KR20240032688A - 내성 발현이 감소된 보툴리눔 독소 제제 및 이와 관련된 방법 - Google Patents
내성 발현이 감소된 보툴리눔 독소 제제 및 이와 관련된 방법 Download PDFInfo
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Abstract
목적하는 역가에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하는 보툴리눔 독소 제제, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 미용 또는 치료 방법 및 보툴리눔 독소 제제의 면역원성 감소 방법이 제공된다.
Description
본 개시는 보툴리눔 독소 제제 및 이와 관련된 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 목적하는 역가(potency)에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하는 보툴리눔 독소 제제, 이의 제조 방법, 이를 이용한 미용 또는 치료 방법 및 이를 이용한 보툴리눔 독소 제제의 면역원성 감소 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 제조공정 또는 제품의 보관 기간 동안 분해를 보상하기 위하여 원료의약품(drug substance)의 초과 투입량(overage)을 사용하는 것은 바람직하지 않다. 최종적으로 제제화된 제품에 포함되는지 여부와 상관없이, 완제의약품(drug product)의 제조에 있어서 초과 투입량은 제품의 안전성과 효능을 고려하여 타당성을 증명하여야 한다. 초과 투입의 양, 초과 투입의 이유(예를 들어 예상 및 문서화된 제조 상의 손실을 보상하기 위하여)와 초과 투입의 양에 대한 타당성을 증명하는 정보가 제공되어야 한다. 초과 투입량은 배치 포뮬라(batch formula)에 수록된 원료의약품의 양에 포함되어야 한다.
제조공정 중 초과 투입량이 발생하는 경우, 최종 목표의 단백질 양 보다 많은 양이 완제 제조 중에 포함되게 된다. 이는 최종 완제에 필요한 단백질 보다 더 많은 단백질이 포함된다는 것을 의미한다. 이 경우 환자에게 투여되는 완제에 포함된 활성 단백질뿐만 아니라 비활성 단백질까지 함께 투여되게 된다. 통상적으로 외래 유래 단백질의 경우 체내로 투여되었을 경우 면역원으로 작용하여 면역 반응이 일어나게 되고 중화 항체가 생성되어 단백질이 체내에서 제거된다. 이런 면에서 초과 투입량에 의해 과다 투입된 단백질은 체내에서 면역원 역할을 하게 되고 중화 항체가 생성되어 적절한 효력을 나타내지 못하는 경우가 발생하게 된다. 특히, 보툴리눔 독소는 대부분 주기적으로 반복 투여 하여야 하므로 이를 투여받는 대상체는 보툴리눔 독소에 지속적으로 노출된다. 따라서, 보툴리눔 독소 제제의 면역원으로의 작용을 줄이기 위해 완제 제조 시 초과 투입량을 최소화하여 조제하는 것이 중요하다.
보툴리눔 독소(botulinum neurotoxin, BoNT)는 혐기성 박테리아 클 로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)의 폴리펩티드 생성물로서, 신경과 근육이 만나는 부분에서 신경전달물질이 분비되지 않도록 하여 근육을 마비시키는 역할을 한다. 보툴리눔 독소는 본래 치사를 일으키는 독성 물질이지만 사시 (strabismus) 치료를 비롯한 근육이 과도하게 수축하여 발생하는 질환에 처음 사용 된 후, 사용 범위가 넓어져 현재는 다양한 목적으로 사용되고 있다. 주로 근육긴장 이상이나 반얼굴연축(hemifacial spasm), 진전(tremor), 강직(spasticity) 등의 기 타 비근육긴장이상 운동질환을 치료하기 위해 보툴리눔 독소가 사용된다. 이외 안 질환(ocular disease), 편두통(migraine) 등의 통증 관련 질환, 비뇨기 질환 (urologic disease) 및 미용 목적의 주름 치료 등 다양한 적응증에 사용되고 있다.
보툴리눔 독소 제약 조성물 제조(배합) 공정은 전형적으로 50% 또는 그 이상의 초과 투입량을 요구한다. 보툴리눔 독소 제약 조성물 제조 공정에서 50%의 보툴리눔 독소가 초과 투입된다는 것은, 1.5배량(즉 150 유닛)의 보툴리눔 독소로 시작된 제조공정이 1배량(예: 100 유닛)의 보툴리눔 독소를 갖는 보툴리눔 제약 조성물을 제공함을 의미한다. 제조 또는 배합 공정은 세균 발효로부터 수득된 보툴리눔 독소(bulk or raw toxin으로 지칭됨)를 치료 및/또는 미용 목적으로 인간에게 투여하기에 적합한 보툴리눔 독소 제약 조성물로 제조하기 위해 희석, 배합 및 가공되는 공정이다. 따라서, 배합 공정 동안 보툴리눔 독소 역가의 50% 또는 그 이상이 설명할 수 없는 이유로 손실되고, 50% 이상의 초과 투입량이 배합 공정 동안 보툴리눔 독소의 변성 및 또는 손실로 인해 요구되는 것으로 알려져 있었다.
