Ａ型（ＢｏＮＴ－Ａ）精製神経毒複合体の商標である。ボトックス（登録商標）は、細かい皺を一時的に目立たなくする、注射による美容トリートメントとして人気がある。
現在、米国では、ＧＬの治療に承認されている４種類のＢｏＮＴ－Ａ製品があり（ボトックス コスメティック（登録商標）、ディスポート（登録商標）、ゼオマイン（登録商標）、ジュヴォー（登録商標））、成人向け（ボトックス コスメティック（登録商標）及びゼオマイン（登録商標））、６５歳未満の成人向け（ディスポート（登録商標））がある。これらの製品は、安定性の観点から、すべて凍結乾燥又はフリーズドライの状態で保存されている。このような製剤は、患者に投与する前に医師が滅菌生理食塩水で液体状に戻す必要がある。この液体状に戻す工程には、医師の時間のロス、希釈ミスのリスク、汚染のリスクが伴う。また、ボツリヌス毒素提供者は、液体状に戻す工程が適切に実行されるように、医師を訓練しなければならない。
したがって、現在、好ましくは保存及び治療での使用に適した液体形態の、ボツリヌス神経毒製剤が必要とされている。
本開示は、一般に、安定性があり、医師による再調製又は混和なしにすぐに投与できるボツリヌス毒素の液体製剤の必要性を満たす組成物及び方法に関する。
一態様では、本開示は、ボツリヌス神経毒と、１～５種の緩衝剤、少なくとも１種の安定剤、及び、少なくとも１種の界面活性剤とを含む液体組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、ヒト被術者における中等度～重度の眉間皺及び／又は外眼角皺を治療する方法であって、該方法は、ボツリヌス神経毒を含む治療有効量の液体組成物を被術者に投与すること、それによって中等度～重度の眉間皺及び／又は外眼角皺の外観を軽減することを含み、該液体組成物が、更に、１～５種の緩衝剤、少なくとも１種の安定剤、及び、少なくとも１種の界面活性剤を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、少なくとも２種の緩衝剤、少なくとも３種の緩衝剤、又は少なくとも４種の緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、第１の緩衝剤を含み、いくつかの実施形態では、該第１の緩衝剤は、約１００～約３００ｍＭの濃度で、又は、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、第２の緩衝剤を含み、いくつかの実施形態では、該第２の緩衝剤は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、第３の緩衝剤を含み、いくつかの実施形態では、該第３の緩衝剤は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、第４の緩衝剤を含み、いくつかの実施形態では、該第４の緩衝剤は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、第５の緩衝剤を含み、いくつかの実施形態では、該第５の緩衝剤は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記緩衝剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、及び、リン酸二水素ナトリウム脱水物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の安定剤は、アミノ酸である。例えば、該アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及び、トリプトファンからなる群から選択される。さらに、該アミノ酸は、Ｄアイソフォーム又はＬアイソフォームであってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０）であり、いくつかの実施形態では、該非イオン性界面活性剤は、約０．０１％（ｖ／ｖ）から約５．０％（ｖ／ｖ）の濃度で、又は約０．１から約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、ボツリヌス神経毒は、ボツリヌス神経毒Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、及び、Ｇ型からなる群から選択され、例えば、該ボツリヌス神経毒は、ボツリヌス神経毒Ａ型（すなわち、ＢｏＮＴ－Ａ）であってもよい。いくつかの実施形態では、ボツリヌス神経毒は、約１５０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物のｐＨは６．６から６．９の間である。いくつかの実施形態では、該液体組成物の浸透圧モル濃度は、２７０ｍｏｓｍ／ｋｇと３１０ｍｏｓｍ／ｋｇの間である。
いくつかの実施形態では、上記液体組成物は、１ｍＬあたり１０～２００単位のボツリヌス神経毒を含み、例えば、いくつかの実施形態では、該液体組成物は、１ｍＬあたり１００単位のボツリヌス神経毒を含んでいてもよい。
開示された方法のいくつかの実施形態では、１単位から１００単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。開示された方法のいくつかの実施形態では、１０単位と７５単位の間のボツリヌス毒素が被術者に投与される。開示された方法のいくつかの実施形態では、２５単位から７５単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。開示された方法のいくつかの実施形態では、１０、２５、３０、４５、５０、６０、７５、又は９０単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。
開示された方法のいくつかの実施形態では、上記液体組成物は、注射、例えば、皮下注射、経皮注射、皮内注射、又は筋肉内注射によって投与される。開示された方法のいくつかの実施形態では、被術者は、眉間領域に複数回注射される。開示された方法のいくつかの実施形態では、眉間領域の隣接する注射は、約０．５～約１０ｃｍ離され、いくつかの実施形態では、隣接する注射は、約１．５～約３ｃｍ離される。開示された方法のいくつかの実施形態では、注射は、鼻根筋と顔の両側の皺眉筋に行われ、いくつかの実施形態では、注射は、最初に鼻根筋に行われ、続いて顔の両側の皺眉筋に行われ、中央部から外側に移動する。開示された方法のいくつかの実施形態では、すべての注射は、眼窩上縁の約１ｃｍ上で、瞳孔中心線の内側に行われる。開示された方法のいくつかの実施形態では、すべての注射は、眉毛の中央又は骨の眼窩上隆起の少なくとも１ｃｍ上に行われる。いくつかの実施形態では、被術者は、外眼角の下、眼輪筋の外側部分、及び／又は眼窩縁から１～２ｃｍのところに複数回注射される。いくつかの実施形態では、被術者は、眉間の領域、並びに、外眼角の下、眼輪筋の外側部分、及び／又は眼窩縁から１～２ｃｍのところに複数回注入される。
開示された方法のいくつかの実施形態では、ボツリヌス神経毒の局所作用のリスクを最小化するために、注射中に眼窩上縁を圧迫することをさらに含む。
開示された方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、上記再発を抑制するために、約１ヶ月から約６ヶ月の間隔で繰り返され、例えば、上記方法は、上記再発を抑制するために、約３ヶ月から約６ヶ月の間隔で繰り返されてもよく、又は上記方法は、上記再発を抑制するために、約４ヶ月の間隔で繰り返されてもよい。
本開示はまた、眉間皺及び外眼角皺の治療に使用するための、前述の実施形態のいずれか１つによるボツリヌス神経毒の液体製剤を提供するものである。
本開示はまた、開示された製剤を被術者に投与することを含む、被術者における眉間皺及び／又は外眼角皺を治療するための、ボツリヌス神経毒の液体製剤の前述の実施形態のいずれかの用途を提供するものである。
以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的であるが、限定することを意図していない。
本開示に従う実施形態は、以下により十分に記載される。しかしながら、本開示の態様は、異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に明記される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。本明細書の記載において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのものに過ぎず、限定することは意図されない。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されるような用語は、本出願の文脈及び関連技術におけるそれらの意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、本明細書で明確に定義されない限り、理想的又は過度に正式な意味で解釈されるべきではないこともさらに理解される。そのような用語は、以下に明示的には定義されないが、それらの一般的な意味に従って解釈されるべきである。
本明細書の記載において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、本発明を限定することは意図されない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び、他の参考文献の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
別段文脈が示さない限り、本明細書に記載の本発明の様々な特徴が任意の組み合わせで使用され得ることが、具体的に意図される。さらに、本開示はまた、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される任意の特徴又は特徴の組み合わせが、除外又は省略され得ることも企図する。説明すると、本明細書が、ある複合体が構成要素Ａ、Ｂ、及び、Ｃを含むと述べる場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣのいずれか、又はそれらの組み合わせが、単独又は任意の組み合わせで省略され、放棄され得ることが具体的に意図される。
別段明示的に示されない限り、すべての特定の実施形態、特徴、及び、用語は、列挙される実施形態、特徴、又は用語、及び、それらの生物学的等価物を含むことを意図する。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び、「ｔｈｅ（その）」は、単数形のみを示すことが明確に述べられない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び、「ｔｈｅ（その）」は、単数形のみを示すことが明確に述べられない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
常に明示されないものの、すべての数値的指定には、「約」という用語が先行することを理解されたい。「約」という用語は、包含される数が、本明細書に明記される数きっかりに限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく、実質的に列挙される数の付近にある数を指すことが意図されることを意味する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度変動する。この用語の使用が、それが使用される文脈を考慮して、当業者にとって明確ではない場合、「約」は、最大で特定の用語のプラスマイナス１５％、１０％、５％、１％、又は０．１％までを意味する。
また、本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目の１つ以上のありとあらゆる可能性のある組み合わせだけでなく、代替案（「又は」）で解釈される場合、組み合わせの欠如も指し、それらを包含する。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与」、「投与すること」は、（１）提供する、与える、投薬する、かつ／又は、処方すること（医療従事者又はその者の委任代理人のいずれかによって、あるいはその者の指導によって等）、及び（２）例えば医療従事者又は被術者によって、取り入れるか、服用するか、又は消費することを指す。投与は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、又は移植）による投与、経鼻の吸入噴霧、腟内、直腸内、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、あるいは局所投与経路（例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル等）による投与を非限定的に含むものとし、各投与経路に適切な従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、及び、ビヒクルを含有する好適な投薬量単位製剤で、単独で又は一緒に製剤化することができる。本発明は、投与経路、製剤、又は投薬計画によって限定されない。本明細書で開示される医薬組成物が「局所投与される」（局所投与）とは、治療の結果が望まれる部位又はその近傍に投与することである。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、眉間皺（ＧＬ）及び／又は外眼角皺（ＬＣＬ）又はそれらの１つ以上の症状の外見を軽減又は改善することを含み、ＧＬ又はＬＣＬが「治った」又は「除かれた」と見なされるか否かに関わらず、かつすべての症状が消散されるか否かに関わらない。これらの用語はまた、ＧＬ、ＬＣＬ及び／又はそれらの１つ以上の症状の進行を軽減又は予防すること、ならびに任意の治療的及び／又は予防的利益を達成することも含む。
「ボツリヌス毒素」という用語は、純粋な毒素（すなわち、分子量約１５０ｋＤａの神経毒成分）として意味するか、ボツリヌス毒素複合体（分子量約３００～約９００ｋＤａ）としてのボツリヌス神経毒Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、又は、Ｇ型をいい、組換え、キメラ、ハイブリッド、リターゲッティング、アミノ酸配列改変ボツリヌス神経毒を含むが、細胞傷害性ボツリヌス毒素Ｃ２及びＣ３等の神経毒ではないボツリヌス毒素は含まない。
「局所投与」とは、非全身的な経路によって、すなわち、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、筋肉内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、皮内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、器官内、例えば膀胱壁や前立腺に注入される等、又は経皮的な経路によって、医薬剤を標的組織、筋肉、若しくは皮下、又はその近傍に投与することをいう。したがって、局所投与は、静脈内投与や経口投与等の全身的な（すなわち血液循環系への）投与経路を除く。末梢投与とは、内臓又は腸（すなわち、内臓への）投与とは対照的に、周辺部（すなわち、患者の顔、四肢、体幹、又は頭部の表面又は内部の位置）への投与を意味する。
「医薬組成物」とは、活性成分（活性剤）がボツリヌス神経毒であり得る製剤を意味する。「製剤」という言葉は、活性剤の他に少なくとも１種の追加成分が医薬組成物に含まれていることを意味する。したがって、医薬組成物は、ヒトの患者等の被術者への診断的又は治療的な投与（すなわち、皮下又は筋肉内注射）に適した製剤である。
「有効量」とは、眉間皺及び／又は外眼角皺を軽減、平滑化、又は直線化する等の有益な又は望ましい結果をもたらすのに十分な量である。本明細書で使用される有効量は、眉間皺又は外眼角皺を形成して悪化することを防止する、又は既存の眉間皺の形成を逆進させるのに十分な量も含むであろう。したがって、正確な「有効量」を特定することはできない。有効量は、１種以上の投与、塗布、又は投薬で投与することができる。このような投与は、個々の用量ユニットが使用される期間、薬剤の投与場所、眉間皺の重症度、投与経路等を含む多くの変数に依存する。しかし、特定の被術者に対する本開示の治療剤の特定の用量レベルは、採用された特定の化合物の活性、被術者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、及び、治療される特定の障害の重症度と投与形態を含む様々な要因に依存することが理解される。治療薬の用量は、一般的に安全性と有効性を最適化するために漸増することができる。用量は、医師によって決定され、必要に応じて、治療の観察された効果に合わせて調整することができる。
ＩＩ．液体組成物
本明細書では、ボツリヌス神経毒及び緩衝剤を含む液体組成物であって、液体として保存するのに適しており、さらに再調製又は混和することなく眉間皺の治療に適している液体組成物が提供される。
本明細書では、ボツリヌス神経毒及び緩衝剤を含む液体組成物であって、液体として保存するのに適しており、さらに再調製又は混和することなく眉間皺の治療に適している液体組成物が提供される。
ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）は、１００ｋＤａの重鎖と５０ｋＤａの軽鎖からなる１５０キロダルトン（ｋＤａ）のタンパク質二量体である。この２つの鎖は、２つのシステイン残基のジスルフィド結合で結ばれている。軽鎖は、２５ｋＤａのシナプトソーム関連タンパク質（ＳＮＡＰ－２５）を切断する酵素である。重鎖は、毒素タンパク質の結合と内在化を仲介する。他の市販のＢｏＮＴとは異なり、本液体組成物中のボツリヌス神経毒（本明細書ではＱＭ１１１４と呼ぶ）は液体の形態で安定しており、使用前に再調製又は混和する必要はない。いくつかの実施形態では、液体組成物に配合されているＢｏＮＴは、ボツリヌス神経毒Ａ型（ＢｏＮＴ－Ａ１）である。
本発明による液体組成物は、ナトリウムイオン、塩化物イオン、及び／又はリン酸イオンを含む緩衝剤を含む。このようなイオンの添加は、通常、緩衝塩の添加によって行われる。
例えば、液体組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の少なくとも１種の塩化物イオン源を、約１００～約３００ｍＭの濃度で含んでいてもよく、例えば、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、もしくは３００ｍＭの濃度含んでいてもよく、又は約１～約２５ｍＭの濃度で含んでいてもよく、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、同じ又は異なる濃度の２種以上の塩化物イオン源を含んでいてもよく、例えば、塩化ナトリウム又はナトリウム若しくは塩化物イオンの別の供給源を約１００～約３００ｍＭの濃度で、例えば、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は、３００ｍＭの濃度で含んでいてもよく、塩化カリウム又は塩化物イオンの別の供給源を約１～約２５ｍＭの濃度で、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、１種以上のナトリウム／塩化物イオン源は、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内で同じ又は異なる濃度で存在してもよく、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、もしくは１０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値であってもよい。
同様に、液体組成物は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、又は別のリン酸イオン源等の少なくとも１種のリン酸イオン源を、約１～約５０ｍＭ又は約５～約１５ｍＭ、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍＭの濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、又は別のリン酸イオン源等の複数のリン酸イオン源を同じ又は異なる濃度で含んでいてもよく、約１～約５０ｍＭ又は約５～約１５ｍＭ、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍＭの濃度で含んでいてもよく、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物、又はリン酸イオンの別の供給源から選択されるリン酸イオンの別の供給源を、約１～約５０ｍＭ又は約５～約１５ｍＭ、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍＭの濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、１種以上のリン酸イオン源は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０ｍｇ／ｍＬ又はその間の任意の値等、約０．１～約１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内で同じ又は異なる濃度で存在してもよい。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、１～５種以上の緩衝剤を含んでいてもよい。したがって、液体組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物を含むがこれらに限定されない、１、２、３、４、又は５以上の緩衝剤を含んでもよい。１、２、３、４、又は５以上の緩衝剤は、同じ濃度又は異なる濃度で存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１の緩衝剤（例えば。塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）は、約１００～約３００ｍＭ、例えば、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００ｍＭの濃度で存在してもよいし、約０．１～１０ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、もしくは１０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、第２の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）は、約１～約２５ｍＭ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度で存在してもよいし、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値での濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、第３の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）は、約１～約２５ｍＭ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度で存在してもよいし、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、第４の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）は、約１～約２５ｍＭ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度で存在してもよいし、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、第５の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）は、約１～約２５ｍＭ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍＭの濃度で存在してもよいし、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で存在してもよい。
