KR102324855B1 - 보툴리눔 독소를 포함하는 약제학적 액상 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin), 항산화제 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 액상 조성물은 역가 감소 없이 저온에서 장기간 보관 및 유통이 가능하도록 하여 안정성이 모두 확보될 수 있도록 하였다.

Description

보툴리눔 독소를 포함하는 약제학적 액상 조성물{PHARMACEUTICAL LIQUID COMPOSITION COMPRISING BOTULINUM TOXIN}
본 발명은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin), 항산화제 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 액상 조성물은 역가 감소 없이 저온에서 장기간 보관 및 유통이 가능하도록 하여 안정성이 모두 확보될 수 있도록 하였다.
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin)는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)이라는 박테리아가 만들어내는 단백질의 일종으로 시냅스전 신경말단에 비가역적으로 부착하여 신경접합부에 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근육의 수축을 차단하여 이차적으로 근육의 이완효과를 나타내는 작용을 한다. 이에, 최근 사시, 특발성, 안검경련 및 반측안면 경련 뿐만 아니라, 사경, 경련성 발성 장애 및 근긴장을 포함하는 어떤 불수의근 운동 장애를 치료하는데 있어서 치료학적으로 사용되고 있다. 또한 이 독소는 안면 상의 주름살을 비외과적으로 감소시키는 것과 같은 다양한 미용학적 분야와, 다한증을 치료하는데 있어 이용되고 있다.
한편, 사용자 편의성 측면에서 재수화(reconstitution) 과정을 거칠 필요 없이 바로 사용할 수 있는 형태의 보툴리눔 독소를 유효성분으로 포함하는 액상 조성물의 형태가 선호되지만, 보툴리눔 독소는 액상 형태에서 안정성이 크게 떨어지는 단점이 있어, 종래의 상업용 보툴리눔 독소 제제는 단백질의 안정성을 높이기 위하여 동결건조되거나 진공-건조된 건조 분말 형태로 제조되고 있다.
하지만, 동결건조 등의 방법으로 제조된 건조 분말 제형의 경우, 사용시 재수화 과정을 거쳐야 하므로 사용상의 불편함이 있을 뿐 아니라, 재수화 과정에서 희석 과정의 오류 등으로 인해 투여되는 보툴리눔 독소량의 편차, 특히 활성 측면에서의 편차 등이 발생하는 문제가 발생할 가능성이 높고, 사람의 혈청에서 추출한 단백질인 알부민이나 소에서 추출한 단백질인 젤라틴을 포함하고 있으므로 에이즈, 광우병 등 바이러스 교차 감염의 가능성을 완전히 배제할 수 없으며, 더욱이 단백질의 함량이 증가할수록 항체 형성이나 알레르기 반응의 발생 가능성이 높아져 임상에서 환자에게 사용할 때 안정성을 100 % 장담할 수 없다는 문제점이 있다.
이에 따라, 사용자의 편의성, 오류 최소화 및 안정성이 보장되는 보툴리눔 독소를 포함하는 액상 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
한국공개특허 제10-2018-0023871호
본 발명의 목적은 보툴리눔 독소; 및 니코틴아미드(Nicotinamide), 글라이신, 히스티딘, 숙신산, 수크로즈 및 리신으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 약제학적 액상 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 액상 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 보툴리눔 독소; 및 니코틴아미드(Nicotinamide), 글라이신(Glycine), 히스티딘(Histidine), 숙신산(Succinic acid), 수크로즈(Sucrose) 및 리신 Lysine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 약제학적 액상 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 “보툴리눔 독소(Botulinum Toxin)”란 그람 양성균인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성되는 신경독소이다. 보툴리눔 독소는 신경근 접합부(neuromuscular junction)를 통한 아세틸콜린의 시냅스 전달 또는 방출을 막아서 근육의 마비를 가져오도록 작용하며, 또한 다른 방식으로도 작용한다. 상기와 같은 작용은 정상적으로 근육 경련 또는 수축을 유발하는 신호들을 본질적으로 차단하여, 마비를 초래할 수 있다. 상기 보툴리눔 독소는 세균 또는 재조합에 의해 생성되는 모든 혈청형(serotype) 및 이의 유도체 또는 융합 단백질을 포함한다.
