RU2640922C1 - Лиофилизированный препарат ботулотоксина - Google Patents
Лиофилизированный препарат ботулотоксина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640922C1 RU2640922C1 RU2015150422A RU2015150422A RU2640922C1 RU 2640922 C1 RU2640922 C1 RU 2640922C1 RU 2015150422 A RU2015150422 A RU 2015150422A RU 2015150422 A RU2015150422 A RU 2015150422A RU 2640922 C1 RU2640922 C1 RU 2640922C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- botulinum toxin
- hundred
- polysorbate
- relative
- units
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим лиофилизированным препаратам. Фармацевтический лиофилизированный препарат, включающий: ботулотоксин, полисорбат и метионин, и один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из сахара, сахароспирта и ионного соединения, взятых при определенном соотношении, причем ионное соединение выбрано из хлорида натрия, фосфата натрия, фосфата аммония, сульфата магния, ацетата натрия, сукцината натрия, пропионата натрия и фосфата калия, в котором препарат не содержит альбумин и в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение по меньше мере 30 дней при 40°С и 70% относительной влажности (варианты). Вышеописанные составы позволяют сохранять стабильность и активность препарата в условиях высокой температуры. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 2 пр.
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к лиофилизированному препарату ботулотоксина без белкового стабилизатора животного происхождения.
[Уровень техники]
Ботулотоксин, который является полипептидным продуктом анаэробной бактерии Clostridium botulinum, является токсичным веществом, которое специфически воздействует на нервную клетку. Хотя токсин ботулизма обычно является токсичным веществом, вызывающим смерть, в последние годы он используется для лечения цервикальной дистонии, блефароспазма, гипергидроза, косоглазия, ахалазии, нейрогенного мочевого пузыря, урологической болезни, мигрени и тому подобных. В качестве примера использования ботулотоксина в качестве фармацевтического препарата является Meditoxin Inj., продающийся авторами настоящего изобретения в настоящее время.
Многие белки, обладающие лечебным эффектом, проявляют свойство адгезивности к твердой поверхности. Вследствие этого, когда белки вводят в контейнер, некоторые из белков прилипают к внутренней стенке контейнера, приводя, таким образом, к потере активного компонента. Кроме того, поскольку белок может быть легко окислен или деградирован до мелких фрагментов, необходимо добавлять стабилизатор как вещество, способное предотвращать окисление и деградацию белка.
Последнее время альбумин и желатин используются в качестве стабилизатора ботулотоксина. Потеря белковых активных компонентов может быть уменьшена путем уменьшения денатурации белка, вызванной адгезией белка или разведением, когда альбумин вводится в контейнер. Желатин получают гидролизом коллагена, и иногда может быть использован вместо альбумина. Однако так как альбумин и желатин являются белками животного происхождения, существует опасность патогенов, полученных из крови или латентной инфекции. Поэтому требуется стабилизатор, который не происходит от животного и при этом не вызывает потерю активности ботулотоксина.
В связи с этим авторы настоящего изобретения раскрыли в Корейской публикации патента № 2009-0005963 жидкий лекарственный препарат ботулотоксина, включающий ботулотоксин, метионин и полисорбат 20, который проявляет продолжительную стабильность при нормальной температуре. Однако в таком жидком препарате, трудно сохранять стабильность ботулотоксина при высокой температуре выше, чем нормальная температура.
[Раскрытие]
[Техническая проблема]
Цель данного изобретения предоставить лиофилизированный препарат ботулотоксина, в котором стабильность при хранении может сохраняться длительный период времени при высокой температуре выше, чем нормальная температура.
[Техническое решение]
Для обычного препарата ботулотоксина стабильность ботулотоксина может сохраняться при температуре хладагента или нормальной температуре. Однако трудно сохранять активность ботулотоксина длительный период времени при высокой температуре. Поэтому авторы настоящего изобретения разработали лиофилизированный препарат ботулотоксина, обладающий великолепной стабильностью при хранении, при которой активность ботулотоксина может быть сохранена долгий период времени даже при широком диапазоне температур, например температуре замерзания, температуре хладагента, нормальной температуре и высокой температуре.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет лиофилизированный лекарственный препарат, включающий 1) ботулотоксин, 2) полисорбат и 3) метионин и один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из 4) сахара, сахароспирта и ионного соединения.