組成物の安定性又は他の特性を改善するために、他の成分が液体組成物に含まれてもよい。例えば、適用可能な安定剤としては、アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は他のクエン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、疎水性の側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン）であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤアイソフォームであってもよく、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬアイソフォームであってもよい。したがって、いくつかの実施形態では、液体組成物は、少なくとも１種のＤ－又はＬ－アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）を、約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．７５～約２．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、少なくとも１種のＤ－又はＬ－アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）を、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、少なくとも１種のＤ－又はＬ－アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）を、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、もしくは約３．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、１種以上の界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０）又はノノキシノールのような非イオン性界面活性剤；ドキュセートのようなアニオン性界面活性剤；又は第四級アンモニウム塩のようなカチオン性界面活性剤）をさらに含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態では、液体組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０）又はノノキシノールを含むがこれらに限定されない、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ドキュセートを含むがこれに限定されない、アニオン性界面活性剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、第四級アンモニウム塩を含むがこれに限定されない、カチオン性界面活性剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．０１％（ｖ／ｖ）～約５．０％（ｖ／ｖ）、約０．０５％（ｖ／ｖ）～約２．５％（ｖ／ｖ）、又は約０．１％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、もしくは５．０％（ｖ／ｖ）、又はその間の任意の値の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、又は約５．０％（ｖ／ｖ）、もしくはその間の任意の値の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、もしくは約３．０ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度で含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、１種以上の乳化剤（例えば、大豆レシチン）、湿潤剤、賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、及びデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、セルロースカルシウムグリコレート等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、シアモポシスガム等）、膨潤アジュバント（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸塩、アルギニン等）、及び／又は、可溶化剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等）をさらに含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、１～５種以上の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）；１種以上の安定剤（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）；及び１種以上の界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０）又はノノキシノールのような非イオン性界面活性剤；ドキュセートのようなアニオン性界面活性剤；又は第四級アンモニウム塩のようなカチオン性界面活性剤）を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、液体組成物は以下を含んでもよい。（ｉ）約１００～約３００ｍＭの濃度で、又は約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、第１の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、又はリン酸二水素ナトリウム脱水物）；（ｉｉ）約１～約２５ｍＭの濃度で、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、第２の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物等）；（ｉｉｉ）約１～約２５ｍＭの濃度で、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、第３の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物等）；（ｉｖ）約１～約２５ｍＭの濃度で、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、第４の緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、リン酸二水素ナトリウム脱水物等）；（ｖ）約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、１種以上の安定剤（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、リジンヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸）；及び（ｖｉ）約０．０５％（ｖ／ｖ）～約２．５％（ｖ／ｖ）の濃度で、又は約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、１種以上の界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０）又はノノキシノールのような非イオン性界面活性剤；ドキュセートのようなアニオン性界面活性剤；又は第四級アンモニウム塩のようなカチオン性界面活性剤）。いくつかの実施形態では、安定剤はアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート等の非イオン性界面活性剤であってもよい。本開示の目的のために、ＱＭ１１１４－ＤＰは、前述の実施形態のいずれも例示することができることを理解すべきである。
本発明に係る液体組成物は、５．５～８の間のｐＨを有する。好ましい実施形態によれば、ｐＨは６．０～７．５の間、例えば、約６．３、６．３５、６．４、６．４５、６．５、６．５５、６．６、６．６５、６．７、６．７５、６．８、６．８５、６．９、６．９５、７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、７．４、７．４５又は７．５である。好ましくは、ｐＨは６．６～６．９の間である。好ましくは、液体組成物は、水性希釈剤、より好ましくは水、例えば滅菌水、注射用水、精製水、注射用滅菌水を含む。
好ましくは、液体組成物は、患者、特にヒトの患者への注射に適している。ボツリヌス神経毒の量は、一般的に、マウスの致死腹腔内用量の中央値として定義されるマウスＬＤ５０（致死量５０）単位で表される。ボツリヌス毒素のマウスＬＤ５０（ＭＬＤ５０）単位は、標準化された単位ではない。実際、市販されている毒素のメーカーごとに使用されているアッセイは、特に希釈緩衝液の選択において異なっている。例えば、ディスポート（登録商標）に使用される試験では、ゼラチンリン酸緩衝液が使用されているのに対し、ボトックス（登録商標）に使用されるアッセイでは、生理食塩水が希釈液として使用されている。ゼラチン緩衝液は、ＬＤ５０アッセイで使用される高希釈で毒素を保護すると考えられている。一方、生理食塩水を希釈剤として使用すると、効力が幾分失われると考えられている。これは、ディスポート（登録商標）アッセイでテストした場合、１つのボトックス（登録商標）ユニットが約３ユニットのディスポート（登録商標）と同等である理由を説明することができる（Ｓｔｒａｕｇｈａｎ，Ｄ．Ｗ．，２００６，ＡＴ ＬＡ ３４（３），３０５－３１３；Ｈａｍｂｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｐｉｃｋｅｔｔ，Ｈａｍｂｌｅｔｏｎ，Ｐ．，ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｐｉｃｋｅｔｔ，１９９４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８７．１１：７１９）。
好ましくは、マウスＬＤ５０を決定するために使用される希釈緩衝液は、ゼラチンリン酸緩衝液である。例えば、マウスＬＤ５０は、Ｈａｍｂｌｅｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｘｏｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｙｐｅ Ａ ｔｏｘｉｎ． Ｅｄｓ． Ｇ．Ｅ．Ｊｒ Ｌｅｗｉｓ，ａｎｄ Ｐ．Ｓ．Ａｎｇｅｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９８１，ｐ．２４８．に記載されているように決定することができる。簡単に言うと、ボツリヌス毒素試料は、０．２％（ｗ／ｖ）ゼラチン０．０７Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ６．５）で連続的に希釈される。体重約２０ｇのマウスの群（例えば、１群あたり４～８匹）に、希釈した毒素の試料（例えば、１匹あたり０．５ｍｌ）を腹腔内に注射する。希釈群、例えば５つの希釈群は、５０％致死用量にまたがるように選択される。マウスを最大９６時間観察し、マウス致死量５０（ＭＬＤ５０）を推定する。
本発明に係る液体組成物は、好ましくは１ｍＬ当たり４～１００００ＬＤ５０単位のボツリヌス神経毒を含み、より好ましくは１ｍＬ当たり１０～２００ＬＤ５０単位のボツリヌス神経毒を含み、１ｍＬあたり、例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００ＬＤ５０単位のボツリヌス神経毒を含む。ボツリヌス神経毒の量は、ｎｇで表すこともできる。
本発明に係る液体組成物は、２００～４００ｍｏｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０～３１０ｍｏｓｍ／ｋｇ、例えば２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、もしくは３１０ｍｏｓｍ／ｋｇ、又はその間の任意の値の浸透圧モル濃度を有する。
ＩＩＩ．治療
また、本明細書では、ヒト被術者において中等度から重度の眉間皺及び／又は外眼角皺を治療する方法であって、該方法は、ボツリヌス神経毒を含む治療有効量の液体組成物を被術者に投与し、それによって中等度から重度の眉間皺の外観を軽減することを含む方法が提供される。該液体組成物は、上述のセクションＩＩに開示された前述の実施形態のいずれかに対応することができる。
また、本明細書では、ヒト被術者において中等度から重度の眉間皺及び／又は外眼角皺を治療する方法であって、該方法は、ボツリヌス神経毒を含む治療有効量の液体組成物を被術者に投与し、それによって中等度から重度の眉間皺の外観を軽減することを含む方法が提供される。該液体組成物は、上述のセクションＩＩに開示された前述の実施形態のいずれかに対応することができる。
いくつかの実施形態では、１～１００単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、１０単位～７５単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、２５単位～７５単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、５０単位～２５０単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、７５単位～２００単位のボツリヌス毒素が被術者に投与される。いくつかの実施形態では、被術者に投与される液体組成物の濃度は、ボツリヌス毒素１～３００単位／ｍＬ、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、又は３００単位／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、組成物は注射によって投与される。いくつかの実施形態では、注射は、皮下、経皮、皮内、又は筋肉内に行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、眉間領域に複数の注射を行うことを含む。いくつかの実施形態では、隣接する注射の部位は、約０．５～１０ｃｍ離れている。いくつかの実施形態では、隣接する注射の部位は、約１．５～３ｃｍ離れている。
いくつかの実施形態では、注射は、鼻根筋と顔の両側の皺眉筋に行われ、いくつかの実施形態では、注射は、特定の順序で実行され、例えば、鼻根筋から始まり、顔の両側の皺眉筋が続き、中央部から外側に移動する。いくつかの実施形態では、すべての注射は、眼窩上縁の約１ｃｍ上で、瞳孔中心線の内側に行われる。
いくつかの実施形態では、本方法は、神経毒の領域効果のリスクを最小化するために、注射している間に眼窩上縁に圧力をかけることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、すべての注射は、眉毛の中央又は骨の眼窩上隆起の少なくとも１ｃｍ上に行われる。
いくつかの実施形態では、組成物は、外眼角皺（ＬＣＬ）を治療、予防、又は改善するために投与されてもよい。いくつかの実施形態では、治療は、約３回の注射（注射部位ごとに１回の注射）を含んでもよい。例えば、治療は、１、２、３、４、又は５回の注射を含んでいてもよい。注射の位置は、個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに応じて調整されてもよい。個々の被術者の皺のパターンに応じて、ＬＣＬ領域の皺が外眼角の上下にある場合、例として、図１２Ａに記載されるように注射を行った。あるいは、個々の被術者のＬＣＬの皺が主に外眼角の下にある場合、例えば、図１２Ｂに記載されるように注射を行った。いくつかの実施形態では、注射点は、眼輪筋の外側部分であってもよく、該当する場合には、眼窩縁から約１～２ｃｍのところであってもよい。いくつかの実施形態では、顔の各側に投与される等量（１００μｌ）の３回の注射（すなわち、合計６回の注射）を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＧＬ及びＬＣＬを共に（すなわち、同時に）治療、予防、又は改善するために、組成物を投与してもよい。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、ＧＬ領域（５回の注射）及びＬＣＬ領域（顔の各側に３回の注射）に投与される等量（１００μｌ）の１１回の注射（注射部位ごとに１回の注射）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＧＬ及びＬＣＬの併用治療は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４以上の注射を含んでいてもよい。例えば、ＧＬについては、５つの注射部位は、各皺眉筋に２つの注射、鼻根筋に１つの注射を含んでいてもよく、ＬＣＬについては、個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに応じて、注射の位置を調整してもよい。個々の被術者の皺のパターンに応じて、ＬＣＬ領域のラインが外眼角の上下にあった場合、図１２Ａに記載されるように注射を行ってもよい。あるいは、個々の被術者のＬＣＬの皺が主に外眼角の下にあった場合、図１２Ｂに記載されるように注射を行ってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＣＬを治療するための注射点は、眼輪筋の外側部分であってもよく、該当する場合には、眼窩縁から約１～２ｃｍのところであってもよい。
いくつかの実施形態では、上記再発を抑制するために、上記方法を約３ヶ月～約６ヶ月の間隔で繰り返す。いくつかの実施形態では、上記再発を抑制するために、上記方法を約４ヶ月の間隔で繰り返す。
本明細書で提供される方法は、被術者における眉間皺及び／又は外眼角皺の外観の一時的な軽減をもたらす。治療の有効性は、当業者に公知の方法で評価することができる。例示的な評価方法は、以下及び実施例で提供される。
ａ．眉間皺の重症度の４点写真スケール：治験責任医師のライブ評価（ＧＬ－ＩＬＡ）
ａ．眉間皺の重症度の４点写真スケール：治験責任医師のライブ評価（ＧＬ－ＩＬＡ）
検証された眉間皺重症度の４点写真スケールには、２つの等級付けシステムが含まれる：１つは最大しかめ面時の治験責任医師ライブ評価、もう１つは安静時の治験責任医師ライブ評価である。このスケールは、眉間皺の重症度を、なし（等級０）、軽度（等級１）、中等度（等級２）、重度の眉間皺（等級３）の順に表す。また、それぞれの等級は、個別の写真と説明文で示されている。治験責任医師は、４点写真スケールの使用法についてトレーニングを受ける。治験責任医師は、スクリーニング、ベースライン（治療前）、及び治療後のすべての診察時に、４点写真スケールを用いて、被術者の顔を直接、実物で比較する。被術者は、治験責任医師の評価とは別に、眉間皺の重症度の評価を行う。被術者は、スクリーニング時、ベースライン時（治療前）、及び治療後のすべての診察時に、静的４点カテゴリスケールを用いて、最大しかめ面時の眉間皺を評価するよう求められる。
ｂ．グローバル美的改善スケール（ＧＡＩＳ）
被術者は、治療後のすべての診察において、治療前の外観と比較して、最大しかめ面をしたときの眉間皺のグローバル美的改善スケールを、以下のカテゴリスケールを用いて評価する。
被術者は、治療後のすべての診察において、治療前の外観と比較して、最大しかめ面をしたときの眉間皺のグローバル美的改善スケールを、以下のカテゴリスケールを用いて評価する。
被術者は、次のように尋ねられる。「注射の直前と比較して、最大しかめ面をした時の眉間皺（眉毛間の皺）の見た目の変化をどのように評価しますか？」
被術者は、ベースラインと比較して、最大しかめ面時の眉間皺の外観が変化した度合いを最もよく表す評価を１つ選択するように指示される。被術者は、評価を助けるために、ベースラインの写真を見直すことができる。
ｃ．日記カード
被術者は、治療の翌日（１日目）から７日目（試験診察３回目）まで、試験治療効果の評価を日記カードに記録するよう求められる。被術者は、以下の質問に「はい」又は「いいえ」で回答するよう求められる。「注射を受けてから、眉間皺（眉毛間の皺）の見た目が改善されたことに気付きましたか？」被術者は、毎日日記カードに記入し、７日目の診察時に日記を試験センターに返却する。
被術者は、治療の翌日（１日目）から７日目（試験診察３回目）まで、試験治療効果の評価を日記カードに記録するよう求められる。被術者は、以下の質問に「はい」又は「いいえ」で回答するよう求められる。「注射を受けてから、眉間皺（眉毛間の皺）の見た目が改善されたことに気付きましたか？」被術者は、毎日日記カードに記入し、７日目の診察時に日記を試験センターに返却する。
ｄ．ＦＡＣＥ－Ｑ
ＦＡＣＥ－Ｑは、美容上の顔面治療の経験と結果を被術者の視点から評価するための患者報告型の結果指標である。ＦＡＣＥ－Ｑは、４０以上のスケールで構成されており、４つの領域（顔の外観の満足度、健康関連の生活の質、副作用、及びケアのプロセス）をカバーしている。各領域には、独立して機能するスケールが１つ以上ある。本試験の目的及び治療される所定の状態のために、心理的機能スケールを選択し、「評価スケジュール」に記載された時点で被術者に記入してもらう。
ＦＡＣＥ－Ｑは、美容上の顔面治療の経験と結果を被術者の視点から評価するための患者報告型の結果指標である。ＦＡＣＥ－Ｑは、４０以上のスケールで構成されており、４つの領域（顔の外観の満足度、健康関連の生活の質、副作用、及びケアのプロセス）をカバーしている。各領域には、独立して機能するスケールが１つ以上ある。本試験の目的及び治療される所定の状態のために、心理的機能スケールを選択し、「評価スケジュール」に記載された時点で被術者に記入してもらう。
ｅ．顔の皺治療満足度質問票
これらの質問は、被術者に、最近の処置で治療された顔の領域について考えるよう求める。被術者は、与えられた文にどれだけ同意するかに最も一致する回答を選択する。例示的な質問項目を以下に示す。各質問に対する回答は１つだけである。
これらの質問は、被術者に、最近の処置で治療された顔の領域について考えるよう求める。被術者は、与えられた文にどれだけ同意するかに最も一致する回答を選択する。例示的な質問項目を以下に示す。各質問に対する回答は１つだけである。
ｆ．皺の満足度（ＳＷＬ）質問票
ベースライン（治療前）及び治療後のすべての診察時に、被術者は、ガルデルマ社によって開発された有効なＳＷＬ質問票を記入するように求められる。
ベースライン（治療前）及び治療後のすべての診察時に、被術者は、ガルデルマ社によって開発された有効なＳＷＬ質問票を記入するように求められる。
ｇ．独立写真審査員（ＩＰＲ）
被術者の無作為化治療について盲検化された３名のＩＰＲが、検証された眉間皺重症度の４点写真スケールを用いて、各被術者の最大しかめ面でのＧＬの写真評価を行う。ＩＰＲによる評価は、試験終了時に全被術者に対して行われる。ＩＰＲは、ベースライン及び治療後の各診察時に、各被術者の最大しかめ面時のＧＬの写真と比較するためにスケールを使用する。ＩＰＲスコアは、３名の審査員のスコアの中央値として決定される。ＩＰＲは、本試験の他のいかなる側面にも関与しない。
被術者の無作為化治療について盲検化された３名のＩＰＲが、検証された眉間皺重症度の４点写真スケールを用いて、各被術者の最大しかめ面でのＧＬの写真評価を行う。ＩＰＲによる評価は、試験終了時に全被術者に対して行われる。ＩＰＲは、ベースライン及び治療後の各診察時に、各被術者の最大しかめ面時のＧＬの写真と比較するためにスケールを使用する。ＩＰＲスコアは、３名の審査員のスコアの中央値として決定される。ＩＰＲは、本試験の他のいかなる側面にも関与しない。
実施例１ 中等度から非常に重度の眉間皺（ＧＬ）の治療
多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、眉間皺（ＧＬ）、外眼角皺（ＬＣＬ）、ＧＬ／ＬＣＬの組み合わせを含む、中等度から重度の顔面上部の皺の治療に対するボツリヌス神経毒素の異なる用量を評価した。ＧＬ患者には４種類の用量（１０、２５、５０、７５単位）で治療を行った。ＬＣＬの患者には、３種類の用量（３０、６０、９０単位）で治療を行った。ＧＬ／ＬＣＬの組み合わせの患者は２種類の用量（５０／６０及び５０／９０単位）で治療を行った。
多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、眉間皺（ＧＬ）、外眼角皺（ＬＣＬ）、ＧＬ／ＬＣＬの組み合わせを含む、中等度から重度の顔面上部の皺の治療に対するボツリヌス神経毒素の異なる用量を評価した。ＧＬ患者には４種類の用量（１０、２５、５０、７５単位）で治療を行った。ＬＣＬの患者には、３種類の用量（３０、６０、９０単位）で治療を行った。ＧＬ／ＬＣＬの組み合わせの患者は２種類の用量（５０／６０及び５０／９０単位）で治療を行った。
治療の安全性と忍容性を調べるために第１相試験を実施した。本試験では、重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなく、有害事象又はその他の理由による被術者の辞退も無かった。有害事象の大部分は軽度であった。すべての用量で安全かつ良好な忍容性を示した。
すべての用量レベルにおいて、ボツリヌス神経毒は、最大しかめ面時及び安静時にて、２８日後まで、ＧＬの重症度を低下させるのに有効であった．ボツリヌス神経毒素は、すべての用量レベルにおいて、最大しかめ面での２８日までのＬＣＬ重症度及び安静時のＬＣＬ重症度を低下させるのに有効であった。すべての用量レベルで、ボツリヌス神経毒素は、最大しかめ面にて、２８日後まで、組み合わせて治療した場合に、ＧＬとＬＣＬの重症度を低下させる効果があった。安静時にはその効果はあまり見られなかった。
第２相試験では、１４日目のＧＬの治療におけるＢｏＮＴの３種の用量（３０、４５、６０単位）の有効性を、治験責任医師と被術者が別々に評価した。図２に示すように、ボツリヌス神経毒素のすべての用量レベルにおいて、プラセボと比較して、一次的目的が達成された。各用量レベルにおいて、治療群はプラセボ群よりも有意に高いレベルの奏効率を示した。
ボツリヌス神経毒治療群で最も多く見られたＴＥＡＥは、注射部位の痛み（１５．９％）、頭痛（１０．４％）、眼瞼下垂（３．９％）、及び注射部位の腫れ（１．３％）であった。
表１－第ＩＩ相試験におけるＴＥＡＥ
表１－第ＩＩ相試験におけるＴＥＡＥ
結論として、第ＩＩ相試験では、ボツリヌス神経毒は安全であり、すべての用量レベルでＧＬの軽減に有効であることが示された。図３に示すように、奏効期間の中央値は約６カ月である。患者の満足度は高い。
第ＩＩＩ相試験
眉間皺の評価は、安静時及び最大しかめ面時（動的）の両方でメルツ社美的重症度スケール（Ｍｅｒｚ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＳ）を用いて行った。
主な適格基準は以下の通り。
１．被術者と治験責任医師がＭＡＳ（動的）を用いて評価した最大しかめ面時のＧＬが中等度から非常に重度であり、ＭＡＳ（安静時）を用いた安静時のＧＬが少なくとも軽度である１８歳以上の方。
２．ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）による治療歴がなく、手で皮膚を広げても滑らかにならないような眉間領域の皺が無いこと。
３．過去に恒久的又は半恒久的な材料、ヒアルロン酸又はコラーゲンフィラーを眉間領域に挿入したことがなく、眼窩下縁より上の顔面手術の履歴がなく、本試験期間中に顔面手術又は美容処置を予定しておらず、過去１２ヶ月間又は本試験期間中に眼窩下縁より上の切除皮膚再生（ａｂｌａｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）又は化学的剥離（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｅｅｌｓ）を行っていないこと。
４．眼瞼下垂、眉毛下垂、弱視の病歴がないこと。
試験集団は、以下の表２に記載されている。
表２－試験集団
表２－試験集団
ベースラインのデモグラフィック（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ）
表３－ベースラインにおけるＭＡＳスコア
表３－ベースラインにおけるＭＡＳスコア
ベースラインでは、ＭＡＳ動的スコアの平均値は、被術者の評価と治験責任医師の評価で同程度であったが、ＭＡＳ安静時スコアの平均値は、被術者の評価の方が治験責任医師の評価よりも高かった。
一次的エンドポイント
表４－一次的エンドポイントでの評価
表４－一次的エンドポイントでの評価
上記表４に示すように、プラセボと比較した６０単位、４５単位、３０単位のボツリヌス神経毒素の１４日目のＭＡＳ動的奏効率の差は、両方の共同主要変数について統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。
二次的エンドポイント
ＭＡＳ（動的）：二次的な有効性の分析では、被術者の評価と治験責任医師の評価を別々に行い、ＭＡＳ（動的）を用いてＧＬの重症度がベースラインから少なくとも２ポイント低下した被術者を奏効者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）と定義した。被術者の評価は、すべてのボツリヌス神経毒素治療群で６ヵ月目まで行った。治験責任医師の評価は、３０単位及び４５単位の治療群では５カ月目まで、６０単位の治療群では６ヵ月目まで行った。
ＭＡＳ（安静時）：二次的な有効性の分析において、ＭＡＳ（安静時）を用いてＧＬの重症度がベースラインから少なくとも１ポイント低下した被術者を奏効者と定義した。被術者の評価は、すべてのボツリヌス神経毒素治療群において６ヵ月目まで行った。治験責任医師の評価は、３０単位及び４５単位の治療群では４ヶ月目まで、６０単位の治療群では５ヶ月目まで行った。
結果：奏効期間の定義は、本試験では特に定義された。（本試験で定義された）奏効期間は、ＭＡＳ（動的）を用いたＧＬの重症度評価について、治験責任医師と被術者が別々に測定し、少なくとも２ポイントの低下が最初に発生してからベースラインスコアに戻るまでの時間とした。
治験責任医師による評価では、３０単位及び４５単位の治療群では、奏効期間（上記の定義による）の中央値が６カ月に近かったが、６０単位の治療群では、奏効した被術者の５３％が６ヶ月目にベースラインに戻っていなかった。プラセボ群では、奏効期間の中央値は約３．５ヶ月であった。
被術者の評価では、ボツリヌス神経毒治療群とプラセボの違いはそれほど顕著ではなく、奏効期間の中央値は、ボツリヌス神経毒治療群では約６ヶ月、プラセボ治療群では４．５ヶ月であった。
作用の開始（本試験で定義された）は、治験責任医師と被術者がＭＡＳ（動的）を用いてＧＬの重症度を評価する際に、ベースラインと比較して最初に１ポイント低下するまでの時間と、ベースラインと比較して最初に２ポイント低下するまでの時間として別々に測定した。