국제공개 WO2015-089452호는 질환, 장애 또는 이상의 치료가 필요한 환자에서 동물 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 조성물 및 그의 용도에 관한 것으로, 동물 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 조성물은 동물 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 조성물과 비교하여 보툴리눔 독소의 효과가 연장되는 것을 개시하고 있다. 그러나 보툴리눔 독소의 초과 투입량에 대해서는 개시 또는 암시하지 않았다.
국제공개 WO2007-016018호는 부형제들의 비율을 최적화하고 진공건조 공정을 적절한 조건 하에서 수행함으로써 보툴리눔 독소의 초과 투입량이 필요 없는 제약 조성물을 제공하는 것으로서, 구체적으로는 보툴리눔 독소, 알부민인 제1 부형제 및 제2 부형제(예를 들어 염화나트륨)를 포함하되, 제약 조성물 내에 존재하는 제1 부형제 대 제2 부형제의 비율이 0.6 초과 약 100 미만, 특히 Botox®의 HSA(human serum albumin): NaCl 중량비, 0.6을 28로 47배 증가시킨 제약 조성물을 개시하고 있다. 그러나 이것은 어디까지나 동물 단백질인 알부민을 포함하는 제제이다.
본 개시의 일 목적은 알부민을 함유하지 않으면서, 목적하는 역가에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하는, 보툴리눔 독소 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 목적은 상기 보툴리눔 독소 제제를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 목적은 상기 보툴리눔 독소 제제를 사용하여 제조 과정 중 보툴리눔 독소의 역가 손실을 감소시키는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 목적은 상기 보툴리눔 독소 제제를 대상에게 투여하여 다양한 질환을 치료하거나 주름 등을 개선하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 목적은 상기 보툴리눔 독소 제제를 대상에게 투여하여 보툴리눔 독소 제제의 면역원성을 감소시키는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 측면은
동물성 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 제제로서,
목적하는 역가에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하며,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것인,
보툴리눔 독소 제제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 제제는 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투여량 보다 적은 양의 보툴리눔 독소 초과 투여량을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제는 동결건조 제제 또는 액상 제제일 수 있다.
일 구현예에서, 동결건조 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 아미노산, 및 당, 당 알코올 및 이온성 화합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 메티오닌을 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 액상 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 및 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 메티오닌을 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 액상 제제는 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산은 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 액상 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 및 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F, 및 G로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 예를 들어, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A일 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제는 주름, 사각턱, 뾰쪽턱, 상처, 피부연화, 흉터, 여드름, 모공, 탄력 또는 켈로이드 증상을 개선하거나, 안면경련, 눈꺼풀 경련, 사경, 안검경련, 경부 근긴장 이상증, 인두 중앙부 근긴장 이상증, 경련성 발성 장애, 편두통, 항문 소양증 또는 다한증을 치료하기 위한 것일 수 있다.
본 개시의 제2 측면은 보툴리눔 독소를 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하되,
약제학적으로 허용되는 부형제는 알부민을 함유하지 않는 것이고,
보툴리눔 독소는 목적하는 역가에 상응하는 양으로 사용되고,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것인,
상기 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 부형제를 혼합하는 단계는, 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 혼합하는 단계 및 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 혼합하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
본 개시의 제3 측면은 상기 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하는, 제조 과정 중 보툴리눔 독소의 역가 손실을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 제4 측면은 유효량의 본 발명에 따른 보툴리눔 독소 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 제제의 면역원성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 제5 측면은 유효량의 본 발명에 따른 보툴리눔 독소 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 주름, 사각턱, 뾰쪽턱, 상처, 피부연화, 흉터, 여드름, 모공, 탄력 또는 켈로이드 증상을 개선하거나, 안면경련, 눈꺼풀 경련, 사경, 안검 경련, 경부 근긴장 이상증, 인두 중앙부 근긴장 이상증, 경련성 발성 장애, 편두통, 항문 소양증 또는 다한증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시의 제6 측면은 주름, 사각턱, 뾰쪽턱, 상처, 피부연화, 흉터, 여드름, 모공, 탄력 또는 켈로이드 증상을 개선하거나, 안면경련, 눈꺼풀 경련, 사경, 안검 경련, 경부 근긴장 이상증, 인두 중앙부 근긴장 이상증, 경련성 발성 장애, 편두통, 항문 소양증 또는 다한증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 유효량의 본 발명에 따른 보툴리눔 독소 제제의 용도에 관한 것이다.
