CN107531747A - 蛋白质的稳定 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个主题是由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合作为蛋白质稳定剂的用途。本发明的另一个主题是包含此种组合的蛋白质组合物。本发明的最后的主题是使用此种组合制备蛋白质组合物的方法。

Description

蛋白质的稳定
技术领域
本发明的一个主题是由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合作为蛋白质稳定剂的用途。本发明的一个主题还是包含这种组合的蛋白质组合物。最后,本发明的一个主题是使用这种组合制备蛋白质组合物的用途。
背景技术
在过去的几十年里,源于生物技术、特别是生物医疗技术的治疗性产品迅速发展,其在今天主要以治疗性蛋白质为代表。
只有蛋白质的内在特性导致了发展这些药物的特定的盖伦(galenic)问题。它们的高分子量与它们的低吸附性——以及因此与低的生物可用性——以及它们对消化蛋白酶的敏感性相结合,极大地限制了其给予的可能模式,特别是不能使其使用口服途径。正是由于这个原因,目前更优选注射途径。
蛋白质的特点是其不稳定性,其对周围环境(如温度或pH值)变化的敏感性,以及与其容器的疏水表面的潜在相互作用。这些参数必须严格控制,因为蛋白质的变性及其结构的改变不仅会导致患者的治疗效果受损,而且还会造成患者有害的免疫反应。
不幸的是,蛋白质的工业生产涉及很容易使后者变性的过程。其中一个主要挑战在于他们抵抗这些工业处理的能力。这种处理通常是低温冷冻、冷冻干燥或其他用于纯化或病毒灭活目的的在接近于蛋白质变性的温度下的热处理。
在蛋白质储存过程中还必须有可能保存蛋白质的构象。这更是如此,因为在注射蛋白质领域,行业内正不断地寻求用已经处于溶液的产品来取代冻干产品。
为了克服这些稳定性问题,现有技术提到了使用各种试剂,例如海藻糖、氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)、载体蛋白、凝胶、表面活性剂、天然或改性的环糊精和溶剂。
海藻糖是用于这一用途的主要使用的碳水化合物,并且一直是各种专利申请的主题(例如,以编号为US 4 891 319 A授权的申请)。这种糖是由12个碳原子组成的二糖,实际上通常与载体蛋白和/或凝胶组合使用。
海藻糖的主要问题是它是稀有糖,其合成特别复杂且昂贵。因此很难对其大量生产。此外,其具有不推荐给糖尿病患者的血糖指数。
成功地开发出由碳水化合物组成的对蛋白质的稳定特别有用的稳定剂对于申请人是至关重要。与海藻糖相比,这种添加剂的获得要容易得多,其包括由12个碳原子组成的第一多元醇(i),优先是麦芽糖醇,以及由4到6个碳原子组成的第二多元醇(ii),优先是山梨糖醇、木糖醇和/或甘露醇。
有效地由12个碳原子组成的多元醇稳定蛋白质的用途已经在现有技术中进行描述。同样,已经描述了有效地由4到6个碳原子组成的多元醇的用途。然而,从未设想将它们结合起来。更普遍地,现有技术在碳水化合物混合物方面是极其贫乏的。尽管如此,在这方面还有可能提到:
-文章Cicerone MT、Tellington A、Trost I、Sokolov A.干型生物制剂稳定性的大幅提高:玻璃动力学在生物制药的保藏中的作用。BioProc.Int.[生物产品国际版]1:36-47(2003)。
-专利申请WO 98/00530,其描述了由二糖、二糖衍生物、载体蛋白和多糖组成的添加剂。
这些出版物并没有披露由4到6个碳原子组成的多元醇和由12个碳原子组成的多元醇的组合的用途。
有趣的是,在现有技术中,添加麦芽糖醇(本发明中优选的C12多元醇)的使用仅有很少的例证。此外,所公布的实验数据并没有揭示后者的特定有效性。一些数据甚至指出,缺乏麦芽糖醇的性能。
发明简述
本发明的第一目的在于提供一种与海藻糖相比具有同等或改善性能的稳定剂。
本发明的一个目的是通过提供一种比海藻糖更易获得的蛋白质稳定剂特别地响应述问题。
本发明的一个目的是通过提供一种来源于碳水化合物技术的生物基稳定剂特别地响应上述问题。
发明详述
本发明的第一主题是由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合作为蛋白质稳定剂的用途。
