RU2535115C1 - Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина - Google Patents

Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина Download PDF

Info

Publication number
RU2535115C1
RU2535115C1 RU2013122509/15A RU2013122509A RU2535115C1 RU 2535115 C1 RU2535115 C1 RU 2535115C1 RU 2013122509/15 A RU2013122509/15 A RU 2013122509/15A RU 2013122509 A RU2013122509 A RU 2013122509A RU 2535115 C1 RU2535115 C1 RU 2535115C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
botulinum toxin
pharmaceutical composition
toxin type
chitosan
heparin
Prior art date
Application number
RU2013122509/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Евгений Анатольевич Покушалов
Владислав Викторович Фоменко
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Бости Трейдинг Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2013122509/15A priority Critical patent/RU2535115C1/ru
Application filed by Бости Трейдинг Лтд filed Critical Бости Трейдинг Лтд
Priority to ES14727073T priority patent/ES2829614T3/es
Priority to JP2016513482A priority patent/JP6440691B2/ja
Priority to PCT/IB2014/061417 priority patent/WO2014184746A1/en
Priority to US14/888,511 priority patent/US10258673B2/en
Priority to EP20190163.4A priority patent/EP3750525A1/en
Priority to CN201480027168.XA priority patent/CN105209014B/zh
Priority to EP14727073.0A priority patent/EP2996674B1/en
Priority to DK14727073.0T priority patent/DK2996674T3/da
Priority to CA2911046A priority patent/CA2911046C/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2535115C1 publication Critical patent/RU2535115C1/ru
Priority to HK16105183.8A priority patent/HK1217173A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав, обладающий способностью ингибировать сердечные аритмии, включающий ботулотоксин типа А и мукополисахарид, выбранный из группы, содержащей хитозан, гепарин, надропарин, гиалуроновую кислоту, взятые в соотношении 1: (103- 109), предпочтительно 1:(106-108) по массе соответственно, причем компоненты в составе находятся в определенном соотношении. Изобретение обеспечивает повышение фармакологической активности, уменьшение необходимой разовой дозы для достижения необходимого терапевтического эффекта, пролонгацию действия ботулотоксина и уменьшение побочных эффектов ботулотоксина. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению фармацевтического состава, содержащего нейротоксин ботулина для использования в медицинской практике, предпочтительно в кардиологии для лечения нарушений сердечного ритма.
В настоящее время наиболее часто применяемый нейротоксин ботулина - нейротоксин ботулина типа А (ботулотоксин типа А). Этот нейротоксин получают в процессе брожения в присутствии штаммов Clostridium botulinum.
В клинической практике используется несколько препаратов на основе ботулотоксина типа А [Ботокс (Botox), Диспорт (Dysport), Ксеомин (Xeomin), Лантокс (Lantox)]. Помимо зарегистрированных в ряде стран применений существуют и пока не зарегистрированные области применения этих препаратов (Sheng Chen Clinical Uses of Botulinum Neurotoxins: Current Indications, Limitations and Future Developments // Toxins 2012. V. 4. P. 913-939.). К зарегистрированным FDA применениям относятся: в офтальмологии - лечение косоглазия; в неврологии - лечение блефароспазма, гемифациального спазма, спастической кривошеи (цервикальной дистонии), хронической мигрени (краниалгии), повышенной активности мышц-сжимателей, локального мышечного спазма у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детского церебрального паралича и мышечной спастичности), подмышечного гипергидроза, гиперсаливации; в эстетической медицине - ликвидация мимических морщин; в урологии -лечение нарушений нижнего отдела мочевого тракта; в гастроэнтерологии - лечение нарушений желудочно-кишечного тракта; в отоларингологии -лечение спазматической дисфонии.
В настоящий момент находятся в стадии изучения следующие области применения препаратов на основе ботулотоксина типа А: в стоматологии - лечение дисфункции височно-нижнечелюстного сустава; в неврологии - лечение хронических мускульно-скелетных болей и диабетической нейропатии; в гинекологии - лечение вагинизма; в травматологии и общей хирургии - улучшение заживления ран; в кардиологии - лечение нарушений сердечного ритма.
Нарушения ритма сердца - широко распространенная и сложная группа патологий сердца. Единственный эффективный и целесообразный хирургический метод лечения данных заболеваний - радиочастотная аблация (прижигание аритмогенных зон сердца при помощи высокочастотного электрического тока). Однако данный метод не обладает достаточной эффективностью (менее 60%) и имеет высокий риск осложнений, более 30% (Guidelines for the management of atrial fibrillation ESC/EHRA/EACTS 2010 R.Cappato. European Afib survey, Circulation 2010).
В последнее время в мировых публикациях появились работы, посвященные устранению нарушений сердечного ритма при помощи нейротоксина ботулина, однако эффект подавления индукции фибрилляции предсердий сохранялся не более чем 1 неделю (Botulinum Toxin Injection in Epicardial Autonomic Ganglia Temporarily Suppresses Vagally Mediated. Atrial Fibrillation. Seil Oh; Eue-Keun Choi;Youhua Zhang; Todor N. Mazgalev. Circ Arrhythm Electrophysiol. 4, 560-565, 2011). Продолжительность данного периода неприемлема в клинической практике.