본 개시에 따르면, 목적하는 역가에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하는 보툴리눔 독소 제제, 이의 제조 방법, 이를 이용한 제조 공정 중 보툴리눔 독소 역가 손실 감소 방법, 이를 이용한 미용 또는 치료 방법 및 이를 이용한 보툴리눔 독소 제제의 면역원성 감소 방법이 제공된다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속한 분야에 통상적으로 사용되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시의 이해를 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형을 포함하며, 이의 역도 마찬가지이다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
용어 "및/또는"은 연관된 구성들이 정의할 수 있는 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 '보툴리눔 독소(botulinum toxin)' 는 모든 혈청형(serotype) 및 이것의 변이체 또는 융합 단백질을 포함하여 세균 또는 재조합에 의해 생성되는 보툴리눔 독소 단백질 분자를 의미한다.
일 태양에서, 보툴리눔 독소는 혈청형에 제한 없이 사용 가능하며, 타입 A(BoNT/A), B(BoNT/B), C(BoNT/C), D(BoNT/D), E(BoNT/E), F(BoNT/F), G(BoNT/G), H(BoNT/H), X(BoNT/X), 엔테로코커스 종 보툴리눔 독소 J(eBoNT/J) 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 모자이크 독소의 예는 BoNT/DC, BoNT/CD 및 BoNT/FA를 포함한다. 예를 들어 타입 A를 사용할 수 있다.
일 태양에서, 보툴리눔 독소는 다양한 BoNT/A 서브타입, 예를 들어 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A9, A10; BoNT/B 서브타입, 예를 들어 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, Bnp 및 Bbv; BoNT/C 서브타입, 예를 들어 C 및 CD; BoNT/D 서브타입, 예를 들어 D 및 DC; BoNT/E 서브타입, 예를 들어 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9; BoNT/F 서브타입, 예를 들어 F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7; 및 BoNT/G 서브타입, 예를 들어 서브타입 G로부터 유래된다. BoNT 서브타입은 키메라 BoNT, 예를 들어 BoNT/DC, BoNT/CD, BoNT/FA 등을 포함한다.
보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 유도체를 포함한다. 보툴리눔 독소 유도체는 보툴리눔 독소 활성을 갖는 천연 보툴리눔 독소 또는 재조합 원형(recombinant native) 보툴리눔 독소의 일부 또는 일부 사슬 상에 하나 이상의 화학적 또는 기능적 변형을 포함하는 유도체일 수 있다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 유도체는 결실, 변형 또는 치환된 하나 이상의 아미노산을 갖는 변형된 독소일 수 있다. 보툴리눔 독소는 재조합 펩티드, 융합 단백질, 또는 예를 들어, 상이한 독소 혈청형의 서브유닛 또는 도메인으로부터 제조된 하이브리드 신경독소일 수 있다. 보툴리눔 독소는 또한 독소 활성을 갖는 전체 분자의 일부일 수 있으며, 이것의 조합 또는 컨쥬게이션된 분자, 예를 들어, 융합 단백질의 일부로서 이용될 수 있다.
용어 '복합 단백질'은 헤마글루티닌(hemagglutinin) 및 헤마글루티닌 활성을 갖지 않는 비독성 성분(nontoxic nonhemagglutinin; NTNH)을 의미한다. 클로스트리디움 보툴리눔 균주는 면역학적으로 구별되는 신경독소(타입 A-G)를 생산한다. 타입 A-G 신경독소(NTX)의 분자량(molecular masses)은 약 150 kDa(7S)이다. 산성 조건을 갖는 배양 배지 및 식품에서, NTX는 비독성 성분과 결합하여 PTX(progenitor toxins)라고 불리는 큰 복합체를 형성한다. PTX는 900kDa(19S), 500 kDa(16S) 및 300 kDa(12S)의 분자량을 가질 수 있다. 12S 독소는 NTX와 헤마글루티닌 활성을 갖지 않는 비독성 성분(NTNH)으로 이루어지며, 19S 및 16S 독소는 NTX, NTNH 및 헤마글루티닌으로 이루어진다. 타입 A 균주는 3가지 형태 의 독소(19S, 16S 및 12S)를 생산하고, 타입 B, C 및 D 균주는 16S와 12S 독소를 생산한다. 알칼리 조건에서, PTX는 NTX와 비독성 성분으로 해리되고, 19S 및 16S 독소는 NTX와 NTNH 및 헤마글루티닌의 비독성 성분으로 해리되며, 12S 독소는 NTX 와 NTNH로 해리된다.