本发明的第二主题是一种蛋白质组合物,其包含蛋白质、由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)。
本发明的第三主题是用于制备这种组合物的方法,包括将蛋白质与由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)混合。
本申请人已经显示了由12个碳原子组成的多元醇(i),特别是麦芽糖醇,以及由4到6个碳原子组成的多元醇(ii)之间的协同作用。
这种协同作用不会在使用与本发明不一致的组合的情况下(即当使用糖代替多元醇时和/或当多元醇没有适当数量的碳原子时)发生。
此外,与单独使用海藻糖相比,或与不符合本发明的其他碳水化合物的组合相比,当使用根据本发明的组合物时,绝对值中得到的结果更好。
这特别在如下实例1所示的测试结果中呈现。
根据本发明的组合可从来源于碳水化合物技术中的生物基化合物中获得,这些化合物易于获得并且加工。
此外,根据本发明的组合具有可以溶解的量与得到的溶液的粘度之间的良好适配的优点。这在可注射溶液领域尤其有利。
包括根据本发明的组合的蛋白质组合物也具有良好的化学稳定性的优点,这是由于该组合中所使用的化合物的活性较低。
在根据本发明的组合中,由12个碳原子组成的多元醇(i)可以是单一化合物,优先是麦芽醇,或是由12个碳原子组成的多元醇的混合物。同样,由4到6个碳原子组成的多元醇(ii)可以是单一化合物,或是由4到6个碳原子组成的多元醇的混合物。
因此应理解,在本发明中,当提及包括根据本发明的组合的组合物时,该多元醇(i)包括该组合物的所有的由12个碳原子组成的多元醇,并且该多元醇(ii)包括该组合物的所有的由4到6个碳原子组成的多元醇。
在根据本发明的组合中,由12个碳原子组成的多元醇(i)优先包括麦芽糖醇,其含量优先大于50%、优先大于70%、最优先大于90%,这些百分数通过相对于由12个碳原子组成的多元醇的总干重的麦芽糖醇的干重表达。优先地,该多元醇(i)仅由麦芽糖醇组成。
在根据本发明的组合中,由4到6个碳原子组成的多元醇(ii)优先由5或6个碳原子组成,并且优先选自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇或其混合物。其优先由6个碳原子组成,并且优先选自山梨糖醇、甘露醇或其混合物,例如干重比等于50/50的混合物。
优先地,根据本发明的组合物的多元醇(i)和多元醇(ii)之间的干重比范围从5/95至95/5,优先从10/90至90/10,优先从15/95至95/15,优先从20/80至80/20,优先从25/75至75/25,优先从30/70至70/30。这个比例是,例如,等于30/70或等于70/30。这个比例最优先的范围从35/65至65/35,优先从40/60至60/40,优先从45/55到55/45。其为,例如,等于50/50。
在本发明中,术语“蛋白质”是以广义的,例如它是通常被本领域技术人员理解的。这特别包括蛋白质,不管获得它们的方法是什么,不管它们的亚单元的数目。这还包括蛋白质片段、肽和寡肽。它们可能是天然蛋白质、重组蛋白或融合蛋白。它们优先是由至少5个氨基酸组成的蛋白质,优先至少10个氨基酸,优先至少50个氨基酸,最优先至少100个氨基酸组成的蛋白质。应当理解的是,在本发明中使用的蛋白质(在它自然地从例如植物中提取时)通常是分离的蛋白质。
在本发明中,这些蛋白质优先选自治疗性蛋白质或旨在用于工业用途的蛋白质。这些治疗性蛋白质可以从酶、细胞因子、激素、生长因子、血浆因子、疫苗和抗体中以非限制性的方式选择。这种治疗性蛋白质的例子是促红细胞生成素、胰岛素、单克隆抗体和生长激素。
目的在于工业用途的蛋白质优先是酶、优先是β-淀粉酶。
本发明的第一主题涉及由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4到6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合(特别是如上定义的)作为蛋白质稳定剂的用途。
出于本发明的目的,术语“蛋白质稳定剂”旨在意指特别能够阻止或减缓蛋白质活性损失的试剂。当蛋白质受到应力时,例如物理和/或化学和/或机械应力,例如温度、pH值或湿度的变化时,尤其会发生这种活性的损失。
优先地,该稳定剂用于稳定经受低温冷冻和/或冷冻干燥处理和/或储存(特别是在溶液中的储存)和/或热处理(特别是加热,特别是在溶液中加热)的蛋白质。