В настоящий момент производители препаратов на основе ботулотоксина занимаются поиском стабилизирующих агентов, представляющих различные белки, аминокислоты, полисахариды и другие компоненты для повышения срока сохранности токсина, а также его эффективной доставки к органу-мишени.
Известен фармацевтический состав, включающий нейротоксин ботулина, выделенный из серотипов А, В, С, D. Е, F или G C.botulinum, иполиаминокислоту, выбранную из группы полилизин, полиаргинин, полигистидин или полиорнитин (заявка RU 2011125775 А, оп.10.02.2013).
Недостатком известного состава является то, что он не обладает пролонгированным действием, не увеличивает терапевтический эффект ботулотоксина и не предназначен для лечения нарушения сердечного ритма.
Известна фармацевтическая композиция, включающая ботулотоксин типа А в количестве от 6 пг до 30 нг с биологической активностью приблизительно 50-250 Ед LD50, а также дополнительные компоненты, такие как буфер рН, наполнитель, разбавитель, криопротекторное средство и/или стабилизатор, выбранный из группы гиалуроновая кислота, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль (патент RU 2453333 С2, опубл. 20.06.2012).
Недостатком известной композиции является то, что она не обладает пролонгированным действием, не увеличивает терапевтический эффект ботулотоксина и не предназначена для лечения нарушения сердечного ритма.
Наиболее ближайшим к заявляемому составу - прототипом является фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина, представляющий собой жидкий фармацевтический состав, содержащий: (а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD5o на 1 мл раствора, (б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество (ПАВ), преимущественно полисорбат-80 в количестве от 0,005 до 0,02 об.%, (в) хлорид натрия в качестве кристаллического агента в концентрации 0,15 до 0,3 М; (г) дисахарид, преимущественно сахарозу, в концентрации 10-20 мМ; (д) буфер, преимущественно гистидиновый, для поддержания рН 5,5-7,5 и воду (патент RU 2407541 С2, опубл. 27.12.2010).
Недостатком известного состава является то, что он не предназначен для лечения нарушения сердечного ритма, а также то, что он обладает только свойством лучшего сохранения активности ботулотоксина без каких-либо указаний на пролонгацию действия, уменьшение терапевтической дозы и побочных эффектов.
Задачей изобретения является создание фармацевтического состава на основе нейротоксина ботулина, пригодного для лечения нарушения сердечного ритма, обладающего высоким терапевтическим эффектом, повышенной длительностью (пролонгацией) действия и минимальным побочным эффектом.
Технический результат: повышение фармакологической активности состава на основе ботулотоксина типа А, уменьшение необходимой разовой дозы для достижения необходимого терапевтического эффекта, пролонгация действия ботулотоксина, уменьшение побочных эффектов ботулотоксина, возможность приготовления состава с необходимыми для персональной медицины свойствами непосредственно в клинике и увеличенное время сохранения активности готового к введению раствора.
Поставленная задача решается предлагаемым составом, содержащим ботулотоксин типа А и мукополисахарид, взятые в соотношении 1: (103-10), предпочтительно 1:(10-10) по массе соответственно, и фармацевтически приемлемый наполнитель при следующем содержании компонентов:
ботулотоксин типа А 1-200 ЕД/мл
мукополисахарид 0,1-50 мг/мл
физиологический раствор 0,1-50 мл
В качестве ботулотоксина типа А могут быть использованы коммерчески доступные препараты на основе ботулотоксина типа А, например «Ботокс», «Диспорт», «Ксеомин», «Лантокс» и др. В качестве мукополисахарида предпочтительно используют хитозан, гепарин, надропарин. В качестве фармацевтически приемлемого наполнителя преимущественно используют физиологический раствор (0.9% раствор хлорида натрия). Заявляемый состав может включать, но не обязательно, дополнительные компоненты, такие как буфер рН, наполнитель, разбавитель, криопротекторное средство и/или стабилизатор.
Заявляемый состав готовят путем смешивания водных растворов компонентов состава в заданных пропорциях.
Определяющими отличиями заявляемого состава от прототипа являются:
1) в качестве нейротоксина ботулина используют чистый ботулотоксин типа А либо коммерчески доступный препарат на основе ботулотоксина типа А, что позволяет производить приготовление необходимого раствора непосредственно в клинической практике из доступных компонентов;
2) в качестве второго активного компонента состава используют мукополисахарид (гликозаминогликан), выбранный из группы хитозан, гепарин, надропарин, гиалуроновая кислота, взятый в соотношении с ботулотоксином типа А, равном 1:(103-109), предпочтительно 1:(106-108) по массе соответственно, что позволяет увеличить продолжительность действия препарата, повысить его биологическую активность, снизить побочные эффекты в виде системного эффекта и выработки иммунорезистентности.
