RU2440825C2 - Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина - Google Patents

Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина Download PDF

Info

Publication number
RU2440825C2
RU2440825C2 RU2009148286/15A RU2009148286A RU2440825C2 RU 2440825 C2 RU2440825 C2 RU 2440825C2 RU 2009148286/15 A RU2009148286/15 A RU 2009148286/15A RU 2009148286 A RU2009148286 A RU 2009148286A RU 2440825 C2 RU2440825 C2 RU 2440825C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hundred
botulinum toxin
polysorbate
methionine
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2009148286/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009148286A (ru
Inventor
Хун Хо ДЗЮНГ (KR)
Хун Хо ДЗЮНГ
Ги Хуеок ЯНГ (KR)
Ги Хуеок ЯНГ
Хак Воо КИМ (KR)
Хак Воо КИМ
Хее Донг ВОО (KR)
Хее Донг ВОО
Чанг Хоон Рхее (KR)
Чанг Хоон Рхее
Original Assignee
Меди-Токс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Меди-Токс, Инк. filed Critical Меди-Токс, Инк.
Publication of RU2009148286A publication Critical patent/RU2009148286A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440825C2 publication Critical patent/RU2440825C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/447—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4993—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики. Композиция содержит ботулинический токсин, полисорбат 20 и метионин, где метионин присутствует в количестве от 25 до 75 мМ, а полисорбат 20 присутствует в количестве от 0,1 до 2,5 мг/мл. Композиция обладает улучшенной стабильностью. Использование жидкой фармацевтической композиции в виде комбинации полисорбата 20 и метионина в качестве стабилизаторов ботулинического токсина, вместо белков животного происхождения альбумина и желатина, устраняет риск контаминации организма патогенами или микроорганизмами сывороточного происхождения и позволяет безопасно вводить в организм. Кроме того, композиция удобна для применения при непосредственном введении пациентам. 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится, в целом, к более стабильной жидкой фармацевтической композиции ботулинического токсина, и более конкретно, к жидкой фармацевтической композиции, включающей ботулинический токсин в комбинации с полисорбатом 20 и метионином, и необязательно, изолейцином.
Предшествующий уровень техники
Ботулинический токсин является нейротоксичным белком, продуцируемым бактерией Clostridium botulinum. Этот токсин блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, вызывая вялый (атонический) паралич мышц у млекопитающих. Подтверждена эффективность токсина при лечении косоглазия, идиопатического блефароспазма и гемифациального спазма. Кроме того, недавно было установлено, что он оказывает помощь при ряде моторных нарушений непроизвольно сокращающихся мышц, включая спастическую кривошею, оромандибулярную дистонию и спастическую дисфонию. Кроме того, ботулинический токсин утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для временного улучшения внешнего вида умеренных и резких межбровных морщин и для нехирургического лечения гипергидроза (избыточной подмышечной потливости).
Белки ботулинического токсина серотипов А и В в настоящее время входят в состав композиций лекарственных форм для применения в медицинской практике, такого как лечение кривошеи, блефароспазма, гипергидроза, и т.д., а также в косметической практике, например, для уменьшения морщин. Однако изготовление белковых лекарственных средств, включающих белки ботулинического токсина, связано с многими проблемами. Проблемы, большинство из которых обусловлено с нестабильностью белков, особенно выражены для белковых лекарственных средств, содержащих очень низкие концентрации активных белков, таких как ботулинические токсины.
Из-за неспецифического связывания с твердыми поверхностями, белки ботулинического токсина при помещении в емкости сорбируются на внутренних стенках, что приводит к потере активного ингредиента. Для предотвращения окисления белков или распада на фрагменты также требуется стабилизирующий агент.
В большинстве случаев в качестве стабилизатора в композиции ботулинического токсина выбирают альбумин. В дополнение к стабилизации активных белковых ингредиентов в фармацевтических композициях, преимуществом альбумина является его низкая иммуногенность при введении в организм. Однако сывороточные продукты, такие как альбумин, не полностью лишены возможности контаминации патогенами или микроорганизмами, и таким образом, могут быть медиаторами заболеваний, в частности вирусных заболеваний или болезни Крейтцфельда-Якоба.
Часто вместо альбумина используют желатин. Однако желатин не рекомендуется применять в качестве стабилизатора для лекарственных композиций, поскольку этот белок, подобно альбумину, также имеет животное происхождение и может переносить заболевания.
Стабилизатор, полученный из неживотных источников для фармацевтической композиции ботулинического токсина, предложен в Корейском патенте №10-0799400, в котором рекомбинантный сывороточный альбумин (rSA), продуцируемый дрожжами, применяется в фармацевтической композиции. Однако нельзя полностью избежать возможности генерации неоэпитопа, новой антигенной структуры, в ходе производства, выделения и получения рекомбинантного сывороточного альбумина (rSA), вызывающего иммунный ответ реципиента на лекарственное средство. Корейский патент №10-0665469 раскрывает фармацевтическую композицию, включающую ботулинический токсин, полисахариды (включая гидроксиэтил-крахмал) и аминокислоты, такие как лизин, глицин, гистидин или аргинин. Эта фармацевтическая композиция обеспечивается в лекарственной форме, приготовленной путем лиофилизации, и к сожалению, должна храниться при низкой температуре в холодильнике или морозильнике. Требование, чтобы лиофилизованный ботулинический токсин размораживался или разводился непосредственно перед применением, может приводить к погрешности белка. В дополнение к неудобству в применении, лиофилизированные ботулинические токсины трудно разработать в виде предварительно заполненного шприца.