본 발명에서, “보툴리눔 독소 유도체”는 보툴리눔 독소 활성을 갖는 천연 보툴리눔 독소 또는 재조합 원형 보툴리눔 독소의 일부 또는 일부 사슬 상에 하나 이상의 화학적 또는 기능적 변형을 포함하는 유도체일 수 있다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 유도체는 결실, 변형 또는 치환된 하나 이상의 아미노산을 갖는 변형된 독소일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소는 혈청학적으로 관련되어 있으며(serologically related), 7가지 신경 독소로 분류된다. 이들 중에서, 7종, 즉, 보툴리눔 신경 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G는 마비를 유발할 수 있다. 이들 각각은 혈청형-특이적(type-specific) 항체들에 의한 중화(neutralization)에 의해 구별된다. 상기 혈청형에 따라 작용하는 동물 종 및 야기하는 마비 정도 및 지속시간이 상이하다. 예컨대, 랫드(rat)에서 발생하는 마비율을 측정한 결과, 보툴리눔 독소 A형은 보툴리눔 독소 B형에 비하여 500배 강력한 것으로 나타난다.
구체적으로, 상기 조성물은 보툴리눔 독소; 히스티딘; 및 리신 또는 숙신산을 포함하는 것일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형일 수 있다.
본 발명에서 “보툴리눔 독소 A형”은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 상업적으로 입수 가능한 보툴리눔 독소 A형의 LD50은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛). 몰(M)을 기준으로 할 때, 보룰리눔 독소 A형은 디프테리아보다 18억배, 시안화 나트륨보다 6억배, 코브라 독보다 3천만배, 그리고 콜레라보다 1천 2백만배 더 치명적인 것으로 알려져 있다. 이때, 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은 체중이 각각 18 - 20 g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mic)에 복강내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다.
본 발명의 약제학적 액상 조성물은, 활성 작용제를 위한 담체로서 편리하고 정확한 투여를 용이하게 하고, 강력한 활성 성분을 함유하는 제제의 부피를 늘리거나, 활성 물질의 취급을 최적화하기 위하여 제조 과정에 부형체를 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 가용증진제, 안정화제, 응집/침전 방지제, 흡착방지제, 완충제, 보존제, 삼투압조절제, 담체, 등장화제, 계면활성제 등을 포함한다. 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 액상 조성물은 항산화제 및 안정화제를 포함하며, 예컨대 니코틴아미드, 니코틴산, 구연산염, 숙신산, α-토코페롤, β-카로틴, N-아세틸시스테인, 글라이신, 히스티딘, 트레할로스, 글루타민, 시스테인, 글루타티온, 솔비톨, 수크로즈, 만니톨, 리신 등이 있다.
상기 항산화제는 신체 내 자유 라디칼에 의해 유발된 세포 손상을 예방하거나 지연시킬 수 있는 물질로서, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 알파리포산, DMAE, AHA, 이데베논, 코엔자임Q10 등의 성분들이 노화 억제, 콜라겐 합성 증진 등에 의한 주름 개선 등의 용도의 항산화제로서 종종 활용되고 있다.
상기 항산화제는 히스티딘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로 L-히스티딘일 수 있다.
