KR20220132013A - 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 - Google Patents

안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220132013A
KR20220132013A KR1020227031629A KR20227031629A KR20220132013A KR 20220132013 A KR20220132013 A KR 20220132013A KR 1020227031629 A KR1020227031629 A KR 1020227031629A KR 20227031629 A KR20227031629 A KR 20227031629A KR 20220132013 A KR20220132013 A KR 20220132013A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
clostridial toxin
sites
trehalose
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020227031629A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102558892B1 (ko
Inventor
모리스 아비아드
바스 다니
에브게니 샬라에브
Original Assignee
알레간 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59974865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20220132013(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 알레간 인코포레이티드 filed Critical 알레간 인코포레이티드
Publication of KR20220132013A publication Critical patent/KR20220132013A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102558892B1 publication Critical patent/KR102558892B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

클로스트리듐 독소(Clostridial toxin) 활성 성분을 안정화시키는 약제학적 조성물이 기재된다. 본 조성물은 액체 또는 고체 조성물일 수 있으며, 계면활성제 및 산화방지제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 폴록사머 및 폴리소르베이트로부터 선택되는 계면활성제; 메티오닌, N-아세틸 시스테인, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 산화방지제; 및 예를 들어 트레할로스 및 수크로스로부터 선택되는 장성제(tonicity agent) 및/또는 동결건조 보호제(lyoprotector)를 포함한다.

Description

안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물{STABILIZED NON-PROTEIN CLOSTRIDIAL TOXIN COMPOSITIONS}
본 발명은 클로스트리듐 독소(clostridial toxin) 활성 성분 및 하나 이상의 비단백질 부형제를 포함하는 고체 및 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은, 적어도 하나의 활성 성분(예컨대, 클로스트리듐 독소)뿐만 아니라, 예를 들어 하나 이상의 부형제, 완충제, 담체, 안정화제, 방부제 및/또는 벌킹제(bulking agent)를 함유하고 원하는 진단 결과 또는 치료 효과를 달성하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 제형이다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 진단적 유용성, 치료적 유용성 및/또는 연구 유용성을 갖는다.
저장 안정성 및 취급 편의성을 위하여, 약제학적 조성물은 동결건조된(즉, 냉동 건조된) 또는 진공 건조된 분말로서 제형화될 수 있으며, 이는 환자에게 투여하기 전에 적합한 유체, 예컨대 식염수 또는 물로 재구성될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 단백질성 활성 성분을 함유할 수 있다. 불행하게도, 단백질 활성 성분은 안정화하기가(즉, 생물학적 활성의 손실이 최소화되는 상태로 유지되기가) 매우 어려울 수 있으며, 그럼으로써 사용 전의 약제학적 조성물의 제형화, 재구성(필요한 경우) 및 저장 동안의 단백질의 손실 및/또는 단백질 활성의 손실이 초래된다. 안정성 문제는 단백질 활성 성분의 표면 흡착, 물리적 불안정성, 예컨대 변성 또는 응집, 또는 화학적 불안정성, 예컨대 가교결합, 탈아미드화, 이성질화, 산화, 산성 또는 염기성 종의 형성, 마이야르(Maillard) 반응, 및 단편화로 인해 일어날 수 있다. 그러한 불안정성을 방지하기 위하여, 다양한 단백질-기반 부형제, 예컨대 알부민 및 젤라틴이 약제학적 조성물에 존재하는 단백질 활성 성분을 안정화시키는 데 사용되어 왔다.
불행하게도, 이들의 알려진 안정화 효과에도 불구하고, 약제학적 조성물에서의 단백질 부형제, 예컨대 알부민 또는 젤라틴의 사용에 상당한 결점이 존재한다. 예를 들어, 알부민 및 젤라틴은 고가이며 입수하기가 점점 더 어렵다. 더욱이, 알부민 및 젤라틴과 같은 혈액 산물 또는 동물 유래 산물은 환자에게 투여될 때, 환자가 혈액 매개성 병원체 또는 감염성 인자를 받아들이게 될 잠재적 위험에 처해지게 할 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물 중의 동물-유래 단백질 부형제의 존재가 약제학적 조성물 내로의 감염성 요소의 우연한 도입을 초래할 수 있는 가능성이 존재한다는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 인간 혈청 알부민의 사용은 프리온을 약제학적 조성물 내로 전달할 수 있는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 약제학적 조성물에 존재하는 단백질 활성 성분을 안정화시키는 데 사용될 수 있는 비단백질 부형제, 예컨대 안정화제, 동결보호제(cryo-protectant) 및 동결건조 보호제(lyo-protectant)와 같은 적합한 비단백질 부형제를 찾는 것이 바람직하다.
클로스트리듐 독소의 특유의 특성은 클로스트리듐 독소 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 적합한 비단백질 부형제의 선택을 추가로 제한하고 방해한다. 예를 들어, 클로스트리듐 독소는 평균 분자량이 대략 150 kDa인 큰 단백질이며, 크기를 대략 300 내지 900 kDa로 증가시키는 비독소 관련 단백질과 추가로 복합체화된다. 클로스트리듐 독소 복합체의 크기는 더 작고 덜 복잡한 단백질보다 그것을 훨씬 더 부서지기 쉽게 하고 불안정하게 하여, 클로스트리듐 독소 안정성이 유지되어야 하는 경우 제형화 및 취급에 있어서의 어려움을 악화시킨다. 따라서, 예를 들어 안정화제, 동결보호제 및 동결건조 보호제와 같은 비단백질 부형제의 사용은 독소를 변성시키거나, 단편화하거나 또는 달리 불활성화시키지 않거나 또는 독소 복합체에 존재하는 비독소 관련 단백질의 해리를 야기하는 방식으로 클로스트리듐 독소 활성 성분과 상호작용할 수 있어야 한다.
클로스트리듐 독소 활성 성분과 관련된 다른 문제는 제형화 공정의 모든 단계에서 필요한 이례적인 안전성, 정밀도, 및 정확도이다. 따라서, 비단백질 부형제는, 이미 극도로 엄격한 요건을 악화시키지 않도록, 그 자체가 독성이어서는 안 되거나 취급상 어려움이 없어야 한다.
클로스트리듐 독소 활성 성분과 연관된 또 다른 어려움은 매우 낮은 양의 클로스트리듐 독소가 약제학적 조성물에 사용된다는 것이다. 일반적으로 효소와 마찬가지로, 클로스트리듐 독소의 생물학적 활성은, 적어도 부분적으로, 그들의 3차원 입체구조에 의존적이다. 따라서, 클로스트리듐 독소는 열, 다양한 화학물질, 표면 신장, 및 표면 건조에 의해 해독된다. 추가적으로, 공지된 배양, 발효 및 정제 방법에 의해 얻어진 클로스트리듐 독소 복합체를 약제학적 조성물에 사용되는 훨씬 더 낮은 농도로 희석시키면 독소의 급속한 불활성화를 초래하는 것으로 알려져 있다. 약제학적 조성물에 사용되는 매우 낮은 양의 클로스트리듐 독소 활성 성분은, 이러한 활성 성분을, 예를 들어 실험실 유리제품, 용기의 표면에, 약제학적 조성물이 재구성되는 바이알에, 그리고 약제학적 조성물을 주입하는 데 사용되는 주사기의 내부 표면에 대한 흡착에 매우 취약하게 만든다. 표면에 대한 클로스트리듐 독소 활성 성분의 그러한 흡착은 활성 성분의 손실 및 나머지 클로스트리듐 독소 활성 성분의 변성으로 이어질 수 있으며, 이들 둘 모두는 약제학적 조성물에 존재하는 활성 성분의 총 활성을 감소시킨다. 따라서, 예를 들어 안정화제, 동결보호제 및 동결건조 보호제와 같은 비단백질 부형제의 사용은 표면에 대한 클로스트리듐 독소 활성 성분의 흡착을 방지하기 위한 표면 차단제로서 작용할 수 있어야 한다.
클로스트리듐 독소 활성 성분과 연관된 또 다른 문제는 복잡한 형성과 관련된 pH-민감성이다. 예를 들어, 900 kDa BoNT/A 복합체는 pH 3.5 내지 6.8의 묽은 수용액 중에 가용성인 것으로 알려져 있다. 그러나, 약 7 초과의 pH에서, 비독성 관련 단백질은 150 kDa 신경독소로부터 해리되어, 독성의 손실을 초래하는데, 이는 특히 pH가 pH 8.0을 초과하여 상승함에 따라 그러하다. 문헌[Edward J. Schantz et al., pp. 44-45, Preparation and characterization of botulinum toxin type A for human treatment, in Jankovic, J., et al., Therapy with Botulinum Toxin (Marcel Dekker, Inc., 1994)]을 참조한다. 비독성 관련 단백질은 독성이 좌우되는 2차 및 3차 구조를 보존하거나 안정화시키는 데 도움이 되는 것으로 여겨지기 때문에, 이들 단백질의 해리는 더욱 불안정한 클로스트리듐 독소 활성 성분을 초래한다. 따라서, 클로스트리듐 독소 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 비단백질 부형제는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 활성을 유지하는 데 필요한 pH 수준의 한계 내에서 작동할 수 있어야 한다.
따라서, 필요한 것은 클로스트리듐 독소 활성 성분(예컨대, 보툴리눔 독소)이 비단백질 부형제에 의해 안정화된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물이다. 본 발명은 고체 및 액체 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 고체 또는 액체 약제학적 조성물에는 클로스트리듐 독소 활성 성분을 안정화시키도록 기능하는 하나 이상의 비단백질 부형제가 존재한다.
일 태양에서, 클로스트리듐 독소 활성 성분, 장성제(tonicity agent), 계면활성제 및 산화방지제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 트레할로스를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 염화나트륨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 폴록사머 188 및/또는 폴리소르베이트 20을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 산화방지제는 L-메티오닌, N-아세틸-시스테인, 및/또는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 나트륨 염(EDTA) 또는 EDTA 유사체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 완충제는 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 pH가 5 내지 7이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 액체 제형이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고체 제형이다.
일 태양에서, 본 발명은 클로스트리듐 독소 유도체, 트레할로스, 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20, 및 L-메티오닌 또는 N-아세틸-시스테인(NAC)을 포함하는 액체 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 EDTA 또는 EDTA 유사체를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물의 pH는 5 내지 7의 범위이다. 일부 실시 형태에서, L-메티오닌의 상대 중량은 약 0.1% 내지 약 0.3%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, NAC의 상대 중량은 약 0.1% 내지 약 0.5%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, EDTA의 상대 중량은 약 0.01% 내지 약 0.05%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 트레할로스의 상대 중량은 약 1.0 내지 약 10%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 폴록사머 188의 상대 중량은 약 2% 내지 약 5%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 폴리소르베이트 20의 상대 중량은 약 0.02% 내지 약 0.06%의 범위이다.
다른 태양에서, 본 발명은 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20, NAC 및 EDTA 또는 EDTA 유사체를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공한다. 대안적인 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴록사머 188 및 L-메티오닌을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 히스티딘 완충제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, L-메티오닌의 상대 중량은 약 0.1% 내지 약 0.3%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, NAC의 상대 중량은 약 0.01% 내지 약 0.05%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, EDTA의 상대 중량은 약 0.01% 내지 약 0.05%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 트레할로스의 상대 중량은 약 1.0 내지 약 10%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 폴록사머 188의 상대 중량은 약 0.5% 내지 약 5%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 폴리소르베이트 20의 상대 중량은 약 0.02% 내지 약 0.06%의 범위이다.
본 발명의 소정 조성물은 클로스트리듐 독소 유도체, 이당류, 계면활성제 및 산화방지제를 포함하는 안정한 액체 또는 고체 약제학적 조성물을 제공한다.
소정 실시 형태는 또한 본 발명의 태양에 따라 제공된 조성물을 사용하여, 예를 들어 우울증, 두통(예컨대, 편두통, 긴장성 두통 등), 통증, 다한증, 근육 경직, 경부 근긴장이상증, 안검연축, 과활동성 방광(신경원성 배뇨근 과활동성, 및 특발성 과활동성 방광), 피부 질환(예를 들어, 주름, 울퉁불퉁함, 함몰 등을 포함함)을 비롯한 다양한 질병, 장애, 및 질환의 치료 방법을 제공한다. 실시 형태는, 예를 들어 주사(예컨대, 근육내, 피내, 피하 등), 점적주입(instillation), 정맥내, 경피, 및 국소 투여를 비롯한 다양한 투여 기법을 포함할 수 있다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기에 기재된 단어 또는 용어는 하기의 정의를 갖는다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지(즉, 측정 시스템의 제한사항)에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 관행에 따라, 1 또는 1 초과 표준 편차 이내임을 의미할 수 있다. 특정 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되어 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용 오차 범위 이내임을 의미한다.
"투여" 또는 "투여하기 위하여"는 약제학적 조성물을 대상체에게 제공하거나(즉, 투여하거나), 또는 대안적으로 대상체가 약제학적 조성물을 제공받는 단계를 의미한다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 다양한 방법에 의해 국부 투여될 수 있다. 예를 들어, 근육내, 진피내, 피하 투여, 경막내 투여, 복막내 투여, 국소(경피), 점적주입, 및 이식(예를 들어, 중합체 이식물 또는 미니삼투압(miniosmotic) 펌프와 같은 저속-방출 장치의 이식)은 모두 적절한 투여 경로일 수 있다.
"경감시키는"은 통증의 발생, 두통의 발생, 또는 임의의 증상의 발생 또는 질환 또는 장애의 원인의 발생의 감소를 의미한다. 따라서, '경감시키는'은 약간의 감소, 상당한 감소, 완전에 가까운 감소, 및 완전한 감소를 포함한다.
"동물 단백질 무함유"는 혈액 유래, 혈액 풀링(blood pooled) 및 다른 동물 유래 산물 또는 화합물의 부재를 의미한다. "동물"은 포유류(예컨대, 인간), 조류, 파충류, 어류, 곤충, 거미 또는 다른 동물종을 의미한다. "동물"은 미생물, 예컨대 세균은 배제한다. 따라서, 동물 단백질 무함유 약제학적 조성물은 보툴리눔 신경독소를 포함할 수 있다. 예를 들어, "동물 단백질 무함유" 약제학적 조성물은 혈청 유래 알부민, 젤라틴 및 다른 동물 유래 단백질, 예컨대 면역글로불린이 실질적으로 없거나 본질적으로 없거나 또는 완전히 없는 약제학적 조성물을 의미한다. 동물 단백질 무함유 약제학적 조성물의 예는 (활성 성분으로서의) 보툴리눔 독소 및 안정화제 또는 부형제로서의 적합한 다당류를 포함하거나 이로 이루어진 약제학적 조성물이다.
"생물학적 활성"은 생물체에 대한 약물의 유익한 또는 유해한 효과를 기술한다. 약물이 복합 화학 혼합물인 경우, 이러한 활성은 물질의 활성 성분에 의해 발휘되지만, 다른 성분들에 의해 변형될 수 있다. 생물학적 활성은 생체내(in vivo) LD50 또는 ED50 검정에 의해, 또는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20100203559호 및 미국 특허 출원 공개 제20100233802호에 기재된 바와 같은 세포-기반 효력(potency) 검정과 같은 시험관내(in vitro) 검정을 통해 효력으로서 또는 독성으로서 평가될 수 있다.
"보툴리눔 독소"는 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성되는 신경독소뿐만 아니라, 비-클로스트리듐 종에 의해 재조합적으로 제조된 보툴리눔 독소(또는 그의 경쇄 또는 중쇄)를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "보툴리눔 독소"는 A형, B형, C형, D형, E형, F형 및 G형 보툴리눔 독소 혈청형, 및 이들의 아형 및 이들의 임의의 다른 유형의 아형, 또는, 각각의 경우에, 전술된 것들 중 임의의 것의 임의의 재조작된 단백질, 유사체, 유도체, 상동체, 부분, 하위-부분, 변이체, 또는 버전을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "보툴리눔 독소"는 또한 "변형된 보툴리눔 독소"를 포함한다. 추가로 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체(예를 들어, 300, 600 및 900 kDa 복합체)뿐만 아니라, 복합 단백질과 회합되지 않은 보툴리눔 독소의 신경독성 성분(150 kDa)을 포함한다.
"클로스트리듐 독소"는 전체 세포 기전을 실행할 수 있는 클로스트리듐 독소 균주에 의해 생성되는 임의의 독소를 지칭하는데, 상기 세포 기전에 의해 클로스트리듐 독소는 세포를 중독시키고, 상기 세포 기전은, 저친화성 또는 고친화성 클로스트리듐 독소 수용체에 대한 클로스트리듐 독소의 결합, 독소/수용체 복합체의 내재화, 세포질 내로의 클로스트리듐 독소 경쇄의 전위 및 클로스트리듐 독소 기질의 효소적 변형을 포함한다. 클로스트리듐 독소의 비제한적인 예에는 보툴리눔 독소, 예컨대 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, 테타누스 독소(Tetanus toxin, TeNT), 바라티이 독소(Baratii toxin, BaNT), 및 부티리쿰 독소(Butyricum toxin, BuNT)가 포함된다. 신경독소가 아닌 BoNT/C2 세포독소 및 BoNT/C3 세포독소는 용어 "클로스트리듐 독소"로부터 배제된다. 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소는, 제한 없이, 천연 발생 클로스트리듐 독소 변이체, 예컨대 클로스트리듐 독소 아이소형(isoform) 및 클로스트리듐 독소 아형(subtype); 천연 비발생 클로스트리듐 독소 변이체, 예컨대 보존성 클로스트리듐 독소 변이체, 비보존성 클로스트리듐 독소 변이체, 클로스트리듐 독소 키메라 변이체 및 이들의 활성 클로스트리듐 독소 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소는 또한 클로스트리듐 독소 복합체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "클로스트리듐 독소 복합체"는 클로스트리듐 독소 및 비독소 관련 단백질(NAP)을 포함하는 복합체, 예컨대 보툴리눔 독소 복합체, 테타누스 독소 복합체, 바라티이 독소 복합체, 및 부티리쿰 독소 복합체를 지칭한다. 클로스트리듐 독소 복합체의 비제한적인 예에는 클로스트리듐 보툴리눔에 의해 생성된 것들, 예컨대 900 kDa BoNT/A 복합체, 500 kDa BoNT/A 복합체, 300 kDa BoNT/A 복합체, 500 kDa BoNT/B 복합체, 500 kDa BoNT/C1 복합체, 500 kDa BoNT/D 복합체, 300 kDa BoNT/D 복합체, 300 kDa BoNT/E 복합체, 및 300 kDa BoNT/F 복합체가 포함된다.
