CN111885999A - 凝胶形成性多肽 - Google Patents
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Abstract
一种稳定的水性凝胶或半固体凝胶药物组合物,其包含具有凝胶形成能力的水溶性肽,任选地与适当的辅料和治疗药物进行组合。对个体给药后,所述药物组合物形成凝胶储库,其中所述凝胶纳米结构在较长的时间内释放肽或包封的治疗药物。凝胶形成性化合物可配制为水性制剂、混悬液或固体制剂,其中所含凝胶形成性多肽占制剂总重量的0.01%至99%。这些制剂可用于药物递送和植入式药物贮库,用于治疗药物、抗原或细胞的长期递送。还提供了通过凝胶形成增强基序修饰化合物来制备凝胶形成性化合物的方法。
Description
交叉引用
本专利申请要求于2018年3月15日提交的美国临时专利申请号62/643,593的优先权,上述专利申请以引用方式全文并入于此。
技术领域
本专利提供了持续递送治疗药物的组合物和方法,其形式为含有凝胶形成性多肽化合物的稳定水性制剂,可持续释放治疗药物。
背景技术
在常见的治疗方式中,多肽是介于“小分子”药物与注射用大分子生物制剂和核酸类治疗剂之间的中间形式。治疗性肽和蛋白质通常经胃肠外给药,例如皮下注射。合成肽的一个优势在于,这些分子可掺入到非天然氨基酸中,提升肽链的稳定性并降低蛋白的水解能力,同时提供更好的生产重现性。
用作治疗剂时,大多数肽都存在缺点。例如,这类药物的蛋白水解敏感性较高并且可被肾脏快速清除,导致半衰期较短,需要进行多次注射。许多疗法需要在较长时间内持续或重复给药,使患者感到不适和不便。因此,为了在较长时间内给予多肽和蛋白质类治疗剂,目前已开发出了缓释制剂或半衰期延长技术。采用缓释制剂还能够将治疗剂递送到指定的组织或器官,从而尽可能地减少全身性不良反应。
采用能够减缓药物释放的纳米结构的技术可以改善治疗剂在进入人体后或局部治疗后的药代动力学和药效学特征。该技术可持续调节细胞信号的转导并减少治疗药物(例如小分子药物、肽、激素、蛋白质、核酸、细胞或前体药物)的峰谷现象。高生物相容性纳米药物载体有可能对药物的递送带来实质性改善,进而提高疗效并减少全身性副作用。举例而言,油混悬剂和晶体颗粒混悬剂已广泛用于小分子药物的持续递送。在这些系统中,油和固体颗粒可建立一层屏障,限制可溶性治疗剂的分散。
凝胶聚合物现已用作小分子和多肽的递送载体,包括凝胶形成性多肽,如兰瑞肽。在高浓度下,这些凝胶形成性多肽会形成聚合物和水凝胶,但相比之下,大多数多肽在高浓度下以水溶液形式存在或产生不溶性沉淀物。
生物相容性良好的高分子肽和水凝胶除了在组织工程学中发挥支撑物作用外,在生物技术和医学领域,特别是在药物和治疗剂的可控递送和释放方面应用广泛(可参见美国专利号5,034,229、5,057,318和5,110,596)。水凝胶中可包含单体网络结构,这些单体在相互作用下通过氢键形成自支撑的纳米结构,或通过疏水相互作用和范德华力形成单体网络。举例而言,已采用含聚乳酸的高分子微胶囊及高分子基质递送小分子、肽和蛋白质药物(例如,Kent等,美国专利号4,675,189)。水凝胶类聚合物可包含PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚ε-己内酯、聚N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)、纤维素醚、透明质酸、卵磷脂、聚丙烯酸、聚ω-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)和琼脂糖以及通过组合或修饰这些物质而获得的共聚物。采用凝胶聚合物递送系统进行药物的持续递送具有多种优势,并且在本领域是众所周知的。
聚合物(如PLGA)进入人体后会逐渐被破坏。举例而言,这些类型的缓释制剂已用于GnRH类似物的递送,给药时间为数周或数月。此类制剂能够提高剂量的准确性并改善患者的治疗依从性。然而,水凝胶类聚合物的应用存在缺点。许多制剂中包含支撑材料和药物组合物,其中所述支撑材料可能具有免疫原性。给药后,支撑材料可能不会发生降解,因此将在体内蓄积。制剂的制造或生产流程可能较为复杂。此外,将治疗剂装载到载体中通常只是治疗剂制备过程的一小部分。
研究最广泛的自组装肽水凝胶是由具有重复氨基酸序列的修饰寡肽合成的水凝胶。举例而言,合成材料可为四苯乙烯封端二肽(例如,四苯乙烯封端的双甘氨肽(TPE-GG),Yeh等,[2016年]一种四苯乙烯封端二肽自组装的新型纳米结构超分子水凝胶,《软物质》12:6347-51;芴甲氧羰基(Fmoc)偶联的二苯丙氨酸(Fmoc-FF)、Fmoc-酪氨酸或萘二肽水凝胶,Truong等,[2015年]高浓度下Fmoc-二苯丙氨酸自组装凝胶的体外溶解和降解导致坏死,《生物材料科学》3:298-307;Frith等,[2016年]两亲性肽小分子的自组装、形成的结构及其应用,Philos Trans A Math Phys Eng Sci.374(2072);Morris等,[2015年]低分子量凝胶因子中的结构决定因素,《软物质》11:1174-81;Zhou等,[2014年]基于芳香两亲性肽的自组装极简生物活性水凝胶中细胞外基质的形成,《组织工程学杂志》5:2041731414531593;Eckes等,[2014年]不需要β片层结构:关于Fmoc-二肽水性凝胶因子含酯类似物自组装和凝胶化的组合法实验和计算研究,Langmuir.30:5287-96;棕榈酰-V3A3E3和棕榈酰-A3V3E3,Fu和Nguyen,[2015年]肽对映体自组装成柱状纳米纤维的序列依赖型结构稳定性,《生物大分子》16:2209-19)。
此外,还报道了各种由复杂分子合成的水凝胶置换物。可通过以下物质制备自组装凝胶:双功能肽LHRH-MPG△NLS与siRNA的混合物(Liu等,[2017年]通过双功能载体肽将siRNA靶向递送至肝癌细胞的细胞质,《药物递送与转化研究》7:147-155);自组装肽与肝素的混合物(Liu等,[2016年]阳离子自组装肽/肝素复合水凝胶缓慢释放肝细胞生长因子通过调节炎症反应改善β细胞的存活与功能,《国际纳米医学杂志》11:4875-4890);糖基化核苷与脂质的混合物(Kaplan等,[2016年]自组装纳米纤维水凝胶在机械响应型治疗性抗TNFα抗体递送中的应用,52:5860-3);通过氧酯介导的化学连接,将半胱氨酸、半胱氨酸组成的二肽及空间位阻的非天然氨基酸(青霉胺)并入肽中(Rasale等,[2016年]通过天然化学连接/脱硫策略控制肽的自组装,Chemistry-An Asian Journal.11:926-35);由具有免疫刺激作用的结核分枝杆菌热休克蛋白70(MtbHSP70)及抗生物素蛋白(可结合生物素的蛋白)组成的融合蛋白(Leblanc[2014年]VaxCelerate II:拉沙热自组装疫苗的快速开发,《人类疫苗和免疫疗法》10:3022-38)。然而,使用这些人工合成序列进行药物递送可能引发免疫原性反应并引起细胞毒性作用,从而限制了这些纳米结构在医疗领域的应用。此外,这些分子大多需要复杂的生产工艺。
关于自组装水凝胶的研究表明,假定凝胶纳米结构的三维纳米纤维网具有多样性。例如,棕榈酰-V3A3E3凝胶含有以烷基尾链为主的连续性结构,而棕榈酰-A3V3E3凝胶与互连胶束分离。同样,关于一组名为MAX1类似物(例如VKVKVKVKV(D)PPTKVKVKVKV-NH2)的含有重复序列的水凝胶的研究表明,尽管所有类似物可形成直径相似的缠结原纤维网络,但类似物的自组装和水凝胶化速率以及力学韧性都发生了明显改变(Chen等,[2014年]通过疏水性氨基酸置换调节β-发夹肽水凝胶的凝胶动力学和机械刚性,6:14360-8)。这些数据表明,肽凝胶的内部结构排列以及与水凝胶纳米结构的结构稳定性和力学行为的相关性仍有待完全确定。
使用多肽形成的凝胶将为制剂提供显著的优势,然而,目前尚未充分了解有依据地设计自组装凝胶的治疗性肽的必要条件。预测肽在水溶液中是否会自组装成凝胶,以及设计一种在临界聚集浓度下靠自身形成聚合物或凝胶的肽,仍然是极其困难的。此外,在pH、离子强度、温度或聚合物辅料不同的溶液中,肽的变化方式可能有所不同。为了改善临床上多种治疗剂的递送效果,亟需改进缓释试剂和制剂的性能并找到能够靠自身形成凝胶聚合物的治疗性肽。
发明内容
本发明涉及凝胶形成性多肽治疗剂的组合物和实施方法。对于这些凝胶形成性多肽,其制剂具备一定的优势,因为与常规制剂相比,多肽可在体内维持较长时间的有效水平(即停留时间延长),从而增加用药时间间隔并减少活性成分的峰谷现象和总剂量。一些实施例中提供了这种凝胶形成性肽的配制方法和制造方法。在某些实施例中,对能够天然形成凝胶的肽进行了鉴别,并且这些肽可根据本专利所述方法进行配制,从而以最佳的递送方式给予凝胶形成性肽并达到治疗目的。在其他实施例中,通过连接一种具有凝胶形成增强作用的结构基序,修饰无法天然形成凝胶或仅形成少量凝胶的肽,以获得或增强凝胶的形成能力,并且可通过本专利所述方法进行配制以便可用于治疗。
一些实施例中提供了组合物和治疗性制剂,给药时采用凝胶构型的制剂可递送有效剂量的治疗药物。举例而言,以溶液或液体凝胶为载体的治疗性制剂可释放治疗性肽,该制剂在给药时会转变为凝胶。所得的凝胶纳米结构可作为物理屏障,降低治疗药物的扩散或分散速度、降低蛋白质的水解能力并降低治疗药物的肾脏清除率,从而延长药物在体内停留的时间。在一些实施例中,治疗药物是一种凝胶形成性多肽,此多肽经过可选的改造后,可增强凝胶的形成能力,并降低在体内形成凝胶构型所需的凝胶形成性多肽的最小浓度。在一些实施例中,治疗药物与凝胶形成性多肽以组合形式提供。在一些实施例中,制剂不含人工合成的凝胶聚合物载体,例如硅、壳聚糖、PLA、PGA、PLGA等。在一些实施例中,制剂的载体为离子浓度极低的水溶液。在其他实施例中,制剂采用两个容器提供,在即将给药前将干性肽与水性辅料混合,后者可能具有极低的离子浓度。
在一些实施例中,凝胶形成性多肽包括多肽激素的盐及其细胞表面受体配体的激动剂、拮抗剂或无功能性类似物,例如GPCR、酪氨酸激酶受体等,还包括作用于细胞表面靶点或酶的治疗药物及其有生物活性或无活性的类似物的盐。可溶性凝胶形成性多肽还包括形成凝胶载体的肽和以凝胶纳米结构形式存在的前药。凝胶形成性多肽包含天然多肽激素的一部分序列或为含有天然激素序列的类似物,可用作载体聚合物。在形成凝胶后,这些肽能够立刻以适合治疗的速率控制治疗药物或凝胶内物质的递送,同时避免发生免疫原性反应。
在一些实施例中,凝胶形成性多肽或多肽组合物可在水溶液中形成自组装凝胶。凝胶形成性多肽可能具有生理学相关的生物活性或治疗活性,或者可能单纯地发挥结构作用。制剂可能包含其他的生物活性分子。在此类制剂中,凝胶中的凝胶形成性多肽能够在较长的时间内与可选的其他生物活性剂一同释放到生理环境中。凝胶纳米结构还可用作物理屏障,降低单体肽的溶解度和凝胶形成性多肽的酶促降解能力。
在一些实施例中,凝胶形成性治疗药物包括但不限于肽类药物,其特征在于或经修饰后特征在于:包含一个或多个促进分子间化学键形成的凝胶结构增强基序。增强基序可以是含自组装增强基序的序列,其促进溶液中多肽的自组装。凝胶形成基序可诱导多肽自组装成水凝胶。任选地,凝胶形成增强基序可来源于人体分泌的循环激素。凝胶形成增强基序可与作为细胞表面受体、生物学功能或酶类调节剂的治疗药物或作为抗原的治疗药物发生融合或以其他方式偶联。偶联方式可以是共价偶联或非共价偶联。在一些实施例中,对凝胶形成性多肽进行修饰,使其包含一种信号传导基序,该基序可激活或拮抗由靶受体介导的信号传导途径,也可激活或拮抗某个生物过程或酶反应。在一些实施例中,治疗药物是小分子、拟肽、生物制剂、核酸、抗原、细胞器或细胞。
在一些实施例中,凝胶增强基序包含了细胞表面受体(如GPCR)分泌的循环肽配体片段,包括但不限于本文中鉴定为可天然形成凝胶的肽。在一些实施例中,凝胶增强基序的长度为至少约2个氨基酸且不超过约52个氨基酸,最长可达5个氨基酸、7个氨基酸、9个氨基酸、12个氨基酸、15个氨基酸、18个氨基酸、21个氨基酸、24个氨基酸、52个氨基酸。在一些实施例中,凝胶增强基序包含肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2、CGRP或其衍生的嵌合多肽的片段,或由该片段组成。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为2~52个氨基酸的片段(或由该片段组成),该片段与Pal-KVQKLSAPVDPSSPHSY的序列同一性至少为50%、75%、90%或100%。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为6个氨基酸的片段(或由该片段组成),该片段与Pal-SSPHSY的序列同一性至少为50%、75%、90%或100%。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为3个氨基酸的片段Pal-HSY或Pal-KSY(或由该片段组成),条件是可通过仅添加形成HSY序列所需的氨基酸来修饰在氨基末端天然含有Y或SY残基的肽。在一些实施例中,凝胶增强基序包含长度为2个氨基酸的片段Pal-HS(或由该片段组成),条件是可通过仅添加形成Pal-HS序列所需的氨基酸来修饰在氨基末端天然含有H、Y或S残基的肽。或者,为了生成HSY或HS基序,也可以取代氨基酸序列中的一个或多个残基。或者,也可以使用KSY基序。在某些实施例中,凝胶增强基序中偶联了棕榈酸酯残基。在某些实施例中,基序与羧基端或氨基端有mini-PEG的肽相连,或与氨基酸的侧链相连。在一些实施例中,肽包含了可检测的标记物,例如FITC。
在一些实施例中,治疗药物和凝胶增强基序共价连接到自组装凝胶形成分子上。在一些实施例中,治疗药物被包封在自组装凝胶形成性多肽中,所述多肽选自序列号为1-15、48-58、61、64、106-114、116-124、126-131、139-140和201-275中的序列。在一些实施例中,向对象给予凝胶形成性治疗剂或凝胶形成性肽和治疗剂的组合,凝胶形成性多肽/治疗剂作用于给药部位并且停留时间延长。
在一些实施例中,凝胶形成性多肽是一种前体药物,这种前体药物只有在与凝胶纳米结构以及被包封治疗药物的载体分离后才具有治疗活性。
凝胶形成性多肽包括但不限于本文表1、表2和表3中所列的天然和改造的凝胶形成性多肽。此类多肽包括CGRP、ADM、ADM2、普兰林肽、催产素、亲吻促动素、普拉莫瑞林、促血小板生成素肽类似物、罗米司亭类似物、尿皮素3、P物质、GLP-1、GnRH类似物和GLP-2受体配体类似物、蛙皮素受体拮抗剂、γ-MSH和阿片类受体的凝胶形成性配体以及上述物质的类似物;包括的其他多肽及其类似物可激活坎普他汀+胸腺素α1介导的通路、胸腺素β4介导的通路及类似通路。凝胶形成性多肽还包括含有与功能序列偶联的自组装增强基序的多肽,这类多肽包括但不限于ADM、ADM2、GnRH、GnRH拮抗剂、血管加压素、催产素、爱帕琳肽、神经降压素、亲吻促动素、蛙皮素、新皮啡肽、脑啡肽、P物质、肌丙抗增压素、降钙素、普兰林肽(胰淀素类似物)、艾塞那肽4、GLP-1、替度鲁肽(GLP-2类似物)、阿法诺肽(美拉诺坦I)、美拉诺坦II、γ-MSH、ACTH1-24、setmelanotide、PYYYY3-36、尿皮素2、尿皮素3、甲状旁腺素、HOE140(BKR2拮抗剂)、缓激肽受体1拮抗剂(BKR1拮抗剂)、普拉莫瑞林、舍莫瑞林、心房利尿钠肽(ANP)、胸腺素α1、胸腺素β4、血管活性肠肽(VIP)、TAT细胞穿透增强肽、激肽释放酶抑制剂、抗菌肽(如Temporin A)、格拉替雷(或克帕松)、基质修饰肽1、基质修饰肽4、基质修饰肽7、基质修饰肽8、乙酰六肽-3基质修饰肽、胰岛素、松弛肽、PTHrP、bobmesin受体拮抗剂以及上述物质的类似物。
在一个实施例中,提供了一种用凝胶形成性制剂治疗患者的方法,其特征在于:给药时采用凝胶构型的制剂可递送有效剂量和浓度的治疗药物。在给药前,治疗性制剂可以液态溶液或液体凝胶的形式存在。举例而言,治疗性制剂的给药途径可包括肌内、皮下、皮内或腹腔注射、输注或鼻腔内、宫腔内、眼内、外用、口服或直肠内,其中所述组合物在与患者体液发生相互作用后会形成凝胶。
附图说明
结合附图阅读以下详细说明,获得对本发明最全面的理解。需要强调的是,根据惯例,附图的各种特征并非是按比例绘制的。相反,为了清晰显示,对各种特征的尺寸进行了任意地扩大或缩小。附图中包括以下图示。
图1A-1C.序列号:1肽形成的肽凝胶图示。
图2.与野生型类似物[序列号:29](100nmoles/kg体重)处理的动物相比,用MSH凝胶(肽序列号:224)处理的牛蛙出现持续的颜色改变。
具体实施方式
本发明提供了用于配制和使用凝胶形成性多肽的组合物和方法。以凝胶形式给予治疗药物时,可采用低成本的工艺进行药物的调配、制备和生产。由于凝胶形成性多肽来源于人体分泌的肽类激素的简单序列,因此制剂的免疫原性较低。所述制剂可使治疗药物保留与其野生型或天然类似物相似的分布容积。本发明所述的组合物可通过单纯混合活性成分与水溶液进行制备,因此,相比含已知缓释制剂的药剂,所述组合物能够显著降低候选治疗药物的体积、成本和生产时间。
在不受理论限制的情况下,已经发现某些分泌型多肽激素可自组装成凝胶纳米结构,而无需添加人工合成聚合物或其他载体基质来控制肽的释放特征。这些肽可能含有凝胶形成增强基序,并且在与水溶液相互作用后可自动形成凝胶。与已知的含人工合成聚合物的缓释制剂相比,具有这种能力的肽类制剂可显著增强治疗药物的释放能力,同时可降低成本与生产时间。此外,应用这些凝胶形成性多肽后,在配制缓释制剂时无需使用有机溶剂。
GPCR和其他表面受体具有普遍的生理作用,是药物的主要靶点。研究人员针对多种GPCR和其他细胞表面受体设计了新型的激动剂和抑制剂,从而在患者中实现受体信号的传导。然而,许多多肽和非肽类治疗剂的一个主要缺点是半衰期短并且在体内停留时间短。半衰期短通常与对蛋白水解敏感性和/或肾脏清除率相关。自组装肽类凝胶制剂的使用是一项延长药物体内半衰期和停留时间的重要技术。与人工合成聚合物分子(如PEG、PLA、PGA、PLGA或用于包封治疗剂的胶原)不同的是,某些治疗性多肽(如兰瑞肽)可在水溶液中自组装成凝胶纳米结构。药物注射到患者体内后,凝胶储库中的兰瑞肽凝胶会逐渐释放兰瑞肽单体,从而在体循环中缓慢释放兰瑞肽。这可以延长患者体内生长抑素受体的调节时间。
对于被鉴定为靠自身形成凝胶的肽,其制剂可延长这些分子在体内的停留时间。无法天然形成凝胶的肽可通过与凝胶增强序列基序偶联的方式进行改造。凝胶增强基序可与治疗剂的任何部分偶联,以促进凝胶的形成能力,但最终分子的质量不会发生明显变化。凝胶增强基序可促进小分子药物、肽、蛋白质或其他生物分子形成凝胶的能力,并延长分子在体内的停留时间。
本发明的另一个实施例包括组合物,其特征在于包含了掺入第一生物信号的第一自组装肽和掺入第二生物信号的第二自组装肽。
定义
在实施本发明时,本领域的技术人员可采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学、肽化学和免疫学的常规技术。这些技术在文献中有充分的解释,例如,《分子克隆实验指南》第二版(Sambrook等,1989年);《寡核苷酸的合成》(编辑:M.J.Gait,1984年);《动物细胞培养》(编辑:R.I.Freshney,1987年);《酶学方法》(美国学术出版社);《实验免疫学手册》(编辑:D.M.Weir和C.C.Blackwell);《哺乳动物细胞的基因转移载体》(编辑:J.M.Miller和M.P.Calos,1987年);《分子生物学当前技术》(编辑:F.M.Ausubel等,1987年);《PCR:聚合酶链式反应》(编辑:Mullis等,1994年);《免疫学当前技术》(编辑:J.E.Coligan等,1991年);以及上述所有文献的更新或修订版本。
尽管本文举例说明了特定的肽,但在考虑本发明时,对本领域技术人员显而易见的许多替代性肽和方法中的任一种肽或方法同样适用于本发明的实施。本发明的方法以及确定其在特定患者或应用中的疗效的检测,可根据本文的指导使用本领域的标准操作程序来实施。因此,在实施本发明时,本领域的技术人员可采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术。这些技术在文献中有充分的解释,例如,《分子克隆实验指南》第二版(Sambrook等,1989年);《寡核苷酸的合成》(编辑:M.J.Gait,1984年);《动物细胞培养》(编辑:R.I.Freshney,1987年);《酶学方法》(美国学术出版社);《实验免疫学手册》(编辑:D.M.Weir和C.C.Blackwell);《哺乳动物细胞的基因转移载体》(编辑:J.M.Miller和M.P.Calos,1987年);《分子生物学当前技术》(编辑:F.M.Ausubel等,1987年);《PCR:聚合酶链式反应》(编辑:Mullis等,1994年);《免疫学当前技术》(编辑:J.E.Coligan等,1991年);以及上述所有文献的更新或修订版本。
本专利中使用的术语“治疗”等指的是获得期望的药理学和/或生理学作用。预防作用指的是对疾病或其症状的完全或部分预防,治疗作用指的是对疾病和/或疾病导致的不良反应实现部分或完全治愈。本专利中使用的“治疗”涵盖了哺乳动物、特别是人类疾病的任何治疗,包括:(a)防止对象发生疾病或疾病症状,其中对象可能易发生该疾病或症状但尚未确诊(例如,可能与原发性疾病相关或由其引发的疾病;(b)抑制该疾病,即阻止其发展;和(c)缓解该疾病,即使疾病消退。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”在本文中可互换使用,涉及的是哺乳动物,包括但不限于灵长类动物和人类。
术语“凝胶”指的是体积在液体介质范围内的液体、半固体或固体三维网络。水凝胶是由亲水性聚合物链形成的网络,有时以胶态凝胶形式存在,分散介质为水。水凝胶具有高吸水性,其包含的水分可超过50%、60%、70%、80%,也可约为85%到99.9%。水凝胶的特征在于,其弹性模量存在明显的平台期并延长至少数秒的时间,而粘性模量则明显小于平台期区域的弹性模量。水凝胶的弹性模量通常在10-102kPa范围内。由于水凝胶容易因自身重量发生断裂和塌陷,因此评估弹性模量时,拉伸和弯曲试验不适用。可使用本领域已知的方法确定本文所述凝胶的特征。举例而言,可参阅以下文献:Kocen等人,[2017年]《生物医学材料》12(2),机械负荷下用于组织工程学的水凝胶复合材料的粘弹性能;Jonker等,[2012年]《化学物质》24(5),pp 759-773,肽和蛋白质类水凝胶。
“透明水溶液”指的是由流动的水溶液组成的溶液,其中优选地可完全溶解95%±5%的多肽溶质,呈现出相对透明的溶液外观,并且在倾斜容器时或极短时间内可自由移动。根据所用溶质的纯度,透明溶液中或可见微量溶质或颗粒。然而,这些颗粒不足以产生乳状或浑浊外观。另一方面,凝胶形成性多肽呈现出液体凝胶或半固体凝胶的外观。要评估这一点,最关键的标准是观察水黏度是否增加。液体凝胶的外观表现为粘度均匀增加,外观类似的液体凝胶有蜂蜜或甘油。液体凝胶的外观可为透明或不透明。液体凝胶不适合作为混悬液,混悬液是由不溶性颗粒组成的不均一混合物。液体凝胶可以是连续相,而凝胶是具有高粘度的均匀单相溶液,但实际上呈现出半固体外观。
半固体凝胶是由溶剂和一种或多种溶质组成的制剂,其中溶质可完全溶解或部分溶解,使得制剂呈现出透明或均一的不透明外观,并且由于粘度很高,溶液在极短时间内或倾斜容器时很难移动。半固体凝胶组合物不适合作为混悬液,混悬液是由大量可见的不溶性颗粒组成的不均一混合物,而溶液是不均匀的。
混悬液或溶液中生成的不溶性沉淀是由一种或多种溶质组成的水性制剂,其中所述溶质不溶解或部分溶解,使所述制剂无法呈现出像透明或不透明溶液一样的液性均一组合物,或像凝胶一样粘度更高的均一组合物。
术语“半固体混悬液”和“半固体治疗性组合物”在本文中可互换使用,指的是液态溶剂中含治疗性多肽的粘性糊状混悬液。为了维持半固体的均一性,本发明涉及的半固体混悬液中包含凝胶形成性多肽的可溶性半固体颗粒,并且在药学上可接受的制剂重量高达50%。凝胶形成性多肽可通过本发明中组合物进行使用,对患者给药时,所述多肽的盐应在体液中发生凝胶化。凝胶形成后,能够立刻以适合药物治疗的速率持续递送肽。