본 발명에서 “히스티딘(Histidine)”은 단백질 구성 아미노산 중의 하나로서, 유아기 아이들에게 필수 아미노산 중 하나이다. 잔기 약호 “His”또는 “H”로 표시되며, 분자식은 C6H9N3O-이다. 상기 히스티딘은 체내에서 지방분해를 촉진하고, 자외선으로부터 피부손상을 막아주는 역할을 하는가 하면, 백혈구, 적혈구 생성을 촉진하여 스트레스나 만성관절염을 완화시키는 기능을 한다. 특히, 히스티딘은 카르노신, 히스타민과 같은 생체 관련 물질의 전구체로서, 근육과 신경조직에 강한 항산화작용에 역할을 한다.
상기 “안정화제(stabilizer)”는 활성성분의 안정성을 증가시키고, 활성성분이 임의로 변화되어 산화되거나, 결정화되거나 유연물질로 변성되는 것을 방지하기 위하여 첨가되는 임의의 첨가제를 의미한다. 안정화제의 안정화 효능에 대한 평가는 온도를 한정하지 않고 수행될 수 있으나, 통상적으로 고온에서보다 저온에서 안정화 효과가 장기적으로 유지되는 것으로 이해된다.
구체적으로, 상기 안정화제는 리신 또는 숙신산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “리신(Lysine)”은 염기성 아미노산의 일종으로 잔기 약호 “Lys”또는 “K”로 표시되며, 분자식은 H2N(CH2)4CH(NH2)COOH으로 표시된다. 상기 리신은 보툴리눔 독소를 포함하는 클로스트리디움계 신경독 단백질의 생물학적 활성을 보존 또는 유지하기 위하여 첨가되는 것이다. 구체적으로 상기 리신은 L-리신일 수 있다.
본 발명에서 “숙신산(Succinic acid)”은 (CH2)2(CO2H)2인 다이카복실산으로, 흰색의 강한 신맛이 나는 냄새가 없는 고체이다. 의약품의 부형제로서 산도를 조절하거나 반대이온으로 활용된다.
본 발명에서는 보툴리눔 독소와 부형제로서 히스티딘 및 리신, 또는 히스티딘 및 숙신산의 멀티조합의 부형제를 포함할 경우, 액상 제형의 조성물로서 알부민이나 젤라틴 같은 단백질의 사용 없이도 보툴리눔 독소의 역가가 감소되지 않으면서도 장기간 보존 안정성이 확보될 수 있음을 확인하였다. 이는 종래 동결건조 제형과 비교하여 제형 안정성, 제조 비용 측면에서 모두 우수한 액상 제형의 조성물을 개발한 것이다.
구체적으로, 상기 히스티딘은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 히스티딘은 5 mM 이상 25 mM 일 수 있다. 가장 구체적으로 5 mM 이상 10 mM 이하일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 리신은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 리신은 10 mM 이상 25 mM 이하일 수 있다. 가장 구체적으로 상기 리신은 20 mM 이상 25 mM 이하일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 숙신산은 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.05 이상 0.1 중량% 이하로 포함한다. 보다 구체적으로 상기 숙신산은 0.05 이상 0.1 중량% 이하일 수 있다. 가장 구체적으로 상기 숙신산은 0.75 이상 0.1 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 본 발명의 보툴리눔 A형 독소를 포함하는 액상 조성물의 역가를 1차적으로 평가한 결과, 부형제로서 히스티딘, 숙신산, 리신 등 7가지의 부형제가 37℃의 보관조건에서 5 주가 지나도 보툴리눔 독소 활성 유지가 지속되는 바, 상기 히스티딘, 숙신산 및 리신이 보툴리눔 독소의 효과를 장기간 지속시킬 수 있는 부형제임을 확인하였다(표 1).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 부형제의 멀티 조합을 통해 보툴리눔 독소의 활성을 평가한 결과, 히스티딘 및 리신, 또는 히스티딘 및 숙신산의 조합의 부형제를 포함한 액상 조성물이 보툴리눔 독소의 역가 감소없이 활성 유지기간을 현저히 증가시킴을 확인하였다(도 1).