[Результат]
Лиофилизированный препарат ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, может сохранять активность ботулотоксина и также проявляет великолепную стабильность долговременного хранения даже при условиях высокой температуры, которая может случиться, когда ботулотоксин храниться, доставляется или обрабатывается.
[Лучший вариант]
Лиофилизированный препарат ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, включает 1) ботулотоксин, 2) полисорбат и 3) метионин, которые добавлены к стандартному жидкому препарату; и также включает один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из 4) сахара, сахароспирта и ионного соединения в качестве дополнительного компонента.
Дополнительный компонент функционирует как сохраняющий активность ботулотоксина и также стабилизирующий активность даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, когда ботулотоксин приготовлен в форме лиофилизированного состава. Для препарата, включающего 1) ботулотоксин; 2) полисорбат; и 3) метионин, его стабильность уменьшается, когда он лиофилизируется, и также уменьшается при высокой температуре выше, чем нормальная температура, даже когда приготовлен в виде жидкого препарата. Однако лиофилизированный препарат ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, может сохранять активность ботулотоксина даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, и также может иметь великолепную стабильность долговременного хранения.
Ботулотоксин, который включен в лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению, может происходить из Clostridium botulinum Ботулотоксин, который включен в лиофилизированный препарат согласно настоящему изобретению, может быть выделен и очищен из этих штаммов известными методами, или в качестве ботулотоксина могут быть использованы коммерчески доступные продукты.
Ботулотоксин, который включен в лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению может быть любым выбранным из группы, состоящей из серотипов ботулина A, B, C, D, E, F и G. Ботулотоксин поделен на серотипы A, B, C, D, E, F и G согласно методу иммунологического различия. Известно, что ботулотоксины всех серотипов ингибируют секрецию ацетилхолина, который является сигнальной молекулой нервно-мышечного синапса, генерируя, таким образом, эффект неврального паралича, и различные серотипы могут влиять на различные виды животных и иметь параличи разных степеней, продолжительностей и тому подобных.
В то же время, когда токсичный белок производится Clostridium botulinum, белок ботулотоксина производится путем образования разнообразных комплексов с различными гемагглютинирующими белками и не гемагглютинирующими белками, которые помогают и предохраняют функционирование белка ботулотоксина. Ботулотоксин, который включен в лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению может включать комплексную форму с комплексообразующим белком и форму без комплексообразующего белка. На активность ботулотоксина не влияет, включен или нет комплексообразующий белок.
В лиофилизированном препарате ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, полисорбат, который является одним из стабилизаторов ботулотоксина, является неионным поверхностно-активным веществом и, в основном, используется как эмульгирующее вещество в области фармацевтики или продовольствия. Тип полисорбата включает полисорбаты 20, 40, 60, 80 и 100 на основе общего числа оксиэтиленовой группы. Для лиофилизированного препарата ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, все эти полисорбаты могут быть использованы. Полисорбат может быть включен в количестве от 0,01 до 2 мг относительно 100 единиц ботулотоксина. Внутри вышеуказанного предела активность ботулотоксина может сохраняться даже при высоких температурах выше, чем нормальная температура, и при этом стабильность хранения может сохраняться в течение долгого периода времени.
Кроме того, метионин, стабилизатор, используется вместо белков животного происхождения таких, как альбумин и желатин, как стабилизатор ботулотоксина. Метионин может быть включен в количестве от 0,01 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина. Внутри вышеуказанного предела активность ботулотоксина может сохраняться даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, и при этом стабильность хранения может сохраняться в течение долгого периода времени.
Лиофилизированный препарат ботулотоксина согласно настоящему изобретению, также, включает, по крайней мере, один из 4) сахара, сахароспирта или ионного соединения как дополнительного компонента в дополнение к метионину и полисорбату, в отличие от обычного жидкого препарата.
Сахар известен как предотвращающий денатурацию макромолекул. Пример сахара, который может быть использован для лиофилизированного препарата согласно настоящему изобретению, включает, но не ограничивается этим, трегалозу, сахарозу, мальтозу, фруктозу, раффинозу, лактозу, глюкозу или тому подобный. Такой сахар может быть включен в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина. Внутри вышеуказанного предела активность ботулотоксина может сохраняться даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, и при этом стабильность хранения может сохраняться в течение долгого периода времени.