"클로스트리듐 독소 활성 성분"은 대상체 또는 환자에게 투여 시에 또는 투여 후에 효과를 발휘하는 클로스트리듐 독소의 임의의 부분을 함유하는 분자를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "클로스트리듐 독소 활성 성분"은 대략 150 kDa 클로스트리듐 독소 및 비독소 관련 단백질(NAP)로 총칭되는 다른 단백질을 포함하는 클로스트리듐 독소 복합체, 대략 150 kDa 클로스트리듐 독소 단독, 또는 변형된 클로스트리듐 독소, 예컨대 재표적화된 클로스트리듐 독소를 포함한다.
"변형성"은 미용적, 물리적 또는 기능적 불규칙성, 결함, 비정상, 불완전성, 기형, 함몰, 또는 왜곡을 의미한다.
생물학적으로 활성인 성분에 적용될 때, "유효량"은 대상체에서 원하는 변화를 달성하기에 대체로 충분한 성분의 양을 의미한다. 예를 들어, 원하는 효과가 자가면역 장애 증상의 감소인 경우, 성분의 유효량은, 상당한 독성을 가져오지 않고서, 자가면역 장애 증상의 적어도 실질적인 감소를 야기하는 양이다.
클로스트리듐 독소 조성물에 첨가되는 부형제 또는 부형제들의 특정 배합물의 양과 관련하여 사용될 때, "유효량"은 클로스트리듐 독소 활성 성분의 원하는 초기 회복 효력(initial recovered potency)을 달성하는 데 필요한 각각의 부형제의 양을 지칭한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 부형제 또는 부형제들의 배합물의 유효량은, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%의 초기 회복 효력을 가져온다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효 농도는, 치료되는 질환(aliment)과 관련된 증상을, 예를 들어 최대 10%, 최대 20%, 최대 30%, 최대 40%, 최대 50%, 최대 60%, 최대 70%, 최대 80%, 최대 90% 또는 최대 100%만큼 감소시킨다.
"중쇄"는 보툴리눔 신경독소의 중쇄를 의미한다. 이것은 약 100 kDa의 분자량을 가지며, H 사슬 또는 H로서 지칭될 수 있다.
HC는 보툴리눔 신경독소의 H 사슬의 카르복실 말단 세그먼트와 대략 동등한, 상기 H 사슬로부터 유래된 단편(약 50 kDa), 또는 온전한 H 사슬 내의 그 단편에 상응하는 부분을 의미한다. 이것은 면역원성이고, 운동 신경에 대한 고친화성 시냅스전 결합에 관여하는 천연 또는 야생형 보툴리눔 신경독소의 부분을 함유하는 것으로 여겨진다.
HN은 보툴리눔 신경독소의 H 사슬의 아미노 말단 세그먼트와 대략 동등한, 상기 H 사슬로부터 유래된 단편(약 50 kDa), 또는 온전한 H 사슬 내의 그 단편에 상응하는 부분을 의미한다. 이것은 세포내 엔도솜 막을 가로지르는 L 사슬의 전위에 관여하는 천연 또는 야생형 보툴리눔 신경독소의 부분을 함유하는 것으로 여겨진다.
"경쇄"는 클로스트리듐 신경독소의 경쇄를 의미한다. 이것은 약 50 kDa의 분자량을 가지며, L 사슬, L로서, 또는 보툴리눔 신경독소의 단백질 분해 도메인(아미노산 서열)으로 지칭될 수 있다.
LHN 또는 L-HN은 HN 도메인에 결합된, L 사슬 또는 이의 기능적 단편을 함유하는 클로스트리듐 신경독소로부터 유래된 단편을 의미한다. HC 도메인을 제거하거나 변형시키도록 하기 위하여, 이것은 단백질 가수분해에 의해 온전한 클로스트리듐 신경독소로부터 얻어질 수 있다.
"이식물"은 제어 방출(예를 들어, 펄스식(pulsatile) 또는 연속식) 조성물 또는 약물 전달 시스템을 의미한다. 이식물은, 예를 들어, 인체 내로 주사, 삽입 또는 이식될 수 있다.
"국부 투여"는, 예를 들어 근육내 또는 진피내 또는 진피하 주사 또는 국소 투여를 통해, 의약품의 생물학적 효과가 요구되는 동물 신체 상 또는 내의 부위에 또는 그 부근에 의약품을 직접 투여하는 것을 의미한다. 국부 투여는 전신 투여 경로, 예컨대 정맥내 또는 경구 투여를 제외한다. 국소 투여는 국부 투여의 한 유형으로서, 여기서는 약제학적 작용제가 환자의 피부에 적용된다.
"변형된 보툴리눔 독소"는 천연 보툴리눔 독소와 대비하여 아미노산 중 적어도 하나가 결실, 변형, 또는 대체된 보툴리눔 독소를 의미한다. 추가적으로, 변형된 보툴리눔 독소는 재조합적으로 생성된 신경독소, 또는 재조합적으로 제조된 신경독소의 유도체 또는 단편일 수 있다. 변형된 보툴리눔 독소는 천연 보툴리눔 독소의 적어도 하나의 생물학적 활성, 예컨대 보툴리눔 독소 수용체에 결합하는 능력, 또는 뉴런으로부터의 신경전달물질 방출을 억제하는 능력을 보유한다. 변형된 보툴리눔 독소의 한 예는 보툴리눔 독소 혈청형(예컨대, 혈청형 A)으로부터의 경쇄, 및 상이한 보툴리눔 독소 혈청형(예컨대, 혈청형 B)으로부터의 중쇄를 갖는 보툴리눔 독소이다. 변형된 보툴리눔 독소의 다른 예는 신경전달물질, 예컨대 물질 P에 결합된 보툴리눔 독소이다.
"돌연변이"는 천연 발생 단백질 또는 핵산 서열의 구조적 변형을 의미한다. 예를 들어, 핵산 돌연변이의 경우, 돌연변이는 DNA 서열 내의 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 단백질 서열 돌연변이의 경우, 돌연변이는 단백질 서열 내의 하나 이상의 아미노산의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 예를 들어, 단백질 서열을 포함하는 특정 아미노산이 다른 아미노산, 예를 들어 아미노산 알라닌, 아스파르긴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 티로신 또는 임의의 다른 천연 또는 천연 비발생 아미노산 또는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산으로 치환될 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 DNA 서열에 대한 돌연변이의 결과일 수 있으며, 이때 DNA 서열은 전사될 때, 그리고 생성된 mRNA가 전사될 때, 돌연변이된 단백질 서열을 생성한다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 또한, 원하는 돌연변이를 함유하는 펩티드 서열을 원하는 단백질 서열에 융합시킴으로써 생성될 수 있다.
"환자"는 의학적 또는 수의학적 케어를 제공받고 있는 인간 또는 비인간 대상체를 의미한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물은 임의의 동물, 예컨대 포유류 등을 치료하는 데 사용될 수 있다.
"말초 투여하는" 또는 "말초 투여"는 진피하, 진피내, 경피, 또는 피하 투여를 의미하지만, 근육내 투여는 배제한다. "말초"는 진피하 위치를 의미하고, 내장 부위는 배제한다.
"약제학적 조성물"은 활성 약제학적 성분, 예컨대 클로스트리듐 독소 활성 성분, 예컨대 보툴리눔 독소, 및 적어도 하나의 추가 성분, 예컨대 안정화제 또는 부형제 등을 포함하는 조성물을 의미한다. 따라서, 약제학적 조성물은 대상체, 예컨대 인간 환자에 대한 진단적 또는 치료적 투여에 적합한 제형이다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 동결건조 또는 진공 건조된 상태로 존재할 수 있거나, 동결건조 또는 진공 건조된 약제학적 조성물의 재구성 후에 형성된 용액일 수 있거나, 또는 재구성을 필요로 하지 않는 용액 또는 고체로서 존재할 수 있다.
"약리학적으로 허용되는 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이며, 포유동물에게 투여될 때 장기간 또는 영구적으로 해로운 효과를 실질적으로 갖지 않으며, 예를 들어 안정화제, 벌킹제, 동결보호제, 동결건조 보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제, 또는 보조제와 같은 화합물을 포함한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되거나, 활성 성분을 희석시키거나 봉입할 수 있게 하며, 고체, 반고체 또는 액체 작용제일 수 있다. 클로스트리듐 독소 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있음이 또한 고려된다. 임의의 약리학적으로 허용되는 부형제가 클로스트리듐 독소 활성 성분과 불상용성이 아닌 한, 약제학적으로 허용되는 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 약리학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예는, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)]; 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams Wilkins, 20th ed. 2000)]; 문헌[Goodman Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
약제학적 조성물의 구성 성분은 단일 조성물(즉, 임의의 필요한 재구성 유체를 제외한, 모든 구성 성분이 약제학적 조성물의 초기 배합 시에 존재함) 형태로 포함될 수 있거나, 또는 2-성분 시스템, 예를 들어 재구성 비히클로 재구성되는 진공-건조된 조성물로서 포함될 수 있는데, 이때 재구성 비히클은, 예를 들어 약제학적 조성물의 초기 배합 시에 존재하지 않는 성분을 함유할 수 있다. 2-성분 시스템은 2-성분 시스템의 제1 성분과 장기 보관 저장에 있어서 충분히 상용적이지 못한 성분의 혼입을 가능하게 하는 것을 비롯한 몇몇 이익을 제공할 수 있다. 예를 들어, 재구성 비히클은 방부제를 포함할 수 있는데, 방부제는 사용 기간 동안, 예를 들어 1주의 냉장 저장 동안 미생물 성장에 대한 충분한 보호를 제공하지만, 2년간의 냉동기 저장 기간 동안에는 존재하지 않는데, 이 시간 동안에는 그것이 독소를 분해시킬 수 있다. 장기간 동안 보툴리눔 독소 또는 다른 성분과 상용성이 아닐 수 있는 다른 성분이 이러한 방식으로 혼입될 수 있으며; 즉, 대략적인 사용 시점에서 제2 비히클 중에(예를 들어, 재구성 비히클 중에) 첨가될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 방부제, 예컨대 벤질 알코올, 벤조산, 페놀, 파라벤 및 소르브산을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 부형제, 예컨대 표면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화 및 붕해제; 결합제 윤활제; 방부제; 생리적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산 또는 습윤제; 유화제, 점활제; 완충제; 염; 증점제; 충전제; 산화방지제; 안정화제; 및 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 기재된 약제학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질 및 기타 성분을 포함할 수 있다.
"장성제"는 등장성을 제공하기 위하여 제형 내에 포함되는 저분자량 부형제를 의미한다. 이당류, 예컨대 트레할로스 또는 수크로스, 폴리알코올, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 단당류, 예컨대 글루코스, 및 염, 예컨대 염화나트륨이 장성제로서의 역할을 할 수 있다.
"다당류"는 2개 초과의 당류 분자 단량체들의 중합체를 의미한다. 단량체는 동일하거나 상이할 수 있다.
"안정화 작용제", "안정화제" 또는 "안정제"는 안정화되지 않은 조성물에 비해 약제학적 조성물의 효력이 증가되도록 클로스트리듐 독소 활성 성분을 안정화시키도록 작용하는 물질을 의미한다.
"안정화제"는 부형제를 포함할 수 있으며, 단백질 및 비단백질 분자를 포함할 수 있다.
"치료적 제형"은 장애 또는 질병, 예컨대 말초 근육의 과항진(즉, 경직)을 특징으로 하는 장애 또는 질병을 치료하고, 그럼으로써 이를 경감시키는 데 사용될 수 있는 제형을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "TEM"은 "표적화된 세포외유출 조절인자(Targeted Exocytosis Modulator)" 또는 "재표적화된 엔도펩티다제"와 동의어이다. 일반적으로, TEM은 클로스트리듐 독소 경쇄로부터의 효소 도메인, 클로스트리듐 독소 중쇄로부터의 전위 도메인, 및 표적화 도메인을 포함한다. TEM의 표적화 도메인은 분자가 천연 발생 클로스트리듐 독소에 의해 이용되는 천연 클로스트리듐 독소 수용체 이외의 수용체를 표적으로 하는 변경된 세포 표적화 능력을 제공한다. 이러한 재표적화된 능력은 클로스트리듐 독소의 천연-발생 결합 도메인을 비-클로스트리듐 독소 수용체에 대해 결합 활성을 갖는 표적화 도메인으로 대체함으로써 달성된다. 비-클로스트리듐 독소 수용체에 결합하지만, TEM은 세포질 내로의 TEM/수용체 복합체의 내재화, 소포막 및 이사슬(di-chain) 분자 내에의 기공 형성, 세포질 내로의 효소 도메인의 전위, 및 표적 세포의 SNARE 복합체의 성분에 대한 단백질 분해 효과의 발휘를 비롯한 중독 과정의 나머지 모든 다른 단계를 거친다.
"국소 투여"는 신경독소의 전신 투여를 배제한다. 다시 말하면, 그리고 통상적인 치료적 경피 방법과는 달리, 보툴리눔 독소의 국소 투여는 상당량의, 예컨대 대부분의 신경독소가 환자의 순환계 내로 지나가게 하지 않는다.
"치료하는"은, 예를 들어 주름, 경직, 우울증, 통증(예컨대, 두통), 방광 과활동성 등과 같은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 경감시키는 것(또는 제거하는 것)을 의미한다.
"변이체"는 야생형 보툴리눔 독소와 대비하여 적어도 하나의 아미노산의 대체, 변형, 부가 또는 결실에 의해 변형된, 야생형 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 또는 G와 같은 클로스트리듐 신경독소를 의미하며, 이는 표적 세포에 의해 인식되고, 표적 세포에 의해 내재화되고, 표적 세포 내의 SNARE(SNAP(가용성 NSF 부착 단백질) 수용체) 단백질을 촉매적으로 절단한다.
변이체 신경독소 성분의 예는 하나 이상의 아미노산이 치환, 변형, 결실 및/또는 부가된 보툴리눔 독소의 변이체 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 변이체 경쇄는 세포외유출, 예를 들어 신경전달물질 소포의 방출을 방지하는 능력이 동일하거나 더 우수할 수 있다. 추가적으로, 변이체의 생물학적 효과는 모 화학적 실체(parent chemical entity)와 대비하여 감소될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열이 제거된 보툴리눔 독소 A형의 변이체 경쇄는 모(또는 천연) 보툴리눔 독소 A형의 경쇄보다 더 짧은 생물학적 지속성을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 소정 실시 형태는 클로스트리듐 독소 활성 성분, 예컨대 보툴리눔 독소, 이당류, 계면활성제 및 산화방지제를 포함하는(또는 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진) 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 클로스트리듐 독소 활성 성분을 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "클로스트리듐 독소 활성 성분"은 치료적 유효 농도의 클로스트리듐 독소 활성 성분, 예컨대 클로스트리듐 독소 복합체, 클로스트리듐 독소, 변형된 클로스트리듐 독소, 또는 재표적화된 클로스트리듐 독소를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효 농도"는 "치료적 유효량", "유효량", "유효 용량", 및 "치료적 유효 용량"과 동의어이며, 원하는 치료적 효과를 달성하는 데 필요한 클로스트리듐 독소 활성 성분의 최소한의 용량을 지칭하고, 치료되는 질환과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 용량을 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효 농도는, 치료되는 질환과 관련된 증상을, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%만큼 감소시킨다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효 농도는, 치료되는 질환과 관련된 증상을, 예를 들어 최대 10%, 최대 20%, 최대 30%, 최대 40%, 최대 50%, 최대 60%, 최대 70%, 최대 80%, 최대 90% 또는 최대 100%만큼 감소시킨다.
임의의 양의 클로스트리듐 독소 활성 성분이 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 첨가될 수 있는 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 회복가능하다는 조건에서이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 적어도 0.1 U/ml, 적어도 1.0 U/ml, 적어도 10 U/ml, 적어도 50 U/ml, 적어도 100 U/ml, 적어도 200 U/ml, 또는 적어도 1000 U/ml이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 최대 0.1 U/ml, 최대 1.0 U/ml, 최대 10 U/ml, 최대 50 U/ml, 최대 100 U/ml, 최대 200 U/ml, 또는 최대 1000 U/ml이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 0.1 U/ml 내지 약 1000 U/ml, 또는 약 1.0 U/ml 내지 약 1000 U/ml이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 0.001 U/ml 내지 약 100 U/ml, 약 0.01 U/ml 내지 약 100 U/ml, 약 0.1 U/ml 내지 약 100 U/ml, 또는 약 1.0 U/ml 내지 약 100 U/ml이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단위" 또는 "U"는 LD50 용량을 지칭하는데, 이는, 클로스트리듐 독소, 클로스트리듐 독소 복합체 또는 변형된 클로스트리듐 독소를 주사한 마우스의 50%를 사멸시키는 클로스트리듐 독소, 클로스트리듐 독소 복합체 또는 변형된 클로스트리듐 독소의 양으로서 정의된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 언급된 항목, 수치, 백분율, 또는 기간의 값을 수식할 때의 용어 "약"은 언급된 항목, 백분율, 파라미터, 또는 기간의 값의 ± 10%의 범위를 지칭한다.