Преимущество предлагаемых составов ботулотоксина с мукополисахаридом состоит в том, что одновременно достигаются два значимых фактора - уменьшение необходимой терапевтической дозы с увеличением продолжительности действия препарата, а также уменьшение побочных действий в виде нежелательной денервации не задействованных в эксперименте мышц и развития системных эффектов.
Дополнительным преимуществом состава является возможность его приготовления непосредственно в клинике из коммерчески доступных препаратов ботулотоксина и мукополисахарида, что дает возможность тонкой настройки необходимых свойств.
При увеличении соотношения активных компонентов в составе (ботулотоксин типа А/мукополисахарид) выше 1:109 по массе возникают сложности с приготовлением терапевтически приемлемых инъекций. Например, при соотношении ботулотоксин типа А/хитозан, равном 1:109 , и активности ботулотоксина 40 ЕД (соответствует 1 нг), необходимое количество хитозана составляет 1 г, что для клинически приемлемых концентраций хитозана в инъекции 2% приводит к объему инъекции порядка 50 мл. Такой объем является избыточным для терапии. При уменьшении соотношения активных компонентов в составе (ботулотоксин типа А/ мукополисахарид) ниже 1:103 по массе эффективность состава значительно снижается и приближается к таковой для обычных препаратов ботулотоксина типа А.
Ботулотоксин серотипа А имеет молекулярную массу приблизительно 150 кДа и представляет собой белок в форме двойной полипептидной цепи, состоящей из тяжелой цепи и легкой цепи, которые связаны дисульфидным мостиком. У людей тяжелая цепь обуславливает закрепление с пресинаптическими холинергическими нервными окончаниями и поглощение клеткой токсина. Легкая цепь, как полагают, ответственна за токсические эффекты, действуя как цинк-эндопептидаза и расщепляя определенные белки, ответственные за мембранное слияние. Нарушая процесс мембранного слияния в пределах клеток, ботулотоксины предотвращают высвобождение ацетилхолина в синаптической щели. Полный эффект ботулотоксина в нервно-мышечной передаче должен прервать нервно-мышечную передачу и в действительности денервировать мышцы. У ботулотоксина также имеется активность в других периферических холинергических синапсах, вызывающая уменьшение слюноотделения или потоотделения.
Мукополисахариды (гликозаминогликаны) представляют собой полимеры, состоящие из повторяющихся звеньев - остатков уроновых кислот (D-глюкуроновой или L-идуроновой) и сульфатированных и ацетилированных аминосахаров (могут встречаться и остатки других, минорных сахаров). Мукополисахариды широко представлены в живых организмах, например, они содержатся в различных видах соединительной ткани и некоторых жидкостях организма (синовиальная жидкость суставов, стекловидное тело глаза) и выполняют множество важных функций от противосвертывающей активности (гепарин) до участия в иммунных реакциях.
Гепарин - мукополисахарид, антикоагулянт прямого действия, характеризуется молекулярной массой, сравнимой с молекулярной массой ботулотоксина;
Надропарин - мукополисахарид, антикоагулянт прямого действия, является низкомолекулярным гепарином с молекулярной массой, более чем на порядок меньше, чем у ботулотоксина;
Хитозан - мукополисахарид, имеющий молекулярную массу, сравнимую с молекулярной массой ботулотоксина. По своему строению близок к полимеру, выстилающему интиму сосудов, обладает полной биосовместимостью с тканями человека, отличается низкой токсичностью.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Приготовление фармацевтического состава (№1), содержащего ботулотоксин типа А и хитозан в соотношении 1 к 4,4×107 по массе.
Для приготовления раствора ботулотоксина типа А во всех экспериментах использовали препарат «Ксеомин» производства MERZ PHARMA GmbH & Co., KGaA (Германия), регистрационный номер ЛСР-004746/08, вспомогательные вещества сахароза и сывороточный альбумин человека, или препарат «Лантокс» производства Lanzhou Institute of Biological Products, (Китай), регистрационный номер ЛСР-001587/08, вспомогательные вещества: желатин, декстран и сахароза.
В обоих случаях использовали флаконы, содержащие по 100 ЕД ботулотоксина, в каждый флакон добавляли по 1000 мкл стерильного физраствора. Полученные растворы использовали для смешивания с раствором хитозана.
Для приготовления 2.75% раствора хитозана использовали препарат «Хитозоль» производства ООО "Биоаванта" (наукоград Кольцове, Новосибирская область). Степень дезацетилирования не менее 90%, мол. вес ~500 kDa.
Фармацевтический состав готовили путем смешения в шприце объемом 1 мл, снабженном системой Luer-Lok Tip, 100 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 10 ЕД или 0,25 нг ботулотоксина типа А) и 400 мкл 2,75% раствора хитозана (содержит 11 мг хитозана). В результате получили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
ботулотоксин типа А 20 ЕД/мл (0,5 нг/мл)
хитозан 22 мг/мл
физраствор до 0,5 мл
Пример 2. Приготовление фармацевтического состава (№2), содержащего ботулотоксин типа А и хитозан в соотношении 1 к 1,76×107 по массе.