Известно, что сахароспирт стабилизирует макромолекулы при лиофилизации или в жидком состоянии и для предотвращения денатурации. Пример сахароспирта, который может быть использован для лиофилизированного препарата согласно настоящему изобретению, включает, но не ограничен этим, циклодекстрин, маннит, сорбит, глицерин, ксилит, инозит, или подобные. Сахароспирт может быть включен в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина. Внутри вышеуказанного предела активность ботулотоксина может сохраняться даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, и при этом стабильность хранения может сохраняться в течение долгого периода времени.
Кроме того, ионное соединение означает соль или буфер. Ионное соединение взаимодействует с макромолекулами путем специфического или неспецифического связывания. Соль может увеличивать термостабильность и растворимость и может уменьшать степень агрегации. Однако важно отметить, что белок может иметь склонность к денатурации при высокой концентрации соли. Пример ионного соединения включает, но не ограничивается этим, хлорид натрия, фосфат натрия, фосфат аммония, сульфат магния, ацетат натрия, лактат натрия, суксцинат натрия, пропионат натрия, фосфат калия, или им подобный. Ионное соединение может быть включено в количестве от 0,1 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина. Внутри вышеуказанного предела активность ботулотоксина может сохраняться даже при высокой температуре выше, чем нормальная температура, и при этом стабильность хранения может сохраняться в течение долгого периода времени.
Лиофилизированный препарат ботулотоксина, согласно настоящему изобретению, готовится из культуры Clostridium botulinum, выращенной в специальной среде, но настоящее изобретение не ограничивается этим. Комплекс ботулотоксина выделяется из раствора культуры путем серий кислотных преципитаций для получения кристаллического комплекса ботулотоксина, состоящего из активного высокомолекулярного белка токсина и соответствующего белка гемагглютинина. Кристаллический комплекс растворяется в растворе, включающем соленую воду и стабилизатор, и затем лиофилизируется для получения лиофилизированного препарата ботулотоксина.
Преимущества и характеристики настоящего изобретения и способы получения преимуществ и характеристик настоящего изобретения будут очевидны из ссылок на примеры осуществлений изобретения, детально описанные ниже. В то же время настоящее изобретение не ограничено любым аспектом примеров осуществлений изобретения, раскрытых ниже, и может быть осуществлено во всевозможных различных формах. Примеры осуществлений изобретения представлены только для того, чтобы позволить специалистам в данной технике реализовать и осуществить на практике настоящее изобретение. Техническая сущность и объем настоящего изобретения определены приложенной формулой изобретения.
<Пример 1> Производство лиофилизированного препарата ботулотоксина
Лиофилизированный препарат ботулотоксина согласно настоящему изобретению был приготовлен путем лиофилизации (или сублимации) стерильного раствора препарата, включающего ботулотоксин, метионин и полисорбат, и сахар или сахароспирт и/или ионное соединение.
(Тест на стабильность ботулотоксина)
Стабильность ботулотоксина была определена путем подтверждения постоянства активности после хранения в течение определенного периода времени, и постоянство активности ботулотоксина измерялось путем проверки летальности мышей или мыши LD50. Лекарственная форма лиофилизированного препарата хранилась при 40°С и относительной влажности 70% в течение 30 дней и затем растворялась в физиологическом растворе. Затем ботулотоксин, соответствующий 2,5 LD50 МЕ, был введен внутрибрюшинно трем мышам. Когда две или более мыши умерли, было определено, что стабильность сохранена, что выражено как смертность в нижеследующей таблице. Когда мышиная смертность равняется 50% или более, можно расценивать, что активность ботулотоксина сохраняется.
(Титриметрия)
Титриметрия была выполнена следующим образом. 2,8 мл физиологического раствора было добавлено в две пробирки, содержащие образцы, соответственно. 4,4 мл образца было взято из пробирки и затем 1,45 мл физиологического раствора было добавлено к образцу для получения тест-раствора 1. 1,45 мл физиологического раствора было добавлено к 4,4 мл тест раствора 1 для получения тест-раствора 2. Таким же способом разведение раствора было повторно проведено восемь раз для получения каждого из тест-растворов. Для тест-растворов от 3 до 6, 0,1 мл каждого из тест-растворов было внутрибрюшинно введено 10 мышам (CD1, самка), обладающим весом от 17 до 22 г, и затем через 3 дня была замерена летальность. Результаты были статистически обработаны с использованием Пробит-метода для получения мышиного LD50 и титра.