Композиция для стабилизации белковых агентов в фармацевтических средствах предложена в Заявке на патент США №2007-0134199. Композиция включает неионный детергент, предпочтительно полисорбат, и комбинацию глутамина и глутаминовой кислоты или аспарагина и аспарагиновой кислоты. Ботулинический токсин, разведенный в жидкой композиции, был стабилен в течение 8 месяцев при хранении при 4°С. Однако, поскольку активность разведенного ботулинического токсина снижалась при хранении при 37°С в течение одного месяца, композиция имела ограниченное применение для стабилизации белковых агентов, таких как ботулинический токсин, в фармацевтических средствах, предназначенных для хранения при комнатной температуре. Этот недостаток, по мнению авторов настоящего изобретения, связан с присутствием полярных аминокислот, и в частности, таких аминокислот, как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота.
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая проблема
Соответственно, настоящее изобретение было создано для преодоления вышеуказанных проблем предшествующего уровня техники. Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, в которой активность ботулинического токсина может сохраняться даже при хранении в течение длительного периода времени при комнатной температуре, а также при низкой температуре, и в жидкой форме, более удобной для применения, чем лиофилизированная форма.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение жидкой фармацевтической композиции, в которой активность ботулинического токсина может стабильно сохраняться в условиях охлаждения или высокой температуры, без применения белка животного происхождения, такого как альбумин или желатин, в качестве стабилизатора ботулинического токсина, и без полярных или кислых аминокислот, таких как глутамин, глутаминовая кислота, аспарагин или аспарагиновая кислота.
Техническое решение
Интенсивные и всесторонние исследования, проведенные авторами данного изобретения со многими детергентами и аминокислотами для стабильной консервации ботулинического токсина в высокотемпературных условиях, привели к установлению того факта, что комбинация полисорбата 20 и метионина и необязательно изолейцина способна существенно повысить стабильность ботулинического токсина при хранении при комнатной или более высокой температуре.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается жидкая фармацевтическая композиция, включающая ботулинический токсин, полисорбат 20 и метионин.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается жидкая фармацевтическая композиция, включающая ботулинический токсин, полисорбат 20, метионин и изолейцин.
В жидкой фармацевтической композиции метионин присутствует в количестве от 0,5 до 100 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина, и предпочтительно находится в диапазоне концентрации от 0,5 до 100 мМ, и более предпочтительно от 25 до 75 мМ.
В жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением полисорбат 20 присутствует в количестве от 0,01 до 50 мг на 100 единиц ботулинического токсина и предпочтительно находится в диапазоне концентрации от 0,01 до 50 мг/мл, и более предпочтительно от 0,1 до 2,5 мг/мл.
В жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением ботулинический токсин выбран из группы, состоящей из серотипов ботулинического токсина А, В, С, D, Е, F и G, и может быть в не-комплексной форме или в форме комплекса с белком. Предпочтительно ботулинический токсин находится в диапазоне концентрации от 50 до 5,000 единиц/л.
Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,0.
Полезные эффекты
Благодаря применению в качестве стабилизаторов ботулинического токсина, вместо белка животного происхождения альбумина и желатина, комбинации полисорбата 20 и метионина и необязательно изолейцина, жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением исключает риск заражения организма патогенами или микроорганизмами сывороточного происхождения и может безопасно применяться.
Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть удобной для непосредственной инъекции пациенту. Далее, как и при температурах замораживания, с учетом стабильности при хранении ботулинического токсина при 25-37°С, жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения очень полезна для хранения ботулинического токсина в чрезвычайных условиях, таких как условия без поддержания низкой температуры, превосходя обычные жидкие фармацевтические композиции, содержащие детергенты либо аминокислоты.
Жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть легко приготовлена, поскольку использует детергент и аминокислоту(ы) без лиофилизации.
Наилучший способ осуществления изобретения
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается жидкая фармацевтическая композиция, улучшающая стабильность ботулинического токсина. В частности, жидкая фармацевтическая композиция включает ботулинический токсин, полисорбат 20 и метионин, и необязательно изолейцин.
Жидкая фармацевтическая композиция, включающая ботулинический токсин, полисорбат 20 и метионин, или альтернативно ботулинический токсин, полисорбат 20, метионин и изолейцин в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает улучшение стабильности ботулинического токсина.
С применением полисорбата 20, метионина и необязательно изолейцина, вместо белков животного происхождения, таких как альбумин или желатин, в качестве стабилизаторов для ботулинического токсина, жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения исключает возможный риск инфицирования реципиента патогенами или микроорганизмами сывороточного происхождения, и таким образом, она безопасна при введении в организм. Кроме того, применение стабилизаторов полисорбата 20, метионина и необязательно изолейцина в комбинации гарантирует более высокую стабильность ботулинического токсина при 25-37°С, чем их применение по отдельности.