Фармацевтический состав готовили путем смешения в шприце объемом 2 мл. Приготовили раствор 100 ед. ботулотоксина в 400 мкл физраствора и использовали его (содержит 100 ЕД или 2,5 нг ботулотоксина типа А) для смешивания с 1600 мкл 2,75% раствора хитозана (содержит 44 мг хитозана).
В результате получили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
ботулотоксин типа А 50 ЕД/мл (1,25 нг/мл)
хитозан 22 мг/мл
физраствор до 2 мл
Пример 3. Приготовление фармацевтического состава (№3), содержащего ботулотоксин типа А и гепарин в соотношении 1 к 1,6×107.
Для эксперимента использовали раствор гепарина с концентрацией 5000 МЕ/мл производства ОАО «Синтез» г.Курган, регистрационный номер Р N000116/01. Одна единица действия гепарина равна 0,0077 мг международного стандарта гепарина, т.е. в 1 мг препарата содержится 130 ME (Першин Г.Н., Гвоздева Е.И. Учебник фармакологии. - Москва: Медгиз, 1961. - С.405).
Для получения фармацевтического состава смешали 100 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 10 ЕД или 0,25 нг ботулотоксина типа А), 104 мкл раствора гепарина, содержащего 4 мг гепарина(~520 ME) и физраствор до 500 мкл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 20 ЕД/мл (0,5 нг/мл)
гепарин 1040 МЕ/мл (8 мг/мл)
физраствор до 0,5 мл
Пример 4. Приготовление фармацевтического состава (№4), содержащего ботулотоксин типа А и гепарин в соотношении 1 к 5,3×106.
Аналогично примеру 3 для получения фармацевтического состава смешали 300 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 30 ЕД или 0,75 нг ботулотоксина типа А), 104 мкл раствора гепарина, содержащего 4 мг гепарина(~520 ME) и физраствор до 500 мкл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 60 ЕД/мл (1,5 нг/мл)
гепарин 1040 МЕ/мл (8 мг/мл)
физраствор до 500 мкл
Пример 5. Приготовление фармацевтического состава (№5), содержащего ботулотоксин типа А и надропариан в соотношении 1 к 8×106.
Для эксперимента использовали раствор фраксипарина (надропарин) производства Санофи Винтроп Индустрия, Франция, регистрационный номер П N012486/01 с концентрацией 9500 ME в мл. Одна единица действия низкомолекулярного гепарина - надропарина (средняя молекулярная масса 4000-7000 дальтон) была принята нами равной одной единице действия гепарина, т.е. 0,0077 мг.
Для получения фармацевтического состава смешали 100 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 10 ЕД или 0,25 нг ботулотоксина типа А), 27 мкл раствора надропарина, содержащего 2 мг надропарина (-260 ME) и физраствор до 500 мкл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 20 ЕД/мл (0,5 нг/мл)
надропарин 520 МЕ/мл (4 мг/мл)
физраствор до 0,5 мл
Пример 6. Приготовление фармацевтического состава (№6), содержащего ботулотоксин типа А и надропариан в соотношении 1 к 2,67×106.
Для получения фармацевтического состава смешали 300 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 30 ЕД или 0,75 нг ботулотоксина типа А), 27 мкл раствора надропарина, содержащего 2 мг надропарина(~260 ME) и физраствор до 500 мкл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 60 ЕД/мл (1,5 нг/мл)
надропарин 520 МЕ/мл (4 мг/мл)
физраствор до 0,5 мл
Пример 7. Приготовление фармацевтического состава №7, содержащего ботулотоксин типа А и гепарин в соотношении 1 к 109 .
Для получения фармацевтического состава №7 смешали 10 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 1 ЕД или 0,025 нг ботулотоксина типа А), 650 мкл раствора гепарина, содержащего 25 мг гепарина(~3250 ME) и физраствор до 1 мл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 1 ЕД/мл (0,025 нг/мл)
гепарин 3250 МЕ/мл (25 мг/мл)
физраствор до 1 мл
Пример 8. Приготовление фармацевтического состава №8, содержащего ботулотоксин типа А и гепарин в соотношении 1 к 7×105
Для получения фармацевтического состава №8 смешали 800 мкл раствора ботулотоксина типа А, приготовленного из 200 ЕД препарата Ксеомин и физраствора (содержит 5 нг ботулотоксина типа А), 100 мкл раствора гепарина, содержащего 3,8 мг гепарина(~500 ME) и физраствор до 1 мл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 200 ЕД/мл (5 нг/мл)
гепарин 500 МЕ/мл (3,8 мг/мл)
физраствор до 1 мл
Пример 9. Приготовление фармацевтического состава №9, содержащего ботулотоксин типа А и гепарин в соотношении 1 к 1,54×108.
