JP2018516239A - タンパク質の安定化 - Google Patents
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Abstract
本発明の１つの主題は、タンパク質安定剤としての、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用である。本発明の別の主題は、このような組合せを含むタンパク質組成物である。本発明の最後の主題は、このような組合せを用いてタンパク質組成物を調製するための方法である。
Description
本発明の主題は、タンパク質安定剤としての、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用である。本発明の主題はまた、このような組合せを含むタンパク質組成物である。最後に、本発明の主題は、このような組合せを用いてタンパク質組成物を調製するための方法である。
過去数十年間にわたって、バイオテクノロジーによって得られる治療用製品、特に、現在主に治療用タンパク質によって代表されるバイオ医薬品の開発が加速されている。
タンパク質の固有の特性のみがこれらの医薬品の開発に特有の生薬の（ｇａｌｅｎｉｃ）問題に関与している。タンパク質の高い分子量は、それらの低い吸収 − したがって、低いバイオアベイラビリティ − と、さらには消化プロテアーゼに対するそれらの感受性と相まって、それらの可能な投与方法をかなり制限し、特に経口経路の使用を可能にしない。注入経路が現在好ましいのはこの理由による。
タンパク質はまた、それらの不安定性、温度又はｐＨなどの周囲条件の変化に対するそれらの感受性、及びそれらの容器の疎水性表面との潜在的相互作用によって特徴付けられる。これらのパラメーターは、タンパク質の変性及びその構造的変化が、患者において、それらの治療効果の低下だけでなく、有害な免疫反応も引き起こし得るため、厳しく制御されなければならない。
残念ながら、タンパク質の工業生産は、タンパク質を容易に変性させ得るプロセスを含む。主な課題の１つは、これらの工業処理に耐えるタンパク質の能力にある。このような処理は、典型的に、タンパク質の変性の温度に近い温度における低温化（ｃｒｙｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）、凍結乾燥、又は精製もしくはウイルス不活性化のために使用される熱処理である。
タンパク質の貯蔵中にタンパク質構造を保つことも可能でなければならない。これは、注射用タンパク質分野において、産業界が凍結乾燥製品の代わりに溶液中の製品を使用しようとする傾向が既に高まっているため、なおさら当てはまる。
これらの安定性の問題を克服するため、先行技術では、様々な薬剤、例えばトレハロース、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸、担体タンパク質、親水コロイド、界面活性剤、天然又は修飾シクロデキストリン、及び溶媒の使用が言及されている。
トレハロースは、本出願に使用される主な糖質であり、様々な特許出願の主題になっている（例えば、米国特許第４ ８９１ ３１９ Ａ号明細書として付与された出願）。この糖は、１２個の炭素原子からなる二糖であり、これは、実際には、一般に、担体タンパク質及び／又は親水コロイドと組み合わせて使用される。
トレハロースの主な問題は、それが希少糖であり、その合成が特に複雑でかつ費用がかかることである。したがって、大量のトレハロースを製造するのは難しい。さらに、トレハロースは、糖尿病患者に推奨されないような血糖インデックスを有する。
タンパク質の安定化に特に有用である、糖質からなる安定剤添加剤の開発に成功したことは本出願人の功績である。トレハロースよりはるかに取得しやすいこの添加剤は、（ｉ
）１２個の炭素原子からなる第１のポリオール、優先的に、マルチトールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなる第２のポリオール、優先的に、ソルビトール、キシリトール及び／又はマンニトールとの組合せからなる。
）１２個の炭素原子からなる第１のポリオール、優先的に、マルチトールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなる第２のポリオール、優先的に、ソルビトール、キシリトール及び／又はマンニトールとの組合せからなる。
有効に１２個の炭素原子からなるポリオールのタンパク質を安定させるための使用は、先行技術において既に記載されている。同様に、有効に４〜６個の炭素原子からなるポリオールの使用は、既に記載されている。しかしながら、それらを組み合わせることは想定されていない。より一般に、先行技術には、糖質混合物が極めて少ない。それにもかかわらず、これに関して言及することが可能である：