<Пример 2> Выбор стабилизатора ботулотоксина
(1) Выбор комбинации метионина и полисорбата
В комбинации человеческого сывороточного альбумина и полисорбата, которые являются компонентами обычного известного стабилизатора ботулотоксина, стабилизатор для замены человеческого сывороточного альбумина был выбран.
Таблица 1 | |||
Состав жидкого препарата | Летальность после хранения в течение 30 дней (%) | ||
Полисорбат 20 (мг/мл) | Ботулотоксин (единица/мл) | Стабилизатор (Концентрация) | |
2 | 100 | - | 0 |
ЧСА (5 мг/мл) | 100 | ||
L-метионин (20 мМ) | 100 | ||
L-аргинин (50 мМ) | 0 | ||
Гистидин (10 мМ) | 0 | ||
Маннит (50 мг/мл) | 0 | ||
Сорбит (50 мг/мл) | 0 | ||
Сахароза (50 мг/мл) | 0 | ||
Лактоза (50 мг/мл) | 0 |
Из вышеприведенных результатов было определено, что комбинация ЧСА и полисорбата 20 может быть заменена комбинацией метионина и полисорбата 20 в качестве стабилизатора.
Затем для комбинации метионина и полисорбата 20, выбранных в качестве стабилизатора ботулотоксина, тесты на стабильность ботулотоксина были выполнены в зависимости от ряда концентрационных изменений метионина и полисорбата 20.
Таблица 2 демонстрирует результаты теста на стабильность (летальность (%)) ботулотоксина при условиях различных концентраций метионина и полисорбата 20 в случае хранения в течение 30 дней, и таблица 3 демонстрирует результаты теста на стабильность (летальность (%)) ботулотоксина при условиях различных концентраций метионина и полисорбата 20 в случае хранения в течение 60 дней. Концентрация ботулотоксина в жидком препарате ботулотоксина в вышеуказанном тесте была 100 единиц/мл.
Таблица 2 | ||||||||
Концентрация | Метионин (мМ) | |||||||
1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 75 | 100 | ||
Полисорбат 20 (мг/мл) | 0,1 | 100 | 100 | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 |
0,5 | 100 | 100 | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
2,5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
10 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
20 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
25 | 80 | 100 | 100 | 80 | 80 | 100 | 100 |
Таблица 3 | ||||||||
Концентрация | Метионин (мМ) | |||||||
1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 75 | 100 | ||
Полисорбат 20 (мг/мл) | 0,1 | 100 | 100 | 80 | 100 | 100 | 80 | 100 |
0,5 | 100 | 100 | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
2,5 | 100 | 100 | 100 | 80 | 100 | 100 | 100 | |
10 | 0 | 40 | 0 | 100 | 100 | 100 | 40 | |
20 | 0 | 80 | 80 | 100 | - | 100 | 60 | |
25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 80 | - | 0 |
В результате проведения статистического анализа с использованием результатов, перечисленных в таблицах 2 и 3, было принято, что комбинация от 25 до 75 мМ метионина и от 0,1 до 2,5 мг/мл полисорбата 20 максимально стабилизировали ботулотоксин.
(2) Выбор дополнительного компонента
Когда метионин и полисорбат 20, выбранные из таблиц 2 и 3, были использованы в качестве лиофилизированного препарата, содержания метионина и полисорбата 20 были рассчитаны так, чтобы быть в рядах от 0,01 до 10 мг и от 0,01 до 1 мг соответственно. Однако когда стабилизатор, имеющий такой состав, был использован как лиофилизированный препарат, стабильность не сохранялась после хранения в течение 30 дней. Вследствие этого дополнительный стабилизатор, способный поддерживать стабильность, был выбран, как перечислено в таблице 4. В это время было использовано 100 единиц ботулотоксина, 3 мг метионина и 2 мг полисорбата 20.
Таблица 4 | ||||||
Состав лиофилизированного препарата | Летальность после хранения в течение 30 дней (%) | |||||
Ботулотоксин + Метионин + Полисорбат 20 | Дополнительный стабилизатор | |||||
Хлорид натрия | Фосфат натрия | Сахароза | Маннит | Сорбит | ||
- | - | - | - | - | 0 | |
0,9 мг | - | - | - | - | 100 | |
- | 10 мМ | - | - | - | 100 | |
- | - | 0,3 мг | - | - | 100 | |
- | - | - | 40 мг | - | 100 | |
0,9 мг | - | - | 40 мг | - | 100 | |
- | 10 мМ | - | 40 мг | - | 100 | |
- | 10 мМ | 50 мг | - | - | 100 | |
0,9 мг | - | 50 мг | - | - | 100 | |
- | 10 мМ | 50 мг | - | 40 мг | 100 |
Как показано в таблице 4, можно подтвердить, что когда был использован лиофилизированный препарат, содержащий только метионин и полисорбат в качестве стабилизатора, стабилизационный эффект ботулотоксина не сохранялся, но когда, по крайней мере, один из сахара, сахароспирта и ионного компонента также был добавлен в дополнение к метионину и полисорбату, стабилизационный эффект сохранялся.
