RU2407541C2 - Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина - Google Patents

Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина Download PDF

Info

Publication number
RU2407541C2
RU2407541C2 RU2007101307A RU2007101307A RU2407541C2 RU 2407541 C2 RU2407541 C2 RU 2407541C2 RU 2007101307 A RU2007101307 A RU 2007101307A RU 2007101307 A RU2007101307 A RU 2007101307A RU 2407541 C2 RU2407541 C2 RU 2407541C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
botulinum neurotoxin
concentration
type
composition according
Prior art date
Application number
RU2007101307A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007101307A (ru
Inventor
Пол ВЕББ (GB)
Пол Вебб
Мэри ВАЙТ (GB)
Мэри ВАЙТ
Джулии ПАРТИНГТОН (GB)
Джулии ПАРТИНГТОН
Original Assignee
Ипсен Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32865775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2407541(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ипсен Лимитед filed Critical Ипсен Лимитед
Publication of RU2007101307A publication Critical patent/RU2007101307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2407541C2 publication Critical patent/RU2407541C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой твердый фармацевтический состав, содержащий: (а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора, (б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин; (в) хлорид натрия в качестве кристаллического агента в концентрации от 0,1 до 0,5 М; (г) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ; (д) буфер для поддержания рН 5,5-7,5 или жидкий фармацевтический состав, содержащий помимо вышеперечисленного еще воду. Изобретение обеспечивает стабилизацию заявленного состава. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему нейротоксин ботулина.
В настоящее время наиболее часто применяемый нейротоксин ботулина - нейротоксин ботулина типа А. Этот нейротоксин получают в процессе брожения в присутствии штаммов Clostridium botulinum. Комплексы нейротоксина ботулина типа А (которые включают нейротоксин ботулина типа А и по меньшей мере один другой нетоксичный белок) широко применяют в современной медицине. Примером фармацевтического состава на основе такого комплекса является продукт Dysport®, в настоящее время выпускаемый компанией заявителя. Среди наиболее распространенных медицинских показаний для применения нейротоксина ботулина можно упомянуть лечение различного рода мышечных нарушений (например, тонического блефароспазма, гемифациального спазма, кривошеи, мышечной спастичности, тензионной головной боли, боли в спине или морщин), а также других заболеваний, таких как мигрень. Кроме того, как описано в международных публикациях WO 96/11699 или WO 97/35604, высокочистый нейротоксин ботулина (то есть нейротоксин ботулина, свободный от формирующих с ним комплекс нетоксичных белков) может заменять соответствующий комплекс токсина ботулина.
В настоящее время присутствующие на рынке составы нейротоксина ботулина содержат человеческий сывороточный альбумин. Однако существуют некоторые опасения относительно применения альбумина (см., например, международную публикацию WO 01/58472). По этой причине фармацевтическая промышленность в настоящее время занимается поиском альтернативных альбумину стабилизирующих агентов для фармацевтических составов.
Возможное решение описано в международной заявке WO 01/58472. В этом документе альбумин заменен полисахаридом, то есть полимером, образованным более чем двумя мономерами молекул сахаридов, который играет роль стабилизатора в составе нейротоксина ботулина.
Альтернативное решение представлено в международной публикации WO 97/35604 или в патентах США №№5512547 и 5756468. В этих документах указывается, что высокочистый нейротоксин ботулина (т.е. нейротоксин ботулина, свободный от формирующих с ним комплекс нетоксичных белков) может быть стабилизирован трегалозой.
Заявитель неожиданно обнаружил, что поверхностно-активное вещество обладает стабилизирующим действием, достаточным для замещения альбумина, полисахарида, описанного в международной публикации WO 01/58472, или трегалозы, описанной в международной публикации WO 97/35604, в составах нейротоксина ботулина.
Таким образом, изобретение относится к применению поверхностно-активного вещества для стабилизации твердого или жидкого фармацевтического состава, содержащего в качестве активного вещества токсин ботулина.
Под токсином ботулина следует понимать природный токсин ботулина или любой рекомбинантно полученный токсин ботулина.
Под природным токсином ботулина следует понимать высокочистый токсин ботулина, получаемый от Clostridium spp, или комплекс нейротоксина ботулина, получаемый от Clostridium spp.
В настоящем описании высокочистый нейротоксин (типа А, В, С, D, Е, F или G) означает нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) вне комплексов, включающих, по меньшей мере, один другой белок. Другими словами, высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) не содержит значительных количеств любого другого полученного из Clostridium spp белка, отличного от нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G).
Предпочтительно согласно настоящему изобретению комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина выбраны из группы, включающей комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа А, комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа В и комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа F. Более предпочтительно комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины выбраны из группы, включающей комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа А и комплекс нейротоксина ботулина и высокочистый нейротоксин ботулина типа F. Особо предпочтительно комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина представляют собой комплексы нейротоксина ботулина и высокочистые нейротоксины ботулина типа А.
Под нейротоксином ботулина типа А следует понимать любой токсин ботулина типа А, в особенности нейротоксины ботулина типа А1, А2 или A3. С соответствующими изменениями то же касается и других серотипов токсинов.
Высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), применяемый согласно изобретению или содержащийся в вышеописанных фармацевтических составах, может быть легко получен из соответствующего комплекса нейротоксина ботулина, как, например, описано в Current Topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, стр.151-154. Высокочистый токсин Clostridium botulinum (тип А, В, С, D, Е, F или G) получают, например, путем очистки соответствующей ферментативной среды (например, обогащенной питательной среды на мясном бульоне, содержащей Clostridium Botulinum и оставленной для брожения - такого рода бульоны описаны в Current Topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, стр.150 и DasGupta, "Microbial food toxicants. Clostridium botulinum toxins. CRC handbook of foodborne diseases of biological origin", CRC Boca Raton, стр.25-56). При включении высокочистого нейротоксина ботулина в состав согласно данному изобретению степень чистоты токсина должна быть предпочтительно выше, чем 80%, более предпочтительно выше, чем 90 или 95% и особенно предпочтительно выше, чем 98% или 99%. Оценка может быть проведена, например, с помощью способа, описанного в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к твердому или жидкому фармацевтическому составу, включающему:
(а) токсин ботулина, и
(б) поверхностно-активное вещество.
Согласно одному из возможных вариантов осуществления изобретения фармацевтический состав представляет собой твердый фармацевтический состав, по существу состоящий из:
(а) токсина ботулина, и
(б) поверхностно-активного вещества.
Согласно другому варианту осуществления изобретения фармацевтический состав представляет собой жидкий фармацевтический состав и по существу состоит из:
(а) токсина ботулина,
(б) поверхностно-активного вещества, и
(в) воды.
В вышеупомянутых фармацевтических составах поверхностно-активное вещество стабилизирует токсин ботулина.
Твердый фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен, например, путем лиофилизации стерильного водного раствора, содержащего компоненты (а) и (б), как упомянуто выше. Жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен путем смешивания твердой (например, лиофилизированной) смеси компонентов (а) и (б) со стерильной водой.
Согласно изобретению концентрация вышеуказанных компонентов (а) и (б) в растворе, который подлежит лиофилизации, или в жидком фармацевтическом составе предпочтительно является следующей:
раствор содержит от 50 до 10000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, предпочтительно [раствор содержит] от 50 до 3000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, более предпочтительно от 100 до 2500 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора и наиболее предпочтительно от 100 до 2000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора; при этом
концентрация поверхностно-активного вещества может составлять от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до концентрации 1 об.%, и в частности, от примерно 0,005 об.% до 0,02 об.% в случае полисорбата-80.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. Неионогенные поверхностно-активные вещества включают в основном полисорбаты и блок-сополимеры, такие как полоксамеры (т.е. сополимеры полиэтилена и пропиленгликоля). Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения поверхностно-активное вещество является полисорбатом. Более предпочтительно полисорбат, включенный в состав согласно настоящему изобретению, имеет среднюю степень полимеризации от 20 до 100 единиц мономера (предпочтительно примерно 80) и может быть, например, полисорбатом-80. Предпочтительно также, чтобы полисорбат имел растительное происхождение.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения твердый или жидкий фармацевтический состав также содержит кристаллический агент.
Под кристаллическим агентом понимают такой агент, который, среди прочего, должен поддерживать механически прочную структуру лиофилизированного комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G). При включении в твердые составы кристаллические агенты также проявляют эффект увеличения объема. Кристаллические агенты в большинстве включают хлорид натрия. Вопреки тому, что известно из предшествующего уровня техники (см., например, Goodnough M.C. and Johnson E.A. Applied and Environmental Microbiology (1992), 58(10), 3426-3428), использование хлорида натрия для такого типа составов дополнительно повышает стабильность состава токсина ботулина.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения твердый или жидкий фармацевтический состав также содержит буфер для поддержания рН от 5,5 до 7,5.
Буфером может быть любой буфер, способный поддерживать требуемый рН. Предпочтительно буфер для составов согласно изобретению выбран из группы, состоящей из сукцината и аминокислоты, такой как гистидин. Предпочтительно буфер является гистидиновым. Предпочтительно рН может быть равным, по меньшей мере, 5,5 или 5,8, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, равным 6,0 или 6,5. Также предпочтительно рН может быть равным или меньше, чем 7,5 или 7,0, более предпочтительно равным или меньше, чем 6,8.
Предпочтительно твердый или жидкий фармацевтический состав изобретения также содержит дисахарид.
Дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, предпочтительно выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, маннитола и лактозы. Более предпочтительно дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из сахарозы и трегалозы. Особо предпочтительно дисахарид, применяемый в составах согласно изобретению, является сахарозой. Предпочтительно, дисахарид присутствует в фармацевтических составах настоящего изобретения, особенно в составах в твердой форме.
Настоящее изобретение, таким образом, по существу, относится к твердому или жидкому фармацевтическому составу, включающему:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G),
(б) поверхностно-активное вещество,
(в) кристаллический агент,
(г) буфер для поддержания рН 5,5-7,5.
Предпочтительно дисахарид также входит в фармацевтические составы согласно настоящему изобретению, особенно в составы в твердой форме.
Согласно данному варианту осуществления изобретения твердый фармацевтический состав может быть получен путем лиофилизации стерильного водного раствора, содержащего компоненты от (а) до (г), как упомянуто выше. Жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может быть получен путем смешивания твердой (например, лиофилизированной) смеси вышеуказанных компонентов от (а) до (г) со стерильной водой.