自组装凝胶形成性多肽是一种在与水溶液接触时可形成凝胶的多肽,所述水溶液包括血液等生理性液体。自组装肽形成凝胶的过程被定义为肽在溶液中通过非共价相互作用自发组合的过程(Whitesides等;Science 1991,254,1312-1319)。这些凝胶产生了一种可改变流变性能的纳米结构。
目前提出的肽凝胶包括两大类:一类主要由亲水性和疏水性氨基酸序列(两亲性肽)交替组成,另一类是具有疏水基团并形成纳米纤维的肽(肽两亲物)(Mata等,[2010年]《生物材料》31,6004;Shah等,[2010年]《美国国家科学院院刊》107,3293;Huang等,[2010年]《生物材料》31,9202;Webber等,[2011年]《美国国家科学院院刊》108,13438;Capito等,[2008年]《科学》319,1812-1816)。举例而言,末端有烷基尾链的肽两亲物可来源于胶原中的肽基序。通常,肽两亲物通过形成氨基酸的β-折叠结构之间的氢键以及疏水尾链间的相互作用来形成。另一种方式为,由亲水性和疏水性氨基酸序列交替组成的肽可自组装成具有平行或反平行β-折叠结构的凝胶。因此,肽凝胶可包括形成管状和纤维的延伸交叉β结构,以及形成三螺旋胶原样结构、螺旋桶状结构或卷曲螺旋束的α螺旋结构。
凝胶的自组装通常由单体分子之间氢键连接和范德瓦耳斯相互作用的共同实现(Reches和Gazit;《当代纳米科学》2006,2,105-111)。进入溶液后,自组装肽单体形成凝胶的潜力会迅速增强,直至达到临界浓度。溶剂条件(包括pH、盐浓度、介电性质和温度)可使几乎所有凝胶形成性肽的自组装过程发生改变(Zhang等,[2010年]《自然材料》9,594-601)。对于含有带电残基的多肽,盐浓度较高时可降低临界聚集浓度(Ellis-Behnke等,[2006年]《纳米医学:纳米技术、生物学和医学》2,207-215)。同样,pH值也可影响肽的自组装特性(Aggeli等;Angewandte Chemie International Edition 2013.42,5603-5606)。
生长因子已通过物理方式包裹在多肽水凝胶中,与阴离子聚合物或结构(如肝素)通过共价键或静电作用进行结合。这些系统和相关系统的缺点包括结合后的生长因子不具有特异性或需要通过降解共价键来达到预期效果。此外,由于这些肽具有含重复基序的人工合成序列(例如,含FKFEFKFE基序和含RADARADA基序的凝胶形成性肽),或来源于大蛋白(如纤维连接蛋白和层粘连蛋白)或非循环蛋白(如淀粉样蛋白),因此这些肽在给药后可能引起不良的免疫原性反应。如本文所述,由天然或经修饰的分泌循环多肽序列制成的肽凝胶引发免疫原性反应的可能性较低并具有更好的安全性。由于大多数聚合物载体通常占缓释制剂质量的75~99%,因此使用凝胶形成性治疗剂可将治疗药物的有效载量增加20~50倍以上。
本专利中使用的术语“缓释”指的是在患者体内释放活性物质或载体材料,使患者能够在较长时间内接受一剂治疗物质。将由预期的释放速率确定组合物中的治疗药物在时间窗内的释放比例。
水性辅料。在本发明的一些实施例中,凝胶形成性肽的制剂采用水性辅料递送药物,其中所述辅料可能具有极低的离子浓度。此类辅料的总离子浓度可能小于约50mM、小于约25mM、小于约15mM、小于约10mM、小于约5mM、小于约2.5mM、小于约1mM、小于约0.1mM、小于约0.01mM、小于约0.001mM、小于约0.0001mM、小于约0.00001mM。举例而言,辅料中存在的盐可包括Na+、K+、Cl-、Mn++、Mg++、Ca++、PO4-等。
术语“载体肽”指的是一种凝胶形成性肽,这种肽会在水溶液中或在与体液接触时形成凝胶,并且可用于包封治疗药物或联合治疗药物以实现持续递送。
术语“前药肽”指的是一种凝胶形成性肽,这种肽在凝胶纳米结构中无法作用于生物靶点并且仅在与凝胶纳米结构分离时产生活性。
凝胶增强基序是一种可增强小分子、肽、生物制剂、抗原、核苷酸或分子治疗药在水溶液中形成凝胶纳米结构的能力的氨基酸序列。凝胶增强基序可包含细胞表面受体分泌的循环肽配体片段(或由该片段组成)。在一些实施例中,凝胶增强基序的长度为至少约2个氨基酸且不超过约52个氨基酸,最长可达5个氨基酸、7个氨基酸、9个氨基酸、12个氨基酸、15个氨基酸、18个氨基酸、21个氨基酸、24个氨基酸、52个氨基酸。在一些实施例中,凝胶增强基序包含肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2、CGRP或其衍生的嵌合多肽的片段,或由该片段组成。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为2~52个氨基酸的片段(或由该片段组成),该片段与Pal-KVQKLSAPVDPSSPHSY的序列同一性至少为50%、75%、90%或100%。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为6个氨基酸的片段(或由该片段组成),该片段与Pal-SSPHSY的序列同一性至少为50%、75%、90%或100%。在一些实施例中,凝胶增强基序包含了长度为3个氨基酸的片段Pal-HSY或Pal-KSY(或由该片段组成),条件是可通过仅添加形成HSY序列所需的氨基酸来修饰在氨基末端天然含有Y或SY残基的肽。在一些实施例中,凝胶增强基序包含长度为2个氨基酸的片段Pal-HS(或由该片段组成),条件是可通过仅添加形成Pal-HS序列所需的氨基酸来修饰在氨基末端天然含有H、Y或S残基的肽。或者,为了生成HSY或HS基序,也可以取代氨基酸序列中的一个或多个残基。或者,也可以使用KSY基序。在某些实施例中,凝胶增强基序中偶联了棕榈酸酯残基。在某些实施例中,基序与羧基端或氨基端有mini-PEG的肽相连,或与氨基酸的侧链相连。在一些实施例中,肽包含了可检测的标记物,例如FITC。
除了具有凝胶增强作用的氨基酸序列外,还可将其他物质偶联到治疗性多肽上以增强凝胶的形成能力,包括但不限于脂肪酸、聚乙二醇等。添加脂肪酸可增强凝胶的形成能力,并促进之后肽从纳米结构中的分离,因为其中的化学键在酯酶介导的脂肪酸裂解作用下容易断裂。
本专利使用的术语PEG化指的是采用一个或多个聚乙二醇基团对多肽进行化学修饰,即PEG化。多肽可通过氨基、巯基、羟基或羧基直接偶联到PEG上(即无连接基团)。在一些实施例中,PEG化多肽中只有一个氨基酸含有PEG基团。在其他实施例中,PEG化多肽中有两个或两个以上氨基酸含有PEG基团。
在一些实施例中,PEG通过连接基团结合到多肽上。连接基团是指任何具有生物相容性连接基团,其中“具有生物相容性”表示化合物或基团不具有毒性,并且可在体外或体内使用且不引起损伤、不适、疾病或死亡。PEG可通过醚键、酯键、硫酯键或酰胺键与连接基团发生键合。合适的具有生物相容性的连接基团包括但不限于酯基、酰胺基、酰亚胺基、氨基甲酸酯基、羧基、羟基、碳水化合物、琥珀酰亚胺基团(可包括琥珀酸琥珀酰亚胺酯(Ss)、丙酸琥珀酰亚胺酯(SPA)、丁酸琥珀酰亚胺酯(SBA)、琥珀酰亚胺基羧甲基酯(SCM)、琥珀酰亚胺基琥珀酰胺(SSA)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS))、环氧基、氧代羰基咪唑基团(包括,羰基二咪唑(CDI))、硝基苯基(可包括硝基苯基碳酸酯(NPC)或三氯苯基碳酸酯(TPC))、trysylate基、醛基、异氰酸酯基、乙烯砜基、酪氨酸基团、半胱氨酸基团、组氨酸基团或伯胺。如果将正确折叠的完整多肽蛋白与PEG偶联试剂进行反应,则PEG基团将优先与表面残基反应,而不是掩蔽的残基,这为本发明中的蛋白质PEG化和PEG化多肽的合成提供了实用的低成本方法。
将PEG连接到多肽的方法是本领域的已知方法,并且可根据本发明中的方法使用任何已知方法来生成本发明所述的PEG化多肽。举例而言,可参阅以下文献:Park等,《抗癌研究》1:373-376(1981年);Zaplipsky和Lee,聚乙二醇化学:生物技术和生物医学应用,编辑:J.M.Harris,Plenum Press,NY,第21章(1992年);美国专利号5,985,265;美国专利号5,672,662(Harris等)和WO 97/03106。
在许多实施例中,PEG是与多肽上的伯胺基团发生反应的单甲氧基PEG分子。本领域已知采用单甲氧基PEG修饰多肽的方法是还原烷基化法。举例而言,可参阅以下文献:Chamow等,(1994年)《生物结合物化学》5:133-140。
适合与多肽偶联的聚乙二醇在室温下可溶于水,并且具有通式R(O-CH2-CH2)nO-R,其中R是氢或烷基或烷醇基等保护基,并且其中n是1至1000的整数。其中R是保护基,通常有1至8个碳原子。
在许多实施例中,PEG具有至少一个羟基,例如末端羟基,该羟基通过修饰后可产生与氨基反应的官能团,例如赖氨酸残基的ε氨基、多肽N端的游离氨基或任何其他氨基,例如天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸,从而促进PEG对多肽的共价修饰。
在其他实施例中,PEG发生衍生化,从而与多肽中的游离羧基发生反应。在多肽羧基端与游离羧基发生反应的合适的PEG衍生物包括但不限于PEG-胺和PEG的肼衍生物(例如,PEG-NH-NH2)。
在其他实施例中,PEG发生衍生化,从而包含末端硫代羧酸基团(-COSH),该基团选择性地与氨基发生反应以生成酰胺衍生物。由于硫代酸的反应性质,某些氨基对其他氨基具有选择性。例如,-SH在适当的pH条件下与N端氨基反应时表现出足够的离去能力,使得赖氨酸残基中的ε-氨基被质子化并保持非亲核性。另一方面,在适当的pH条件下发生反应,可能使一些可接近的赖氨酸残基与其选择性反应。
在其他实施例中,PEG包含反应性酯,例如PEG链末端的N-羟基琥珀酰亚胺酯。这种含N-羟基琥珀酰亚胺酯的PEG分子在特定pH条件(例如pH为6.5~7.5的中性条件)下与选定的氨基发生反应。例如,N端氨基可在中性pH条件下被选择性地修饰。然而,如果试剂的反应性极高,则赖氨酸中可接近的-NH2基团也可能发生反应。
在一些实施例中,与多肽偶联的PEG具有直链结构。在其他实施例中,与多肽偶联的PEG具有支链结构。举例而言,有支链的PEG衍生物可包括美国专利号5,643,575中的衍生物、star-PEG衍生物和多臂PEG衍生物(例如,Shearwater Polymers,Inc.目录号“聚乙二醇衍生物1997-1998”中所述的衍生物)。本领域对Star PEG进行了描述,如美国专利号6,046,305。
通常使用的PEG的分子量在约0.2kDa至约100kDa的范围内。在描述PEG时,术语“约”表示在聚乙二醇的制备中,一些分子的分子量将大于或小于所述分子量。举例而言,适合与多肽偶联的PEG的分子量约为0.2kDa至5kDa、约为5kDa至10kDa、约为10kDa至15kDa、约为15kDa至20kDa、约为20kDa至25kDa、约为25kDa至30kDa、约为30kDa至40kDa、约为40kDa至50kDa、约为50kDa至60kDa、约为60kDa至70kDa、约为70kDa至80kDa、约为80kDa至90kDa或约为90kDa至100kDa。
肽可与脂肪酸偶联,包括但不限于在氨基端的偶联,例如具有直链或支链结构的C3-C100烷基;优选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷基氨基、二烷氨基、硫酸盐或磷酸盐取代的C4-C30烷基,并且脂肪酸可为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸,例如,比例为18:0,24:0和24:1。目的脂肪酸包括但不限于棕榈酸、硬脂酸、花生酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、亚油酸、-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
在一个实施例中,凝胶形成性多肽包含野生型肽类似物的同源物、变体或功能片段,包括GPCR的配体。在另一个实施例中,凝胶形成性多肽包含与野生型(即天然)肽类似物氨基酸序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列。举例而言,凝胶形成性多肽的序列可包括序列号1-15、48-58、61、64、106-114、116-124、126-131、139-140、201-275及其衍生物。
本专利使用的术语凝胶形成多肽配体可以指在等于或低于野生型类似物在相同水溶液中形成凝胶所需的浓度下呈现出凝胶形成能力的任何多肽类似物,或确定在6、11、20或30%w/w下形成凝胶的野生型和经修饰的多肽。然而,在一个实施例中,本发明中的凝胶形成性多肽的长度可能小于或大于序列号1-15、48-58、61、64、101-140和201-275中的多肽,例如在氨基和/或羧基端被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个残基截短,被非天然氨基酸取代或融合了其他序列的多肽。
组合物
肽凝胶是一种包含可生物降解和高生物相容性多肽的智能递送系统,并且监管机构批准其用于药物的递送。与纳米乳剂、聚合物纳米颗粒、脂质体、固体脂质纳米颗粒等其它胶态载体相比,肽凝胶具有明显的优越,其中最重要的一项是药物递送能力(即,载药能力增强且药物生物利用度增加)强且不具有免疫原性。此外,该制剂可减少生产和适用处方有关的问题。然而,多肽自组装成凝胶纳米结构的机制尚不清楚,氨基酸组成和其他修饰物发生的微小变化可能改变多肽自组装成凝胶纳米结构的趋势。
本专利描述了凝胶形成性多肽以及治疗性组合物,该组合物包含至少一种有或无凝胶增强基序的多肽,其中所述增强基序是一种能够增强凝胶形成能力的分泌型多肽激素组分。组合物可进一步包括功能性治疗性组分,或者治疗性组分可由凝胶形成性肽提供。作为制剂提供时包括稳定的水溶液、凝胶和液体凝胶,所述制剂的特征在于:包含的凝胶形成性多肽化合物含量至少约0.01%、至少约0.1%、至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少12%、至少15%、至少18%、至少20%、至少30%或更多(w/w)。所述制剂可进一步包含具有极低离子浓度的水性辅料。还提供了制备凝胶形成性多肽的稳定水性制剂的方法,所述方法的特征在于:用具有极低离子浓度的水性辅料溶解至少约0.01%、至少约0.1%、至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少12%、至少15%、至少18%、至少20%、至少30%或更多(w/w)的凝胶形成性多肽。所述制剂可用于患有某种病症的个体,而该病症可通过治疗性多肽凝胶进行缓解,所述方法的特征在于:向所述对象给予有效量的稳定水性制剂。
本专利所述的组合物和方法提供了新的和改进的自组装凝胶形成性多肽,其特征在于:凝胶增强基序、改进的凝胶形成性多肽载体、通过形成凝胶纳米结构改进治疗药物的应用、其他自组装纳米结构及其制备和使用方法。凝胶形成性治疗制剂利用非共价静电作用来控制治疗性分子或载体多肽的溶解度和纳米结构,所述分子或多肽可包括或不包含凝胶形成增强基序。
可通过改变当前多肽的用量来调节目的水凝胶的理化特性(例如,溶胀性能)、机械性能(例如,压缩模量)、降解速率以及活性剂释放动力学。举例而言,按重量计算,百分比的变化范围可能约为0.01%至50%,例如,约为0.02%至45%、0.03%至40%、0.04%至35%、0.05%至30%。
如上所述,目的水凝胶的理化特性和机械性能以及活性剂释放动力学可因水凝胶结构的不同而存在差异。目的组合物会吸收溶剂(例如水)并在非生理条件(例如,在纯水中)或生理条件(例如,与血液或血浆接触)下发生溶胀。本文所提及的术语“溶胀”指的是水凝胶结构的各向同性(或各向异性)溶胀,因为溶剂(例如水)分子会在水凝胶的整个内部体积空间中扩散。根据水凝胶的结构,溶胀比可能有所不同。“溶胀比”指的是吸收溶剂后水凝胶重量与水凝胶干重的比值。
同样地,水凝胶的压缩模量可根据水凝胶的组成而发生变化。压缩模量指的是目的水凝胶承受轴向推力的能力,是当材料完全失效(如压碎)时达到的单轴压缩应力值。在一些实施例中,目的水凝胶的压缩模量可能在0.1kPa至35kPa的范围内,例如,0.2kPa至33kPa、0.3kPa至30kPa、0.4kPa至28kPa、0.5kPa至25kPa、0.6kPa至22kPa、0.7kPa至20kPa以及包括1.0kPa至20kPa。
水凝胶的孔径也会因水凝胶结构的改变而存在差异。在一些实施例中,水凝胶的孔径范围为0.01微米至1000微米,例如,0.05微米至900微米、0.1微米至800微米、0.5微米至750微米、1.0微米至600微米、2.5微米至500微米、5.0微米至400微米以及包括10.0微米至300微米。
在生理条件下,水凝胶的降解速率可因结构和组成的变化而变化。在一些实施例中,对目的水凝胶的结构进行设计,使其在生理条件下(例如体内)在预定时长内发生降解,例如,0.5天或更长、1天或更长、2天或更长、5天或更长、7天或更长、10天或更长、14天或更长、21天或更长、28天或更长、70天或更长以及包括100天或更长。在其他实施例中,受关注的水凝胶在暴露于生理条件下时以既定的速率发生降解,例如,实质上零级降解速率、实质上一级降解速率以及包括实质上二级降解速率。
在一个实施例中,自组装凝胶形成性多肽包含一个或多个酰基,可改善凝胶形成能力并可增加酯酶反应的敏感性。
在一些实施例中,凝胶增强基序是一种来源于细胞表面受体激动剂或配体的序列,所述细胞表面受体选自LHRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、δ阿片受体、μ阿片受体、κ阿片受体、P物质受体、血管紧张素II受体、降钙素受体、胰淀素受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体,降钙素基因相关肽(CGRP)受体、肾上腺髓质素受体、黑皮质素受体、甲状旁腺素受体、缓激肽受体、神经肽Y(NPY)受体、肽YY(PYY)受体、血管活性肠肽(VIP)受体、尿皮素受体、生长抑素受体、内皮素受体、促肾上腺皮质激素(ACTH)受体、黑素细胞刺激素(MSH)受体、生长激素释放激素受体、饥饿素受体、胰高血糖素受体、PTHrP受体、胰岛素受体、松弛肽受体、利尿钠肽受体、促红细胞生成素受体。
在一些实施例中,凝胶增强基序是一种来源于人CLR/RAMP受体激动剂或配体的序列。在一些实施例中,凝胶增强基序是一种来源于人肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2和CGRP的序列。在一些实施例中,凝胶增强基序是一种来源于人肾上腺髓质素和/或肾上腺髓质素2的序列。
在一些实施例中,所得结构具有以下化学式:
Ea-(Fa)n-Ga(II)
式中,Ea是可增强凝胶形成能力的来源于细胞表面受体配体的多肽基序或治疗药物;Fa是PEG基团或连接序列;n是0至40的整数;Ga是治疗药物,或可增强凝胶形成能力的来源于细胞表面受体配体的多肽基序。
在一些实施例中,将凝胶形成增强基序偶联到治疗药物上,所述治疗药物选自以下:小分子、多肽、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗药、免疫抑制剂、抗炎药、抗恶性细胞增生药、抗有丝分裂药、血管生成药、抗血管生成药、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药物、抗凝剂和纤维蛋白溶解药;所述药物包括LHRHRH类似物、LHRH拮抗剂类似物、血管加压素类似物、催产素类似物、爱帕琳肽类似物,神经降压素类似物、亲吻促动素类似物、亲吻促动素234类似物、蛙皮素类似物、蛙皮素受体拮抗剂、缓激肽类似物、缓激肽受体拮抗剂类似物、阿片类似物、新皮啡肽类似物、脑髓苷类似物、P物质类似物、血管紧张素II类似物、甲状旁腺素类似物、PTHrP类似物、GLP-1类似物、GLP-2类似物、胰高血糖素类似物、GIP类似物、降钙素类似物、胰淀素类似物、CGRP类似物、肾上腺髓质素类似物、肾上腺髓质素2类似物、神经肽Y(NPY)类似物、肽YY(PYY)类似物、NPY拮抗剂类似物、血管活性肠肽(VIP)类似物、尿皮素类似物、尿皮素2类似物、尿皮素3类似物、缓激肽类似物、生长抑素类似物、内皮素类似物、促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物、美拉诺坦I类似物、美拉诺坦II类似物、黑素细胞刺激激素(MSH)类似物、黑皮质素类似物、生长激素释放激素类似物、饥饿素类似物、HOE140类似物、胰岛素类似物、松弛素类似物、心房利尿钠肽(ANP)类似物、脑利尿钠肽(BNP)类似物、C型利尿钠肽(CNP)类似物、格拉替雷(克帕松)、胸腺素α1类似物、胸腺素β4类似物、细胞穿透肽、TAT肽、激肽释放酶抑制剂、坎普他汀、temporin YIGSR抗菌肽、RGD肽、VGVAPG肽、EEMQRR肽和YRSRKYSSWY肽;凝血因子、细胞毒性治疗剂、微生物抗原、病毒抗原、肿瘤抗原、新生抗原和以及这些化合物的药妆肽和药学上可接受的盐。
在一些实施例中,本发明中治疗药物的靶点是细胞表面受体(例如,阿片受体和罗米司亭受体)或酶(例如,采用激肽释放酶抑制剂或坎普他汀时)。在一些实施例中,治疗靶点是生物学功能介质(例如,格拉替雷肽的靶点不太明确,认为其通过修饰目前认为的多发性硬化发病机制的免疫过程而发挥作用;对于胸腺素α1和胸腺素β4,认为其可增强人类及实验动物中的细胞免疫)。在一些实施例中,治疗靶点是细胞膜屏障(例如,对于temporin A抗菌肽衍生物,是细胞穿透肽,例如TAT肽细胞穿透序列)。在一些实施例中,治疗靶点是皮肤基质成分和基质酶(例如,基质修饰蛋白1、4、7、8和乙酰六肽-3基质修饰肽)。
以下内容提供了可应用于凝胶形成和应用于治疗性凝胶形成制剂的多肽的非限制性实例。
凝胶形成性多肽的CLR/RAMP受体配体包含肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2以及CGRP的同源物、变体、嵌合体或功能片段,例如序列号为1-3、48-58和106-114、116-124、126-131、139-140和274-275的序列,包括但不限于序列号为1-3、48-58、106-114、116-124、126-131、139-140和274-275的序列。在另一个实施例中,凝胶形成性多肽包含与序列1-3、48-58、106-114、116-124、126-131、139-140和274-275的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列。本专利使用的术语CLR/RAMP受体配体可指代能够激活或抑制CLR/RAMP受体(CLR/RAMP1、2和3)的任何功能性肽类似物。在一个实施例中,CLR/RAMP受体配体是肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2和CGRP的类似物,或序列号为1-3、48-58、106-114、116-124、126-131、139-140和274-275的序列。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的CLR/RAMP受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
在一些实施例中,ADM、CGRP或IMD序列包括式I的结构:R1-B0-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-B17-B18-B19-B20-B21-B22-B23-B24-B25-B26-B27-B28-R2,式中,
R1是包含式(W’)(X’)n(Y’)n(Z’)n结构的官能团,其中W’是脂肪酸、脂肪二酸、脂肪酸或胆固醇的衍生物或为空;X’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空;Y’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空;Z’是蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸或为空;