上記結果は、ボツリヌス神経毒素治療群において、治験責任医師及び被術者の評価を用いた場合、少なくとも１ポイントの最初の低下までの時間経過は、中央値は８日と同様であった。また、ボツリヌス神経毒素治療群では、少なくとも２ポイントの最初の低下までの時間経過は、治験責任医師と被術者の評価を用いた場合、中央値で８日又は９日と同様であった。
また、ボツリヌス神経毒治療群では、すべての時点において、「非常に満足」又は「満足」と回答した被術者の割合が、プラセボ群よりも高かった。逆に、「不満」又は「非常に不満」と答えた被術者の割合は、ボツリヌス神経毒治療群がプラセボ群よりも低かった。治療満足度が最も高かったのは１ヶ月目であり、用量と治療満足度の間には何の関係もないようであった。
安全性
ボツリヌス神経毒は、本試験のすべての用量レベルで安全かつ良好な忍容性を示した。認められた治療関連の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＧＬ治療における他の毒素で報告されたものと同様のタイプであった。最も多く見られた（いずれかのボツリヌス神経毒治療群の被術者の少なくとも１％）治療関連ＴＥＡＥは、注射部位の痛み、頭痛、眼瞼下垂、注射部位の腫れ、注射部位の掻痒感、及び、視覚障害であった。これらの治療関連ＴＥＡＥのほとんどに用量効果の傾向が見られた。また、治療関連ＴＥＡＥの大部分は軽度又は中等度であった。
治療関連の眼瞼下垂症は、以下のものに見られた：３０単位の治療群で被術者３名（２．９％）、４５単位の治療群で被術者４名（３．９％）、６０単位の治療群で被術者５名（４．９％）。毒素のより遠方への拡散効果を示唆する治療関連ＴＥＡＥはなかった。
治療関連の重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかった。本試験では、ダウン症の母体検査陽性（３０単位）、大うつ病（４５単位）、口蓋裂の生児（４５単位）、膵炎（６０単位）等、４件の無関係なＳＡＥが発生した。また、試験中に死亡や中止に至った有害事象はなかった。
結論として、１４日目の一次的有効性エンドポイントでは、すべてのボツリヌス神経毒素の用量（３０、４５、６０単位）がプラセボに対して有効であることが確認された．また、１４日目のＭＡＳ（動的）奏効率は、プラセボ（６％～８％）に対して、すべてのボツリヌス神経毒素治療群で高かった（７３％～９１％）。また、ボツリヌス神経毒素がＧＬの重症度を低下するのに有効であることも確認された。具体的には、最大しかめっ面で、プラセボ治療と比較して、被術者による評価では６ヶ月目まで、治験責任医師による評価では３０単位及び４５単位の治療群では５ヶ月目まで、６０単位の治療群では６ヶ月目までのすべての時点で、確認することができた。安静時、プラセボと比較して、すべてのボツリヌス神経毒素用量レベルにおいて、被術者による評価では６ヵ月目まで、治験責任医師による評価では３０単位及び４５単位の治療群では４ヵ月目まで、６０単位の治療群では５ヵ月目までのすべての時点で確認することができた。また、ＭＡＳスケールを用いたＧＬ重症度の低下の発現も、本試験における被術者の治療満足度と同様の傾向を示した。
治療関連ＴＥＡＥで最も多かったのは、注射部位の痛み、頭痛、眼瞼下垂、注射部位の腫れ、注射部位の掻痒感、視覚障害であった。治療に関連したＴＥＡＥの発生率は、ボツリヌス神経毒素の用量が４５単位（３３％）及び６０単位（３６％）の群で最も高かった。本試験における眼瞼下垂症の発生率は３％～５％であった。
治療関連のＳＡＥはなく（試験中に４件の無関係なＳＡＥが発生し、安全性データベースに登録された）、死亡もなかった。また、試験中に中止に至った有害事象はなかった。試験中に３件の妊娠が報告され、３０単位投薬群で１件、４５単位投薬群で２件の妊娠があった。
結果を以下の表にまとめる。
表５．治験責任医師及び被術者それぞれによる、ＭＡＳ動的スコアにおける２ポイント低下
表６．被術者による、ＭＡＳ動的スコアにおける１ポイント低下
表７．治験責任医師による、ＭＡＳ動的スコアにおける１ポイント低下
表８．治験責任医師及び被術者の両方（複合）による、ＭＡＳ（動的）における２ポイント低下かつスコア０又は１
表９．治験責任医師及び被術者の両方（複合）による、ＭＡＳ（動的）における２ポイント低下
表１０．被術者による、ＭＡＳ（動的）における２ポイント低下かつスコア０又は１
表１１．治験責任医師による、ＭＡＳ（動的）における２ポイント低下かつスコア０又は１
実施例２－中等度から重度の上顔面の皺を有する健康な男性及び女性被術者におけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照単一治療、用量漸増試験
表５．治験責任医師及び被術者それぞれによる、ＭＡＳ動的スコアにおける２ポイント低下
前臨床試験
第Ｉ相臨床試験を支持するための前臨床薬理学－毒性学プログラムには、本兆候に対する本製品のファースト・イン・マン（ＦＩＭ）投与の概念実証を行うための前臨床薬理学試験が含まれていた。また、前臨床試験プログラムには、ＱＭ１１１４－ＤＰを初めて人に投与する際の安全性を支持する適切な毒性試験も含まれていた。
ＱＭ１１１４－ＤＰの概念実証薬理試験は、マウス後肢麻痺アッセイで実施され、現在販売されているＢｏＮＴ－Ａ製品と同様の方法で、本製品の筋肉内（ＩＭ）投与が局所注射部位で部分的な筋麻痺を誘発することが実証された。また、前臨床薬理試験は、マウスＬＤ５０アッセイ（ＢｏＮＴ－Ａの効力を評価するための標準的なアッセイ）の初期バージョンとマウス後肢アッセイの両方を用いて行われた。
臨床試験のために提案された用量を用いて特定の顔面筋に単回ＩＭ投与しても製品の全身暴露が予想されないため、ＱＭ１１１４－ＤＰについて安全性薬理学又は薬物動態学の試験は行われなかった。さらに、ＢｏＮＴ－Ａは局所注射部位の神経シナプスに高い親和性で結合する（Ｍｏｎｔｅｃｕｃｃｏら、２００４年）。したがって、製品の代謝と排泄は、注射の局所部位で起こると考えられる。
ＱＭ１１１４－ＤＰについて、ウィスター系ラット及びビーグル犬を用いたパイロット単回ＩＭ投与毒性試験を含む一般的な毒性試験を行った。これらの試験は、主要な優良試験所基準（ＧＬＰ：Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）毒性試験の適切な用量レベルを設定するために、ＱＭ１１１４－ＤＰの最大許容用量を決定する目的で実施された非ＧＬＰ試験であった。これらのパイロット毒性試験の結果は、イヌよりもウィスター系ラットの方がＱＭ１１１４－ＤＰの毒性作用により敏感であることを明確に示しており、したがって、主要なＧＬＰ毒性試験はウィスター系ラットのみで実施された。
ＱＭ１１１４－ＤＰでは、個別の局所忍容性試験は行われなかった。代わりに、局所忍容性は、ウィスター系ラットにおける主要なＧＬＰ毒性試験の一部として、局所注射部位の臨床観察及び病理組織学的評価によって注意深く評価された。これらの追加の観察結果から、本製品の忍容性の問題を示す予想外のデータは得られなかった。
臨床試験
本臨床試験の実施例１（ＧＬのみ）では、ＱＭ１１１４－ＤＰの１０、２５、５０及び７５単位の安全性及び忍容性を評価した（４３ＱＭ１３０２［ｎ＝３０］）。２３名の被術者に合計４８件の有害事象（ＡＥ）が報告されたが、いずれも重篤なものではなく、大部分は軽度のものであった。治験責任医師は、１６名の被術者に発生した３２件の有害事象を治療に関連するものと評価した。３２件の治療関連有害事象のうち、大部分（１７件）はＱＭ１１１４－ＤＰの７５単位用量で報告され、そのうち、一般・全身障害、投与部位の状態、次いで皮膚及び皮下組織の障害が最も多く報告された有害事象であった。眼の障害、一般・全身障害及び投与部位の状態、皮膚及び皮下組織の障害の頻度は、用量と関連しているようであった。ＱＭ１１１４－ＤＰの用量１０単位及び２５単位では、眼精疲労等の眼の障害はどの被術者からも報告されなかったが、ＱＭ１１１４－ＤＰの用量５０単位及び７５単位では、眼の障害の頻度のわずかな増加と関連付けられた。同様に、一般・全身障害及び投与部位の状態についてもこの傾向が認められた。これらの傾向とは別に、いずれの治療法においても、臨床検査値、生命徴候、身体検査、心電図（ＥＣＧ）パラメータを含む臨床的に意味のある安全性の所見は無かった。
有効性
本臨床試験４３ＱＭ１３０２（ｎ＝３０）の第１部において、ＱＭ１１１４－ＤＰの１０、２５、５０及び７５単位の有効性は、安静時及び最大しかめ面時の眉間領域の皺の重症度を治験責任医師及び被術者が評価するためにメルツの５点フォトスケール（メルツ社美的スケール（Ｍｅｒｚ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｃａｌｅ：ＭＡＳ）を用いて評価した。本スケールは、ＧＬの重症度に関して以下の等級を用いた：０（なし）、１（軽度）、２（中等度）、３（重度）、４（非常に重度）。有効性解析の結果、ＱＭ１１１４－ＤＰは、プラセボ治療群の被術者と比較して、すべての用量において、最大しかめ面での２８日目までのＧＬの重症度を軽減する効果があった。安静時のＧＬの重症度は、治験責任医師及び被術者が評価した結果、プラセボ治療群と比較して、実薬治療群で低下した。この効果は２８日目まで維持された。被術者によるＧＬの満足度評価では、１名を除くすべての被術者が２８日目までの治療に「非常に満足」又は「満足」と回答した。さらに、すべての用量レベルにおいて、皺の重症度の低下は２８日目まで明らかであった。結論として、有効性データは、ＱＭ１１１４－ＤＰが、プラセボ治療群で評価された被術者と比較して、すべての用量レベルで最大しかめ面でのＧＬの重症度を低下させるのに有効であることを示した。
外眼角皺の重症度の軽減におけるＱＭ１１１４－ＤＰの有効性は、本実施例で開示された試験の前には試験されていなかった。
試験の目的
一次的目的：ＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルでの安全性及び忍容性を評価すること。
二次的目的：眉間皺（ＧＬ）及び外眼角皺（ＬＣＬ）の一時的な改善についての各用量レベルでのＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価すること；及び、組み合わせて治療した場合のＧＬ及びＬＣＬの一時的な改善についての各用量レベルでのＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価すること。
試験のエンドポイント
安全性：有害事象の発生率及び重症度。
有効性：
・メルツ社美的スケール（Ｍｅｒｚ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＳ））ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大笑顔でのＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価；
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＬＣＬ重症度に対する治験責任医師の評価；
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する被術者の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時におけるＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いる、２８日目（４週目）までの満足度についての被術者の評価。
・メルツ社美的スケール（Ｍｅｒｚ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＳ））ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大笑顔でのＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価；
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＬＣＬ重症度に対する治験責任医師の評価；
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する被術者の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時におけるＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いる、２８日目（４週目）までの満足度についての被術者の評価。
探索：
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６カ月間の、最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６ヶ月間の、安静時のＬＣＬ重症度に対する、治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６ヶ月間の、最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する、被術者の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６か月間の、安静時のＬＣＬ重症度に対する、被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いる、満足度についての被術者の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６カ月間の、最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６ヶ月間の、安静時のＬＣＬ重症度に対する、治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－動的を用いたライブ評価により、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６ヶ月間の、最大笑顔でのＬＣＬ重症度に対する、被術者の評価。
・ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまで、又は最長６か月間の、安静時のＬＣＬ重症度に対する、被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いる、満足度についての被術者の評価。
本試験の探索的段階に参加した被術者は、毎月、臨床薬理学ユニット（ＣＰＵ）を訪問した。本実施例では探索的エンドポイントは含まれていない。
治験計画
全体的な試験デザインと計画
本臨床第Ｉ相試験例はＬＣＬのみを扱う。第Ｉ相試験はまた、別の部分（コホート１～４）において、以前に報告されたようにＧＬに対する漸増用量での治療を含んでいた。ＬＣＬと組み合わせたＧＬの治療を評価する別の段階（コホート８及び９）は、実施例３で別途報告されている。
本試験は、中等度から重度のＬＣＬを有する１８歳から６５歳の間の健康な男女被術者に、ボツリヌス毒素Ａ型（ＱＭ１１１４－ＤＰ；実薬）の用量を漸増して投与し、安全性及び有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照デザインであった。合計２４名の被術者を３つのコホート（コホート５、６、７）に登録し、各コホートに８名の被術者を登録した（実薬６名：プラセボ２名）。
健康な被術者は、それぞれ、ＩＣＦに署名する前に、口頭（研究医師から）及び書面による情報提供を受けた。被術者は、１日目の試験治療に先立つ２８日以内に適格性のスクリーニングを受け、２８日目（４週目）のフォローアップ診察まで、安全性と有効性の評価のために試験診察に参加した。すべての被術者は、－１日目にＣＰＵに入院し、１日目の投薬前日に宿泊した。被術者のリスクを最小限に抑えるため、各用量レベルのセンチネル（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）群を使用した。そのため、コホート５、６、７の最初の２名の被術者（実薬１名、プラセボ１名）は、ＣＰＵへのより長い入院期間を要した。これらの被術者は、－１日目にＣＰＵに入院し、１日目に治療を受け、２日目にＣＰＵを退院した後、２８日目（４週目）のフォローアップ診察まで試験診察に参加した。試験は以下の診察で構成されていた：スクリーニング、－１日目、１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目。
治験責任医師及び被術者は、スクリーニング時、治療前、及び、治療後のすべての診察時に、メルツスケールＬＣＬ（動的及び安静時）を用いてＬＣＬの外観を評価した。また、被術者は、治療後のすべての診察時に、ＬＣＬの外観に対する満足度を４点評価スケールで評価した（Ａｓｃｈｅｒら、２００９年）。
被術者は、試験薬（ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボ）による治療を１回受けるように無作為に割り当てられた。各治療は、顔の両側に投与される同量（１００μｌ）の３回の注射を含んだ。個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに合わせて注射の位置を調整した。いずれの場合も、注射点は眼輪の外側であり、適用できる場合は眼窩縁から約１～２ｃｍのところであった。
ＱＭ１１１４－ＤＰの用量レベルは以下の通りであった：
・コホート５、用量１：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに５単位（１回の治療で合計３０単位）。
・コホート６、用量２：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに１０単位（１回の治療につき合計６０単位）、及び
・コホート７、用量３：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに１５単位（１回の治療につき合計９０単位）。
・コホート５、用量１：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに５単位（１回の治療で合計３０単位）。
・コホート６、用量２：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに１０単位（１回の治療につき合計６０単位）、及び
・コホート７、用量３：ＱＭ１１１４－ＤＰを注射部位ごとに１５単位（１回の治療につき合計９０単位）。
本試験中に実施した手順及び評価を、試験の診察別に表１２に示す。臨床試験では、スクリーニングと４週目（フォローアップ）までの診察が行われた。スコア（最大笑顔）がベースラインに戻ったと治験責任医師が評価した場合、被術者は２８日目（４週目）にＣＰＵへの最後の訪問を行った。この時点で、これらの被術者の一次的エンドポイントに基づく試験は終了した。２８日目（４週目）の時点で皺の重症度スコア（最大笑顔）がベースラインに戻らなかったと治験責任医師が評価した被術者は、本試験の探索的段階に参加し、皺スコアがベースラインに戻るまで毎月ＣＰＵを訪問した。この有効性の探索的なフォローアップのデータは、本ＣＳＲではなく別途報告される。
本試験は、無作為化プラセボ対照デザインで実施し、各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び忍容性を評価するとともに、左右の外眼角領域の顔の皺の一時的な改善についての各用量レベルでのＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価した。この試験に参加するために選択された被術者は、いかなる病気も持っていないように選択基準を定めた。
試験集団の選択
試験開始前２８日以内に、被術者は表１２に記載された完全なスクリーニング手順を受けた。
表１２－試験フローチャート
ａ投薬前、１時間、４時間、８時間、及び、１２時間
ｂ－１日目に短縮身体検査をおこない、スクリーニング以来のあらゆる健康上の変化に焦点を当てた
ｃ目と顔に焦点を絞った検査
ｄ投薬前に軽い食事が与えられた。他のすべての時間において、標準化された食事が、入院期間（Ｉｎ－ｈｏｕｓｅ ｐｅｒｉｏｄ）中に標準的な単位時間で消費された。
ｅすべての被術者は、－１日目の朝に入院した。コホート５、６、７のセンチネル（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）群の被術者は、２日目まで入院した。他のすべての被術者は、１日目にＣＰＵから退院した。
ｆ１週目には、スケジュールされた診察から±１日の変更が認められた。２週目以後は、スケジュールされた診察から±２日の変更が認められた。
ｇ有効性スコア（治験責任医師による「ライブ」評価、最大笑顔）が４週目にベースラインに戻らなかった場合、スコアがベースラインに戻る（と治験責任医師により最大笑顔が評価される）まで、被術者はＣＰＵでの毎月の探索的フォローアップ診察に参加した。スコアがベースラインに戻った被術者にとっては、４週目がＣＰＵへの最後の訪問であった。
表１２－試験フローチャート
ｂ－１日目に短縮身体検査をおこない、スクリーニング以来のあらゆる健康上の変化に焦点を当てた
ｃ目と顔に焦点を絞った検査
ｄ投薬前に軽い食事が与えられた。他のすべての時間において、標準化された食事が、入院期間（Ｉｎ－ｈｏｕｓｅ ｐｅｒｉｏｄ）中に標準的な単位時間で消費された。
ｅすべての被術者は、－１日目の朝に入院した。コホート５、６、７のセンチネル（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）群の被術者は、２日目まで入院した。他のすべての被術者は、１日目にＣＰＵから退院した。
ｆ１週目には、スケジュールされた診察から±１日の変更が認められた。２週目以後は、スケジュールされた診察から±２日の変更が認められた。
ｇ有効性スコア（治験責任医師による「ライブ」評価、最大笑顔）が４週目にベースラインに戻らなかった場合、スコアがベースラインに戻る（と治験責任医師により最大笑顔が評価される）まで、被術者はＣＰＵでの毎月の探索的フォローアップ診察に参加した。スコアがベースラインに戻った被術者にとっては、４週目がＣＰＵへの最後の訪問であった。
参加基準
試験の第２部に参加する資格を得るために、各被術者は以下の各基準を満たした：
・スクリーニング時に１８歳から６５歳の間（１８歳と６５歳を含む）の健康な男性又は女性。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢによる治療を以前に受けていない。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－動的）を用いて評価した結果、顔の両側で最大笑顔の間に中等度から重度（等級２又は３）のＬＣＬを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時）を用いて評価した結果、顔の両側で安静時に軽度から重度（等級１、２又は３）のＬＣＬを有していた。
・被術者は、いくつかの許容できる避妊法のうち１つを使用することに同意する。
・プロトコルの要件を理解して遵守することができ、試験関連の処置を受ける前にＩＣＦに署名した。
・臨床的に重大な疾患や、スクリーニング診察時又はＣＰＵへの入院時に実施された、病歴、身体検査、その他の評価によって決定される検査値、ＥＣＧ、又は、生命徴候の異常を有しなかった。
・スクリーニング時に１８歳から６５歳の間（１８歳と６５歳を含む）の健康な男性又は女性。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢによる治療を以前に受けていない。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－動的）を用いて評価した結果、顔の両側で最大笑顔の間に中等度から重度（等級２又は３）のＬＣＬを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時）を用いて評価した結果、顔の両側で安静時に軽度から重度（等級１、２又は３）のＬＣＬを有していた。
・被術者は、いくつかの許容できる避妊法のうち１つを使用することに同意する。
・プロトコルの要件を理解して遵守することができ、試験関連の処置を受ける前にＩＣＦに署名した。
・臨床的に重大な疾患や、スクリーニング診察時又はＣＰＵへの入院時に実施された、病歴、身体検査、その他の評価によって決定される検査値、ＥＣＧ、又は、生命徴候の異常を有しなかった。
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、被術者は本試験に参加することができない。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢの治療を以前に受けていた。
・皮膚を広げることによって手で実質的に滑らかにすることができないＬＣＬ領域の皺を有していた。
・ＬＣＬ皺領域に永久的又は半永久的な材料を挿入したり、皮膚充填剤治療を以前に受けたりしていた。
・ベースライン診察前の１４日以内にＬＣＬ領域に感染症を有していた。
・眼瞼下垂又は眉毛下垂の既往歴があった。
・ドライアイ、目立つ目袋、朝の眼瞼浮腫があった。
・癌性若しくは前癌性の病変、活動性若しくは慢性の皮膚疾患、炎症、又は、眉間領域の近く若しくは眉間領域上の傷を含む関連症状を有していた。
・顔面の美容整形手術（例えば、眼瞼形成術、眼窩周囲の手術、顔面リフト、眉リフト、眼瞼リフト、又は、眉毛の手術等）を以前に受けた。
・本試験のスクリーニング前の６ヵ月以内に、顔面のレーザー若しくは光治療、マイクロダーマブレーション、又は、表面的なピーリングを受けた。
・顔面神経麻痺の既往歴があった。
・試験薬投与前の７日以内に抗皺作用を謳った外用剤を使用したか、又は試験中にそのような外用剤を使用する予定があった。
・被術者が顔面の美容整形手術を受けたか、又は試験期間中にそのような手術が予定されていた。
・注射日前の１４日以内にインフルエンザ様症候群を発症した。
・アミノグリコシド系抗生物質療法、クラレ類似薬、キニジン、サクシニルコリン、ポリミキシン、抗コリンエステラーゼ、硫酸マグネシウム、又は、リンコサミドを受けていたか、又は受けたことがあった。その他の処方薬又は非処方薬については、被術者の安全性や試験データの完全性に悪影響を及ぼさない限り、治験責任医師の判断により許可された。
・妊娠中又は授乳中であった（妊娠の可能性のある女性被術者は、無作為化前の妊娠検査（血清）が陰性であることが必要）。
・アヘン、バルビツール酸塩、コカイン代謝物、メタドン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、又は、アンフェタミン等を含む薬物乱用を示す尿中薬物検査で陽性が確認された。
・アルコール依存症又は薬物乱用の既往歴又は臨床的証拠があった。アルコール乱用とは、週に女性で１４ユニット、男性で２１ユニットを超えるアルコールを定期的に摂取することと定義される（ａｌｃｏｈｏｌ ｔｒａｃｋｅｒ ｎｈｓ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／Ｐａｇｅｓ／ＮＨＳＡｌｃｏｈｏｌｔｒａｃｋｅｒ．ａｓｐｘを使用）；薬物乱用とは、その使用に関連する問題の有無に関わらず、強迫的、反復的及び／又は慢性的な薬物又はその他の物質の使用、及び／又は、使用を中止したり、用量を減らしたりすると禁断症状が生じることと定義される。
・ＨＢｓＡＧ（Ｂ型肝炎表面抗原）、抗ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体）、及び、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなるＢ型肝炎のスクリーニングが陽性であった。
・嚥下障害、誤嚥性肺炎、又は、吸入性肺炎の既往歴があった。
・出血性疾患の既往歴があった。
・試験結果に影響を及ぼす可能性のある自己免疫疾患の既往歴があった。
・臨床的に重大な心血管系、呼吸器系、肝／胆道系、腎臓系、消化器系、内分泌系、精神系、又は、神経系の疾患等を含むが、これらに限定されない、安全性又は試験結果の評価に影響を及ぼす可能性のある活動性の多臓器疾患を有していた。