Ботулинический токсин, компонент жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть выбран из серотипов А, В, С, D, Е, F и G. Термин ботулинический токсин является общим термином, охватывающим семейство токсинов, продуцируемых анаэробной бактерией Clostridium botulinum, и на сегодняшний день идентифицировано семь иммунологически различных серотипов нейротоксинов. Они были обозначены как А, В, С, D, Е, F и G, чтобы отличить один от другого по влиянию на целевых животных, и по степени и длительности паралича. Известно, что все серотипы ботулинического токсина действуют как нейротоксины, путем ингибирования нейротрансмиттера ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.
Ботулинический токсин из жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть в некомплексной форме или в форме комплекса с другим белком. Серотипы ботулинического токсина А, В, С, D, Е, F или G по отдельности, синтезируемые Clostridium botulinum, сами по себе имеют молекулярную массу примерно 150 кДа. При экспрессии в Clostridium botulinum ботулинический токсин образует различные комплексы с белками-гемагглютининами и с белками негемагглютининами, поддерживающими и защищающими его активность. Природные комплексы ботулинического токсина типа А имеют молекулярную массу примерно 900 кДа, 500 кДа или 300 кДа. Измеренная молекулярная масса составляет примерно 500 кДа для комплексов ботулинического токсина типа В и типа С, примерно 300 кДа или 500 кДа для комплексов типа D, и примерно 300 кДа для комплексов типа Е и типа F.
Концентрация ботулинического токсина в жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения, хотя и не строго ограничиваемая, предпочтительно находится в диапазоне от 50 до 5,000 единиц/мл, в зависимости от ее основного применения.
Метионин присутствует в количестве от 0,5 до 100 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина, и предпочтительно находится в диапазоне концентрации от 0,5 до 100 мМ, и более предпочтительно от 25 до 75 мМ в жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Одна единица (U) ботулинического токсина определяется как LD50 при интраперитонеальном введении самцам мышей линии Swiss Webster весом 18-20 грамм каждый. LD50 ботулинического токсина у мышей соответствует примерно 50 пикограммам.
Содержание метионина менее 0,5 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина не гарантирует стабилизации ботулинического токсина на необходимом уровне при долговременном хранении в условиях комнатной температуры. С другой стороны, когда метионин применяют в количестве, превышающем 100 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина, избыточное увеличение может не обеспечивать дополнительного эффекта стабилизации в дополнение к созданию экономического недостатка. В жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения метионин находится в подходящем диапазоне концентрации от 0,5 до 100 мМ, когда концентрация ботулинического токсина составляет 100 единиц/мл. Надлежащую концентрацию доводят до 25-75 мМ с учетом диапазона концентрации полисорбата 20. Когда концентрация метионина в жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения ниже 25 мМ, ее долговременный стабилизирующий эффект в отношении ботулинического токсина при комнатной температуре не достигает необходимого уровня, достигаемого при надлежащем диапазоне концентрации ботулинического токсина. С другой стороны, концентрация метионина, превышающая 75 мМ, не обеспечивает какого-либо дополнительного эффекта.
В жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения полисорбат 20 присутствует в количестве от 0,01 до 50 мг на 100 единиц ботулинического токсина, и предпочтительно в диапазоне концентрации от 0,01 до 50 мг/мл, и более предпочтительно от 0,1 до 2,5 мг/мл.
Полисорбаты являются классом эмульгаторов, используемых в некоторых фармацевтических средствах и при приготовлении продуктов питания. Они часто применяются в косметических средствах для растворения эфирных масел в продуктах на водной основе (масло-в-воде). Имеется много видов полисорбатов, классифицирующихся по номеру, относящемуся к общему числу оксиэтиленовых групп, таких как полисорбат 20, 40, 60 и 80. Жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения использует полисорбат 20 (коммерчески доступный под торговой маркой Твин 20) в качестве стабилизатора для ботулинического токсина.
Если жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит полисорбат 20 в количестве меньше 0,01 мг на 100 единиц ботулинического токсина, ее долговременный стабилизирующий эффект в отношении ботулинического токсина при комнатной температуре не достигает необходимого уровня, достигаемого при надлежащем диапазоне концентрации ботулинического токсина. С другой стороны, концентрация полисорбата 20, превышающая 50 мг/мл, не обеспечивает какого-либо дополнительного эффекта, в дополнение к созданию экономического недостатка. При концентрации 100 единиц/мл ботулинического токсина в жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения, полисорбат 20 присутствует в надлежащем количестве 0,01-50 мг/мл, и предпочтительно в количестве 0,1-2,5 мг/мл с учетом концентрации метионина. Когда концентрация полисорбата 20 в жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения ниже 0,1 мг/мл, ее долговременный стабилизирующий эффект в отношении ботулинического токсина при комнатной температуре не достигает необходимого уровня, достигаемого при целевой концентрации полисорбата 20. С другой стороны, концентрация полисорбата 20, превышающая 2,5 мг/мл, не обеспечивает какого-либо дополнительного эффекта.