이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 적어도 1.0 pg, 적어도 10 pg, 적어도 100 pg, 적어도 1.0 ng, 적어도 10 ng, 적어도 100 ng, 적어도 1.0 ㎍, 적어도 10 ㎍, 적어도 100 ㎍, 또는 적어도 1.0 mg이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 최대 1.0 pg, 최대 10 pg, 최대 100 pg, 최대 1.0 ng, 최대 10 ng, 최대 100 ng, 최대 1.0 ㎍, 최대 10 ㎍, 최대 100 ㎍, 또는 최대 1.0 mg이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 1.0 pg 내지 약 10 ㎍, 약 10 pg 내지 약 10 ㎍, 약 100 pg 내지 약 10 ㎍, 약 1.0 ng 내지 약 10 ㎍, 약 10 ng 내지 약 10 ㎍, 또는 약 100 ng 내지 약 10 ㎍이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 1.0 pg 내지 약 1.0 ㎍, 약 10 pg 내지 약 1.0 ㎍, 약 100 pg 내지 약 1.0 ㎍, 약 1.0 ng 내지 약 1.0 ㎍, 약 10 ng 내지 약 1.0 ㎍, 또는 약 100 ng 내지 약 1.0 ㎍이다. 이러한 실시 형태의 추가의 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 1.0 pg 내지 약 5.0 ㎍, 약 10 pg 내지 약 5.0 ㎍, 약 100 pg 내지 약 5.0 ㎍, 약 1.0 ng 내지 약 5.0 ㎍, 약 10 ng 내지 약 5.0 ㎍, 또는 약 100 ng 내지 약 5.0 ㎍이다. 이러한 실시 형태의 추가의 태양에서, 제형에 첨가되는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 양은 약 1.0 pg 내지 약 10 ㎍, 약 10 pg 내지 약 10 ㎍, 약 100 pg 내지 약 10 ㎍, 약 1.0 ng 내지 약 10 ㎍, 약 10 ng 내지 약 10 ㎍, 또는 약 100 ng 내지 약 10 ㎍이다.
이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, TeNT, BaNT, 또는 BuNT를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 클로스트리듐 독소 활성 성분으로서 클로스트리듐 독소 변이체를 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 천연 발생 클로스트리듐 독소 변이체 또는 천연 비발생 클로스트리듐 독소 변이체를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 BoNT/A 변이체, BoNT/B 변이체, BoNT/C1 변이체, BoNT/D 변이체, BoNT/E 변이체, BoNT/F 변이체, BoNT/G 변이체, TeNT 변이체, BaNT 변이체, 또는 BuNT 변이체를 포함하며, 상기 변이체는 천연 발생 변이체 또는 천연 비발생 변이체 중 어느 하나이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 클로스트리듐 독소 활성 성분으로서 클로스트리듐 독소 복합체를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "클로스트리듐 독소 복합체"는 클로스트리듐 독소 및 관련 NAP를 포함하는 복합체, 예컨대 보툴리눔 독소 복합체, 테타누스 독소 복합체, 바라티이 독소 복합체, 및 부티리쿰 독소 복합체를 지칭한다. 클로스트리듐 독소 복합체의 비제한적인 예에는 클로스트리듐 보툴리눔에 의해 생성된 것들, 예컨대 900 kDa BoNT/A 복합체, 500 kDa BoNT/A 복합체, 300 kDa BoNT/A 복합체, 500 kDa BoNT/B 복합체, 500 kDa BoNT/C1 복합체, 500 kDa BoNT/D 복합체, 300 kDa BoNT/D 복합체, 300 kDa BoNT/E 복합체, 및 300 kDa BoNT/F 복합체가 포함된다. 클로스트리듐 독소 복합체는 문헌[Schantz, 상기 참조, (1992)]; 문헌[Hui Xiang et al., Animal Product Free System and Process for Purifying a Botulinum Toxin, 미국 특허 제7,354,740호]에 기재된 방법을 사용하여 정제될 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 클로스트리듐 독소 복합체는, 예를 들어 List Biological Laboratories, Inc.(미국 캘리포니아주 캠벨 소재), CAMR(Centre for Applied Microbiology and Research, 영국 포턴 다운 소재), Wako(일본 오사카 소재), 및 Sigma Chemicals(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 비단백질 부형제를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비단백질 부형제"는 적어도 15개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드가 아닌 임의의 부형제를 지칭한다. 임의의 비단백질 부형제가 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 비단백질 부형제를 사용하여 회복된다는 조건에서이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 당(sugar)을 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "당"은 1 내지 10개의 단당류 단위, 예를 들어 단당류, 이당류, 삼당류, 및 4 내지 10개의 단당류 단위를 포함하는 올리고당을 포함하는 화합물을 지칭한다. 임의의 당이 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 당을 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 단당류는 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 폴리하이드록시 알데하이드 또는 폴리하이드록시 케톤이며, 이에는 알도스, 다이알도스, 알도케토스, 케토스 및 다이케토스뿐만 아니라, 환형 형태, 데옥시 당 및 아미노 당, 및 이들의 유도체를 포함하되, 단 이는, 모 단당류가 (잠재적인) 카르보닐 기를 갖는다는 조건에서이다. 단당류는 트라이오스, 예컨대 글리세르알데하이드 및 다이하이드록시아세톤; 테트로스, 예컨대 에리트로스, 에리트룰로스 및 트레오스; 펜토스, 예컨대 아라비노스, 릭소스, 리보스, 리불로스, 자일로스, 자일룰로스; 헥소스, 예컨대 알로스, 알트로스, 프룩토스, 푸코스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 이도스, 만노스, 사이코스, 람노스, 소르보스, 타가토스, 탈로스 및 트레할로스; 헵토스, 예컨대 세도헵툴로스 및 만노헵툴로스; 옥토스, 예컨대 옥툴로스 및 2-케토-3-데옥시-만노-옥토네이트; 노노스, 예컨대 시알로스; 및 데코스를 포함한다. 올리고당은 적어도 2개의 단당류 단위가 글리코시드 결합에 의해 연결된 화합물이다. 단위의 개수에 따라, 이들은 이당류, 삼당류, 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류, 구당류, 십당류 등으로 불린다. 올리고당은 비분지형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 일반적인 이당류는, 제한 없이, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 코지비오스, 라미나리비오스, 만노비오스, 멜리비오스, 니게로스, 루티노스, 및 자일로비오스를 포함한다. 일반적인 삼당류는, 제한 없이, 라피노스, 아카르보스, 말토트리오스, 및 멜레지토스를 포함한다. 당 부형제의 특정 용도의 다른 비제한적인 예는, 예를 들어 문헌[Ansel, 상기 참조, (1999)]; 문헌[Gennaro, 상기 참조, (2000)]; 문헌[Hardman, 상기 참조, (2001)]; 및 문헌[Rowe, 상기 참조, (2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 당을 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 단당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 이당류, 삼당류, 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류, 구당류, 또는 십당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 2 내지 10개의 단당류 단위를 포함하는 올리고당을 포함한다.
임의의 양의 당이 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 당의 양을 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 당의 양은 약 0.1% (w/w), 약 0.5% (w/w), 약 1.0% (w/w), 약 1.5% (w/w), 약 2.0% (w/w), 약 2.5% (w/w), 약 3.0% (w/w), 약 3.5% (w/w), 약 4.0% (w/w), 약 4.5% (w/w), 약 5.0% (w/w), 약 5.5% (w/w), 약 6.0% (w/w), 약 6.5% (w/w), 약 7.0% (w/w), 약 7.5% (w/w), 약 8.0% (w/w), 약 8.5% (w/w), 약 9.0% (w/w), 약 9.5% (w/w), 약 10% (w/w), 약 15% (w/w), 약 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 또는 약 35% (w/w)이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 당의 양은 적어도 0.1% (w/w), 적어도 0.5% (w/w), 적어도 1.0% (w/w), 적어도 1.5% (w/w), 적어도 2.0% (w/w), 적어도 2.5% (w/w), 적어도 3.0% (w/w), 적어도 3.5% (w/w), 적어도 4.0% (w/w), 적어도 4.5% (w/w), 적어도 5.0% (w/w), 적어도 5.5% (w/w), 적어도 6.0% (w/w), 적어도 6.5% (w/w), 적어도 7.0% (w/w), 적어도 7.5% (w/w), 적어도 8.0% (w/w), 적어도 8.5% (w/w), 적어도 9.0% (w/w), 적어도 9.5% (w/w), 적어도 10% (w/w), 적어도 15% (w/w), 적어도 20% (w/w), 적어도 25% (w/w), 적어도 30% (w/w), 또는 적어도 35% (w/w)이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 당의 양은 최대 0.1% (w/w), 최대 0.5% (w/w), 최대 1.0% (w/w), 최대 1.5% (w/w), 최대 2.0% (w/w), 최대 2.5% (w/w), 최대 3.0% (w/w), 최대 3.5% (w/w), 최대 4.0% (w/w), 최대 4.5% (w/w), 최대 5.0% (w/w), 최대 5.5% (w/w), 최대 6.0% (w/w), 최대 6.5% (w/w), 최대 7.0% (w/w), 최대 7.5% (w/w), 최대 8.0% (w/w), 최대 8.5% (w/w), 최대 9.0% (w/w), 최대 9.5% (w/w), 최대 10% (w/w), 최대 15% (w/w), 최대 20% (w/w), 최대 25% (w/w), 최대 30% (w/w), 또는 최대 35% (w/w)이다.
일 실시 형태에서, 본 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 이당류를 포함한다. 일반적인 이당류는, 제한 없이, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 코지비오스, 라미나리비오스, 만노비오스, 멜리비오스, 니게로스, 루티노스, 및 자일로비오스를 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 수크로스를 포함한다. 구체적인 일 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 트레할로스를 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 이당류의 양은 약 0.1% (w/w), 약 0.5% (w/w), 약 1.0% (w/w), 약 1.5% (w/w), 약 2.0% (w/w), 약 2.5% (w/w), 약 3.0% (w/w), 약 3.5% (w/w), 약 4.0% (w/w), 약 4.5% (w/w), 약 5.0% (w/w), 약 5.5% (w/w), 약 6.0% (w/w), 약 6.5% (w/w), 약 7.0% (w/w), 약 7.5% (w/w), 약 8.0% (w/w), 약 8.5% (w/w), 약 9.0% (w/w), 약 9.5% (w/w), 약 10% (w/w), 약 15% (w/w), 약 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 또는 약 35% (w/w)이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 계면활성제를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 천연 또는 합성 양친매성 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 비이온성, 쯔비터이온성, 또는 이온성일 수 있다. 임의의 계면활성제가 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 계면활성제의 양을 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 계면활성제의 비제한적인 예에는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20(TWEEN® 20), 폴리소르베이트 40(TWEEN® 40), 폴리소르베이트 60(TWEEN® 60), 폴리소르베이트 61(TWEEN® 61), 폴리소르베이트 65(TWEEN® 65), 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80), 및 폴리소르베이트 81(TWEEN® 81); 폴록사머(폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체), 예컨대 폴록사머 124(PLURONIC® L44), 폴록사머 181(PLURONIC® L61), 폴록사머 182(PLURONIC® L62), 폴록사머 184(PLURONIC® L64), 폴록사머 188(PLURONIC® F68), 폴록사머 237(PLURONIC® F87), 폴록사머 338(PLURONIC® L108), 폴록사머 407(PLURONIC® F127); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르, 예컨대 BRIJ® 30, 및 BRIJ® 35; 2-도데콕시에탄올(LUBROL®-PX); 폴리 옥시 에틸렌 옥틸 페닐 에테르(TRITON® X-100); 소듐 도데실 설페이트(SDS); 솔루톨(solutol) HS15; 3-[(3-콜라미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS); 3-[(3-콜라미도프로필)다이메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판설포네이트(CHAPSO); 수크로스 모노라우레이트; 및 소듐 콜레이트가 포함된다. 계면활성제 부형제의 다른 비제한적인 예는, 예를 들어 문헌[Ansel, 상기 참조, (1999)]; 문헌[Gennaro, 상기 참조, (2000)]; 문헌[Hardman, 상기 참조, (2001)]; 및 문헌[Rowe, 상기 참조, (2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
따라서, 일 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르, 2-도데콕시에탄올, 폴리옥시에틸렌 옥틸 페닐 에테르, 소듐 도데실 설페이트, 3-[(3-콜라미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트, 3-[(3-콜라미도프로필)다이메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판설포네이트, 수크로스 모노라우레이트; 또는 소듐 콜레이트를 포함한다.
임의의 양의 계면활성제가 본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 계면활성제의 양을 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 계면활성제의 양은 약 0.01% (w/w), 약 0.02% (w/w), 약 0.03% (w/w), 약 0.04% (w/w), 약 0.05% (w/w), 약 0.06% (w/w), 약 0.07% (w/w), 약 0.08% (w/w), 약 0.09% (w/w), 약 0.1% (w/w), 약 0.5% (w/w), 약 1.0% (w/w), 약 1.5% (w/w), 약 2.0% (w/w), 약 2.5% (w/w), 약 3.0% (w/w), 약 3.5% (w/w), 약 4.0% (w/w), 약 4.5% (w/w), 약 5.0% (w/w), 약 5.5% (w/w), 약 6.0% (w/w), 약 6.5% (w/w), 약 7.0% (w/w), 약 7.5% (w/w), 약 8.0% (w/w), 약 8.5% (w/w), 약 9.0% (w/w), 약 9.5% (w/w), 약 10% (w/w), 약 15% (w/w), 약 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 또는 약 35% (w/w)이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 계면활성제의 양은 적어도 0.01% (w/w), 적어도 0.02% (w/w), 적어도 0.03% (w/w), 적어도 0.04% (w/w), 적어도 0.05% (w/w), 적어도 0.06% (w/w), 적어도 0.07% (w/w), 적어도 0.08% (w/w), 적어도 0.09% (w/w), 적어도 0.1% (w/w), 적어도 0.5% (w/w), 적어도 1.0% (w/w), 적어도 1.5% (w/w), 적어도 2.0% (w/w), 적어도 2.5% (w/w), 적어도 3.0% (w/w), 적어도 3.5% (w/w), 적어도 4.0% (w/w), 적어도 4.5% (w/w), 적어도 5.0% (w/w), 적어도 5.5% (w/w), 적어도 6.0% (w/w), 적어도 6.5% (w/w), 적어도 7.0% (w/w), 적어도 7.5% (w/w), 적어도 8.0% (w/w), 적어도 8.5% (w/w), 적어도 9.0% (w/w), 적어도 9.5% (w/w), 적어도 10% (w/w), 적어도 15% (w/w), 적어도 20% (w/w), 적어도 25% (w/w), 적어도 30% (w/w), 또는 적어도 35% (w/w)이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 제형에 첨가되는 계면활성제의 양은 최대 0.01% (w/w), 최대 0.02% (w/w), 최대 0.03% (w/w), 최대 0.04% (w/w), 최대 0.05% (w/w), 최대 0.06% (w/w), 최대 0.07% (w/w), 최대 0.08% (w/w), 최대 0.09% (w/w), 최대 0.1% (w/w), 최대 0.5% (w/w), 최대 1.0% (w/w), 최대 1.5% (w/w), 최대 2.0% (w/w), 최대 2.5% (w/w), 최대 3.0% (w/w), 최대 3.5% (w/w), 최대 4.0% (w/w), 최대 4.5% (w/w), 최대 5.0% (w/w), 최대 5.5% (w/w), 최대 6.0% (w/w), 최대 6.5% (w/w), 최대 7.0% (w/w), 최대 7.5% (w/w), 최대 8.0% (w/w), 최대 8.5% (w/w), 최대 9.0% (w/w), 최대 9.5% (w/w), 최대 10% (w/w), 최대 15% (w/w), 최대 20% (w/w), 최대 25% (w/w), 최대 30% (w/w), 또는 최대 35% (w/w)이다.
일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 폴록사머를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 폴록사머는 폴록사머 124(PLURONIC® L44), 폴록사머 181(PLURONIC® L61), 폴록사머 182(PLURONIC® L62), 폴록사머 184(PLURONIC® L64), 폴록사머 188(PLURONIC® F68), 폴록사머 237(PLURONIC® F87), 폴록사머 338(PLURONIC® L108), 폴록사머 407(PLURONIC® F127)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴록사머 188이 더 유리할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 폴리소르베이트를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20(TWEEN® 20), 폴리소르베이트 40(TWEEN® 40), 폴리소르베이트 60(TWEEN® 60), 폴리소르베이트 61(TWEEN® 61), 폴리소르베이트 65(TWEEN® 65), 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80), 및 폴리소르베이트 81(TWEEN® 81)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리소르베이트 20은 일부 다른 폴리소르베이트보다 더 유리할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 태양은 부분적으로 적어도 산화방지제를 제공한다. 산화방지제의 비제한적인 예에는, 제한 없이, 메티오닌, 시스테인, N-아세틸-시스테인(NAC), 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 비타민 E 및 유사체(트롤록스(Trolox) C를 포함함); 킬레이트제, 예컨대 EDTA(에틸렌 다이아민 테트라아세트산 나트륨 염), DPTA(다이에틸렌트라이아민펜타아세트산) 또는 DPTA-비스아미드, 칼슘 DTP A, 및 CaNaDPTA-비스아미드; 또는 이들의 조합이 포함된다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 제형에 첨가되는 산화방지제의 양은 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w)의 범위이다.
본 명세서에 개시된 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 선택적으로, 제한 없이, 다른 약제학적으로 허용되는 성분(또는 약제학적 성분)을 포함할 수 있는 것으로 추가로 고려되는데, 이러한 다른 약제학적으로 허용되는 성분에는, 제한 없이, 완충제, 방부제, 장성 조정제, 염, 산화방지제, 삼투압 조정제, 유화제, 감미제 또는 향미제 등이 포함된다. pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있되, 단 이는, 생성된 제제가 약제학적으로 허용된다는 조건에서이다. 그러한 완충제는, 제한 없이, 아세트산염 완충제, 붕산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제, 중성 완충 식염수, 및 인산염 완충 식염수를 포함한다. 산 또는 염기가 필요에 따라 약제학적 조성물의 pH를 조정하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 완충된 pH 수준이 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용할 수 있는 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 유효 pH 수준을 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 이러한 실시 형태의 일 태양에서, 유효 pH 수준은 적어도 약 pH 5.0, 적어도 약 pH 5.5, 적어도 약 pH 6.0, 적어도 약 pH 6.5, 적어도 약 pH 7.0 또는 적어도 약 pH 7.5이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 유효 pH 수준은 최대 약 pH 5.0, 최대 약 pH 5.5, 최대 약 pH 6.0, 최대 약 pH 6.5, 최대 약 pH 7.0 또는 최대 약 pH 7.5이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 유효 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0이며, 유효 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.0이며, 유효 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0이며, 약 pH 5.5 내지 약 pH 8.0이며, 유효 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.0이며, 유효 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 5.0이며, 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5이며, 유효 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 재구성 시에 또는 주사 시에 pH가 약 5 내지 8일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 조성물은 pH가 8 미만, 예컨대 7.9, 또는 7.8, 또는 7.7, 또는 7.6, 또는 7.5, 또는 7.4, 또는 7.3, 또는 7.2, 또는 7.1, 또는 7.0, 또는 6.9, 또는 6.8, 또는 6.7, 또는 6.6, 또는 6.5, 또는 6.4, 또는 6.3, 또는 6.2, 또는 6.1, 또는 6.0, 또는 5.9, 또는 5.8, 또는 5.7, 또는 5.6, 또는 5.5, 또는 5.4, 또는 5.3, 또는 5.2, 또는 5.1 등일 것이다. 일부 실시 형태에서, pH는 5 내지 7의 범위이다.