・重症筋無力症又はその他の神経伝達系疾患の既往歴があった。
・被術者の転帰（ｏｕｔｃｏｍｅｓ）に影響を与える可能性のある神経筋疾患を有していた。
・本試験のスクリーニング前の９０日間に試験薬を投与されたことがあった。
・１日に１０本を超えるシガレット又はそれに相当する量のタバコを吸っていて、ＣＰＵを使用している間に禁煙できなかった。
・被術者の安全性を損なう、又は被術者が試験を完了することを妨げると治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；ＰＩ）が判断した条件を有していた。
・治験責任医師と確実にコミュニケーションがとれなかった。
・ベジタリアン若しくはビーガンであったか、又は試験の標準メニューと矛盾する医療上の食事制限を有していた被術者。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢの治療を以前に受けていた。
・皮膚を広げることによって手で実質的に滑らかにすることができないＬＣＬ領域の皺を有していた。
・ＬＣＬ皺領域に永久的又は半永久的な材料を挿入したり、皮膚充填剤治療を以前に受けたりしていた。
・ベースライン診察前の１４日以内にＬＣＬ領域に感染症を有していた。
・眼瞼下垂又は眉毛下垂の既往歴があった。
・ドライアイ、目立つ目袋、朝の眼瞼浮腫があった。
・癌性若しくは前癌性の病変、活動性若しくは慢性の皮膚疾患、炎症、又は、眉間領域の近く若しくは眉間領域上の傷を含む関連症状を有していた。
・顔面の美容整形手術（例えば、眼瞼形成術、眼窩周囲の手術、顔面リフト、眉リフト、眼瞼リフト、又は、眉毛の手術等）を以前に受けた。
・本試験のスクリーニング前の６ヵ月以内に、顔面のレーザー若しくは光治療、マイクロダーマブレーション、又は、表面的なピーリングを受けた。
・顔面神経麻痺の既往歴があった。
・試験薬投与前の７日以内に抗皺作用を謳った外用剤を使用したか、又は試験中にそのような外用剤を使用する予定があった。
・被術者が顔面の美容整形手術を受けたか、又は試験期間中にそのような手術が予定されていた。
・注射日前の１４日以内にインフルエンザ様症候群を発症した。
・アミノグリコシド系抗生物質療法、クラレ類似薬、キニジン、サクシニルコリン、ポリミキシン、抗コリンエステラーゼ、硫酸マグネシウム、又は、リンコサミドを受けていたか、又は受けたことがあった。その他の処方薬又は非処方薬については、被術者の安全性や試験データの完全性に悪影響を及ぼさない限り、治験責任医師の判断により許可された。
・妊娠中又は授乳中であった（妊娠の可能性のある女性被術者は、無作為化前の妊娠検査（血清）が陰性であることが必要）。
・アヘン、バルビツール酸塩、コカイン代謝物、メタドン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、又は、アンフェタミン等を含む薬物乱用を示す尿中薬物検査で陽性が確認された。
・アルコール依存症又は薬物乱用の既往歴又は臨床的証拠があった。アルコール乱用とは、週に女性で１４ユニット、男性で２１ユニットを超えるアルコールを定期的に摂取することと定義される（ａｌｃｏｈｏｌ ｔｒａｃｋｅｒ ｎｈｓ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／Ｐａｇｅｓ／ＮＨＳＡｌｃｏｈｏｌｔｒａｃｋｅｒ．ａｓｐｘを使用）；薬物乱用とは、その使用に関連する問題の有無に関わらず、強迫的、反復的及び／又は慢性的な薬物又はその他の物質の使用、及び／又は、使用を中止したり、用量を減らしたりすると禁断症状が生じることと定義される。
・ＨＢｓＡＧ（Ｂ型肝炎表面抗原）、抗ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体）、及び、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなるＢ型肝炎のスクリーニングが陽性であった。
・嚥下障害、誤嚥性肺炎、又は、吸入性肺炎の既往歴があった。
・出血性疾患の既往歴があった。
・試験結果に影響を及ぼす可能性のある自己免疫疾患の既往歴があった。
・臨床的に重大な心血管系、呼吸器系、肝／胆道系、腎臓系、消化器系、内分泌系、精神系、又は、神経系の疾患等を含むが、これらに限定されない、安全性又は試験結果の評価に影響を及ぼす可能性のある活動性の多臓器疾患を有していた。
・重症筋無力症又はその他の神経伝達系疾患の既往歴があった。
・被術者の転帰（ｏｕｔｃｏｍｅｓ）に影響を与える可能性のある神経筋疾患を有していた。
・本試験のスクリーニング前の９０日間に試験薬を投与されたことがあった。
・１日に１０本を超えるシガレット又はそれに相当する量のタバコを吸っていて、ＣＰＵを使用している間に禁煙できなかった。
・被術者の安全性を損なう、又は被術者が試験を完了することを妨げると治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；ＰＩ）が判断した条件を有していた。
・治験責任医師と確実にコミュニケーションがとれなかった。
・ベジタリアン若しくはビーガンであったか、又は試験の標準メニューと矛盾する医療上の食事制限を有していた被術者。
治療又は評価からの被術者の除外
米国国立癌研究所の共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣ、バージョン４．０）に従った標準的な毒性の等級付けが、有害事象（ＡＥ）の等級付けに使用された。これは、この基準が利用可能な包括的な基準の唯一の標準化された一式であり、健康なボランティアによる第Ｉ相試験において有用であることが証明されているという事実によるものである。現地の検査の正常値が適用された。一貫性を確保し、技術的なミスを排除するために、規準を外れた検査及びその他の試験は、等級付けの前に必ず繰り返された。異常が薬物関連毒性を構成するかどうかを評価し、該当する場合は等級付けを行う際に、検査パラメータ及びその他の測定値の日内変動、ならびにベースラインの状態及び条件（ギルバート症候群等）を常に考慮に入れた。
有害事象（ＡＥ）についてのＣＴＣ（ＣＴＣＡＥ）では、この一般的なガイドラインに基づいて、各ＡＥの重症度を詳細に臨床的に記述した等級Ｉ～Ｖを表示している。等級の定義は以下のように記載されている。
等級Ｉ：軽度；症状無し又は軽度の症状；臨床的又は診断的観察のみ；介入の指示なし。
等級ＩＩ：中等度；最小限の、局所的又は非侵襲的な介入が指示される；年齢に適した手段的ＡＤＬ＊を制限する。
＊手段的日常生活動作（ＡＤＬ）とは、食事の準備、食料品や衣類の買い物、電話の使用、金銭管理等を指す。
＊手段的日常生活動作（ＡＤＬ）とは、食事の準備、食料品や衣類の買い物、電話の使用、金銭管理等を指す。
等級ＩＩＩ：重度又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではない；入院又は入院の延長が指示される；身体が不自由である；セルフケアＡＤＬを制限する＊＊。
＊＊セルフケアＡＤＬとは、入浴、着替え及び脱衣、食事、トイレの使用、服薬、並びに、寝たきりではないことを指す。
＊＊セルフケアＡＤＬとは、入浴、着替え及び脱衣、食事、トイレの使用、服薬、並びに、寝たきりではないことを指す。
等級ＩＶ：生命を脅かす結果；緊急の介入が指示される。
等級Ｖ：ＡＥに関連した死。
ＣＴＣＡＥの基準とその解釈は、臨床試験中のＡＥに対する標準的な強度等級付けと一致している：等級Ｉ：軽度、等級ＩＩ：中等度、等級ＩＩＩ：重度又は医学的に重大であるが直ちに生命を脅かすものではなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）／予期せぬ重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）を構成する可能性がある。等級ＩＶ及びＶは、ＳＡＥ／ＳＵＳＡＲを構成する。
ＩＭＰとの因果関係の合理的な可能性がある特定の有害事象が発生した場合、本試験を中止することとした。
被術者の辞退
ヘルシンキ宣言に従い、被術者はいつでも辞退することができたが、一旦治療や投薬が行われると、被術者の安全を確保して評価を継続するためのあらゆる試みが行われた。被術者の辞退の具体的な理由は以下の通りである：
・本試験への参加をいつでも自由に中止できる、被術者による自発的な中止。
・治験責任医師及び／又はスポンサーが判断したプロトコルの重大な不遵守又は大きな逸脱。
・誤った参加、すなわち、後になってあらためて考えると、被術者は、参加した時点で本試験に必要な適格性基準を満たしていなかった。
・ＰＩが判断したその他の理由。
・本試験への参加をいつでも自由に中止できる、被術者による自発的な中止。
・治験責任医師及び／又はスポンサーが判断したプロトコルの重大な不遵守又は大きな逸脱。
・誤った参加、すなわち、後になってあらためて考えると、被術者は、参加した時点で本試験に必要な適格性基準を満たしていなかった。
・ＰＩが判断したその他の理由。
被術者はいつでも自由に、他の権利に影響を及ぼすことなく、本試験から辞退することができた（同意の撤回）。そのような被術者には、常に理由とＡＥの有無について質問した。可能であれば、投薬後、４週目の診察が完了する前に試験から辞退した被術者は、ＰＩ又は代理人の診察を受け、フォローアップ診察で予定されている評価と処置を受けた。ＡＥは、試験に関連しない原因が確認された場合には、可能な限り、消失するか、ベースラインに戻るか、あるいは安定するまで追跡された。
被術者の交代
ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボの所定用量の安全性及び忍容性を評価するために、計画された数の被術者が各コホートを完了しなければならない（治療後７日間）。完了した被術者の数が所定のコホートの最低必要数を下回った場合、用量漸増の決定を行うために、スポンサーとＰＩはこれらの被術者を入れ替えることを決定することができ、それらの被術者は次の用量漸増の前に治療と評価が行われた。
治療
投与による治療
被術者は、３０単位、６０単位、又は９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボの等量（１００μｌ）をＬＣＬ領域に投与する治療を１回受けた。各治療には３回の注射が含まれた（１つの注射部位につき１回の注射）。注射の位置は、個々の被術者のＬＣＬの皺のパターンに応じて調整した。個々の被術者の皺のパターンに応じて、ＬＣＬ領域の皺が外眼角の上下にある場合は、図１２Ａに記載されたように注射を行った。あるいは、個々の被術者のＬＣＬの皺が主に外眼角の下にある場合は、図１２Ｂに記載されているように注射を行った。すべての場合において、注射点は眼輪筋の外側であり、適用できる場合は眼窩縁から約１～２ｃｍのところであった。
被術者の治療群への割り当て
本試験のためのインフォームドコンセントに署名し、その後スクリーニング処置を受けた被術者は、この期間中、固有のＲＰＬ ＩＤ番号（ＲＰＬボランティアデータベースからの識別番号）とスクリーニング番号によって識別された。
適格基準を満たした被術者は、１日目の朝の投薬前に被術者番号を割り当てられた。被術者番号は、２０１～２０８（コホート５）、２２１～２２８（コホート６）、２４１～２４８（コホート７）と割り当てられた。被術者番号は連続した順序で割り当てられ、コンピュータで作成された無作為化リストの番号に対応し、治療順序が決定された。被術者が試験を中止した場合、被術者番号は再使用されず、その被術者は試験に再参加することはできなかった。
用量の選択
初めて臨床試験に入る新しいＢｏＮＴ－Ａ製品のいずれも、ＦＩＭアプローチの決定において、同じ血清型及び起源の既存の製品について利用可能な臨床知識を使用しなければならない。
ＬＣＬ適応の開始用量は１回の注射につき５単位（合計３０単位）で、その後（ＳＲＣの決定後）１回の注射につき１０単位（合計６０単位）、さらに１回の注射につき１５単位（合計９０単位）へと用量を増加させた。ＬＣＬの治療のための試験に用いた最大用量は、ＬＣＬの治療において各側１５、３０、４５単位（合計３０、６０、９０単位）のＢｏＮＴを投与した過去の試験に基づく。治療に起因するＡＥの発生率は、試験したすべての用量で同様であった。
投与のタイミングの選択
本試験では、被術者は試験日１日目の朝に３０、６０又は９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボの治療を１回受けた。
試験手順
スクリーニング、試験日及びフォローアップについては、表１２を参照のこと。
得られたすべての試験測定値は以下に記載されている。
個々の被術者の安全性データの検討に基づいて安全性が懸念される場合には、追加の生命徴候、ＥＣＧ記録及び／又は検査安全性に関する試料を取得することができる。本試験中に採取する血液の総量は、被術者１人当たり３００ｍｌを超えてはならない。
生命徴候
血圧、心拍数、鼓膜温度、呼吸数
仰臥位での血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）は、適切なカフサイズの半自動ＢＰ記録装置（クリティコン社・ダイナマップ（登録商標）モニター）を用いて測定した。呼吸数の測定では、被術者は呼吸数の測定前に少なくとも１０分間、仰臥位で休息する必要があった。個々の測定のタイミングについては、試験フローチャート（表１２）を参照のこと。なお、試験中に実施されたすべての測定のタイミングは、安全性と忍容性に関するデータの継続的な検討にもとづき、変更される可能性がある。体温（鼓膜）は、試験フローチャート（表１２）に示された時間に、自動体温計を用いて摂氏で測定された（１回の測定）。ＰＩ又は代理人の判断で、安全のために追加の体温評価を行うことができた。
ＥＣＧ測定
ＭＵＳＥ（登録商標）心臓病情報システム（ＭＵＳＥ）に固定ネットワーク接続されたＧＥ社Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ ＭＡＣ１２００（登録商標）／ＭＡＣ１２００ＳＴ（登録商標）レコーダーを用いて、３連の１２誘導ＥＣＧを記録した。試験中に記録されたすべてのＥＣＧは、ＭＵＳＥ情報システムに電子的に保存された。電子的に記録されたＥＣＧのみが、安全性評価以外の任意の目的で有効なＥＣＧであった。ＥＣＧをプリントアウトしたものは、医療安全審査のために被術者の症例報告書（ＣＲＦ）にとじ込まれた。
可能な限り、１人の被術者に同じ記録装置を使用した。各ＥＣＧ記録装置は必要な技術仕様で設定され、記録を識別するために必要な情報が含まれていた。各ＥＣＧ記録は明確に識別された（被術者ＩＤ、用量に対する予定時間及びＥＣＧ記録の実際の時間）。
１２誘導ＥＣＧ記録は、被術者が仰臥位で少なくとも１０分間休息した後、試験フローチャート（表１２）に示された時点で行われた。被術者はＥＣＧ記録中に姿勢の変化を避け、臨床スタッフはＥＣＧ記録中に被術者が覚醒していることを確認した。
記録されたすべてのＥＣＧは、研究医師によって継続的に検討され、その検討はＣＲＦに添付された。被術者がいずれかの段階でＥＣＧ異常を示した場合、追加の安全記録（５誘導又は１２誘導のホルター装置の使用を含む）を行い、必要な場合は異常を解決するまで追跡した。
試験中に実施されたすべての測定のタイミングは、安全性と忍容性のデータの継続的な検討に基づいて変更される可能性があった。
臨床検査の安全性測定
臨床検査の安全性パラメータを以下の表１３に示す。
表１３－臨床検査の安全性パラメータ
＊必要と判断された場合、臨床上重要な陽性尿検査にもとづき、沈殿物及び／又は培養物の顕微鏡検査がザ ドクターズ ラボラトリ（ＴＤＬ）により行われた。
ａ血清β－ＨＣＧ（ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン）がスクリーニング時及び入院時に行われた。
表１３－臨床検査の安全性パラメータ
ａ血清β－ＨＣＧ（ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン）がスクリーニング時及び入院時に行われた。
血液検査及び生化学検査
血液検査及び生化学検査のパラメータを決定するための血液試料は、試験フローチャート（表１２）に示された時間に採取された。採取した日時は適切なＣＲＦに記録した。分析はＴＤＬで通常の方法で行われた。標準的な血液検査パラメータを決定するための血液試料は、４ｍｌのＫ３ ＥＤＴＡチューブで採取し、標準的な生化学検査パラメータを決定するための血液試料は、５ｍｌの血清分離管（Ｓｅｒｕｍ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｔｕｂｅｓ：ＳＳＴ）で採取した。
臨床的意義が疑われる基準値外の検査値は、繰り返し測定された。再度のサンプリングで臨床的意義が疑われることが確認された被術者は、試験に参加しないか、既に参加していた場合は、さらなる試験への参加を取りやめ、かつ／又は、正常化するまで、又は治験責任医師又は代理人が必要と考える期間、追跡調査を行うことができた。
血清検査
血清検査は、試験フローチャート（表１２）に詳述されているように実施された。スクリーニング診察時に、すべての被術者は表１３に記載されたパラメータについて検査された。これは試験担当者の安全のために行われたもので、検査結果は試験データベースには入力されなかった。被術者がこれらの検査のいずれかに陽性であることが判明した場合は、さらなる検査と治療のために紹介され、本試験には参加しなかった。血清検査は、臨床化学検査で使用したのと同じ血液試料（５ｍｌのＳＳＴ管に採取）で分析された。試料はＴＤＬで分析された。
β－ＨＣＧ
妊娠を除外するために、表１２に記載されているように、また、妊娠が疑われるときはいつでも、血清β－ＨＣＧの血液検査を実施した。妊娠検査が陽性であった被術者は、試験から除外されるか、辞退した。
尿検査
尿検査パラメータを決定するための尿試料は、試験フローチャート（表１２）に示された時間に採取された。尿検査は、表１３に記載されたパラメータについて、ＲＰＬがディップスティック法を用いて実施した。臨床的に有意な陽性反応に基づいて必要と判断された場合には、ＴＤＬにより沈殿物及び／又は培養物の顕微鏡検査が行われた。
濫用薬物
表１２に記載された時間にＲＰＬで乱用薬物についての尿検査が行われた。被術者が薬物乱用スクリーニングに失敗した場合、その被術者は試験から除外された。再度の薬物スクリーニングは、方法論的な理由で偽陽性になったと考えられる場合にのみ行われた。境界線上の陽性の結果は、上記の条件に当てはまらない限り、陽性とみなされ、その被術者は試験から除外された。インフルエンザ／風邪薬等の投薬が原因で被術者が陽性と判定された場合、被術者がまだスクリーニング期間内であれば、再度の薬物スクリーニングが行われた。試験の結果はデータベースには入力されなかった。
アルコール呼気検査
アルコール呼気検査は、アルコール検知器を用いて実施した（時点については、試験フローチャート表１２を参照のこと）。この試験の結果は、臨床試験のデータベースには入力されなかった。被術者は、アルコール呼気検査で陽性であった場合、試験から除外された。
身体検査、身長と体重
個々の検査のタイミングは、試験フローチャート（表１２）に示されている。スクリーニング時及びフォローアップ時（２８日目）に実施された身体検査には、全体的な外観、皮膚、頭部、頸部、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格、心血管、呼吸器及び神経系についての全身の身体検査が含まれていた。
－１日目に行われた身体検査は、スクリーニング以降の変化に焦点を絞った簡単な検査であった。
身長はセンチメートル単位で、体重はキログラム単位で測定した。測定は、軽装で靴を履かない被術者に、すべての測定に校正された体重計を使用して行った。身長と体重から体格指数（ＢＭＩ）を算出した。
焦点を絞った身体検査
目と顔に焦点を絞った身体検査（時点については表１２を参照のこと）を、標準化されたスコアリングシステムを用いて実施し、局所的な温かさ、かゆみ、痛み、浮腫／硬結、紅斑及びあざをモニターした。スコアリングシステムは以下の通り。
・軽度の変化；又は
・中等度の変化。
・軽度の変化；又は
・中等度の変化。
有効性評価
有効性の評価は、試験フローチャート（表１２）で指定された時点で実施した。
治験責任医師及び被術者による皺の重症度の評価
各診察時に、治験責任医師と被術者は、被術者の「安静時」と「最大笑顔時」の皺の重症度を独立して評価した。治験責任医師は、ＭＡＳ ＬＣＬ（動的及び安静時）を用いて皺を以下の等級に従って評価した（高解像度の写真をスケール等級付けのガイドとして使用）。
被術者による満足度の評価
治療後の各診察時に、被術者は治療に対する自己の満足度を、以下のような４点評価スケールを用いて評価した。
写真撮影
標準化されたデジタル写真が、試験フローチャート（表１２）で指定された時点で撮影された。
この写真は、ＩＭＰの効果を説明するためにのみ使用され、有効性を評価するためには使用されなかった。被術者は、診療所に到着する前、又は診療所での写真撮影の前に化粧を落とすように指示された。
以下の写真が撮影された。
・安静時の顔全体（笑顔無し）；及び
・ＬＣＬ領域の写真（最大笑顔時の写真１枚と安静時の写真１枚）。
・安静時の顔全体（笑顔無し）；及び
・ＬＣＬ領域の写真（最大笑顔時の写真１枚と安静時の写真１枚）。
試料採取
臨床免疫原性アッセイ
ＱＭ１１１４－ＤＰに対する中和抗体を測定するためのアッセイは将来開発されるだろう。アッセイが利用可能になったときに抗体を測定するために、試験フローチャート（表１２）で指定された時点で血液試料を採取した。
ＱＭ１１１４－ＤＰに対する中和抗体を測定するためのアッセイは将来開発されるだろう。アッセイが利用可能になったときに抗体を測定するために、試験フローチャート（表１２）で指定された時点で血液試料を採取した。
有害事象
ＡＥ、有害薬物反応（ＡＤＲ）、ＳＡＥ及び予期せぬ重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）の定義を以下に示す。臨床研究の実施に関わるすべてのスタッフが本項の内容を熟知していることが最も重要であった。
定義
有害事象（ＡＥ）－ＡＥとは、医薬品との因果関係があると考えられるか否かに関わらず、医薬品への曝露後又は曝露中に、望ましくない医学的状態が発生すること、又は既存の医学的状態が悪化することである。望ましくない医学的状態とは、症状（例：吐き気、胸痛）、徴候（例：頻脈、肝臓肥大）、又は検査結果の異常（例：検査所見、ＥＣＧ）である。臨床試験において、インフォームドコンセントが締結された日から、試験への参加が終了するまで、すなわち被術者が試験を中止又はその代わりに終了するまで（２８日目）、いつでも発生する望ましくない医学的状態がＡＥに含まれる。
ＡＥの因果関係（すなわち、試験治療との関係）は、治験責任医師により評価された。治験責任医師は、関連する症例報告書に記入する際に「その事象が以下の－試験薬－他の薬剤－のいずれかによって引き起こされた可能性があると合理的に考えますか」という質問に「はい」又は「いいえ」で答えなければならない。
任意の試験手順に関連しうるＳＡＥも報告されるべきであることに留意すること。
薬物有害反応（ＡＤＲ）－ＡＤＲとは、ＩＭＰとの因果関係が少なくとも合理的な可能性としてある任意のＡＥである。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）－ＳＡＥとは、任意の試験段階（すなわち、ランイン、治療、ウォッシュアウト及び／又はフォローアップ）の間に、ＩＭＰ又はプラセボの任意の用量で発生したＡＥであり、以下の基準の１つ以上を満たすものである：
・死をもたらす。
・生命を脅かす。
・入院を必要とする、又は既存の入院を延長する。
・持続的又は重大な障害又は能力喪失をもたらす。
・先天性の異常又は出生時の欠損がある。
・被術者を危険にさらす可能性のある、又は上記の結果の１つを防ぐために医療介入を必要とする可能性のある、重要な医療事象である。
・死をもたらす。
・生命を脅かす。
・入院を必要とする、又は既存の入院を延長する。
・持続的又は重大な障害又は能力喪失をもたらす。
・先天性の異常又は出生時の欠損がある。
・被術者を危険にさらす可能性のある、又は上記の結果の１つを防ぐために医療介入を必要とする可能性のある、重要な医療事象である。
ＳＡＥの因果関係（すなわち、試験治療との関係）は、非重篤なＡＥと同様の方法で評価した。なお、任意の試験手順と関連しうるＳＡＥも報告されるべきであることに留意のこと。
予期せぬ重篤な有害反応の疑い（Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ：ＳＵＳＡＲ）－ＳＵＳＡＲとは、ＩＭＰとの因果関係が少なくとも合理的な可能性としてあるが、治験責任医師用パンフレット及び／又は製品特性の要約に記載されていないＳＡＥをいう。
測定の適切性
本試験で使用されたすべての有効性及び安全性の測定法は、標準的で広く使用されており、 信頼性と正確性が認められている。
有効性データ解析
有効性は、被術者の満足度評価に有効な５点ＭＡＳ評価スケールを用いて評価した。有効性データは、安静時と最大笑顔時の時点別、治療群別に、記述統計（ｎ、平均、ＳＤ、最小値、中央値、最大値）を用いてまとめた。
安静時と最大のしかめ面／笑顔時のそれぞれにおける皺スケールの重症度の治験責任医師と被術者による評価のベースラインからの変化を、反復測定モデル（混合モデル）を用いて評価した。解析はＳＡＳ ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを用いて行った。混合モデルでは、治療法、時間、治療法と時間の交互作用を固定効果とし、ベースラインの測定値を共変量とした。時間はモデルの反復効果として用いられ、被術者は相関するデータの群を識別した。ベースラインは－１日目（Ｄａｙ－１）と定義した。
混合モデルに基づき、異なる日の各用量群の最小二乗平均値、及び異なる日の異なる用量間の差を９５％信頼区間とともに示した。
健康な男女の被術者におけるＬＣＬ領域の顔の皺の一時的な改善についてのＱＭ１１１４－ＤＰの単回投薬の安全性及び忍容性を決定するためには、各コホートにつきｎ＝８名の被術者のサンプルサイズが十分であると考えられた。
試験の被術者
本試験では、２４名の健康な被術者（男性６名、女性１８名）が無作為に割り当てられ、ＣＳＰに従って投与された。全員が試験を完了し、安全性と有効性について分析された。
デモグラフィ（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｙ）パラメータの記述統計を以下の表１６に示す。２３名の被術者は白人で、１名は黒人のアフリカ人であり、各コホートの平均年齢は４２．２～５１．０歳（４２．２歳と５１．０歳を含む）であった。被術者は１８名が女性で、６名が男性であった。すべての被術者の平均体重は６６．８～７１．７ｋｇ、ＢＭＩは平均２４．０～２６．４ｋｇ／ｍ２であった。試験開始時点で、被術者の病歴及び手術歴には、臨床的に重要な所見は無かった。また、試験期間中の個々の被術者の身体検査においても、顕著な所見は無かった。
有効性評価
有効性解析セットは、ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボを単回投薬され、投薬後の有効性データが存在するすべての被術者（２４名）で構成された。
本試験の目的の１つは、外眼角領域の顔の皺の一時的な改善についての各用量レベルのＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価することであった。図１３及び図１４は、治験責任医師及び被術者による、安静時及び最大笑顔時における治療群別の左右の眼角領域の平均皺スコアを経時的に示したものである。治験責任医師及び被術者による安静時及び最大笑顔時の皺の重症度評価の投薬群別のモデル化された統計を表１７～表２０に示す。有効性の評価には、治験責任医師及び被術者による皺の重症度評価に有効なＭＡＳを用いた。このスケールでは、重症度について０（なし）、１（軽度）、２（中等度）、３（重度）、４（非常に重度）の等級を用いた。
安静時の皺の重症度