В соответствии с настоящим изобретением жидкая фармацевтическая композиция имеет рН 5,5-7,0. Если рН жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения доведен до 5,5-7,0, ботулинический токсин стабильно сохраняется при комнатной температуре (в частности, при 40°С) в течение длительного периода времени.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Наилучшее понимание настоящего изобретения может быть достигнуто с помощью следующих примеров, которые приведены далее для иллюстрации, но не предназначены для истолкования как ограничивающие данное изобретение.
1. Экспериментальный способ
(1) Приготовление жидкой композиции ботулинического токсина.
Ботулинический токсин разбавляли до конечной концентрации 100 единиц/мл в стабилизирующем растворе.
(2) Анализ стабильности ботулинического токсина.
Когда приготовленную жидкую композицию ботулинического токсина хранили при определенной температуре, из нее отбирали образцы 1 мл с предварительно определенными интервалами. 1 мл взятого образца жидкой композиции разбавляли в 10 раз с применением 9 мл раствора для инъекций. Разбавленный образец вводили итраперитонеально пяти самкам мышей линии IRC (Институт исследования рака, США) (в дозе 0,3 мл на мышь, 3 единицы/мышь). При наблюдении мышей в течение 3 суток оценивали число погибших и процент смертности. Жидкую композицию ботулинического токсина оценивали на предмет сохранения активности ботулинического токсина, когда процент смертности составлял 50% или выше.
2. Выбор стабилизатора ботулинического токсина
Жидкие композиции ботулинического токсина, содержащие различные варианты стабилизаторов ботулинического токсина, приготовленные и анализированные на предмет стабильности ботулинического токсина на протяжении времени при хранении при 25°С и 37°С, приведены в таблицах 1 и 2, соответственно. В таблицах 1 и 2 HSA обозначает сывороточный альбумин человека, а ПЭГ8000 обозначает полиэтиленгликоль 8000.
При 25°С, как видно из таблицы 1, активность ботулинического токсина сохраняется в течение длительного периода времени в жидкой композиции, включающей L-метионин (20 мМ) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл), HSA (5 мг/мл) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл), L-изолейцин (50 мМ) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл), гидроксиэтил-крахмал (10 мг/мл) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл). Было установлено, что при 37°С жидкая композиция, включающая L-метионин (20 мМ) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл) или HSA (5 мг/мл) + полисорбат 20 (2 мг/мл) + ботулинический токсин (100 единиц/мл), сохраняет активность ботулинического токсина в течение длительного периода времени, как видно из таблицы 2.
Из этих результатов установлено, что комбинация метионина и полисорбата 20 действует как стабилизатор, заменяющий комбинацию HAS и полисорбата 20, или комбинацию гидроксиэтил-крахмала и полисорбата 20. Кроме того, комбинация изолейцина и полисорбата 20 является возможным стабилизатором для замены обычных стабилизаторов.
Таблица 1
№
эксп.		 Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Стабилизатор (конц.) Полисорбат 20 (мг/мл) Ботулинич. токсин (единиц/мл) 0 день 6 день 14 день 23 день 35 день
1 L-Мет.(20 мМ) 2,0 100 100 100 100 100 100
C.1 - 2,0 100 100 0 - - -
С.2 HAS (5 мг/мл) - 100 100 100 0 - -
С.3 HAS (5 мг/мл) 2,0 100 100 100 100 100 100
С.4 L-Арг (50 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
С.5 L-Иле (50 мМ) 2,0 100 100 80 100 60 80
С.6 L-Глу (50 мМ) 2,0 100 100 100 0 - -
С.7 Гис (10 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
С.8 Глу (8 мг/мл) 2,0 100 100 100 60 0 -
С.9 Глу (2 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.10 NaГлм (10 мМ) 2,0 100 100 100 0 - -
№ эксп. Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Стабилизатор (конц.) Полисорбат 20 (мг/мл) Ботулинич. токсин (единиц/мл) 0 день 6 день 14 день 23 день 35 день
C.11 Гидроксиэтил-крахмал (10 мг/мл) 2,0 100 100 100 80 80 60
С.12 Маннитол 2,0 100 100 0 - - -
С.13 Сорбитол (50 мг/мл) 2,0 100 100 60 0 - -
С.14 С8-Глюкоза (50мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.15 С-8-Трегалоза (50мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.16 Сахароза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.17 Лактоза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.18 ПЭГ8000 (100 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.19 Гиалуроновая кислота (10 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
Таблица 2
№ эксп. Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Стабилизатор (конц.) Полисорбат 20 (мг/мл) Ботулинич. токсин (единиц/мл) 0 день 6 день 14 день 23 день 35 день
1 L-Мет. (20 мМ) 2,0 100 100 100 100 100 100
C.1 - 2,0 100 100 0 - - -
C.2 HAS (5 мг/мл) - 100 100 100 0 - -
C.3 HAS (5 мг/мл) 2,0 100 100 100 80 100 100
C.4 L-Арг (50 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
C.5 L-Иле (50 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
C.6 L-Глу (50 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
C.7 Гис (10 мМ) 2,0 100 100 0 - - -
C.8 Глу (8 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
C.9 Глу (2 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
C.10 NaГлм (10 мм) 2,0 100 100 0 - - -
C.11 Гидроксиэтил-крахмал (10 мг/мл) 2,0 100 100 100 80 80 60
С.12 Маннитол 2,0 100 100 0 - - -
С.13 Сорбитол (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.14 С8-Глюкоза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.15 С-8-Трегалоза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.16 Сахароза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.17 Лактоза (50 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.18 ПЭГ8000 (100 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
С.19 Гиалуроновая кислота (10 мг/мл) 2,0 100 100 0 - - -
3. Стабильность ботулинического токсина при различных концентрациях метионина
Жидкие композиции ботулинического токсина, включающие различные концентрации метионина в комбинации с полисорбатом 20 в качестве стабилизаторов ботулинического токсина, анализировали на способность сохранять активность ботулинического токсина в условиях хранения при 37°С. Результаты экспериментов по стабильности ботулинического токсина в соответствии с изменениями концентрации метионина приведены в таблице 3 ниже.