Затем подходящее количество и тип сахара, сахароспирта и ионного вещества, которые также добавляются в комбинацию метионина и полисорбата, были тестированы. В это время 100 единиц ботулотоксина, 2 мг метионина и 0,2 мг полисорбата 20 были использованы.
Таблица 5 | ||||
Состав лиофилизированного препарата | Летальность после хранения в течение 30 дней (%) | |||
Ботулотоксин + Метионин + Полисорбат 20 | Дополнительный стабилизатор | Количество | ||
Сахароза | 0,3 мг | 100 | ||
2,0 мг | 100 | |||
4,0 мг | 100 | |||
50 мг | 100 | |||
Трегалоза | 0,3 мг | 100 | ||
2,0 мг | 100 | |||
Сорбит | 40 мг | 100 | ||
Маннит | 40 мг | 100 | ||
Хлорид натрия | 0,06 мг | 0 | ||
0,1 мг | 100 | |||
0,3 мг | 100 | |||
0,6 мг | 100 | |||
0,9 мг | 100 | |||
1,2 мг | 100 | |||
10 мг | 100 | |||
Фосфат натрия | Гидрофосфат натрия безводный | 0,05 мг | 100 | |
Дигидрофосфат натрия дигидрат | 0,101 мг |
Как показано в таблице 5, можно подтвердить, что когда от 0,1 до 50 мг сахарозы и от 0,1 до 10 мг хлорида натрия было добавлено к комбинации метионина и полисорбата, стабилизационный эффект был сохранен. Когда содержание дополнительного стабилизатора было в вышеприведенных пределах или ниже, стабилизационного эффекта не было, в то же время, когда содержание дополнительного стабилизатора было в вышеприведенных пределах или больше, стабильного типа лиофилизированного препарата не было получено.
Далее тест на долговременную стабильность лиофилизированного препарата при высокой температуре был проведен с использованием титриметрии. В это время, когда комбинация ботулотоксин + метионин + полисорбат 20 + фосфат натрия + сахароза была использована в виде лиофилизированного препарата, были использованы 100 единиц ботулотоксина, 0,8 мг метионина, 0,02 мг полисорбата 20, фосфат натрия (0,05 мг безводного гидрофосфата натрия + 0,101 мг дигидрофосфата натрия дигидрата) и 4 мг сахарозы. Когда комбинация ботулотоксин + метионин + полисорбат 20 + натрий хлорид + сахароза была использована в виде лиофилизированного препарата, были использованы 100 единиц ботулотоксина, 0,2 мг метионина, 0,02 мг полисорбата 20, 2 мг хлорида натрия и 4 мг сахарозы. Когда лиофилизированный препарат, содержащий человеческий сывороточный альбумин, был использован в качестве контрольной группы, были использованы 0,5 мг человеческого сывороточного альбумина и 0,9 мг хлорида натрия.
Таблица 6 | ||||||
Состав лиофилизированного препарата | Титр (единицы) | |||||
0 недель | 2 недели | 4 недели | 8 недель | 12 недель | 24 недели | |
Ботулотоксин + человеческий сывороточный альбумин + Хлорид натрия | - | 0 | 0 | - | - | - |
Ботулотоксин + Метионин + Полисорбат 20, + Фосфат натрия (Хлорид натрия) + сахароза | 109 (120) |
100 (95) |
80 (95) |
100 (120) |
95 | 103 |
Как показано в таблице 6, можно подтвердить, что когда комбинация ботулотоксина, метионина, полисорбата, фосфата натрия или хлорида натрия, и сахарозы была использована в качестве лиофилизированного препарата, стабилизационный эффект сохранялся в течение около 6 месяцев.
[Промышленная применимость]
Настоящее изобретение может быть использовано в качестве лекарства для лечения цервикальной дистонии, блефароспазма, гипергидрозиса, косоглазия, ахалазии, нейрогенного мочевого пузыря, урологической болезни, мигрени и тому подобного.