R2是C端修饰片段,包括{NH2}酰胺化、{-CHO}肽醛、{-ol}醇肽、{CMK}氯甲基酮、{FMK}氟甲基酮、{Cya}巯基乙胺化、{pNA}对硝基苯胺、{-ONP}对硝基苯酚、{AMC}7-氨基-4-甲基香豆素、{AFC}、-OMe(C端)、-OEt(C端)、-OBzl(C端)、-OtBu(C端)、{-OSu}羟基琥珀酰亚胺酯、-NHMe(C端)、-NHEt(C端)、-NH异戊胺基(C端)、NH(C2H)6(C端)、-NHPh(C端)、{NHEt(O)EtNH-Fmoc}2,2'-氧代双乙胺-Fmoc、{NHEt(EtNH-Myr)2}、-NH(OMe)Me(C端)、-TBzl(C端)、-NHNH2(C端)、-ED(C端)-NH-CH2CH2-NH2或-BD(C端)-NH-CH2CH2CH2CH2-NH2NH2基团;
B0选自由空残基、任何蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸、酰化组氨酸(acy-His)、酰化精氨酸(acy-Arg)、酰化赖氨酸(acy-Lys)组成的组;
B1选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B2选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B3选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B4选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B5选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B6选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B7选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B8选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B9选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B10选自由空残基、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B11选自由空残基、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B12选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B13选自由空残基、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B14选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B15选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B16选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B17选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B18选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B19选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B20选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B21选自由空残基、异亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B22选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B23选自由空残基、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B24选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B25选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B26选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B27选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B28选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组。
凝胶形成性多肽的GnRH受体配体组分包含GnRH受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号15,或可包含序列号15(或由该序列组成)。在另一个实施例中,凝胶形成性GnRH受体配体包含与序列号15或序列号201的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号15或序列号201(或由该序列组成)。本专利使用的术语GnRH受体配体可指代能够激活或抑制GnRH受体的任何功能性类似物(例如,布舍瑞林、德舍瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林)。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的GnRH受体配体长度可能更短(例如,长度为6-9个或更少的氨基酸)或更长(例如,长度为11-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的GnRH受体拮抗剂组分包含GnRH受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号27,包括但不限于序列号27。在另一个实施例中,凝胶形成性GnRH受体拮抗剂包含与序列202或203的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号202或203(或由该序列组成)。本专利使用的术语GnRH受体拮抗剂可指代能够抑制GnRH受体的任何功能性类似物(例如,阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克和Ozarelix)。在一个实施例中,GnRH受体拮抗剂是GnRH受体拮抗剂的类似物或序列号27。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的GnRH受体拮抗剂长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的血管加压素受体配体组分包含血管加压素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号17,包括但不限于序列号17。在另一个实施例中,凝胶形成性血管加压素受体配体包含与序列号204的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号204(或由该序列组成)。本专利使用的术语血管加压素受体配体可指代能够激活或抑制血管加压素受体的任何功能性类似物(例如,去氨加压素、赖氨酸加压素、精氨酸加压素、d[Leu4、Lys8]-VP、(d(CH2)51,Tyr(Me)2,Arg8)-血管加压素和后叶加压素)。在一个实施例中,血管加压素受体配体是血管加压素受体配体的类似物或序列号17。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的血管加压素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的催产素受体配体组分包含催产素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号5,包括但不限于序列号5。在另一个实施例中,凝胶形成性催产素受体配体包含与序列号5或205的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号5或205(或由该序列组成)。本专利使用的术语催产素受体配体可指代能够激活或抑制催产素受体的任何功能性类似物(例如,去氨缩宫素、美洛缩宫素、催产素、WAY-267,464、后叶催产素、巴芦西班、阿托西班和卡贝缩宫素)。在一个实施例中,催产素受体配体是催产素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号5。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的催产素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的爱帕琳肽受体(即,APJ受体和Apela/ELABELA/Toddler)配体组分包含爱帕琳肽受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号18,包括但不限于序列号18。在另一个实施例中,凝胶形成性爱帕琳肽受体配体包含与序列号206或262的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号206或262(或由该序列组成)。本专利使用的术语爱帕琳肽受体配体可指代能够激活或抑制爱帕琳肽受体的任何功能性类似物(例如,爱帕琳肽36、爱帕琳肽17、爱帕琳肽13和Apela/ELABELA/Toddler)。在一个实施例中,爱帕琳肽受体配体是爱帕琳肽受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号18。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的爱帕琳肽受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的神经降压素受体(NTSR1和NTSR2)配体组分包含神经降压素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号19,包括但不限于序列号19。在另一个实施例中,凝胶形成性神经降压素受体配体包含与序列号207的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号207(或由该序列组成)。本专利使用的术语神经降压素受体配体可指代能够激活或抑制神经降压素受体的任何功能性类似物(例如,β-lactotensin、JMV-449、神经降压素13、神经调节肽N、Xenin8、Kinetensin、PD-149,163、左卡巴斯汀、SR-48692和SR-142,948)。在一个实施例中,神经降压素受体配体是神经降压素13类似物或序列号19。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的神经降压素受体配体长度可能比提供的序列长度更短(例如,长度为6-12个或更少的氨基酸)或更长(例如,长度为14-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的亲吻促动素受体(GPR54)配体组分包含亲吻促动素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号6,包括但不限于序列号6。在另一个实施例中,凝胶形成性亲吻促动素受体配体包含与序列号6或208的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号6或208(或由该序列组成)。本专利使用的术语亲吻促动素受体配体可指代能够激活或抑制亲吻促动素受体的任何功能性类似物(例如,亲吻促动素10、亲吻促动素13、亲吻促动素17和亲吻促动素234拮抗剂)。在一个实施例中,亲吻促动素受体配体是亲吻促动素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号6。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的亲吻促动素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的蛙皮素受体(BB1、BB2和BB3受体)配体组分包含蛙皮素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号20和61,包括但不限于序列号20和61。在另一个实施例中,凝胶形成性蛙皮素受体配体包含与序列号61、209或255的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号61、209或255(或由该序列组成)。本专利使用的术语蛙皮素受体配体可指代能够激活或抑制蛙皮素受体的任何功能性类似物(例如,蛙皮素、神经调节肽B、BIM187、BIM189、[D-Phe12,Leu14]-蛙皮素、alytesin、BIM23042、[D-Phe12,Leu14]-蛙皮素和胃泌素释放肽)。在一个实施例中,蛙皮素受体配体是蛙皮素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号20和61。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的蛙皮素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的新皮啡肽或阿片受体(即,δ阿片受体、κ阿片受体、μ阿片受体和痛敏肽受体)配体组分包含阿片受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号21,包括但不限于序列号21。在另一个实施例中,凝胶形成性阿片受体配体包含与序列号211、212、213或214的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号211、212、213或214(或由该序列组成)。本专利使用的术语阿片受体配体可指代能够激活或抑制阿片受体的任何功能性类似物(例如,丁丙诺啡、亮氨酸脑啡肽、甲硫脑啡肽、新皮啡肽、DADLE、DPDPE、7-螺旋茚满羟吗啡酮和N-苯乙基-14-乙氧基甲基二氢吗啡酮)。在一个实施例中,阿片受体配体是阿片受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号21。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的阿片受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为4-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的脑啡肽或阿片受体(即,δ阿片受体、κ阿片受体、μ阿片受体和痛敏肽受体)配体组分包含阿片受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号22,包括但不限于序列号22。在另一个实施例中,凝胶形成性阿片受体配体包含与序列号211、212、213或214的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号211、212、213或214(或由该序列组成)。本专利使用的术语阿片受体配体可指代能够激活或抑制阿片受体的任何功能性类似物(例如,亮氨酸脑啡肽、甲硫脑啡肽、新皮啡肽、DADLE、DPDPE、7-螺旋茚满羟吗啡酮和N-苯乙基-14-乙氧基甲基二氢吗啡酮)。在一个实施例中,阿片受体配体是阿片受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号22。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的阿片受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为4-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的κ阿片受体配体组分包含κ阿片受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号7,包括但不限于序列号7。在另一个实施例中,凝胶形成性κ阿片受体配体包含与序列号7或214的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号7或214(或由该序列组成)。本专利使用的术语κ阿片受体配体可指代能够激活或抑制κ阿片受体的任何功能性类似物(例如,CR665、difelikefalin(CR845)和强啡肽)。在一个实施例中,κ阿片受体配体是κ阿片受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号7或214。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的κ阿片受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为4-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的P物质受体(神经激肽1受体)配体组分包含P物质受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号23,包括但不限于序列号23。在另一个实施例中,凝胶形成性P物质受体配体包含与序列号215、253和254的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号215、253和254(或由该序列组成)。本专利使用的术语P物质受体配体可指代能够激活或抑制P物质受体的任何功能性类似物(例如,P物质、GR-73632、阿瑞匹坦、卡索匹坦、Ezlopitant、福沙吡坦、拉奈匹坦、马罗吡坦和维替匹坦)。在一个实施例中,P物质受体配体是P物质受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号23。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的P物质受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的血管紧张素II受体配体组分包含血管紧张素II受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号24,包括但不限于序列号24。在另一个实施例中,凝胶形成性血管紧张素II受体配体包含与序列号216的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号216(或由该序列组成)。本专利使用的术语血管紧张素II受体配体可指代能够激活或抑制血管紧张素II受体的任何功能性类似物(例如,肌丙抗增压素)。在一个实施例中,血管紧张素II受体配体是血管紧张素II受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号24。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的血管紧张素II受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的降钙素受体配体组分包含降钙素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号28,包括但不限于序列号28。在另一个实施例中,凝胶形成性降钙素受体配体包含与序列号217的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号217(或由该序列组成)。本专利使用的术语降钙素受体配体可指代能够激活或抑制降钙素受体的任何功能性类似物(例如,Miacalcin类似物)。在一个实施例中,降钙素受体配体是降钙素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号28。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的降钙素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的胰淀素受体(降钙素受体/RAMP 1、2和3)配体组分包含胰淀素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号4,包括但不限于序列号4。在另一个实施例中,凝胶形成性胰淀素受体配体包含与序列号4或218的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号4或218(或由该序列组成)。本专利使用的术语胰淀素受体配体可指代能够激活或抑制胰淀素受体的任何功能性类似物(例如普兰林肽)。在一个实施例中,胰淀素受体配体是胰淀素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号4。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的胰淀素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的GLP-1受体配体组分包含GLP-1受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号14和26,包括但不限于序列号14和26。在另一个实施例中,凝胶形成性GLP-1受体配体包含与序列号14、219、220、221或269-272的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号14、219、220、221或269-272(或由该序列组成)。本专利使用的术语GLP-1受体配体可指代能够激活或抑制GLP-1受体的任何功能性类似物(例如,GLP-17-37、艾塞那肽、[Glu13]艾塞那肽、[Met(O)14]-艾塞那肽、[N-乙酰基-His1]-艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、阿必鲁泰、度拉糖肽、索马鲁肽和他司鲁泰)。在一个实施例中,GLP-1受体配体是GLP-1受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号14或26。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的GLP-1受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的GLP-2受体配体组分包含GLP-2受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号12,包括但不限于序列号12。在另一个实施例中,凝胶形成性GLP-2受体配体包含与序列号12或222的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号12或222(或由该序列组成)。本专利使用的术语GLP-2受体配体可指代能够激活或抑制GLP-2受体的任何功能性类似物(例如,替度鲁肽和GLP2)。在一个实施例中,GLP-2受体配体是GLP-2受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号12。