Таблица 3
№ эксп. Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Мет. (мМ) Полисор. 20(мг/мл) Б.токсин (ед./мл) Сутки
4 10 18 24 29 44 56 70
2 0,5 2,0 100 100 100 100 100 100 100 60 0
3 1,0 2,0 100 100 100 100 100 100 100 100 100
4 20 2,0 100 100 100 100 100 100 100 100 0
5 50 2,0 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6 100 2,0 100 100 100 100 100 100 100 100 100
С.20 - 2,0 100 0 - - - - - - -
Как видно из таблицы 3, активность ботулинического токсина стабильно сохранялась в течение 56 суток при концентрации метионина 0,5-20 мМ и в течение 70 суток при концентрации метионина 50-100 мМ. Применение в композиции и метионина, и полисорбата 20 значительно повышало стабильность ботулинического токсина по сравнению с композицией, в которой применялся только полисорбат 20.
4. Стабильность ботулинического токсина при различных концентрациях полисорбата 20
Анализировали способность жидких композиций ботулинического токсина, включающих метионин в комбинации с различными концентрациями полисорбата 20 в качестве стабилизаторов ботулинического токсина, поддерживать активность ботулинического токсина в условиях хранения при 37°С. Экспериментальные результаты стабильности ботулинического токсина в соответствии с изменениями концентрации полисорбата приведены в таблице 4 ниже.
Таблица 4
№ эксп. Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Мет. (мМ) Полисор. 20(мг/мл) Б. токсин (ед./мл) Сутки
30 60 90 120 167 202
7 20 0,01 100 100 100 100 100 80 0
8 20 0,5 1000 100 80 100 100 80 100
9 20 2,0 100 100 100 80 100 80 100
10 20 10 100 100 100 80 100 40 0
11 20 50 100 100 0 - - - -
С.21 1 - 100 0 - - - - -
С.22 5 - 100 0 - - - - -
С.23 10 - 100 0 - - - - -
С.24 20 - 100 0 - - - - -
Как видно из таблицы 4, активность ботулинического токсина стабильно сохранялась в течение 202 суток при концентрациях полисорбата 20 0,5-2,0 мг/мл, в течение 167 суток при концентрации полисорбата 20 0,01 мг/мл, и в течение 120 суток при концентрации полисорбата 20 10 мг/мл. В композиции с применением как метионина, так и полисорбата 20, стабильность ботулинического токсина существенно повышалась по сравнению с композицией, содержащей только метионин.
5. Стабильность ботулинического токсина при различных концентрациях метионина и полисорбата 20
Анализировали способность жидких композиций ботулинического токсина, включающих различные концентрации комбинаций метионина и полисорбата 20 в качестве стабилизаторов ботулинического токсина, поддерживать активность ботулинического токсина в условиях хранения при 37°С. Экспериментальные результаты (процент смертности, %) стабильности ботулинического токсина после хранения в течение 30 и 60 суток при различных концентрациях метионина и полисорбата 20 (пример 12) приведены в таблицах 5 и 6, соответственно. В жидких композициях ботулинического токсина, используемых в экспериментах, концентрация ботулинического токсина составила 100 единиц/мл.
Статистический анализ данных таблиц 5 и 6 позволил предположить, что комбинация 25-75 мМ метионина и 0,1-2,5 мг/мл полисорбата 20 стабилизирует ботулинический токсин с наибольшей эффективностью.