본 개시의 보툴리눔 독소 조성물은 복합 단백질을 함유하는 복합체 보툴리눔 독소 조성물일 수 있다. 예를 들어, 복합체 보툴리눔 독소는 NTNH 또는 헤마글루티닌을 함유할 수 있으며, 이 경우 복합체 보툴리눔 독소의 분자량은 약 900kDa 또는 500 kDa 일 수 있다.
본 개시의 보툴리눔 독소 조성물은 복합 단백질을 함유하지 않는 비-복합체 보툴리눔 독소 조성물일 수 있다. 예를 들어, 비-복합체 보툴리눔 독소는 NTNH 또는 헤마글루티닌을 함유하지 않을 수 있으며, 이 경우 비-복합체 보툴리눔 독소의 분자량은 약 150kDa일 수 있다.
용어 '동물 단백질'은 혈액 유래된, 혈액 혼입된 또는 다른 동물 유래된 산물을 지칭한다.
본 개시의 보툴리눔 독소 조성물은 동물 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 조성물일 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 보툴리눔 독소 조성물은 동 물로부터 유래된 단백질 안정화제를 함유하지 않을 수 있다. 일 실시예에서, 본 개시의 보툴리눔 독소 조성물은 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민 또는 재조합 인간 알부민을 포함하지 않는 것일 수 있다.
용어 '초과 투입량'은 완제의약품의 활성성분(active ingredient)의 손실을 보상하기 위해 과량 투입하는 것으로, 활성성분의 제조공정 중 또는 제품 보관기간 중 손실을 보상하기 위한 과량 투입을 의미한다. 따라서, '초과 투입량'은 목표로 하는 독소 역가를 바탕으로 초기 독소 투입 양을 계산하여 투입하고 제조 완료 후 역가 측정법을 이용하여 최종 역가를 확인했을 때 공정 중 발생하는 독소 단백질 실활로 인하여 최종 역가가 목표로 했던 역가 보다 낮게 도출되었을 때, 이를 보정하기 위해 초기 투입 독소양을 공정 중 독소 단백질 실활을 감안하여 초과 투입하는 독소의 양이다. 따라서 초과 투입량은 아래와 같이 계산될 수 있다.
초과 투입량(%) = ((100 / 역가 회수율)-1) X 100)
본 명세서에서, 역가는 마우스 역가 측정법에 의해 측정된 것이거나 이와 실질적으로 동등한 결과를 나타내는 방법(예를 들어, 세포 기반 역가 측정법)을 이용한 역가 측정법에 의해 측정된 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, '유닛', 'unit(s)', 또는 'U'라는 용어는 보툴리눔 독소 주사를 맞은 마우스 중 50%를 사멸시킨 보툴리눔 독소의 양으로서 정의되는, LD50 용량을 지칭하는 것으로, 하나의 제품 내에서 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서, '목적하는 역가에 상응하는 양'은 보툴리눔 독소 제제 제조 공정에서 통상적으로 요구되는 것 보다 유의미하게 감소된 초과 투입량을 포함하는 것, 예를 들어 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, '초과 투입량을 포함하지 않는'은 보툴리눔 독소 제제 제조 공정에서 통상적으로 요구되는 초과 투입량이 최소화된 것, 예를 들어 50% 미만, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 1% 이하, 또는 0.1% 이하인 것을 의미한다.
본 명세서에서, 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투입량(%)과 일 실시예의 제제의 보툴리눔 독소의 초과 투입량(%)의 차이는 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투입량(%) 값과 일 실시예의 제제의 보툴리눔 독소의 초과 투입량(%) 값을 뺀 값으로, 예를 들어 10 이상, 15 이상, 20 이상, 25 이상, 30 이상, 35 이상, 40 이상, 45 이상, 50 이상, 55 이상, 60 이상, 65 이상, 70 이상, 75 이상, 80 이상, 85 이상 또는 90 이상일 수 있다.
'제약 조성물'은 유효 성분을 함유하는 제제를 의미한다. '제제'라는 용어는 유효 성분(예: 보툴리눔 독소) 이외에 적어도 1종의 추가적인 성분, 예를 들면 알부민(예를 들어 인간 혈청 알부민 또는 재조합 인간 알부민) 및/또는 염화나트륨이 제약 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 제약 조성물은 인간 환자와 같은 대상에의 투여에 적합한 제제이다. 제약 조성물은 동결건조된 형태, 예를 들면 식염수 또는 물을 사용한 동결건조된 제약 조성물의 재구성 후 형성되는 용액, 또는 재구성을 필요로 하지 않는 용액 형태일 수 있다. 제약 조성물은 액체 또는 고체일 수 있다. 제약 조성물에는 동물 유래 단백질 및/또는 알부민이 없을 수 있다.