Claims (22)
1. Фармацевтический лиофилизированный препарат, включающий:
ботулотоксин, полисорбат и метионин, где полисорбат включен в количестве от 0,01 до 2 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и метионин включен в количестве от 0,01 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина, и
один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из сахара, сахароспирта и ионного соединения, где сахар включен в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина, сахароспирт включен в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и ионное соединение включено в количестве от 0,1 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина, причем ионное соединение выбрано из хлорида натрия, фосфата натрия, фосфата аммония, сульфата магния, ацетата натрия, сукцината натрия, пропионата натрия и фосфата калия,
в котором препарат не содержит альбумин и
в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение по меньше мере 30 дней при 40°С и 70% относительной влажности.
2. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение 6 месяцев.
3. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором ботулотоксин выбирается из группы, состоящей из ботулина серотипов A, B, C, D, E, F и G.
4. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором ботулотоксин является формой без комплексообразующего белка или комплексной формой с комплексообразующим белком.
5. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором полисорбат является любым одним из полисорбатов 20, 40, 60, 80 и 100.
6. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором сахар является одним или более компонентами, выбранными из группы, состоящей из трегалозы, сахарозы, мальтозы, фруктозы, раффинозы, лактозы и глюкозы.
7. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.1, в котором сахароспирт является одним или более компонентами, выбранными из группы, состоящей из циклодекстрина, маннита, сорбита, глицерина, ксилита, и инозита.
8. Фармацевтический лиофилизированный препарат, включающий:
ботулотоксин, полисорбат и метионин, сахар и ионное соединение, где полисорбат включен в количестве от 0,01 до 2 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и метионин включен в количестве от 0,01 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина, сахар включен в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и ионное соединение включено в количестве от 0,1 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина,
причем ионное соединение выбрано из хлорида натрия, фосфата натрия, фосфата аммония, сульфата магния, ацетата натрия, сукцината натрия, пропионата натрия и фосфата калия,
в котором препарат не содержит альбумин и
в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение по меньше мере 30 дней при 40°С и 70% относительной влажности.
9. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.8, в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение 6 месяцев.
10. Фармацевтический лиофилизированный препарат, включающий:
ботулотоксин, полисорбат 20, метионин, сахарозу и натрия хлорид, где полисорбат 20 включен в количестве от 0,01 до 2 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и метионин включен в количестве от 0,01 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина, сахароза включена в количестве от 0,1 до 50 мг относительно 100 единиц ботулотоксина и хлорид натрия включен в количестве от 0,1 до 10 мг относительно 100 единиц ботулотоксина,
в котором препарат не содержит альбумин, и
в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение по меньше мере 30 дней при 40°С и 70% относительной влажности.
11. Фармацевтический лиофилизированный препарат по п.10, в котором стабильность ботулотоксина поддерживается в течение 6 месяцев.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20110029577 | 2011-03-31 | ||
KR10-2011-0029577 | 2011-03-31 | ||
KR1020120033374A KR101395064B1 (ko) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | 보톨리눔 독소의 동결건조제제 |
KR10-2012-0033374 | 2012-03-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013148119/15A Division RU2574011C2 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2640922C1 true RU2640922C1 (ru) | 2018-01-12 |
Family
ID=47282510