Таблица 5
Концентрация полисорбата 20/метионина Метионин (мМ)
1 5 10 25 50 75 100
Полисорбат 20 (мг/мл) 0,1 100 100 80 100 100 100 100
0,5 100 100 80 100 100 100 100
2,5 100 100 100 100 100 100 100
10 100 100 100 100 100 100 100
25 100 100 100 100 100 100 100
50 80 100 100 80 80 100 100
Таблица 6
Концентрация полисорбата 20/метионина Метионин (мМ)
1 5 10 25 50 75 100
Полисорбат 20 (мг/мл) 0,1 100 100 80 100 100 80 100
0,5 100 100 80 100 100 100 100
2,5 100 100 100 80 100 100 100
10 0 40 0 100 100 100 40
25 0 80 80 100 - 100 60
50 0 0 0 0 80 - 0
6. Стабильность ботулинического токсина в жидких композициях ботулинического токсина с различными рН
Готовили различные жидкие композиции ботулинического токсина (пример 13) с рН 5,5-7,0, в которых метионин и полисорбат 20 объединяли в соответствующих диапазонах концентрации, оптимальных для стабилизации ботулинического токсина, и анализировали их способность поддерживать активность ботулинического токсина в условиях хранения при 40°С. В жидких композициях ботулинического токсина регулировали рН с помощью HCl и NaOH. Концентрация ботулинического токсина в каждой композиции составила 100 единиц/мл. Результаты стабильности ботулинического токсина в соответствии с рН жидкой композиции приведены в таблице 7 ниже,
Как видно из таблицы 7, активность ботулинического токсина стабильно сохранялась в течение 90 суток в жидких композициях ботулинического токсина, содержащих 25-75 мМ метионина в комбинации с 0,25-0,75 мг/мл полисорбата 20 с рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 в условиях хранения при 40°С.
Таблица 7
Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Метионин (мМ) Полисорбат 20 (мг/мл) рН Сутки
7 15 30 60 90
25 0,25 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
0,5 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
0,75 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
50 0,25 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
0,5 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
0,75 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
75 0,25 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Метионин (мМ) Полисорбат 20 (мг/мл) рН Сутки
7 15 30 60 90
0,5 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
0,75 5,5 100 100 100 100 100
6,0 100 100 100 100 100
6,5 100 100 100 100 100
7,0 100 100 100 100 100
7. Стабильность ботулинического токсина в жидких фармацевтических композициях, содержащих комбинацию метионина, изолейцина и полисорбата
Как описано выше, комбинация изолейцина и полисорбата 20, также как и комбинация метионина и полисорбата 20 является возможным кандидатом для стабилизации ботулинического токсина. На основании этого результата анализировали комбинацию метионина, изолейцина и полисорбата 20 на способность к стабилизации ботулинического токсина в условиях хранения при 37°С. В жидкой композиции ботулинический токсин имел концентрацию 100 единиц/мл.
Таблица 8
Эксп. № Композиция ботулинического токсина Процент смертности (%)
Метионин (мМ) Изолейцин (мг/мл) Полисорбат 20(мг/мл) Сутки
30 60 90 120 167 202
14 20 10 0,5 100 100 80 100 100 100
15 20 10 2,0 100 80 80 100 100 0
16 20 10 10 100 100 100 100 100 100
С.25 - 10 - 80 0 - - - -
С.26 20 10 - 0 - - - - -
С.27 - 10 0,5 0 - - - - -
С.28 - 1 2,0 0 - - - - -
С.29 - 10 2,0 0 - - - - -
С.30 - 30 2,0 0 - - - - -
С.31 - 50 2,0 0 - - - - -
С.32 - 10 2,0 0 - - - - -
С.33 - 10 10 0 - - - - -
Как видно из таблицы 8, активность ботулинического токсина сохранялась в течение долгого периода времени (примерно 200 суток) в условиях хранения при 37°С при комбинации метионина, изолейцина и полисорбата 20, но почти полностью исчезала до истечения 30 суток в жидких композициях, содержащих один изолейцин или в комбинации с метионином или полисорбатом 20.
Промышленная применимость
Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина по настоящему изобретению обеспечивает улучшенную стабильность ботулинического токсина. Она может быть использована для лечения дистонии, спастичности мышц, неврологических заболеваний (мигрени, люмбаго, заболевания шейного отдела позвоночника и т.д.), а также в косметических целях для лечения гипергидроза и уменьшения морщин. Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина настоящего изобретения может непосредственно применяться в виде инъекции и обеспечивает активность ботулинического токсина в течение длительного периода времени даже при 25-37°С, также как и при температуре замораживания, что выгодно при транспортировке и реализации.

Claims (8)

1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина, содержащая ботулинический токсин, полисорбат 20 и метионин, где метионин присутствует в количестве от 25 до 75 мМ, а полисорбат 20 присутствует в количестве от 0,1 до 2,5 мг/мл.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой метионин присутствует в количестве от 0,5 до 100 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в котором полисорбат 20 присутствует в количестве от 0,01 до 50 мкмоль на 100 единиц ботулинического токсина.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой ботулинический токсин выбран из группы, состоящей из серотипов ботулинического токсина А, В, С, D, Е, F и G.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой ботулинический токсин является некомплексной формой или находится в комплексе с белком.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,0.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая изолейцин.
8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой ботулинический токсин находится в диапазоне концентрации от 50 до 5,000 единиц/мл.