Для получения фармацевтического состава №9 смешали 1000 мкл раствора ботулотоксина типа А (содержит 100 ЕД или 2,5 нг ботулотоксина типа А), 10 мл раствора гепарина, содержащего 385 мг гепарина(~50000 ME) и физраствор до 50 мл. Получили фармацевтический состав, содержащий:
ботулотоксин типа А 2 ЕД/мл (0,05 нг/мл)
гепарин 1000 МЕ/мл (7,7 мг/мл)
физраствор до 50 мл
Пример 10. Приготовление фармацевтического состава №10, содержащего ботулотоксин типа А и хитозан в соотношении 1 к 2×108 по массе.
Аналогично примеру 1 приготовили раствор 5% хитозана в физрастворе. 10 мл этого раствора использовали для растворения 100 ЕД ботулотоксина типа А (содержит 100 ЕД или 2,5 нг ботулотоксина типа А и 500 мг хитозана). В результате получили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
ботулотоксин типа А 10 ЕД/мл (0,25 нг/мл)
хитозан 50 мг/мл
физраствор до 10 мл
Пример 11. Биологические испытания полученных фармацевтических составов.
Оценка эффективности и безопасности применения ботулотоксина тип А в фармацевтических составах (№1-6) производилась по сравнению с растворами коммерческих препаратов ботулотоксина типа А в физрастворе в той же дозе, выраженной в ЕД.
Исследование проводилось в рамках «Good Laboratory Practice)), в соответствии с правовыми и этическими нормами обращения с животными, и одобрением локального этического комитета. Для каждого эксперимента использовали две группы экспериментальных животных по 10 крыс Вистар в каждой. Каждой группе в правое бедро вводился ботулотоксин типа А, разведенный в 0,9% растворе натрия хлорида (физ раствор); в левое бедро вводился фармацевтический состав (№1-6).
Наркоз: эфир.
Объем инъекции: 0,5 мл в каждое бедро.
Метод введения: в/м, в три инъекционные точки (задняя, медиальная, латеральная поверхности бедра) по 0,16 мл в каждую.
Сравнение результатов проводили методом оценки сокращения мышц бедра в ответ на электростимуляции. Сравнивалось изменение минимального порога внутримышечной электростимуляции с течением времени. Измерение порога электростимуляции проводилось внутримышечно при помощи двух стерильных стальных микроэлектродов и аппарата ERA 300 (Biotronic, США). Данные микроэлектроды временно, на период измерения, вводились внутримышечно на глубину около 4 мм в область наружной поверхности бедра мыши, на расстоянии 10 мм друг от друга. Увеличение минимального порога внутримышечной электростимуляции, выраженное в вольтах, свидетельствует о наступлении денервации мышц. Степень денервации, а следовательно, и физиологическое действие ботулотоксина и составов на его основе оценивались численно по соотношению полученного значения к сравнительному. Например, если минимальный порог внутримышечной электростимуляции составлял для состава №1: 4,0±0,2 В, а у контроля 2,0±0,12 В, то физиологическое действие состава №1 в данный момент измерений повышено в 2 раза по сравнению с коммерческим препаратом ботулотоксина.
Перед инъекциями в разных группах наблюдалась общая высокая активность экспериментальных животных. В первый день после инъекций наблюдалась наркотическая седация. Через неделю после инъекций объективно паралич всех нижних конечностей, передвижение за счет верхних конечностей у всех крыс. Крысы после инъекций 10 ЕД ботулотоксина типа А умеренно заторможены, крысы после инъекций 30 ЕД ботулотоксина типа А выраженно заторможены. Минимальные пороги внутримышечной электростимуляции составляли для состава №1 4,0±0,1 В (контроль 2,5±0,1 В, исходно 1,5±0,1 В), состава №2 10,0±0,4 В (контроль 3,0±0,1 В, исходно 1,0±0,1 В).
Через 2 недели после инъекций объективно паралич всех нижних конечностей, передвижение за счет верхних конечностей у всех крыс. Крысы после инъекций 10 ЕД ботулотоксина типа А умеренно заторможены, крысы после инъекций 25 ЕД ботулотоксина типа А выражено заторможены. Крысы потеряли в весе, отказ от пищи и воды. Минимальные пороги внутримышечной электростимуляции составляли для состава №1 6,0±0,3 В (контроль 2,5±0,2 В), состава №2 10,0±0,5 В (контроль 2,3±0,1 В).
Через 3 недели после инъекций объективно паралич всех нижних конечностей, передвижение за счет верхних конечностей у всех крыс. В динамике активность крыс выросла. Активно пьют, едят. Минимальные пороги внутримышечной электростимуляции составляли для состава №1 4,0±0,1 В (контроль 2,0±0,1 В), состава №2 5,0±0,2 В (контроль 1,8±0,1 В).