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015150422A RU2640922C1 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
RU2013148119/15A RU2574011C2 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013148119/15A RU2574011C2 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8920795B2 (ru) |
EP (3) | EP3756656A1 (ru) |
JP (3) | JP5826914B2 (ru) |
KR (1) | KR101395064B1 (ru) |
CN (2) | CN109925284A (ru) |
AU (2) | AU2012233845B2 (ru) |
BR (1) | BR112013025256B1 (ru) |
CA (1) | CA2831908C (ru) |
CO (1) | CO6821888A2 (ru) |
DK (2) | DK2692350T4 (ru) |
ES (2) | ES2636680T5 (ru) |
HK (1) | HK1246174A1 (ru) |
HU (1) | HUE050037T2 (ru) |
IL (1) | IL228607B (ru) |
MX (2) | MX338436B (ru) |
PL (2) | PL2692350T5 (ru) |
PT (1) | PT3241547T (ru) |
RU (2) | RU2640922C1 (ru) |
SG (3) | SG194039A1 (ru) |
SI (1) | SI3241547T1 (ru) |
WO (1) | WO2012134240A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201308115B (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100852824B1 (ko) * | 2004-07-26 | 2008-08-18 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물 |
US8323666B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
KR101087017B1 (ko) * | 2007-07-10 | 2011-12-09 | (주)메디톡스 | 보툴리눔 독소의 안정성이 개선된 약제학적 액상 조성물 |
HUE037595T2 (hu) | 2008-12-31 | 2018-09-28 | Revance Therapeutics Inc | Injektálható botulinum toxin készítmények |
MX344583B (es) | 2009-06-25 | 2016-12-20 | Revance Therapeutics Inc | Formulaciones de toxina botulinica libres de albumina. |
RU2640922C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2018-01-12 | Меди-Токс Инк. | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
US9480731B2 (en) | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
JP6643324B2 (ja) | 2014-09-02 | 2020-02-12 | アメリカン シルヴァー リミテッド ライアビリティ カンパニー | ボツリヌス毒素及びコロイド状銀粒子 |
WO2016080367A1 (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたペプチド組成物 |
KR101737387B1 (ko) | 2015-06-01 | 2017-05-18 | 유용우 | 2차 발효 홍삼을 이용한 건강기능식품의 제조방법 |
CN108463242A (zh) * | 2016-03-02 | 2018-08-28 | 梅尔兹制药公司 | 包含肉毒杆菌毒素的组合物 |
US10369190B2 (en) * | 2016-09-13 | 2019-08-06 | Allergan, Inc. | Non-protein clostridial toxin compositions |
KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
CN107540732B (zh) * | 2017-08-31 | 2020-07-14 | 青海省畜牧兽医科学院 | 一种d型肉毒毒素的仿生矿化加工方法及应用 |
KR101968873B1 (ko) * | 2018-09-21 | 2019-04-29 | 아이큐어 주식회사 | 세포 침투 효과가 우수한 보툴리늄 유래 펩타이드를 포함하는 화장료 조성물 |
KR102259423B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2021-06-02 | 주식회사 휴온스바이오파마 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
WO2020111852A1 (ko) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 주식회사 휴온스글로벌 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
SG11202107565RA (en) | 2019-02-21 | 2021-08-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Novel uses of botulinum neurotoxin for the treatment of tremor |
CN110637814B (zh) * | 2019-10-22 | 2021-11-19 | 青海省畜牧兽医科学院 | 一种d型肉毒毒素的微囊化制备方法 |
EP4052753A4 (en) * | 2019-10-31 | 2023-11-15 | Hugel Inc. | MICROSTRUCTURE FORMULATION TECHNOLOGY FOR BOTULINUM TOXIN |
US20230256064A1 (en) | 2020-07-23 | 2023-08-17 | Medytox Inc. | Cancer therapeutic agent |
KR102414997B1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-06-29 | 주식회사 엘지생활건강 | 안정성이 개선된 재조합 보툴리눔 독소 경쇄 단백질 조성물 |
KR20220114183A (ko) * | 2021-02-08 | 2022-08-17 | 주식회사 대웅 | 장기 저장이 가능한 보툴리눔 독소 동결건조 제형 조성물 |
KR20230001254A (ko) | 2021-06-28 | 2023-01-04 | (주)메디톡스 | 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법 |
KR20230001260A (ko) | 2021-06-28 | 2023-01-04 | (주)메디톡스 | 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법 |
KR102427362B1 (ko) | 2021-11-11 | 2022-08-01 | (주)이니바이오 | 보툴리눔 독소 제제의 건조 공정 |
KR20230071072A (ko) * | 2021-11-15 | 2023-05-23 | (주)메디톡스 | 보툴리눔 독소 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2407541C2 (ru) * | 2004-07-12 | 2010-12-27 | Ипсен Лимитед | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
RU2440825C2 (ru) * | 2007-07-10 | 2012-01-27 | Меди-Токс, Инк. | Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756468A (en) * | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
US20030118598A1 (en) † | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
BR0108173A (pt) | 2000-02-08 | 2003-01-21 | Allergan Inc | Composições farmacêuticas de toxina de botulina |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