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的GLP-2受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的黑皮质素受体(即MC1R-MC5R)配体组分包含黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号29、33、34、62和64,包括但不限于序列号29、33、34、62和64。在另一个实施例中,凝胶形成性黑皮质素受体配体包含与序列号64、223、224、225、226、227、228、256、257、259、260或273的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号64、223、224、225、226、227、228、256、257、259、260或273(或由该序列组成)。本专利使用的术语黑皮质素受体配体可指代能够激活或抑制黑皮质素受体的任何功能性类似物(例如,α-MSH、β-MSH、γ-MSH、ACTH1-24、促皮质素、阿法诺肽、BMS-470,539、布美诺肽、美拉诺坦II、modimelanotide、setmelanotide、PF-00446687、PL-6983、THIQ、PF-219,061、UK-414,495、刺豚鼠相关肽和刺豚鼠信号肽)。在一个实施例中,黑皮质素受体配体是黑皮质素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号29、33、34、62或64。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的黑皮质素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为4-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的神经肽Y受体(NPY1R、NPY2R、PPYR1、NPY5R)配体组分包含神经肽Y受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号30,包括但不限于序列号30。在另一个实施例中,凝胶形成性神经肽Y受体配体包含与序列号229或264的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号229或264(或由该序列组成)。本专利使用的术语神经肽Y受体配体可指代能够激活或抑制神经肽Y受体的任何功能性类似物(例如,神经肽Y片段13-36、肽Yy、肽YY 3-36片段、[Leu31,Pro34]-神经肽Y、神经肽Y、BVD-10、GR-231、118、[cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-h胰多肽、BVD10和胰多肽)。在一个实施例中,神经肽Y受体配体是神经肽Y受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号30。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的神经肽Y受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的促肾上腺皮质激素受体(CRHR1和CRHR2)配体组分包含促肾上腺皮质激素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号10和31,包括但不限于序列号10和31。在另一个实施例中,凝胶形成性促肾上腺皮质激素受体配体包含与序列号10、230、231或265的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号10、230、231或265(或由该序列组成)。本专利使用的术语促肾上腺皮质激素受体配体可指代能够激活或抑制促肾上腺皮质激素受体的任何功能性类似物(CRH、尿皮素1、尿皮素2、尿皮素3、Stressin I、Antalarmin hydrochloride、Antisauvagine-30、LWH-234、CP-154,526、NBI-27914、R-121,919、Astressin-2B和Astressin-B)。在一个实施例中,促肾上腺皮质激素受体配体是促肾上腺皮质激素受体激动剂、拮抗剂、CRH、尿皮素1、尿皮素2、尿皮素3的类似物或序列号10或31。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的促肾上腺皮质激素受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的甲状旁腺素受体(PTH1R和PTH2R)配体组分包含甲状旁腺素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号25,包括但不限于序列号25。在另一个实施例中,凝胶形成性甲状旁腺素受体配体包含与序列号232和258的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号232和258(或由该序列组成)。本专利使用的术语甲状旁腺素受体配体可指代能够激活或抑制甲状旁腺素受体的任何功能性类似物(例如,甲状旁腺素、甲状旁腺素相关蛋白、DPCAJ1951、特立帕肽和阿巴洛肽)。在一个实施例中,甲状旁腺素受体配体是甲状旁腺素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号25。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的甲状旁腺素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的缓激肽受体(BDKRB1和BDKRB2)配体组分包含缓激肽受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号32和65;Firazyr或艾替班特,包括但不限于序列号32和65。在另一个实施例中,凝胶形成性缓激肽受体配体包含与序列号233、234或261的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号233、234或261(或由该序列组成)。本专利使用的术语缓激肽受体配体可指代能够激活或抑制缓激肽受体的任何功能性类似物(例如,缓激肽1-8、[Leu8]-缓激肽1-8、Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-缓激肽、KRPPGFS-DβNal-I、[Phe8Ψ(CH-NH)-Arg9]-缓激肽、MEN11270、R715、R 892和Hoe140(艾替班特))。在一个实施例中,缓激肽受体配体是缓激肽受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号32。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的缓激肽受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)配体组分包含饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号8,包括但不限于序列号8。在另一个实施例中,凝胶形成性饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)配体包含与序列号8或235的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号8或235(或由该序列组成)。本专利使用的术语饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)配体可指代能够激活或抑制饥饿素/生长激素促分泌素受体的任何功能性类似物(例如,阿拉莫林、卡莫瑞林、艾沙瑞林(海沙瑞林)、饥饿素(来诺瑞林)、GHRP-6、伊布莫仑(Mk-677)、伊帕瑞林、马西瑞林、普拉莫瑞林(GHRP-2)、瑞莫瑞林、SM-130,686、他莫瑞林和Ulimorelin)。在一个实施例中,饥饿素/生长激素促分泌素受体配体是饥饿素/生长激素促分泌素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号8。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的生长激素释放激素受体(GHRHR)配体组分包含生长激素释放激素受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号35,包括但不限于序列号35。在另一个实施例中,凝胶形成性饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHSR)配体包含与序列号35、236或237的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号35、236或237(或由该序列组成)。本专利使用的术语生长激素释放激素受体配体可指代能够激活或抑制生长激素释放激素受体的任何功能性类似物(例如,CJC-1295、度莫瑞林、GHRH(促肾上腺素释放因子)、利莫瑞林、舍莫瑞林(GHRH1-29)和替莫瑞林)。在一个实施例中,生长激素释放激素受体配体是生长激素释放激素受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号35。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的生长激素释放激素受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的血管活性肠肽受体(VIPR)配体组分包含血管活性肠肽受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号67,包括但不限于序列号67。在另一个实施例中,凝胶形成性VIP受体配体包含与序列号266的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号266(或由该序列组成)。本专利使用的术语VIP受体配体可指代能够激活或抑制VIP受体的任何功能性类似物。在一个实施例中,VIP受体配体是VIP受体激动剂、拮抗剂的类似物或序列号67。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的VIP受体配体长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的利尿钠肽受体(即,NPR1、NPR2和NPR3)配体组分包含利尿钠肽受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号41,包括但不限于序列号41。在另一个实施例中,凝胶形成性利尿钠肽受体配体包含与序列号238的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号238(或由该序列组成)。本专利使用的术语利尿钠肽受体配体可指代能够激活或抑制利尿钠肽受体的任何功能性类似物(例如,心房利尿钠肽、脑利尿钠肽、C型利尿钠肽和奈西立肽)。在一个实施方案中,利尿钠肽受体配体是利尿钠肽受体激动剂和拮抗剂、心房利尿钠肽、脑利尿钠肽、C型利尿钠肽的类似物或序列号41。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的利尿钠肽受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的胸腺素α1样配体受体配体组分包含胸腺素α1和胸腺素α1样配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号13,包括但不限于序列号13。在另一个实施例中,凝胶形成性胸腺素α1样配体包含与序列号13、239、240、267或268的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号13、239、240、267或268(或由该序列组成)。本专利使用的术语胸腺素α1样配体可指代能够激活或抑制胸腺素α1介导的信号通路的任何功能性类似物(例如,胸腺素α1)。在一个实施例中,胸腺素α1和胸腺素α1样配体是胸腺素α1的类似物或序列号13。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的胸腺素α1样配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的胸腺素β4配体受体配体组分包含胸腺素β4配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号66,包括但不限于序列号66。在另一个实施例中,凝胶形成性胸腺素β4样配体包含与序列号263的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号263(或由该序列组成)。本专利使用的术语胸腺素β4可指代能够激活或抑制胸腺素β4介导的信号通路的任何功能性类似物(例如,胸腺素β4)。在一个实施例中,胸腺素β4和胸腺素β4样配体是胸腺素β4的类似物或序列号263。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的胸腺素β4样配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的细胞穿透肽组分包含细胞穿透肽的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号36,包括但不限于序列号36。在另一个实施例中,凝胶形成性细胞穿透肽包含与序列号241的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号241(或由该序列组成)。本专利使用的术语细胞穿透肽可指代促进分子从细胞外转移到细胞内的任何功能性肽类似物(请参阅以下文献中的示例:Kalafatovic D和Giralt E[2017年],细胞穿透肽:超越一级结构和两亲性的设计策略,《分子》22(11)。在一个实施例中,细胞穿透肽是细胞穿透肽的类似物或序列号36。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的细胞穿透肽长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的激肽释放酶调节因子组分包含激肽释放酶调节因子的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号37,包括但不限于序列号37。在另一个实施例中,凝胶形成性激肽释放酶调节因子包含与序列号242的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号242(或由该序列组成)。本专利使用的术语激肽释放酶调节因子可指代能够激活或抑制激肽释放酶的任何功能性类似物(例如,艾卡拉肽)。在一个实施例中,激肽释放酶调节因子是激肽释放酶活化剂和抑制剂的类似物或序列号37。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的激肽释放酶调节因子长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的多肽类抗生素或抗菌肽组分包含多肽类抗生素或抗菌肽的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号68,包括但不限于序列号68。在另一个实施例中,凝胶形成性多肽类抗生素包含与序列号243的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号243(或由该序列组成)。本专利使用的术语多肽类抗生素可指代能够抑制微生物、细菌、真菌、病毒、肿瘤或其他病原体的生长或增殖的任何功能性类似物。在一个实施例中,多肽类抗生素是多肽抗生素的类似物(例如,temporin A、短杆菌肽A、B、C和D、防御素、esculentin1-21、天蚕抗菌肽、andropin、家蚕抗菌肽、ceratotoxin、蜂毒肽、爪蟾抗菌、皮抑菌肽、铃蟾抗菌肽、brevinin-1、esculentin、buforin II、CAP18、LL37、abaecin、apidaecin、prophenin、indolicidin、放线菌素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、放线菌素-D、杆菌肽、博赛匹韦、达巴万星、达托霉素、恩夫韦肽、奥利万星、替考拉宁、特拉匹韦、替拉万星和万古霉素)的类似物或序列号68。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的多肽类抗生素长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的补体调节剂组分包含补体调节剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号11,包括但不限于序列号11。在另一个实施例中,凝胶形成性补体调节剂包含与序列号11或244的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号11或244(或由该序列组成)。本专利使用的术语补体调节剂可指代能够激活或抑制补体因子或补体级联的任何功能性类似物(例如,补体5a和坎普他汀类似物)。在一个实施例中,补体调节剂是补体活化剂或抑制剂的类似物(例如,坎普他汀、补体C5a、C2a、C4b、C3、C3a、C3b、C5b、C6、C7、C8和C9)或序列号11。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的补体调节剂长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的C5aR受体配体组分包含C5aR受体配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号11,包括但不限于序列号11。在另一个实施例中,凝胶形成性C5aR受体配体包含与序列号11或244的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号11或244(或由该序列组成)。本专利使用的术语C5aR受体配体可指代能够激活或抑制C5aR受体的任何功能性类似物(例如,补体5a和坎普他汀类似物)。在一个实施例中,C5aR受体配体是C5aR受体活化剂或抑制剂的类似物(例如,坎普他汀、补体C5a、C2a、C4b、C3、C3a、C3b、C5b、C6、C7、C8和C9)或序列号11。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的C5aR受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。每种可能性
凝胶形成性多肽的克帕松免疫调节剂组分包含免疫调节剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号42,包括但不限于序列号42。在另一个实施例中,凝胶形成性克帕松免疫调节剂包含与序列号245的序列同一性约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号245(或由该序列组成)。本文使用的术语克帕松免疫调节剂可指代由碱性髓鞘蛋白中发现的四个氨基酸(即谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸)组成的任何功能性类似物(例如,共聚物1、Cop-1或克帕松、Glatopa和M356),并且这些类似物能够激活或抑制醋酸格拉替雷介导的信号通路。在一个实施例中,免疫调节剂是醋酸格拉替雷类似物(是由碱性髓鞘蛋白中发现的四个氨基酸组成的类似物的混合物)或序列号42。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的免疫调节剂长度可能更短或更长(例如,长度为5-60个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的基质修饰蛋白(或matrikine)组分包含基质修饰蛋白的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号39和44-47,包括但不限于序列号39和44-47。在另一个实施例中,凝胶形成性基质修饰蛋白包含与序列号246、247、248、249或250的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号246、247、248、249或250(或由该序列组成)。本专利使用的术语基质修饰蛋白可指代能够激活或抑制基质酶介导的信号通路的任何功能性类似物。在一个实施例中,基质修饰蛋白是下列物质的类似物(例如,YIGSR、Pal-KTTKS、Pal-GHK、GERK、RGD、GQPR、VGVAPG、HFRW、YRSRKYSSWY和六胜肽):真皮细胞外基质、胶原调节剂、弹性蛋白调节剂、角化细胞/表皮细胞调节剂、黑素原生成调节剂、作为细胞外基质组分信号调节剂的结构肽、载体肽和神经递质功能调节剂,或者是序列号39或44-47(参阅以下文献:Pai等,[2016年]用于药妆的外用肽,《印度皮肤病、性病和麻风病学杂志》83:9-18)。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的基质修饰蛋白长度可能比提供的序列长度更短或更长(例如,长度为5-40个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的促血小板生成素受体配体组分包含促血小板生成素受体配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号9,包括但不限于序列号9。在另一个实施例中,凝胶形成性基质修饰蛋白包含与序列号9的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号9(或由该序列组成)。本专利使用的术语促血小板生成素受体配体可指代能够激活或抑制促血小板生成素受体的任何功能性类似物(例如,(罗米司亭))。在一个实施例中,促血小板生成素受体配体是促血小板生成素(THPO)、巨核细胞生长和发育因子(MGDF)的类似物或序列号9。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的促血小板生成素受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的胰岛素受体配体组分包含胰岛素受体配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号59,包括但不限于序列号59。在另一个实施例中,凝胶形成性基质修饰蛋白包含与序列号251的序列同一性约为70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或者可包含序列号251(或由该序列组成)。本专利使用的术语胰岛素受体配体可指代能够激活或抑制胰岛素受体的任何功能性类似物(例如,德谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、地特胰岛素和甘精胰岛素)。在一个实施例中,胰岛素受体配体是胰岛素的类似物或序列号59。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的胰岛素受体配体长度可能更短或更长(例如,B链和A链长度分别为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的松弛素受体配体组分包含松弛素受体配体的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号60,包括但不限于序列号60。在另一个实施例中,凝胶形成性基质修饰蛋白包含与序列号252的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号252(或由该序列组成)。本专利使用的术语松弛素受体配体可指代能够激活或抑制松弛素受体的任何功能性类似物(即LGR7和LGR8)。在一个实施例中,松弛素受体配体是松弛素1、松弛素2、松弛素3、INSL3、INSL7的类似物或序列号60。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的松弛素受体配体长度可能更短或更长(例如,B链和A链长度分别为5-50个或更多个氨基酸)。