− 論文Ｃｉｃｅｒｏｎｅ ＭＴ；Ｔｅｌｌｉｎｇｔｏｎ Ａ；Ｔｒｏｓｔ ｌ；Ｓｏｋｏｌｏｖ Ａ．Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｄｒｉｅｄ ｆｏｒｍ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌａｓｓｙ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．ＢｉｏＰｒｏｃ．Ｉｎｔ．１：３６−４７（２００３）。
− 二糖、二糖誘導体、担体タンパク質及び多糖から構成される添加剤を記載している特許出願国際公開第９８／００５３０号パンフレット。
− 論文Ｃｉｃｅｒｏｎｅ ＭＴ；Ｔｅｌｌｉｎｇｔｏｎ Ａ；Ｔｒｏｓｔ ｌ；Ｓｏｋｏｌｏｖ Ａ．Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｄｒｉｅｄ ｆｏｒｍ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌａｓｓｙ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．ＢｉｏＰｒｏｃ．Ｉｎｔ．１：３６−４７（２００３）。
− 二糖、二糖誘導体、担体タンパク質及び多糖から構成される添加剤を記載している特許出願国際公開第９８／００５３０号パンフレット。
これらの刊行物は、１２個の炭素原子からなるポリオールと、４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用を開示していない。
さらに、本発明における好ましいＣ１２ポリオールであるマルチトールの使用が先行技術において稀にのみ例示されていることは興味深い。さらに、公開された実験データは、マルチトールの具体的な有効性を明らかにしていない。一部のデータは、マルチトールの性能の不足を指摘までしている。
本発明の第１の目的は、トレハロースと比較して同等な又は改良された特性を有する安定剤の提供からなる。
本発明の目的は、特に、トレハロースより取得しやすいタンパク質安定剤を提供することにより、上記の問題に対処することである。
本発明の目的は、特に、糖質技術から得られるバイオベースの安定剤を提供することにより、上記の問題に対処することである。
本発明の第１の主題は、タンパク質安定剤としての、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用である。
本発明の第２の主題は、タンパク質と、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとを含むタンパク質組成物である。
本発明の第３の主題は、このような組成物を調製するための方法であって、タンパク質を、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオール及び（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールと混合する工程を含む方法である。
本出願人は、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオール、特に、マルチトールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの間に相乗効果があることを示した。
本発明に係らない組合せが使用される場合、すなわち、糖がポリオールの代わりに使用される場合、及び／又はポリオールが適切な数の炭素原子を有さない場合、この相乗効果は生じない。
さらに、絶対値で得られる結果は、本発明に係る組合せが使用される場合、トレハロース単独と比較して、又は本発明に係らない糖質の他の組合せと比較してより良好である。
これは、特に、以下の実施例１に示される試験の結果から明らかになる。
本発明に係る組合せは、取得及び処理しやすい、糖質技術から得られるバイオベースの化合物から得ることができる。
本発明に係る組合せは、可溶化され得る量と得られる溶液の粘度との良好な適合性という利点をさらに有する。これは、注射液の分野において特に有利である。
本発明に係る組合せを含むタンパク質組成物は、この組合せに使用される化合物の低い反応性のため、良好な化学安定性という利点も有する。
本発明に係る組合せにおいて、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールは、単一の化合物、優先的に、マルチトール、又は１２個の炭素原子からなるポリオールの混合物であり得る。同様に、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールは、単一の化合物、又は４〜６個の炭素原子からなるポリオールの混合物であり得る。
したがって、本発明において、本発明に係る組合せを含む組成物が言及される場合、ポリオール（ｉ）は、組成物の１２個の炭素原子からなるポリオールの全てを含み、ポリオール（ｉｉ）は、組成物の４〜６個の炭素原子からなるポリオールの全てを含むことが理解される。
本発明に係る組合せにおいて、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールは、優先的に５０％超、優先的に７０％超、最も優先的に９０％超の含量のマルチトールを優先的に含み、これらのパーセンテージは、１２個の炭素原子からなるポリオールの総乾燥重量に対するマルチトールの乾燥重量によって表される。優先的に、ポリオール（ｉ）は、マルチトールのみから構成される。