임의의 농도의 완충제가 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용할 수 있는 것으로 고려되는데, 단, 이는 클로스트리듐 독소 활성 성분의 치료적 유효량이 이러한 유효 농도의 완충제를 사용하여 회복된다는 조건에서이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 완충제의 유효 농도는 적어도 0.1 mM, 적어도 0.2 mM, 적어도 0.3 mM, 적어도 0.4 mM, 적어도 0.5 mM, 적어도 0.6 mM, 적어도 0.7 mM, 적어도 0.8 mM, 또는 적어도 0.9 mM이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 적어도 1.0 mM, 적어도 2.0 mM, 적어도 3.0 mM, 적어도 4.0 mM, 적어도 5.0 mM, 적어도 6.0 mM, 적어도 7.0 mM, 적어도 8.0 mM, 또는 적어도 9.0 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 적어도 10 mM, 적어도 20 mM, 적어도 30 mM, 적어도 40 mM, 적어도 50 mM, 적어도 60 mM, 적어도 70 mM, 적어도 80 mM, 또는 적어도 90 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 적어도 100 mM, 적어도 200 mM, 적어도 300 mM, 적어도 400 mM, 적어도 500 mM, 적어도 600 mM, 적어도 700 mM, 적어도 800 mM, 또는 적어도 900 mM이다. 이러한 실시 형태의 추가의 태양에서, 완충제의 유효 농도는 최대 0.1 mM, 최대 0.2 mM, 최대 0.3 mM, 최대 0.4 mM, 최대 0.5 mM, 최대 0.6 mM, 최대 0.7 mM, 최대 0.8 mM, 또는 최대 0.9 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 최대 1.0 mM, 최대 2.0 mM, 최대 3.0 mM, 최대 4.0 mM, 최대 5.0 mM, 최대 6.0 mM, 최대 7.0 mM, 최대 8.0 mM, 또는 최대 9.0 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 최대 10 mM, 최대 20 mM, 최대 30 mM, 최대 40 mM, 최대 50 mM, 최대 60 mM, 최대 70 mM, 최대 80 mM, 또는 최대 90 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 완충제의 유효 농도는 최대 100 mM, 최대 200 mM, 최대 300 mM, 최대 400 mM, 최대 500 mM, 최대 600 mM, 최대 700 mM, 최대 800 mM, 또는 최대 900 mM이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 추가의 태양에서, 완충제의 유효 농도는 약 0.1 mM 내지 약 900 mM, 0.1 mM 내지 약 500 mM, 0.1 mM 내지 약 100 mM, 0.1 mM 내지 약 90 mM, 0.1 mM 내지 약 50 mM, 1.0 mM 내지 약 900 mM, 1.0 mM 내지 약 500 mM, 1.0 mM 내지 약 100 mM, 1.0 mM 내지 약 90 mM, 또는 1.0 mM 내지 약 50 mM이다.
본 발명의 실시 형태는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 보툴리눔 독소 혈청형과 같은 복수의 보툴리눔 독소 혈청형을 포함하는 조성물로 실시될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 정제된 보툴리눔 독소가 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 변형된 보툴리눔 독소가 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 동결건조된(즉, 냉동 건조된) 또는 진공 건조된 분말로서 제형화될 수 있으며, 이는 환자에게 투여하기 전에 적합한 유체, 예컨대 식염수 또는 물로 재구성될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고체 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소, 장성제, 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트 및 산화방지제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 트레할로스를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 EDTA 또는 EDTA 유사체를 포함한다. 대안적인 실시 형태에서, 조성물은 메티오닌 및/또는 NAC를 포함한다. 이들 대안적인 실시 형태의 태양에서, 조성물은 EDTA 또는 EDTA 유사체를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 조성물은 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트레할로스, 폴록사머 및 메티오닌의 상대 중량은 각각 하기 범위 이내에 있다: 1 내지 10%; 0.5 내지 5% 및 0.1 내지 0.3%. 일부 실시 형태에서, 트레할로스, 폴리소르베이트 및 메티오닌의 상대 중량은 각각 하기 범위 이내에 있다: 1 내지 10%; 0.02% 내지 0.06%; 및 0.1 내지 0.3%. 일부 실시 형태에서, EDTA 또는 EDTA 유사체의 상대 중량은 약 0.01 내지 0.10%이다. 일부 실시 형태에서, NAC의 상대 중량은 0.01 내지 0.5%의 범위이다.
이들 실시 형태의 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 고체(즉, 동결건조 또는 진공 건조된) 조성물로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 0.01 내지 0.05%의 상대 중량으로 NAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 EDTA 또는 EDTA 유사체를 추가로 포함한다. 대안적인 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 메티오닌 및 EDTA 또는 EDTA 유사체를 포함한다.
이들 실시 형태의 대안적인 태양에서, 클로스트리듐 독소 약제학적 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 0.1 내지 0.5%의 상대 중량으로 NAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 NAC 및 EDTA 또는 EDTA 유사체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 pH가 5 내지 7이다.
치료 방법
실시 형태에서, 본 발명은 질병, 장애, 질환 등을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 개선된 환자 기능을 야기하기에 충분한 양으로 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 질병은 신경근 성질의 질병, 예컨대 근육 및 이의 신경 제어에 영향을 미치는 질병, 예컨대 과활동성 방광 등이다. 소정 실시 형태는 통증의 치료, 예컨대 두통 또는 요통 또는 근육통 등의 치료에 관한 것이다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어 우울증, 불안 등을 비롯한 심리적 장애의 치료를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들어 이완불능증, 항문 열창, 항문연축증, 안검연축, 뇌성 마비, 경부 근긴장이상증, 경부인성 두통, 편측 안면 연축, 한포진, 연하곤란, 발성장애, 식도 운동장애, 식도근륜, 내사시(영아), 아이리프트(eyelift), 안면 근파동증, 보행 장애(특발성 까치발 보행), 전신 근긴장이상증, 편측 안면 연축, 과기능성 안면 주름(미간, 이마, 까마귀발(crows' feet), 입의 하향각), 다한증, 요실금(특발성 또는 신경원성), 약물 과용 두통, 편두통, 근간대경련, 근육량 또는 근육 활동 감소(예를 들어 교근 등을 수반함), 근막 통증 증후군, 폐색성 배뇨 증상, 분할 췌장 췌장염, 파킨슨병, 치골직장근 증후군, 수술 흉터 장력의 감소, 타액 과다분비, 타액류, 6번 신경 마비, 경직, 음성 장애, 사시, 수술 보조물(안과용), 지연성 운동장애, 턱관절 장애, 긴장성 두통, 흉곽 출구 증후군, 염전성 근긴장이상증, 사경, 투렛 증후군, 진전, 편타성 손상-관련 경부 통증, 통증, 가려움, 염증, 알레르기, 암 및 양성 종양, 열, 비만, 바이러스 및 세균 감염성 질병, 고혈압, 심부정맥, 혈관연축, 동맥경화증, 내피 과형성, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 아프타성 구내염, 과다침분비, 턱관절 증후군, 다한증, 땀악취증, 여드름, 장미증, 과다색소침착, 비대성 흉터, 켈로이드, 굳은살 및 티눈(calluses and corns), 피부 주름 형성, 과도한 피지 생성, 건선, 피부염, 알레르기성 비염, 코막힘, 후비루, 재채기, 귀지, 장액성 및 화농성 중이염, 편도 및 인두편도 비대, 이명, 현기증, 어지러움, 쉰소리, 기침, 수면 무호흡증, 코골이, 녹내장, 결막염, 포도막염, 사시, 그레이브스병, 과도한 모발 성장, 모발 손실, 천식, 기관지염, 폐기종, 점액 생성, 흉막염, 응고 장애, 골수증식성 장애, 호산구, 호중구, 대식세포 및 림프구를 수반하는 장애, 면역 관용 및 이식, 자가면역 장애, 연하곤란, 위산 역류, 열공 탈장, 위염 및 위산과다증, 설사 및 변비, 치질, 요실금, 전립선 비대, 발기 기능이상, 지속발기증 및 페이로니병, 부고환염, 피임, 생리통, 조산 예방, 자궁내막증 및 섬유증, 관절염, 골관절염, 류마티스, 활액낭염, 건염, 건초염, 섬유근통, 발작 장애, 경직, 두통, 및 신경통의 치료, 증상의 감소, 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 환자는 임의의 90일 기간에 걸쳐 투여된 최대 360 U의 보툴리눔 독소로 제한된다.
신경/근육 질환의 치료
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 다한증이다. 다한증을 앓고 있는 대상체는 본 발명의 약제학적 제형을 치료당, 예를 들어 겨드랑이당 약 59 U, 또는 겨드랑이당 약 58 U, 또는 겨드랑이당 약 57 U, 또는 겨드랑이당 약 56 U, 또는 겨드랑이당 약 55 U, 또는 겨드랑이당 약 54 U, 또는 겨드랑이당 약 53 U, 또는 겨드랑이당 약 52 U, 또는 겨드랑이당 약 51 U, 또는 겨드랑이당 약 50 U, 또는 겨드랑이당 약 49 U, 또는 겨드랑이당 약 48 U, 또는 겨드랑이당 약 47 U, 또는 겨드랑이당 약 46 U, 또는 겨드랑이당 약 45 U, 또는 겨드랑이당 약 44 U, 또는 겨드랑이당 약 43 U, 또는 겨드랑이당 약 42 U, 또는 겨드랑이당 약 41 U, 또는 겨드랑이당 약 40 U, 또는 겨드랑이당 약 39 U, 또는 겨드랑이당 약 38 U, 또는 겨드랑이당 약 37 U, 또는 겨드랑이당 약 36 U, 또는 그 이하로 제공받는다. 일 실시 형태에서, 총 50 U가 대략 1 내지 2 cm 떨어져 있는 10 내지 15곳의 부위 내로 진피내 주사된다.
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 편측 안면 연축이다. 편측 안면 연축을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 1.5 내지 15 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1.5 내지 3 U, 1.5 내지 5 U, 1.5 내지 7 U, 1.5 내지 10 U, 1.5 내지 12 U, 1.5 내지 15 U, 5 내지 10 U, 5 내지 15 U, 또는 10 내지 15 U를 제공받는데, 이것은 편측 안면 연축을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1.5 U, 약 2 U, 약 2.5 U, 약 3 U, 약 3.5 U, 약 4 U, 약 4.5U 약 5 U, 약 5.5 U, 약 6 U, 약 6.5 U, 약 7 U, 약 7.5 U, 약 8 U, 약 8.5 U, 약 9 U, 약 9.5 U, 약 10 U, 약 10.5 U, 약 11 U, 약 11.5 U, 약 12 U, 약 12.5 U, 약 13 U, 약 13.5 U, 약 14 U, 약 14.5 U, 또는 약 15 U를 제공받는데, 이것은 편측 안면 연축을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 15 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 편측 안면 연축을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 경부 근긴장이상증이다. 경부 근긴장이상증을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 15 내지 300 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 약 35 내지 250 U, 65 내지 200 U, 85 내지 175 U, 105 내지 160 U, 또는 125 내지 145 U를 제공받는데, 이것은 경부 근긴장이상증증을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 일 실시 형태에서, 흉쇄유돌근에 대한 투여량은 100 U 이하로 제한된다. 치료당 300 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 경부 근긴장이상증을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 안검연축이다. 안검연축을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어, 약 1.25 내지 2.5 U의 본 발명의 약제학적 제형을 상안검의 내측 및 외측 안검 안륜근 내로 그리고 하안검의 외측 안검 안륜근 내로 주사하여 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 주사 부위당 약 1.5 U, 약 1.6 U, 약 1.7 U, 약 1.8 U, 약 1.9 U, 약 2.0 U, 약 2.1 U, 약 2.2 U, 약 2.3 U, 약 2.4 U, 약 2.5 U, 또는 그 이상을 제공받는다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 사시이다. 사시를 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 1.25 내지 2.5 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료적 반응을 달성하기 위해 주사 부위당 약 1.5 U, 약 1.6 U, 약 1.7 U, 약 1.8 U, 약 1.9 U, 약 2.0 U, 약 2.1 U, 약 2.2 U, 약 2.3 U, 약 2.4 U, 약 2.5 U, 또는 그 이상을 제공받는다. 실시 형태에서, 작은 편차의 치료를 위해 더 낮은 용량이 사용된다. 실시 형태에서, 20 미만의 프리즘 직경의 수평 사시 및 수직근은 주사 부위당 1.25 내지 2.5 U로 치료될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 신경근 질병은 근육 경직이다. 근육 경직을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 20 내지 200 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 20 내지 30 U, 20 내지 40 U, 20 내지 60 U, 20 내지 80 U, 20 내지 100 U, 20 내지 125 U, 20 내지 150 U, 또는 20 내지 175 U를 제공받는데, 이것은 근육 경직을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 약 50 U, 약 55 U, 약 60 U, 약 65 U, 약 70 U, 약 75 U, 약 80 U, 약 85 U, 약 90 U, 약 95 U, 약 100 U, 약 105 U, 약 110 U, 약 115 U, 약 120 U, 약 125 U, 약 130 U, 약 135 U, 약 140 U, 약 145 U, 약 150 U, 약 155 U, 약 160 U, 약 165 U, 약 170 U, 약 175 U, 약 180 U, 약 185 U, 약 190 U, 약 195 U, 또는 약 200 U를 제공받는데, 이것은 근육 경직을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 일 실시 형태에서, 상완이두근에는 100 U 내지 200 U가 4곳의 주사 부위로 나누어서 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, 요측수근굴근에는 12.5 U 내지 50 U가 한 곳의 주사 부위에 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, 척측수근굴근에는 12.5 U 내지 50 U가 한 곳의 주사 부위에 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, 심지굴근에는 30 U 내지 50 U가 한 곳의 주사 부위에 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, 천지굴근에는 30 U 내지 50 U가 단일 주사 부위에 주사될 수 있다. 치료당 200 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 근육 경직을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
통증의 치료
다른 실시 형태에서, 본 발명은 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 통증을 감소시키기에 충분한 양으로 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 환자는 근막 통증, 편두통, 긴장성 두통, 신경병증성 통증, 안면 통증, 요통, 부비동 두통, 턱관절 질병과 관련된 통증, 경직 또는 경부 근긴장이상증과 관련된 통증, 수술후 창상 통증, 또는 신경통을 앓고 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 안면 통증을 앓고 있다. 안면 통증을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 4 내지 40 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 4 내지 10 U, 4 내지 15 U, 4 내지 20 U, 4 내지 25 U, 4 내지 30 U, 4 내지 35 U, 7 내지 15 U, 7 내지 20 U, 7 내지 25 U, 7 내지 30 U, 7 내지 35 U, 또는 7 내지 40 U를 제공받는데, 이것은 안면 통증을 앓고 있는 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 4 U, 약 5 U, 약 7.5 U, 약 10 U, 약 12.5 U, 약 15 U, 약 17.5 U, 약 20.0 U, 약 22.5 U, 약 25.0 U, 약 27.5 U, 약 30.0 U, 약 32.5 U, 약 35 U, 약 37.5 U, 또는 약 40 U를 제공받는데, 이것은 안면 통증을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 40 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 안면 통증을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 근막 통증을 앓고 있다. 근막 통증을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 5 내지 100 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 5 내지 10 U, 5 내지 20 U, 5 내지 30 U, 5 내지 40 U, 5 내지 50 U, 5 내지 60 U, 5 내지 70 U, 5 내지 80 U, 5 내지 90 U, 10 내지 20 U, 10 내지 30 U, 10 내지 50 U, 또는 10 내지 60 U, 또는 10 내지 70 U, 또는 10 내지 80 U, 10 내지 90 U, 또는 10 내지 100 U를 제공받는데, 이것은 근막 통증을 앓고 있는 환자에게 투여되는 것이다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 5 U, 약 10 U, 약 15 U, 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 약 50 U, 약 55 U, 약 60 U, 약 65 U, 약 70 U, 약 75 U, 약 80 U, 약 85 U, 약 90 U, 약 95 U, 또는 약 100 U를 제공받는데, 이것은 근막 통증을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 100 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 근막 통증을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 대상체는 요통을 앓고 있다. 요통을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 15 내지 150 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 15 내지 30 U, 15 내지 50 U, 15 내지 75 U, 15 내지 100 U, 15 내지 125 U, 15 내지 150 U, 20 내지 100 U, 20 내지 150 U, 또는 100 내지 150 U를 제공받는데, 이것은 요통을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 15 U, 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 약 50 U, 약 55 U, 약 60 U, 약 65 U, 약 70 U, 약 75 U, 약 80 U, 약 85 U, 약 90 U, 약 95 U, 약 100 U, 약 105 U, 약 110 U, 약 115 U, 약 120 U, 약 125 U, 약 130 U, 약 135 U, 약 140 U, 약 145 U, 또는 약 150 U를 제공받는데, 이것은 요통을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 150 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 요통을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 편두통을 앓고 있는데, 이에는 환자가 1개월당 4시간 이상씩 15일 이상 편두통을 앓고 있는 경우가 포함된다. 편두통을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 0.5 내지 200 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 5 내지 190 U, 15 내지 180 U, 25 내지 170 U, 35 내지 160 U, 45 내지 150 U, 55 내지 140 U, 65 내지 130 U, 75 내지 120 U, 85 내지 110 U, 또는 95 내지 105 U를 제공받는데, 이것은 편두통을 앓고 있는 환자에게 투여되는 것이다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
예를 들어, 치료 부위당 약 0.5 U, 약 1.0 U, 약 1.5 U, 약 2.0 U, 약 2.5 U, 약 3.0 U, 약 3.5 U, 약 4.0 U, 약 4.5 U, 약 5.0 U, 약 5.5 U, 약 6.0 U, 약 6.5 U, 약 7.0 U, 약 7.5 U, 약 8.0 U, 약 8.5 U, 약 9.0 U, 약 9.5 U, 약 10.0 U, 약 12 U, 약 15 U, 약 17 U, 약 20 U, 약 22 U, 약 25 U, 약 27 U, 약 30 U, 약 32 U, 약 35 U, 약 37 U, 약 40 U, 약 42 U, 약 45 U, 약 47 U, 또는 약 50 U가 편두통을 가진 환자에게 투여된다. 환자는 다수의 부위, 예컨대 2곳의 부위, 3곳의 부위, 4곳의 부위, 5곳의 부위, 6곳의 부위, 7곳의 부위, 8곳의 부위, 9곳의 부위, 10곳의 부위, 11곳의 부위, 12곳의 부위, 13곳의 부위, 14곳의 부위, 15곳의 부위, 16곳의 부위, 17곳의 부위, 18곳의 부위, 19곳의 부위, 20곳의 부위, 21곳의 부위, 22곳의 부위, 23곳의 부위, 24곳의 부위, 25곳의 부위, 26곳의 부위, 27곳의 부위, 28곳의 부위, 29곳의 부위, 30곳의 부위, 31곳의 부위, 32곳의 부위, 또는 그 이상의 부위 등에서 치료될 수 있다. 일 실시 형태에서, 편두통을 앓고 있는 환자는 추미근(매회마다 5 U씩 2회 주사), 비근근(5 U를 1회 주사), 전두근(매회마다 5 U씩 4회 주사), 관자근(매회마다 5 U씩 8회 주사), 후두근(매회마다 5 U씩 6회 주사), 경부 척추 측방근(매회마다 5 U씩 4회 주사), 및 승모근(매회마다 5 U씩 6회 주사)에 걸쳐 0.1 mL 주사당 5 U씩 31회 주사된다. 정중선에서 주사될 수 있는 비근근을 제외하고, 모든 근육은, 소정 실시 형태에서, 주사 부위의 절반에 대해서는 두경부의 좌측에 그리고 절반에 대해서는 두경부의 우측에 양측으로 주사될 수 있다. 치료당 200 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 편두통을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 부비동 두통을 앓고 있다. 편두통을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 4 내지 40 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 4 내지 10 U, 4 내지 15 U, 4 내지 20 U, 4 내지 25 U, 4 내지 30 U, 4 내지 35 U, 7 내지 15 U, 7 내지 20 U, 7 내지 25 U, 7 내지 30 U, 7 내지 35 U, 또는 7 내지 40 U를 제공받는데, 이것은 부비동 두통을 앓고 있는 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 4 U, 약 5 U, 약 7.5 U, 약 10 U, 약 12.5 U, 약 15 U, 약 17.5 U, 약 20.0 U, 약 22.5 U, 약 25.0 U, 약 27.5 U, 약 30.0 U, 약 32.5 U, 약 35 U, 약 37.5 U, 또는 약 40 U를 제공받는데, 이것은 부비동 두통을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 40 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 부비동 두통을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 긴장성 두통을 앓고 있다. 긴장성 두통을 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 5 내지 50 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 5 내지 10 U, 5 내지 15 U, 5 내지 20 U, 5 내지 25 U, 5 내지 30 U, 5 내지 35 U, 5 내지 40 U, 5 내지 45 U, 10 내지 20 U, 10 내지 25 U, 10 내지 30 U, 10 내지 35 U, 10 내지 40 U, 또는 10 내지 45 U를 제공받는데, 이것은 긴장성 두통을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 5 U, 약 10 U, 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 또는 약 50 U를 제공받으며, 이들은 긴장성 두통을 가진 환자에게 투여되는 것이다. 일 실시 형태에서, 긴장성 두통을 앓고 있는 환자는 추미근(매회마다 5 U씩 2회 주사), 비근근(5 U를 1회 주사), 전두근(매회마다 5 U씩 4회 주사), 관자근(매회마다 5 U씩 8회 주사), 후두근(매회마다 5 U씩 6회 주사), 경부 척추 측방근(매회마다 5 U씩 4회 주사), 및 승모근(매회마다 5 U씩 6회 주사)에 걸쳐 0.1 mL 주사당 5 U씩 31회 주사된다. 정중선에서 주사될 수 있는 비근근을 제외하고, 모든 근육은, 소정 실시 형태에서, 주사 부위의 절반에 대해서는 두경부의 좌측에 그리고 절반에 대해서는 두경부의 우측에 양측으로 주사될 수 있다. 치료당 200 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 긴장성 두통을 가진 환자에게 투여될 수 있다. 치료 세션은 다수의 치료를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 환자는 급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 부비동 두통 또는 안면 통증을 앓고 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 제형은 비강 점막에 또는 부비동 위에 놓인 피하 구조물에 투여될 수 있으며, 제형의 투여는 급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 두통 및/또는 안면 통증을 감소시킨다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 임의의 약제학적 제형은 비강 점막에 또는 부비동 위에 놓인 피하 구조물에, 예컨대, 사골동; 상악동; 유양돌기동; 전두동; 및 접형동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부비동들 중 하나 이상 위에 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 부비동 위에 놓인 피하 구조물은 이마; 광대; 관자; 이후부; 및 입술로 이루어진 군으로부터 선택되는 영역들 중 하나 이상의 영역 내에 놓여 있다. 실시 형태에서, 매회마다 5 U씩의 다회 주사가 급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 부비동 두통 또는 안면 통증을 치료하기 위해 투여된다.