용어 '유효 성분'은 생물학적 또는 생리학적으로 유효한 제제 또는 조성물의 물질을 나타낸다. 특히, 약제학적 제제 또는 조성물의 맥락에서, 상기 용어 '유효 성분'은 목표로 하는 약제학적 효과를 나타내는 성분 물질을 나타낸다. 예를 들어, 본 개시의 유효 성분은 복합 단백질이 없는 보툴리눔 독소일 수 있다.
'투여' 또는 '투여하는 것'은 제약 조성물 또는 유효 성분을 대상에 게 제공하는 단계를 의미한다. 제약 조성물은 다양한 적절한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
일 태양에서, 제약 조성물의 투여는 경피, 피하, 또는 근육내 투여에 의해 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물을 근육 또는 근육의 군에 국소적으로 투여하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 이마 주름, 피부 주름 의 감소는 상기 조성물을 해당 주름의 경피 또는 피하에 투여하는 것에 의해 이루 어질 수 있다.
'치료하다', '치료하는 것' 또는 '치료'는 예를 들어 상처를 입거나 손상된 조직의 치유, 또는 기존의 것이거나 인지된 질환, 장애 또는 이상을 변경, 변화, 강화, 개선, 개량 및/또는 미화하는 것에 의해, 원하는 치료상의 결과를 달성하도록 하는, 질환, 장애 또는 이상의 경감 또는 감소(일부 감소, 상당한 감소, 거의 완전한 감소 및 완전한 감소 포함), 해결 또는 예방(일시적이거나 영구적인 것)을 의미한다. 본 명세서에서, '치료'는 예방을 포함하는 개념이다. '예방'은 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
일 태양에서, '치료(treatment)'는, 하기 중 하나 이상을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)과 같은 환자에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 의미한다:
(a) 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 발생 방지, 즉 상기 질환 또는 의학적 병태의 재발 방지 또는 상기 질환 또는 의학적 병태에 걸리기 쉬운 (pre-disposed) 환자의 예방적 치료(prophylactic treatment);
(b) 다른 치료제의 효과에 길항 작용을 하는 것을 포함하여, 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 개선(ameliorating), 즉 환자에서 상기 질환, 장 애, 또는 의학적 병태를 제거 또는 퇴행(regression);
(c) 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 억제(suppressing), 즉 환자에서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 발전을 둔화 또는 저지; 또는
(d) 환자에서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 증상 완화.
일 태양에서, 보툴리눔 독소의 치료 유효량은 약 0.01 U/㎏ 내지 약 100 U/㎏, 약 0.1 U/㎏ 내지 약 100 U/㎏, 약 0.2 U/㎏ 내지 약 100 U/㎏, 약 0.2U/㎏ 내지 약 50 U/㎏, 약 0.2 U/㎏ 내지 약 30 U/㎏, 약 0.2 U/㎏ 내지 약 10 U/㎏, 약 0.2 U/㎏ 내지 약 1 U/㎏이다. 다른 태양에서, 체중 60 ㎏ 성인 기준으로 약 1 U 내지 약 10,000 U, 약 1 U 내지 약 5,000 U, 약 1 U 내지 약 2,500 U, 약 1U 내지 약 1,000 U, 약 1 U 내지 약 500 U, 약 1 U 내지 약 300 U, 약 1 U 내지 약200 U, 약 10 U 내지 약 200 U, 약 10 U 내지 약 100 U, 약 10 U 내지 약 50 U일 수 있다.
본 개시의 일 측면에 따르면,
알부민을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 제제로서,
목적하는 역가에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하며,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것인,
보툴리눔 독소 제제를 제공한다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제의 초과 투입량은 50% 미만, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 1% 이하, 또는 0.1% 이하일 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제는 초과 투입량을 포함하지 않는 것이다.
일 구현예에서, 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투입량(%)과 일 실시예에 따른 제제의 보툴리눔 독소의 초과 투입량(%)의 차이는 40 이상, 45 이상, 50 이상, 55 이상, 60 이상, 65 이상, 70 이상, 75 이상, 80 이상, 85 이상 또는 90 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제에 포함된 보툴리눔 독소의 양은 동물 유래 단백질을 포함하는 보툴리눔 독소 제제에 포함된 보툴리눔 독소의 양의 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지75%, 60% 내지 70% 또는 60% 내지 65%일 수 있다.
즉, 일 구현예에 따른 제제는 동물 유래 단백질을 포함하는 보툴리눔 독소 제제에 포함된 보툴리눔 독소의 양보다 적은 양의 보툴리눔 독소를 포함할 수 있다.