Через 4 недели после инъекций объективно: крысы активны, парез нижних конечностей. Минимальные пороги внутримышечной электростимуляции составляли для состава №1 4,0±0,2 В (контроль 2,0±0,12 В), состава №2 5,0±0,3 В (контроль 2,0±0,2 В).
Для составов №3-6 обнаружилось влияние на высвобождение ботулотоксина: максимум эффекта наблюдался не на первой неделе после инъекции, а на второй неделе, но абсолютное значение отличий от контроля было не столь велико, как в случае хитозана. Так, для состава №3 минимальные пороги внутримышечной электростимуляции на второй неделе составляли 1,8±0,1 В (контроль 2,3±0,1 В, исходно 1,0±0,1 В), а для состава №5 2,2±0,1 В (контроль 1,5±0,1 В, исходно 1,2± 0,1 В). Аналогичные результаты были получены и для составов №4 и №6. Вероятно, гепарин довольно прочно удерживает ботулотоксин типа А, препятствуя его биологическому действию, по сравнению с коммерческими препаратами, тогда как низкомолекулярный надропарин напротив - усиливает действие ботулотоксина.
Токсическое действие новых составов оценивалось по гисто-морфологическому исследованию. Для оценки общетоксического действия ботулотоксина и его комплексов было проведено гистологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных, крыс Вистар. При микроскопическом анализе формалин-фиксированных и заключенных в парафин образцов тканей печени, почек, селезенки, сердца, скелетной мускулатуры и головного мозга не было обнаружено никаких морфологических признаков патологических изменений. Поэтому было сделано заключение об отсутствии поражающего воздействия препаратов ботулотоксина типа А и заявляемых фармацевтических составов на его основе в исследуемых дозировках на ткани и органы экспериментальных животных.
Пример 12. Исследование подавления индукции фибрилляции предсердий путем инъекции фармацевтического состава, содержащего ботулотоксин типа А в эпикардиальные жировые подушки.
Испытание проводили на группе из 10 собак с использованием фармацевтического состава №2. Эпикардиальные жировые подушки, содержащие правые центры ганглионарных сплетений левого предсердия были выделены через правую боковую торакотомию. В группе опыта (5 собак) в каждую из двух правых жировых подушек вводилось по 1 мл раствора 50 ЕД ботулотоксина типа А+хитозан (в общей сложности 100 ЕД ботулотоксина типа А - 2 мл, фармсостав №2). В группе контроля (5 собак) в каждую из двух жировых подушек водилось по 1 мл раствора 50 ЕД ботулотоксина типа А+0,9% раствор натрия хлорида (в общей сложности 100 ЕД ботулотоксина типа А - 2 мл).
Электрофизиологические эффекты были оценены через 1, 2, 3 и 4 недели с и без шейной стимуляцией блуждающего нерва. Эффект повышении степени индукции фибрилляции предсердий за счет шейной стимуляции блуждающего нерва был достигнут в обеих группах собак. Данный эффект был блокирован введением опытного и контрольного раствора ботулотоксина в целевых дозах, в вышеописанные зоны, в обеих группах. В группе контроля блок вагусного эффекта исчез на 8-й день периода наблюдения. В группе опыта блок вагусного эффекта сохранялся более 30 дней периода наблюдения. Таким образом, временное подавление эффекта снижения степени индукции фибрилляции предсердий инъекцией ботулотоксина в эпикардиальные жировые подушки левого предсердия было продлено более чем до 30 дней (не менее чем в 4 раза) применением фармсостава №2.
Использование предлагаемого фармацевтического состава, содержащего ботулотоксин типа А, позволит повысить фармакологическую активность последнего, уменьшить необходимую разовую дозу для достижения необходимого терапевтического эффекта, обеспечить пролонгацию действия ботулотоксина, уменьшить побочные эффекты ботулотоксина.

Claims (8)

1. Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина, обладающий способностью ингибировать сердечные аритмии, включающий активный агент и физиологически приемлемый наполнитель, который в качестве нейротоксина ботулина содержит ботулотоксин типа А, в качестве активного агента - мукополисахарид, выбранный из группы, содержащей хитозан, гепарин, надропарин, гиалуроновую кислоту, взятые в соотношении 1:(103-109), предпочтительно 1:(106-108) по массе, соответственно, при следующем содержании компонентов:
ботулотоксин типа А 1-200 ЕД/мл мукополисахарид 0,1-50 мг/мл физраствор 0,1-50 мл
2. Фармацевтический состав по п.1, в котором мукополисахарид выбран из группы, включающей хитозан, гепарин, надропарин и гиалуроновую кислоту.
3. Фармацевтический состав по п.1, в котором мукополисахаридом является хитозан.