상기와 같은 결과는 보툴리눔 독소를 히스티딘 및 리신, 또는 히스티딘 및 숙신산을 함께 혼합하여 제조함으로써, 액상 제형임에도 안전성, 안정성이 보장되며, 나아가 별도의 재수화 과정 없이 약제학적으로 활용할 수 있음을 시사한다.
또한 구체적으로, 상기 액상 조성물은 비이온성 계면활성제 및 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 비이온성 계면활성제는 분산, 침투, 유화 등에 우수한 효과를 가진다. 약한 친수기여서 피부 자극이 적고 유화력이 우수해 의약품의 부형제 뿐 아니라 화장료 성분으로도 활용된다. 예컨대, 비이온 계면활성제 성분으로는 폴리에틸렌글라이콜, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 지방알코올, 데실글로코사이드, 라우릴글로코사이드, 옥틸글로코사이드, 폴리소르베이트, 코카마이드, MEA, 코카마이드DEA 등이 있다.
구체적으로, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 및 100으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로 폴리소르베이트 80일 수 있다.
또한 구체적으로, 비이온성 계면활성제는 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.01 이상 0.1 %(v/v) 이하로 포함될 수 있다.
상기 등장화제는 용액의 삼투압 조절을 위하여 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 수크로즈, 염화칼륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로 염화나트륨일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 등장화제는 보툴리눔 독소 100 유닛당 100 mM 이상 200 mM 이하로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 액상 조성물은 폴리소르베이트 및 염화나트륨을 포함함으로써 보툴리눔 독소를 안정화시킬 수 있으나, 이와 동시에 보툴리눔 독소의 활성이 목적하는 수치 이상으로 높게 나타날 수 있는 문제점이 있다. 이에 따라, 보툴리눔 독소 100 유닛당 안정화제 폴리소르베이트의 경우 0.1 %(v/v) 이하, 염화나트륨의 경우 200 mM 이하로 적용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 액상 조성물은 활동 항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근육 장애의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 또한, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 부비동 두통, 경추성 두통, 발한 장애, 겨드랑이 다한증, 손 다한증, 발 다한증, 프레이 증후군, 과운동성 피부 주름(hyperkinetic skin line), 안면 주름, 미간 주름, 눈가 주름, 입가 주름, 코입술 주름, 피부 장애, 이완불능증, 사시, 만성 치열, 안검경련, 근골격 통증, 섬유근통, 췌장염, 빈맥, 전립선 비대, 전립선염, 요폐, 요실금, 과민성 방광, 반측안면 경련, 떨림, 근경련, 위장관 장애, 당뇨병, 타액과다증, 배뇨근-조임근 협동장애, 뇌졸중 후 강직, 상처 회복, 소아 뇌성마비, 평활근 경련, 재협착, 국소 근긴장이상, 간질, 경부 근긴장이상증, 갑상선 장애, 고칼슘혈증, 강박 장애, 관절염 통증, 레이노 증후군, 튼살, 복막 유착, 혈관경련, 콧물, 근육 경축, 후두 근긴장이상, 필기 경련 및 수근관 증후군 등의 질환 치료 및 미용 목적 등으로 다양하게 사용될 수 있다.
상기 액상 조성물은 보툴리눔 독소의 투여를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물의 피부, 상피, 피내 (ID, intradermal), 피하 (SC, subcutaneous), 근육 (IM, intramuscular)로 적용될 제품의 형태로 존재하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “필요로 하는”은 약학적 또는 건강상 필요, 예를 들면 상기 질환 치료, 및 미용적 또는 주관적 필요성, 예를 들면, 안면 조직의 외형을 변형시키거나 또는 개선할 필요성을 모두 포함하도록 의도된다.