일 구현예에 따른 제제는 기존의 제제와 비교하여 독소의 초과 투입량이 감소되므로 더 적은 절대량의 독소(활성 및 불활성 독소)를 포함한다. 따라서, 대상체에게 일 실시예의 제제를 투여할 때 면역원이 되는 단백질의 초과 투여량을 50% 이상 감소시킬 수 있으므로 면역 원성이 감소되며, 대상체 체내의 면역 반응을 억제하여 중화 항체 생성이 억제되거나 감소될 수 있다. 따라서, 일 구현예에 따른 제제를 투여받는 대상체에서 보툴리눔 독소에 대한 내성 발현이 감소된다.
일 태양에서, 보툴리눔 독소 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 함유하는 것일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제는 안정화제(예를 들어 아미노산), 이온 화합물(ionic compound), 계면활성제, 완충제, 동결건조 보호제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
계면활성제는 비이온성 계면활성제 일 수 있으며, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드계 계면활성제 또는 프로필렌 옥사이드계 계면활성제와 같은 알킬렌 옥사이드계 계면활성제. 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트일 수 있다.
예를 들어 아미노산(예를 들어 메티오닌, 아르기닌, 알라닌, 글루타민산, 아스파르트산, 아르기닌, 글리신 및/또는 시스테인, 예를 들어 메티오닌), 염(예를 들어 NaCl), 완충액, 비이온성 계면활성제(예를 들어 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및/또는 폴리소르베이트 80), 당(예를 들어 수크로오스 등과 같은 다이사카라이드), 당 알코올(예를 들어 소르비톨), 또는 이들의 조합일 수 있다.
예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제는 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제) 및 아미노산일 수 있다.
일 실시예에서, 동결건조 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 아미노산, 및 당, 당 알코올 및 이온성 화합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머를 포함하고, 아미노산은 메티오닌을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 동결건조 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 소정의 양 만큼 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 동결건조 제제에 포함된 부형제 또는 첨가제의 함량은 동결건조 공정 진행 전 액상에서의 함량을 기준으로 기재된다.
일 실시예에서, 동결건조 제제는 계면활성제(비이온성 계면활성제, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드계 계면활성제 또는 프로필렌 옥사이드계 계면활성제와 같은 알킬렌 옥사이드계 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트)를 0.01 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 50 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 80 mg/ml 또는 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 동결건조 제제는 아미노산(예를 들어 메티오닌, 아르기닌, 알라닌, 글루타민산, 아스파르트산, 아르기닌, 글리신 및/또는 시스테인, 예를 들어 메티오닌)을 0.01 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 3 mg/ml 포함하는 것일 수 있다. 일 실시예에서, 동결건조 제제는 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것일 수 있다. 일 실시예에서, 동결건조 제제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 동결건조 제제는 염화나트륨을 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 50 mg/ml, 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 1 mg/ml 내지 40 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 3 mg/ml 내지 15 mg/ml, 3 mg/ml 내지 20 mg/ml 또는 5 mg/ml 내지 15 mg/ml 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 동결건조 제제는 수크로오스를 1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 1 mg/ml 내지 90 mg/ml, 1 mg/ml 내지 80 mg/ml, 1 mg/ml 내지 70 mg/ml, 1 mg/ml 내지 60 mg/ml, 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 3 mg/ml 내지 50 mg/ml, 5 mg/ml 내지 50 mg/ml, 7 mg/ml 내지 50 mg/ml, 10 mg/ml 내지 50 mg/ml, 10 mg/ml 내지 40 mg/ml 또는 20 mg/ml 내지 40 mg/ml 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 액상 제제는 보툴리눔 독소, 폴리소르베이트, 및 아미노산을 포함하는 것이다. 예를 들어, 계면활성제는 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머를 포함하고, 아미노산은 메티오닌을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 액상 제제는 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드계 계면활성제 또는 프로필렌 옥사이드계 계면활성제와 같은 알킬렌 옥사이드계 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 및/또는 폴리소르베이트)를 0.01 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 50 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 80 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 100 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 80 mg/ml 또는 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 액상 제제는 아미노산(예를 들어 메티오닌, 아르기닌, 알라닌, 글루타민산, 아스파르트산, 아르기닌, 글리신 및/또는 시스테인, 예를 들어 메티오닌)을 0.01 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.01 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.03 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 3 mg/ml 포함하는 것일 수 있다. 일 실시예에서, 액상 제제는 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것일 수 있다. 일 실시예에서, 액상 제제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 액상 제제는 염화나트륨을 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 50 mg/ml, 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 1 mg/ml 내지 40 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 15 mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 30 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 3 mg/ml 내지 15 mg/ml, 3 mg/ml 내지 20 mg/ml 또는 5 mg/ml 내지 15 mg/ml 포함할 수 있다.
본 개시의 보툴리눔 독소 제제는 고체 또는 액체 제제, 예를 들어 동결건조 분말, 액상, 또는 프리필드 시린지(pre-filled syringe) 제제 등 어떠한 형태로도 제제화될 수 있다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제는 동결건조 제제 또는 액상 제제이다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F, 및 G로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 예를 들어, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A이다.