다른 실시 형태에서, 급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 부비동 두통 또는 안면 통증을 앓고 있는 환자는 본 발명의 임의의 약제학적 제형을 환자의 이환된 영역에 투여함으로써 치료된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 제형은 부비동을 신경지배하는 삼차 신경의 돌기에 투여된다.
급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 부비동 두통 또는 안면 통증을 앓고 있는 환자는 종종 비염, 부비동 과다분비 및/또는 화농성 비루를 비롯한 증상을 나타낸다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형으로 치료되는 환자는 부비동 과다분비 및 화농성 비루의 증상을 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 또한 급성 또는 재발성 만성 부비동염과 관련된 부비동 두통 또는 안면 통증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법에서 대상체는 신경통을 앓고 있다. 소정 실시 형태에서, 신경통은 삼차 신경통이다. 다른 실시 형태에서, 신경통은 감각 신경 상에의 압축력과 관련되거나; 내인성 신경 손상, 탈수초성 질병, 또는 유전자적 장애와 관련되거나; 대사 장애와 관련되거나; 중추 신경성 혈관 질병과 관련되거나; 또는 외상과 관련된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 통증은 발치 또는 치아 재건과 관련된다.
비뇨기계 장애의 치료
일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 과활동성 방광(OAB)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 과활동성 방광은, 예를 들어 신경학적 질환 OAB(NOAB) 또는 특발성 OAB(IOAB)에 기인한 것과 같은 것이다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 제형은 방광 또는 그 부근에, 예를 들어 배뇨근에 투여될 수 있으며, 제형의 투여는 과활동성 방광과 관련된 절박성 요실금을 감소시킨다. 소정 실시 형태에서, 투여량은, 예를 들어 200 U, 또는 그 이상, 또는 그 이하 등일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 치료당 약 15 U, 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 약 50 U, 약 55 U, 약 60 U, 약 65 U, 약 70 U, 약 75 U, 약 80 U, 약 85 U, 약 90 U, 약 95 U, 약 100 U, 약 105 U, 약 110 U, 약 115 U, 약 120 U, 약 125 U, 약 130 U, 약 135 U, 약 140 U, 약 145 U, 약 150 U, 약 160 U, 약 170 U, 약 180 U, 약 190 U, 약 200 U, 약 210 U, 약 220, 약 230 U, 약 240 U, 또는 그 이상 등일 수 있다. 환자는 다수의 부위, 예컨대 2곳의 부위, 3곳의 부위, 4곳의 부위, 5곳의 부위, 6곳의 부위, 7곳의 부위, 8곳의 부위, 9곳의 부위, 10곳의 부위, 11곳의 부위, 12곳의 부위, 13곳의 부위, 14곳의 부위, 15곳의 부위, 16곳의 부위, 17곳의 부위, 18곳의 부위, 19곳의 부위, 20곳의 부위, 21곳의 부위, 22곳의 부위, 23곳의 부위, 24곳의 부위, 25곳의 부위, 26곳의 부위, 27곳의 부위, 28곳의 부위, 29곳의 부위, 30곳의 부위, 31곳의 부위, 32곳의 부위, 33곳의 부위, 34곳의 부위, 35곳의 부위, 36곳의 부위, 37곳의 부위, 38곳의 부위, 또는 그 이상의 부위 등에서 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, OAB를 앓고 있는 환자는 배뇨근 내로의 주사당 대략 6.7 U의 30 mL의 주사로 치료된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 신경학적 질환에 기인한 것과 같은 신경원성 배뇨근 과활동성(NDO)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 제형은 방광 또는 그 부근에, 예를 들어 배뇨근에 투여될 수 있으며, 제형의 투여는 과활동성 방광과 관련된 절박성 요실금을 감소시킨다. 소정 실시 형태에서, 투여량은, 예를 들어 200 U, 또는 그 이상, 또는 그 이하 등일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 치료당 약 15 U, 약 20 U, 약 25 U, 약 30 U, 약 35 U, 약 40 U, 약 45 U, 약 50 U, 약 55 U, 약 60 U, 약 65 U, 약 70 U, 약 75 U, 약 80 U, 약 85 U, 약 90 U, 약 95 U, 약 100 U, 약 105 U, 약 110 U, 약 115 U, 약 120 U, 약 125 U, 약 130 U, 약 135 U, 약 140 U, 약 145 U, 약 150 U, 약 160 U, 약 170 U, 약 180 U, 약 190 U, 약 200 U, 약 210 U, 약 220, 약 230 U, 약 240 U, 또는 그 이상 등일 수 있다. 환자는 다수의 부위, 예컨대 2곳의 부위, 3곳의 부위, 4곳의 부위, 5곳의 부위, 6곳의 부위, 7곳의 부위, 8곳의 부위, 9곳의 부위, 10곳의 부위, 11곳의 부위, 12곳의 부위, 13곳의 부위, 14곳의 부위, 15곳의 부위, 16곳의 부위, 17곳의 부위, 18곳의 부위, 19곳의 부위, 20곳의 부위, 21곳의 부위, 22곳의 부위, 23곳의 부위, 24곳의 부위, 25곳의 부위, 26곳의 부위, 27곳의 부위, 28곳의 부위, 29곳의 부위, 30곳의 부위, 31곳의 부위, 32곳의 부위, 또는 그 이상의 부위 등에서 주사될 수 있다. 일 실시 형태에서, NOD를 앓고 있는 환자는 배뇨근 내로의 주사당 대략 6.7 U의 30 lmL의 주사로 치료된다.
미용 특징부(cosmetic feature)의 치료
다른 실시 형태에서, 본 발명은 연조직 특징부를 미용상 변형시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 특징부를 변형시키기에 충분한 양으로 적어도 하나의 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 약제학적 제형은 단일 병소 또는 다수의 병소에서 경피 또는 경점막 주사를 통해 투여된다.
실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 대상체의 얼굴 또는 목에 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 주름을 감소시키기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 제형은 눈썹과 콧대 사이의 수직 주름을 감소시키기에 충분한 양으로 대상체의 눈썹 사이에 투여될 수 있다. 약제학적 제형은 또한 눈가의 주름을 감소시키기에 충분한 양으로 대상체의 한쪽 또는 양쪽 눈 근처에 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 매끄러운 피부에 국부 주사될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 또한 대상체의 이마에 있는 수평 주름을 감소시키기에 충분한 양으로 상기 이마에 투여될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 목 내의 근육대를 감소시키기에 충분한 양으로 대상체의 목에 투여된다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 교근을 이완시키고/시키거나 교근 덩어리(mass)를 감소시키기 위하여 교근에 적용된다.
추가의 실시 형태에서, 환자는 안면 주름으로 고민하고 있다. 안면 주름으로 고민하고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 1 내지 100 U로 제공받을 수 있다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1 내지 10 U, 1 내지 20 U, 1 내지 30 U, 1 내지 40 U, 1 내지 50 U, 1 내지 60 U, 1 내지 70 U, 1 내지 80 U, 1 내지 90 U, 5 내지 20 U, 5 내지 30 U, 5 내지 40 U, 5 내지 50 U, 5 내지 60 U, 5 내지 70 U, 5 내지 80 U, 5 내지 90 U, 또는 5 내지 100 U를 제공받는데, 이것은 염증성 장애를 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1 U, 약 10 U, 약 20 U, 약 30 U, 약 40 U, 약 50 U, 약 60 U, 약 70 U, 약 80 U, 약 90 U, 또는 약 100 U를 제공받는데, 이것은 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 100 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 염증 또는 염증성 장애를 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
염증의 치료
다른 실시 형태에서, 본 발명은 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 염증을 감소시키기에 충분한 양으로 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 근육 약화를 야기하지 않고서 환자에게 투여된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 염증성 질환을 가진 환자에게 투여된다. 소정 실시 형태에서, 염증성 질환은 신경원성 염증이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 류마티스성 관절염 또는 위장 염증성 질병을 앓고 있다.
추가의 실시 형태에서, 환자는 염증성 장애를 앓고 있다. 염증성 장애를 앓고 있는 대상체는, 예를 들어 본 발명의 약제학적 제형을 치료당 약 1 내지 100 U로 제공받는다. 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1 내지 10 U, 1 내지 20 U, 1 내지 30 U, 1 내지 40 U, 1 내지 50 U, 1 내지 60 U, 1 내지 70 U, 1 내지 80 U, 1 내지 90 U, 5 내지 20 U, 5 내지 30 U, 5 내지 40 U, 5 내지 50 U, 5 내지 60 U, 5 내지 70 U, 5 내지 80 U, 5 내지 90 U, 또는 5 내지 100 U를 제공받는데, 이것은 염증성 장애를 가진 환자에게 투여되는 것이다. 또 다른 추가의 예에서, 대상체는 치료당 약 1 U, 약 10 U, 약 20 U, 약 30 U, 약 40 U, 약 50 U, 약 60 U, 약 70 U, 약 80 U, 약 90 U, 또는 약 100 U를 제공받는데, 이것은 환자에게 투여되는 것이다. 치료당 100 U 초과의 투여량이 또한 치료적 반응을 달성하기 위해 염증 또는 염증성 장애를 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
피부 질환의 치료
본 발명의 범주 내의 피부 장애의 치료 방법은 환자의 피부 장애의 위치에, 예컨대 환자의 얼굴, 손 또는 발에 보툴리눔 신경독소를 국부 투여하는 단계를 가질 수 있다. 신경독소는 약 10-3 단위/㎏ 환자 체중 내지 약 35 단위/㎏ 환자 체중의 양으로 국부 투여될 수 있다. 예를 들어, 신경독소는 약 10-2 U/㎏ 내지 약 25 U/㎏ 환자 체중의 양으로 국부 투여된다. 추가의 예에서, 신경독소는 약 10-1 U/㎏ 내지 약 15 U/㎏의 양으로 투여된다. 본 발명의 범주 내의 한 가지 방법에서, 신경독소는 약 1 U/㎏ 내지 약 10 U/㎏의 양으로 국부 투여된다. 임상 환경에서는, 피부 장애를 효과적으로 치료하기 위하여, 국소 적용에 의해 또는 진피하 투여에 의해, 1 U 내지 3000 U의 신경독소, 예컨대 보툴리눔 독소 A형 또는 B형을 피부 장애 위치에 투여하는 것이 유리할 수 있다.
보툴리눔 독소의 투여는 피부 내의 다수의 부위에서 수행될 수 있으며, 인접한 주사 부위들은 약 0.1 내지 10 cm, 또는 약 0.5 내지 약 5 cm만큼, 예를 들어 약 1.5 내지 약 3 cm만큼 떨어져 있다. 독소는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 또는 G 중 임의의 것일 수 있다. 투여되는 양은 제조자의 사양, 독소의 부류 및 투여 방식에 따라 0.1 내지 1000 U, 또는 약 1 내지 약 40, 또는 약 5 내지 약 10 U로 변동될 수 있다. 원하는 변화의 유지에 대한 이들 투여에 대한 반복 시간 범위는 주사 위치, 조정하고자 하는 질환 및 환자의 상태에 따라 상당히 변동된다. 따라서, 반복 시간은 약 1주 내지 약 50주로 변동될 수 있지만, 일반적인 범위는 약 4 내지 약 25주, 또는 심지어 약 12주 내지 약 16주이다.
투여, 예를 들어 주사 사이의 간격은 약 1 mm 내지 약 10 cm, 적합하게는 약 5 mm 내지 약 5 cm, 그리고 더 통상적으로는 약 1 cm 내지 약 3 cm로 변동될 수 있다. 따라서, 예를 들어 보툴리눔 A는 약 0.5 내지 약 10 cm의 간격으로 약 0.1 내지 약 10 U의 진피내 주사에 의해 적합하게 투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 피부성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 피지 또는 점액 분비를 감소시키기에 충분한 양으로 본 발명의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 근육 약화를 야기하지 않고서 환자에게 투여된다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 눈꺼풀 또는 결막의 하나 이상의 부위 내로 주사된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 신체 표면에 투여된다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 스타필로코쿠스(Staphylococcus); 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 및 모락셀라(Moraxella)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 피부 세균 또는 진균 성장을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 제형은 피부 감염을 감소시키기 위해 눈꺼풀; 두피; 발; 서예부; 및 겨드랑이로 이루어진 군으로부터 선택되는 영역에 투여된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 실시 형태 및 태양을 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 종래 기술의 제형과 대비한 예시적인 고체 클로스트리듐 약제학적 조성물의 활성 및 안정성.