본 발명의 액상 조성물이 피부 또는 기타 조직으로의 적용을 위해 보툴리눔 독소, 히스티딘, 리신 및/또는 숙신산, 폴리소르베이트 및 염화나트륨 외에 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합시킬 수 있다. 예컨대, 항균제, 보습제, 수화제, 투과제, 보존제, 유화제, 천연 또는 합성 오일, 용매, 겔화제, 연화제, 방향제, 충진제, 증점제, 왁스, 탈취제, 염료, 착색제, 점도 조절제 및 물을 포함할 수 있으며 선택적으로 마취제, 항-소양증제, 식물 추출물, 컨디셔닝제, 흑화제 또는 미백제, 글리터, 습윤제, 운모, 미네랄, 폴리페놀, 실리톤 또는 그의 유도체, 차광제, 비타민 및 약용식물을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 액상 조성물은 즉시 사용가능한(ready-to-use, RTU) 형태의 주사제일 수 있다. 상기 주사제는 만니톨, 에르스리톨, 소르비톨, 이소말트, 트레할로스, 말티톨, 자일리톨 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 당 업계에서 일반적으로 공지된 것이라면 제한 없이 이용 가능하다.
상기 액상 조성물은 멸균 가능하고, 멸균 기술의 비-제한적인 예는 세균-억제 필터를 통한 여과, 터미날 멸균화, 멸균 제제의 합체, 방사선 조사, 멸균 가스 조사, 가열, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 약제학적 액상 조성물을 치료 또는 미용적으로 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경근육 장애, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 부비동 두통, 경추성 두통, 발한 장애, 겨드랑이 다한증, 손 다한증, 발 다한증, 프레이 증후군, 과운동성 피부 주름(hyperkinetic skin line), 안면 주름, 미간 주름, 눈가 주름, 입가 주름, 코입술 주름, 피부 장애, 이완불능증, 사시, 만성 치열, 안검경련, 근골격 통증, 섬유근통, 췌장염, 빈맥, 전립선 비대, 전립선염, 요폐, 요실금, 과민성 방광, 반측안면 경련, 떨림, 근경련, 위장관 장애, 당뇨병, 타액과다증, 배뇨근-조임근 협동장애, 뇌졸중 후 강직, 상처 회복, 소아 뇌성마비, 평활근 경련, 재협착, 국소 근긴장이상, 간질, 경부 근긴장이상증, 갑상선 장애, 고칼슘혈증, 강박 장애, 관절염 통증, 레이노 증후군, 튼살, 복막 유착, 혈관경련, 콧물, 근육 경축, 후두 근긴장이상, 필기 경련 및 수근관 증후군 중 어느 하나 이상의 질환 치료 방법에 관한 것이다.
상기 “보툴리눔 독소”, “히스티딘”, “리신” 등은 전술한 바와 동일하다.
상기 약제학적 액상 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 용어 "개체"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환 증상이 호전될 수 있는 동물 또는 인간을 포함한다. 본 발명에 따른 치료용 조성물을 개체에게 투여함으로써, 신경근육 장애 등을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 보툴리눔 독소; 히스티딘; 및 리신 또는 숙신산을 첨가하는 단계를 포함하는, 약제학적 액상 조성물 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 액상 조성물은 비이온성 계면활성제; 및 등장화제를 추가로 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 및 100으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 수크로즈, 염화칼륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 히스티딘은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 히스티딘은 5 mM 이상 25 mM 일 수 있다. 가장 구체적으로 5 mM 이상 10 mM 이하일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 리신은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 리신은 10 mM 이상 25 mM 이하일 수 있다. 가장 구체적으로 상기 리신은 20 mM 이상 25 mM 이하일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 숙신산은 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.05 이상 0.1 중량% 이하로 포함한다. 보다 구체적으로 상기 숙신산은 0.05 이상 0.1 중량% 이하일 수 있다. 가장 구체적으로 상기 숙신산은 0.75 이상 0.1 중량% 이하일 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 상기 방법으로 제조된 액상 조성물의 역가 및 안정성을 마우스에 투여하여 확인한 결과, 장기간 보툴리눔 독소의 활성이 유지되는 것을 확인하였다(표 1 및 도 1).