4. Фармацевтический состав по п.1, содержащий:
ботулотоксин типа А 20 ЕД/мл (0,5 нг/мл) хитозан 22 мг/мл физраствор 0,5 мл
5. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий:
ботулотоксин типа А 50 ЕД/мл (1,25 нг/мл) хитозан 22 мг/мл физраствор до 2 мл
6. Применение фармацевтического состава, содержащего нейротоксин ботулина, включающего активный агент и физиологически приемлемый наполнитель, который в качестве нейротоксина ботулина содержит ботулотоксин типа А, в качестве активного агента мукополисахарид, выбранный из группы, содержащей хитозан, гепарин, надропарин, гиалуроновую кислоту, взятые в соотношении 1:(103-109), предпочтительно 1:(106-108) по массе, соответственно, при следующем содержании компонентов:
ботулотоксин типа А1 200 ЕД/мл мукополисахарид 0,1-50 мг/мл физраствор 0,1-50 мл

для получения фармацевтической композиции для лечения сердечных аритмий.
7. Применение по п.6, в котором мукополисахаридом является хитозан.
8. Применение по п.7, в котором сердечными аритмиями является мерцательная аритмия.
RU2013122509/15A 2013-05-15 2013-05-15 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина RU2535115C1 (ru)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013122509/15A RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2013-05-15 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
JP2016513482A JP6440691B2 (ja) 2013-05-15 2014-05-14 ボツリヌス神経毒を含む医薬組成物およびその使用
PCT/IB2014/061417 WO2014184746A1 (en) 2013-05-15 2014-05-14 Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
US14/888,511 US10258673B2 (en) 2013-05-15 2014-05-14 Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
ES14727073T ES2829614T3 (es) 2013-05-15 2014-05-14 Composición farmacéutica que comprende una neurotoxina botulínica y usos de la misma
EP20190163.4A EP3750525A1 (en) 2013-05-15 2014-05-14 Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
CN201480027168.XA CN105209014B (zh) 2013-05-15 2014-05-14 含有肉毒杆菌神经毒素的药物组合物及其应用
EP14727073.0A EP2996674B1 (en) 2013-05-15 2014-05-14 Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
DK14727073.0T DK2996674T3 (da) 2013-05-15 2014-05-14 Farmaceutisk sammensætning omfattende et botulinum-neurotoxin og anvendelser deraf
CA2911046A CA2911046C (en) 2013-05-15 2014-05-14 Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
HK16105183.8A HK1217173A1 (zh) 2013-05-15 2016-05-06 含有肉毒杆菌神經毒素的藥物組合物及其應用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013122509/15A RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2013-05-15 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2535115C1 true RU2535115C1 (ru) 2014-12-10

Family

ID=50841919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013122509/15A RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2013-05-15 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10258673B2 (ru)
EP (2) EP2996674B1 (ru)
JP (1) JP6440691B2 (ru)
CN (1) CN105209014B (ru)
CA (1) CA2911046C (ru)
DK (1) DK2996674T3 (ru)
ES (1) ES2829614T3 (ru)
HK (1) HK1217173A1 (ru)
RU (1) RU2535115C1 (ru)
WO (1) WO2014184746A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2651044C2 (ru) * 2016-08-22 2018-04-18 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) Способ лечения желудочковых нарушений ритма сердца (варианты)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6738739B2 (ja) * 2014-04-30 2020-08-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 膀胱内滴下注入用生物製剤
CA2955492A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Allergan, Inc. Formulations of biologics for intravesical instillation
RU2577296C1 (ru) * 2014-12-24 2016-03-10 Евгения Николаевна Анисимова Способ выбора эффективного и безопасного местного обезболивания у пациентов с артериальной гипертензией на амбулаторном стоматологическом приеме
JP2019526611A (ja) 2016-09-13 2019-09-19 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
US11058713B2 (en) * 2017-06-29 2021-07-13 Advaite LLC. Treatment and diagnosis of ocular surface disorders
CN112584856A (zh) * 2018-06-13 2021-03-30 德玛塔疗法有限责任公司 用于治疗皮肤疾患的组合物
BR112021004776A2 (pt) * 2018-09-13 2021-11-09 Allergan Inc Métodos para tratamento de hipertrofia do músculo masseter
JP2022543925A (ja) 2019-10-18 2022-10-14 ペンランド ファウンデーション 治療に使用するためのボツリヌス毒素
US11738071B2 (en) 2021-07-12 2023-08-29 Penland Foundation Treatment of acute and chronic kidney disease
US11241479B2 (en) 2019-10-18 2022-02-08 Penland Foundation Treatment methods using botulinum toxins
US11925677B2 (en) 2021-07-12 2024-03-12 Penland Foundation Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin
US10987411B1 (en) 2019-10-18 2021-04-27 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
US10973873B1 (en) 2019-10-18 2021-04-13 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US11090371B1 (en) 2019-10-18 2021-08-17 Penland Foundation Treatment of cirrhosis using botulinum toxin
US10967052B1 (en) 2019-10-18 2021-04-06 Penland Foundation Treatment of dyslexia using botulinum toxin