적절한 분취량의 보툴리눔 독소 A형을 하기 표 1 내지 표 3에 기재된 바와 같은 몇몇 비히클 용액과 혼합함으로써 보툴리눔 독소의 벌크 용액을 제조하였다. 용액을 유리 바이알 내에 채우고, 통상적인 냉동-건조 조건을 사용하여 동결건조시켰다. 동결건조된 제형의 효력을, 동결건조물을 식염수로 재구성한 후 세포 기반 효력 검정(CBPA)에 의해 시험하였다. 냉동-건조 후에의 그리고 지시된 온도에서의 저장 후에의 효력 회복 결과가 표에 제공되어 있으며, 목표 효력(제형에 첨가된 기지량의 독소)에 대해 정규화된다. 본 발명의 태양에 따라 제조된 고체 조성물의 효력을 표 1 내지 표 3에 나타낸 바와 같은 종래 기술의 제형과 대비하였다.
[표 1.1]
Figure pat00001
[표 1.2]
Figure pat00002
[표 2]
Figure pat00003
[표 3]
Figure pat00004
실시예 2: 산화방지제의 존재 또는 부재 하에서의 액체 클로스트리듐 약제학적 조성물의 활성
적절한 분취량의 BoNT/A 약물 물질(DS)을 표 4에 나타낸 바와 같은 3개의 상이한 비히클 용액과 혼합함으로써 벌크 약물 생성물 용액을 제조하였다. 3가지 제형 모두는 8% w/w 트레할로스, 4% w/w P 188 및 20 mM 히스티딘 완충제(pH 6.0)를 함유하였다. 제형 10은 산화방지제를 함유하지 않았다. 제형 11 및 제형 12는 각각 NAC 및 메티오닌을 함유하였다. 벌크 용액을 2 mL 유리 바이알(1.25 mL 충전) 내에 채우고, 고무 마개 및 알루미늄 셸로 밀봉하였다. 충전 후에(시간 0, t0) 그리고 4개의 온도(-70, 5, 25, 및 40℃)에서 1개월 동안 저장 후에 세포 기반 효력 검정(CBPA)에 의해 제형의 효력을 시험하였다. 효력 시험 결과가 표 4에 제공되어 있다. 간략하게 말하면, 메티오닌-함유 제형(#12)은 40℃를 비롯한 4개의 온도 모두에서 1개월 저장 후에 그의 효력을 보유한 반면, 산화방지제를 함유하지 않은 제형은 25℃에서 대략 15% 효력을 상실하고, 40℃에서는 본질적으로 모든 활성(즉, 완전한 불활성화)을 상실하였다. 시험되는 제2 산화방지제인 N-아세틸-L-시스테인은 산화방지-무함유 제형과 대비하여 효력의 상실을 가속시켰는데, 이는 L-아세틸-L-시스테인이 이 제형에서 산화촉진제로서 작용하였음을 입증한다.
[표 4]
Figure pat00005
실시예 3: 예시적인 액체 제형의 안정성에 대한 예시적인 산화방지제의 영향.
적절한 분취량의 BoNT/A 약물 물질(DS)을 표 5에 나타낸 바와 같은 상이한 산화방지제와 혼합함으로써 벌크 약물 생성물 용액을 제조하였다. 모든 제형은 8% w/w 트레할로스, 4% w/w P 188, 20 mM 히스티딘 완충제(pH 6.0) 및 열거된 바와 같은 하나 이상의 산화방지제를 함유하였다. 표적 효력은 100 U/mL였다. 벌크 용액을 2 mL 유리 바이알(1.25 mL 충전) 내에 채우고, 고무 마개 및 알루미늄 셸로 밀봉하였다. 충전 후에(시간 0, t0) 그리고 40℃에서 1주 및 1개월 동안 저장 후에 세포 기반 효력 검정(CBPA)에 의해 제형의 효력을 시험하였다. 효력 시험 결과가 표 5에 제공되어 있다.
[표 5]
Figure pat00006
본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서, 당업자에 의해 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 기재된 실시 형태들은 단지 예를 위하여 제시되어 있고, 이러한 실시 형태들은 하기 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 취해져서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 하기의 청구범위는 문자 그대로 언급된 요소들의 조합뿐만 아니라, 실질적으로 동일한 결과를 얻기 위하여 실질적으로 동일한 방식으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하기 위한 모든 등가의 요소들을 포함하는 것으로 읽혀져야 한다. 따라서, 청구범위는 전술된 것들, 개념적으로 등가인 것들, 및 본 발명의 아이디어를 도입한 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (24)

  1. (i) 클로스트리듐 독소(Clostridial toxin) 활성 성분;
    (ii) 장성제(tonicity agent);
    (iii) 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트; 및
    (iv) 산화방지제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 보툴리눔 독소를 포함하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트레할로스를 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 188 및/또는 폴리소르베이트 20을 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메티오닌 및 N-아세틸-시스테인 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20 중 하나, 및 메티오닌 또는 N-아세틸-시스테인 중 하나를 포함하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴록사머 188, 및 메티오닌을 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 트레할로스, 폴록사머 188, 및 메티오닌의 상대 중량(%, w/w)은 하기 범위 이내인, 조성물:
    트레할로스 1 내지 10
    폴록사머 188 0.5 내지 5
    메티오닌 0.1 내지 0.3
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴리소르베이트 20, 및 메티오닌을 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 트레할로스, 폴리소르베이트 20, 및 메티오닌의 상대 중량(%, w/w)은 하기 범위 이내인, 조성물:
    트레할로스 1 내지 10
    폴리소르베이트 20 0.02 내지 0.06
    메티오닌 0.1 내지 0.3
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴록사머 188, 및 N-아세틸-시스테인을 포함하는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 트레할로스, 폴록사머 188, 및 N-아세틸-시스테인의 상대 중량(%, w/w)은 하기 범위 이내인, 조성물:
    트레할로스 1 내지 10
    폴록사머 188 0.5 내지 5
    N-아세틸-시스테인 0.01 내지 0.5
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소, 트레할로스, 폴리소르베이트 20, 및 N-아세틸-시스테인을 포함하는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 트레할로스, 폴리소르베이트 20, 및 N-아세틸-시스테인의 상대 중량(%, w/w)은 하기 범위 이내인, 조성물:
    트레할로스 1 내지 10
    폴리소르베이트 20 0.02 내지 0.06
    N-아세틸-시스테인 0.01 내지 0.5
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘을 포함하는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 동물-유래 단백질을 포함하지 않는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 나트륨 염(EDTA) 또는 EDTA 유사체를 포함하는, 조성물.
  18. 제5항 또는 제6항에 있어서, 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 나트륨 염(EDTA) 또는 EDTA 유사체를 추가로 포함하는, 조성물.
  19. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 나트륨 염(EDTA) 또는 EDTA 유사체를 추가로 포함하는, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, EDTA의 상대 중량(%, w/w)은 약 0.01 내지 0.10의 범위인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고체 제형인, 조성물.
  22. 제12항, 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고체 제형이고, N-아세틸-시스테인의 상대 중량(%, w/w)은 0.01 내지 0.05 인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 제형이고 pH가 5 내지 7인, 조성물.
  24. 제11항 내지 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 제형이고 pH가 5 내지 7 이고, N-아세틸-시스테인의 상대 중량은 0.1 내지 0.5인, 조성물.
KR1020227031629A 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 KR102558892B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394009P 2016-09-13 2016-09-13
US62/394,009 2016-09-13
PCT/US2017/051394 WO2018053021A1 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
KR1020197010226A KR102444230B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010226A Division KR102444230B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220132013A true KR20220132013A (ko) 2022-09-29
KR102558892B1 KR102558892B1 (ko) 2023-07-21

Family

ID=59974865

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227031629A KR102558892B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020197010225A KR102480965B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020247004403A KR20240023684A (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020197010226A KR102444230B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020227044818A KR102635959B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010225A KR102480965B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020247004403A KR20240023684A (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020197010226A KR102444230B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
KR1020227044818A KR102635959B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물

Country Status (27)

Country Link
US (8) US20190247476A1 (ko)
EP (4) EP3639848A3 (ko)
JP (3) JP7217700B2 (ko)
KR (5) KR102558892B1 (ko)
CN (3) CN109803673A (ko)
AU (3) AU2017326253B2 (ko)
BR (2) BR112019004929A2 (ko)
CA (2) CA3035473A1 (ko)
CL (1) CL2019000586A1 (ko)
CO (1) CO2019003630A2 (ko)
CY (2) CY1122263T1 (ko)
DK (2) DK3436054T4 (ko)
ES (2) ES2755815T3 (ko)
HR (1) HRP20191966T4 (ko)
HU (2) HUE046449T2 (ko)
IL (2) IL308091A (ko)
LT (1) LT3436054T (ko)
MX (2) MX2019002835A (ko)
PH (1) PH12019500501A1 (ko)
PL (2) PL3436054T5 (ko)
PT (2) PT3432916T (ko)
RS (1) RS59600B2 (ko)
RU (2) RU2762607C2 (ko)
SA (1) SA519401298B1 (ko)
SI (2) SI3436054T2 (ko)
TW (2) TWI773686B (ko)
WO (2) WO2018053004A2 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
AU2017326253B2 (en) * 2016-09-13 2021-10-21 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
KR102649069B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-19 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물
CN112261871B (zh) 2018-07-28 2022-05-17 韩国外泌体生技有限公司 用于使外排体冻干的方法
KR102163806B1 (ko) 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
MX2021002992A (es) * 2018-09-13 2021-11-12 Allergan Inc Composiciones de toxina clostridial y acido hialuronico.
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2020231700A1 (en) * 2019-05-11 2020-11-19 Youngsuk Yi Neurotoxin compositions and methods
TW202112348A (zh) * 2019-06-07 2021-04-01 英商益普生生物製藥有限公司 中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療
US10973873B1 (en) 2019-10-18 2021-04-13 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US10960060B1 (en) * 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US10960061B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin
JP2022543925A (ja) 2019-10-18 2022-10-14 ペンランド ファウンデーション 治療に使用するためのボツリヌス毒素
US11241479B2 (en) 2019-10-18 2022-02-08 Penland Foundation Treatment methods using botulinum toxins
US11738071B2 (en) 2021-07-12 2023-08-29 Penland Foundation Treatment of acute and chronic kidney disease
US10967052B1 (en) 2019-10-18 2021-04-06 Penland Foundation Treatment of dyslexia using botulinum toxin
US10987411B1 (en) 2019-10-18 2021-04-27 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
US11090371B1 (en) 2019-10-18 2021-08-17 Penland Foundation Treatment of cirrhosis using botulinum toxin
WO2021231669A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US11925677B2 (en) 2021-07-12 2024-03-12 Penland Foundation Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin
RU2746035C1 (ru) * 2020-06-30 2021-04-06 Государственное бюджетное учреждение Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе Способ купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез
WO2024102345A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Allergan, Inc. Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110106346A (ko) * 2008-12-10 2011-09-28 알러간, 인코포레이티드 클로스트리디움 독소 약제학적 조성물
KR20120112248A (ko) * 2011-03-31 2012-10-11 (주)메디톡스 보톨리눔 독소의 동결건조제제
KR20140041460A (ko) * 2011-03-10 2014-04-04 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 펩티드 약물의 비경구 주입을 위한 안정한 제형
US20140120077A1 (en) * 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis

Family Cites Families (437)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891319A (en) 1985-07-09 1990-01-02 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4958257A (en) 1989-03-29 1990-09-18 Hughes Aircraft Company Heat conducting interface for electronic module
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
IL101007A (en) 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
EP0630257B1 (en) * 1992-03-13 2002-02-13 BEARDSLEY, Terry R. Thymus-derived, immune-enhancing agent for therapeutic use in immunocompromised hosts
WO1994000481A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Associated Synapse Biologics Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
DK0758900T3 (da) 1994-05-09 2002-07-29 William J Binder Botulinumtoksin til reduktion af migræne-hovedpinesmerter
EP0760681B1 (en) 1994-05-31 1999-09-01 Allergan, Inc Modification of clostridial toxins for use as transport proteins
GB9411138D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Microbiological Res Authority Toxin assay
US5962637A (en) 1994-06-03 1999-10-05 Microbiological Research Authority Toxin assay
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5556771A (en) 1995-02-10 1996-09-17 Gen-Probe Incorporated Stabilized compositions of reverse transcriptase and RNA polymerase for nucleic acid amplification
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
DK0773788T3 (da) 1995-06-06 2003-09-01 Allergan Inc Forbedrede præparater og fremgangsmåder til kemodenervering under anvendelse af neurotoxiner
GB9617671D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Microbiological Res Authority Recombinant toxin fragments
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
TW518235B (en) 1997-01-15 2003-01-21 Akzo Nobel Nv A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage
US6777196B2 (en) 1997-02-18 2004-08-17 Genentech, Inc. Neurturin receptor
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
ES2256945T5 (es) 1997-07-15 2010-03-26 The Regents Of The University Of Colorado Uso de terapia de neurotoxinas para el tratamiento de trastornos de la prostata.
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
CN1073626C (zh) 1997-10-18 2001-10-24 卫生部兰州生物制品研究所 A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液
SE510813C2 (sv) 1997-12-08 1999-06-28 Arla Ekonomisk Foerening Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen
GB9818548D0 (en) 1998-08-25 1998-10-21 Microbiological Res Authority Treatment of mucas hypersecretion
TW574036B (en) 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US20050147690A1 (en) 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
DK1031346T3 (da) 1999-01-27 2002-08-12 Idea Ag Ikke-invasiv vaccination gennem huden
SI1031347T1 (en) 1999-01-27 2002-10-31 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
US6776990B2 (en) 1999-04-08 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pancreatitis
US6573244B1 (en) 1999-05-17 2003-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Previns as specific inhibitors and therapeutic agents for Botulinum toxin B and Tetanus neurotoxins
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
EP2267010B1 (en) 1999-08-25 2014-05-07 Allergan, Inc. Activatable recombinant neurotoxins
US20030180289A1 (en) 1999-09-23 2003-09-25 Foster Keith Alan Inhibition of secretion from non-neuronal cells
PT1221968E (pt) 1999-10-13 2010-04-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de obtenção de respostas imunes celulares de proteínas
IL149778A0 (en) 1999-11-22 2002-11-10 Universal Preservation Technologies Inc Preservation of sensitive biological material
US6500436B2 (en) 2000-01-19 2002-12-31 Allergan, Inc. Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain
US20030138460A1 (en) 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US8632785B2 (en) 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
EP1253932B1 (en) 2000-02-08 2005-04-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20030118598A1 (en) 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US7491799B2 (en) 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
US6630330B1 (en) 2000-08-02 2003-10-07 Biopolo S.C.A.R.L. Ascorbic acid production from yeast
CN1240437C (zh) 2000-10-31 2006-02-08 贝林格尔·英格海姆药物公司 口服的自乳化的吡喃酮蛋白酶抑制剂制剂
US7223577B2 (en) 2000-11-17 2007-05-29 Allergan, Inc. Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins
US7273722B2 (en) 2000-11-29 2007-09-25 Allergan, Inc. Neurotoxins with enhanced target specificity
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
ITUD20010002A1 (it) 2001-01-05 2002-07-05 Univ Degli Studi Udine Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
US20060134140A1 (en) 2001-04-12 2006-06-22 Dana Lasko Compositions and methods for treating tumor spreading
US9157875B2 (en) 2001-05-16 2015-10-13 Benjamin P. Warner Drug development and manufacturing
US7332567B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Allergan, Inc. Fret protease assays for clostridial toxins
US7208285B2 (en) 2001-08-28 2007-04-24 Allergan, Inc. Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins
US8022172B2 (en) 2001-08-28 2011-09-20 Allergan, Inc. Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity
US20030104996A1 (en) 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
MXPA01011542A (es) 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US7691394B2 (en) 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7183066B2 (en) 2002-09-27 2007-02-27 Allergan, Inc. Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins
CA2501645A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Diversa Corporation Proteases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
EP1556009B2 (en) 2002-10-25 2021-07-21 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20040086532A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
AU2003287640A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Inertial drug delivery system
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20060002862A1 (en) 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
KR20050094817A (ko) 2002-12-20 2005-09-28 보툴리늄 톡신 리서치 어쏘시에이츠, 인크. 개선된 약제학적 보툴리늄 독소 조성물
GB0300427D0 (en) 2003-01-09 2003-02-05 Univ Strathclyde Pharmaceutical composition
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
WO2004076634A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Ira Sanders Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors , compositions therefor, and methods for treatment of disease
JP4464395B2 (ja) 2003-03-05 2010-05-19 ヘイローザイム インコーポレイテッド 可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、その調製プロセス、使用およびそれを含む薬学的組成物
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20040214753A1 (en) 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
WO2004093870A1 (en) 2003-03-20 2004-11-04 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders
US9006388B2 (en) 2003-03-26 2015-04-14 Sudhir Paul Covalent attachment of ligands to nucleophilic proteins guided by non-covalent
WO2005030119A2 (en) 2003-04-11 2005-04-07 Allergan, Inc. Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy
US7396535B2 (en) 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US7393537B2 (en) 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
PE20050288A1 (es) 2003-07-02 2005-04-29 Alza Corp Metodo y parche de inmunizacion por disposicion de microproyeccion
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
US20050042775A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Nicholas Pomato Botulinum antitoxin compositions and methods
US8153591B2 (en) 2003-08-26 2012-04-10 Gel-Del Technologies, Inc. Protein biomaterials and biocoacervates and methods of making and using thereof
US7354740B2 (en) 2003-09-25 2008-04-08 Allergan, Inc. Animal product free system and process for purifying a botulinum toxin
US7160699B2 (en) 2003-09-25 2007-01-09 Allergan, Inc. Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin
US7148041B2 (en) 2003-09-25 2006-12-12 Allergan, Inc. Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin
WO2005044366A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation System and method for transdermal vaccine delivery
WO2005051455A2 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system
GB0328060D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
WO2005055945A2 (en) 2003-12-08 2005-06-23 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
RU2484086C9 (ru) 2003-12-23 2013-08-20 Инфинити Дискавэри, Инк. Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)
EP1706176A4 (en) 2004-01-09 2008-06-25 Alza Corp METHOD AND SYSTEM FOR FREQUENCY-ASSISTED TRANSDERMAL-BASED TRANSDERMAL AGENT DELIVERY
FR2865131B1 (fr) 2004-01-15 2007-08-24 Gattefosse Ets Sa Utilisation d'un extrait d'acmella oleracea pour son effet botox like dans une composition cosmetique anti-rides
WO2005082096A2 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Allergan, Inc. Botulinum toxin screening assays
US9078892B2 (en) 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
EP1729821B1 (en) 2004-03-03 2013-07-17 ReVance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7674454B2 (en) 2004-03-06 2010-03-09 Innovata Limited Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair
US20050214325A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
WO2005099751A2 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
CA2561245C (en) 2004-04-09 2013-06-18 Wyeth Synergistic attenuation of vesicular stomatitis virus, vectors thereof and immunogenic compositions thereof
KR20070011481A (ko) 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
ES2297742T3 (es) 2004-05-05 2008-05-01 Pharmaleads Sustratos peptidicos reconocidos por la toxina botulinica de tipo a, bont/a y sus usos.