有効性データによると、ＱＭ１１１４－ＤＰの投与後、プラセボ治療群と比較して、治験責任医師及び被術者が評価した実薬治療群において、安静時のＬＣＬの重症度が低下した（図１３及び図１４）。ＬＣＬに対するＱＭ１１１４－ＤＰの３０単位及び６０単位の用量レベルでは、２日目から皺の重症度の変化が明らかになった。
９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量レベルでは、皺の重症度の低下は３日目から７日目の間に始まった。治験責任医師による皺の重症度の評価では、この用量で安静時の効果が最大となったのは２１日目から２８日目であった。２１日目に最大の効果が得られた場合、その効果は２８日目まで維持された。被術者による皺の重症度の評価では、より早く最大の効果に達した。これは、左ＬＣＬ領域の皺の重症度で見られた。被術者による左領域の皺の重症度の評価では、３０及び９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量では、１４日目に最大の効果が得られた（ＭＡＳの平均スコアは０．７（３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ）及び１．０（９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ））。６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量では、７日目に最大の効果が得られ（ＭＡＳの平均スコアは０．５）、この効果は２８日目まで維持された。２８日目までに、３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均スコアが０．７になり、６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均スコアが０．２～０．８の間になった。２８日目までに、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均値が０．８～１．０の間であった。
最大笑顔時の皺の重症度
最大笑顔時のＬＣＬの重症度について、治験責任医師及び被術者の評価にも同様の低下傾向が認められた（図１３及び図１４）。最大笑顔時に治験責任医師が評価したＬＣＬの重症度は、実薬治療群で２日目から低下した（図１３）。同様のパターンは、被術者による皺の重症度の評価でも観察された（図１４）。３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量では、治験責任医師により評価した効果が１４日目に最大となった（ＭＡＳの平均スコアが１．０）。６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量では、７日目に効果が最大となり（ＭＡＳの平均スコアは０．７［左ＬＣＬ］及び０．８［右ＬＣＬ］）、２８日目までいくらかの効果が残っていた（ＭＡＳの平均スコアは１．０［左ＬＣＬ］及び０．８［右ＬＣＬ］）。９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ用量では、７日目（ＭＡＳでの平均スコア１．３［左ＬＣＬ］）及び２１日目（ＭＡＳでの平均スコア１．２［右ＬＣＬ］）に最大の効果が得られた。この傾向は、被術者による皺の重症度評価においても観察されたが、すべての被術者において２８日目に最大の効果（ＭＡＳの平均スコアが０．７～１．５の間）が得られた。２８日目までに、３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均スコアが１．０になり、６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均スコアが０．７～１．０の間になった。２８日目までに、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者は、ＭＡＳの平均スコア値が１．２～１．５の間であった。
被術者による満足度の評価
治療後の各診察時に、被術者は４点評価スケールを用いて治療に対する自己の満足度を評価した。この評価では、満足度に以下の等級を使用した：０（非常に満足）、１（満足）、２（不満）、３（非常に不満）。
被術者の満足度の評価は、以下の通りであった。
３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群における治療に不満な被術者１名（２日目の被術者２０８）、９０単位の治療群における治療に非常に不満な被術者１名（７日目及び１４日目の被術者２４６）を除いて、３０、６０及び９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群のすべての被術者は、２日目から２８日目までの治療に非常に満足又は満足していた。プラセボ治療群では、２日目から２８日目までの各試験診察日において、２～３名の被術者が治療に非常に不満又は不満であった。プラセボ投与に非常に不満又は不満であった被術者の割合が最も高かった（５０％）のは、２日目、３日目、及び、２１日目であった。
混合モデル解析
安静時及び最大笑顔時それぞれの皺の重症度スケールの治験責任医師及び被術者の評価におけるベースラインからの変化を、反復測定モデル（混合モデル）を用いて評価した。治験責任医師による皺の重症度の評価（異なる日の異なる用量間の差）を表１７～１８（安静時及び最大笑顔時）に示す。被術者による皺の重症度の評価（異なる日の異なる用量間の差）は、表１９～２０（安静時及び最大笑顔時）に示されている。このセクションで分析され提示された変数は、安静時及び最大笑顔時それぞれにおける、治験責任医師及び被術者による皺の重症度の評価における、ベースラインからの変化である。
最大笑顔時の左右の外眼角領域の皺に関する治験責任医師の評価では、３日目から２８日目まで、３０、６０、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）を示した（表１７）。最大笑顔時の顔の左右の皺についての被術者の評価（表１９）では、３０及び６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、３日目又は１週間目から２８日目まで、プラセボと比較して統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）が報告された。一方、左ＬＣＬについては、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群をプラセボ治療群のスコアと比較しても、統計的に有意なスコアは報告されなかった。しかし、右ＬＣＬについては、２８日目に９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群をプラセボと比較したところ、統計的に有意な結果が報告された（Ｐ＝０．０１２）。
治験責任医師による安静時の外眼角領域の皺の評価では、３０単位ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の１週目から４週目（２８日目）までのＬＣＬ（左側及び右側）のスコアは、プラセボ治療群のスコアと比較して統計的に有意であること（Ｐ≦０．０５）を示した。２８日目（左ＬＣＬ）を除いて、６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群でも、１週目から４週目まで同様の結果が報告された。また、３日目（右ＬＣＬ）又は１週目（左ＬＣＬ）から４週目までのスコアは、最大用量レベル（９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）のプラセボのスコアと比較して、統計的に異なる（Ｐ≦０．０５）結果となった（表１８）。
安静時の皺の被術者評価については、右側のＬＣＬについて、３０単位及び６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の両方で、プラセボ群のスコアと比較して、３日目から２８日目までスコアが統計的に有意であった（Ｐ≦０．０５）（表２０Ｂ）。３日目（６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）と１週目（３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）を除いて、左側のＬＣＬについて、３０単位及び６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の両方で、プラセボ群のスコアと比較して、３日目から２８日目まで統計的に有意なスコアが見られた（表２０Ａ）。９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、結果が変動した。顔の右側のＬＣＬでは、１４日目から２８日目まで、統計的に有意な皺の重症度スコアが観察された（表２０Ｂ）。一方、左側のＬＣＬでは、プラセボと比較して統計的に有意なスコアは１４日目と２８日目にのみ観察された。
表１７－皺の重症度：治験責任医師による最大笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＬＣＬ適応［左］；Ｂ、ＬＣＬ適応［右］）。
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、治験責任医師の評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（右）、最大笑顔、治験責任医師の評価
表１８－皺の重症度：治験責任医師による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＬＣＬ適応［左］；Ｂ、ＬＣＬ適応［右］）。
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、治験責任医師の評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（右）、安静、治験責任医師の評価
表１９－皺の重症度：被術者による最大笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＬＣＬ適応［左］；Ｂ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、被術者による評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（右）、最大笑顔、被術者による評価
表２０－皺の重症度：被術者による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＬＣＬ適応［左］；Ｂ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、被術者による評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（右）、安静、被術者による評価
表１７－皺の重症度：治験責任医師による最大笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＬＣＬ適応［左］；Ｂ、ＬＣＬ適応［右］）。
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、治験責任医師の評価
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、治験責任医師の評価
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、被術者による評価
Ａ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、被術者による評価
有効性の結論
ＬＣＬ（９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）の被術者による評価を除き、最大笑顔時のＬＣＬの治験責任医師及び被術者による評価によって判定された有効性の結果は、プラセボ治療群で評価された被術者と比較して、ＱＭ１１１４－ＤＰが最大笑顔時のＬＣＬ重症度の低下に有効であることを実証した。皺重症度の低下は、フォローアップ（２８日目）まで維持された。同様に、安静時においても、一部の例外を除き、治験責任医師及び被術者が評価した結果、ＬＣＬ重症度の低下は、プラセボ治療群よりも実薬治療群で大きかった。被術者によるＬＣＬ満足度の評価では、２名の被術者を除いて、実薬治療群の被術者は２８日目まで治療に非常に満足しているか、満足していた。プラセボ治療群では、最大５０％の被術者が治療に不満又は非常に不満であった。
安全性評価
安全性分析には、無作為化された試験薬の単回投薬を受けた被術者２４名全員が含まれた。
６名の被術者が３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰを受け、６名の被術者が６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰを受け、６名の被術者が最大用量の９０単位を受けた。６名の被術者はプラセボ投与を受けた。
ＡＥ分析の目的で、本セクションでは主に、治療上の緊急性があるＡＥ、すなわちＩＭＰ投与後に発生したＡＥと、ＡＤＲ、すなわちＩＭＰとの因果関係の少なくとも合理的な可能性があるＡＥを扱う。試験中に報告されたＳＡＥはなく、ＳＵＳＡＲもなく、安全上の理由で試験から辞退した被術者もいなかった。
治療群別のＡＥの概要を表２１に示す。各用量レベルでＡＥが報告された。被術者２４名中１８名（７５．０％）で４４件のＡＥが報告され、そのうち被術者２４名中１５名（６２．５％）における３１件のＡＥは、治験責任医師により治療との関連性があるかも知れないか、多分関連性があると判断された。３０単位のＱＭ１１１４－ＤＰでは被術者６名中５名で１４件、６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰでは被術者６名中５名で９件、最大用量（９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ）では被術者６名中３名（５０．０％）で１４件のＡＥが報告された。プラセボ治療群では、被術者６名中５名で７件のＡＥが報告された。ＳＯＣ分類及びＰＴ別のＡＥの概要を表２２に示す。ＳＯＣ分類及びＰＴ別の関連ＡＥを表２３に示す。
表２１－ＡＥのまとめ
Ｅ＝事象の数、Ｎ＝被術者の数。
表２２－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類されたＡＥがある被術者のまとめ
治療上の緊急性があるＡＥのみをまとめた。
＊１名の被術者によるＳＯＣの複数の発症は、ＳＯＣ毎に１回とカウントした。
＊＊１名の被術者によるＰＴの複数の発症は、ＰＴ毎に１回とカウントした。
表２３－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類された関連ＡＥがある被術者のまとめ
治療上の緊急性があるＡＥのみをまとめた；＊１名の被術者によるＳＯＣの複数の発症は、ＳＯＣ毎に１回とカウントした；＊＊１名の被術者によるＰＴの複数の発症は、ＰＴ毎に１回とカウントした。
表２１－ＡＥのまとめ
表２２－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類されたＡＥがある被術者のまとめ
＊１名の被術者によるＳＯＣの複数の発症は、ＳＯＣ毎に１回とカウントした。
＊＊１名の被術者によるＰＴの複数の発症は、ＰＴ毎に１回とカウントした。
表２３－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類された関連ＡＥがある被術者のまとめ
安全性の結論
全体として、治療群で最も多く報告されたＡＥは、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態であった。治療関連のＡＥについても同様である。最も頻繁な神経系障害は、５名の被術者に報告された頭痛であり、すべての被術者で最も頻繁な一般・全身障害及び投与部位の状態は、注射部位紅斑及び圧迫感であった。
本第Ｉ相試験の一次的目的は、健康な男女の被術者において、眉間領域及び外眼角領域の皺の治療のためのＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルでの安全性及び忍容性を測定することであった。本試験のＬＣＬに関する部分では、ＳＡＥはなく、ＡＥやその他の理由による辞退もなかった。被術者２４名中１８名（７５．０％）に４４件のＡＥが報告され、そのうち１５名（６２．５％）における３１件のＡＥが、治験責任医師により治療との関連があるかも知れないか、多分関連性があると判断された。その他のＡＥは、治験責任医師により、治療とは無関係と判断された。中等度を示した１件のＡＥ（頭痛、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）を除いて、その他のＡＥはすべて軽度であった。ＡＥは各用量レベルで報告され、最大用量（９０単位）及び最低用量（３０単位）で最も多く報告された。プラセボ治療群では、最も少数のＡＥ（７件）が報告された。
治療群で最も多く報告されたＡＥのＳＯＣは、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態であった。これは、治療関連のＡＥにも当てはまる。最も頻度の高い神経系障害は、７名の被術者に報告された頭痛であり、最も頻度の高い一般・全身障害及び投与部位の状態は、注射部位の紅斑及び圧迫感であった。６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰの治療群では、神経系の障害は報告されなかった。
試験中、血液学、生化学及び尿検査パラメータに臨床的に有意な変化はなく、臨床的に有意な身体検査所見もなかった。生命徴候及びＥＣＧ記録における正常範囲からの単発的な逸脱は、臨床的に有意ではなく、試験薬との関連性はないと治験責任医師が判断した。
考察と全体的な結論
本第Ｉ相試験の一次的目的は、各用量レベルでのＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び忍容性を評価することであり、２次的な目的は、健康な男女の被術者における眉間領域及び外眼角領域の顔の皺の一時的な改善についての、各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価することであった。
個々の被術者の中で、最も多く報告されたＡＥは神経系障害であった。これは、治療関連のＡＥにも関連していた。治験責任医師が治療に関連すると判断した個々に最も多く発生したＡＥは、全体で７名の被術者に報告された頭痛（８件の治療関連ＡＥ）であった。これは、第１部（ＧＬのみ）で６名の被術者に６件の治療関連の頭痛が報告されたのと同程度であった。中等度のＡＥ１件（頭痛）を除いて、すべてのＡＥは軽度であり、ＳＡＥもＡＥによる辞退もなかった。また、試験中、血液検査、生化学検査、尿検査パラメータに臨床的に有意な変化は認められなかった。さらに、臨床的に有意な身体的所見もなかった。被術者の生命徴候は基準範囲内であり、試験中に記録したＥＣＧにも臨床的に重要な所見は見出されなかった。
以上より、治療関連ＡＥの大部分は、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態に関連するものであった。これらの治療関連のＡＥは、基準となる安全性情報によると想定の範囲内であり、他のＢｏＮＴ－Ａ製品を使用した以前の臨床試験で観察されたＡＥと一致していた。
本試験の有効性データによると、ＱＭ１１１４－ＤＰは、プラセボ治療群で評価された被術者と比較して、すべての用量レベルで最大笑顔時のＬＣＬの重症度を低下させるのに有効であることが明らかになった。最大笑顔時の外眼角領域の左側と右側の皺に関する治験責任医師の評価について、混合モデル解析を行ったところ、３日目から２８日目にかけて、３０、６０、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）を示した。被術者による最大笑顔時の顔の左側と右側の皺の評価では、３０及び６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、３日目又は１週間目から２８日目まで、プラセボとの統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）が報告された。一方、左ＬＣＬについては、９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群がプラセボ治療群のスコアと比較しても、統計的に有意なスコアは報告されなかった。被術者によるＬＣＬ満足度の評価では、２名の被術者を除いて、実薬治療群のすべての被術者が、２８日目までの治療に非常に満足しているか、満足していることが示された。
プラセボ治療群では、最大５０％の被術者が治療に不満又は非常に不満であった。
結論として、ＱＭ１１１４－ＤＰは、プラセボ治療群の被術者と比較して、最大笑顔時のＬＣＬの重症度を軽減するのに有効であることがデータから示された。
全体的な結論：
・すべての用量で安全かつ充分な忍容性があった。
・本試験では、ＳＡＥはなかった。
・ＡＥ又はその他の理由による被術者の辞退は無かった。
・中等度のＡＥが１例あった以外は、すべてのＡＥは軽度であった。
・臨床検査、身体検査、生命徴候、及び、１２誘導ＥＣＧのパラメータに臨床的に有意な変化はなかった。
・治験責任医師及び被術者が評価した結果、プラセボ治療群に比べて実薬治療群では、安静時のＬＣＬの重症度が７日目から低下した。この効果は２８日目まで維持された。
・最大笑顔時のＬＣＬ（９０単位ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）の被術者による評価を除き、治験責任医師及び被術者が評価したＬＣＬ重症度は、プラセボ治療群と比較して、実薬治療群で低下した。この効果は２８日目まで維持された。
・被術者によるＬＣＬ満足度の評価では、２８日目までの治療に対して、実薬治療群の被術者の大部分が非常に満足しているか、満足していることが示された。
実施例３－中等度から重度の上顔面の皺を有する健康な男性及び女性の被術者におけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び有効性を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照単回治療用量漸増試験
・すべての用量で安全かつ充分な忍容性があった。
・本試験では、ＳＡＥはなかった。
・ＡＥ又はその他の理由による被術者の辞退は無かった。
・中等度のＡＥが１例あった以外は、すべてのＡＥは軽度であった。
・臨床検査、身体検査、生命徴候、及び、１２誘導ＥＣＧのパラメータに臨床的に有意な変化はなかった。
・治験責任医師及び被術者が評価した結果、プラセボ治療群に比べて実薬治療群では、安静時のＬＣＬの重症度が７日目から低下した。この効果は２８日目まで維持された。
・最大笑顔時のＬＣＬ（９０単位ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群）の被術者による評価を除き、治験責任医師及び被術者が評価したＬＣＬ重症度は、プラセボ治療群と比較して、実薬治療群で低下した。この効果は２８日目まで維持された。
・被術者によるＬＣＬ満足度の評価では、２８日目までの治療に対して、実薬治療群の被術者の大部分が非常に満足しているか、満足していることが示された。
実施例３－中等度から重度の上顔面の皺を有する健康な男性及び女性の被術者におけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び有効性を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照単回治療用量漸増試験
前臨床試験
上記実施例２で述べた前臨床試験に加えて、ＱＭ１１１４－ＤＰについて、ウィスター系ラット及びビーグル犬におけるパイロット単回ＩＭ投与毒性試験を含む一般的な毒性試験を実施した。これらの試験は、主要な優良試験所基準（ＧＬＰ：Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）毒性試験の適切な用量レベルを設定するために、ＱＭ１１１４－ＤＰの最大許容用量を決定する目的で実施された非ＧＬＰ試験であった。これらのパイロット毒性試験の結果は、イヌよりもウィスター系ラットの方がＱＭ１１１４－ＤＰの毒性作用により敏感であることを明確に示しており、したがって、主要なＧＬＰ毒性試験はウィスター系ラットのみで実施された。
ＱＭ１１１４－ＤＰでは、個別の局所忍容性試験は実施されなかった。代わりに、局所忍容性は、ウィスター系ラットにおける主要なＧＬＰ毒性試験の一部として、局所注射部位の臨床観察及び病理組織学的評価によって注意深く評価された。これらの追加の観察結果から、本製品の忍容性の問題を示唆するような予想外のデータは得られなかった。
臨床試験
実施例１及び２では、被術者は、眉間領域又は外眼角領域の中等度から重度の皺の治療のためにＱＭ１１１４－ＤＰを受けた。
実施例１－眉間皺
実施例１（ＧＬのみ）は、中等度から重度のＧＬを有する１８歳から６５歳の健康な男女の被術者に、ＱＭ１１１４－ＤＰを１０、２５、５０及び７５単位投与して、安全性及び忍容性を評価するために実施された。４名の被術者には１０単位、６名の被術者には２５単位、６名の被術者には５０単位、６名の被術者には最大用量である７５単位のＱＭ１１１４－ＤＰが投与された。８名の被術者にはプラセボ投与を行った。２３名の被術者で合計４８件の有害事象（ＡＥ）が報告された。
ＱＭ１１１４－ＤＰを投与された１７名の被術者に３８件のＡＥが報告され、プラセボを投与された６名の被術者に１０件のＡＥが報告されたが、いずれも重篤ではなく、大部分は軽度であった。重度と評価されたＡＥは１件（嘔吐［被術者１４４、５０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群］）、中等度と評価されたＡＥは２件（被術者１２６［２５単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群］及び被術者１４６［５０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群］で注射直後に発生した血管迷走神経反応［失神前］）であった。
３２件の治療関連ＡＥのうち、大部分（１７件）は７５単位のＱＭ１１１４－ＤＰ投薬レベルで報告され、そのうち注射部位反応、すなわち紅斑、浮腫、刺激、発疹、掻痒、疼痛、不快感、刺激及びあざが最も多く報告された。治験責任医師が治療関連と判断した個別に最も多く発生したＡＥは頭痛（６件の治療関連ＡＥ）であり、そのうち１件は最大用量で発生した。
試験中、臨床検査安全性試験、身体検査、生命徴候及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）パラメータにも臨床的に有意な変化はなかった。
実施例２－外眼角皺
試験４３ＱＭ１３０２（ＬＣＬのみ）の第２部において、３０、６０又は９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰを、中等度から重度のＬＣＬを有する１８歳から６５歳の間の健康な男性及び女性の被術者に投与した。６名の被術者には３０単位、６名の被術者には６０単位、６名の被術者には最大用量の９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰが投与された。６名の被術者にはプラセボ投与を行った。本試験では、１８名の被術者に合計４４件のＡＥが報告された。
ＱＭ１１１４－ＤＰ投与を受けた１３名の被術者に３７件のＡＥが報告され、プラセボ処置を受けた５名の被術者に７件のＡＥが報告されたが、いずれも重篤ではなく、中等度のＡＥ１件（９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者２４６の頭痛）を除いて、すべてのＡＥは軽度であった。