本発明に係る組合せにおいて、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールは、優先的に、５又は６個の炭素原子からなり、優先的に、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、又はそれらの混合物から選択される。それは、優先的に、６個の炭素原子からなり、優先的に、ソルビトール、マンニトール、又はそれらの混合物、例えば５０／５０に等しい乾燥重量比の混合物から選択される。
優先的に、本発明に係る組成物のポリオール（ｉ）とポリオール（ｉｉ）との乾燥重量比は、５／９５〜９５／５、優先的に１０／９０〜９０／１０、優先的に１５／９５〜９５／１５、優先的に２０／８０〜８０／２０、優先的に２５／７５〜７５／２５、優先的に３０／７０〜７０／３０の範囲である。この比率は、例えば、３０／７０に等しいか又は７０／３０に等しい。この比率は、最も優先的に３５／６５〜６５／３５、優先的に４０／６０〜６０／４０、優先的に４５／５５〜５５／４５の範囲である。それは、例えば、５０／５０に等しい。
本発明において、「タンパク質」という用語は、広い意味で、当業者によって通常理解されるようなものである。これは、それを取得する方法にかかわらず、及びそのサブユニットの数にかかわらず、特に、タンパク質を包含する。これは、タンパク質断片、ペプチド及びオリゴペプチドも包含する。それらは、天然タンパク質、組み換えタンパク質又は融合タンパク質であり得る。それらは、優先的に、少なくとも５個のアミノ酸、優先的に少なくとも１０個のアミノ酸、優先的に少なくとも５０個のアミノ酸、最も優先的に少なくとも１００個のアミノ酸を含むタンパク質である。本発明において有用なタンパク質は、それが天然由来、例えば植物由来である場合、一般に、単離されたタンパク質であることが理解される。
本発明において、タンパク質は、優先的に、治療用タンパク質又は工業使用が意図されたタンパク質から選択される。これらの治療用タンパク質は、限定はされないが、酵素、サイトカイン、ホルモン、成長因子、血漿因子、ワクチン及び抗体から選択され得る。このような治療用タンパク質の例は、エリスロポエチン、インスリン、モノクローナル抗体及び成長ホルモンである。
工業使用が意図されたタンパク質は、優先的に酵素、優先的にβ−アミラーゼである。
本発明の第１の主題は、タンパク質安定剤としての、特に上に定義されるような（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用に関する。
本発明の趣旨では、「タンパク質安定剤」という用語は、特に、タンパク質の活性の低下を防ぐか又は遅らせることが可能な薬剤を意味することが意図される。活性のこの低下は、特に、タンパク質がストレス、例えば物理的及び／又は化学的及び／又は機械的ストレス、例えば温度、ｐＨ又は湿度の変化に曝されるときに起こり得る。
優先的に、安定剤は、低温化及び／又は凍結乾燥処理及び／又は貯蔵、特に、溶液中での貯蔵、及び／又は特に加熱による、特に溶液中での加熱による熱処理に供されるタンパク質を安定させるのに使用される。
タンパク質を安定させるこの能力は、試験剤の存在下又は非存在下（対照）で、１つ又は複数のストレスに曝されるタンパク質の活性を測定することにより、当業者によって決定され得る。この活性は、例えば、性質が酵素的及び／又は薬理学的及び／又は抗原性であり得る。この活性を測定するために、該当するタンパク質に応じて、当業者に公知の任意の通常の技術が使用され得る。例えば、以下の実施例１に記載されている方法に従って測定を行うことが可能である。
本発明は、タンパク質と、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとを含むタンパク質組成物にも関する。
優先的に、ポリオール（ｉ）及び（ｉｉ）は、優先的に上に定義されるような乾燥重量比で上に定義されるとおりである。
一般に、このタンパク質組成物において、タンパク質は、乾燥物質の０．０１％〜８０．０％、優先的に１．０％〜４０．０％、例えば１．０％〜１０．０％、又は１０．０％〜３０．０％を占め、これらのパーセンテージは、前記組成物の乾燥物質の総重量に対するタンパク質の乾燥重量によって表される。
優先的に、このタンパク質組成物において、本発明に係る組合せに対するタンパク質の量の比率は、０．５／９９．５〜９９．５／０．５、優先的に０．５／９９．５〜５０．０／５０．０、より優先的に０．５／９９．５〜１０．０／９０．０、例えば１．０／９９．０〜５．０／９５．０の範囲であり、これの比率は、本発明に係る組合せの乾燥重量に対するタンパク質の乾燥重量によって表される。
本発明に係るタンパク質組成物は、粉末組成物又は液体組成物の形態であり得る。
タンパク質組成物が液体形態であるとき、タンパク質組成物は、一般に、０．０２％〜５０．００％のタンパク質を含み、これらのパーセンテージは、前記液体タンパク質組成物の総重量に対するタンパク質の乾燥重量によって表される。