RU2009148286/15A 2007-07-10 2008-05-28 Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина RU2440825C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2007-0069363 2007-07-10
KR20070069363 2007-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009148286A RU2009148286A (ru) 2011-06-27
RU2440825C2 true RU2440825C2 (ru) 2012-01-27

Family

ID=40228747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009148286/15A RU2440825C2 (ru) 2007-07-10 2008-05-28 Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8617568B2 (ru)
EP (1) EP2170400B1 (ru)
JP (1) JP5259710B2 (ru)
KR (1) KR101087017B1 (ru)
CN (1) CN101687046B (ru)
BR (1) BRPI0813948B8 (ru)
CA (1) CA2690773C (ru)
ES (1) ES2391798T3 (ru)
RU (1) RU2440825C2 (ru)
WO (1) WO2009008595A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2640922C1 (ru) * 2011-03-31 2018-01-12 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
RU2748653C2 (ru) * 2016-08-26 2021-05-28 Хугел Инк.(Kr/Kr) Жидкая композиция, содержащая ботулотоксин и стабилизирующий агент, и способ её получения
RU2812790C2 (ru) * 2018-11-30 2024-02-02 Хуонс Байофарма Ко., Лтд. Жидкая композиция, стабилизирующая ботулинический токсин

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) * 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
CA2690773C (en) * 2007-07-10 2013-09-17 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
WO2013009761A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 The Foundry, Llc Methods and apparatus for delivering a therapeutic agent to nasopharyngeal mucosa targets
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
KR102328155B1 (ko) * 2009-06-25 2021-11-17 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알부민­불포함 보툴리눔 독소 제제
CA2814054A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
US20160074515A1 (en) 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
TWI669129B (zh) * 2014-12-23 2019-08-21 德商梅茲製藥有限兩合公司 預填充式玻璃容器及其套組與使用
CN107206175B (zh) 2015-02-03 2021-06-01 莫茨制药有限及两合公司 肉毒杆菌毒素预填充式容器
WO2017188618A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Korea Prime Pharm Co., Ltd. A novel composition comprising botulinum toxin
KR102423739B1 (ko) 2016-05-27 2022-07-21 입센 바이오팜 리미티드 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형
WO2018038585A1 (ko) * 2016-08-26 2018-03-01 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
JP7217700B2 (ja) † 2016-09-13 2023-02-03 アラーガン、インコーポレイテッド 安定化非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
KR101744900B1 (ko) * 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
WO2018236873A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 President And Fellows Of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTION
CN107540732B (zh) * 2017-08-31 2020-07-14 青海省畜牧兽医科学院 一种d型肉毒毒素的仿生矿化加工方法及应用
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2020111852A1 (ko) * 2018-11-30 2020-06-04 주식회사 휴온스글로벌 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2021206360A1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-14 (주)메디톡스 토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형
KR102324855B1 (ko) * 2020-05-20 2021-11-11 오스템임플란트 주식회사 보툴리눔 독소를 포함하는 약제학적 액상 조성물
CN116133686A (zh) 2020-07-23 2023-05-16 玫帝托克斯股份有限公司 癌症治疗剂
KR102414997B1 (ko) 2020-09-29 2022-06-29 주식회사 엘지생활건강 안정성이 개선된 재조합 보툴리눔 독소 경쇄 단백질 조성물
KR20220046507A (ko) 2020-10-07 2022-04-14 주식회사 프로톡스 보툴리눔 독소의 진공 건조 방법
KR20230001254A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 (주)메디톡스 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법
KR20230001260A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 (주)메디톡스 재조합 보툴리눔 독소 타입 a 경쇄, 재조합 보툴리눔 독소 및 이의 조성물, 용도 및 방법
WO2023085849A1 (ko) * 2021-11-15 2023-05-19 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 조성물
CN116440281A (zh) * 2022-01-07 2023-07-18 重庆誉颜制药有限公司 一种肉毒毒素蛋白组合物
KR20240060314A (ko) * 2022-10-28 2024-05-08 주식회사 파마리서치바이오 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 제제

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US656730A (en) * 1899-08-25 1900-08-28 Farbenfabriken Of Elberfeld Company Blue chrysazin dye and process of making same.