３１件の治療関連ＡＥのうち、治療群で最も多く報告されたＡＥは、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態であった。最も頻度の高い神経系障害は、７名の被術者に報告された頭痛であり、最も頻度の高い一般・全身障害及び投与部位の状態は、注射部位の紅斑及び圧迫感であった。
これらの傾向とは別に、いずれの治療法においても、臨床検査安全値、生命徴候、健康診断及びＥＣＧパラメータ等の臨床的に意味のある安全性の所見はなかった。
有効性
健康な男性及び女性被術者におけるＧＬ（ｎ＝２２）及びＬＣＬ（ｎ＝１８）の治療に対するＱＭ１１１４－ＤＰの有効性は、４３ＱＭ１３０２試験で評価された（実施例１及び２）。有効性は、有効性が確認されたメルツ社の５段階フォトスケール（メルツ社美的スケール（Ｍｅｒｚ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｃａｌｅ）：ＭＡＳ）を用いて、治験責任医師及び被術者が、安静時及び最大のしかめ面／笑顔時の皺の重症度を評価した。その結果、最大７５単位（ＧＬ適応）又は最大９０単位（ＬＣＬ適応）のＱＭ１１１４－ＤＰを筋肉内に投与することにより、プラセボ治療群の被術者と比較して、最大しかめ面時（ＧＬ適応）又は最大笑顔時（ＬＣＬ適応）のＧＬ又はＬＣＬの重症度を軽減する効果が認められた。さらに、被術者によるＧＬ又はＬＣＬの満足度の評価では、ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群のすべての被術者が、２８日目までの治療に非常に満足又は満足していたことが示された。
結論として、実施例１及び２の有効性データは、ＱＭ１１１４－ＤＰが、すべての用量レベルで、プラセボ治療群で評価された被術者と比較して、最大しかめ面時のＧＬ重症度及び最大笑顔時のＬＣＬ重症度を低下させるのに有効であることを実証した。
試験の目的
一次的目的：組み合わせて治療した場合の、眉間皺（ＧＬ）及び外眼角皺（ＬＣＬ）の一時的な改善についてのＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルでの安全性及び忍容性を評価する。
二次的目的：組み合わせて治療した場合の、ＧＬ及びＬＣＬの一時的な改善についてのＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルでの有効性を評価し、ＧＬ及びＬＣＬの一時的な改善についてのＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルでの有効性を評価する。
試験のエンドポイント
安全性：ＡＥの発生率及び重症度。
有効性：
・有効性：ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する被術者の評価・４点評価スケールを用いた、２８日目（４週目）までの満足度に対する被術者の評価。
・有効性：ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時（静的）を用いたライブ評価による、２８日目（４週目）までの安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する被術者の評価・４点評価スケールを用いた、２８日目（４週目）までの満足度に対する被術者の評価。
探索
・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及び／又はＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する被術者の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いた、満足度についての被術者の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及び／又はＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する治験責任医師の評価・ＭＡＳ ＧＬ－動的及びＬＣＬ－動的を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、最大しかめ面時のＧＬの重症度及び最大笑顔時のＬＣＬの重症度に対する被術者の評価。
・ＭＡＳ ＧＬ－安静時及びＬＣＬ－安静時を用いたライブ評価による、皺スコアがベースラインに戻るまでの、安静時のＧＬ及びＬＣＬの重症度に対する被術者の評価；及び
・４点評価スケールを用いた、満足度についての被術者の評価。
本試験の探索的段階に参加した被術者は、毎月、臨床薬理学ユニット（ＣＰＵ）を訪問した。探索的エンドポイントは本ＣＳＲに含まれていなかった。
治験計画
本実施例は、組み合わせて治療した場合の、ＬＣＬ及びＧＬの一時的な改善のためのＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び有効性の評価を詳述する。また、本試験では、コホート１～４（実施例１［ＧＬ］）とコホート５～７（実施例２［ＬＣＬ］）に分けて、上記の既報の通り、ＧＬとＬＣＬの用量を漸増して投与した。
本試験は、中等度から重度のＧＬ及びＬＣＬを有する１８歳～６５歳の健康な男女の被術者に、ボツリヌス毒素Ａ型（ＱＭ１１１４－ＤＰ；実薬）の用量を漸増して投与し、安全性及び有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照デザインであった。合計１６名の被術者を２つのコホート（コホート８及び９）に登録し、各コホートに８名の被術者を登録した（実薬６名：プラセボ２名）。
健康な被術者は、それぞれ、ＩＣＦに署名する前に、口頭（研究医師から）及び書面による情報提供を受けた。被術者は、１日目の試験治療に先立つ２８日以内に適格性のスクリーニングを受け、２８日目（４週目）のフォローアップ診察まで、安全性と有効性の評価のために試験診察に参加した。すべての被術者は、－１日目にＣＰＵに入院し、１日目の投与前日には宿泊した。被術者のリスクを最小限に抑えるため、各用量レベルのセンチネル群を使用した。そのため、コホート８及び９の最初の２名の被術者（実薬１名、プラセボ１名）は、ＣＰＵへのより長い入院期間を要した。これらの被術者は、－１日目にＣＰＵに入院し、１日目に治療を受け、２日目にＣＰＵを退院した後、２８日目（４週目）のフォローアップ診察まで試験診察に参加した。試験は以下の診察で構成されていた：スクリーニング、－１日目、１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目。
治験責任医師及び被術者は、スクリーニング時、治療前、及び、治療後のすべての診察時に、ＭＡＳ ＧＬ及びＬＣＬ（動的及び安静時）を用いてＧＬ及びＬＣＬの外観を評価した。被術者はまた、治療後のすべての診察時に、ＧＬとＬＣＬの外観に対する満足度を４点評価スケールで評価した（Ａｓｃｈｅｒら、２００９年）。
被術者は、試験薬（ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボ）による治療を１回受けるように無作為に割り当てられた。各治療では、ＧＬ領域（５回の注射）とＬＣＬ領域（顔の両側にそれぞれ３回の注射）に、等量（１００μｌ）の注射を１１回行った。ＧＬについては、注射部位は５箇所であり、各皺眉筋への２箇所、鼻根筋への１箇所を含んでいた。ＬＣＬについては、個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに合わせて、注射の位置を調整した。いずれの場合も、注射点は眼輪筋の外側であり、適用できる場合は眼窩縁から約１～２ｃｍのところであった。
ＱＭ１１１４－ＤＰの用量レベルは以下の通りであった：
・コホート８、用量１：ＱＭ１１１４－ＤＰを１回の治療につき合計１１０単位（注射部位ごとに１０単位［ＧＬ領域に合計５０単位、ＬＣＬ領域に合計６０単位］）。
・コホート９、用量２：ＱＭ１１１４－ＤＰを１回の治療につき合計１４０単位（ＧＬの注射部位ごとに１０単位［ＧＬ領域に合計５０単位］、ＬＣＬの注射部位ごとに１５単位［ＬＣＬ領域に合計９０単位］）。
・コホート８、用量１：ＱＭ１１１４－ＤＰを１回の治療につき合計１１０単位（注射部位ごとに１０単位［ＧＬ領域に合計５０単位、ＬＣＬ領域に合計６０単位］）。
・コホート９、用量２：ＱＭ１１１４－ＤＰを１回の治療につき合計１４０単位（ＧＬの注射部位ごとに１０単位［ＧＬ領域に合計５０単位］、ＬＣＬの注射部位ごとに１５単位［ＬＣＬ領域に合計９０単位］）。
本試験中に実施した手順と評価を、試験の診察別に表１に示す。臨床試験では、スクリーニングと４週目（フォローアップ）までの診察が行われた。スコア（最大しかめ面［ＧＬの場合］及び最大笑顔［ＬＣＬの場合］）がベースラインに戻ったと治験責任医師が評価した場合、被術者は２８日目（４週目）にＣＰＵの最後の訪問を行った。この時点で試験は正式に終了した。２８日目（４週目）に皺の重症度スコア（最大しかめ面［ＧＬ］及び最大笑顔［ＬＣＬ］）がベースラインに戻らなかったと治験責任医師が評価した被術者は、本試験の探索的段階に参加し、皺スコアがベースラインに戻るまで毎月ＣＰＵを訪問した。この有効性に関する探索的なフォローアップのデータは、本ＣＳＲではなく別途報告される予定である。
試験集団の選択
本試験は、無作為化プラセボ対照デザインで実施し、各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び忍容性を評価するとともに、左右の外眼角領域及び眉間領域の顔の皺の一時的な改善についての各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価した。この試験に参加するために選択された被術者は、重大な病気を持っていないように選択基準を定めた。
試験開始前２８日以内に、被術者は表２４に記載された完全なスクリーニング手順を受けた。
表２４－試験フローチャート
ａ投薬前、１時間、４時間、８時間、及び、１２時間
ｂ－１日目に短縮身体検査をおこない、スクリーニング以来のあらゆる健康上の変化に焦点を当てた
ｃ目と顔に焦点を絞った検査
ｄ投薬前に軽い食事が与えられた。他のすべての時間において、標準化された食事が、入院期間（Ｉｎ－ｈｏｕｓｅ ｐｅｒｉｏｄ）中に標準的な単位時間で消費された。
ｅすべての被術者は、－１日目の朝に入院した。コホート５、６、７のセンチネル（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）群の被術者は、２日目まで入院した。他のすべての被術者は、１日目にＣＰＵから退院した。
ｆ１週目には、スケジュールされた診察から±１日の変更が認められた。２週目以後は、スケジュールされた診察から±２日の変更が認められた。
ｇ有効性スコア（治験責任医師による「ライブ」評価、最大笑顔）が４週目にベースラインに戻らなかった場合、スコアがベースラインに戻る（と治験責任医師により最大のしかめ面／笑顔が評価される）まで、被術者はＣＰＵでの毎月の探索的フォローアップ診察に参加した。スコアがベースラインに戻った被術者にとっては、４週目がＣＰＵへの最後の訪問であった。
表２４－試験フローチャート
ｂ－１日目に短縮身体検査をおこない、スクリーニング以来のあらゆる健康上の変化に焦点を当てた
ｃ目と顔に焦点を絞った検査
ｄ投薬前に軽い食事が与えられた。他のすべての時間において、標準化された食事が、入院期間（Ｉｎ－ｈｏｕｓｅ ｐｅｒｉｏｄ）中に標準的な単位時間で消費された。
ｅすべての被術者は、－１日目の朝に入院した。コホート５、６、７のセンチネル（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）群の被術者は、２日目まで入院した。他のすべての被術者は、１日目にＣＰＵから退院した。
ｆ１週目には、スケジュールされた診察から±１日の変更が認められた。２週目以後は、スケジュールされた診察から±２日の変更が認められた。
ｇ有効性スコア（治験責任医師による「ライブ」評価、最大笑顔）が４週目にベースラインに戻らなかった場合、スコアがベースラインに戻る（と治験責任医師により最大のしかめ面／笑顔が評価される）まで、被術者はＣＰＵでの毎月の探索的フォローアップ診察に参加した。スコアがベースラインに戻った被術者にとっては、４週目がＣＰＵへの最後の訪問であった。
参加基準
試験に参加する資格を得るために、各被術者は以下の各基準を満たした：
・スクリーニング時に１８歳から６５歳の間（１８歳と６５歳を含む）の健康な男性又は女性。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢによる治療を以前に受けていない。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＧＬ－動的）を用いて評価した結果、最大しかめ面時に少なくとも中等度（等級２）の皺重症度スコアを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－動的）を用いて評価した結果、顔の両側で最大笑顔の間に中等度から重度（等級２又は３）のＬＣＬを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＧＬ－安静時）を用いて評価した結果、安静時に少なくとも軽度（等級１）の皺重症度スコアを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時）を用いて評価した結果、顔の両側で安静時に軽度から重度（等級１、２又は３）のＬＣＬを有していた。
・被術者は、許容できる避妊法を使用することに同意する。
・プロトコルの要件を理解して遵守することができ、試験関連の処置を受ける前にＩＣＦに署名した。
・臨床的に重大な疾患や、スクリーニング診察時又はＣＰＵへの入院時に実施された、病歴、身体検査、その他の評価によって決定される検査値、ＥＣＧ、又は、生命徴候の異常を有しなかった。
・スクリーニング時に１８歳から６５歳の間（１８歳と６５歳を含む）の健康な男性又は女性。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢによる治療を以前に受けていない。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＧＬ－動的）を用いて評価した結果、最大しかめ面時に少なくとも中等度（等級２）の皺重症度スコアを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－動的）を用いて評価した結果、顔の両側で最大笑顔の間に中等度から重度（等級２又は３）のＬＣＬを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＧＬ－安静時）を用いて評価した結果、安静時に少なくとも軽度（等級１）の皺重症度スコアを有していた。
・スクリーニング及びベースラインの診察時に治験責任医師が有効なフォトスケール（ＭＡＳ ＬＣＬ－安静時）を用いて評価した結果、顔の両側で安静時に軽度から重度（等級１、２又は３）のＬＣＬを有していた。
・被術者は、許容できる避妊法を使用することに同意する。
・プロトコルの要件を理解して遵守することができ、試験関連の処置を受ける前にＩＣＦに署名した。
・臨床的に重大な疾患や、スクリーニング診察時又はＣＰＵへの入院時に実施された、病歴、身体検査、その他の評価によって決定される検査値、ＥＣＧ、又は、生命徴候の異常を有しなかった。
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、被術者は本試験の第３部に参加するための適格性がない。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢの治療を以前に受けていた。
・皮膚を広げることによって手で実質的に滑らかにすることができないＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域の皺を有していた。
・ＧＬ及び／又はＬＣＬの皺領域に永久的又は半永久的な材料を挿入したり、皮膚充填剤治療を以前に受けたりしていた。
・ベースライン診察前の１４日以内にＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域に感染症を有していた。
・眼瞼下垂又は眉毛下垂の既往歴があった。
・ドライアイ、目立つ目袋、又は、朝の眼瞼浮腫があった。
・癌性若しくは前癌性の病変、活動性若しくは慢性の皮膚疾患、炎症、又は、眉間領域の近く若しくは眉間領域上の傷を含む関連症状を有していた。
・顔面の美容整形手術（例えば、眼瞼形成術、眼窩周囲の手術、顔面リフト、眉リフト、眼瞼リフト、又は、眉毛の手術等）を以前に受けた。
・本試験のスクリーニング前の６ヵ月以内に、顔面のレーザー若しくは光治療、マイクロダーマブレーション、又は、表面的なピーリングを受けた。
・顔面神経麻痺の既往歴があった。
・試験薬投与前の７日以内に抗皺作用を謳った外用剤を使用したか、又は試験中にそのような外用剤を使用する予定があった。
・被術者が顔面の美容整形手術を受けたか、又は試験期間中にそのような手術が予定されていた。
・注射日前の１４日以内にインフルエンザ様症候群を発症した。
・アミノグリコシド系抗生物質療法、クラレ類似薬、キニジン、サクシニルコリン、ポリミキシン、抗コリンエステラーゼ、硫酸マグネシウム、又は、リンコサミドを受けていた、又は受けたことがあった。その他の処方薬又は非処方薬については、被術者の安全性や試験データの完全性に悪影響を及ぼさない限り、治験責任医師の判断により許可された。
・妊娠中又は授乳中であった（妊娠の可能性のある女性被術者は、無作為化前の妊娠検査（血清）が陰性であることが必要）。
・アヘン、バルビツール酸塩、コカイン代謝物、メタドン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、又は、アンフェタミン等を含む薬物乱用を示す尿中薬物検査で陽性が確認された。
・アルコール依存症又は薬物乱用の既往歴又は臨床的証拠があった。
・ＨＢｓＡＧ（Ｂ型肝炎表面抗原）、抗ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体）、及び、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなるＢ型肝炎のスクリーニングが陽性であった。
・嚥下障害、誤嚥性肺炎、又は、吸入性肺炎の既往歴があった。
・出血性疾患の既往歴があった。
・試験結果に影響を及ぼす可能性のある自己免疫疾患の既往歴があった。
・臨床的に重大な心血管系、呼吸器系、肝／胆道系、腎臓系、消化器系、内分泌系、精神系、又は、神経系の疾患等を含むが、これらに限定されない、安全性又は試験結果の評価に影響を及ぼす可能性のある活動性の多臓器疾患を有していた。
・重症筋無力症又はその他の神経伝達系疾患の既往歴があった。
・被術者の転帰（ｏｕｔｃｏｍｅｓ）に影響を与える可能性のある神経筋疾患を有していた。
・本試験のスクリーニング前の９０日間に試験薬を投与されたことがあった。
・１日に１０本を超えるシガレット又はそれに相当する量のタバコを吸っていて、ＣＰＵを使用している間に禁煙できなかった。
・被術者の安全性を損なう、又は被術者が試験を完了することを妨げると治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；ＰＩ）が判断した条件を有していた。
・治験責任医師と確実にコミュニケーションがとれなかった。
・ベジタリアン若しくはビーガンであったか、又は試験の標準メニューと矛盾する医療上の食事制限を有していた被術者。
・ＢｏＮＴ－Ａ又はＢの治療を以前に受けていた。
・皮膚を広げることによって手で実質的に滑らかにすることができないＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域の皺を有していた。
・ＧＬ及び／又はＬＣＬの皺領域に永久的又は半永久的な材料を挿入したり、皮膚充填剤治療を以前に受けたりしていた。
・ベースライン診察前の１４日以内にＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域に感染症を有していた。
・眼瞼下垂又は眉毛下垂の既往歴があった。
・ドライアイ、目立つ目袋、又は、朝の眼瞼浮腫があった。
・癌性若しくは前癌性の病変、活動性若しくは慢性の皮膚疾患、炎症、又は、眉間領域の近く若しくは眉間領域上の傷を含む関連症状を有していた。
・顔面の美容整形手術（例えば、眼瞼形成術、眼窩周囲の手術、顔面リフト、眉リフト、眼瞼リフト、又は、眉毛の手術等）を以前に受けた。
・本試験のスクリーニング前の６ヵ月以内に、顔面のレーザー若しくは光治療、マイクロダーマブレーション、又は、表面的なピーリングを受けた。
・顔面神経麻痺の既往歴があった。
・試験薬投与前の７日以内に抗皺作用を謳った外用剤を使用したか、又は試験中にそのような外用剤を使用する予定があった。
・被術者が顔面の美容整形手術を受けたか、又は試験期間中にそのような手術が予定されていた。
・注射日前の１４日以内にインフルエンザ様症候群を発症した。
・アミノグリコシド系抗生物質療法、クラレ類似薬、キニジン、サクシニルコリン、ポリミキシン、抗コリンエステラーゼ、硫酸マグネシウム、又は、リンコサミドを受けていた、又は受けたことがあった。その他の処方薬又は非処方薬については、被術者の安全性や試験データの完全性に悪影響を及ぼさない限り、治験責任医師の判断により許可された。
・妊娠中又は授乳中であった（妊娠の可能性のある女性被術者は、無作為化前の妊娠検査（血清）が陰性であることが必要）。
・アヘン、バルビツール酸塩、コカイン代謝物、メタドン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、又は、アンフェタミン等を含む薬物乱用を示す尿中薬物検査で陽性が確認された。
・アルコール依存症又は薬物乱用の既往歴又は臨床的証拠があった。
・ＨＢｓＡＧ（Ｂ型肝炎表面抗原）、抗ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体）、及び、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなるＢ型肝炎のスクリーニングが陽性であった。
・嚥下障害、誤嚥性肺炎、又は、吸入性肺炎の既往歴があった。
・出血性疾患の既往歴があった。
・試験結果に影響を及ぼす可能性のある自己免疫疾患の既往歴があった。
・臨床的に重大な心血管系、呼吸器系、肝／胆道系、腎臓系、消化器系、内分泌系、精神系、又は、神経系の疾患等を含むが、これらに限定されない、安全性又は試験結果の評価に影響を及ぼす可能性のある活動性の多臓器疾患を有していた。
・重症筋無力症又はその他の神経伝達系疾患の既往歴があった。
・被術者の転帰（ｏｕｔｃｏｍｅｓ）に影響を与える可能性のある神経筋疾患を有していた。
・本試験のスクリーニング前の９０日間に試験薬を投与されたことがあった。
・１日に１０本を超えるシガレット又はそれに相当する量のタバコを吸っていて、ＣＰＵを使用している間に禁煙できなかった。
・被術者の安全性を損なう、又は被術者が試験を完了することを妨げると治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；ＰＩ）が判断した条件を有していた。
・治験責任医師と確実にコミュニケーションがとれなかった。
・ベジタリアン若しくはビーガンであったか、又は試験の標準メニューと矛盾する医療上の食事制限を有していた被術者。
治療又は評価からの被術者の除外
米国国立癌研究所の共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣ、バージョン４．０）に従った標準的な毒性の等級付けが、有害事象（ＡＥ）の等級付けに使用された。これは、この基準が、利用可能な包括的な基準の唯一の標準化された一式であり、健康なボランティアによる第Ｉ相試験において有用であることが証明されているという事実によるものである。現地の検査の正常値が適用された。一貫性を確保し、技術的なミスを排除するために、規準を外れた検査及びその他の試験は、等級付けの前に必ず繰り返された。異常が薬物関連毒性を構成するかどうかを評価し、該当する場合は等級付けを行う際に、検査パラメータ及びその他の測定値の日内変動、ならびにベースラインの状態及び条件（ギルバート症候群等）を常に考慮に入れた。
有害事象（ＡＥ）についてのＣＴＣ（ＣＴＣＡＥ）では、この一般的なガイドラインに基づいて、各ＡＥの重症度を詳細に臨床的に記述した等級Ｉ～Ｖを表示している。等級の定義は以下のように記載されている。
等級Ｉ：軽度；症状無し又は軽度の症状；臨床的又は診断的観察のみ；介入の指示なし。
等級ＩＩ：中等度；最小限の、局所的又は非侵襲的な介入が指示される；年齢に適した手段的ＡＤＬ＊を制限する。
＊手段的日常生活動作（ＡＤＬ）とは、食事の準備、食料品や衣類の買い物、電話の使用、金銭管理等を指す。
＊手段的日常生活動作（ＡＤＬ）とは、食事の準備、食料品や衣類の買い物、電話の使用、金銭管理等を指す。
等級ＩＩＩ：重度又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではない；入院又は入院の延長が指示される；身体が不自由である；セルフケアＡＤＬを制限する＊＊。
＊＊セルフケアＡＤＬとは、入浴、着替え及び脱衣、食事、トイレの使用、服薬、並びに、寝たきりではないことを指す。
＊＊セルフケアＡＤＬとは、入浴、着替え及び脱衣、食事、トイレの使用、服薬、並びに、寝たきりではないことを指す。
等級ＩＶ：生命を脅かす結果；緊急の介入が指示される。
等級Ｖ：ＡＥに関連した死。
ＣＴＣＡＥの基準とその解釈は、臨床試験中のＡＥに対する標準的な強度等級付けと一致している：等級Ｉ：軽度、等級ＩＩ：中等度、等級ＩＩＩ：重度又は医学的に重大であるが直ちに生命を脅かすものではなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）／予期せぬ重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）を構成する可能性がある。等級ＩＶ及びＶは、ＳＡＥ／ＳＵＳＡＲを構成する。
ＩＭＰとの因果関係の合理的な可能性がある特定の有害事象が発生した場合、本試験を中止することとした。
被術者の辞退
ヘルシンキ宣言に従い、被術者はいつでも辞退することができたが、一旦治療や投薬が行わると、被術者の安全を確保して評価を継続するためのあらゆる試みが行われた。被術者の辞退の具体的な理由は以下の通りである：
・本試験への参加をいつでも自由に中止できる、被術者による自発的な中止。
・治験責任医師及び／又はスポンサーが判断したプロトコルの重大な不遵守又は大きな逸脱。
・誤った参加、すなわち、後になってあらためて考えると、被術者は、参加した時点で本試験に必要な適格性基準を満たしていなかった。
・ＰＩが判断したその他の理由。
・本試験への参加をいつでも自由に中止できる、被術者による自発的な中止。
・治験責任医師及び／又はスポンサーが判断したプロトコルの重大な不遵守又は大きな逸脱。
・誤った参加、すなわち、後になってあらためて考えると、被術者は、参加した時点で本試験に必要な適格性基準を満たしていなかった。
・ＰＩが判断したその他の理由。
被術者はいつでも自由に、他の権利に影響を及ぼすことなく、本試験から辞退することができた（同意の撤回）。そのような被術者には、常に理由とＡＥの有無について質問した。可能であれば、投薬後、４週目の診察が完了する前に試験から辞退した被術者は、ＰＩ又は代理人の診察を受け、フォローアップ診察で予定されている評価と処置を受けた。ＡＥは、試験に関連しない原因が確認された場合には、可能な限り、消失するか、ベースラインに戻るか、あるいは安定するまで追跡された。
被術者の交代
ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボの所定用量の安全性及び忍容性を評価するために、計画された数の被術者が各コホートを完了しなければならない（投与後７日間）。完了した被術者の数が所定のコホートの最低必要数を下回った場合、用量漸増の決定を行うために、スポンサーと治験責任医師はこれらの被術者を入れ替えることを決定することができ、それらの被術者は次の用量漸増の前に治療と評価が行われた。
治療
投与による治療
被術者は、試験薬（ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボ）による治療を１回受けるように無作為に割り当てられた。各治療では、ＧＬ領域（５回の注射）とＬＣＬ領域（顔の両側にそれぞれ３回の注射）に、等量（１００μｌ）の注射を１１回（１注射部位につき１回）行った。ＧＬについては、注射部位は５箇所であり、各皺眉筋への２箇所、鼻根筋への１箇所を含んでいた。ＬＣＬについては、個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに合わせて、注射の位置を調整した。個々の被術者の皺のＬＣＬパターンに応じて、ＬＣＬ領域の皺が外眼角の上下にある場合は、図１２Ａに記載されたように注射を行った。あるいは、個々の被術者のＬＣＬの皺が主に外眼角の下にある場合は、図１２Ｂに記載されているように注射を行った。すべての場合において、注射点は眼輪筋の外側であり、適用できる場合は眼窩縁から約１～２ｃｍのところであった。
被術者の治療群への割り当て
本試験のためのインフォームドコンセントに署名し、その後スクリーニング処置を受けた被術者は、この期間中、固有のＲＰＬ ＩＤ番号（ＲＰＬボランティアデータベースからの識別番号）とスクリーニング番号によって識別された。
適格基準を満たした被術者は、１日目の朝の投薬前に被術者番号を割り当てられた。被術者番号は、３０１～３０８（コホート８）、３２１～３２８（コホート９）と割り当てられた。被術者番号は連続した順序で割り当てられ、コンピュータで作成された無作為化リストの番号に対応し、治療順序が決定された。被術者が試験を中止した場合、被術者番号は再使用されず、その被術者は試験に再参加することはできなかった。
本試験における用量の選択
ＧＬでは、ＱＭ１１１４－ＤＰの用量選択については、利用可能な臨床データが代表的なものと考えられた。ＱＭ１１１４－ＤＰのＦＩＨ試験における用量の選択は、同じ顔面領域の治療における臨床経験に基づいたものであるが、同等の作用、全体的な奏効及び可逆的な効果を支持するものとして、これまでに作成された薬理学及び毒物学のデータを使用した。ＧＬの治療における標準的な臨床用量は、１回の注射につき１０単位を５回注射することである（合計５０単位、Ｓｐｅｙｗｏｏｄ単位（ｓＵ）とも呼ばれる）。実施例１（ＧＬのみ）では、安全性を考慮してＱＭ１１１４－ＤＰの開始用量を１回の注射につき２単位（合計１０単位）とすることを提案し、その後（ＳＲＣの決定後）１回の注射につき５単位（合計２５単位）、１回の注射につき１０単位（合計５０単位）、１回の注射につき１５単位（合計７５単位）の３段階で用量を増加させた。
ＬＣＬ（実施例２）適応の開始用量は１回の注射につき５単位（合計３０単位）で、その後（ＳＲＣの決定後）１回の注射につき１０単位（合計６０単位）、さらに１回の注射につき１５単位（合計９０単位）へと用量を増加させた。ＬＣＬの治療のための試験に用いた最大用量は、過去の試験に基づく。過去のＢｏＮＴの試験は、ＬＣＬの治療において各側１５、３０、４５単位（合計３０、６０、９０単位）を投与した。治療に起因するＡＥの発生率は、試験したすべての用量で同様であった。
投与のタイミングの選択
本試験では、被術者は試験日１日目の朝に１１０又は１４０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボの治療を１回受けた。
試験手順
スクリーニング、試験日及びフォローアップについては、表２４を参照のこと。
得られたすべての試験測定値は以下に記載されている。
個々の被術者の安全性データの検討に基づいて安全性が懸念される場合には、追加の生命徴候、ＥＣＧ記録及び／又は検査安全性に関する試料を取得することができる。本試験中に採取する血液の総量は、被術者１人当たり３００ｍｌを超えてはならない。
生命徴候
血圧、心拍数、鼓膜温度、呼吸数
仰臥位での血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）は、適切なカフサイズの半自動ＢＰ記録装置（クリティコン社・ダイナマップ（登録商標）モニター）を用いて測定した。呼吸数の測定では、被術者は呼吸数の測定前に少なくとも１０分間、仰臥位で休息する必要があった。個々の測定のタイミングについては、試験フローチャート（表２４）を参照のこと。なお、試験中に実施されたすべての測定のタイミングは、安全性と忍容性に関するデータの継続的な検討にもとづき、変更される可能性がある。体温（鼓膜）は、試験フローチャート（表２４）に示された時間に、自動体温計を用いて摂氏で測定された（１回の測定）。ＰＩ又は代理人の判断で、安全のために追加の体温評価を行うことができた。
ＥＣＧ測定
ＭＵＳＥ（登録商標）心臓病情報システム（ＭＵＳＥ）に固定ネットワーク接続されたＧＥ Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ ＭＡＣ１２００（登録商標）／ＭＡＣ１２００ＳＴ（登録商標）レコーダーを用いて、３連の１２誘導ＥＣＧを記録した。試験中に記録されたすべてのＥＣＧは、ＭＵＳＥ情報システムに電子的に保存された。電子的に記録されたＥＣＧのみが、安全性評価以外の任意の目的で有効なＥＣＧであった。ＥＣＧをプリントアウトしたものは、医療安全審査のために被術者の症例報告書（ＣＲＦ）にとじ込まれた。
可能な限り、１人の被術者に同じ記録装置を使用した。各ＥＣＧ記録装置は必要な技術仕様で設定され、記録を識別するために必要な情報が含まれていた。各ＥＣＧ記録は明確に識別された（被術者ＩＤ、用量に対する予定時間及びＥＣＧ記録の実際の時間）。
１２誘導ＥＣＧ記録は、被術者が仰臥位で少なくとも１０分間休息した後、試験フローチャート（表２４）に示された時点で行われた。被術者はＥＣＧ記録中に姿勢の変化を避け、臨床スタッフはＥＣＧ記録中に被術者が覚醒していることを確認した。
記録されたすべてのＥＣＧは、研究医師によって継続的に検討され、その検討はＣＲＦに添付された。被術者がいずれかの段階でＥＣＧ異常を示した場合、追加の安全記録（５誘導又は１２誘導のホルター装置の使用を含む）を行い、必要な場合は異常を解決するまで追跡した。
試験中に実施されたすべての測定のタイミングは、安全性と忍容性のデータの継続的な検討に基づいて変更される可能性があった。
臨床検査の安全性測定
臨床検査の安全性パラメータを以下の表２５に示す。
表２５－臨床検査の安全性パラメータ
＊必要と判断された場合、臨床上重要な陽性尿検査にもとづき、沈殿物及び／又は培養物の顕微鏡検査がザ ドクターズ ラボラトリ（ＴＤＬ）により行われた。
ａ血清β－ＨＣＧ（ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン）がスクリーニング時及び入院時に行われた。
表２５－臨床検査の安全性パラメータ
ａ血清β－ＨＣＧ（ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン）がスクリーニング時及び入院時に行われた。
血液検査及び生化学検査
血液検査及び生化学検査のパラメータを決定するための血液試料は、試験フローチャート（表２４）に示された時間に採取された。採取した日時は適切なＣＲＦに記録した。分析はＴＤＬで通常の方法で行われた。標準的な血液検査パラメータを決定するための血液試料は、４ｍｌのＫ３ ＥＤＴＡチューブで採取し、標準的な生化学検査パラメータを決定するための血液試料は、５ｍｌの血清分離管（Ｓｅｒｕｍ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｔｕｂｅｓ：ＳＳＴ）で採取した。
臨床的意義が疑われる基準値外の検査値は、繰り返し測定された。再度のサンプリングで臨床的意義が疑われることが確認された被術者は、試験に参加しないか、既に参加していた場合は、さらなる試験への参加を辞退し、かつ／又は、正常化するまで、又は治験責任医師又は代理人が必要と考える期間、追跡調査を行うことができた。
血清検査
血清検査は、試験フローチャート（表２４）に詳述されているように実施された。スクリーニング診察時に、すべての被術者は表２５に記載されたパラメータについて検査された。これは試験担当者の安全のために行われたもので、検査結果は試験データベースには入力されなかった。被術者がこれらの検査のいずれかに陽性であることが判明した場合は、さらなる検査と治療のために紹介され、本試験には参加しなかった。血清検査は、臨床化学検査で使用したのと同じ血液試料（５ｍｌのＳＳＴ管に採取）で分析された。試料はＴＤＬで分析された。
β－ＨＣＧ
妊娠を除外するために、表２４に記載されているように、また、妊娠が疑われるときはいつでも、血清β－ＨＣＧの血液検査を実施した。妊娠検査が陽性であった被術者は、試験から除外されるか、辞退した。
尿検査
尿検査パラメータを決定するための尿試料は、試験フローチャート（表２４）に示された時間に採取された。尿検査は、表２５に記載されたパラメータについて、ＲＰＬがディップスティック法を用いて実施した。臨床的に有意な陽性反応に基づいて必要と判断された場合には、ＴＤＬにより沈殿物及び／又は培養物の顕微鏡検査が行われた。
濫用薬物
表２４に記載された時間にＲＰＬで乱用薬物についての尿検査が行われた。被術者が薬物乱用スクリーニングに失敗した場合、その被術者は試験から除外された。再度の薬物スクリーニングは、方法論的な理由で偽陽性になったと考えられる場合にのみ行われた。境界線上の陽性の結果は、上記の条件に当てはまらない限り、陽性とみなされ、その被術者は試験から除外された。インフルエンザ／風邪薬等の投薬が原因で被術者が陽性と判定された場合、被術者がまだスクリーニング期間内であれば、再度の薬物スクリーニングが行われた。試験の結果はデータベースには入力されなかった。
アルコール呼気検査
アルコール呼気検査は、アルコール検知器を用いて実施した（時点については、試験フローチャート表２４を参照のこと）。この試験の結果は、臨床試験のデータベースには入力されなかった。被術者は、アルコール呼気検査で陽性であった場合、試験から除外された。
身体検査、身長と体重
個々の検査のタイミングは、試験フローチャート（表２４）に示されている。スクリーニング時及びフォローアップ時（２８日目）に実施された身体検査には、全体的な外観、皮膚、頭部、頸部、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格、心血管、呼吸器及び神経系についての全身の身体検査が含まれていた。
－１日目に行われた身体検査は、スクリーニング以降の変化に焦点を絞った簡単な検査であった。
身長はセンチメートル単位で、体重はキログラム単位で測定した。測定は、軽装で靴を履かない被術者に、すべての測定に校正された体重計を使用して行った。身長と体重から体格指数（ＢＭＩ）を算出した。
焦点を絞った身体検査
目と顔に焦点を絞った身体検査（時点については表２４を参照のこと）を、標準化されたスコアリングシステムを用いて実施し、局所的な温かさ、かゆみ、痛み、浮腫／硬結、紅斑及びあざをモニターした。スコアリングシステムは以下の通り。
・軽度の変化；又は
・中等度の変化。
・軽度の変化；又は
・中等度の変化。
有効性評価
有効性の評価は、試験フローチャート（表２４）で指定された時点で実施した。
治験責任医師及び被術者による皺の重症度の評価
各診察時に、治験責任医師と被術者は、被術者の「安静時」と「最大しかめ面時」（ＧＬ適応のため）と「最大笑顔時」（ＬＣＬ適応のため）の皺の重症度を独立して評価した。治験責任医師は、ＭＡＳ ＧＬ（動的及び安静時）、及び／又は、ＭＡＳ ＬＣＬ（動的及び安静時）を用いて、皺を以下の等級に従って評価した（高解像度の写真をスケール等級付けのガイドとして使用）。
被術者の満足度評価
治療後の各診察時に、被術者は治療に対する自己の満足度を、以下のような４点評価スケールを用いて評価した。
写真撮影
標準化されたデジタル写真が、試験フローチャート（表２４）で指定された時点で撮影された。この写真は、ＩＭＰの効果を説明するためにのみ使用され、有効性を評価するためには使用されなかった。被術者は、診療所に到着する前、又は診療所での写真撮影の前に化粧を落とすように指示された。
以下の写真が撮影された。
・安静時の顔全体（笑顔無し）；及び
・ＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域の写真（最大しかめ面時の写真１枚［ＧＬ適応用］又は最大笑顔時の写真１枚［ＬＣＬ適応用］と安静時の写真１枚）。
・安静時の顔全体（笑顔無し）；及び
・ＧＬ領域及び／又はＬＣＬ領域の写真（最大しかめ面時の写真１枚［ＧＬ適応用］又は最大笑顔時の写真１枚［ＬＣＬ適応用］と安静時の写真１枚）。
試料採取
臨床免疫原性アッセイ：ＱＭ１１１４－ＤＰに対する中和抗体を測定するためのアッセイは将来開発されるだろう。このアッセイが利用可能になったときに抗体を測定するために、試験フローチャート（表２４）で指定された時点で血液試料を採取した。
有害事象
ＡＥ、有害薬物反応（ＡＤＲ）、ＳＡＥ及び予期せぬ重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）の定義を以下に示す。臨床研究の実施に関わるすべてのスタッフが本項の内容を熟知していることが最も重要であった。
定義
有害事象（ＡＥ）－ＡＥとは、医薬品との因果関係があると考えられるか否かに関わらず、医薬品への曝露後又は曝露中に、望ましくない医学的状態が発生すること、又は既存の医学的状態が悪化することである。望ましくない医学的状態とは、症状（例：吐き気、胸痛）、徴候（例：頻脈、肝臓肥大）、又は検査結果の異常（例：検査所見、ＥＣＧ）である。臨床試験において、インフォームドコンセントが締結された日から、試験への参加が終了するまで、すなわち被術者が試験を中止又はその代わりに終了するまで（２８日目）、いつでも発生する望ましくない医学的状態がＡＥに含まれる。
ＡＥの因果関係（すなわち、試験治療との関係）は、治験責任医師により評価された。治験責任医師は、関連する症例報告書に記入する際に「その事象が以下の－試験薬－他の薬剤－のいずれかによって引き起こされた可能性があると合理的に考えますか」という質問に「はい」又は「いいえ」で答えなければならない。
任意の試験手順に関連しうるＳＡＥも報告されるべきであることに留意すること。
薬物有害反応（ＡＤＲ）－ＡＤＲとは、ＩＭＰとの因果関係が少なくとも合理的な可能性としてある任意のＡＥである。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）－ＳＡＥとは、任意の試験段階（すなわち、ランイン、治療、ウォッシュアウト及び／又はフォローアップ）の間に、ＩＭＰ又はプラセボの任意の用量で発生したＡＥであり、以下の基準の１つ以上を満たすものである：
・死をもたらす。
・生命を脅かす。
・入院を必要とする、又は既存の入院を延長する。
・持続的又は重大な障害又は能力喪失をもたらす。
・先天性の異常又は出生時の欠損がある。
・被術者を危険にさらす可能性のある、又は上記の結果の１つを防ぐために医療介入を必要とする可能性のある、重要な医療事象である。
・死をもたらす。
・生命を脅かす。
・入院を必要とする、又は既存の入院を延長する。
・持続的又は重大な障害又は能力喪失をもたらす。
・先天性の異常又は出生時の欠損がある。
・被術者を危険にさらす可能性のある、又は上記の結果の１つを防ぐために医療介入を必要とする可能性のある、重要な医療事象である。
ＳＡＥの因果関係（すなわち、試験治療との関係）は、非重篤なＡＥと同様の方法で評価した。なお、任意の試験手順と関連しうるＳＡＥも報告されるべきであることに留意のこと。
予期せぬ重篤な有害反応の疑い（Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ：ＳＵＳＡＲ）－ＳＵＳＡＲとは、ＩＭＰとの因果関係が少なくとも合理的な可能性としてあるが、治験責任医師用パンフレット及び／又は製品特性の要約に記載されていないＳＡＥをいう。
測定の適切性
本試験で使用されたすべての有効性及び安全性の測定法は、標準的で広く使用されており、信頼性と正確性が認められている。
試験の被術者
本試験では、１６名の健康な被術者（男性６名、女性１０名）が無作為に割り当てられ、臨床試験計画書（ＣＳＰ）に従って投与された。全員が試験を完了し、安全性と有効性について分析された。
デモグラフィ（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｙ）パラメータの記述統計を以下の表２９に示す。１４名の被術者は白人で、１名はアジア人であり、１名は他の混血種と思われる。被術者は、３５～５７歳（３５歳と５７歳を含む）であった。すべての被術者の体重は５５．１～１０３．７ｋｇ、ＢＭＩは平均２０．５～３２．７ｋｇ／ｍ２であった。試験開始時点で、被術者の病歴及び手術歴には、臨床的に重要な所見は無かった。また、試験期間中の個々の被術者の身体検査においても、顕著な所見は無かった。
表２９－デモグラフィックデータの概要
表２９－デモグラフィックデータの概要
有効性評価
有効性解析セットは、ＱＭ１１１４－ＤＰ又はプラセボを単回投薬され、投薬後の有効性データが存在するすべての被術者（１６名）で構成された。
本試験の目的の１つは、組み合わせて治療した場合に、眉間及び外眼角領域の顔の皺の一時的な改善についての各用量レベルのＱＭ１１１４－ＤＰの有効性を評価することであった。図１５及び図１６は、治験責任医師及び被術者による、安静時、最大しかめ面時（ＧＬ用）、及び、最大笑顔時（ＬＣＬ用）における治療群別の眉間及び眼角領域（左側及び右側）の平均皺スコアを経時的に示したものである。治験責任医師及び被術者による安静時、最大しかめ面時（ＧＬ用）、及び、最大笑顔時（ＬＣＬ用）の皺の重症度評価の混合モデル分析を表３０、表３１（治験責任医師の評価）、表３２、表３３（被術者の評価）に示す。有効性の評価には、治験責任医師及び被術者による皺の重症度評価に有効なＭＡＳ評価スケールを用いた。このスケールでは、重症度について０（なし）、１（軽度）、２（中等度）、３（重度）、４（非常に重度）の等級を用いた。
安静時の皺の重症度
眉間皺（ＧＬ）：
有効性データによると、ＱＭ１１１４－ＤＰの投与後、治験責任医師及び被術者が評価すると、プラセボ治療群と比較して、実薬治療群にて、安静時の眉間領域の皺の重症度が低下した（図１５及び図１６）。治験責任医師が皺の重症度を評価した結果、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では２８日目に安静時の効果が最大となり（ＭＡＳの平均スコアは０．５）、一方、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群ではより早く（３日目から１４日目の間に）最大の効果が得られ、ＭＡＳの平均スコアは０．５～０．７の間であった。２８日目には、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群のＭＡＳの平均スコアは０．７であった。５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、安静時の皺の被術者による重症度評価において、２１日目に最大の効果が得られ（ＭＡＳの平均スコアは０．２）、２８日目まで維持された。５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、２８日目に最大の効果が得られた（ＭＡＳの平均スコアは０．３）。
外眼角皺（ＬＣＬ）：
安静時のＱＭ１１１４－ＤＰの投与後、治験責任医師及び被術者が評価すると、プラセボ治療群と比較して、実薬治療群にて、ＬＣＬの重症度が低下した（図１５及び図１６）。治験責任医師が皺の重症度を評価した結果、この治療群では１４日目と２８日目の間に効果が最大となった（ＭＡＳの平均スコアは０．７～０．８の間（左ＬＣＬ）及び０．８（右ＬＣＬ）になった）。被術者による皺の重症度の評価でも、同様の低下傾向が記録された。治療群では、１４日目と２１日目の間に最大の効果が得られた（ＭＡＳの平均スコアは０．５～０．８の間（左ＬＣＬ）及び０．７～０．８の間（右ＬＣＬ）になった）。
最大しかめ面時の皺の重症度（ＧＬ適応）
治験責任医師及び被術者が評価した、最大しかめ面時の、実薬治療群の眉間領域内の皺の重症度は、２日目から低下した（図１５及び図１６）。５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、治験責任医師が評価した１４日目に最大の効果（ＭＡＳの平均スコア０．７）が得られ、２８日目まで効果が持続した（ＭＡＳの平均スコア０．７）。５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、７日目に最大の効果が得られ、ＭＡＳ ＧＬ－動的の平均スコアは０．５であり、２８日目まで維持された。被術者による皺の重症度評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群は１４日目に最大の効果（ＭＡＳの平均スコア０．５）に達し、２８日目まで維持された（ＭＡＳの平均スコア０．５）。５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、最大効果に達するまでの時間が長くなった（２８日目、ＭＡＳの平均スコア０．３）。
最大笑顔時の皺の重症度（ＬＣＬ適応）
ＧＬと同様に、最大笑顔時のＬＣＬの重症度について、治験責任医師及び被術者の評価にも同様の低下傾向が観察された（図１５及び図１６）。５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者については、治験責任医師が評価した効果は、左ＬＣＬで１４日目に最大となり（ＭＡＳの平均スコア０．８）、右ＬＣＬで２１日目に最大となり（ＭＡＳの平均スコア１．０）、２８日目までいくらかの効果が残っていた（ＭＡＳの平均スコア０．８［左ＬＣＬ］、１．０［右ＬＣＬ］）。一方、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰの用量レベルの場合、７日目に最大の効果が得られ（ＭＡＳの平均スコアは１．０［左ＬＣＬ］、１．０［右ＬＣＬ］）、２８日目までその効果が維持された（ＭＡＳの平均スコアは１．０［左ＬＣＬ］、１．０［右ＬＣＬ］）。同様の低下パターンは、被術者の皺の重症度の評価でも観察された（図１６）。５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群における被術者についての皺の重症度は、左ＬＣＬで１４日目に最大の効果が得られ（ＭＡＳの平均スコアは０．８）、２８日目までいくらかの効果が残っていた（ＭＡＳの平均スコアは１．２）。右ＬＣＬの皺では、１４日目に最大の効果が得られ（ＭＡＳの平均スコア１．０）、２８日目にも依然としていくらかの効果があった（ＭＡＳの平均スコア１．３）。５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者では、左側のＬＣＬでは２１日目（ＭＡＳでの平均スコア１．０）、右側のＬＣＬでは２８日目（ＭＡＳでの平均スコア０．８）に最大の効果が得られた。
被術者の満足度評価
治療後の各診察時に、被術者は４点評価スケールを用いて治療に対する自己の満足度を評価した。この評価では、満足度に以下の等級を使用した：０（非常に満足）、１（満足）、２（不満）、３（非常に不満）。
被術者の満足度の評価は、５０／６０及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者の大部分が、２２日目から２８日目までの治療に非常に満足（０）又は満足（１）していたことを示していた。５０／６０治療群の若干の被術者（例えば、被術者３０１（７日目～２８日目）及び被術者３０５（２８日目））は、治療に非常に不満（３）又は不満（２）のいずれかであった。更に、５０／９０治療群に１名の被術者（被術者３２４）は、治療に非常に不満（２１日目）又は不満（２８日目）であることが見出された。この不満に貢献したかもしれない可能性のある要因は、被術者３０１、３０５、及び、３２４が、ＡＥを経験したという事実に起因するかも知れない。プラセボ治療群では、３名の被術者が１４日目から２８日目までの治療に不満であった。
混合モデル解析
安静時及び最大のしかめ面／笑顔時それぞれの皺の重症度スケールの治験責任医師及び被術者の評価におけるベースラインからの変化を、反復測定モデル（混合モデル）を用いて評価した。治験責任医師による皺の重症度の評価（異なる日の異なる用量間の差）を表３０～３１（安静時及び最大のしかめ面／笑顔時）に示す。被術者による皺の重症度の評価（異なる日の異なる用量間の差）は、表３２～３３（安静時及び最大のしかめ面／笑顔時）に示されている。このセクションで分析され提示された変数は、安静時及び最大笑顔時それぞれにおける、治験責任医師及び被術者による皺の重症度の評価における、ベースラインからの変化である。
眉間皺（ＧＬ）：
最大しかめ面時の皺の治験責任医師の評価では、２日目から２８日目まで、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差を示した。有意な結果（Ｐ≦０．０５）は、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化をプラセボ治療群におけるスコアと比較したときの３日目から２８日目にも報告された（表３０Ａ）。同様のパターンが、被術者による最大しかめ面時の評価についても報告され（表３２Ａ）、ＱＭ１１１４－ＤＰの両用量レベルにおいて、２日目又は３日目から２８日目までの間に、プラセボとの間に統計的に有意な差が認められた。治験責任医師による安静時の皺の評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアの経時的なベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して有意な差はなかった（表３１Ａ）。しかし、３日目、２１日目、２８日目には、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）を示した（表３１Ａ）。安静時の皺の被術者による評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の両方において、プラセボ群のスコアと比較して、７日目から２８日目までの平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、統計的に有意（Ｐ≦０．０５）であった（表３３Ａ）。
外眼角皺（ＬＣＬ）：
最大笑顔時の左外眼角領域の皺を治験責任医師が評価したところ、２日目から２８日目まで、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差を示した。さらに、２日目と１４日目を除いて、このパターンは５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群にも見られた（表３０Ｂ）。一方、この傾向は、最大笑顔時の右外眼角領域の皺の治験責任医師による評価では、それほど明らかではなかった。治験責任医師による右ＬＣＬの皺の評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、７日目及び２８日目にプラセボと比較して統計的に有意な差が認められた。５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、３日目から７日目までと２８日目にプラセボとの統計的に有意な差が認められた（表３０Ｃ）。被術者による最大笑顔時の左ＬＣＬの皺の評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では１４日目から２８日目まで、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では７日目から２８日目まで、プラセボとの統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）が認められた（表３２Ｂ）。最大笑顔時の右ＬＣＬについても、治療群間で同様の差が認められた。右ＬＣＬについては、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群における平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、１４日目から２８日目まで、プラセボとの統計的に有意な差を示し、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では３日目から２８日目までであった（表３２Ｃ）。