凝胶形成性多肽的甲状旁腺素相关肽(PTHrP)受体配体组分包含PTHrP受体激动剂或拮抗剂的同源物、变体、类似物、嵌合体或功能片段,例如序列号63,包括但不限于序列号63。在另一个实施例中,凝胶形成性PTHrP受体配体包含与序列号258的序列同一性约70%、75%、80%、85%、90%或95%的氨基酸序列,或可包含序列号258(或由该序列组成)。本专利使用的术语PTHrP受体配体可指代能够激活或抑制PTHrP受体的任何功能性类似物(例如,甲状旁腺素、甲状旁腺素相关蛋白、特立帕肽和阿巴洛肽)。在一个实施例中,PTHrP受体配体是PTHrP受体激动剂、拮抗剂、PTHrP 1-34、阿巴洛肽的类似物或序列号63。然而,本发明中的凝胶形成性多肽内的PTHrP受体配体长度可能更短或更长(例如,长度为5-50个或更多个氨基酸)。
可采用本领域中多种已知的方法改变多肽的序列,从而使序列产生有针对性的变化。通常,多肽的序列与本文中提供的序列基本类似,即与所提供序列的序列同一性将大于70%、大于80%、大于90%、大于95%。序列的变化方式可能为替换、插入或缺失。在确定关键氨基酸时,可采用系统性引入丙氨酸或其他残基的扫描诱变。氨基酸的保守性替换通常包括以下基团的相互替换:(甘氨酸、丙氨酸);(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸);(天冬氨酸、谷氨酸);(天冬酰胺、谷氨酰胺);(丝氨酸、苏氨酸);(赖氨酸、精氨酸);或(苯丙氨酸、酪氨酸)。非保守性替换可包括任何不常见的氨基酸组合。
不改变一级序列的目标修饰方法包括多肽的化学衍生,例如甲基化、乙酰化、酰化、聚乙二醇化或羧化。其他方法还包括糖基化的修饰,例如,在多肽的合成和加工中或在进一步加工步骤中,修饰多肽的糖基化模式;例如,将多肽暴露于可影响糖基化的酶,例如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。
在其它实施例中,肽包含肽的光学异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐。肽可进行C端酰胺化修饰。任选地,修饰的肽可进行酰化修饰。任选地,可进行一次或多次酰化,其中一个反应基是优选的。
肽类制剂还包括立体异构体混合物或各个纯异构体或基本上纯异构体的混合物。举例而言,任选地,本发明中的化合物可在含任一取代基的碳原子处具有一个或多个不对称中心。因此,该化合物可以对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式存在。当本发明中的化合物含有双键时,该化合物可以几何异构体(顺式化合物、反式化合物)的形式存在,并且当本发明中的化合物含有羰基等不饱和键时,则该化合物可以互变异构体的形式存在,且该化合物还包括这些异构体或其混合物。在制备本发明中的化合物时,可采用以外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式存在的起始化合物。当获得的化合物为非对映异构体或对映异构体时,可通过色谱法或分步结晶法等常规方法进行分离。此外,本发明中的化合物包括其分子内盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
本发明中还包括基于一般分子生物学技术和合成化学修饰的多肽,以便提高其对蛋白水解的抗性,或者优化溶解性质或增强其作为治疗药物的适用性。举例而言,可通过添加环状二硫键或内酰胺键对肽骨架进行环化,从而增强肽的稳定性(参阅Friedler等,[2000年]《生物化学杂志》275:23783-23789)。这种多肽的类似物含有天然L-氨基酸以外的残基,例如含有D-氨基酸或非天然合成氨基酸。
可使用本领域已知的常规方法,通过体外合成途径制备目的肽。目前有多种市售的合成仪器,例如,Applied Biosystems,Inc.、Foster City,CA,Beckman等提供的自动合成仪。可利用这些合成仪,用非天然氨基酸取代天然的氨基酸。对于具体的序列以及制备方法,将根据便利程度、经济实用性、所需纯度等进行确定。
如有需要,可在合成时或表达时向肽中引入各种基团,使其可以与其他分子或表面连接。因此,可使用半胱氨酸制备硫醚,通过组氨酸连接金属离子络合物,通过羧基形成酰胺或酯,通过氨基形成酰胺等。
还可根据重组合成的常规方法对多肽进行分离和纯化。可制备表达宿主的裂解物,并采用HPLC、排阻色谱法、凝胶电泳、亲和色谱法或其他纯化技术对裂解物进行纯化。在大多数情况下,考虑到产品制备和提纯方法中涉及到的污染物,所使用的组合物重量将至少为目标产品重量的20%,通常至少约为75%,优选地至少约为95%。在以治疗为目的时,通常至少为目标产品重量的99%。通常,根据总蛋白计算上述百分比。
凝胶形成性多肽的组合物及用途
本发明涉及自组装凝胶形成性多肽的制备和使用。在一些实施例中,多肽来源于人体分泌的肽类激素、人体肽类似物和具有凝胶形成增强基序的多肽。所述凝胶形成性多肽可为用于治疗患者的天然或改造的凝胶形成性多肽,该治疗方法的特征在于:对需要该治疗方法的个体给予治疗性组合物,其中包含有效剂量的凝胶形成性多肽,且该组合物可单独使用或与其他治疗药物联用。
提供了一系列的肽序列,所述肽序列包含或模拟了天然多肽治疗剂,但具有形成凝胶的能力。用于制备自组装多肽的组合物和改进方法的特征在于:可在适合的浓度下溶解此类多肽或将其与凝胶形成增强基序偶联。高生物相容性和可生物降解的多肽凝胶可用于递送治疗药物。在用作载体蛋白时,所述治疗药物被包封/结合在凝胶形成性多肽载体内部;或者,多肽凝胶本身也可用作治疗药物。
通过应用该技术可实现以下目标:(1)制备出具有凝胶形成能力的治疗性类似物,肽的野生型或已知类似物自身通常无法形成凝胶;(2)形成高级别的无免疫原性多肽凝胶纳米结构,通过降低溶解度并提供表面屏障来包封用于缓慢释放治疗药物;(3)降低体内多肽类治疗药物的降解能力或清除率;以及(4)在制剂中加入具有凝胶形成能力的天然或野生型激素/治疗剂,并且该制剂在体内停留的时间较长。与注射水溶液或晶体颗粒混悬液制剂相比,多肽凝胶纳米结构中非共价键结合单体的可逆相变能够在较长时间内持续递送具有生物活性的治疗药物。通常,所得的液体或半固体凝胶导致免疫原性反应的风险极低并且容易降解。
在一些实施例中,本发明还包括一种或多种在水凝胶内吸附或吸收的生物活性剂,所述水凝胶将一种或多种生物活性剂递送到给药部位,其方法可包括植入目的水凝胶、用水凝胶涂覆植入物、口服水凝胶等。包封的生物活性剂的含量将取决于递送的持续时间、给药部位以及所治疗的病症。在一些实施例中,包封到目的水凝胶中的生物活性剂的含量为0.0001μg或更多,例如,0.001μg或更多、0.01μg或更多、0.1μg或更多、1μg或更多、10μg或更多、25μg或更多、50μg或更多、100μg或更多、500μg或更多、1000μg或更多、5000μg或更多以及包括10,000μg或更多。当生物活性剂以液体形式包封进水凝胶时,生物活性剂的浓度可能为0.0001μg/mL或更高,例如,0.001μg/mL或更高、0.01μg/mL或更高、0.1μg/mL或更高、0.5μg/mL或更高、1μg/mL或更高、2μg/mL或更高、5μg/mL或更高、10μg/mL或更高、25μg/mL或更高、50μg/mL或更高、100μg/mL或更高、500μg/mL或更高、1000μg/mL或更高、5000μg/mL或更高以及包括10,000μg/mL或更高。
作为凝胶制剂向人类患者给予的治疗性多肽的有效剂量可能约为1.0μg/kg体重、2.5μg/kg体重、5.0μg/kg体重、10.0μg/kg体重、25.0μg/kg体重、50.0μg/kg体重、75.0μg/kg体重、0.1mg/kg体重、0.5mg/kg体重、1.0mg/kg体重、2.5mg/kg体重、5.0mg/kg体重、7.5mg/kg体重、10.0mg/kg体重、25.0mg/kg体重。50.0mg/kg体重、75.0mg/kg体重、1100mg/kg体重、250mg/kg体重、500mg/kg体重、750mg/kg体重、1g/kg体重、2g/kg体重、5g/kg体重、10g/kg体重、25g/kg体重至50g/kg体重或更高,或为这些参数的任何剂量范围。
有效剂量可维持足够长的时间,从而实现病症的治疗。根据所采用的特定水凝胶的结构,水凝胶基质中一种或多种生物活性剂的释放情况可能存在差异。例如,本发明中的水凝胶可缓慢释放药物。通过设计凝胶,可使其释放治疗剂量的多肽,释放时间可达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更长时间,例如1周、2周、3周、4周或更长时间。
“缓释”指的是水凝胶结构持续递送一种或多种生物活性剂。在整个递送时间内,所述水凝胶与给药部位始终保持接触,例如,1天或更久、2天或更长时间、5天或更久、10天或更久、15天或更久、30天或更久以及包括100天或更久。
本发明还包括通过将本发明中的一种或多种凝胶应用于该对象来治疗的方法。在一些实施例中,这些方法包括为对象给予水凝胶溶液或混悬液,并且水凝胶与对象的接触时间足以达到治疗该对象的目的。如上所述,目的水凝胶可应用于需要治疗的任何适用给药部位,包括不限于皮肤、骨骼、心脏、肝脏、肾脏、膀胱、气管、肺、肿瘤组织、口腔(例如颊部和舌下)以及鼻、喉、耳、子宫和膀胱等。
在某些实施例中,这些方法可包括应用一种或多种水凝胶并且水凝胶与对象的接触时间足以递送目标剂量的生物活性剂。举例而言,生物活性剂的目标剂量可为总暴露量或日平均暴露量。举例而言,通过目的方法递送的生物活性剂的目标剂量可能为0.01mg/天或更高,例如,在4周的剂量间隔内为0.04mg/天或更高、0.5mg/天或更高,在4周的剂量间隔内为1.0mg/天或更高、2mg/天或更高、5mg/天或更高以及包括10mg/天。
如本文所讨论的,确定了凝胶形成增强基序,其改善了可形成凝胶的分子的制备方式。偶联凝胶增强基序后导致了极其微小的结构变化,这种变化对本文所讨论的治疗剂的分布特征影响极小。所述修饰方法对治疗药物分布容积的影响极小,这一点是有利的,因为这使得治疗药物在体内分布的药代动力学类似于野生型多肽类似物。在多数情况下,该特性是优选的,因为使用大分子融合等(例如,与IgG、白蛋白或PEG融合)其他半衰期延长技术将显著增加所述治疗剂的分子质量并减小其分布容积,从而使治疗剂无法到达全身循环以外的预期靶点。
在水溶液中以适当浓度(即低于、等于或高于11%w/w)溶解选定的多肽化合物后可获得稳定的凝胶制剂,这一发现是预期之外的。选择11%w/w作为初始检测点是因为血清蛋白水平约为9-10%w/w。当达到临界聚集浓度时,这类多肽能够自组装成液体凝胶或半固体凝胶纳米结构。具体而言,设想由天然或修饰的多肽形成液体凝胶或半固体凝胶。
与常规组合物和制剂相比,基于这些发现,可以使缓释制剂中的治疗性多肽和其他治疗剂具有较高的载药量。使用合适的制剂或改造多肽以使其在某个浓度下形成凝胶纳米结构,都能够获得上述优势,在所述浓度下,野生型多肽类似物可水溶液中保持部分溶解或不溶解,这一点是本领域技术人员已知的。通过将治疗药物包封在由自组装多肽形成的更高级凝胶纳米结构中,凝胶制剂可延长治疗药物的递送时间,从而改善患者依从性、提高药物递送效率和疗效并减少不良反应。同时,该方法可减轻非特异性相互作用,防止酶降解,提高溶解度。此外,相比与大分子载体偶联或络合的治疗剂,凝胶形成性治疗剂为离散型分子,而非络合物,并且可在组织中深度分布。
非共价键结合的多肽凝胶在水溶液与凝胶纳米结构之间的相变过程对剂量、时间和其他环境因素具有依赖性,基于这一点,实现了上述和其他多个优势。通常,凝胶纳米结构在水溶液中解离成单体分子,这是因为凝胶外表面中的分子会逐渐扩散到周围溶液中。
在优选的实施例中,本发明中提及的所有百分比均为重量(w/w)百分比。
示例
胰淀素(一种B型GPCR配体)在体内自然形成固体淀粉样纤维;与其相关的肾上腺髓质素肽CGRP在选定的浓度下形成液体凝胶纳米结构。基于上述观察结果,我们假设胰淀素/CGRP/肾上腺髓质素/肾上腺髓质素2家族的肽在经过适当的配制或改造后,具有形成凝胶纳米结构的倾向。我们发现,选定的肾上腺髓质素激动剂/拮抗剂酰化物在水溶液中自然形成凝胶纳米结构,并且当存在凝胶形成增强基序时,对具有疏水尾、头或侧链的选定多肽进行改造后,可促进这些多肽形成凝胶,此观察结果进一步支持了上述假设。此外,我们探索了天然和人工合成的治疗性肽在水溶液中形成凝胶的倾向。测定化合物在水中形成凝胶的能力:为了测定多肽在室温下的溶解度,称取1、2、3、4、5、20或100mg选定的肽,并置于透明塑料西林瓶或玻璃西林瓶中,然后向小瓶中加入体积相同的去离子水。进行此操作时,将室内温度控制在大约22~25℃。可溶性肽样品立即溶解,获得澄清溶液。可见溶液澄清且具有流动性,说明肽的溶解度大于对应的浓度(w/w)。反应20分钟后,不溶性肽样品保持颗粒状或糊状特征。为了区分肽溶液的凝胶形成状态,除了进行目视检查外,我们还进行了试管轻敲试验和试管倾斜试验。
为了测定多肽在室温下的溶解度,称取1、2、3、4、5、20或100mg选定的肽,并置于透明塑料西林瓶中,然后向小瓶中加入体积相同的去离子水。进行此操作时,将室内温度控制在大约22~25℃。可溶性多肽样品在水中立即溶解,与水混合20分钟后,溶液依然保持澄清,肉眼观察未见粘度明显改变。观察到这种结果,说明肽的溶解度高并且不会形成凝胶纳米结构。如果与水混合20分钟后,溶液中仍有肉眼可见的肽颗粒,则认为肽在给定浓度下无法溶解或会生成沉淀。在这种情况下,通过其他两项标准进一步判断肽的质量:(1)轻敲试管后的移动性(试管轻敲试验)和(2)试管倾斜90°后的流动性(试管倾斜试验)。在第一个试验中,用手指轻敲试管10次,记录溶液主体位置变化的次数。在该试验中,水溶液(如水)的评分为9或10分,即每次轻敲试管时,液体的主体都会发生移动。同样,溶液中的不溶性肽或肽沉淀物的评分相同,即评分为9或10分,并且每次轻敲试管时,不溶性肽颗粒或肽沉淀物的位置都会发生肉眼可见的变化。相比之下,凝胶形成性肽在水溶液中立即溶解或逐渐溶解,并且在与水混合20分钟后呈现出高粘度。粘度中等的肽可形成液体凝胶,当用手指轻敲试管或倾斜试管时,液体凝胶的构象会慢慢发生改变。为了区分液体凝胶和半固体凝胶,我们采用试管轻敲试验和试管倾斜试验检测了溶液的移动性。选定的肽溶液呈现出极高的粘度并形成半固体凝胶,当用手指轻敲试管或倾斜试管时,半固体凝胶不会像液体一样流动。在试管轻敲试验中,如果凝胶的评分为0~4分(即在10次独立轻敲试验中,轻敲后凝胶主体位置发生肉眼可见改变的次数为0~4次),则判定为半固体凝胶。如果在10次独立轻敲试验中,观察到凝胶主体位置发生肉眼可见改变的次数为5~9次,则判定为液体凝胶。通过试管倾斜试验进一步确认液体凝胶是否具有高粘度。在本试验中,将盛有溶液或凝胶的塑料管倾斜90°,在光照下观察溶液或凝胶块的移动情况,如果液体在不到15秒内移动到管底,则判定肽为液体溶液。如果液体或凝胶体流动到倾斜管底部的时间超过15秒,则判定所得水性物质为液体凝胶。
为了考察偶联肽和突变肽的生物活性,我们采用表达重组黑皮质素受体1(MC1R)、黑皮质素受体4(MC4R)、CRH受体2(CRHR2)、PTH受体1(PTHR1)或κ阿片受体(OPRK1)的细胞培养物进行了体外受体活化试验。使用Discoverx Inc(Fremont,California)提供的MC1RcAMP试剂盒、MC4R cAMP试剂盒、CRHR2 cAMP试剂盒、CRHR2 cAMP试剂盒、PTHR1 cAMP试剂盒和OPRK1 cAMP试剂盒测定了肽对MC1R、MC4R、CRHR2、PTHR1和OPRK1 cAMP的激动活性。采用Discoverx提供的BDKRB2抑制蛋白试剂盒和GnRHR钙通量试剂盒分别测定了肽对缓激肽受体2(BDKRB2)和GnRH受体(GnRHR或LHRHR)的拮抗活性。
为了分析Gs偶联的cAMP的产生情况,采用冷冻储备液扩增cAMP Hunter细胞系,并将细胞以20μL的总体积接种到白色384孔板中,检测前在37℃下孵育一段时间。使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+试剂盒测定cAMP的调节作用。为了测定激动活性,将细胞与样品一同孵育,以便诱导生物反应。从细胞中吸出培养基,替换成15μL(HBSS/10mM HEPES与cAMP XS+Ab比例为2:1)的试剂。用检测缓冲液对样品储备液进行中间体稀释,生成4X样品,向细胞中加入5μL的4x样品,并在37℃或室温下孵育30或60分钟。溶媒浓度为1%。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物的活性。对于Gs偶联激动剂试验,使用以下公式计算活性百分比:活性百分比=100%×(供试品的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU)/(MAX对照品的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU)。
进行抑制蛋白试验时,采用冷冻储备液扩增PathHunter细胞系(DiscoverxInc.),并将细胞以20μL的总体积接种到白色384孔板中,检测前在37℃下孵育一段时间。为了测定激动剂活性,将细胞与样品一同孵育,以便诱导生物反应。用检测缓冲液对样品储备液进行中间体稀释,生成5X样品,向细胞中加入5μL的5X样品,并在37℃或室温下孵育90到180分钟。溶媒浓度为1%。为了测定拮抗活性,将细胞与拮抗剂一同预培养,然后在EC80浓度下进行激动剂激发试验。用检测缓冲液对样品储备液进行中间体稀释,生成5X样品,向细胞中加入5μL的5x样品,并在37℃或室温下孵育30分钟。溶媒浓度为1%。然后,向细胞中加入5μL含检测缓冲液的6X EC80激动剂,并在37℃或室温下孵育90或180分钟。
单次加入12.5μL或15μL(50%v/v)的PathHunter Detection试剂混合物,然后在室温下孵育1小时,从而产生分析信号。产生信号后,采用PerkinElmer EnvisionTM化学发光信号检测仪读取微孔板。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物的活性。对于激动剂模式试验,使用以下公式计算活性百分比:活性百分比=100%×(供试品的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU)/(MAX对照品配体的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU)。对于拮抗活性试验,使用以下公式计算抑制百分比:抑制百分比=100%×(1-(供试品的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU)/(EC80对照品的平均RLU-溶剂对照品的平均RLU))。
为了分析钙通量,采用冷冻储备液扩增细胞系,并将细胞以20μL的总体积接种到底部透明的多聚-D-赖氨酸包被的黑色384孔板中,检测前在37℃下孵育一段时间。在含1x染料、1x添加剂A和2.5mM丙磺舒(溶于HBSS/20mM HEPES)的1x染料上样缓冲液中进行试验。实验前,用染料对细胞上样。从细胞中吸出培养基,替换成20μL染料上样缓冲液。细胞在37℃下孵育30到60分钟。为了测定激动剂活性,将细胞与样品一同孵育,以便诱导生物反应。染料上样后,从培养箱中取出细胞,加入含10μL HBSS/20mM HEPES的缓冲液。为确定拮抗剂试验的EC80,绘制激动剂剂量曲线,绘制过程中将溶媒加入到缓冲液中。细胞在室温下避光孵育30分钟,将板温平衡到室温。用检测缓冲液对样品储备液进行中间体稀释,生成4X样品。采用FLIPR Tetra(MDS)测定化合物的激动剂活性,监测钙动员2分钟。然后,在试验开始前5秒钟向细胞中加入10μL的4X样品(溶于HBSS/20mM HEPES)。
为了测定拮抗剂的活性,将细胞与样品一同预培养,然后在EC80浓度下进行激动剂激发试验。用检测缓冲液对样品储备液进行中间体稀释,生成3X样品。染料上样后,从培养箱中取出细胞,加入10μL 3X样品。细胞在室温下避光孵育30分钟,将板温平衡到室温。溶媒浓度为1%。采用FLIPR Tetra(MDS)测定化合物的拮抗活性,监测钙动员2分钟。然后,在试验开始前5秒钟向细胞中加入10μL的EC80激动剂(溶于HBSS/20mM HEPES)。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物的活性,并使用以下公式计算活性百分比:活性百分比=100%×(供试品的平均RFU-溶剂对照品的平均RFU)/(MAX对照品配体的平均RFU-溶剂对照品的平均RFU)。对于拮抗剂试验,使用以下公式计算抑制百分比:抑制百分比=100%×(1-(供试品的平均RFU-溶剂对照品的平均RFU)/(EC80对照品的平均RFU-溶剂对照品的平均RFU))。
为了分析凝胶形成性肽制备的凝胶中选定分子的释放情况,我们使用半渗透性膜(如离心过滤装置)检测释放水平。在这些实验中,将FITC标记的小分子、肽或核酸溶解在含有低浓度凝胶形成性肽或非凝胶形成性肽的溶液中,并通过10kDa或20kDa滤膜上样到离心过滤装置的上室。色谱柱以2000或3000rpm离心20分钟,通过荧光计测定下室中FITC标记分子的含量。
如表1所示,我们在室温下将多肽溶解(或尝试溶解)在水中,以便测试各种肽形成稳定凝胶的能力。形成液体凝胶或半固体凝胶的肽在试验条件下保持稳定。这些实施例证明了各种修饰方法对本发明组合物形成液体、固体或半固体凝胶的能力存在影响或没有影响。
测定了多种分泌型和治疗性多肽或其类似物的凝胶形成能力,如表1所示。所有的多肽均通过固相合成法制备,并在室温下分析了这些多肽形成半固体或液体凝胶的能力。为了系统分析凝胶的形成能力,首先在肽浓度为11%w/w的水溶液中进行试验。分析的肽包括细胞表面受体的功能调节因子、酶、补体因子、抗菌肽、免疫调节剂、治疗性肽、细胞穿透肽、抗原、matrikine和CGRP类似物、肾上腺髓质素和肾上腺髓质素2(或垂体中叶素)。当水性辅料中的溶度为11%w/w时,肾上腺髓质素1-52、普兰林肽(胰淀素类似物)、催产素、亲吻促动素、κ受体激动剂、普拉莫瑞林、促血小板生成素类似物(即罗米司亭类似物)、尿皮素3、蛙皮素受体拮抗剂、ADM2-52酰化物和坎普他汀(序列号:2、4-11、61和274)在水溶液中都会形成透明或不透明的半固体凝胶。同样,当浓度为11%w/w时,肾上腺髓质素类似物(即ADE43)、CGRP、替度鲁肽(GLP-2类似物)、胸腺素α1、GLP-1、γ-MSH、酰化胸腺素β4类似物和GnRH类似物(序列号:1、3、12-15、64和263)都会形成液体凝胶。另一方面,在选定的浓度下,多种其他功能性多肽(序列号:16-47)在反应20分钟后呈现为透明液体溶液或形成不溶性沉淀物。形成透明水溶液或不溶性沉淀物的多肽不具备形成凝胶纳米结构的能力。表格中使用的缩略词包括SS(半固体凝胶)和LG(液体凝胶)。
由序列号为1的肽形成的半固体凝胶如图1所示。将持续直立(A)、倾斜90°(B)或倒置(C)时,半固体凝胶的位置保持不变。