본 발명의 약제학적 액상 조성물은 보툴리눔 독소에 히스티딘; 및 리신 또는 숙신산을 부형제로 첨가함으로써 보툴리눔 독소의 역가가 감소되지 않고 장기간 보존할 수 있다. 나아가 재수화 과정을 거칠 필요가 없어 오류를 최소화 할 수 있을 뿐 아니라, 사용 편의성도 증가시켜 약학적으로 활용도가 높다.
또한, 알부민이나 젤라틴과 같은 단백질을 사용하지 않음으로써 바이러스 교차 감염 가능성도 완전히 배제하여, 약학적으로 안전성을 증가시키는 효과가 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야한다.
도 1은 보툴리눔 독소 및 부형제 멀티조합에 따른 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 히스티딘 농도에 따른 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 리신 농도에 따른 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 숙신산 농도에 따른 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 폴리소르베이트 80 농도에 따른 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 보툴리눔 A형 독소 액상 조성물의 제조
보툴리눔 A형 독소의 액상 조성물 제조를 위해 원액 안정성 평가를 통해 선정된 완충제를 이용하여 액상제형을 제조하였다. 완충제에 등장화제를 0.9%의 농도로 첨가하였고 폴리소르베이트 80을 0.065%의 농도로 첨가하였다. 보툴리눔 A형 독소의 제조를 위해 등장화제와 계면활성제가 포함된 완충제에 각각의 부형제들을 해당 농도별로 첨가하면서 균질하게 혼합 및 용해시킨다. 혼합된 용액을 적정 pH로 보정하여 필터하였다. 필터된 용액을 이용, 보툴리눔 독소액을 희석하여 최종적으로 보툴리눔 독소액의 농도를 100 유닛/mL이 되도록 보툴리눔 독소 액상 조성물을 제조하였다.
실험예 1. 보툴리눔 A형 독소의 액상 조성물의 역가 평가
1-1. 부형제 종류에 따른 역가 평가
상기 실시예 1의 보툴리눔 A형 독소의 액상 조성물에 대하여 일정한 기간 경과 후 역가를 평가하는 실험을 수행하였다.
먼저, 보툴리눔 독소의 액상 조성물을 37℃ 온도에서 보관하면서 제조 직후 5주 동안 매주 샘플링을 하였다. 샘플링된 액상 조성물 1 mL에 주사용수 3 mL를 넣어 4배로 희석하고, 희석된 샘플을 4주령 ICR 암컷 마우스 10마리에 복강 주사하였다. 한 마리당 0.1 mL (1 유닛/마우스)를 투여하였다. 복강 주사 후 3일 동안 관찰하면서 사망한 마우스 수 및 이에 따른 사망률을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
마우스의 사망률이 25 % 이상이면 보툴리눔 독소의 활성이 유지되는 것으로 평가하였다.