Согласно изобретению концентрация вышеуказанных компонентов от (а) до (г) в растворе, который подлежит лиофилизации, или в жидком фармацевтическом составе предпочтительно является следующей:
раствор содержит от 50 до 10000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, предпочтительно [раствор содержит] от 50 до 3000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора, более предпочтительно от 100 до 2500 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора и наиболее предпочтительно от 100 до 2000 единиц LD50 комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (тип А, В, С, D, Е, F или G) на мл раствора; при этом
концентрация поверхностно-активного вещества может составлять от концентрации, превышающей критическую мицеллярную концентрацию до концентрации 1 об.% и, в основном, примерно от 0,005 до 0,02 об.% в случае полисорбата-80;
концентрация кристаллического агента составляет от 0,1 до 0,5 М, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 М, в основном от 0,15 до 0,3 М; и
концентрация буфера составляет от 1 до 50 мМ, более предпочтительно от 5 до 20 мМ, в особенности примерно 10 мМ.
Как упомянуто ранее, твердый или жидкий фармацевтический состав согласно изобретению может содержать дисахарид. В этом случае концентрация дисахарида в растворе, который подлежит лиофилизации/ в жидком фармацевтическом составе может составлять, например, от 5 до 50 мМ, предпочтительно от 5 до 25 мМ, более предпочтительно от 10 до 20 мМ, в особенности примерно 11,7 мМ.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения смесь различных компонентов фармацевтического состава (т.е. комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), поверхностно-активного вещества и дополнительных наполнителей, таких как кристаллический агент, буфер или дисахариды) лиофилизируют. Полученные таким образом твердые составы, которые также составляют часть данного изобретения, предпочтительно должны быть стабильными в течение по меньшей мере 12 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и особо предпочтительно по меньшей мере 24 или даже 36 месяцев.
Состав согласно изобретению считается устойчивым в течение некторого периода времени, если в течение указанного периода времени сохраняется по меньшей мере 70% исходной токсичности как установлено определением LD50 на мышах или любым методом, проверенным в отношении тестов LD50 на мышах (т.е. методом, позволяющим преобразовать полученные результаты в единицы LD50), (см. часть, обозначенную "анализ токсичности на мышах", относящуюся к тестам LD50 нa мышах).
Фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, представленных ниже:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм, косоглазие (включая ограничительное или миогенное косоглазие), амблиопию, осциллопсию, защитный птоз, терапевтический птоз для защиты роговицы, нистагм, эзотропию, диплопию, энтропион, ретракцию века, орбитальную миопатию, гетерофорию, сопутствующее смещение осей, несопутствующее смещение осей, первичную или вторичную эзотропию или экзотропию, межъядерную офтальмоплегию, косое отклонение, синдром Дауна и ретракцию верхнего века;
- двигательные нарушения, включающие гемифациальный спазм, кривошею, мышечную спастичность у детей или взрослых (например, при церебральном параличе, постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга), идиопатические фокальные дистонии, мышечную ригидность, спазм Райта, дистонию рук, паралич VI нерва, оромандибулярную дистонию, тремор головы, позднюю дискинезию, позднюю дистонию, профессиональные судороги (включая судорогу у музыкантов), паралич лицевого нерва, спазм сведения челюстей, лицевой спазм, синкинезию, дрожь, первичный писчий тремор, миоклонию, синдром «окоченения», дистонию ступни, лицевой паралич, синдром «болезненности рук и движения пальцев», тиковые расстройства, дистонические судороги, синдром Туретта, нейромиотонию, дрожь подбородка, паралич латеральной прямой мышцы, дистонический выворот ступни, дистонию челюсти, синдром кролика, мозжечковое дрожание, паралич III нерва, небную миоклонию, акастезия, мышечные судороги, паралич IV нерва, «замерзание при ходьбе», дистонию в разгибателях туловища, синкинезию при постлицевом нервном параличе, вторичную дистонию, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, эпилепсию, застойный период дистонии, лицевой столбняк, миокимию и судорожно-фасцикулярный синдром;
- оториноларингологические заболевания, включающие спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, слуховые нарушения, ухудшения слуха, треск в ушах, шум в ушах, головокружение, болезнь Меньера, дисфункцию кохлеарного нерва, заикание, перстнеглоточную дисфагию бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, аспирацию, дистонию протрузии языка, небный тремор, глубокий укус губы и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные заболевания, включающие ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, пуборектальный синдром, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, включающие дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря (например, при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом), спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, включающие гипергидроз (в том числе подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней и синдром Фрея), бромидроз, нарушения пролиферации клеток кожи (включая псориаз), поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, включающие боли в спине (боли в верхней части спины, боли в нижней части спины), миофасциальную боль, тензионную головную боль, фибромиалгию, болевые синдромы, миалгию, мигрень, травму от внезапного резкого движения головы и шеи, боль в суставах, послеоперационную боль, боль, не связанную с мышечным спазмом, и боль, связанную с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, включающие панкреатит, нейрогенные воспалительные нарушения (включая подагру, тендинит, бурсит, дерматомиозит и анкилозирующий спондилит);
- секреторные нарушения, такие как избыточная секреция желез, гиперсекреция слизи и гиперлакримация, дисфункция голокринной железы;
- респираторные заболевания, включающие риниты (в том числе аллергические риниты), ХНЗЛ, астму и туберкулез;
- гипертрофические заболевания, включающие мышечную гипертрофию, гипертрофию жевательной мышцы, акромегалию и нейрогенную переднюю гипертрофию большеберцовой кости с миалгией;
- заболевания суставов, включающие «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- эндокринные заболевания, такие как диабет второго типа, гиперглюкагонизм, гиперинсулинизм, гипоинсулинизм, гиперкальцемия, гипокальцемия, нарушения щитовидной железы (включая болезнь Грейва, тиреоидит, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз и гипотиреоз), нарушения паращитовидной железы (включая гиперпаратиреоз и гипопаратиреоз), синдром Кушинга и ожирение;
- аутоиммунные заболевания, такие как красная системная волчанка;
- пролиферативные заболевания, включающие опухоли параганглиомы, рак простаты и опухоли костей;
- травматические повреждения, включающие спортивные травмы, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
- применение в ветеринарии (например, иммобилизация млекопитающих, колика лошадей, ахалазия животных или мышечные спазмы животных).