表1水溶液中自身形成凝胶的分泌型多肽的鉴定
肾上腺髓质素和肾上腺髓质素2类似物(序列号:48-58[表1],274-275[表3])的研究表明,当浓度为11%w/w时,选定的类似物可形成液体凝胶,并且对序列进行微小修饰后,可使多肽的凝胶形成能力发生明显改变。当浓度为11%w/w时,亲本肽、野生截短型肾上腺髓质素类似物(序列号:1)形成液体凝胶,用D-氨基酸替换选定残基后,序列48形成了半固体凝胶。另一方面,对序列274进行棕榈酰化修饰后,类似物可在6%的浓度下形成半固体凝胶,而野生型肽和其他肾上腺髓质素类似物不具备此优势。序列号49-58中的肽包含的其他修饰使这些类似物保留了在11%w/w浓度下形成液体凝胶的能力。虽然凝胶形成能力受许多物理和化学因素的影响,但凝胶形成性肽(例如,肾上腺髓质素和肾上腺髓质素2)可能含有促进凝胶形成的序列基序,并且残基或侧链的变化也可改变这些肽形成凝胶的能力。
这些数据还表明,凝胶形成性肽[例如,肾上腺髓质素、普兰林肽(胰淀素类似物)、催产素、亲吻促动素、κ阿片受体激动剂、普拉莫瑞林、罗米司亭类似物、尿皮素3、坎普他汀、CGRP、替度鲁肽(GLP-2类似物)、胸腺素α1、GLP-1、GnRH、蛙皮素受体拮抗剂、γ-MSH、胸腺素β4和肾上腺髓质素类似物(序列号:1-15、61、64、26和274)]可通过自组装凝胶制剂进行递送,即可不使用额外的凝胶形成剂送。然而,这些凝胶形成性肽可能含有促进自组装凝胶形成的凝胶形成增强基序。
CGRP/肾上腺髓质素家族的肽在水溶液中形成液体或半固体凝胶,基于此发现,我们假设这些自组装凝胶形成性多肽可能含有凝胶形成增强基序。通常,多肽无法形成凝胶纳米结构,而这些基序可增强多肽形成凝胶的能力。然后,我们在室温下通过目视检查、试管轻敲试验和试管倾斜试验,测试了降钙素/胰淀素/CGRP/肾上腺髓质素/肾上腺髓质素2家族肽类似物形成半固体或液体凝胶的能力。为了系统分析凝胶的形成能力,在浓度为11%w/w的条件下进行了试验。如表2所示,一些修饰和嵌合型肾上腺髓质素/肾上腺髓质素2类似物在11%w/w的浓度下可形成半固体或液体凝胶,这一点与野生型肾上腺髓质素(序列号:106-114和116-123)类似。相比之下,进行选定的修饰(例如,截短和取代;序列号:101-105和115)后,所生成的多肽在相同浓度下可形成水溶液或不溶解。
在这些肽中,我们发现长度短至3个氨基酸的类似物(序列号:120-121)能够在11%w/w或更低的浓度下形成半固体凝胶。虽然肾上腺髓质素/肾上腺髓质素2肽中的单个氨基酸发生变化后,生成的类似物可保持水溶液状态或不溶解,或形成液体或半固体凝胶,但这些数据提示ADM/ADM2衍生肽具有形成液体或半固体凝胶的倾向。这一观察结果也支持以下假说,即来源于自组装凝胶形成性肽的凝胶形成增强基序可将非凝胶形成性肽转化为自组装凝胶形成性肽。虽然许多截短型肾上腺髓质素/肾上腺髓质素2类似物可形成半固体或液体凝胶(序列号:116-124和126-131),但由CGRP或胰淀素中相应区域的序列组成的多肽(序列号:132-134)在相同的浓度下可保持水溶液状态或产生不溶性沉淀物。尽管如此,用肾上腺髓质素序列片段修饰CGRP序列后可获得能够形成水溶液、液体凝胶或半固体凝胶的类似物(序列号:139-140)。如前所述,当溶度为11%w/w时,由重复序列(序列号:141-142)组成的凝胶形成性肽对照品在水溶液中也可形成半固体凝胶。
表格中使用的缩略词包括SS(半固体凝胶)、LG(液体凝胶)和AS/IS(水溶液或不溶解)。形成透明水溶液或不溶颗粒的多肽似乎不具备形成凝胶纳米结构的能力。
肾上腺髓质素家族肽中的短序列基序可在低浓度下形成凝胶,基于此发现,我们检验了含有这种凝胶形成增强基序可增强其他多肽形成凝胶的能力的假设。我们测试了一系列嵌合类似物形成半固体或液体凝胶的能力。这些类似物包括在序列号109、119和120中发现的凝胶形成增强基序。这些多肽中的凝胶形成增强基序的长度范围为3~17个氨基酸。这些基序包括附加到N端、C端上的基序或通过氨基酸替换并入序列中的基序,或为附加到氨基酸侧链上的基序。基序直接或通过miniPEG与功能性多肽连接。
如表1所示,亲吻促动素、κ阿片受体激动剂、舍莫瑞林、坎普他汀、蛙皮素受体拮抗剂、γ-MSH和胸腺素α1肽(序列号:6、7、8、11、13、61和64)在11%w/w或更低浓度下可自身形成自组装凝胶,并且采用凝胶形成增强基序(表3,序列号:208、214、235、244、255和260)对这些多肽进行偶联或替换时,在11%w/w的浓度下不会显著改变这些多肽形成凝胶的能力。虽然这些修饰肽的凝胶形成能力没有显著改善,但这些经过修饰的凝胶形成性肽存在白蛋白结合酰基以及凝胶形成能力,进而会具有更长的循环半衰期。因此,这些肽属于优势型类似物,并且与野生型类似物相比,这些类似物预期具有更好的药代动力学和药效学特征。同样,我们发现ADM2-52和胸腺素β4的酰化类似物可在11%w/w的浓度下形成凝胶,并且这些酰化类似物是具有白蛋白结合酰基以及自身形成凝胶能力的优势型类似物。
另一方面,我们证明了GnRH类似物、GnRH拮抗剂、血管加压素、蛙皮素、爱帕琳肽、蛙皮素受体拮抗剂、新皮啡肽、脑啡肽、P物质、降钙素、普兰林肽(胰淀素类似物)、艾塞那肽4、GLP-1、替度鲁肽(GLP-2类似物)、阿法诺肽(美拉诺坦I)、美拉诺坦II、ACTH1-24、setmelanotide、尿皮素2、甲状旁腺素、PYY3-36、VIP、HOE140(缓激肽受体2拮抗剂)、缓激肽受体1拮抗剂、舍莫瑞林、心房利尿钠肽(ANP)、肾上腺髓质素、胸腺素α1、激肽释放酶抑制剂、temporin A抗菌肽、免疫调节性格拉替雷(或克帕松)、基质修饰肽1、基质修饰肽4、基质修饰肽7、基质修饰肽8和乙酰六肽-3基质修饰肽(序列号:201-204、209-213、215、217-228、230、232-234、237-238、242、245-250、253-254、257、261、264、266-270、273-273-274)的凝胶形成能力发生了显著变化。在这些肽中并入凝胶形成增强基序后,可使肽在野生型类似物无法形成半固体凝胶的浓度(即30%、20%、11%或6%w/w)下形成半固体凝胶。溶解后20分钟内可观察到相变。在选定的浓度下,野生型多肽仅形成液体凝胶、水溶液或产生不溶性沉淀物。
此外,我们发现在催产素、爱帕琳肽、神经降压素、肌丙抗增压素、PYY3-36、黑皮质素I、γ-MSH、尿皮素2或TAT细胞穿透增强肽中添加选定的凝胶形成增强基序后,可部分改善这些多肽的凝胶形成能力(序列号:205-207、216、229、241、256、260、262和265)。在这些情况下,修饰多肽在选定浓度下可形成液体凝胶,而野生型类似物(序列号:5、18、19、24、29、30、31、36和64)在这些浓度下只能形成水溶液或不能溶解。然而,在选定的测试浓度下,这些修饰多肽无法形成半固体凝胶。因此,这些数据表明,GnRH类似物、GnRH拮抗剂、血管加压素、蛙皮素、蛙皮素受体拮抗剂、新皮啡肽、脑啡肽、P物质、降钙素、普兰林肽(胰淀素类似物)、艾塞那肽4、GLP-1、替度鲁肽(GLP-2类似物)、阿法诺肽(美拉诺坦I)、美拉诺坦II、γ-MSH、ACTH1-24、setmelanotide、尿皮素2、甲状旁腺素、VIP、缓激肽受体拮抗剂、HOE140、舍莫瑞林、心房利尿钠肽(ANP)、胸腺素α1、胸腺素β4、肾上腺髓质素、激肽释放酶抑制剂、temporin A抗菌肽、坎普他汀、格拉替雷(或克帕松)、基质修饰肽1、基质修饰肽4、基质修饰肽7、基质修饰肽8、乙酰六肽-3基质修饰肽以及催产素、爱帕琳肽、神经降压素肌丙抗增压素、PYY3-36、TAT细胞穿透增强肽、普拉莫瑞林或尿皮素3表现出自组装凝胶形成性多肽的特征,可用于在人体中缓慢释放靶向其受体、酶底物、细胞区室或生物介质的治疗药物。
表格中使用的缩略词包括SS(半固体凝胶)、LG(液体凝胶)和AS/IS(水溶液或不溶解)。
通过目视检查、试管轻敲试验和试管倾斜试验,我们发现,当浓度为11%w/w时,GnRH类似物(序列号:15;表3)在蒸馏水中可形成液体凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的GnRH类似物(序列号:201)可在11、6或3%w/w的浓度下形成半固体凝胶。同样,虽然GnRH拮抗剂(序列号:27)无法形成凝胶,但当浓度为11%和6%w/w时,偶联了凝胶形成增强基序的GnRH拮抗剂(序列号:202和203)会形成半固体凝胶。野生型血管加压素(序列号:17)在11%w/w的浓度下无法形成凝胶,但当浓度为11%和6%w/w时,偶联了凝胶形成增强基序的血管加压素(序列号:204)会形成半固体凝胶。野生型催产素(序列号:5)能够在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶,但在6%w/w的浓度下无法形成液体或半固体凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的催产素类似物(序列号:205)在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶,并在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。
当浓度为20%、11%或6%w/w时,野生型爱帕琳肽(序列号:18)无法形成凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的爱帕琳肽类似物(序列号:206和262)在20%或11%w/w的浓度下可形成液体凝胶。同样,野生型神经降压素(序列号:19)在20%或11%w/w的浓度下无法形成凝胶,但当浓度为20%和11%w/w时,偶联了凝胶形成增强基序的神经降压素(序列号:207)会形成液体凝胶。当浓度为11%或6%w/w时,野生型蛙皮素(序列号:20)无法形成凝胶。另一方面,蛙皮素或蛙皮素受体拮抗剂与凝胶形成增强基序偶联后,生成的类似物(序列号:209和255)在11%、6%或3%w/w的浓度下可形成半固体或液体凝胶。与爱帕琳肽、神经降压素和蛙皮素不同,亲吻促动素肽(序列号:6)在11%或6%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,偶联了凝胶形成增强基序的亲吻促动素类似物(序列号:208)可在相同浓度下形成凝胶。
当浓度为11%或6%w/w时,新皮啡肽和脑啡肽(序列号:21和22)等阿片受体配体无法形成凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的新皮啡肽类似物(序列号:210和211)在11%w/w的浓度下能够形成半固体凝胶,或在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。偶联了凝胶形成增强基序的脑啡肽类似物(序列号:212和213)甚至可在3%w/w的浓度下形成半固体凝胶。然而,κ阿片受体激动剂(序列号:7)可在11%、6%或3%w/w的浓度下形成半固体凝胶。偶联了凝胶形成增强基序的κ阿片受体激动剂类似物(序列号:214)则能够在11%和6%w/w的浓度下形成半固体凝胶,并能够在3%w/w的浓度下形成液体凝胶。
野生型P物质类似物(序列号:23和69)仅能在20%w/w的浓度下形成液体凝胶或完全无法形成液体凝胶。当P物质与凝胶形成增强基序偶联时,偶联后的类似物(序列号:215、253和254)能够在11%或20%w/w的浓度下形成半固体凝胶。当浓度为11%w/w时,血管紧张素受体拮抗剂肌丙抗增压素(序列号:24)无法形成凝胶。当肌丙抗增压素与凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:216)能够在20%或11%w/w的浓度下形成液体凝胶。
当浓度为11%w/w时,野生型降钙素(序列号:28)无法形成凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的降钙素(序列号:217)能够在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶,并能够在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。胰淀素肽类似物普兰林肽(序列号:4)在6%w/w的浓度下不形成凝胶,但在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶。当普兰林肽与凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:218)能够在11%或6%w/w的浓度下形成半固体凝胶。与11%w/w浓度下无法形成凝胶的艾塞那肽4(序列号:26)不同,偶联了凝胶形成增强基序的艾塞那肽4类似物(序列号:219)在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,在6%w/w的浓度下可形成液体凝胶。野生型GLP-1(序列号:14)只能在11%的浓度下形成液体凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的GLP-1类似物(序列号:220、269和270)和由凝胶形成增强基序取代的类似物(序列号:221)在20%或11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶。GLP-2类似物替度鲁肽(序列号:12)在11%的浓度下可形成液体凝胶。另一方面,偶联了凝胶形成增强基序的GLP-2类似物(序列号:222)在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶,并在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。
美拉诺坦I类似物阿法诺肽和美拉诺坦II类似物(序列号:29和62)在20%或11%w/w的浓度下无法形成凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的阿法诺肽类似物(序列号:223、224、256、257和273)能够在20%、11%或6%w/w的浓度下形成半固体或液体凝胶。当浓度为20%或11%w/w时,ACTH1-24肽(序列号:33)无法形成凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的ACTH1-24类似物(序列号:225和226)可在20%或11%w/w的浓度下形成半固体凝胶。Setmelanotide(序列号:34)是黑皮质素4受体(MC4R)的激动剂,在30%、20%或11%w/w的浓度下无法形成凝胶。当setmelanotide与Pal-SSPHSY的凝胶形成增强基序融合时,所得的类似物(序列号:227)能够在30%w/w的浓度下形成凝胶。另一方面,具有Pal-HSY凝胶形成增强基序的setmelanotide类似物(序列号:228)在11%、6%或3%w/w的浓度下可形成半固体凝胶。此外,我们发现γ-MSH(序列号:64)在11%的浓度下可形成液体凝胶,在6%w/w的浓度下可溶解。偶联了凝胶形成增强基序的γ-MSH类似物(序列号:260)能够在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。
当浓度为20%或11%w/w时,肽YY受体激动剂PYY3-36(序列号:30)无法形成凝胶。当肽与凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:229和264)能够在20%或11%w/w的浓度下形成半固体或液体凝胶。当浓度为20%或11%w/w时,促肾上腺皮质激素受体2(CRHR2)激动剂尿皮素2(UCN2)(序列号:31)无法形成凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的尿皮素2类似物(序列号:230和265)能够在20%w/w的浓度下形成半固体或液体凝胶。与UCN2不同的是,尿皮素3(UCN3)(序列号:10)在11%和6%的浓度下可形成半固体凝胶,在3%w/w的浓度下可形成液体凝胶。偶联了凝胶形成增强基序的UCN3类似物(序列号:231)依然能够在这些浓度下形成凝胶。另一方面,当浓度为11%或6%w/w时,甲状旁腺素(序列号:25)无法形成凝胶。当该肽的N端被凝胶形成增强基序取代时,所得的类似物(序列号:232)能够在20%的浓度下形成半固体凝胶,并能够在11%w/w的浓度下形成液体凝胶。当浓度为30%、20%或11%w/w时,缓激肽受体配体HOE140(一种BKR2的拮抗剂)(序列号:32)无法形成凝胶。然而,当该肽与Pal-SSPHSY的凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:233)能够在30%w/w的浓度下形成半固体凝胶。当HOE140与Pal-HSY的凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:234)能够在20%w/w的浓度下形成半固体凝胶。另一种缓激肽受体拮抗剂(序列号:65)在11%或6%w/w的浓度下无法形成凝胶,而修饰的类似物(序列号:261)在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,在6%w/w的浓度下可形成液体凝胶。
普拉莫瑞林(序列号:8)在11%或6%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,在3%w/w的浓度下可形成液体凝胶。与野生型普拉莫瑞林相似的是,偶联了凝胶形成增强基序的普拉莫瑞林类似物(序列号:235)可在相同浓度下形成半固体凝胶。与普拉莫瑞林不同的是,当浓度为20%或11%w/w时,舍莫瑞林(序列号:35)无法形成凝胶。当舍莫瑞林类似物与长度较短的凝胶形成增强基序(序列号:237)融合时,该类似物在20%的浓度下能够形成半固体凝胶,但与长度较长的凝胶形成增强基序(序列号:236)融合时,则无法在该浓度下形成半固体凝胶。
当浓度为20%或11%w/w时,心房利尿钠肽(ANP)(序列号:41)无法形成凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的ANP类似物(序列号:238)能够在20%和11%w/w的浓度下形成半固体凝胶。免疫调节剂胸腺素α1(序列号:13)能够在20%w/w的浓度下形成半固体凝胶,并能够在11%w/w的浓度下形成液体凝胶。当胸腺素α1的N端被凝胶形成增强基序(Pal-HSY)或长度更短的凝胶形成基序取代时,在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶(序列号:240、267和268)。另一方面,具有长凝胶形成增强基序(Pal-SSPHSY)的类似物(序列号:239)在相同浓度下无法形成凝胶。此外,我们发现胸腺素β4类似物(序列号:263)在11%和20%w/w的浓度下可形成液体凝胶。
血管活性肠肽(VIP)(序列号:67)在20或11%w/w的浓度下无法形成凝胶。相比之下,偶联了凝胶形成增强基序的VIP类似物(序列号:266)能够在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶。此外,我们发现肾上腺髓质素类似物(序列号:274)在20%、11%或6%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,这一点优于野生型肾上腺髓质素(序列号:2)或长度较短的酰化类似物(序列号:1)。
细胞穿透增强肽(CPP)TAT(序列号:36)自身在20%或11%w/w的浓度下无法形成凝胶。与凝胶形成增强基序(序列号:241)融合时,该肽能够在11%w/w的浓度下形成液体凝胶。同样,当浓度为11%w/w时,激肽释放酶抑制剂类似物(序列号:37)无法形成凝胶。当激肽释放酶抑制剂与凝胶形成增强基序融合时,所得的类似物(序列号:242)能够在11%的浓度下形成半固体凝胶,并能够在6%w/w的浓度下形成液体凝胶。Temporin A肽是一种抗菌肽,与凝胶形成增强基序融合时,所得的类似物(序列号:243)在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶。另一方面,补体系统调节剂坎普他汀(序列号:11)在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,而其含有凝胶形成增强基序的类似物(序列号:244)可在相同浓度下形成半固体凝胶。当浓度为20%或11%w/w时,免疫调节剂格拉替雷(或克帕松)(序列号:42)无法形成凝胶。当该肽与凝胶形成增强基序偶联时,所得的类似物(序列号:245)能够在20%w/w的浓度下形成半固体凝胶。
许多可调节皮肤基质酶的基质修饰肽(或matrikine;序列号:39和44-47)的检测结果表明,这些肽在11%w/w的浓度下无法形成半固体或液体凝胶。然而,当这些肽与凝胶形成增强基序融合时,在11%w/w的浓度下能够形成半固体或液体凝胶。例如,序列号为246、247、249和250的融合肽都能够在11%w/w的浓度下形成半固体凝胶;而序列号为248的融合肽能够在11%w/w的浓度下形成液体凝胶,并能够在20%w/w的浓度下形成半固体凝胶。
在另一项实验中,我们考察了偶联已知凝胶形成性肽基序对P物质类似物形成半固体或液体凝胶能力的影响。虽然含凝胶形成增强基序的物质P类似物(序列号:23)在11%w/w的浓度下可形成半固体凝胶,但向P物质中加入含有重复序列(例如,FKFEFKFE、QQRFEWEFEQQ和VKVKVKVKV(D-Pro)PTKVKVKVKV)的已知凝胶形成性肽后,不会生成具有凝胶形成能力的类似物(序列号:284-286;表3)。
为了确定肽修饰是否会影响凝胶形成性肽的生物活性,我们对选定凝胶形成性肽的受体调节活性进行了研究。针对MC1R的受体活化活性的研究表明,偶联型凝胶形成性阿法诺肽(美拉诺坦I)类似物和ACTH1-24类似物(序列号:224和226)均可刺激MC1R,EC50的浓度范围分别在次纳摩尔和纳摩尔水平(表4)。阳性对照品美拉诺坦II肽的EC50为0.56nM。对MC4R的受体活化活性的分析表明,偶联型凝胶形成性setmelanotide类似物(序列号:228)可刺激MC4R,EC50为0.15nM。在本试验中,美拉诺坦II肽的EC50为2nM,表明选定的修饰肽也具有优越的受体活化活性。同样,CRHR2活性分析表明,凝胶形成性尿皮素2和尿皮素3类似物(序列号:230和231)可强效刺激CRHR2,EC50分别为0.5nM和5.7nM。阳性对照品蛙皮降压肽的EC50为3.6nM,表明选定的修饰尿皮素肽也具有优越的受体活化活性。PTHR1受体活性的研究表明,凝胶形成性PTH类似物(序列号:232)对PTHR1的EC50为14.1nM,而阳性对照品PTH(1-34)肽的EC50为0.8nM。另一方面,凝胶形成性κ阿片受体激动剂(序列号:214)对OPRK1的EC50为272nM,阳性对照品强啡肽A的EC50为0.5nM。
此外,使用Discoverx BDKRB2抑制蛋白试剂盒进行的缓激肽受体BDKRB2活性研究表明,偶联型缓激肽受体拮抗剂(序列号:234)可抑制缓激肽刺激的BDKRB2信号通路,IC50为53.3nM(表4)。相比之下,阳性对照拮抗剂HOE140的IC50为131.8nM,表明凝胶形成性拮抗剂比野生型肽HOE140更有效。此外,使用Discoverx GNRHR钙通量试剂盒进行的GnRH受体活性分析表明,凝胶形成性GnRHR拮抗剂类似物(序列号:202和203)可抑制LHRH刺激的GnRHR信号通路,并且二者的IC50均小于0.51nM,而阳性对照品西曲瑞克的IC50为0.08nM。总体而言,数据表明,这些新型细胞表面受体配体类似物能够形成水凝胶,并且保留了调节受体活性的能力。
表4人工合成的凝胶形成性配体的生物活性列表