这种稳定蛋白质的能力可以由本领域技术人员通过测量在测试试剂的存在或缺失(对照)下受一个或多个应力作用的蛋白质的活性来确定。例如,这种活性本质上可以是酶的和/或药理学的和/或抗原的。为了测量这种活性,可以使用任何本领域技术人员熟知的通常的技术,这取决于所讨论的蛋白质。例如,可以根据如下实例1中描述的方法进行测量。
本发明还涉及一种蛋白质组合物,其包含蛋白质、由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)。
优先地,多元醇(i)和(ii)是如上定义的,优先以如上定义的干重比。
通常,在这种蛋白质组合物中,这些蛋白质代表从0.01%至80.0%的干物质,优先从1.0%至40.0%,例如从1.0%至10.0%,或从10.0%至30.0%,这些百分数通过相对于所述组合物的干物质的总重量的蛋白质的干重表达。
优先地,在这种蛋白质组合物中,根据本发明的蛋白质与组合的量的比值范围从0.5/99.5至99.5/0.5,优先从0.5/99.5至50.0/50.0,更优先从0.5/99.5至10.0/90.0,例如从1.0/99.0至5.0/95.0,这些比例通过相对于根据本发明的组合的干重的蛋白质的干重表达。
根据本发明的蛋白质组合物可以是粉状组合物的形式,或是液体组合物的形式。
当蛋白质组合物是液体形式时,其通常包含从0.02%至50.00%的蛋白质,这些百分数通过相对于所述液体蛋白质组合物的总重量的蛋白质的干重表达。
优先地,根据本发明的蛋白质组合物是治疗性蛋白质组合物。
术语“治疗性蛋白质组合物”旨在意指使用蛋白质作为活性成分的治疗性组合物。这些可能是相同性质的蛋白质,或是治疗性蛋白质的混合物。
优先地,根据本发明的治疗性蛋白质是液体形式,优先是可注射溶液形式,或用于可注射溶液的粉状组合物的形式。
本领域技术人员理解术语“用于可注射溶液的粉末组合物”指的是典型的冻干的粉状组合物,其旨在使用适当的溶剂来临时复水。
本领域的技术人员知道如何配制这些可注射的溶液,特别是以满足受试者法规要求的方式。
当治疗性蛋白质组合物是液体形式时,特别是以可注射溶液的形式时,它通常包含从0.01%至50.00%的治疗性蛋白质,优先从0.02%至30.00%,更优先从0.02%至25.00%,例如从0.03%至5.00%,这些百分数通过相对于该液体治疗性蛋白质组合物的总重量的治疗性蛋白质的干重表达。
在本发明的另一个实施例中,该蛋白质组合物是目的在于工业用途的蛋白质组合物。
术语“工业用途的蛋白质组合物”旨在意指包括用于工业过程的蛋白质的组合物。在本发明中,这种蛋白质组合物优先是酶组合物,优先是β-淀粉酶组合物,特别是来源于小麦的β-淀粉酶组合物(通常简称“小麦β-淀粉酶”为“WBA”)。
当这种蛋白质组合物,特别是β-淀粉酶组合物是液体形式时,其通常包含从0.1%至50.0%的蛋白质,优先从5.0%至25.0%,优先从10.0%至25.0%,这些百分数通过相对于该液体组合物的总重量的蛋白质的干重表达。
根据本发明的蛋白质组合物还可以包含任何其他用于所讨论的应用的本领域技术人员熟知的化合物。
例如,本发明的治疗性蛋白质组合物可以包括非蛋白质活性成分和/或添加剂。
添加剂的实例(特别是在可注射溶液领域的应用)是:
-渗压剂,通常包括葡萄糖和NaCl;
-pH调节剂,例如乳酸盐或葡萄糖酸盐类型的缓冲系统;
-除了根据本发明的组合的蛋白质稳定剂,例如氨基酸如赖氨酸和精氨酸、载体蛋白、水状胶体、表面活性剂、或天然或改性的环糊精。
因为并不必需获得本发明所寻求的蛋白质稳定效果,根据本发明的蛋白质组合物通常包括小于50.0%的蛋白质稳定剂(除了根据本发明的组合),特别是载体蛋白质、海藻糖、或多糖,优先小于20.0%,更优先小于5.0%,最优先小于0.1%,这个百分数通过相对于蛋白质组合物的干物质总重量的除了根据本发明的组合的蛋白质稳定剂的干重表达。特别地,根据本发明的蛋白质组合物可以不含除了根据本发明的组合的蛋白质稳定剂。
本发明的主题还是用于制备根据本发明的蛋白质组合物的方法,包括将蛋白质与由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)混合在一起。
优先地,该多元醇(i)和(ii)是如上定义的,优先以如上定义的干重比。
最后,本发明的主题是用于稳定蛋白质的方法,其特征在于该方法包括向蛋白质添加由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合。
优先地,这些蛋白质和多元醇(i)和(ii)是如上定义的,优先以如上定义的干重比。
下列实例使得可以更清晰地理解本发明,但不以何种方式限制其范围。
具体实施方案
在这个实例中,在酶解蛋白(小麦β-淀粉酶(WBA))上测试各种碳水化合物稳定蛋白质的能力。通过测定WBA酶活性的损失,对蛋白质的变性水平进行了评价。
制备包含0.4%的WBA和20%的碳水化合物的水溶液,这些百分数通过相对于水溶液的总重量的干重表达。
然后将这些水溶液在70℃下经受热处理3分钟。这种处理使得它特别有可能加速通常在溶液中储存较长一段时间时发生的变性,并且因此使得有可能模拟这种储存的效果。
热处理后,将该溶液在淀粉的存在下进行培养,该淀粉是WBA基质。通过添加氢氧化钠来停止反应。用硫代硫酸钠的返滴定测试的方式测定酶活性。对于每个测试,从热处理前所获得的活性测量中计算活性的百分比损失。
得到的结果在表1中给出。
为了便于阅读,第1栏指出了测试是否为旨在说明本发明的测试(“IN-X”),是否为对比测试(“CP-X”),或者是否它们为说明现有技术的测试(“AA-X”)。
第2至4栏给出关于使用的碳水化合物(i)和(ii)的指示。第4栏指示测试中使用的碳水化合物(i)和碳水化合物(ii)的干重比。
第3栏指示根据上述方法测量的活性损失。第4栏指示每个测试中使用的碳水化合物(i)和(ii)之间是否存在协同作用。这种协同效果是在当单独使用碳水化合物时所获得的活性损失的值(为20%)的基础上计算出来的。这些值,由所讨论的组合的碳水化合物比例加权所得的这些值使之有可能确定对于简单的相加作用所预期的值。将由所讨论的组合实际获得的活性损失的值从如此计算的值中减去。因此,阳性结果表示协同作用,而结果等于0表示没有协同作用,并且阴性结果表示拮抗作用。用标注“+”表示获得的结果大于+4%的组合;标注“++”表示结果大于+6%的组合;标注“+++”表示结果大于+10%的组合;标注“0”表示结果为0%的组合(没有协同作用);标注“-”表示阴性结果(拮抗作用)。
测试IN-1至IN-5显示了当使用根据本发明的多元醇的组合时碳水化合物(i)和(ii)之间存在的协同作用。另一方面,在对比测试与说明现有技术的测试中观察到无协同作用。另一方面,对于测试CP-1、CP-2和CP-4,在碳水化合物(i)与(ii)之间发生了拮抗。
此外,同样地,在绝对价值中,根据本发明的组合是那些表现出最佳结果的组合:使用根据本发明的组合观察到较低的活性损失。
表1:

Claims (10)

1.由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)的组合作为蛋白质稳定剂的用途。
2.如权利要求1所述的用途,用于稳定经受低温冷冻和/或冷冻干燥处理和/或储存,特别是在溶液中的储存,和/或热处理,特别是加热,特别是在溶液中加热的蛋白质。
3.如权利要求1和2中任一项所述的用途,其特征在于所述多元醇(i)包括麦芽糖醇。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途,其特征在于所述多元醇(ii)选自山梨糖醇、木糖醇、甘露醇或其混合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途,其特征在于所述组合的所述多元醇(i)与所述多元醇(ii)的干重比范围从5/95至95/5。
6.一种蛋白质组合物,其包含蛋白质、由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)。
7.如权利要求6中所述的蛋白质组合物,其中所述多元醇(i)包括麦芽糖醇。
8.如权利要求6和7中任一项中所述的蛋白质组合物,其中所述多元醇(ii)选自山梨糖醇、木糖醇、甘露醇或其混合物。
9.如权利要求6至8中任一项中所述的蛋白质组合物,其选自治疗性蛋白质组合物,或旨在用于工业用途的蛋白质组合物。
10.用于制备如权利要求6至9中任一项所述的组合物的方法,其特征在于该方法包括将蛋白质、由12个碳原子组成的多元醇(i)和由4至6个碳原子组成的多元醇(ii)混合在一起。
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