Фармацевтические составы согласно изобретению также могут применяться для косметического лечения, в том числе косметического лечения следующих косметических заболеваний:
- дефекты кожи;
- лицевая асимметрия;
- морщины, в том числе глабеллярные морщины и морщины лица;
- опущение уголков рта;
- потеря волос; и
- запахи тела.
Предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, выбранных из следующих:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм, косоглазие (включая ограничительное или миогенное косоглазие), амблиопию, защитный птоз, терапевтический птоз для защиты роговицы и ретракцию верхнего века;
- нарушения движения, выбранные из группы, включающей гемифациальный спазм, кривошею, мышечную спастичность у детей, мышечную спастичность у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга, идиопатические фокальные дистонии, мышечную ригидность, спазм Райта, дистонию рук, паралич VI нерва, оромандибулярную дистонию, тремор головы, позднюю дискинезию, позднюю дистонию, профессиональные судороги (включая судорогу у музыкантов), паралич лицевого нерва, спазм сведения челюстей, лицевой спазм, синкинезию, дрожь, первичный писчий тремор, миоклонию, синдром «окоченения», дистонию ступни, лицевой паралич, синдром «болезненности рук и движения пальцев», тиковые расстройства, дистонические судороги, синдром Туретта, нейромиотонию, дрожь подбородка, паралич латеральной прямой мышцы, дистонический выворот ступни, дистонию челюсти, синдром кролика, мозжечковое дрожание, паралич III нерва, небную миоклонию, акастезию, мышечные судороги, паралич IV нерва, «замерзание при ходьбе», дистонию разгибателя туловища, синкинезию при параличе пост-лицевого нерва, вторичную дистонию, застойный период дистонии, лицевой столбняк, миокимию и судорожно-фасцикулярный синдром;
- оториноларингологические заболевания, выбранные из группы, включающей спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, треск в ушах, шум в ушах, головокружение, болезнь Меньера, дисфункцию кохлеарного нерва, заикание, перстнеглоточную дисфагию, бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, аспирацию, дистонию протрузии языка, небный тремор и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные заболевания, выбранные из группы, включающей ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, пуборектальный синдром, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, выбранные из группы, включающей дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом, спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, выбранные из группы, включающей подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней, синдром Фрея, бромидроз, псориаз, поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, выбранные из группы, включающей боли в верхней части спины, боли в нижней части спины, миофасциальную боль, тензионную головную боль, фибромиалгию, миалгию, мигрень, травму от внезапного резкого движения головы и шеи, боль в суставах, послеоперационную боль и боль, связанную с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, выбранные из группы, включающей панкреатит, подагру, тендинит, бурсит, дерматомиозит и анкилозирующий спондилит;
- секреторные нарушения, выбранные из группы, включающей избыточную секрецию желез, гиперсекрецию слизи и гиперлакримацию, дисфункцию голокринной железы;
- респираторные заболевания, выбранные из группы, включающей неаллергические риниты, аллергические риниты, ХНЗЛ и астму;
- гипертрофические заболевания, выбранные из группы, включающей мышечную гипертрофию, гипертрофию жевательной мышцы, акромегалию и нейрогенную переднюю гипертрофию большеберцовой кости с миалгией;
- заболевания суставов, выбранные из группы, включающей «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- эндокринные заболевания, выбранные из группы, включающей диабет второго типа, гиперкальцемию, гипокальцемию, нарушения щитовидной железы, синдром Кушинга и ожирение;
- рак простаты; и
- травматические повреждения, выбранные из группы, включающей спортивные травмы, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица;
- опущение уголков рта; и
- потерю волос.