为了全面了解成凝胶增强基序对各种多肽凝胶形成活性的影响,表5通过对比每一对偶联型和野生型多肽列出了每种肽形成半固体或液体凝胶的能力。SS表示形成半固体凝胶的能力,LG表示形成液体凝胶的能力。此外,空白代表在选定浓度下缺乏形成凝胶的能力。t检验的分析结果表明,在57种肽上偶联凝胶形成增强基序后,可显著增强这些肽形成凝胶的能力。
表5具有凝胶形成增强基序的配体形成凝胶倾向的热力图
由于天然的和修饰的凝胶形成性肽通过单体间静电相互作用的连续聚合反应形成凝胶纳米结构,因此两亲性单体可在平衡状态下发生结合与分离。因此,即使在没有观察到凝胶纳米结构的情况下,凝胶形成性单体也可以相互结合。为了证明本发明中的自组装凝胶可以用作其他治疗药物的载体,我们使用半渗透性膜(例如离心过滤装置)进行释放试验。在这些实验中,将FITC标记的治疗药物溶解在含有低浓度凝胶形成性肽或非凝胶形成性肽的溶液中,离心分离下室中的自由移动的可溶性分子以及上室中与凝胶纳米结构聚聚合的可溶性分子。通过荧光计定量FITC标记分子的运动程度。如表6所示,与不含凝胶形成性肽的样品相比,FITC标记的吗啉分子(核酸)、FITC标记的GnRH分子(肽)和FITC标记的dUTP分子(核苷酸)与凝胶形成性肽(序列号:119;1mg/10ml)混合后,使分子的移动能力降低了3~40倍。这种降低具有剂量依赖性,在凝胶形成性肽浓度为1mg/100mL的样品中观察到的降低幅度要小得多。相比之下,当FITC标记的化合物与溶液中的非凝胶形成性肽(序列号:133)混合时,分子的移动能力相比对照样品相比未显著降低。
使用离心过滤装置对凝胶形成性肽与FITC标记的小分子(例如纳洛酮和地塞米松)之间的相互作用进行了研究,结果显示这些分子与凝胶形成性肽(序列号:109和119)混合后,FITC标记分子保留在了过滤器的上室(表7)。在包含序列号109肽的样品中,通过过滤器的纳洛酮和地塞米松分子比对照样品减少30%。同样,与对照样品相比,包含序列号109肽的样品中通过过滤器的纳洛酮和地塞米松分子不到15%。这些数据清楚地表明,FITC标记的分子可与由凝胶形成性肽制备的凝胶纳米结构发生聚集或被其包封,这会使阻止这些分子穿过滤膜。这些数据还意味着,即使在没有观察到凝胶结构/构象的情况下,凝胶形成性肽的溶液也可用于缓慢递送治疗药物。
为了进一步证明凝胶形成性肽在体内具有长期的生物学效应,我们研究了凝胶形成性黑素细胞刺激素(MSH)类似物(序列号:224)对牛蛙皮肤颜色变化的影响(图2)。腹腔注射野生型类似物(阿法诺肽,序列号:29;100nmol/kg体重)或凝胶形成性类似物(序列号:224,100nmol/kg体重)后,牛蛙的皮肤颜色发生了显著变化。2小时内,皮肤颜色由绿色变为黑色。对照组动物注射生理盐水后,皮肤颜色依然为绿色。注射后4天或14天,只有注射了凝胶形成性MSH类似物的牛蛙皮肤呈现出深色,这是由于皮肤中黑色素细胞扩增导致的,该结果证明了凝胶形成性类似物具有长期的效果。
表7凝胶形成性肽与小分子药物的相互作用
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用方式并入本文中,犹如每一单独出版物或专利申请被具体地和单独地表明通过引用方式并入。
为了包括本发明优选的实施方式,已根据发明人发现或提出的特定实施例来描述本发明。本领域技术人员应当理解,根据本发明公开的内容,在不脱离本发明预期范围的情况下,可对列举的特定实施例进行多种修改和变更。此外,出于对生物功能等效性的考虑,可以在不影响生物作用种类或数量的情况下改变蛋白质的结构。所有这些修改都会包括在所附权利要求的范围内。
Claims (62)
1.一种用于缓慢释放治疗性组分的水性药物组合物,其包含:
a)自组装凝胶形成性多肽,按重量计算,其浓度至少约为组合物总重量的0.01%(w/w);
b)水性辅料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽在浓度约为11%-30%w/w的水溶液中或在更低浓度下形成非共价键连接的液体凝胶或半固体凝胶。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述水性辅料的离子浓度较低。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物,还包含添加剂,所述添加剂选自缓冲液、辅料、溶剂、增溶剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂及其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中所述自组装凝胶形成性多肽是G蛋白偶联受体(GPCR)配体多肽或肽类生物学功能介质。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述配体选自胰淀素、CGRP、肾上腺髓质素(ADM)和肾上腺髓质素2(ADM 2或IMD)的类似物,所述类似物可以是激动剂、拮抗剂、嵌合类似物或非功能性类似物。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中所述自组装凝胶形成性多肽是催产素类似物、亲吻促动素、κ阿片受体激动剂、普拉莫瑞林、罗米司亭类似物、尿皮素3、坎普他汀、GLP-1、GLP-2、胸腺素α1、胸腺素β4、γ-MSH、蛙皮素受体拮抗剂、阿片受体配体或GnRH的类似物,所述类似物可以是激动剂、拮抗剂、嵌合类似物或非功能性类似物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽的浓度(按重量计算)相当于组合物总重量的0.001%至99%,优选地为0.1%至30%。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性肽包含表1、2或3中任一个表所列的序列。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽包含一个序列,所述序列选自序列号为1-15、61、64、263、274的序列或其类似物。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽选自包含式I结构的ADM、CGRP或IMD(ADM2)序列,式I如下:
R1-B0-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-B17-B18-B19-B20-B21-B22-B23-B24-B25-B26-B27-B28-R2,式中,
R1是包含式(W’)(X’)n(Y’)n(Z’)n结构的官能团,其中W’是脂肪酸、脂肪二酸、脂肪酸或胆固醇的衍生物或为空;X’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空;Y’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空;Z’是蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸或为空;
R2是C端修饰片段,包括{NH2}酰胺化、{-CHO}肽醛、{-ol}醇肽、{CMK}氯甲基酮、{FMK}氟甲基酮、{Cya}巯基乙胺化、{pNA}对硝基苯胺、{-ONP}对硝基苯酚、{AMC}7-氨基-4-甲基香豆素、{AFC}、-OMe(C端)、-OEt(C端)、-OBzl(C端)、-OtBu(C端)、{-OSu}羟基琥珀酰亚胺酯、-NHMe(C端)、-NHEt(C端)、-NH异戊胺基(C端)、NH(C2H)6(C端)、-NHPh(C端)、{NHEt(O)EtNH-Fmoc}2,2'-氧代双乙胺-Fmoc、{NHEt(EtNH-Myr)2}、-NH(OMe)Me(C端)、-TBzl(C端)、-NHNH2(C端)、-ED(C端)-NH-CH2CH2-NH2或-BD(C端)-NH-CH2CH2CH2CH2-NH2NH2基团;
B0选自由空残基、任何蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸、酰化组氨酸(acy-His)、酰化精氨酸(acy-Arg)、酰化赖氨酸(acy-Lys)组成的组;
B1选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B2选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B3选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B4选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B5选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B6选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B7选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B8选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B9选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B10选自由空残基、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B11选自由空残基、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B12选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B13选自由空残基、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B14选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B15选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B16选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B17选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B18选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B19选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B20选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B21选自由空残基、异亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B22选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B23选自由空残基、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B24选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B25选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B26选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组;
B27选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组;
B28选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组。
12.一种功能性自组装凝胶形成性多肽激动剂或拮抗剂,其包含一个序列号为1-15、48-58、61、64、263、274的序列或其类似物。
13.一种凝胶形成性多肽,其包含的氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263和274的氨基酸序列同一性至少为70%。
14.一种凝胶形成性多肽,其包含的氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263和274的氨基酸序列同一性至少为80%。
15.一种凝胶形成性多肽,其包含的一个序列选自序列号为106-114、116-124、126-131和139-140的序列及其类似物。
16.一种凝胶形成性多肽,其包含的氨基酸序列与选自序列号106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列同一性至少为70%。
17.一种凝胶形成性多肽,其包含的氨基酸序列与选自序列号106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列同一性至少为80%。
18.一种凝胶形成性多肽,其包含选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列的立体异构体、衍生物、类似物或拟肽。
19.一种用于制备自组装液体凝胶或半固体凝胶的方法,其包含:
溶解自组装凝胶形成性多肽,使所得溶液的浓度(按重量计算)至少约为组合物总重量的0.01%(w/w);溶于水性辅料。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述多肽包含序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140中的任一序列或其类似物(或由其组成)。
21.一种用于治疗患有某种病症的对象的方法,而该病症可通过给予凝胶形成性多肽制剂进行缓解,所述方法包含:
向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-20中任一项所述的制剂。
22.一种液体、半固体或固体凝胶形式的药物组合物,包含一种或多种治疗药物;水溶性凝胶形成性多肽,以及任选的辅料和/或治疗药物,当注射到患者体内时,组合物与身体接触时会形成凝胶。
23.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述治疗药物不与凝胶形成性多肽通过共价键连接。
24.根据权利要求22或23所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽是GPCR配体衍生的多肽或肽类生物学功能介质。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述凝胶形成性多肽包含凝胶形成性GPCR配体或配体片段(或由其组成),所述配体或配体片段选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140或其类似物。
26.根据权利要求22-25任一项所述的药物组合物,其中所述治疗药物选自小分子药物、肽类药物、大分子生物制剂、抗体、激素、生长因子、抗原、核酸和核苷酸。
27.一种用于治疗患有某种病症的对象的方法,而该病症可通过给予凝胶形成性多肽制剂进行缓解,所述方法包含:
向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-11、12-21或22-26中任一项所述的制剂,其中所述治疗药物在较长的时间内释放。
28.根据权利要求27所述的方法,其中:将所述治疗药物释放到全身循环、局部组织或器官或某个表面,包括眼表面、颊表面、直肠表面、鼻表面、呼吸器官表面、胃肠道表面、尿道表面、子宫表面或皮肤表面。
29.根据权利要求27或28所述的方法,其中:所述制剂对患者的给药途径为胃肠外、肌内、皮下、鼻腔内、宫腔内、尿道内、眼内、外用、口服或皮内。
30.根据权利要求27-29任一项所述的方法,其中所述药物制剂与其他一种或多种物质联用,所述物质选自小分子、多肽、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗药、免疫抑制剂、抗炎药、抗恶性肿瘤增生药、抗有丝分裂药、血管生成药、抗血管生成药、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药物、抗凝剂和纤维蛋白溶解药;所述药物包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF),神经营养因子-3(Nt-3)、神经营养因子-4/5(Nt-4/5)、睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子、心肌营养素-1、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、转化生长因子β1(TGFβ1;TGFβ2、TGFβ3)、激活素、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、妊娠中期因子、肝素结合神经营养因子(HBNF)、转化生长因子α(TGFα)、调节蛋白(神经调节蛋白、ARIA)、轴突配体-1(Al-1)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF、MCF、GCSF、GMCSF)、干扰素(IFN)、内皮细胞生长因子(VEGF、EGF)、红细胞生成素(EPO)、血管生成素(ANG)、胎盘生长因子(PIGF)、骨形态生成蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF);抗体、抗原、腺苷、肾上腺素能胺、乙酰胆碱、组胺衍生物、多巴胺衍生物、谷氨酸衍生物、GABA衍生物、大麻素衍生物、前列腺素衍生物、白三烯、凝血酶类似物、溶血磷脂(LPA)衍生物、1-磷酸鞘氨醇衍生物、LHRH类似物、LHRH拮抗剂类似物、血管加压素类似物、催产素类似物、爱帕琳肽类似物、神经降压素类似物、亲吻促动素类似物、亲吻促动素234类似物、蛙皮素类似物、缓激肽类似物、缓激肽激动剂类似物、阿片类似物、新皮啡肽类似物、脑啡肽类似物、P物质类似物、血管紧张素II类似物、甲状旁腺素类似物、PTHrP类似物、GLP-1类似物、GLP-2类似物、胰高血糖素类似物、GIP类似物、降钙素类似物、胰淀素类似物、CGRP类似物、肾上腺髓质素类似物、肾上腺髓质素2类似物、神经肽Y(NPY)类似物、肽YY(PYY)类似物、NPY拮抗剂类似物、血管活性肠多肽(VIP)类似物、尿皮质素类似物、尿皮质素2类似物、尿皮质素3类似物、缓激肽类似物、生长抑素类似物、内皮素类似物、促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物、美拉诺坦I类似物、美拉诺坦II类似物、黑素细胞刺激素(MSH)类似物、黑皮质素类似物、生长激素释放激素类似物、饥饿素类似物、HOE140类似物、依特卡肽类似物、人类生长激素类似物、胰岛素类似物、抗炎素1类似物、凝血酶激活剂类似物、神经调节肽U类似物、神经调节肽S类似物、肝素、白介素-1类似物、白介素-2类似物、因子V类似物、因子IX类似物、促黄体生成素类似物、松弛素类似物、饥饿素类似物、促卵泡刺激素类似物、心房利尿钠肽(ANP)类似物、脑利尿钠肽(BNP)类似物、C型利尿钠肽(CNP)类似物、鸟苷蛋白类似物、趋化因子类似物、细胞因子类似物、干扰素类似物、促红细胞生成素类似物、促血小板生成素类似物、白介素类似物、肿瘤坏死因子(TNF)类似物;促血小板生成素肽类似物、格拉替雷(克帕松)、胸腺素α1类似物、胸腺素β4类似物、细胞穿透肽、TAT肽、激肽释放酶抑制剂、磷脂酶抑制剂、坎普他汀、temporin A抗菌肽、抗短杆菌肽、BMP7源性骨形成肽-1、BMP7源性骨形成肽-2、PEDF(24-57)、PEDF(58-101)、PEDF(40-57)、PEDF(44-77)、PEDF(78-121)、PEDF(98-114)、PEDF源性P14、PEDF源性P17、PEDF源性P18、PEDF源性P23、PEDF源性P34、PEDF源性P44、FGF源性FK18肽、Enfuviritide/Fuzeon肽、依替巴肽血小板聚集抑制剂、YIGSR肽、RGD肽、VGVAPG肽、EEMQRR肽和YRSRKYSSWY肽;毒素(如肉毒杆菌毒素)和这些化合物药学上可接受的盐,或其类似物、片段或衍生物;以下物质或类似物的盐:腺苷受体的配体、肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体、组胺受体、多巴胺受体、钙受体、谷氨酸受体、GABA受体、大麻素受体,前列腺素受体、白三烯受体、蛋白酶激活受体、溶血磷脂(LPA)受体、1-磷酸鞘氨醇受体、LHRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、阿片受体、P物质受体、血管紧张素II受体、甲状旁腺素受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体、降钙素受体、胰淀素受体、降钙素基因相关肽(CGRP)受体、肾上腺髓质素受体、神经肽Y(NPY)受体、肽YY(PYY)受体、血管活性肠肽(VIP)受体、尿皮质素受体、缓激肽受体、生长抑素受体、内皮素受体、促肾上腺皮质激素(ACTH)受体、黑素细胞刺激素(MSH)受体、黑皮质素受体、生长激素释放激素受体、饥饿素受体、胰岛素受体、松弛素受体、利尿钠肽受体、鸟苷蛋白受体、趋化因子受体、细胞因子受体、生长因子受体、干扰素受体、促红细胞生成素受体、生长激素受体、FSH受体、LH受体、TSH受体、白介素受体、肿瘤坏死因子(TNF)受体、神经生长因子受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、集落刺激因子(CSF)受体、骨形态生成蛋白(BMP)受体、FGF受体、生长分化因子受体;格拉替雷(克帕松)类似物、胸腺素、坎普他汀、temporin A、YIGSR肽、RGD肽、VGVAPG肽、YRSRKYSSWY肽,以及核苷酸衍生物、抗生素、抗体、酶抑制剂、酶、补体因子、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶、激肽释放酶抑制剂、凝血因子、细胞毒性治疗药、微生物抗原、病毒抗原、肿瘤抗原、新抗原,以及这些化合物的药妆肽和药学上可接受的盐,或其类似物、片段或衍生物。
31.根据权利要求1-11、12-21或22-26中任一项所述的组合物,其中所述组合物是药物组合物、化妆品组合物或真皮填充剂组合物。
32.一种改造凝胶形成性多肽的方法,所述方法包含:
将治疗药物与凝胶形成增强基序偶联;其中所述基序是来源于能够自组装成凝胶的细胞表面受体分泌肽配体的酰化或非酰化氨基酸序列。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述凝胶增强基序来源于序列号1-15、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131或139-140中的任一氨基酸序列。
34.根据权利要求32或33的方法,其中所述凝胶形成性多肽包含式II的结构,
Ea-(Fa)n-Ga(II)
式中,Ea是可形成凝胶的来源于细胞表面受体配体的多肽基序或治疗药物;Fa是PEG基团;n是0至40的整数;Ga是治疗药物,或可形成凝胶的来源于细胞表面受体配体的多肽基序,Ea、Fa和Ga之间可通过氨基酸的任何侧链进行定位并结合。
35.一种具有式II结构的改造凝胶形成性多肽
Ea-(Fa)n-Ga(II)
式中:Ea是具有式I结构或含治疗药物的凝胶形成性多肽;Fa是PEG基团;n是0至40的整数或连接Ea中基序与Ga中基序的共价键;Ga是一种治疗药物或包含式I结构的凝胶形成性多肽,Ea、Fa和Ga之间可通过氨基酸的任何侧链进行定位并结合。
36.根据权利要求34或35所述的凝胶形成性多肽,其中所述治疗药物选自小分子、多肽、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗药、免疫抑制剂、抗炎药、抗恶性肿瘤增生药、抗有丝分裂药、血管生成药、抗血管生成药、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药物、抗凝剂或纤维蛋白溶解药。