優先的に、本発明に係るタンパク質組成物は、治療用タンパク質組成物である。
「治療用タンパク質組成物」という用語は、活性成分としてタンパク質を用いた治療用組成物を意味することが意図される。これらは、同じ性質のタンパク質又は治療用タンパク質の混合物であり得る。
優先的に、本発明に係る治療用タンパク質組成物は、液体形態、優先的に、注射液の形態、又は注射液用の粉末組成物の形態である。
当業者は、「注射液用の粉末組成物」という用語が、適切な溶媒を用いて即座に戻すことが意図された、典型的に凍結乾燥された粉末組成物を意味することを理解する。
当業者は、特に、被験体に関する規制要件を満たすように、これらの注射液を製剤化する方法を認識している。
治療用タンパク質組成物が液体形態、特に、注射液の形態であるとき、治療用タンパク質組成物は、一般に、０．０１％〜５０．００％の治療用タンパク質、優先的に０．０２％〜３０．００％、より優先的に０．０２％〜２５．００％、例えば０．０３％〜５．００％を含み、これらのパーセンテージは、前記液体治療用タンパク質組成物の総重量に対する治療用タンパク質の乾燥重量によって表される。
本発明の別の実施形態において、タンパク質組成物は、工業使用が意図されたタンパク質組成物である。
「工業使用が意図されたタンパク質組成物」という用語は、工業プロセスにおいて有用なタンパク質を含む組成物を意味することが意図される。このタンパク質組成物は、本発明において、優先的に酵素組成物、優先的にβ−アミラーゼ組成物、特に、小麦に由来するβ−アミラーゼの組成物（より一般的に「小麦β−アミラーゼ」を表す「ＷＢＡ」と呼ばれる）である。
このタンパク質組成物、特に、β−アミラーゼ組成物が液体形態、特に、水溶液の形態であるとき、タンパク質組成物は、一般に、０．１％〜５０．０％のタンパク質、優先的に５．０％〜２５．０％、優先的に１０．０％〜２５．０％を含み、これらのパーセンテージは、液体組成物の総重量に対するタンパク質の乾燥重量によって表される。
本発明に係るタンパク質組成物は、該当する用途のために、当業者に周知の任意の他の化合物も含み得る。
例えば、本発明の治療用タンパク質組成物は、非タンパク質活性成分及び／又は添加剤を含み得る。
特に、注射液の分野において有用な添加剤の例は、以下のものである：
− 典型的にグルコース及びＮａＣｌを含む浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；
− ｐＨ調節剤、例えばラクテート又はグルコネートタイプの緩衝系；
− 本発明に係る組合せ以外のタンパク質安定剤、例えばリジン及びアルギニンなどのアミノ酸、担体タンパク質、親水コロイド、界面活性剤、又は天然もしくは修飾シクロデキストリン。
− 典型的にグルコース及びＮａＣｌを含む浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；
− ｐＨ調節剤、例えばラクテート又はグルコネートタイプの緩衝系；
− 本発明に係る組合せ以外のタンパク質安定剤、例えばリジン及びアルギニンなどのアミノ酸、担体タンパク質、親水コロイド、界面活性剤、又は天然もしくは修飾シクロデキストリン。
本発明において求められるタンパク質安定化効果を得るのに必須ではないため、本発明に係るタンパク質組成物は、一般に、５０．０％未満の、本発明に係る組合せ以外のタンパク質安定剤、特に、担体タンパク質、トレハロース、又は多糖類、優先的に２０．０％未満、より優先的に５．０％未満、最も優先的に０．１％未満を含み、これらのパーセンテージは、タンパク質組成物の乾燥物質の総重量に対する、本発明に係る組合せ以外のタンパク質安定剤の乾燥重量によって表される。特に、本発明に係るタンパク質組成物は、本発明に係る組合せ以外のタンパク質安定剤を含まなくてもよい。
本発明の主題はまた、本発明に係るタンパク質組成物を調製するための方法であって、タンパク質、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオール及び（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールを一緒に混合する工程を含む方法である。
優先的に、ポリオール（ｉ）及び（ｉｉ）は、優先的に上に定義されるような乾燥重量比で上に定義されるとおりである。
最後に、本発明の主題は、タンパク質を安定させるための方法であって、タンパク質に、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せを加えることを含むことを特徴とする方法である。
優先的に、タンパク質ならびにポリオール（ｉ）及び（ｉｉ）は、優先的に上に定義されるような乾燥重量比で上に定義されるとおりである。
以下に続く実施例は、本発明をより明確に理解することを可能にするが、本発明の範囲を限定するものではない。
この実施例において、タンパク質を安定させる様々な糖質の能力を酵素タンパク質、小麦β−アミラーゼ（ＷＢＡ）について試験した。タンパク質の変性のレベルを、ＷＢＡの酵素活性の低下を測定することによって評価した。