Более предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения заболевания / состояния / синдрома, выбранных из следующих:
- офтальмологические нарушения, выбранные из группы, включающей тонический блефароспазм и косоглазие;
- нарушения движения, выбранные из группы, включающей гемифациальный спазм, кривошею, спастичность при церебральном параличе детей и спастичность рук и ног у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга;
- оториноларингологические нарушения, выбранные из группы, включающей спазматическую дисфонию, гиперсаливацию, сиалорею, перстнеглоточную дисфагию, бруксизм, закрытие гортани при хронической аспирации, гранулему голосовой складки, вентрикулярную дистонию, вентрикулярную дисфонию, мутационную дисфонию, тризм, храп, голосовой тремор, дистонию протрузии языка, небный тремор, и дистонию гортани;
- желудочно-кишечные нарушения, выбранные из группы, включающей ахалазию, анальную трещину, запор, дисфункцию темперомандибулярного соединения, дисфункцию сфинктера Одди, стабильную гипертензию сфинктера Одди, нарушения интестинальной мускулатуры, анисмус, пилорический спазм, дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию подвижности желудочно-кишечного тракта или пищевода, диффузный спазм пищевода и гастропарезис;
- мочеполовые заболевания, выбранные из группы, включающей дисфункцию сфинктера детрузора, гиперрефлексию детрузора, нейрогенную дисфункцию пузыря при болезни Паркинсона, повреждении спинного мозга, у пациентов с приступом или множественным склерозом, спазмы пузыря, недержание мочи, задержку мочи, гипертрофированную шейку пузыря, дисфункцию выделения, интерстициальный цистит, вагинизм, эндометриоз, тазовую боль, увеличение простаты (доброкачественную гиперплазию простаты), простатодинию, рак простаты и приапизм;
- дерматологические заболевания, выбранные из группы, включающей подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней, синдром Фрея, бромидроз, псориаз, поранения кожи и акне;
- болевые нарушения, выбранные из группы, включающей боли в верхней части спины, боли в нижней части спины, миофасциальной боль, тензионной головной боли, фибромиалгии, миалгии, мигрени, травмы от внезапного резкого движения головы и шеи, боли в суставах, послеоперационной боли, боли, связанной с гладкой мускулатурой;
- воспалительные заболевания, выбранные из группы, включающей панкреатит и подагру;
- гиперлакримация;
- респираторные заболевания, выбранные из группы, включающей неаллергические риниты, аллергические риниты, ХНЗЛ и астму;
- гипертрофия жевательной мышцы;
- заболевания суставов, выбранные из группы, включающей «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патологию головки мускула-вращателя плеча, ревматоидный артрит и синдром канала запястья;
- ожирение;
- травматические повреждения, выбранные из группы, включающей мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица;
- опущение уголков рта; и
- потерю волос.
Особо предпочтительно фармацевтические составы согласно изобретению применяют для получения лекарств, предназначенных для лечения болезни / состояния / синдрома, выбранных из следующих: тонический блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошея, спастичность при церебральном параличе детей и спастичность рук и ног у взрослых при постинсульте, множественном склерозе, травматическом повреждении мозга или у пациентов с повреждениями спинного мозга, подмышечный гипергидроз, гипергидроз ладоней и синдром Фрея, бромидроз, поранения кожи, акне, боль в верхней части спины, боль в нижней части спины, миофасциальная боль, мигрень, тензионная головная боль, боль в суставах, «теннисный» локоть (или эпикондилит локтя), воспаление суставов, коксартроз, остеоартрит бедра, патология головки мускула-вращателя плеча, мышечные травмы, повреждения сухожилий и переломы костей;
или для выполнения косметического лечения, при этом косметические заболевания для лечения выбраны из группы, включающей:
- дефекты кожи;
- лицевую асимметрию;
- морщины, выбранные из глабеллярных морщин и морщин лица.
Доза комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), необходимая для лечения болезней / нарушений, упомянутых выше, различается в зависимости от болезни / нарушения, которые подлежат лечению, способа введения, возраста и веса тела пациента, который подлежит лечению и состояния здоровья последнего, решение, в конечном счете, принимает лечащий врач или ветеринар. Количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, обозначено здесь как "терапевтически эффективное количество".
Для комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), эту терапевтически эффективную дозу часто выражают как функцию соответствующей LD50. В настоящем описании под LD50 следует понимать среднюю внутрибрюшинную дозу для мышей, инъецированных комплексом нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистым нейротоксином ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G), которая вызывает смерть половины вышеуказанных мышей в пределах 96 часов.
Термин "примерно" обозначает интервал около рассчитанной величины. В данном описании на патент, "примерно X" означает интервал от Х минус 10% от Х до плюс 10% от X, и предпочтительно интервал от Х минус 5% от Х до Х плюс 5% от X.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается средним специалистом в области, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично, все публикации, заявки на патент, все патенты и все другие источники, упомянутые здесь, полностью включены посредством ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют, но ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Комплекс нейротоксина типа А1 Clostridium botulinum 2000 LD50 единиц/мл
Сахароза 11,7 мМ
Гистидин 10 мМ
Хлорид натрия 0,3 М
Полисорбат 80 0.01 об.%
рH 6,5
Смесь, содержащую номинально 2000 LD50 единиц токсина ботулина на мл, лиофилизировали в стерилизованном флаконе, который затем герметизировали. Полученный твердый состав стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при температуре 2-8°С и по меньшей мере 6 месяцев при 23-27°С.