US10960060B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US10960061B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin
WO2024102345A1 (en) * 2022-11-07 2024-05-16 Allergan, Inc. Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080004662A1 (en) * 2003-11-13 2008-01-03 Peters Nicholas S Post-operative control of cardiac arrhythmia by modification of neuronal signaling through fat pads of the heart
RU2407541C2 (ru) * 2004-07-12 2010-12-27 Ипсен Лимитед Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
EP1691747B1 (en) * 2003-11-13 2012-05-23 CardioPolymers, Inc. Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884358A (en) 1957-04-22 1959-04-28 Southern California Gland Co Process for preparing crude heparin
JPH06192296A (ja) 1992-10-28 1994-07-12 Chiba Pref Gov 治療用医薬品としての結晶ａ型ボツリヌス毒素の製造法。
US6967088B1 (en) 1995-03-16 2005-11-22 Allergan, Inc. Soluble recombinant botulinum toxin proteins
US20120238504A1 (en) * 1998-09-11 2012-09-20 Solstice Neurosciences, Llc Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels
TW574036B (en) 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US6977080B1 (en) * 1999-08-10 2005-12-20 Allergan, Inc. Intrapericardial botulinum toxin treatment for bradycardia
JP2003009897A (ja) 2001-07-03 2003-01-14 Keiji Oguma ボツリヌス毒素の分離・精製法
US20040058313A1 (en) 2002-04-24 2004-03-25 Abreu Marcio Marc Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US7148041B2 (en) 2003-09-25 2006-12-12 Allergan, Inc. Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin
US20060228404A1 (en) * 2004-03-04 2006-10-12 Anderson Daniel G Compositions and methods for treatment of hypertrophic tissues
JP2005306746A (ja) * 2004-04-19 2005-11-04 Jiyugaoka Clinic 顔面用シワ治療剤
US20060073208A1 (en) 2004-10-01 2006-04-06 Allergan, Inc. Cosmetic neurotoxin compositions and methods
GB2419817A (en) 2004-10-29 2006-05-10 Ipsen Ltd Treatment of cardiac fibrillation disorders
WO2007019554A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for delivery of active agents
WO2007133784A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Symphony Medical, Inc. Post-operative control of cardiac arrhythmia by modification of neuronal signaling
AR061669A1 (es) 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
AU2008258596B2 (en) * 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
JP4999008B2 (ja) 2008-07-15 2012-08-15 楽天株式会社 情報送信装置、情報送信方法、情報送信処理プログラム及び情報送信システム
SG10202100698QA (en) 2008-12-31 2021-02-25 Revance Therapeutics Inc Injectable Botulinum Toxin Formulations
JP6738739B2 (ja) * 2014-04-30 2020-08-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 膀胱内滴下注入用生物製剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080004662A1 (en) * 2003-11-13 2008-01-03 Peters Nicholas S Post-operative control of cardiac arrhythmia by modification of neuronal signaling through fat pads of the heart
EP1691747B1 (en) * 2003-11-13 2012-05-23 CardioPolymers, Inc. Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart
RU2407541C2 (ru) * 2004-07-12 2010-12-27 Ипсен Лимитед Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Oh S, et. all "Botulinum toxin injection in epicardial autonomic ganglia temporarily suppresses vagally mediated atrial fibrillation", Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011 Aug;4(4):560-5. doi: 10.1161/CIRCEP.111.961854. Epub 2011 Jun 9, реферат. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2651044C2 (ru) * 2016-08-22 2018-04-18 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) Способ лечения желудочковых нарушений ритма сердца (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
JP6440691B2 (ja) 2018-12-19
CA2911046A1 (en) 2014-11-20
HK1217173A1 (zh) 2016-12-30
CN105209014B (zh) 2018-05-25
JP2016518442A (ja) 2016-06-23
US20160114013A1 (en) 2016-04-28
ES2829614T3 (es) 2021-06-01
EP2996674B1 (en) 2020-08-12
WO2014184746A1 (en) 2014-11-20
EP2996674A1 (en) 2016-03-23
EP3750525A1 (en) 2020-12-16
CA2911046C (en) 2021-08-31
DK2996674T3 (da) 2020-10-26
CN105209014A (zh) 2015-12-30
US10258673B2 (en) 2019-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2535115C1 (ru) Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
US10973890B2 (en) Non-protein clostridial toxin compositions
JP6955491B2 (ja) 治療効果又は美容効果の長い持続時間を有する、注射用ボツリヌス毒素製剤及びこれらの使用方法
EP2621520B1 (en) Collagenase g and collagenase h compositions for the treatment of diseases involving alterations of collagen
JP2021520373A (ja) Ｃｇｒｐを阻害する際に使用するための神経毒素
AU2017227978B2 (en) Composition comprising botulinum toxin
US20230158129A1 (en) Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions
EP2724725B1 (en) Pharmaceutical composition for use in treating scars on the skin
US20240226251A1 (en) Combination therapy using clostridial toxin derivative and at least one chemical depolarizing agent
WO2020163495A1 (en) Combination therapy using clostridial toxin derivative and at least one chemical depolarizing agent