US7591806B2 (en) 2004-05-18 2009-09-22 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
AU2005242409A1 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Alza Corporation Method and formulation for transdermal delivery of immunologically active agents
DE102004026152A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Basf Ag Fermentative Herstellung von Feinchemikalien
EP1765385A4 (en) 2004-06-16 2008-08-27 Smart Drug Systems Inc IMPORTS COMPOSITION WITH DELAYED RELEASE
CN1976751A (zh) 2004-06-28 2007-06-06 H.隆德贝克有限公司 释放化学物质的多孔物品
EP1761558A1 (en) 2004-06-30 2007-03-14 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type e
US7514088B2 (en) 2005-03-15 2009-04-07 Allergan, Inc. Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
AU2005274822B2 (en) 2004-07-26 2008-10-30 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
AU2005271372B2 (en) 2004-08-04 2012-05-03 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type A
GB2419527A (en) 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
HUE032950T2 (en) 2004-08-04 2017-11-28 Ipsen Biopharm Ltd Pharmaceutical preparation containing botulinum neurotoxin A2
AU2005279741B2 (en) 2004-09-01 2011-10-06 Allergan, Inc. Degradable clostridial toxins
SI1797109T1 (sl) 2004-09-09 2016-07-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe
US20060057165A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Dimitrios Dimitrakoudis Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight
US7399607B2 (en) 2004-09-22 2008-07-15 Allergan, Inc. Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity
EP2452670A1 (en) 2004-10-01 2012-05-16 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
WO2006042149A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Allergan, Inc. Determining and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy using botulinum toxin a peptides
US7205018B2 (en) 2004-10-07 2007-04-17 Next Proteins, Inc. Carbonated protein drink and method of making
EP1817043A4 (en) 2004-11-02 2010-01-27 Chr Hansen As CAPSULE BACTERIOPHAGE FORMULATION
CA2598204C (en) 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
PL1830872T3 (pl) 2004-12-01 2011-09-30 Sec Dep For Health Białka fuzyjne
CA2588292C (en) 2004-12-01 2019-01-15 Health Protection Agency Non-cytotoxic protein conjugates
GB0426394D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Health Prot Agency Fusion proteins
WO2006073410A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful botulinum toxin formulations
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
US7838011B2 (en) 2005-02-14 2010-11-23 Pankaj Modi Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same
RU2007136616A (ru) 2005-03-03 2009-04-10 Риванс Терапьютикс, Инк. (Us) Композиция и способ для местного применения и чрескожного введения ботулинового токсина
JP2008532549A (ja) 2005-03-15 2008-08-21 アラーガン、インコーポレイテッド 内因性クロストリジウム毒素受容体系に対する増大した標的能力を有する修飾クロストリジウム毒素
WO2006106823A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Japan Science And Technology Agency 分子マーカーを用いた間葉系幹細胞の識別方法及びその利用
ES2345506T3 (es) 2005-04-05 2010-09-24 Allergan, Inc. Ensayos de fret a base de colorantes lipofilos para determinar la actividad de la toxina clostridial.
US20070029252A1 (en) 2005-04-12 2007-02-08 Dunson James B Jr System and process for biomass treatment
WO2006122123A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Levin Bruce H Methods of alleviating disorders and their associated pain
US8926991B2 (en) 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
KR101408113B1 (ko) 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
US8323666B2 (en) 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
WO2008051186A2 (en) 2005-08-09 2008-05-02 Nanobio Corporation Nanoemulsion containing compositions having ant i -inflammatory activity
ES2373238T3 (es) 2005-09-16 2012-02-01 Merial Ltd. Estabilizadores para vacunas liofilizadas.
CA2610103A1 (en) 2005-09-19 2007-03-19 Allergan, Inc. Clostridial toxin activatable clostridial toxins
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
WO2007044809A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Albumin-free botulinum toxin based pharmaceutical compositions containing a hyaluronidase and methods of use
DE102005051789B4 (de) 2005-10-28 2014-08-07 Toxogen Gmbh Der Botulinus Neurotoxin A Proteinrezeptor und seine Anwendungen
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
JP2009523410A (ja) 2005-12-08 2009-06-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 遺伝子転写に対するｆｇｆｒ３の阻害剤の効果
JP5429703B2 (ja) 2005-12-30 2014-02-26 モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド 肛門括約筋を処置するための装置
CA2637027A1 (en) 2006-01-10 2007-07-19 Ruey J. Yu N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
RU2464973C2 (ru) 2006-01-24 2012-10-27 НексБио, Инк. Технология изготовления макромолекулярных микросфер
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
EP2105500A1 (de) 2008-03-26 2009-09-30 Pharmazell GmbH Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung
US7473559B2 (en) 2006-04-05 2009-01-06 Charles Lee Method for measuring the content of a botulinum toxin in a formulation
US7309602B2 (en) 2006-04-13 2007-12-18 Ambrozea, Inc. Compositions and methods for producing fermentation products and residuals
ITTO20060282A1 (it) 2006-04-14 2007-10-15 Univ Degli Studi Torino Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti
AU2007272515B2 (en) 2006-07-11 2013-09-26 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells
EP2505592A1 (en) 2006-07-11 2012-10-03 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity
DE102006035618A1 (de) 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
US20080044390A1 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Xiaowei Jin Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
US9061025B2 (en) 2006-08-31 2015-06-23 Allergan, Inc. Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy
US8043845B2 (en) 2006-09-20 2011-10-25 American Sterilizer Company Sterilization indicator
JP5143841B2 (ja) 2006-10-10 2013-02-13 ロス アラモス ナショナル セキュリティー，エルエルシー 高度な薬物開発及び製造
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
EP1921149A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 AEterna Zentaris GmbH Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof
CN101848702B (zh) 2006-12-01 2013-07-17 安特里奥公司 两亲实体纳米粒子
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
DK2829282T3 (en) 2007-03-22 2018-01-02 Univ Colorado Regents Process for preparing an immunologically active adjuvant-linked dried vaccine composition
WO2008133884A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1985276A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Treatment of movement disorders by a combined use of a chemodenervating agent and automated movement therapy
US8617568B2 (en) 2007-07-10 2013-12-31 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
RU2550271C2 (ru) 2007-09-14 2015-05-10 Санофи Пастер Байолоджикс Ко. Иммуногенная композиция для лечения или профилактики clostridium difficile, способ ее получения и способ индукции иммунного ответа к c. difficile
US8486467B1 (en) 2007-09-20 2013-07-16 Albert G. Prescott Dermal filler and method of using same
AU2008314647B2 (en) 2007-10-12 2013-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
NZ602498A (en) 2007-11-30 2014-08-29 Abbvie Inc Protein formulations and methods of making same
CN101932699A (zh) 2007-11-30 2010-12-29 加利福尼亚大学董事会 用于生产具有商业价值的化合物的生物系统
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US9044477B2 (en) 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
US8796217B2 (en) 2008-01-25 2014-08-05 HallStar Italia S.r.l. Use of transesterified olive oil in the cosmetic field
SG188104A1 (en) 2008-01-31 2013-03-28 Curevac Gmbh Nucleic acids comprising formula (nuglxmgnnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agents /adjuvants
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
ES2524312T3 (es) 2008-03-14 2014-12-05 Allergan, Inc. Ensayos de actividad de serotipo A de toxina botulínica de base inmunológica
KR101604515B1 (ko) 2008-03-14 2016-03-17 알러간, 인코포레이티드 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정
WO2009120365A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Agigma, Inc. Methods and compositions for the delivery of agents
US8617571B2 (en) 2008-04-03 2013-12-31 Allergan, Inc. Suture line administration technique using botulinum toxin
US9119866B2 (en) 2008-04-08 2015-09-01 Huiru Wang Glycan-based drugs, therapies and biomarkers
WO2009128644A2 (ko) 2008-04-14 2009-10-22 한국과학기술원 게놈 수준에서의 부탄올 생산 미생물의 대사 네트워크 모델 및 이를 이용한 부탄올 생성 미생물의 대사특성분석 및 결실 표적 스크리닝 방법
NZ606047A (en) 2008-04-30 2015-03-27 Xyleco Inc Processing biomass
KR20090120222A (ko) 2008-05-19 2009-11-24 (주)메디톡스 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법
US9415006B2 (en) 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
US20110212157A1 (en) 2008-06-26 2011-09-01 Anterios, Inc. Dermal delivery
WO2010011597A2 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of obesity and related disorders
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
EP2998402A1 (en) 2008-10-17 2016-03-23 Joule Unlimited Technologies, Inc. Ethanol production by microorganisms
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
KR20220150995A (ko) 2008-11-10 2022-11-11 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
EP2364168A1 (en) 2008-12-04 2011-09-14 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
WO2010066203A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Anhui Zhongren Technology Co., Ltd. Controlled releasing composition
WO2010071817A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Characterization of o-linked glycans
CN102300584A (zh) 2008-12-31 2011-12-28 雷文斯治疗公司 可注射的肉毒杆菌毒素制剂
EP2391419B1 (en) 2009-01-29 2019-06-12 ForSight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US9744237B2 (en) 2009-01-29 2017-08-29 Kambiz Thomas Moazed Method and system for effecting changes in pigmented tissue
CN102325792B (zh) 2009-02-19 2018-01-09 莫茨制药有限及两合公司 用于生产高纯度神经毒素的手段和方法
KR102017327B1 (ko) 2009-03-13 2019-09-03 알러간, 인코포레이티드 면역 기반 보툴리눔 독소 혈청형 ａ 활성 검정에 유용한 세포
SG174353A1 (en) 2009-03-13 2011-11-28 Allergan Inc Immuno-based retargeted endopeptidase activity assays
PT2413947T (pt) 2009-04-01 2020-05-28 Revance Therapeutics Inc Métodos e composições para tratar condições de pele associadas à hiper-reatividade vascular
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
WO2010124224A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
US20180027833A1 (en) 2009-04-24 2018-02-01 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
US9539233B2 (en) 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
SG10201402054UA (en) 2009-05-05 2014-09-26 Muthiah Manoharan Lipid compositions
TR201811076T4 (tr) 2009-06-10 2018-08-27 Arbutus Biopharma Corp Geliştirilmiş lipit formulasyonu.
US8715706B2 (en) 2009-06-18 2014-05-06 RDD Pharma, Ltd. Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body
WO2011005577A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Soparkar Charles N S Zinc supplementation to increase responsiveness to metalloprotease therapy
MX366344B (es) 2009-06-25 2019-07-05 Revance Therapeutics Inc Formulaciones de toxina botulinica libres de albumina.
KR101736775B1 (ko) 2009-06-30 2017-05-18 (주)아모레퍼시픽 복분자 추출물을 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물
US9458536B2 (en) 2009-07-02 2016-10-04 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
JP2013500019A (ja) 2009-07-24 2013-01-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 糖輸送、混合糖の発酵および生物燃料の産生を促進させる方法ならびに組成物
IN2012DN00781A (ko) 2009-08-12 2015-06-26 Sigmoid Pharma Ltd
US8821879B2 (en) 2009-09-04 2014-09-02 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
US20110059079A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Antibody Coformulations
WO2011031104A2 (ko) 2009-09-14 2011-03-17 지에스칼텍스 주식회사 바이오 연료물질 및 바이오 화학물질 제조방법
US20130017587A1 (en) 2009-12-15 2013-01-17 Stratley Ag Method for Recovery of Organic Components from Dilute Aqueous Solutions
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
US10471150B2 (en) 2010-01-20 2019-11-12 Urogen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
EP2525777B1 (en) 2010-01-20 2019-05-29 UroGen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
WO2011103465A2 (en) 2010-02-20 2011-08-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
GB201004072D0 (en) 2010-03-11 2010-04-28 Turzi Antoine Process, tube and device for the preparation of wound healant composition
US9327105B2 (en) 2010-03-26 2016-05-03 Itrace Biomedical Inc. Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US8940308B2 (en) 2010-03-30 2015-01-27 Allergan, Inc. Methods for treating depression
EP2575876B1 (en) 2010-05-26 2017-12-06 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
BRPI1002601E2 (pt) 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
KR101209266B1 (ko) 2010-06-30 2012-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도
CA2806314C (en) 2010-07-30 2019-09-24 Medimmune, Llc Method for purifying active polypeptides or immunoconjugates
AU2011316111B2 (en) 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
JP2013544507A (ja) 2010-10-27 2013-12-19 カンティバクト・アクティーゼルスカブ インターカレータ分子を含むプローブによる標的ｄｎａ及びｒｎａの捕捉
CN103314101B (zh) 2010-11-03 2016-05-18 加利福尼亚大学董事会 通过蛋白质生物质发酵的重组微生物的生物燃料和化学生产
FR2967913A1 (fr) 2010-11-29 2012-06-01 Vetalis Composition galenique adaptee a l'administration a un animal non-humain, utilisations de celle-ci et methodes associees
LT2661276T (lt) 2011-01-07 2017-12-11 Revance Therapeutics, Inc. Paviršinio naudojimo kompozicija, apimanti botulino toksiną ir dažą
AU2012209274A1 (en) 2011-01-24 2013-09-12 Anterios, Inc. Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor
DK2675474T3 (en) 2011-02-15 2019-04-23 Vaxiion Therapeutics Llc THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TARGETED ADMINISTRATION OF BIOACTIVE MOLECULES BY BACK-TERIAL MINICLES BASED ON ANTIBODY AND FC-CONTAINING TAR-GETING MOLECULES
US9233238B2 (en) 2011-02-23 2016-01-12 Ams Research Corporation Drug releasing pelvic treatment system and method
US8512679B2 (en) 2011-03-04 2013-08-20 Elwha Llc Glassy compositions
SG193246A1 (en) 2011-03-31 2013-10-30 Nestec Sa Nutritional compositions for increasing arginine levels and methods of using same
EP3401322B1 (en) 2011-04-07 2022-06-08 Virdia, LLC Lignocellulose conversion processes and products
BR112013026032A2 (pt) 2011-04-12 2016-12-20 Nestec Sa composições nutricionais incluindo ácidos graxos de cadeia ramificada para cicatrização de ferida
US20140037604A1 (en) 2011-04-18 2014-02-06 Nestec S.A. Nutritional compositions comprising alpha-hydroxyisocaproic acid
EP2707031B1 (en) 2011-05-08 2019-06-26 LegoChem Biosciences, Inc. Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
CN107625958A (zh) 2011-05-17 2018-01-26 索利吉尼克斯公司 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
US20130309273A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Kimberly Hassett Thermostable Vaccine Compositions and Methods of Preparing Same
ES2566549T3 (es) 2011-06-17 2016-04-13 Halozyme, Inc. Formulaciones estables de enzima degradante de hialuronano
US8586020B2 (en) 2011-06-30 2013-11-19 Korea Institute Of Science And Technology Poly(organophosphazene) composition for biomaterials
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20130053792A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Ablative Solutions, Inc. Expandable catheter system for vessel wall injection and muscle and nerve fiber ablation
KR20130022923A (ko) 2011-08-26 2013-03-07 삼성전자주식회사 가상 시점 합성 예측을 이용한 부호화/복호화 장치 및 부호화/복호화 방법
EP2771300B1 (en) 2011-10-25 2017-12-20 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
KR102272498B1 (ko) 2011-10-27 2021-07-06 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
EP2776603B1 (en) 2011-11-11 2019-03-06 SiO2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS
CA2858636C (en) 2011-12-15 2022-01-18 Nestec S.A. Cohesive thin liquids to promote safe swallowing in dysphagic patients
EP2790532A1 (en) 2011-12-15 2014-10-22 Nestec S.A. Extensional viscosity to promote safe swallowing of food boluses
IL298330A (en) 2011-12-30 2023-01-01 Halozyme Inc Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
CN104254612B (zh) 2012-04-26 2018-06-01 安迪苏法国联合股份有限公司 一种2,4-二羟基丁酸的生产方法
CA2887352A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
ES2823582T3 (es) 2012-06-29 2021-05-07 Cytosorbents Corp Polímeros para su uso en métodos
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
JP6488232B2 (ja) 2012-07-03 2019-03-20 エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド 薬剤パッケージのＳｉＯｘバリア及び被覆プロセス
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
WO2014020004A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Nestec S.A. Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (ibd)
ES2621320T3 (es) 2012-08-05 2017-07-03 Absci, Llc Sistema de coexpresión inducible
US10894062B2 (en) 2012-08-10 2021-01-19 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
WO2015020982A2 (en) 2013-08-04 2015-02-12 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10980865B2 (en) 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
FR2996855B1 (fr) 2012-10-16 2016-11-11 Lesaffre & Cie Souches de levures pour la production de biomasse sur un substrat comprenant un sucre en c5, leurs procedes d'obtention et utilisations de la biomasse produite
GB201219602D0 (en) 2012-10-31 2012-12-12 Syntaxin Ltd Recombinant clostridium botulinum neurotoxins
RU2673910C2 (ru) 2012-11-21 2018-12-03 Ипсен Байоинновейшн Лимитед Способ производства протеолитически процессированного полипептида
EP2922555A4 (en) 2012-11-26 2016-06-15 Borody Thomas J COMPOSITIONS FOR THE RESTORATION OF AN FECAL MICROBIOTE AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
HUE038527T2 (hu) 2012-12-28 2018-10-29 Cellestis Ltd Sejtek által közvetített immunválasz
CA3113417C (en) 2013-01-11 2023-03-07 Impossible Foods Inc. Non-dairy cheese replica comprising a coacervate
WO2014124096A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US9650608B2 (en) 2013-02-22 2017-05-16 Medivet America, Llc Activating adipose-derived stem cells for transplantation
US9662450B2 (en) 2013-03-01 2017-05-30 Sio2 Medical Products, Inc. Plasma or CVD pre-treatment for lubricated pharmaceutical package, coating process and apparatus
US9937099B2 (en) 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
KR102472240B1 (ko) 2013-03-11 2022-11-30 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크. 코팅된 패키징
US10081654B2 (en) 2013-03-13 2018-09-25 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
EP2986140A4 (en) 2013-03-15 2016-10-19 Nusirt Sciences Inc COMPOSITIONS, PROCESSES AND KIT FOR TREATMENT OF PETS
PT2970389T (pt) 2013-03-15 2020-10-21 Rhythm Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas
US9603799B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Htd Biosystems Inc. Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same
WO2014149280A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Treatment of pets with sirtuin activators
SG11201507922TA (en) 2013-03-26 2015-10-29 Premier Nutrition Corp Methods for enhancing muscle protein synthesis following concurrent training
US20160151482A1 (en) 2013-04-02 2016-06-02 Stc. Unm Mesoporous alum nanoparticles as a universal platform for antigen adsorption, presentation, and delivery
US20160073650A1 (en) 2013-04-16 2016-03-17 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2014-12-10 Бости Трейдинг Лтд Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
WO2014186754A2 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Board Of Regents The University Of Texas System Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof
CN103257233B (zh) 2013-05-31 2015-08-05 南京祥中生物科技有限公司 一种同时可视化检测多种抗生素、非法添加剂及生物毒素的生物芯片及方法
JP6643984B2 (ja) 2013-07-02 2020-02-12 オーストリアノヴァ シンガポール プライベート リミテッド カプセル化細胞を凍結乾燥する方法、凍結乾燥されたカプセル化細胞、凍結乾燥されたカプセル化細胞を含む組成物、ならびに、そのような細胞および組成物の使用
EP3033413B2 (en) 2013-08-15 2023-05-10 Lallemand Hungary Liquidity Management LLC Methods for the improvement of product yield and production in a microorganism through glycerol recycling
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
CN103705913A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 柳州市工人医院 A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用
SG11201605423UA (en) 2014-01-02 2016-07-28 Trelys Inc Compositions and methods for biological production of amino acids in hydrogenotrophic microorganisms
US10260111B1 (en) 2014-01-20 2019-04-16 Brett Eric Etchebarne Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample
MY188541A (en) 2014-01-29 2021-12-21 Vyome Therapeutics Ltd Besifloxacin for the treatment of resistant acne
EP3102184B1 (en) 2014-02-06 2019-01-30 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
CN106535908A (zh) 2014-02-14 2017-03-22 凡赛尔医药股份有限公司 包括动物双歧杆菌亚种乳酸菌lmg p‑28149的组合物
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9389162B2 (en) 2014-04-10 2016-07-12 City University Of Hong Kong Detection of analyte using coffee-ring effect
PT3129406T (pt) 2014-04-11 2019-04-24 Medimmune Llc Compostos conjugados que compreendem anticorpos com manipulação de cisteínas
EP3132022A4 (en) 2014-04-15 2017-12-13 Industrial Microbes, Inc. Synthetic methanotrophic and methylotrophic microorganisms
GB201407525D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins
CA2947006A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Eric A. Forssen Formulations of biologics for intravesical instillation
WO2015184327A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Braskem S.A. Modified microorganisms comprising an optimized system for oligosaccharide utilization and methods of using same
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
WO2016014750A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Landy Toth Precision chemical ablation and treatment of tissues
US9961886B2 (en) 2014-08-13 2018-05-08 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
US10913736B2 (en) 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
US10729896B2 (en) 2014-09-23 2020-08-04 Avidas Pharmaceuticals Llc Delivery and induction of therapeutic agents and uses thereof
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
BR102014028009B1 (pt) 2014-11-10 2023-04-18 Universidade Federal De Pelotas Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos
GB201421013D0 (en) 2014-11-26 2015-01-07 Turzi Antoine New standardizations & medical devices for the preparation of platelet rich plasma (PRP) or bone marrow centrate (BMC)
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
AU2015359030B2 (en) 2014-12-08 2020-10-22 Jysk Skin Solutions Pte. Ltd. Carrier molecule compositions and related methods
AU2015371319B2 (en) 2014-12-26 2021-10-21 Atterx Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for growth, storage, and use of bacterial preparations for wound and surface treatments
US11040022B2 (en) 2015-02-05 2021-06-22 William H. Cross, III Compositions and methods for pain relief
MX2017011616A (es) 2015-03-11 2018-04-11 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos para hacerlos y usarlos.