No. 주성분 계면활성제 등장화제 부형제 37℃ 가속조건, 안정성평가 사망률(%)
0주 1주 2주 3주 4주 5주
평가군 1 보툴리눔 A형 독소 폴리소르베이트 80
(0.065%)		 염화 나트륨
(0.9%)		 니코틴산 1%
(Nicotinic acid)		 50 30 10 0 0 0
평가군 2 니코틴아미드 1.5%
(Nicotinamide)		 50 40 40 30 30 30
평가군 3 구연산염 100mM(Citrate) 50 20 10 0 0 0
평가군 4 α-토코페롤 0.01%(α-tocopherol) 50 40 20 0 0 0
평가군 5 β-카로틴 0.000033%(β-carotene) 50 30 20 0 0 0
평가군 6 N-아세틸시스테인 1%(N-acetylcystein) 50 20 0 0 0 0
평가군 7 글라이신 133mM(Glycine) 50 40 40 30 30 30
평가군 8 히스티딘 10mM(Histidine) 50 50 50 40 40 40
평가군 9 숙신산 0.1%(Succinic acid) 50 50 40 30 30 40
평가군 10 트레할로스 50mg/ml(Trehalose) 50 30 10 0 0 0
평가군 12 라이신 25mM(Lysine) 50 40 40 30 30 40
평가군 13 글루타티온 1%(Glutathione) 50 10 0 0 0 0
평가군 14 솔비톨 4%(Sorbitol) 50 20 0 0 0 0
평가군 15 수크로즈 11.7mM(Sucrose) 50 40 30 30 30 30
평가군 16 만니톨 230mM(Mannitol) 50 50 40 40 30 30
그 결과, 니코틴아미드, 글라이신, 히스티딘, 숙신산, 리신 및 수크로즈, 만니톨의 부형제가 5주 이상 마우스의 사망률을 유지하였는 바, 상기 부형제의 보툴리눔 독소의 활성 유지 효과가 우수함을 확인하였다. 그 중에서도 히스티딘, 리신 및 숙신산의 보툴리눔 독소의 활성 유지 효과가 특히 우수하게 나타났다.
1-2. 부형제 조합에 따른 역가 평가
각각 단일 부형제들의 37℃ 가속조건 안정성 평가결과 5주까지 사망률을 유지하였던 7가지의 부형제를 선별하였고, 선별된 부형제들의 멀티조합을 포함하는 액상 제형의 조성물을 추가로 제조하였다. 완충제에 등장화제를 0.9%의 농도로 첨가하였고 폴리소르베이트 80의 경우 0.01%와 0.065%에서 단기 안정성이 유지되었기 때문에 2가지 농도로 제조하여 평가하였다. 등장화제와 계면활성제가 포함된 완충제에 멀티조합 부형제들을 첨가하면서 균질하게 혼합 및 용해시킨 용액을 적정 pH로 보정하여 필터하여 희석하였다. 최종적으로 보툴리눔 독소액의 농도를 100 유닛/mL이 되도록 보툴리눔 독소 액상 조성물을 제조하였다
먼저, 제조된 보툴리눔 독소 액상 조성물을 37℃ 온도에서 보관하면서 제조 직후 10주 동안 매주 샘플링을 하였다. 샘플링된 액상 조성물 1 mL에 주사용수 3 mL를 넣어 4 배로 희석하고, 희석된 샘플을 4주령 ICR 암컷 마우스 10 마리에 복강 주사하였다. 한 마리당 0.1 mL (1 유닛/마우스)를 투여하였다. 복강 주사 후 3일 동안 관찰하면서 사망한 마우스 수 및 이에 따른 사망률을 확인하였다.
그 결과, 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이 히스티딘 및 리신, 히스티딘 및 숙신산 조합의 경우 37 ℃의 보관조건에서 10주 이상 보툴리늄 독소의 활성을 유지시키는 것을 확인하였다.
주 히스티딘+리신 히스티딘+숙신산 리신+수크로즈 니코틴아마이드+수크로즈 글리신+만니톨
0 50 50 50 50 50
1 50 60 50 60 50
2 60 50 40 40 40
3 50 50 50 40 40
4 50 60 40 50 30
5 60 50 30 30 30
6 50 40 40 20 20
7 40 40 20 10 0
8 40 30 10 0 0
9 30 30 0 - -
10 30 30 - - -
상기 결과는, 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물에 히스티딘 및 리신 또는 히스티딘 및 숙신산을 항산화제 및 안정화제로 각각 첨가함으로써 보툴리눔 독소를 액상 제형에서 역가 감소없이 장기간 보존할 수 있음을 시사한다.
또한, 히스티딘 농도 범위에 따른 역가를 확인하였으며(표 3 및 도 2), 5 mM 이상의 범위에서 5주 이상 보툴리늄 독소의 활성을 유지시키는 것을 확인하였다.