일 구현예에서, 보툴리눔 독소 제제는 주름, 사각턱, 뾰쪽턱, 상처, 피부연화, 흉터, 여드름, 모공, 탄력 또는 켈로이드 증상을 개선하거나, 안면경련, 눈꺼풀 경련, 사경, 안검경련, 경부 근긴장 이상증, 인두 중앙부 근긴장 이상증, 경련성 발성 장애, 편두통, 항문 소양증 또는 다한증을 치료하기 위한 것이다.
이하, 일 실시예의 제제와 관련한 방법들에 대해 설명한다. 상호 모순되지 않는 한, 전술한 제제에 대한 내용은 이하에서 설명하는 제제와 관련한 방법들에 대해서도 동일하게 적용될 수 있음은 물론이다.
일 실시예에 따르면,
보툴리눔 독소를 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하되,
약제학적으로 허용되는 부형제는 알부민을 함유하지 않는 것이고,
보툴리눔 독소는 목적하는 역가에 상응하는 양으로 사용되고,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것인,
상기 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법이 제공된다.
일 실시예의 방법에서, 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투입량(%)과 제제의 보툴리눔 독소의 초과 투입량(%)의 차이는 40 이상인 것일 수있다.
일 실시예의 방법에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제 및 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예의 방법에서, 부형제를 혼합하는 단계는, 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 혼합하는 단계 및 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 혼합하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
다르게는, 상기 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하는, 제조 과정 중 보툴리눔 독소의 역가 손실을 감소시키는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 유효량의 상기 보툴리눔 독소 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 개선하거나 치료하기 위한 방법이 제공된다.
다르게는, 유효량의 상기 보툴리눔 독소 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 제제의 면역원성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서는, 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 유효량의 상기 보툴리눔 독소 제제의 용도에 대한 것이 제공된다.
일 태양에서, 보툴리눔 독소는 단회 또는 다회 치료 세션으로 투여 될 수 있다. 투여량은 주사 부위에 단일 또는 분할 주입으로 투여될 수 있다. 다회 치료 세션에서 보툴리눔 독소는 6개월, 4개월 또는 3개월 이하의 간격으로 투여할 수 있다. 다회 치료 세션에서 보툴리눔 독소의 투여간격은 1차 치료와 2차 치료를 포함하며, 2차 치료 의 투여량은 1차 치료의 투여량보다 적거나, 많거나 또는 동일할 수 있다.
보툴리눔 독소의 투여 용량, 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격 등은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 질환의 중증도 등에 따라 통상의 기술자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
보툴리눔 독소 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되는 대상은 인간이나 동물, 예를 들어 인간, 돼지, 개, 고양이, 소, 말, 쥐 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
이하 본 개시를 실시예를 들어 보다 상세히 설명하나, 이는 본 개시를 설명하기 위한 것일 뿐 그 범위를 어떤 식으로든지 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예: 제조 공정 중 역가 손실이 최소화된 보툴리눔 독소 동결건조 및 액상 제형 제조
역가 측정법, 마우스 LD
50
역가 측정은 다음과 같이 실시하였다. 동결건조 제형의 경우 검체 2개 바이알에 생리식염수 2.8 mL을 각각 가하여 녹였다(총 5.6 mL). 여기에 생리식염수 0.6 mL을 첨가하여 5.6 mL의 초기 희석액을 만들었다. 이 후 희석방법은 다음과 같다. 각각에 초기 희석액으로부터 4.4 mL을 취하여 생리식염수 1.45 mL에 넣은 액을 검액 1로 하였다. 검액 1의 4.4 mL을 생리식염수 1.45 mL에 넣은 액을 검액 2로 하였다. 동일한 방법으로 8회 더 희석하여, 각각의 검액으로 사용하였다. 검액 3부터 검액 6까지의 검액을 무게가 17 ~ 22 g의 마우스 (CD1, 암컷)에 검액마다 10마리의 복강에 마리당 0.1 mL씩 주사한 다음 3일 후 치사율을 측정하여 Combistats법으로 통계 처리하여 역가를 산출하였다.