37.根据权利要求36所述的凝胶形成性多肽,其中所述治疗药物选自:LHRH类似物、LHRH拮抗剂类似物、血管加压素类似物、催产素类似物、爱帕琳肽类似物、神经降压素类似物、亲吻促动素类似物、亲吻促动素234类似物、蛙皮素类似物、缓激肽类似物、缓激肽激动剂类似物、阿片类似物、新皮啡肽类似物、脑啡肽类似物、P物质类似物、血管紧张素II类似物、甲状旁腺素类似物、PTHrP类似物、GLP-1类似物、GLP-2类似物、胰高血糖素类似物、GIP类似物、降钙素类似物、胰淀素类似物、CGRP类似物、肾上腺髓质素类似物、肾上腺髓质素2类似物、神经肽Y(NPY)类似物、肽YY(PYY)类似物、NPY拮抗剂类似物、血管活性肠多肽(VIP)类似物、尿皮质素类似物、尿皮质素2类似物、尿皮质素3类似物、缓激肽类似物、生长抑素类似物、内皮素类似物、促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物、美拉诺坦I类似物、美拉诺坦II类似物、黑素细胞刺激素(MSH)类似物、黑皮质素类似物、生长激素释放激素类似物、饥饿素类似物、HOE140类似物、依特卡肽类似物、人类生长激素类似物、胰岛素类似物、抗炎素1类似物、凝血酶激活剂类似物、神经调节肽U类似物、神经调节肽S类似物、肝素、白介素-1类似物、白介素-2类似物、因子V类似物、因子IX类似物、促黄体生成素类似物、松弛素类似物、饥饿素类似物、促卵泡刺激素类似物、心房利尿钠肽(ANP)类似物、脑利尿钠肽(BNP)类似物、C型利尿钠肽(CNP)类似物、鸟苷蛋白类似物、趋化因子类似物、细胞因子类似物、干扰素类似物、促红细胞生成素类似物、促血小板生成素类似物、白介素类似物、肿瘤坏死因子(TNF)类似物;促血小板生成素肽类似物、格拉替雷(克帕松)、胸腺素α1类似物、胸腺素、细胞穿透肽、TAT肽、激肽释放酶抑制剂、磷脂酶抑制剂、坎普他汀、temporin A抗菌肽、抗短杆菌肽、BMP7源性骨形成肽-1、BMP7源性骨形成肽-2、PEDF(24-57)、PEDF(58-101)、PEDF(40-57)、PEDF(44-77)、PEDF(78-121)、PEDF(98-114)、PEDF源性P14、PEDF源性P17、PEDF源性P18、PEDF源性P23、PEDF源性P34、PEDF源性P44、FGF源性FK18肽、Enfuviritide/Fuzeon肽、依替巴肽血小板聚集抑制剂、YIGSR肽、KTTKS肽、RGD肽、VGVAPG肽、EEMQRR肽和YRSRKYSSWY肽;毒素(如肉毒杆菌毒素)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF),神经营养因子-3(Nt-3)、神经营养因子-4/5(Nt-4/5)、睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子、心肌营养素-1、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、转化生长因子β1(TGFβ1;TGFβ2、TGFβ3)、激活素、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、妊娠中期因子、肝素结合神经营养因子(HBNF)、转化生长因子α(TGFα)、调节蛋白(神经调节蛋白、ARIA)、轴突配体-1(Al-1)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF、MCF、GCSF、GMCSF)、干扰素(IFN)、内皮细胞生长因子(VEGF、EGF)、红细胞生成素(EPO)、血管生成素(ANG)、胎盘生长因子(PIGF)、骨形态生成蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF);抗体、抗原或其类似物、片段或衍生物;以下物质或类似物的盐:腺苷受体的配体、肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体、组胺受体、多巴胺受体、钙受体、谷氨酸受体、GABA受体、大麻素受体,前列腺素受体、白三烯受体、蛋白酶激活受体、溶血磷脂(LPA)受体、1-磷酸鞘氨醇受体、LHRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、阿片受体、P物质受体、血管紧张素II受体、甲状旁腺素受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体、降钙素受体、胰淀素受体、降钙素基因相关肽(CGRP)受体、肾上腺髓质素受体、神经肽Y(NPY)受体、肽YY(PYY)受体、血管活性肠肽(VIP)受体、尿皮质素受体、缓激肽受体、生长抑素受体、内皮素受体、促肾上腺皮质激素(ACTH)受体、黑素细胞刺激素(MSH)受体、黑皮质素受体、生长激素释放激素受体、饥饿素受体、胰岛素受体、松弛素受体、利尿钠肽受体、鸟苷蛋白受体、趋化因子受体、细胞因子受体、生长因子受体、干扰素受体、促红细胞生成素受体、生长激素受体、FSH受体、LH受体、TSH受体、白介素受体、肿瘤坏死因子(TNF)受体、神经生长因子受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、集落刺激因子(CSF)受体、骨形态生成蛋白(BMP)受体、FGF受体、生长分化因子受体;格拉替雷(克帕松)类似物、胸腺素、坎普他汀、temporin A、YIGSR肽、KTTKS肽、RGD肽、VGVAPG肽、YRSRKYSSWY肽、核苷衍生物、抗生素、抗体、酶抑制剂、酶、补体因子、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶、激肽释放酶抑制剂、凝血因子、细胞毒性治疗药、微生物抗原、病毒抗原、肿瘤抗原、新抗原,以及这些化合物的药妆肽和药学上可接受的盐,或其类似物、片段或衍生物。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述凝胶形成性组分Ea和Ga选自以下物质的配体:腺苷受体、肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体、组胺受体、多巴胺受体、钙受体、谷氨酸受体、GABA受体、大麻素受体、前列腺素受体、白三烯受体、蛋白酶激活受体、溶血磷脂(LPA)受体、1-磷酸鞘氨醇受体、LHRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、阿片受体、P物质受体、血管紧张素II受体、甲状旁腺素受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体、降钙素受体、胰淀素受体、降钙素基因相关肽(CGRP)受体、肾上腺髓质素受体、神经肽Y(NPY)受体、肽YY(PYY)受体、血管活性肠多肽(VIP)受体、尿皮素受体、缓激肽受体、生长抑素受体、内皮素受体、促肾上腺皮质激素(ACTH)受体、黑素细胞刺激素(MSH)受体、黑皮质素受体、生长激素释放激素受体、饥饿素受体、胰岛素受体、松弛素受体、利尿钠肽受体、鸟苷蛋白受体、趋化因子受体、细胞因子受体、生长因子受体、干扰素受体、促红细胞生成素受体、生长激素受体、FSH受体、LH受体、TSH受体、白介素受体、肿瘤坏死因子(TNF)受体、神经生长因子受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、集落刺激因子(CSF)受体、骨形态生成蛋白(BMP)受体、生长分化因子受体,以及这些化合物药学上可接受的盐或其类似物、片段或衍生物。
39.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述凝胶形成性组分Ea和Ga选自序列号为1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的序列或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述Ea和Ga包含选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列的立体异构体、衍生物、类似物或拟肽。
41.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述Ea或Ga是一种凝胶形成性多肽,其氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列的同一性至少为70%。
42.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述Ea或Ga是一种凝胶形成性多肽,其氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列的同一性至少为80%。
43.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述凝胶形成性多肽包含序列号为1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列或其类似物。
44.根据权利要求34-37中任一项所述的凝胶形成性多肽,其包含的氨基酸序列选自序列号201-275或其类似物;其中所述凝胶形成性多肽的功能组分是GnRH的类似物或衍生物、GnRH拮抗剂、血管加压素、催产素、爱帕琳肽、神经降压素、亲吻促动素、蛙皮素、蛙皮素受体拮抗剂、新皮啡肽、脑啡肽、κ受体激动剂、P物质、肌丙抗增压素、降钙素、普兰林肽(胰淀素类似物)、艾塞那肽4、GLP-1、替度鲁肽(GLP-2类似物)、阿法诺肽(美拉诺坦I)、美拉诺坦II、γ-MSH、ACTH1-24、setmelanotide、PYY3-36、尿皮素2、尿皮素3、甲状旁腺素、VIP、缓激肽受体1拮抗剂、HOE140(BKR2拮抗剂)、舍莫瑞林、心房利尿钠肽(ANP)、胸腺素α1、胸腺素β4、肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2、TAT细胞穿透增强肽、激肽释放酶抑制剂、temporin A抗菌肽、坎普他汀、格拉替雷(或克帕松)、基质修饰肽1、基质修饰肽4、基质修饰肽7、基质修饰肽8、乙酰六肽-3基质修饰肽及其类似物。
45.根据权利要求34-44中任一项所述的凝胶形成性多肽,其中所述多肽相比至少一种同源受体或细胞靶点上相应的野生型多肽配体/酶/酶底物/介质的相对活性至少为0.01%。
46.一种凝胶形成性多肽,其与选自序列号201-275的氨基酸序列同一性至少为70%。
47.一种凝胶形成性多肽,其与选自序列号201-275的氨基酸序列同一性至少为80%。
48.一种药物组合物,其包含根据权利要求34-47中任一项所述的药学上可接受的辅料和凝胶形成性多肽。
49.一种根据权利要求1-11、22-26或48中任一项所述的药物组合物,其中所述活性剂对心血管、肺、胃肠道、免疫、肿瘤、皮肤、肾脏、内分泌、眼、肌肉骨骼或神经元疾病具有治疗作用。
50.一种根据权利要求1-11、22-26或48-49中任一项所述的药物组合物,其制剂为液体或液体凝胶,给药方式包括注射、输液或局部用药。
51.一种根据权利要求1-11、22-26或48-49任一项所述的药物组合物,其制剂在个体中缓慢释放一种多肽和/或一种治疗药物。
52.一种治疗和/或预防个体中心血管、肺、胃肠道、免疫、肿瘤、皮肤、肾脏、内分泌、眼、肌肉骨骼或神经元疾病或治疗和/或预防与细胞过程调节异常相关的病症的方法,所述方法包含:
向所述个体给予有效剂量的根据权利要求1-11、22-26或48-49中任一项所述的药物组合物。
53.一种用于向对象递送治疗药物的装置,其包含根据权利要求12-18中任一项所述的凝胶形成性多肽或权利要求35-47任一项所述的改造凝胶形成性多肽。
54.一种试剂盒,其包含根据权利要求12-18中任一项所述的凝胶形成性多肽或权利要求35-47任中一项所述的改造凝胶形成性多肽,并且任选地还包括包装和说明。
55.根据权利要求53所述的装置或权利要求54所述的试剂盒,还包括至少一种额外的治疗药物。
56.一种药物组合物,其包含一种水溶液或水性混合物、混悬液、液体凝胶或半固体凝胶药物或固体凝胶药物组合物,所述组合物至少含一种水溶解度在室温下大于0.01mg/mL的凝胶形成性多肽化合物,其选自序列号:1-15、48-58、61、64、106-114、116-124、126-131、139-140和201-275及其类似物和衍生物。
57.一种在有需要的对象中的细胞表面或细胞内受体、酶或生物学过程介质引发激动或拮抗作用的方法,其包含:
向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-11、22-26或48-49中任一项所述的药物组合物。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述受体/酶/酶底物/介质是GnRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、阿片受体、P物质受体、血管紧张素受体、饥饿素受体、甲状旁腺素受体、PTHrP受体、GIP受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体、降钙素受体、胰淀素受体、CGRP受体、肾上腺髓质素受体、CGRP受体、MSH受体、黑皮质素受体、肽Y受体,肽YY受体、尿皮素受体、缓激肽受体、GHRH受体、ACTH受体、VIP受体、凝血酶受体、生长抑素受体、蛋白酶激活受体、利尿钠肽受体、胰岛素受体、松弛素受体、基质蛋白、metrikine基质修饰肽的细胞靶点、胸腺素、胸腺素α1、胸腺素β4、激肽释放酶抑制剂、血小板生成素受体结合域(或罗米司亭类似物)、matrikine肽、格拉替雷(克帕松)、抗生素和抗菌药物(例如temporin A)、补体调节剂(例如坎普他汀)、用于细胞内递送化合物(例如TAT肽)的含细胞穿透肽的分子、微生物抗原、病毒抗原、新抗原、肿瘤抗原或细胞毒性药物。
59.一种在患者或动物中引发持续免疫应答的方法,其包含向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-11、22-26或48-49中任一项所述的药物组合物。
60.一种制备用于在患者或动物中引发持续免疫应答的凝胶形成性化合物的方法,其中所述凝胶形成性化合物的生成方法为:将凝胶形成增强基序与抗原或新抗原偶联;所述凝胶形成增强基序选自序列号1-15、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140中的氨基酸序列及其类似物或衍生物。
61.一种递送根据权利要求12-18中任一项所述的凝胶形成性多肽或权利要求35-47中任一项所述的改造凝胶形成性多肽的方法,其包含将所述多肽形成的凝胶涂覆在可植入装置的表面或组织的表面。
62.一种通过权利要求12-18中任一项所述的凝胶形成性多肽或权利要求35-47中任一项所述的改造凝胶形成性多肽包封治疗药物、抗原、纳米结构、细胞器或细胞的方法,其包含用所述多肽形成的凝胶将治疗药物、抗原、纳米结构、细胞器或细胞保持置于密闭空间内。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114181284A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-03-15 | 成都赛恩贝外科学研究院 | 纳米短肽drf3在药物、nk细胞载体和生物医学的应用 |
CN115925975A (zh) * | 2022-08-03 | 2023-04-07 | 山东大学 | 一种靶向肿瘤干细胞的car-mφ体内外编辑制备方法以及其应用 |
CN116270974A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-06-23 | 湖南大学 | 一种组合物、阿柏西普递送系统和制备方法 |
CN117511851A (zh) * | 2024-01-03 | 2024-02-06 | 中国肉类食品综合研究中心 | 水凝胶支架在细胞培育肉制备中的应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202247855A (zh) | 2016-09-13 | 2022-12-16 | 美商愛力根公司 | 非蛋白梭菌毒素組成物 |
CN110818790A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-21 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种替莫瑞林的制备方法 |
CN113577014B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-03-24 | 广州图微科创生物科技有限公司 | 医疗器械、水凝胶及其制备方法与应用 |
CN114214280B (zh) * | 2021-12-20 | 2022-11-29 | 南开大学 | 一种利用自组装多肽衍生物水凝胶培养细胞球体的方法、一种细胞球体及其应用 |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5958877A (en) * | 1995-05-18 | 1999-09-28 | Wimalawansa; Sunil J. | Method for counteracting vasospasms, ischemia, renal failure, and treating male impotence using calcitonin gene related peptide |
US5998367A (en) * | 1991-03-08 | 1999-12-07 | Amylin Corporation | Pramlintide pro H-amylin salts and compositions |
US20050130900A1 (en) * | 2002-03-04 | 2005-06-16 | Jacques-Pierre Moreau | Sustained release drug formulations containing a carrier peptide |
US20050261179A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-11-24 | The Government Of The United States Of America | Vasoregulating compounds and methods of their use |
CN105079783A (zh) * | 2014-05-22 | 2015-11-25 | 清华大学深圳研究生院 | 药物组合物及其制备方法和用途 |
DE102015000363A1 (de) * | 2015-01-20 | 2016-07-21 | Emc Microcollections Gmbh | Neue modular funktionalisierbare Peptid-Hydrogele |
CN107412150A (zh) * | 2017-07-16 | 2017-12-01 | 常州大学 | 一种用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116925238A (zh) * | 2009-02-03 | 2023-10-24 | 阿穆尼克斯制药公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
WO2017139154A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Adepthera Llc | Dosing and use of long-acting clr/ramp agonists |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5998367A (en) * | 1991-03-08 | 1999-12-07 | Amylin Corporation | Pramlintide pro H-amylin salts and compositions |
US5958877A (en) * | 1995-05-18 | 1999-09-28 | Wimalawansa; Sunil J. | Method for counteracting vasospasms, ischemia, renal failure, and treating male impotence using calcitonin gene related peptide |
US20050130900A1 (en) * | 2002-03-04 | 2005-06-16 | Jacques-Pierre Moreau | Sustained release drug formulations containing a carrier peptide |
US20050261179A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-11-24 | The Government Of The United States Of America | Vasoregulating compounds and methods of their use |
CN105079783A (zh) * | 2014-05-22 | 2015-11-25 | 清华大学深圳研究生院 | 药物组合物及其制备方法和用途 |
DE102015000363A1 (de) * | 2015-01-20 | 2016-07-21 | Emc Microcollections Gmbh | Neue modular funktionalisierbare Peptid-Hydrogele |
CN107412150A (zh) * | 2017-07-16 | 2017-12-01 | 常州大学 | 一种用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114181284A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-03-15 | 成都赛恩贝外科学研究院 | 纳米短肽drf3在药物、nk细胞载体和生物医学的应用 |
CN115925975A (zh) * | 2022-08-03 | 2023-04-07 | 山东大学 | 一种靶向肿瘤干细胞的car-mφ体内外编辑制备方法以及其应用 |
CN116270974A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-06-23 | 湖南大学 | 一种组合物、阿柏西普递送系统和制备方法 |
CN116270974B (zh) * | 2023-03-09 | 2024-03-12 | 湖南大学 | 一种组合物、阿柏西普递送系统和制备方法 |
CN117511851A (zh) * | 2024-01-03 | 2024-02-06 | 中国肉类食品综合研究中心 | 水凝胶支架在细胞培育肉制备中的应用 |
CN117511851B (zh) * | 2024-01-03 | 2024-03-26 | 中国肉类食品综合研究中心 | 水凝胶支架在细胞培育肉制备中的应用 |
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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