BR112017019468A2 (pt) 2015-03-13 2018-05-15 Evolve Biosystems Inc composições que metabolizam ou sequestram monômeros de açúcar livres e seus usos
JP7362249B2 (ja) 2015-03-20 2023-10-17 チルドレンズ ナショナル メディカル センター ナイーブｔ細胞集団からのウイルスまたは他の抗原に特異的なｔ細胞の生成
WO2016164705A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Omar Abdel-Rahman Ali Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
MX2017013562A (es) 2015-04-23 2018-05-28 Kaleido Biosciences Inc Reguladores de microbioma y usos relacionados de los mismos.
TW201708536A (zh) 2015-05-26 2017-03-01 艾法西斯公司 個人化的基於遞送載體之免疫療法及其用途
CN108024563A (zh) 2015-08-11 2018-05-11 艾索生物医药公司 提高家畜中重量增加的生物膜抑制组合物
MA42667A (fr) 2015-08-20 2021-05-05 Genomatica Inc Compositions et systèmes multiplexés pour la transcription-traduction et la synthèse protéique couplées sans cellules et procédés pour les utiliser
WO2017051254A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates
WO2017066121A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Toth, Landy Controlled and precise treatment of cardiac tissues
CN107847606A (zh) 2015-11-25 2018-03-27 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
CA3006247A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
KR20180078329A (ko) 2015-11-25 2018-07-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 분지된 링커를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 제조방법
CN105363018B (zh) 2015-12-02 2019-08-30 南京碧迪可医药科技有限公司 一种硫肽环素的新用途
CN108700864B (zh) 2016-01-11 2021-05-07 西门子股份公司 可编程逻辑控制器中网络攻击弹性控制的程序随机化
CA3010895A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 SeLux Diagnostics, Inc. Methods for rapid antimicrobial susceptibility testing
US20170209553A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Transderm, Inc. Delivery of botulinum with microneedle arrays
JP7007298B2 (ja) 2016-01-25 2022-02-10 バイオ―ラッド ヨーロッパ ゲーエムベーハー デジタル微生物学
US11771752B2 (en) 2016-03-09 2023-10-03 Prime Bio, Inc. Composition for oral or nasal delivery of tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine alone or in combination using neurotoxin associated proteins
IL304057A (en) 2016-03-16 2023-08-01 Spogen Biotech Inc Methods for promoting plant health using free enzymes and microorganisms that cause overexpression of enzymes
WO2017161181A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Spogen Biotech Inc. Fusion proteins, recombinant bacteria, and exosporium fragments for animal health and aquaculture
WO2017179775A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
SG11201808990QA (en) 2016-04-12 2018-11-29 Illustris Pharmaceuticals Inc Compositions for topical application of compounds
EP3448399A4 (en) 2016-04-25 2020-05-13 Ubiome, Inc. SKIN CONDITION CHARACTERIZATION METHOD AND SYSTEM
KR102423739B1 (ko) 2016-05-27 2022-07-21 입센 바이오팜 리미티드 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형
WO2017210700A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
TWI737742B (zh) 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
WO2018007560A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Metabolic Explorer Method for the fermentative production of molecules of interest by microorganisms comprising genes coding sugar phosphotransferase system (pts)
WO2018038585A1 (ko) 2016-08-26 2018-03-01 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
WO2018039318A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Akina, Inc. Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
US11554108B2 (en) 2016-08-29 2023-01-17 Xeropedix, Inc. Methods and compositions for treating cutaneous fungal infections
AU2017326253B2 (en) * 2016-09-13 2021-10-21 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
KR102463881B1 (ko) 2016-10-04 2022-11-07 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법
AU2017351950A1 (en) 2016-10-26 2019-05-02 Oxy Solutions As Formulations
WO2018083692A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Tamar Levin Novel methods for modulating protein expression in microorganisms
KR102459469B1 (ko) 2016-11-14 2022-10-26 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
US20180147357A1 (en) 2016-11-29 2018-05-31 Amir Marashi Delivery method for preparation and administration of pharmaceutical compositions
US11040090B2 (en) 2016-12-08 2021-06-22 Prime Bio, Inc Botulinum neurotoxin compositions
US20190321355A1 (en) 2016-12-15 2019-10-24 Sharon Anavi-Goffer Treatment of mental, movement and behavioral disorders
WO2018112419A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US20190343139A1 (en) 2016-12-27 2019-11-14 IMB Inc. Processing human milk for generating compositions of fortified human milk products
CN108322936B (zh) 2017-01-16 2023-06-02 中兴通讯股份有限公司 数据重传的方法及装置
US20190345436A1 (en) 2017-01-17 2019-11-14 White Dog Labs, Inc. Proteinic biomass preparation comprising a non-native organism of the clostridia class
WO2018136617A2 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
KR101776659B1 (ko) 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
WO2018175899A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Targeted nanogels for urinary bladder therapies
EP3612198A4 (en) 2017-04-17 2021-01-13 The Regents of the University of California GENETICALLY PRODUCED COMMENSAL BACTERIA AND METHODS OF USE
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
ES2963821T3 (es) 2017-05-11 2024-04-02 Immundiagnostik Ag Procedimiento y kit de prueba para la determinación cuantitativa de biomarcadores en muestras fecales
US11623000B2 (en) 2017-05-24 2023-04-11 Atgc Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating foot pain disease including botulinum toxin and hyaluronic acid, and foot pain disease treatment method using same
KR20200011499A (ko) 2017-05-31 2020-02-03 알레간 인코포레이티드 멜라닌세포 과다활성 및/또는 과량의 멜라닌과 연관된 장애 치료를 위한 보툴리눔 신경독소
FR3067928B1 (fr) 2017-06-23 2020-02-28 Fondation Mediterranee Infection Procede de conservation d'un echantillon de bacteries
CA3068292A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bonti, Inc. Clostridial neurotoxin formulations and use
BR112019028301A2 (pt) 2017-07-05 2020-07-14 Evelo Biosciences, Inc. composições e métodos para tratar câncer com o uso de bifidobacterium animalis ssp. lactis
JP7208223B2 (ja) 2017-08-14 2023-01-18 プソマーゲン， インコーポレイテッド 疾患関連マイクロバイオーム特徴解析プロセス
US20210162026A1 (en) 2017-08-28 2021-06-03 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
EP3675883A4 (en) 2017-08-30 2021-05-12 Aobiome LLC MICROORGANISMS OXIDIZING AMMONIA FOR THE TREATMENT OF BUTTERFLY ERYTHEMA, ATHLETE'S FOOT, CONTACT DERMATITIS, SWEAT AND BODY ODORS
EP3679057A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from prevotella
US10849960B2 (en) 2017-09-08 2020-12-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Synergistic combination of IL-4, interferon gamma, and interferon alpha in treating ovarian cancer
WO2019051380A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Evelo Biosciences, Inc. BACTERIAL EXTRACELLULAR (EV) VESICLES
CA3076919A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
WO2019075452A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Evelo Biosciences, Inc. IDENTIFICATION OF BACTERIA FOR CANCER THERAPY
EP3710463A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Extremochem, Lda. Neutral glycosylated amides and dianionic glucuronidated acids as stabilizers for biological molecules
AR113881A1 (es) 2017-11-14 2020-06-24 Evelo Biosciences Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de desórdenes inmunes usando la cepa blautia
EP3716768A4 (en) 2017-11-22 2021-08-25 Aobiome LLC TOPICAL USE AND ADMINISTRATION OF MICROORGANISMS OXIDIZING AMMONIA
WO2019104135A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
US11918646B2 (en) 2017-12-11 2024-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration
CN108205008B (zh) 2017-12-28 2020-04-21 深圳大学 一种基于有机光电化学晶体管的毒素传感器及其制备方法
BR112020013872A2 (pt) 2018-01-07 2020-12-01 Avraham Amir microagulhas de alta carga e composições para aumento da pele
CA3088258A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Omnigen Research, Llc Bacillus combination for administration to animals
EP3746121A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating immune disorders using lachnospiraceae bacteria
EP3749340A1 (en) 2018-02-06 2020-12-16 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and immune disorders using veillonella bacteria
KR20200130685A (ko) 2018-02-06 2020-11-19 리젠 랩 에스에이 가교된 히알루론산 및 prp/bmc와의 조합물
KR102063475B1 (ko) 2018-02-22 2020-01-09 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
EP3758513A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 c-LEcta GmbH Enzymatic in-situ fortification of food with functional carbohydrates
WO2019178055A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from burkholderia
US20210015844A1 (en) 2018-03-14 2021-01-21 Beacon Medcare (Hk) Limited Composition for purification of biofluids
WO2019178487A2 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using klebsiella quasipneumoniae subsp. similipneumoniae
EP3764988A4 (en) 2018-03-15 2022-04-20 Adepthera LLC GEL-FORMING POLYPEPTIDES
WO2019178490A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using klebsiella oxytoca
WO2019178494A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using tyzzerella nexilis
US20190321427A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 G&S Laboratories, Inc. Compositions to Treat Anal Fissures
EP3787668B1 (en) 2018-05-03 2023-10-25 Crigasseni AG Probiotic bacterial strains producing antimicrobial proteins and compositions comprising these for use in the treatment of clostridium difficile infection
WO2019226599A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Alkalidx, Inc. Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects
US11464858B2 (en) 2018-06-23 2022-10-11 University Of Wyoming Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy
MX2021002992A (es) 2018-09-13 2021-11-12 Allergan Inc Composiciones de toxina clostridial y acido hialuronico.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110106346A (ko) * 2008-12-10 2011-09-28 알러간, 인코포레이티드 클로스트리디움 독소 약제학적 조성물
KR20140041460A (ko) * 2011-03-10 2014-04-04 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 펩티드 약물의 비경구 주입을 위한 안정한 제형
KR20120112248A (ko) * 2011-03-31 2012-10-11 (주)메디톡스 보톨리눔 독소의 동결건조제제
US20140120077A1 (en) * 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis

Also Published As

Publication number Publication date
US10973890B2 (en) 2021-04-13
DK3432916T3 (da) 2019-11-11
MX2019002835A (es) 2019-09-04
WO2018053021A1 (en) 2018-03-22
DK3436054T3 (da) 2019-11-11
WO2018053004A2 (en) 2018-03-22
HRP20191966T1 (hr) 2020-01-24
CY1122263T1 (el) 2020-11-25
AU2021282546A1 (en) 2022-01-06
RS59600B1 (sr) 2020-01-31
US20210369821A1 (en) 2021-12-02
HUE046449T2 (hu) 2020-03-30
EP3436054A2 (en) 2019-02-06
KR20240023684A (ko) 2024-02-22
DK3436054T4 (da) 2022-08-29
EP3626259A1 (en) 2020-03-25
KR102480965B1 (ko) 2022-12-26
KR20190053214A (ko) 2019-05-17
WO2018053004A3 (en) 2018-04-26
IL265109A (ko) 2019-04-30
SA519401298B1 (ar) 2021-12-21
US10369190B2 (en) 2019-08-06
AU2017327369A1 (en) 2019-05-02
CN109803673A (zh) 2019-05-24
EP3639848A2 (en) 2020-04-22
US20230355723A1 (en) 2023-11-09
BR112019004935A2 (pt) 2019-06-04
KR102635959B1 (ko) 2024-02-14
SI3432916T1 (sl) 2020-01-31
US20210290739A1 (en) 2021-09-23
PT3432916T (pt) 2019-11-20
CO2019003630A2 (es) 2019-06-28
PL3436054T3 (pl) 2020-06-15
EP3436054B2 (en) 2022-07-27
US20190247476A1 (en) 2019-08-15
KR102558892B1 (ko) 2023-07-21
MX2023004911A (es) 2023-05-16
CN109803672A (zh) 2019-05-24
PL3432916T3 (pl) 2020-04-30
CL2019000586A1 (es) 2019-07-26
CN117959415A (zh) 2024-05-03
AU2017326253A1 (en) 2019-04-11
EP3432916B1 (en) 2019-08-14
TWI773686B (zh) 2022-08-11
EP3436054B1 (en) 2019-08-14
RS59600B2 (sr) 2022-10-31
CA3035473A1 (en) 2018-03-22
IL265109B1 (en) 2024-01-01
US20230173041A1 (en) 2023-06-08
SI3436054T2 (sl) 2022-09-30
BR112019004929A2 (pt) 2019-06-04
CY1122276T1 (el) 2020-11-25
KR20230004945A (ko) 2023-01-06
RU2019110912A (ru) 2020-10-15
US20190351034A1 (en) 2019-11-21
IL265109B2 (en) 2024-05-01
KR102444230B1 (ko) 2022-09-19
US20180071361A1 (en) 2018-03-15
ES2755816T3 (es) 2020-04-23
JP2019526609A (ja) 2019-09-19
SI3436054T1 (sl) 2020-01-31
HRP20191966T4 (hr) 2022-09-16
EP3432916A1 (en) 2019-01-30
ES2755816T5 (es) 2022-10-24
KR20190053884A (ko) 2019-05-20
CA3036095A1 (en) 2018-03-22
PL3436054T5 (pl) 2023-01-30
AU2017326253B2 (en) 2021-10-21
HUE046290T2 (hu) 2020-02-28
EP3639848A3 (en) 2020-12-16
RU2019110875A3 (ko) 2021-01-12
PT3436054T (pt) 2019-11-19
LT3436054T (lt) 2019-11-25
JP7217700B2 (ja) 2023-02-03
ES2755815T3 (es) 2020-04-23
RU2019110875A (ru) 2020-10-15
RU2762607C2 (ru) 2021-12-21
IL308091A (en) 2023-12-01
TW202247855A (zh) 2022-12-16
US20230355724A1 (en) 2023-11-09
RU2019110912A3 (ko) 2020-11-30
JP2019526611A (ja) 2019-09-19
JP2022179500A (ja) 2022-12-02
PH12019500501A1 (en) 2019-05-27
TW201822786A (zh) 2018-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102444230B1 (ko) 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
US20230158129A1 (en) Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions
NZ792036A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant