BR112013025256B1 - Preparação liofilizada farmacêutica - Google Patents

Preparação liofilizada farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112013025256B1
BR112013025256B1 BR112013025256-1A BR112013025256A BR112013025256B1 BR 112013025256 B1 BR112013025256 B1 BR 112013025256B1 BR 112013025256 A BR112013025256 A BR 112013025256A BR 112013025256 B1 BR112013025256 B1 BR 112013025256B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
botulinum toxin
pharmaceutical preparation
lyophilized pharmaceutical
preparation according
polysorbate
Prior art date
Application number
BR112013025256-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013025256A2 (pt
Inventor
Hyun Ho Jung
Gi Hyeok Yang
Chang Hoon Rhee
Hack Woo Kim
Sung Bum Kim
Seung Hwan Baek
Original Assignee
Medy-Tox Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47282510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112013025256(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medy-Tox Inc filed Critical Medy-Tox Inc
Publication of BR112013025256A2 publication Critical patent/BR112013025256A2/pt
Publication of BR112013025256B1 publication Critical patent/BR112013025256B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

preparação liofilizada farmacêutica. é fornecida uma preparação liofilizada de toxina botulínica sem um estabilizador de proteína derivado de animais. a preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com a presente invenção pode manter uma atividade de toxina botulínica e também apresenta estabilidade de armazenamento de longo prazo excelente mesmo sob condições de temperatura alta, que pode ocorrer quando a toxina botulínica é armazenada, liberada e processada.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção relata uma preparação liofilizada detoxina botulínica sem um estabilizador de proteína derivado de animais.
Fundamentos da Técnica
[002] Toxina botulínica, que é um produto de polipeptídeo deClostridium botulinum, bactérias anaeróbicas, é um material tóxico que afeta especificamente uma célula nervosa. Embora a toxina botulínica seja originalmente um material tóxico que causa morte, em anos recentes, esta é usada para tratar a distonia cervical, blefaroespasmo, hiperidrose, estrabismo, acalasia, bexiga neurogênica, doença urológica, enxaqueca e outros. Como um exemplo de uso de toxina botulínica como uma composição farmacêutica, existe Meditoxin Inj. sendo vendido pelos inventores agora.
[003] Muitas proteínas têm um efeito medicinal de apresentar umapropriedade de adesividade a uma superfície sólida. Portanto, quando as proteínas são injetadas em um recipiente, algumas das proteínas aderem a uma parede interna do recipiente, desse modo, causando perda de um componente ativo. Além disso, visto que a proteína pode ser facilmente oxidada ou degradada em fragmentos pequenos, é necessário adicionar um estabilizador como um material capaz de evitar a oxidação e a degradação da proteína.
[004] Recentemente, a albumina e a gelatinas são usadas como umestabilizador para a toxina botulínica. A perda de componentes ativos de proteína pode ser diminuída pela redução da desnaturação de proteína causada devido à adesão ou diluição de proteína quando a albumina é injetada em um recipiente. A gelatina é obtida pela hidrólise de colágeno e, algumas vezes pode ser usada em vez de albumina. Entretanto, visto que a albumina e a gelatina são proteínas derivadas de animais, existe um perigo de patógenos derivados do sangue ou de infecção latente. Portanto, um estabilizador que não é derivado de animais e também não causam perda da atividade de toxina botulínica é necessário.
[005] Sob este aspecto, os presente inventores divulgaram umacomposição líquida farmacêutica de toxina botulínica incluindo toxina botulínica, metionina e polissorbato 20 que apresenta estabilidade de longo prazo em temperatura normal na Publicação de Patente Coreana N° 2009-0005963. Entretanto, em tal composição líquida, é difícil manter a estabilidade da toxina botulínica em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal.
DescriçãoProblema Técnico
[006] Um objetivo da presente invenção é fornecer a preparaçãoliofilizada de toxina botulínica, em que a estabilidade de armazenamento pode ser mantida por um período longo de tempo em uma temperatura alta maior do que a temperatura normal.
Solução Técnica
[007] Para a preparação convencional de toxina botulínica, aestabilidade de toxina botulínica pode ser mantida em uma temperatura de refrigerante ou temperatura normal. Entretanto, é difícil manter uma atividade de toxina botulínica por um período longo de tempo em uma temperatura alta. Portanto, os presente inventores desenvolveram uma preparação liofilizada de toxina botulínica tendo estabilidade de armazenamento excelente, em que uma atividade de toxina botulínica pode ser mantida por um período longo de tempo mesmo através de uma faixa de temperatura ampla, por exemplo, uma temperatura de congelamento, uma temperatura de refrigerante, temperatura normal e uma temperatura alta.
[008] Portanto, a presente invenção fornece uma preparaçãoliofilizada farmacêutica que compreende 1) toxina botulínica; 2) polissorbato e 3) metionina e um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste de 4) açúcar, álcool de açúcar e um composto não iônico. Efeito
[009] A produção liofilizada da toxina botulínica, de acordo com apresente invenção, pode manter a atividade da toxina botulínica, e também exibir armazenamento em longo prazo excelente, mesmo sob condições de temperatura alta, o que pode ocorrer quando a toxina botulínica é armazenada, liberada, e processada.
Melhor Maneira
[010] A preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com apresente invenção compreende 1) toxina botulínica, 2) polissorbato e 3) metionina, que foram adicionados à preparação líquida convencional e ainda inclui um ou mais selecionados do grupo que consiste de 4) açúcar, álcool de açúcar e um composto não iônico como um componente adicional.
[011] As funções do componente adicional como mantendo umaatividade de toxina botulínica e também estabilizando a atividade mesmo em uma temperatura mais alta do que a temperatura normal quando a toxina botulínica é preparada em uma forma de uma formulação liofilizada. Para uma composição incluindo 1) toxina botulínica; 2) polissorbato e 3) metionina, sua estabilidade diminui quando está sendo liofilizada e também diminui em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal mesmo quando preparada em uma preparação líquida. Entretanto, a preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com a presente invenção pode manter a atividade da toxina botulínica mesmo em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal e também pode ter estabilidade de armazenamento de longo prazo excelente.
[012] A toxina botulínica que está incluída na preparação liofilizadade acordo com a presente invenção pode ser derivada de Clostridium botulinum. A toxina botulínica que está incluída em uma preparação liofilizada de acordo com a presente invenção pode ser isolada e purificada a partir daquelas cepas através dos métodos conhecidos ou produtos comercialmente disponíveis podem ser usados como a toxina botulínica.
[013] A toxina botulínica que está incluída na preparação liofilizadade acordo com a presente invenção pode ser qualquer uma selecionada do grupo que consiste de Sorotipos botulínicos A, B, C, D, E, F e G. A toxina botulínica está dividida em Sorotipos A, B, C, D, E, F e G de acordo com um método de distinção imunológico. É conhecido que as toxinas botulínicas de todos os sorotipos inibem uma secreção de acetilcolina, que é uma molécula sinalizadora em uma junção neuromuscular, desse modo, gerando um efeito de paralisia neural e sorotipos diferentes podem afetar espécies animais diferentes e têm graus diferentes de paralisia, durações e outros.
[014] Entretanto, quando uma proteína de toxina é produzida porClostridium botulinum, a proteína de toxina botulínica é produzida pela formação de vários complexos com várias proteínas de hemaglutinina e proteínas que não de hemaglutinina, que ajuda e protege uma função da proteína de toxina botulínica. A toxina botulínica que está incluída na preparação liofilizada de acordo com a presente invenção pode incluir uma forma complexa com uma proteína de complexação e uma forma sem uma proteína de complexação. A atividade da toxina botulínica não é afetada por se ou não a proteína de complexação está incluída.
[015] Na preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com apresente invenção, polissorbato, que é um dos estabilizadores de toxina botulínica, é um tensoativo não iônico e principalmente usado como um agente emulsificador no campo de produtos farmacêuticos ou alimentícios. Um tipo de polissorbato inclui polissorbatos 20, 40, 60, 80 e 100 na base do número total de um grupo de oxietileno. Para a preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com a presente invenção, todos aqueles polissorbatos podem ser usados. O polissorbato pode estar incluído em uma quantidade de 0,01 a 2 mg com relação a 100 unidades de toxina botulínica. Dentro da faixa acima, uma atividade de toxina botulínica pode ser mantida mesmo em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal e também a estabilidade de armazenagem pode ser mantida por um período longo de tempo.
[016] Além disso, metionina, um estabilizador, é usado em vez deuma proteína animal, tal como albumina e gelatina como um estabilizador de toxina botulínica. A metionina pode estar incluída em uma quantidade de 0,01 a 10 mg com relação a 100 unidades de toxina botulínica. Dentro da faixa acima, uma atividade de toxina botulínica pode ser mantida mesmo em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal e também a estabilidade em armazenagem pode ser mantida por um período longo de tempo.
[017] A preparação liofilizada de toxina botulínica de acordo com apresente invenção ainda inclui pelo menos um de 4) açúcar, álcool de açúcar ou um composto iônico como um componente adicional além da metionina e polissorbato, diferente da preparação líquida convencional.
[018] O açúcar é conhecido por evitar a desnaturação dasmacromoléculas. Um exemplo de açúcar que pode ser usado para a preparação liofilizada de acordo com a presente invenção inclui, mas não é limitado a, trealose, sacarose, maltose, frutose, rafinose, lactose, glicose ou semelhante. Tal açúcar pode estar incluído em uma quantidade de 0,1 a 50 mg com relação a 100 unidades de toxina botulínica. Dentro da faixa acima, uma atividade de toxina botulínica pode ser mantida mesmo em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal e também a estabilidade de armazenamento pode ser mantida por um período longo de tempo.
[019] O álcool de açúcar é conhecido estabilizar as macromoléculasquando secas por congelamento ou em um estado líquido e para evitar a desnaturação. Um exemplo de álcool de açúcar que pode ser usado para a preparação liofilizada de acordo com a presente invenção inclui, mas não é limitado a, ciclodextrina, manitol, sorbitol, glicerol, xilitol, inositol ou semelhante. O álcool de açúcar pode estar incluído em uma quantidade de 0,1 a 50 mg com relação a 100 unidades de toxina botulínica. Dentro da faixa acima, uma atividade de toxina botulínica pode ser mantida mesmo em uma temperatura alta mais alta do que a temperatura normal e também a estabilidade de armazenamento pode ser mantida por um período longo de tempo.
[020] Além disso, um composto iônico significa sal ou um tampão.Um composto iônico reage com macromoléculas através da ligação específica ou não específica. O sal pode aumentar a termoestabilidade e solubilidade e pode diminuir um grau de agregação. Entretanto, é importante notar que a proteína pode tender a ser desnaturada em uma concentração alta de sal. Um exemplo do composto iônico inclui, mas não é limitado a, cloreto de sódio, fosfato de sódio, fosfato de amônio, sulfato de magnésio, acetato de sódio, lactato de sódio, succinato de sódio, propionato de sódio, fosfato de potássio e outros. O composto iônico pode ser incluído em uma quantidade de 0,1 a 10 mg com relação as 100 unidades da toxina botulínica. Dentro da faixa acima, uma atividade da toxina botulínica pode ser mantida ainda em uma temperatura alta maior do que a temperatura normal e também estabilidade de armazenagem pode ser mantida por um período longo de tempo.
[021] A preparação liofilizada da toxina botulínica de acordo com apresente invenção é preparada a partir da cultura de Clostridium botulinum cultivada em um meio específico, mas a presente invenção não é limitada a este. Um complexo da toxina botulínica é purificado a partir da solução de cultura através das séries das precipitações de ácidos para obter um complexo de cristal da toxina botulínica composta de uma proteína de toxina de peso molecular alto ativo e uma proteína de hemaglutinina relevante. O complexo cristalino é dissolvido em uma solução incluindo água salgada e um estabilizador e então seco por congelamento para produzir a preparação liofilizada da toxina botulínica.
[022] As vantagens e características da presente invenção emétodos para obter as vantagens e características da presente invenção, será aparente com referência as formas de realização exemplares descritas em detalhes abaixo. Entretanto, a presente invenção não é limitada em qualquer aspecto às formas de realização exemplares divulgadas abaixo e pode ser implementada de várias formas diferentes. As formas de realização exemplares são apenas fornecidas para capacitar aquela pessoa habilitada na técnica para incorporar e praticar a presente invenção. O espírito e escopo técnico da presente invenção são definidos pelas reivindicações anexas.<Exemplo 1> Produção da Preparação liofilizada da Toxina botulínica
[023] A preparação liofilizada da toxina botulínica de acordo com apresente invenção foi preparada pela liofilização (ou secagem por congelamento) de uma solução de preparação esterilizada incluindo toxina botulínica, metionina e polissorbato e açúcar ou álcool de açúcar e/ou um composto iônico.(Teste de estabilidade da Toxina botulínica)
[024] A estabilidade da toxina botulínica foi determinada paraconfirmar a continuidade da atividade após armazenagem por certo período de tempo e a continuidade da atividade da toxina botulínica foi medida pela verificação da letalidade dos camundongos ou camundongo LD50. Uma forma de dosagem da preparação liofilizada foi armazenada a 40° C e uma umidade relativa de 70 % por 30 dias e então dissolvido na solução salina fisiológica. Então, a toxina botulínica correspondente a 2,5 LD50 IU foi abdominalmente injetada aos três camundongos. Quando dois ou mais camundongos morreram, foi determinado que a estabilidade continuada, que é expressa como mortalidade na seguinte tabela. Quando a mortalidade dos camundongos é 50 % ou mais, pode ser estimada que a atividade da toxina botulínica é mantida.(Titrimetria)
[025] Uma titrimetria foi realizada como seguem. 2,8 mL da soluçãosalina fisiológica foram adicionados a dois frascos incluindo espécimes, respectivamente. 4,4 mL do espécime foram retirados do frasco e então 1,45 mL da solução salina fisiológica foi adicionada à espécime para obter uma solução teste 1. 1,45 mL da solução salina fisiológica foi adicionada a 4,4 mL da solução de teste 1 para obter uma solução de teste 2. Pelo mesmo método, a diluição da solução foi realizada repetidamente oito vezes para obter cada uma das soluções teste. Para as soluções teste 3 a 6, 0,1 mL de cada uma das soluções teste foram abdominalmente injetados aos 10 camundongos (CD1, fêmeas) tendo um peso de 17 a 22 g e então após 3 dias, uma letalidade foi medida. Os resultados foram estatisticamente processados pelo uso de um método Probit para obter um LD50 e titulador de camundongo.<Exemplo 2> Seleção do estabilizador da Toxina botulínica(1) Seleção da combinação da metionina e polissorbato
[026] Na combinação da albumina de soro humano e polissorbato,que são componentes de um estabilizador convencionalmente conhecido da toxina botulínica, um estabilizador pela troca da albumina de soro humano foi selecionado.[Tabela 1]
Figure img0001
[027] A partir dos resultados acima, foi estimado que a combinaçãode HSA e polissorbato 20 deve ser substituída com a combinação de metionina e polissorbato 20 como um estabilizador.
[028] Logo, para a combinação da metionina e polissorbato 20selecionada como um estabilizador da toxina botulínica, os testes de estabilidade da toxina botulínica foram realizados de acordo com várias mudanças de concentração de metionina e polissorbato 20.
[029] Tabela 2 mostra os resultados do teste de estabilidade(mortalidade (%)) da toxina botulínica sob as condições de várias concentrações de metionina e polissorbato 20 no caso de armazenagem por 30 dias e Tabela 3 mostra os resultados do teste de estabilidade (mortalidade (%)) da toxina botulínica sob as condições de várias concentrações de metionina e polissorbato 20 no caso de armazenagem por 60 dias. A concentração da toxina botulínica na composição líquida da toxina botulínica do teste acima foi de 100 unidades/mL.
Figure img0002
[030] Como um resultado da realização de uma análise estatísticausando os resultados listados nas tabelas 2 e 3, foi assumido que a combinação de 25 a 75 mM de metionina e 0,1 a 2,5 mg/mL do polissorbato 20 maximalmente estabiliza a toxina botulínica.(2) Seleção do componente adicional
[031] Quando a metionina e polissorbato 20 selecionados das tabelas2 e 3 foram usados como uma preparação liofilizada, os conteúdos de metionina e polissorbato 20 foram calculados ser nas faixas de 0,01 a 10 mg e 0,01 a 1 mg, respectivamente. Entretanto, quando o estabilizador tendo tal combinação, foi usado como a preparação liofilizada, a estabilidade não foi mantida após armazenagem por 30 dias. Portanto, um estabilizador adicional capaz de manter a estabilidade foi selecionado, como listado na tabela 4. Neste período, 100 unidades da toxina botulínica, 3 mg de metionina e 2 mg de polissorbato 20 foram usados.
Figure img0003
[032] Como mostrado na tabela 4, deve ser confirmado que quando apreparação liofilizada incluindo apenas metionina e polissorbato como um estabilizador foi usado, o efeito de estabilização da toxina botulínica não foi mantida, mas quanto pelo menos um de açúcar, álcool de açúcar e um composto iônico ainda foi adicionado além da metionina e do polissorbato, o efeito de estabilização foi mantido.
[033] Logo, um próprio conteúdo e um tipo de açúcar, álcool deaçúcar, ou um composto iônico que é ainda adicionado à combinação de metionina e polissorbato foram testados. Neste período, 100 unidades de toxina botulínica, 2 mg de metionina e 0,2 mg de polissorbato 20 foram usados.
Figure img0004
[034] Como mostrado na tabela 5, deve ser confirmado que quando0,1 a 50 mg de sacarose e 0,1 a 10 mg de cloreto de sódio foram adicionados a combinação de metionina e polissorbato, o efeito de estabilização foi mantido. Quando o conteúdo do estabilizador adicional está acima da faixa ou menos, não existe efeito de estabilização, enquanto quando o conteúdo do estabilizador adicional está acima da faixa ou mais, o tipo estável como a preparação liofilizada não foi obtida.
[035] Logo, o teste de estabilidade de tempo longo da preparaçãoliofilizada em uma temperatura alta foi realizado pelo uso de titrimetria. Neste período, quando a combinação da toxina botulínica + metionina + polissorbato 20 + fosfato de sódio + sacarose foi usada como a preparação liofilizada, 100 unidades da toxina botulínica, 0,8 mg de metionina, 0,02 mg de polissorbato 20, fosfato de sódio (0,05 mg de fosfato de hidrogênio de sódio, anidro + 0,101 mg de desidrato de fosfato de diidrogênio de sódio) e 4 mg de sacarose foram usados. Quando a combinação da toxina botulínica + metionina + polissorbato 20 + cloreto de sódio + sacarose foi usada como a preparação liofilizada, 100 unidades da toxina botulínica, 0,2 mg de metionina, 0,02 mg de polissorbato 20, 2 mg de cloreto de sódio e 4 mg de sacarose foram usados. Quando a preparação liofilizada incluindo albumina de soro humano foi usada como um grupo de controle, 0,5 mg da albumina de soro humano e 0,9 mg do cloreto de sódio foram usados.
Figure img0005
[036] Como mostrado na tabela 6, deve ser confirmado que quando acombinação da toxina botulínica, metionina, polissorbato, fosfato de sódio ou cloreto de sódio e sacarose foi usado como a preparação liofilizada, o efeito de estabilização foi mantido por cerca de 6 meses.
Aplicabilidade Industrial
[037] A presente invenção pode ser usada como remédio para tratardistonia cervical, blefaroespasmo, hiperidrose, estrabismo, acalasia, bexiga neurogênica, doença urológica, enxaqueca e outros.

Claims (12)

1. Preparação liofilizada farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:toxina botulínica, polissorbato e metionina eum ou mais componentes selecionados do grupo que consiste de açúcar, álcool de açúcar e um composto iônico,e em que a preparação é livre de uma proteína animal estabilizante.
2. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a toxina botulínica é selecionada do grupo que consiste de Sorotipos Botulínicos A, B, C, D, E, F e G.
3. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a toxina botulínica é uma forma sem uma proteína de complexação ou uma forma complexa com uma proteína de complexação.
4. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polissorbato é qualquer um de polissorbatos 20, 40, 60, 80 e 100.
5. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polissorbato está incluído em uma quantidade de 0,01 a 2 mg com relação a 100 unidades de uma toxina botulínica.
6. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a metionina está incluída em uma quantidade de 0,01 a 10 mg com relação a 100 unidades de uma toxina botulínica.
7. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o açúcar é um ou mais selecionados do grupo que consiste de trealose, sacarose, maltose, frutose, rafinose, lactose e glicose.
8. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o açúcar está incluído em uma quantidade de 0,1 a 50 mg com relação a 100 unidades de uma toxina botulínica.
9. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar é um ou mais selecionados do grupo que consiste de ciclodextrina, manitol, sorbitol, glicerol, xilitol e inositol.
10. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar está incluído em uma quantidade de 0,1 a 50 mg com relação a 100 unidades de uma toxina botulínica.
11. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto iônico é um ou mais selecionados do grupo que consiste de cloreto de sódio, fosfato de sódio, fosfato de amônio, sulfato de magnésio, acetato de sódio, lactato de sódio, succinato de sódio, propionato de sódio e fosfato de potássio.
12. Preparação liofilizada farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto iônico está incluído em uma quantidade de 0,1 a 10 mg com relação a 100 unidades de uma toxina botulínica.
BR112013025256-1A 2011-03-31 2012-03-30 Preparação liofilizada farmacêutica BR112013025256B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110029577 2011-03-31
KR10-2011-0029577 2011-03-31
KR10-2012-0033374 2012-03-30
PCT/KR2012/002418 WO2012134240A2 (ko) 2011-03-31 2012-03-30 보툴리눔 독소의 동결건조제제
KR1020120033374A KR101395064B1 (ko) 2011-03-31 2012-03-30 보톨리눔 독소의 동결건조제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013025256A2 BR112013025256A2 (pt) 2017-02-07
BR112013025256B1 true BR112013025256B1 (pt) 2022-01-18

Family

ID=47282510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013025256-1A BR112013025256B1 (pt) 2011-03-31 2012-03-30 Preparação liofilizada farmacêutica

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8920795B2 (pt)
EP (3) EP2692350B2 (pt)
JP (3) JP5826914B2 (pt)
KR (1) KR101395064B1 (pt)
CN (2) CN109925284A (pt)
AU (2) AU2012233845B2 (pt)
BR (1) BR112013025256B1 (pt)
CA (1) CA2831908C (pt)
CO (1) CO6821888A2 (pt)
DK (2) DK3241547T3 (pt)
ES (2) ES2636680T5 (pt)
HK (1) HK1246174A1 (pt)
HU (1) HUE050037T2 (pt)
IL (1) IL228607B (pt)
MX (2) MX338436B (pt)
PL (2) PL3241547T3 (pt)
PT (1) PT3241547T (pt)
RU (2) RU2640922C1 (pt)
SG (3) SG10201605324PA (pt)
SI (1) SI3241547T1 (pt)
WO (1) WO2012134240A2 (pt)
ZA (1) ZA201308115B (pt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2578250C (en) * 2004-07-26 2013-03-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
EP2170400B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-25 Medy-Tox, INC. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
KR102005930B1 (ko) 2008-12-31 2019-07-31 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 주사용 보툴리눔 독소 제제
CN102869373B (zh) * 2009-06-25 2017-05-10 雷文斯治疗公司 不含白蛋白的肉毒杆菌毒素制剂
CN109925284A (zh) * 2011-03-31 2019-06-25 株式会社美得拓石 肉毒杆菌毒素冻干制剂
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
EP3188706B1 (en) 2014-09-02 2019-10-09 American Silver, LLC Botulinum toxin and colloidal silver particles
JP6781508B2 (ja) * 2014-11-18 2020-11-04 塩野義製薬株式会社 安定化されたペプチド組成物
KR101737387B1 (ko) 2015-06-01 2017-05-18 유용우 2차 발효 홍삼을 이용한 건강기능식품의 제조방법
AU2017227978B2 (en) * 2016-03-02 2022-03-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Composition comprising botulinum toxin
HRP20191966T4 (hr) 2016-09-13 2022-09-16 Allergan, Inc. Stabilizirani neproteinski klostridijalni pripravci toksina
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
CN107540732B (zh) * 2017-08-31 2020-07-14 青海省畜牧兽医科学院 一种d型肉毒毒素的仿生矿化加工方法及应用
KR101968873B1 (ko) * 2018-09-21 2019-04-29 아이큐어 주식회사 세포 침투 효과가 우수한 보툴리늄 유래 펩타이드를 포함하는 화장료 조성물
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2020111852A1 (ko) * 2018-11-30 2020-06-04 주식회사 휴온스글로벌 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
CN113573727A (zh) 2019-02-21 2021-10-29 梅尔兹制药公司 肉毒神经毒素用于治疗震颤的新用途
CN110637814B (zh) * 2019-10-22 2021-11-19 青海省畜牧兽医科学院 一种d型肉毒毒素的微囊化制备方法
WO2021086123A1 (ko) * 2019-10-31 2021-05-06 휴젤㈜ 보툴리눔 독소에 대한 마이크로 구조체 제형화 기술
EP4186520A4 (en) 2020-07-23 2024-05-01 Medytox Inc. THERAPEUTIC AGENT AGAINST CANCER
KR102414997B1 (ko) * 2020-09-29 2022-06-29 주식회사 엘지생활건강 안정성이 개선된 재조합 보툴리눔 독소 경쇄 단백질 조성물
KR20220114183A (ko) * 2021-02-08 2022-08-17 주식회사 대웅 장기 저장이 가능한 보툴리눔 독소 동결건조 제형 조성물
KR20230001254A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 (주)메디톡스 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법
KR20230001260A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 (주)메디톡스 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법
KR102427362B1 (ko) 2021-11-11 2022-08-01 (주)이니바이오 보툴리눔 독소 제제의 건조 공정
WO2023085849A1 (ko) * 2021-11-15 2023-05-19 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756468A (en) * 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US20030118598A1 (en) † 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
DE60125986T3 (de) 2000-02-08 2011-07-28 Allergan, Inc., 92612, Calif. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Botulinum Toxin
DE10333317A1 (de) 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB2416122A (en) * 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
MX2009012570A (es) * 2007-06-01 2010-03-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Proceso para proveer un relajante muscular estable a la temperatura a base del componente neurotoxico de la toxina botulinica en forma solida.
EP2170400B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-25 Medy-Tox, INC. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
EP2373294B1 (en) * 2008-12-10 2016-04-20 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
KR101135449B1 (ko) * 2009-03-10 2012-04-13 한국과학기술연구원 헤파라나제 활성 측정용 이온 복합체 나노 입자 및 그 제조방법
EP2248518B1 (en) † 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
CN109925284A (zh) * 2011-03-31 2019-06-25 株式会社美得拓石 肉毒杆菌毒素冻干制剂
US8420106B1 (en) * 2012-03-12 2013-04-16 William J. Binder Extramuscular treatment of traumatic-induced migraine headache

Also Published As

Publication number Publication date
JP6173547B2 (ja) 2017-08-02
DK2692350T4 (da) 2023-09-04
HK1246174A1 (zh) 2018-09-07
EP3756656A1 (en) 2020-12-30
WO2012134240A2 (ko) 2012-10-04
SG10201605324PA (en) 2016-08-30
RU2013148119A (ru) 2015-05-27
BR112013025256A2 (pt) 2017-02-07
MX355771B (es) 2018-04-30
JP5826914B2 (ja) 2015-12-02
CN109925284A (zh) 2019-06-25
WO2012134240A3 (ko) 2013-01-03
RU2574011C2 (ru) 2016-01-27
AU2012233845B2 (en) 2015-11-19
US20140086900A1 (en) 2014-03-27
SI3241547T1 (sl) 2020-10-30
AU2016201040A1 (en) 2016-03-10
AU2016201040B2 (en) 2017-05-25
CO6821888A2 (es) 2013-12-31
CN103596580A (zh) 2014-02-19
EP2692350B2 (en) 2023-06-28
SG194039A1 (en) 2013-11-29
KR101395064B1 (ko) 2014-05-19
DK2692350T3 (en) 2017-08-21
IL228607B (en) 2018-10-31
ES2636680T5 (es) 2023-10-31
ZA201308115B (en) 2014-07-30
DK3241547T3 (da) 2020-08-17
MX2013011119A (es) 2014-02-27
JP2016199599A (ja) 2016-12-01
IL228607A0 (en) 2013-12-31
EP3241547A1 (en) 2017-11-08
ES2636680T3 (es) 2017-10-06
EP2692350A2 (en) 2014-02-05
JP2014509644A (ja) 2014-04-21
US9198958B2 (en) 2015-12-01
CA2831908C (en) 2018-11-13
US20150064166A1 (en) 2015-03-05
US8920795B2 (en) 2014-12-30
EP2692350A4 (en) 2014-12-10
RU2640922C1 (ru) 2018-01-12
SG10202013124XA (en) 2021-02-25
PL3241547T3 (pl) 2021-02-08
PL2692350T3 (pl) 2017-10-31
JP6005239B2 (ja) 2016-10-12
ES2810098T3 (es) 2021-03-08
JP2016020382A (ja) 2016-02-04
EP3241547B1 (en) 2020-05-20
MX338436B (es) 2016-04-18
US20160089442A1 (en) 2016-03-31
AU2012233845A1 (en) 2013-10-31
CA2831908A1 (en) 2012-10-04
PL2692350T5 (pl) 2023-10-09
KR20120112248A (ko) 2012-10-11
PT3241547T (pt) 2020-08-26
EP2692350B1 (en) 2017-05-03
HUE050037T2 (hu) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112013025256B1 (pt) Preparação liofilizada farmacêutica
BR112020021134A2 (pt) aditivos para formulações de proteínas para aprimorar estabilidade térmica
RU2481823C2 (ru) Стабилизированные составы, содержащие фактор ix и трегалозу
CN104940926B (zh) 重组融合蛋白制剂
TWI787161B (zh) 含有抗人類ｔｓｌｐ受體抗體之醫藥組成物
JP2020505382A (ja) ボツリヌス毒素を含む安定した液状組成物
BR112020020703A2 (pt) Formulações farmacêuticas estáveis de um anticorpo e do anticorpo ¿lfa4¿eta7 .
JP2018516239A (ja) タンパク質の安定化
KR102220167B1 (ko) 단백질 상온 안정화 및 저장용 천연공융용매
CN105148284A (zh) 一种组合物、稳定剂及其用途、凝血酶的保存方法、制备方法及凝血酶制剂、试剂盒
Pang et al. The Osmolality and Hemolysis of High-Concentration Monoclonal Antibody Formulations
JPS62283932A (ja) 組織プラスミノ−ゲンアクチベ−タの乾燥製剤
BRPI0613001B1 (pt) Composições farmacêuticas de toxina clostrídica estabilizada por uma não-proteína

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.