Пример 2. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Комплекс нейротоксина типа А1 Clostridium botulinum 500 LD50 единиц/мл
Сахароза 11,7 мМ
Гистидин 10 мМ
Хлорид натрия 0,3 М
Полисорбат 80 0,01 об.%
рH 6,5
Жидкий состав, полученный таким образом, поместили в шприц без раздела жидкой и газообразной фаз. При хранении в этих условиях он стабилен в течение по меньшей мере шести месяцев при 23-27°С и по меньшей мере двенадцати месяцев при 2-8°С.
Пример 3. Приготовили жидкий фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты:
Комплекс нейротоксина типа А1 Clostridium botulinum 500 LD50 единиц/мл
Сахароза 11,7 мМ
Гистидин 10 мМ
Хлорид натрия 0,15 М
Полисорбат 80 0,01 об.%
pН 6,5
Жидкий состав, полученный таким образом, поместили в шприц без раздела жидкой и газообразной фаз. При хранении в этих условиях он сохраняет стабильность в течение по меньшей мере шести месяцев при 23-27°С и по меньшей мере двенадцати месяцев при 2-8°С.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Анализ токсичности на мышах
Анализ токсичности на мышах может применяться для измерения токсичности комплекса нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G) или высокочистого нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, Е, F или G). При анализе для получения диапазона разведения при или около предполагаемого значения LD50 применяется стандартный растворитель. Диапазон и масштаб разведения составлены так, чтобы установить точное значение LD50.
Мышам вводят внутрибрюшинно известный и стандартизированный объем разбавленного токсина. После 96 часов регистрируют количество умерших и выживших в каждой группе при определенном разведении. Значением LD50 является средняя доза, которая убивает половину инъецированных животных в течение 96 часов.
Состав согласно изобретению считают стабильным в течение некторого периода времени, если в течение указанного периода сохраняется по меньшей мере 70% исходной токсичности относительно контрольного препарата.

Claims (17)

1. Твердый фармацевтический состав, содержащий:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора,
(б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин;
(в) хлорид натрия в качестве кристаллического агента в концентрации от 0,1 до 0,5 М;
(г) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ;
(д) буфер для поддержания рН 5,5-7,5.
2. Твердый фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН в пределах 5,8-7,0.
3. Твердый фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой гистидин.
4. Твердый фармацевтический состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что дисахарид выбран из группы, включающей сахарозу, трегалозу, лактозу и маннитол.
5. Фармацевтический состав по пп.1-3, отличающийся тем, что содержит высокочистый нейротоксин ботулина типа А.
6. Фармацевтический состав по пп.1-3, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
7. Фармацевтический состав по п.6, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.
8. Жидкий фармацевтический состав, содержащий:
(а) комплекс нейротоксина ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) или высокочистый нейротоксин ботулина (типа А, В, С, D, E, F или G) в концентрации от 50 до 10000 единиц LD50 на 1 мл раствора,
(б) стабилизирующий агент, содержащий поверхностно-активное вещество в концентрации от критической концентрации мицеллообразования до 1 об.% и не включающий человеческий сывороточный альбумин;
(в) хлорид натрия в концентрации от 0,1 до 0,5 М;
(г) буфер для поддержания рН 5,5-7,5;
(д) дисахарид в концентрации от 5 до 50 мМ; и
(е) воду.
9. Жидкий фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН в пределах 5,8-7,0.
10. Жидкий фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой гистидин.
11. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что дисахарид выбран из группы, включающей сахарозу, трегалозу, лактозу и маннитол.
12. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что содержит высокочистый нейротоксин ботулина типа А.
13. Жидкий фармацевтический состав по п.8-10, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
14. Жидкий фармацевтический состав по п.13, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.
15. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.8-10 и 14, заключенный в шприцевом устройстве.
16. Жидкий фармацевтический состав, полученный разбавлением твердого фармацевтического состава по любому из пп.1-7 в стерильной воде, возможно содержащий хлорид натрия.
17. Жидкий фармацевтический состав по п.16, заключенный в шприцевом устройстве.