US8323666B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
CN101175478A (zh) * | 2005-10-06 | 2008-05-07 | 阿勒根公司 | 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物 |
WO2008145359A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Process for providing a temperature - stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin |
KR20110106346A (ko) * | 2008-12-10 | 2011-09-28 | 알러간, 인코포레이티드 | 클로스트리디움 독소 약제학적 조성물 |
KR101135449B1 (ko) * | 2009-03-10 | 2012-04-13 | 한국과학기술연구원 | 헤파라나제 활성 측정용 이온 복합체 나노 입자 및 그 제조방법 |
EP2248518B1 (en) † | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
RU2640922C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2018-01-12 | Меди-Токс Инк. | Лиофилизированный препарат ботулотоксина |
US20130236446A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-12 | William J. Binder | Treatment of migraine headache with diffusion of toxin in non-muscle related areas of the mouth |
-
2012
- 2012-03-30 RU RU2015150422A patent/RU2640922C1/ru active
- 2012-03-30 US US14/008,326 patent/US8920795B2/en active Active
- 2012-03-30 DK DK12765216.2T patent/DK2692350T4/da active
- 2012-03-30 SG SG2013073622A patent/SG194039A1/en unknown
- 2012-03-30 CA CA2831908A patent/CA2831908C/en active Active
- 2012-03-30 KR KR1020120033374A patent/KR101395064B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-30 EP EP20172705.4A patent/EP3756656A1/en active Pending
- 2012-03-30 JP JP2014502485A patent/JP5826914B2/ja active Active
- 2012-03-30 BR BR112013025256-1A patent/BR112013025256B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-30 EP EP12765216.2A patent/EP2692350B2/en active Active
- 2012-03-30 ES ES12765216T patent/ES2636680T5/es active Active
- 2012-03-30 ES ES17168989T patent/ES2810098T3/es active Active
- 2012-03-30 PT PT171689896T patent/PT3241547T/pt unknown
- 2012-03-30 EP EP17168989.6A patent/EP3241547B1/en active Active
- 2012-03-30 PL PL12765216.2T patent/PL2692350T5/pl unknown
- 2012-03-30 PL PL17168989T patent/PL3241547T3/pl unknown
- 2012-03-30 RU RU2013148119/15A patent/RU2574011C2/ru active
- 2012-03-30 SI SI201231811T patent/SI3241547T1/sl unknown
- 2012-03-30 DK DK17168989.6T patent/DK3241547T3/da active
- 2012-03-30 SG SG10201605324PA patent/SG10201605324PA/en unknown
- 2012-03-30 MX MX2013011119A patent/MX338436B/es active IP Right Grant
- 2012-03-30 CN CN201910264812.XA patent/CN109925284A/zh active Pending
- 2012-03-30 HU HUE17168989A patent/HUE050037T2/hu unknown
- 2012-03-30 WO PCT/KR2012/002418 patent/WO2012134240A2/ko active Application Filing
- 2012-03-30 SG SG10202013124XA patent/SG10202013124XA/en unknown
- 2012-03-30 MX MX2016004606A patent/MX355771B/es unknown
- 2012-03-30 AU AU2012233845A patent/AU2012233845B2/en active Active
- 2012-03-30 CN CN201280016784.6A patent/CN103596580A/zh active Pending
-
2013
- 2013-09-29 IL IL228607A patent/IL228607B/en active IP Right Grant
- 2013-10-29 CO CO13256647A patent/CO6821888A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-30 ZA ZA2013/08115A patent/ZA201308115B/en unknown
-
2014
- 2014-11-05 US US14/533,735 patent/US9198958B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-14 JP JP2015202730A patent/JP6005239B2/ja active Active
- 2015-11-30 US US14/954,261 patent/US20160089442A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-19 AU AU2016201040A patent/AU2016201040B2/en active Active
- 2016-09-06 JP JP2016173874A patent/JP6173547B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-03 HK HK18105697.5A patent/HK1246174A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2407541C2 (ru) * | 2004-07-12 | 2010-12-27 | Ипсен Лимитед | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
RU2440825C2 (ru) * | 2007-07-10 | 2012-01-27 | Меди-Токс, Инк. | Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов // "Еженедельник АПТЕКА". * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2640922C1 (ru) | Лиофилизированный препарат ботулотоксина | |
RU2440825C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина | |
JP4118830B2 (ja) | ボツリヌス毒素医薬組成物 | |
KR101314952B1 (ko) | 비-단백질 안정화된 클로스트리디움계 독소 약제학적조성물 | |
BRPI0613001B1 (pt) | Composições farmacêuticas de toxina clostrídica estabilizada por uma não-proteína |