安静時の顔の左側の外眼角領域の皺の治験責任医師による評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の両方において、３週目（２１日目）から４週目（２８日目）までの平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）を示した（表３１Ｂ）。しかし、安静時の顔の右側の外眼角領域の皺の治験責任医師による評価では、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の両方において、４週目（２８日目）のみに平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化がプラセボスコアに対して有意に異なることが示された（表３１Ｃ）。
安静時の皺の被術者による評価については、７日目を除いて、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群をプラセボと比較した場合、２日目から２８日目までの左ＬＣＬについて統計的に有意な結果（Ｐ≦０．０５）が報告された（表３３Ｂ）。しかし、左ＬＣＬについては、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群をプラセボ治療群のスコアと比較したとき、平均ＭＡＳスコアのベースラインからの統計的に有意な変化は認められなかった（表３３Ｂ）。右ＬＣＬの安静時の皺の被術者による評価については、５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰとプラセボ治療群との間で、平均ＭＡＳスコアのベースラインからの統計的に有意な変化は見られなかった（表７Ｃ）。一方、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では、２１日目及び２８日目に、プラセボと比較して統計的に有意なＭＡＳスコアが報告された（表３３Ｃ）。
表３０－皺の重症度：治験責任医師による最大のしかめ面／笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）。
Ａ：適応：ＧＬ、最大しかめ面、治験責任医師の評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、治験責任医師の評価
Ｃ：適応：ＬＣＬ（右）、最大笑顔、治験責任医師の評価
＊平均値の差がマイナスの場合は、比較した群のうち最初の群で皺の重症度の改善がより大きかったことを示し、その逆も同様である。
表３１－皺の重症度：治験責任医師による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、安静、治験責任医師の評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、治験責任医師の評価
Ｃ：適応：ＬＣＬ（右）、安静、治験責任医師の評価
＊平均値の差がマイナスの場合は、比較した群のうち最初の群で皺の重症度の改善がより大きかったことを示し、その逆も同様である。
表３２－皺の重症度：被術者による最大のしかめ面／笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、最大しかめ面、被術者による評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（左）、最大笑顔、被術者による評価
Ｃ：適応：ＬＣＬ（右）、最大笑顔、被術者による評価
＊平均値の差がマイナスの場合は、比較した群のうち最初の群で皺の重症度の改善がより大きかったことを示し、その逆も同様である。
表３３－皺の重症度：被術者による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、安静、被術者による評価
Ｂ：適応：ＬＣＬ（左）、安静、被術者による評価
Ｃ：適応：ＬＣＬ（右）、安静、被術者による評価
表３０－皺の重症度：治験責任医師による最大のしかめ面／笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ投薬とプラセボのベースラインからの変化量の差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）。
Ａ：適応：ＧＬ、最大しかめ面、治験責任医師の評価
表３１－皺の重症度：治験責任医師による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、安静、治験責任医師の評価
表３２－皺の重症度：被術者による最大のしかめ面／笑顔時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、最大しかめ面、被術者による評価
表３３－皺の重症度：被術者による安静時の評価：ＱＭ１１１４－ＤＰ用量とプラセボとのベースラインからの変化量における差－混合モデル（Ａ、ＧＬ適応；Ｂ、ＬＣＬ適応［左］；Ｃ、ＬＣＬ適応［右］）
Ａ：適応：ＧＬ、安静、被術者による評価
有効性の結論
最大しかめ面時のＧＬ及び最大笑顔時のＬＣＬの外観変化の、治験責任医師及び被術者による評価により判定された有効性の結果から、ＱＭ１１１４－ＤＰは、プラセボ治療群で評価された被術者と比較して、最大のしかめ面／笑顔時に両用量レベルでＧＬ及びＬＣＬの重症度（後者にはいくつかの例外が認められる）を低下させることに有効であることが示された。しかし、安静時のＧＬ及びＬＣＬの評価については、ＱＭ１１１４－ＤＰを２回投与しても、最大しかめ面及び最大笑顔時の評価ほどの有効性は無く、治験責任医師及び被術者の評価で異なるパターンが見られた。被術者によるＧＬ及びＬＣＬの満足度評価では、実薬治療群の被術者の大部分が２８日目までの治療に非常に満足又は満足していた。プラセボ治療群では、３名の被術者が治療に不満であった。
安全性評価
安全性分析には、無作為化された試験薬の単回投薬を受けた被術者１６名全員が含まれた。
６名の被術者がＱＭ１１１４－ＤＰを１１０単位（ＧＬは合計５０単位、ＬＣＬは合計６０単位）受け、６名の被術者がＱＭ１１１４－ＤＰを１４０単位（ＧＬは合計５０単位、ＬＣＬは合計９０単位）受けた。４名の被術者はプラセボ治療を受けた。
ＡＥ分析の目的で、本セクションでは主に、治療上の緊急性があるＡＥ、すなわちＩＭＰ投与後に発生したＡＥと、ＡＤＲ、すなわちＩＭＰとの因果関係の少なくとも合理的な可能性があるＡＥを扱う。試験中に報告されたＳＡＥはなく、ＳＵＳＡＲもなく、安全上の理由で試験から辞退した被術者もいなかった。
治療群別のＡＥの概要を表３４に示す。ＡＥは各用量レベルで報告された。１６名の被術者中１１名（６８．８％）に３２件のＡＥが報告され、そのうち１０名（６２．５％）の被術者における２４件のＡＥは、治験責任医師により治療との関連性があるかも知れないか、多分関連性があると判断された。５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では被術者６名中４名で１４件、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群では被術者６名中４名で９件のＡＥが報告された。ＳＯＣ分類及びＰＴ別のＡＥの概要を表３５に示す。ＳＯＣ分類及びＰＴ別の関連ＡＥを表２３に示す。眼瞼下垂症では、発症期間は３日２２時間（被術者３０１）から１４日（被術者３０４）にわたっていた。眼瞼下垂症の持続期間は６７日から８７日であった。治療に関連した神経系の障害で最も多かったのは頭痛で、発症時間は９時間（被術者３０５）から２３時間（被術者３０１）の間であった。頭痛の持続期間は、２日（被術者３０２）から１３日（被術者３０５）であった。
表３４－ＡＥのまとめ
Ｅ＝事象の数；Ｎ＝被術者の数
表３５－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類されたＡＥがある被術者のまとめ
治療上の緊急性があるＡＥのみをまとめた。
＊１名の被術者によるＳＯＣの複数の発症は、ＳＯＣ毎に１回とカウントした
＊＊１名の被術者によるＰＴの複数の発症は、ＰＴ毎に１回とカウントした。
表３４－ＡＥのまとめ
表３５－器官別大分類、基本語、及び、治療別に分類されたＡＥがある被術者のまとめ
＊１名の被術者によるＳＯＣの複数の発症は、ＳＯＣ毎に１回とカウントした
＊＊１名の被術者によるＰＴの複数の発症は、ＰＴ毎に１回とカウントした。
安全性の結論
全体として、治療群で最も多く報告されたＡＥのＳＯＣは、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態であった。治療関連ＡＥについても同様であった。最も頻度の高い神経系障害は、４名の被術者に報告された頭痛であり、被術者中、最も頻度の高い一般・全身障害及び投与部位の状態は２名の被術者に報告された注射部位のあざであった。これらの知見を踏まえて、以下の節では、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態に関連するＡＥに焦点を当て、これらのＡＥの観点から治療法の類似性を示すことにする。
本第Ｉ相試験の一次的目的は、健康な男女の被術者を対象に、眉間領域及び外眼角領域の皺の治療に対するＱＭ１１１４－ＤＰの各用量レベルの安全性及び忍容性を決定することであった。本試験では、ＧＬとＬＣＬを組み合わせて治療したところ、ＳＡＥはなく、ＡＥやその他の理由による辞退も無かった。１６名の被術者のうち１１名に３２件のＡＥが報告され、そのうち１０名の被術者における２４件のＡＥが、治験責任医師により治療との関連性があるかも知れないか、多分関連性があると判断された。その他のＡＥ（８件）は、治験責任医師により治療とは無関係と判断された。すべてのＡＥは軽度であった。ＡＥは、各用量レベルで報告されたが、５０／６０ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の被術者で最も多くの数（ＡＥ１４件）が報告された。
最高用量（５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ）では、ＡＥの数（ＡＥ９件）は、併合プラセボ群（４名の被術者）で報告されたものと同じであった。治療群で最も多く報告されたＡＥは、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態であった。これは治療関連のＡＥにも当てはまり、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態が最も多く報告された。最も多かった神経系障害は４名の被術者に報告された頭痛であり、最も多かった一般・全身障害及び投与部位の状態は注射部位のあざであった。軽度の眼瞼下垂が、実薬治療群（被術者３０１及び３０４［５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群］及び被術者３２４［５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群］）の全体で３名の被術者に認められた。
一部の被術者は、試験中の特定の日に生化学パラメータの上昇が認められた。しかし、これらは治験責任医師により治療とは無関係と判断された。結論として、試験中に血液検査、生化学検査、尿検査パラメータに臨床的に有意な変化はなく、身体検査でも臨床的に有意な所見はなかった。また、試験中の目や顔の局所的な温かさ、かゆみ、痛み、浮腫・硬結、紅斑、あざ等の焦点を絞った身体検査において、臨床的に有意な所見を示した被術者はいなかった。鼓膜温度の測定値がわずかに低かった１名の被術者（３０４）を除いて、すべての被術者の生命徴候は正常値であることがわかった。ＥＣＧの結果では、試験中にＰＲ間隔の延長と短縮が認められた被術者がいた。また、試験中にＱＴｃＢの増加が認められた被術者もいた。しかし、ＥＣＧ記録の正常範囲からの単発的な逸脱は、臨床的に有意ではなく、試験薬との関連性はないと治験責任医師が判断した。
考察と全体的な結論
本第Ｉ相試験の一次的目的は、健康な男女の被術者において、各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの安全性及び忍容性を評価することであり、二次的目的は、健康な男女の被術者において、各用量レベルにおけるＱＭ１１１４－ＤＰの眉間領域及び外眼角領域の顔の皺の一時的な改善についての有効性を評価することであった。臨床使用では、顔の上３分の１の顔の皺の修正のためにＢｏＮＴ－Ａで治療した人の約５０％がＧＬとＬＣＬの両方の治療を受けている（Ｒｚａｎｙら、２００７年）。
本試験では、実薬治療群の全体で３名の被術者に軽度の眼瞼下垂が３例認められた（５０／６０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の２名の被術者と、５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の１名の被術者）。これは、軽度の眼瞼下垂の発生が最大用量レベルを投与された被術者においてのみ報告された実施例１（ＧＬ単独）と比較している（７５単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の２名の被術者における２件の事象）。
個々の被術者の中で、最も多く報告されたＡＥは神経系障害であった。これは、治療関連のＡＥにも関連していた。頭痛（４名の被術者で報告）が最も一般的な神経系疾患であり、次いで眼瞼下垂（３名の被術者で報告）であった。すべてのＡＥは軽度であり、ＳＡＥや、ＡＥによる辞退は無かった。試験期間中、血液検査、生化学検査、尿検査パラメータに臨床的に有意な変化は無かった。さらに、臨床的に重要な身体的所見も無かった。被術者の生命徴候は正常範囲内であり、試験中に記録されたＥＣＧにも臨床的に重要な所見は観察されなかった。
結論として、治療関連ＡＥの大多数は、神経系障害、一般・全身障害及び投与部位の状態に関連するものであった。これらの治療関連ＡＥは、基準となる安全性情報によれば想定の範囲内であり、眼瞼下垂症を除いて、第１部（ＧＬ）、第２部（ＬＣＬ）、及び、一般的に他のＢｏＮＴ－Ａ製品を用いた過去の臨床試験で観察されたＡＥと一致していた。
本試験では、ＱＭ１１１４－ＤＰは、組み合わせて用いた場合、プラセボ治療群の被術者と比較して、両用量レベルで最大のしかめ面／笑顔時のＧＬとＬＣＬの両方の重症度を低下させる有効性が示された。ＧＬの治験責任医師による評価についての混合モデル解析では、２－３日目から２８日目まで、５０／６０及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰの治療群の平均ＭＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差（Ｐ≦０．０５）を示した。同様のパターンは、被術者の最大しかめ面の皺の評価についても報告され、ＱＭ１１１４－ＤＰの両用量レベルにおいて、２日目又は３日目から２８日目まで、プラセボとの間に統計的に有意な差があった。
一部の例外を除き、最大笑顔での外眼角領域の皺の治験責任医師による評価も、５０／６０単位及び５０／９０単位のＱＭ１１１４－ＤＰ治療群の平均ＭＡＳスコア（左側）のベースラインからの変化が、プラセボ治療群のスコアと比較して、統計的に有意な差を示した。右側については、ＱＭ１１１４－ＤＰ治療群とプラセボ治療群との差はあまり明らかではなかった。被術者によるＧＬ及びＬＣＬの満足度評価では、実薬治療群の一部の被術者が不満を持つ要因となりうるＡＥが発生した場合を除き、被術者の大部分が２８日目までの治療に非常に満足又は満足していた。プラセボ治療群では、３名の被術者が治療に不満であったと報告された。
全体的な結論：
・ＧＬ及びＬＣＬの一時的な改善のために、組み合わせて治療した場合、両投薬は、安全性及び忍容性が高いと考えられた。
・本試験ではＳＡＥはなかった。
・ＡＥやその他の理由による被術者の辞退は無かった。
・すべてのＡＥは軽度のものであった。
・最大しかめ面での皺の重症度の治験責任医師及び被術者による評価では、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＧＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。この効果は２８日目まで持続した。
・最大笑顔での皺の重症度の治験責任医師及び被術者による評価では、主に、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＬＣＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。
・安静時の皺の重症度の被術者による評価では、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＧＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。この効果は２８日目まで持続した。しかし、治験責任医師の評価では、有効性は明らかではなかった。
・安静時の皺の重症度の治験責任医師による評価では、まず２１日目と２８日目に、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＬＣＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。被術者の評価では、いくつかの時点で高用量（ＱＭ１１１４－ＤＰ５０／９０単位）の有効性のみが示された。
・ＧＬ及びＬＣＬの満足度の被術者による評価では、２８日目までの治療に対して、実薬治療群の大部分の被術者が非常に満足又は満足であったことが示された。
・ＧＬ及びＬＣＬの一時的な改善のために、組み合わせて治療した場合、両投薬は、安全性及び忍容性が高いと考えられた。
・本試験ではＳＡＥはなかった。
・ＡＥやその他の理由による被術者の辞退は無かった。
・すべてのＡＥは軽度のものであった。
・最大しかめ面での皺の重症度の治験責任医師及び被術者による評価では、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＧＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。この効果は２８日目まで持続した。
・最大笑顔での皺の重症度の治験責任医師及び被術者による評価では、主に、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＬＣＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。
・安静時の皺の重症度の被術者による評価では、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＧＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。この効果は２８日目まで持続した。しかし、治験責任医師の評価では、有効性は明らかではなかった。
・安静時の皺の重症度の治験責任医師による評価では、まず２１日目と２８日目に、ＱＭ１１１４－ＤＰはプラセボと比較して、両用量レベルでＬＣＬの重症度を低下させるのに有効であることが示された。被術者の評価では、いくつかの時点で高用量（ＱＭ１１１４－ＤＰ５０／９０単位）の有効性のみが示された。
・ＧＬ及びＬＣＬの満足度の被術者による評価では、２８日目までの治療に対して、実薬治療群の大部分の被術者が非常に満足又は満足であったことが示された。
Claims (40)
- ヒト被術者における中等度から重度の眉間皺（ＧＬ）及び／又は外眼角皺（ＬＣＬ）を治療する方法であって、
該方法は、ボツリヌス神経毒を含む治療有効量の液体組成物を該被術者に投与し、それによって中等度から重度のＧＬ及び／又はＬＣＬの外観を軽減させることを含み、
該液体組成物は、１～５種の緩衝剤、少なくとも１種の安定剤、及び、少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む方法。 - 前記液体組成物は、少なくとも４種の緩衝剤を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記液体組成物は、約１００～約３００ｍＭの濃度で、又は、約０．１～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する第１の緩衝剤を含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記液体組成物は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する第２の緩衝剤を含む、請求項３に記載の方法。
- 前記液体組成物は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する第３の緩衝剤を含む、請求項４に記載の方法。
- 前記液体組成物は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する第４の緩衝剤を含む、請求項５に記載の方法。
- 前記液体組成物は、約１～約２５ｍＭの濃度で、又は、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する第５の緩衝剤を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記緩衝剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム脱水物、及び、リン酸二水素ナトリウム脱水物からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記少なくとも１種の安定剤がアミノ酸である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及び、トリプトファンからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記アミノ酸は、Ｄアイソフォーム又はＬアイソフォームである、請求項９又は１０に記載の方法。
- 前記アミノ酸は、約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記少なくとも１種の界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤は、約０．０１％（ｖ／ｖ）～約５．０％（ｖ／ｖ）の濃度で、又は、約０．１～約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１３に記載の方法。
- 前記ボツリヌス神経毒は、ボツリヌス神経毒Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型及びＧ型からなる群より選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ボツリヌス神経毒は、ボツリヌス神経毒Ａ型である、請求項１５に記載の方法。
- 前記液体組成物のｐＨは、６．６～６．９の間である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ボツリヌス神経毒は、約１５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記液体組成物の浸透圧モル濃度が２７０ｍｏｓｍ／ｋｇ～３１０ｍｏｓｍ／ｋｇの間である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- １～１００単位のボツリヌス毒素を前記被術者に投与する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
- １０～７５単位のボツリヌス毒素を前記被術者に投与する、請求項２０に記載の方法。
- ２５～７５単位のボツリヌス毒素を前記被術者に投与する、請求項２０に記載の方法。
- １０、２５、３０、４５、５０、６０、７５、又は、９０単位のボツリヌス毒素を前記被術者に投与する、請求項２０に記載の方法。
- 前記液体組成物が注射により投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記注射は、皮下、経皮、皮内、又は、筋肉内に行われる、請求項２４に記載の方法。
- 前記被術者は、眉間領域に複数回注射される、請求項２４又は２５に記載の方法。
- 隣接する注射を約０．５～約１０ｃｍの間隔で行う、請求項２６に記載の方法。
- 隣接する注射を約１．５～約３ｃｍの間隔で行う、請求項２６に記載の方法。
- 前記注射は、鼻根筋と顔の両側の皺眉筋に行う、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記注射は、最初に鼻根筋に行われ、続いて顔の両側の皺眉筋に行われ、中央部から外側に向かって移動する、請求項２９に記載の方法。
- 前記注射のすべてが、眼窩上縁の約１ｃｍ上で、瞳孔中心線の内側に行われる、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記注射のすべてが、眉毛の中央又は骨の眼窩上隆起の少なくとも１ｃｍ上に行われる、請求項２６～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ボツリヌス神経毒の局所作用のリスクを最小化するために、注射中に眼窩上縁を圧迫することをさらに含む、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被術者は、外眼角の下、眼輪筋の外側、及び／又は、眼窩縁から１～２ｃｍのところに複数回注射される、請求項２６又は２７に記載の方法。
- 前記被術者は、さらに、外眼角の下、眼輪筋の外側、及び／又は、眼窩縁から１～２ｃｍのところに複数回注射される、請求項２６～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法を約１ヶ月～約６ヶ月の間隔で繰り返し、再発を抑制する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法を約３ヶ月～約６ヶ月の間隔で繰り返し、再発を抑制する、請求項３６に記載の方法。
- 前記方法を約４ヶ月の間隔で繰り返し、再発を抑制する、請求項３６に記載の方法。
- ボツリヌス神経毒、並びに、１～５種の緩衝剤、少なくとも１種の安定剤、及び、少なくとも１種の界面活性剤を含む、被術者の眉間皺及び／又は外眼角皺の治療に使用するための液体組成物。
- ボツリヌス神経毒、並びに、１～５種の緩衝剤、少なくとも１種の安定剤、及び、少なくとも１種の界面活性剤を含む、眉間皺及び／又は外眼角皺を治療するための液体組成物の使用であって、該液体組成物を、それを必要としている被術者に投与することを含む、液体組成物の使用。
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