RU2007101307A 2004-07-12 2005-07-06 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина RU2407541C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0415491.0 2004-07-12
GB0415491A GB2416122A (en) 2004-07-12 2004-07-12 Botulinum neurotoxin composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007101307A RU2007101307A (ru) 2008-08-20
RU2407541C2 true RU2407541C2 (ru) 2010-12-27

Family

ID=32865775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007101307A RU2407541C2 (ru) 2004-07-12 2005-07-06 Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9125804B2 (ru)
EP (4) EP1817051B2 (ru)
JP (2) JP5301830B2 (ru)
CN (2) CN1984675B (ru)
AR (2) AR049978A1 (ru)
BR (1) BRPI0513327B8 (ru)
CA (1) CA2572915C (ru)
DK (3) DK2939688T3 (ru)
ES (3) ES2537312T3 (ru)
GB (1) GB2416122A (ru)
HK (2) HK1102495A1 (ru)
HU (2) HUE043301T2 (ru)
IL (1) IL180380A (ru)
MX (1) MX2007000409A (ru)
PL (3) PL2269631T5 (ru)
PT (3) PT2269631E (ru)
RU (1) RU2407541C2 (ru)
TR (1) TR201906275T4 (ru)
WO (1) WO2006005910A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014184746A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Bosti Trading Ltd. Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
RU2574011C2 (ru) * 2011-03-31 2016-01-27 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
RU2651044C2 (ru) * 2016-08-22 2018-04-18 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) Способ лечения желудочковых нарушений ритма сердца (варианты)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763663B2 (en) 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
CA2558676C (en) 2004-03-03 2019-04-16 Essentia Biosystems, Inc. Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
DE102004043009A1 (de) * 2004-09-06 2006-03-23 Toxogen Gmbh Transportprotein zum Einbringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen
WO2006094263A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
DE102005019302A1 (de) 2005-04-26 2006-11-16 Toxogen Gmbh Carrier zum Targeting von Nervenzellen
AU2006346369B2 (en) 2005-07-18 2013-02-21 University Of Massachusetts Lowell Compositions and methods for making and using nanoemulsions
FR2889936B1 (fr) 2005-09-01 2007-12-21 Sod Conseils Rech Applic Methode pour quantifier une neurotoxine cholinergique dans un echantillon
AU2016204034B2 (en) * 2005-10-06 2017-12-21 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
WO2008045107A2 (en) 2005-12-01 2008-04-17 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2011-02-25 Scras Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace
US20100172943A1 (en) 2006-12-01 2010-07-08 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
CA2671447A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
FR2910327B1 (fr) 2006-12-22 2013-04-26 Scras Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter la douleur induite par les traitements therapeutiques du virus du sida.
CN101765423B (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
JP5259710B2 (ja) * 2007-07-10 2013-08-07 メディ‐トックス、インク． ボツリヌス毒素の安定性が改善された薬学的液状組成物
FR2930447B1 (fr) 2008-04-25 2010-07-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique
CN105147608B (zh) * 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
ES2356883B1 (es) * 2008-07-24 2012-02-22 Bcn Peptides, S.A. Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación.
CN101386648B (zh) * 2008-09-25 2012-05-30 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 抗b型肉毒神经毒素中和性单克隆抗体、其制备方法及用途
CA2746425C (en) * 2008-12-10 2016-05-03 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
CA2749757C (en) 2008-12-31 2024-03-26 Revance Therapeutics, Inc. Injectable botulinum toxin formulations
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
KR102328155B1 (ko) * 2009-06-25 2021-11-17 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알부민­불포함 보툴리눔 독소 제제
EP2627318B1 (en) 2010-10-12 2017-08-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
WO2013049139A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Purification, characterization, and use of clostridium botulinum neurotoxin bont/a3
GB201219602D0 (en) * 2012-10-31 2012-12-12 Syntaxin Ltd Recombinant clostridium botulinum neurotoxins
JP2015534814A (ja) * 2012-10-31 2015-12-07 イプセン バイオイノベーション リミテッド 組換えクロストリジウムボツリヌス神経毒
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
RU2593344C2 (ru) * 2014-03-05 2016-08-10 Михаил Григорьевич Сойхер Способ лечения бруксизма
GB201407525D0 (en) * 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins
TWI669129B (zh) 2014-12-23 2019-08-21 德商梅茲製藥有限兩合公司 預填充式玻璃容器及其套組與使用
RU2722290C2 (ru) 2015-02-03 2020-05-28 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Контейнер, предварительно заполненный ботулиновым токсином
US10874626B2 (en) 2016-04-07 2020-12-29 Nevakar Inc. Formulation for use in a method of treatment of pain
HUE057640T2 (hu) * 2016-05-27 2022-05-28 Ipsen Biopharm Ltd Triptofánnal vagy tirozinnal stabilizált folyékony neurotoxin készítmény
WO2018038301A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
JP7217700B2 (ja) 2016-09-13 2023-02-03 アラーガン、インコーポレイテッド 安定化非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
CN110198703A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 艾里奥治疗公司 大试剂的透皮递送
KR101744900B1 (ko) * 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
AU2018220516A1 (en) 2017-02-16 2019-09-19 Sonnet BioTherapeutics, Inc. Albumin binding domain fusion proteins
WO2019070641A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Nevakar Inc. COMBINATIONS OF ACETAMINOPHENE-PRÉGABALINE AND METHODS OF TREATING PAIN
US10918586B2 (en) * 2017-12-07 2021-02-16 Ps Therapy Ltd. Topical compositions and methods of use thereof