０．４％のＷＢＡ及び２０％の糖質を含む水溶液を調製し、これらのパーセンテージは、水溶液の総重量に対する乾燥重量によって表される。
次に、これらの溶液を３分間にわたって７０℃で熱処理に供した。この処理により、特に、長時間にわたる溶液中での貯蔵時に通常起こる変性を加速することが可能になり、したがって、このような貯蔵の影響を模倣することが可能になる。
熱処理後、この溶液を、ＷＢＡ基質であるでんぷんの存在下でインキュベートした。水酸化ナトリウムを加えることにより、反応を停止させた。チオ硫酸ナトリウムを用いた逆
滴定アッセイにより、酵素活性を測定した。活性の低下のパーセンテージを、各アッセイの熱処理前に得られる活性の測定値から計算した。
滴定アッセイにより、酵素活性を測定した。活性の低下のパーセンテージを、各アッセイの熱処理前に得られる活性の測定値から計算した。
得られる結果が表１に示される。
読み取りを容易にするために、第１の列は、アッセイが本発明を例示することを意図されるかどうか（「ＩＮ−Ｘ」）、アッセイが比較例アッセイであるかどうか（「ＣＰ−Ｘ」）、又はアッセイが先行技術を例示するアッセイであるかどうか（「ＡＡ−Ｘ」）を示す。
列２〜４は、使用される糖質（ｉ）及び（ｉｉ）に関する表示を与える。第４列は、アッセイに使用される糖質（ｉｉ）に対する糖質（ｉ）の乾燥重量比を示す。
第３列は、上記の方法に従って測定される活性の低下を示す。第４列は、各アッセイに使用される糖質（ｉ）及び（ｉｉ）間に相乗効果があるかどうかを示す。この相乗効果を、糖質が２０％で単独で使用されたときに得られる活性の低下の値に基づいて計算した。該当する組合せの糖質の割合によって計られるこれらの値は、単純な相加作用について予想される値を決定することを可能にした。該当する組合せについて実際に得られる活性の低下の値を、このように計算された値から減算した。したがって、プラスの結果は相乗効果を示す一方、０に等しい結果は相乗効果がないことを示し、マイナスの結果は拮抗作用を示す。注記「＋」を用いて、＋４％超の結果が得られる組合せを示し；注記「＋＋」は＋６％超の結果を示し；注記「＋＋＋」は＋１０％超の結果を示し；注記「０」は０％の結果（相乗効果がないこと）を示し；注記「−」はマイナスの結果（拮抗作用）を示す。
アッセイＩＮ−１〜ＩＮ−５は、本発明に係るポリオールの組合せが使用されるとき、糖質（ｉ）及び（ｉｉ）間に相乗効果があることを示す。他方、比較例アッセイ及び先行技術を例示するアッセイでは相乗効果が観察されなかった。他方、アッセイＣＰ−１、ＣＰ−２及びＣＰ−４では、糖質（ｉ）及び（ｉｉ）間に拮抗作用が生じる。
さらに、絶対値におけるのと同様に、本発明に係る組合せは、最良の結果を示すものである。活性のより少ない低下が本発明に係る組合せを用いて観察された。
Claims (10)
- タンパク質安定剤としての、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとの組合せの使用。
- 低温化及び／又は凍結乾燥処理及び／又は貯蔵、特に、溶液中での貯蔵、及び／又は特に加熱による、特に溶液中での加熱による熱処理に供されるタンパク質を安定させるための、請求項１に記載の使用。
- 前記ポリオール（ｉ）がマルチトールを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
- 前記ポリオール（ｉｉ）がソルビトール、キシリトール、マンニトール、又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組合せの前記ポリオール（ｉｉ）に対する前記ポリオール（ｉ）の乾燥重量比が５／９５〜９５／５の範囲であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
- タンパク質と、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオールと、（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールとを含むタンパク質組成物。
- 前記ポリオール（ｉ）がマルチトールを含む、請求項６に記載のタンパク質組成物。
- 前記ポリオール（ｉｉ）がソルビトール、キシリトール、マンニトール、又はそれらの混合物から選択される、請求項６又は７に記載のタンパク質組成物。
- 治療用タンパク質組成物又は工業使用が意図されたタンパク質組成物から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載のタンパク質組成物。
- 請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法において、タンパク質、（ｉ）１２個の炭素原子からなるポリオール及び（ｉｉ）４〜６個の炭素原子からなるポリオールを一緒に混合する工程を含むことを特徴とする方法。
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