IL107887A (en) * 1992-12-08 2003-07-06 Ambi Inc Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions
US5358708A (en) * 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
GB9418092D0 (en) * 1994-09-08 1994-10-26 Red Cross Found Cent Lab Blood Organic compounds
US5756468A (en) * 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5656730A (en) * 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
CA2360504A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Scott Huffer Decorative sheet material with chlorinated polyolefin adhesive layer
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
PT1253932E (pt) 2000-02-08 2005-07-29 Allergan Inc Composicoes farmaceuticas de toxina botulinica
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
EP1930024A3 (en) 2000-09-01 2008-08-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha G-CSF solution formulations having long-term stability
US7140371B2 (en) * 2002-03-14 2006-11-28 Allergan, Inc. Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins
JP2006502116A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 メダレックス， インク． タンパク質の酸化分解を防ぐ方法及び組成物
US6803046B2 (en) 2002-08-16 2004-10-12 Bracco International B.V. Sincalide formulations
US20060002862A1 (en) * 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
JP5503837B2 (ja) * 2003-03-26 2014-05-28 ポール，サッドヒル 非共有結合により誘導される求核性タンパク質へのリガンドの共有結合
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB2416122A (en) * 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
CA2799413A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
DE102004043009A1 (de) * 2004-09-06 2006-03-23 Toxogen Gmbh Transportprotein zum Einbringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen
US7399607B2 (en) * 2004-09-22 2008-07-15 Allergan, Inc. Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity
BRPI0508299A (pt) * 2005-03-03 2007-07-31 Allergan Inc sistema livre de produto animal e processo para purificação de uma toxina botulina
DE102005019302A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-16 Toxogen Gmbh Carrier zum Targeting von Nervenzellen
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
KR101105871B1 (ko) * 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) * 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
CN103271083B (zh) * 2005-10-07 2017-08-11 阿拉巴马大学 多功能离子液体组合物
US20090324647A1 (en) * 2005-10-11 2009-12-31 Borodic Gary E Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use
US9486408B2 (en) * 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
TR201901443T4 (tr) * 2005-12-01 2019-02-21 Univ Massachusetts Lowell Botulinum nanoemülsiyonları.
WO2007070861A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Binary, Llc Binary compositions and methods for sterilization
US20090053290A1 (en) * 2006-03-08 2009-02-26 Sand Bruce J Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
EP2494958A1 (en) * 2006-12-01 2012-09-05 Anterios, Inc. Amphiphilic Entity Nanoparticles
GB0700523D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
JP2009008595A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Kenwood Corp ナビゲーション装置、ナビゲーション方法、および、ナビゲーションプログラム
CA2690773C (en) * 2007-07-10 2013-09-17 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
US8883146B2 (en) * 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
SG10201604258YA (en) * 2007-11-30 2016-07-28 Abbvie Biotechnology Ltd Anti-tnf antibody formulations
KR20090120222A (ko) * 2008-05-19 2009-11-24 (주)메디톡스 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법
US9155772B2 (en) * 2008-12-08 2015-10-13 Philip Morris Usa Inc. Soft, chewable and orally dissolvable and/or disintegrable products
KR101135449B1 (ko) * 2009-03-10 2012-04-13 한국과학기술연구원 헤파라나제 활성 측정용 이온 복합체 나노 입자 및 그 제조방법
KR101736775B1 (ko) * 2009-06-30 2017-05-18 (주)아모레퍼시픽 복분자 추출물을 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
ES2810098T3 (es) * 2011-03-31 2021-03-08 Medy Tox Inc Preparación liofilizada de toxina botulínica
KR101135486B1 (ko) * 2011-05-25 2012-04-13 함종욱 보툴리눔 에이형 독소의 액상제품
WO2014066916A2 (en) * 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for safe treatment of rhinitis
AU2014329606B2 (en) * 2013-10-01 2020-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for the identification, assessment, prevention, and treatment of neurological disorders and diseases using Fndc5
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
EP3504226A1 (en) * 2016-08-24 2019-07-03 President and Fellows of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
KR102463881B1 (ko) * 2016-10-04 2022-11-07 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2640922C1 (ru) * 2011-03-31 2018-01-12 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
RU2748653C2 (ru) * 2016-08-26 2021-05-28 Хугел Инк.(Kr/Kr) Жидкая композиция, содержащая ботулотоксин и стабилизирующий агент, и способ её получения
RU2812790C2 (ru) * 2018-11-30 2024-02-02 Хуонс Байофарма Ко., Лтд. Жидкая композиция, стабилизирующая ботулинический токсин

Also Published As

Publication number Publication date
US10293034B2 (en) 2019-05-21
KR101087017B1 (ko) 2011-12-09
EP2170400A1 (en) 2010-04-07
US9220780B2 (en) 2015-12-29
BRPI0813948B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0813948B1 (pt) 2019-08-06
RU2009148286A (ru) 2011-06-27
CA2690773A1 (en) 2009-01-15
US20210379165A1 (en) 2021-12-09
CA2690773C (en) 2013-09-17
KR20090005963A (ko) 2009-01-14
EP2170400B1 (en) 2012-07-25
ES2391798T3 (es) 2012-11-30
WO2009008595A1 (en) 2009-01-15
US20140161783A1 (en) 2014-06-12
CN101687046A (zh) 2010-03-31
US20160206710A1 (en) 2016-07-21
US20190298813A1 (en) 2019-10-03
EP2170400A4 (en) 2010-09-08
US20100291136A1 (en) 2010-11-18
JP5259710B2 (ja) 2013-08-07
US8617568B2 (en) 2013-12-31
JP2010532784A (ja) 2010-10-14
CN101687046B (zh) 2012-12-26
BRPI0813948A2 (pt) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440825C2 (ru) Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина
JP7439187B2 (ja) 新しいボツリヌス毒素製剤の長期持続作用
JP6235176B2 (ja) 非タンパク質安定化クロストリジウム毒素医薬組成物
KR100852824B1 (ko) 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물
RU2574011C2 (ru) Лиофилизированный препарат ботулотоксина