KR20210130711A (ko) 2019-02-21 2021-11-01 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 진전의 치료를 위한 보툴리눔 신경독의 신규 용도
RU2728102C1 (ru) * 2019-12-19 2020-07-28 Александр Александрович Ильин Способ лечения гипертонуса латеральной крыловидной мышцы
KR102324855B1 (ko) * 2020-05-20 2021-11-11 오스템임플란트 주식회사 보툴리눔 독소를 포함하는 약제학적 액상 조성물

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457916A (en) 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
DE69333974T2 (de) 1992-10-02 2006-08-03 Genetics Institute, LLC, Cambridge Zusammensetzung, welche den Koagulationsfaktor VIII beinhaltet; Verfahren zu deren Herstellung und die Benutzung eines Oberflächenaktiven Stoffes als Stabilisator
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US20030095927A1 (en) 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
JP2002501033A (ja) † 1998-01-26 2002-01-15 ユニバーシティー オブ マサチューセッツ Ａ型ボツリヌス菌の生物学的活性赤血球凝集素とその使用法
DE19925739A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
IL149778A0 (en) † 1999-11-22 2002-11-10 Universal Preservation Technologies Inc Preservation of sensitive biological material
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
EP1586329A1 (en) 2000-02-08 2005-10-19 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US6306423B1 (en) * 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
AU2002320127A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Surromed, Inc. Covalent coupling of botulinum toxin with polyethylene glycol
US20030224020A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-04 Zabudkin Alexander F. Pharmaceutical preparation of botulinum neurotoxin, methods of synthesis and methods of clinical use
US20040009180A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
RU2206337C1 (ru) 2002-10-29 2003-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Токсины и сопутствующие продукты" Лекарственный препарат для лечения мышечных дистоний и способ его получения
US20040086532A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
DE10333317A1 (de) 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
PL1776137T3 (pl) * 2004-08-04 2015-03-31 Ipsen Biopharm Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca neurotoksynę botulinową
US20080102090A1 (en) 2004-08-04 2008-05-01 Naveed Panjwani Pharmaceutical Compositon Containing Botulinum Neurotoxin A2
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2574011C2 (ru) * 2011-03-31 2016-01-27 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
RU2640922C1 (ru) * 2011-03-31 2018-01-12 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
WO2014184746A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Bosti Trading Ltd. Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
RU2535115C1 (ru) * 2013-05-15 2014-12-10 Бости Трейдинг Лтд Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
US10258673B2 (en) 2013-05-15 2019-04-16 Bosti Trading Ltd. Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
EP3750525A1 (en) 2013-05-15 2020-12-16 Bosti Trading Ltd. Pharmaceutical composition comprising a botulinum neurotoxin and uses thereof
RU2651044C2 (ru) * 2016-08-22 2018-04-18 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) Способ лечения желудочковых нарушений ритма сердца (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0513327B8 (pt) 2021-05-25
TR201906275T4 (tr) 2019-05-21
EP2269631B1 (en) 2013-10-09
CN1984675A (zh) 2007-06-20
US20080050352A1 (en) 2008-02-28
ES2438780T5 (es) 2019-12-23
BRPI0513327B1 (pt) 2020-09-29
IL180380A0 (en) 2007-06-03
AR049978A1 (es) 2006-09-20
EP2939688A1 (en) 2015-11-04
AR108998A2 (es) 2018-10-17
EP2269631A2 (en) 2011-01-05
US20200164050A1 (en) 2020-05-28
WO2006005910A2 (en) 2006-01-19
CN102327602A (zh) 2012-01-25
EP1817051B2 (en) 2024-04-10
US9125804B2 (en) 2015-09-08
IL180380A (en) 2015-11-30
EP1817051A2 (en) 2007-08-15
EP2269631A3 (en) 2012-04-11
EP1817051B1 (en) 2015-02-25
DK1817051T3 (en) 2015-06-01
EP2269631B2 (en) 2019-06-12
US10561604B2 (en) 2020-02-18
GB0415491D0 (en) 2004-08-11
ES2537312T3 (es) 2015-06-05
HK1102495A1 (en) 2007-11-23
US20150328293A1 (en) 2015-11-19
JP5301830B2 (ja) 2013-09-25
PL2269631T5 (pl) 2020-08-10
BRPI0513327A (pt) 2008-05-06
ES2438780T3 (es) 2014-01-20
MX2007000409A (es) 2007-06-25
JP5662379B2 (ja) 2015-01-28
CN1984675B (zh) 2011-11-09
HUE043301T2 (hu) 2019-08-28
US11534394B2 (en) 2022-12-27
PT2269631E (pt) 2014-01-08
EP2939688B1 (en) 2019-02-20
PL2269631T3 (pl) 2014-02-28
DK2939688T3 (da) 2019-05-13
CA2572915A1 (en) 2006-01-19
DK2269631T4 (da) 2019-08-19
RU2007101307A (ru) 2008-08-20
US20170348226A1 (en) 2017-12-07
DK2269631T3 (da) 2013-12-09
PL2939688T3 (pl) 2019-12-31
PT2939688T (pt) 2019-05-28
PT1817051E (pt) 2015-06-03
ES2725908T3 (es) 2019-09-30
CA2572915C (en) 2015-01-20
HUE025434T2 (en) 2016-05-30
GB2416122A (en) 2006-01-18
CN102327602B (zh) 2017-07-07
WO2006005910A3 (en) 2006-09-14
JP2012211150A (ja) 2012-11-01
EP3446701A1 (en) 2019-02-27
JP2008505961A (ja) 2008-02-28
HK1152863A1 (en) 2012-03-16
PL1817051T3 (pl) 2015-07-31
US9757329B2 (en) 2017-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2407541C2 (ru) Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
EP2813239B1 (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin A2
EP1778279B1 (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
GB2416692A (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
GB2419526A (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
GB2419527A (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
GB2418358A (en) Pharmaceutical composition comprising botulinum neurotoxin
GB2426702A (en) Pharmaceutical composition comprising botulinum neurotoxin
GB2418359A (en) Pharmaceutical composition comprising botulinum neurotoxin