주 0mM 5mM 10mM 20mM 30mM 50mM
0 50 50 50 50 50 50
1 40 50 50 40 30 40
2 20 40 50 30 20 30
3 20 40 40 30 10 10
4 10 30 40 20 10 10
5 0 30 30 10 0 0
또한, 리신 농도 범위에 따른 역가를 확인하였으며(표 4 및 도 3), 5 mM 이상의 범위에서 5주 이상 보툴리늄 독소의 활성을 유지시키는 것을 확인하였다.
주 0mM 5mM 10mM 25mM 50mM
0 50 50 50 50 50
1 40 30 40 40 40
2 20 30 30 40 20
3 10 20 30 30 20
4 0 20 20 30 20
5 0 10 20 30 0
또한, 숙신산 농도 범위에 따른 역가를 확인하였으며(표 5 및 도 4), 0.05% 농도 이상의 범위에서 5주 이상 보툴리늄 독소의 활성을 유지시키는 것을 확인하였다.
주 0.00% 0.05% 0.10% 0.15%
0 50 50 50 50
1 40 40 50 30
2 20 40 40 30
3 10 20 30 20
4 10 20 30 10
5 0 10 30 0
또한, 폴리소르베이트 80 농도 범위에 따른 역가를 확인하였으며(표 6 및 도 5), 0.01% 농도 이상의 범위에서 3주 이상 보툴리늄 독소의 활성을 유지시키는 것을 확인하였다.
주 0.00% 0.01% 0.05% 0.10% 0.15%
0 50 50 50 50 50
1 0 30 40 30 10
2 0 20 20 10 0
3 0 10 20 0 0
4 0 0 10 0 0
5 0 0 0 0 0
제조예 1. 본 발명의 보툴리눔 A형 독소를 포함하는 약제학적 액상 조성물
본 발명의 약제학적 액상 조성물은 하기 표 7 또는 표 8의 조성으로 제조할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
보툴리눔 A형 독소 100 units/ml
히스티딘 10 mM
리신 25 mM
염화 나트륨 0.9% w/v
폴리소르베이트 80 0.065 % v/v
보툴리눔 A형 독소 100 units/ml
히스티딘 10 mM
숙신산 0.1 %
염화 나트륨 0.9% w/v
폴리소르베이트 80 0.01 % v/v
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

Claims (19)

  1. 보툴리눔 독소;
    히스티딘(Histidine); 및
    리신(Lysine) 또는 숙신산(Succinic acid)을 포함하는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 히스티딘은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 리신은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 숙신산은 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.05 이상 0.1 중량% 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 액상 조성물은 비이온성 계면활성제; 및
    등장화제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 및 100으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 이상인, 약제학적 액상 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.01 이상 0.1 %(v/v) 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 수크로즈, 염화칼륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 액상 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 등장화제는 보툴리눔 독소 100 유닛당 100 mM 이상 200 mM 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물.
  12. 보툴리눔 독소;
    히스티딘; 및
    리신 또는 숙신산을 첨가하는 단계를 포함하는, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 액상 조성물은 보툴리눔 독소 100 유닛당 1 mM 이상 15 mM 이하의 히스티딘; 및
    10 mM 이상 40 mM 이하의 리신 또는 0.01 이상 1 중량% 이하의 숙신산;
    0.001 이상 0.1 %(v/v) 이하의 폴리소르베이트 80; 및
    100 mM 이상 200 mM 이하의 염화나트륨을 포함하는, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 액상 조성물은 비이온성 계면활성제; 및 등장화제를 추가로 첨가하는 단계를 포함하는, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 및 100으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 이상인, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 수크로즈, 염화칼륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 히스티딘은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 리신은 보툴리눔 독소 100 유닛당 5 mM 이상 50 mM 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 숙신산은 보툴리눔 독소 100 유닛당 0.05 이상 0.1 중량% 이하로 포함되는 것인, 약제학적 액상 조성물 제조방법.
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