대조군 제형: 보툴리눔 독소 A 복합체와 염화나트륨(NaCl, 0.9 %), 인간혈청 알부민(HSA, 0.5 %) 동결건조 제형
100 유닛 보툴리눔 독소 A 복합체(1000 유닛/mL, 100 유닛의 독소 제제를 제조하기 위하여 191 유닛 (91 % 과량 투입))의 독소 투입과 염화나트륨(9.0 mg/mL), 동물 유래 단백질인 인간 혈청 알부민(5.0 mg/mL)의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 만들고 상업용 제조 절차를 통해 조제한 후 0.1 mL(100 유닛)/바이알로 충전하여 동결 건조를 통해 분말 형태로 제조하였다. 이 후 식염수로 재용해 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 동결 건조 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량(((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
제형 1
100 유닛 보툴리눔 독소 A 복합체(1000 유닛/mL)와 아미노산(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 계면활성제(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 만들고 상업용 제조 절차를 통해 조제한 후 0.1 mL/바이알로 충전하여 액상 형태로 제조하였다. 제형 1에서 예시적으로 사용한 아미노산은 메티오닌이고, 예시적으로 사용한 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 이 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 액상 충전 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량 ((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
제형 2
100 유닛 보툴리눔 독소 A 복합체(1000 유닛/mL)와 아미노산(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 계면활성제(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 만들고 상업용 제조 절차를 통해 조제한 후 0.1 mL/바이알로 충전하여 액상 형태로 제조하였다. 제형 1에서 예시적으로 사용한 아미노산은 메티오닌이고, 예시적으로 사용한 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 이 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 액상 충전 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량 ((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
제형 3
100 유닛 보툴리눔 독소 A 복합체(1000 유닛/mL)와 아미노산(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 계면활성제(0.01 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 만들고 상업용 제조 절차를 통해 조제한 후 0.1 mL/바이알로 충전하여 액상 형태로 제조하였다. 제형 1에서 예시적으로 사용한 아미노산은 메티오닌이고, 예시적으로 사용한 계면활성제는 폴록사머188이다. 이 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 액상 충전 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량 ((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
결과
그 결과를 표 1에 나타내었다.
*: 역가 회수율 = (반제품 역가/초기 역가) X 100
**: 초과 투입량 = ((100 / 역가 회수율)-1) X 100
표 1에 나타낸 바와 같이, 대조군 제형(보툴리눔 독소 A 복합체와 염화나트륨(NaCl, 0.9 %), 인간혈청 알부민(HSA, 0.5 %) 동결건조 제형)은 제조 과정에서 역가 손실을 보상하기 위해 91 %의 초과 투입량이 필요함을 확인하였다. 반면에, 제형 1(보툴리눔 독소 A 복합체와 메티오닌(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 폴리소르베이트 20(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)을 포함하는 액상 제형)의 경우 농도 조합에 따라 0 ~ 20.9 %의 초과 투입량이 필요함을 확인 하였으며, 이는 대조군 대비 최소 77 %의 초과 투입량이 개선됨을 확인 하였다. 제형 2(보툴리눔 독소 A 복합체와 메티오닌(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 폴리소르베이트 80(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)을 포함하는 액상 제형)의 경우 농도 조합에 따라 0 ~ 17.4 %의 초과 투입량이 필요함을 확인한 바, 대조군 대비 81 %의 개선이 나타남을 확인 하였다. 제형 3(보툴리눔 독소 A 복합체와 메티오닌(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 폴록사머 188(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL)을 포함하는 액상 제형)의 경우 농도 조합에 따라 0 ~ 14.8 %의 초과 투입량이 필요함을 확인 하였다. 이를 통해, 대조군 대비 84 %의 개선이 나타남을 확인 하였다.
이로써 제조 과정 중 아미노산 및 비 이온성 계면활성제를 포함하는 제형에서 대조군 제형 (동물 유래 단백질, NaCl)과 비교하여 독소 단백질 실활이 감소하여 독소의 초과 투입량이 개선된 액상 제형이 제공됨을 확인하였다.
제형 4
100 유닛 보툴리눔 독소 A 복합체(1000 유닛/mL)와 아미노산(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 계면활성제(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL) 및 수크로오스(30 mg/mL)의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 만들고 상업용 제조 절차를 통해 조제한 후 0.1 mL/바이알로 충전하여 동결건조를 통해 분말 형태로 제조하였다. 제형 4에서 예시적으로 사용한 아미노산은 메티오닌이고, 예시적으로 사용한 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 이 후 식염수로 재용해 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 동결 건조 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량(((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
제형 5
예시적으로 사용한 계면활성제의 종류를 폴리소르베이트 80으로 변경한 것을 제외하고는 제형 4와 동일한 방법으로 동결건조 분말 형태의 제형을 제조하였다. 이 후 식염수로 재용해 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 동결 건조 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량(((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
제형 6
예시적으로 사용한 계면활성제의 종류를 폴록사머188로 변경한 것을 제외하고는 제형 4와 동일한 방법으로 동결건조 분말 형태의 제형을 제조하였다.이 후 식염수로 재용해 후 역가 측정법(마우스 LD50)을 통해 역가를 측정하였다. 초기 투입 역가 대비 동결 건조 후 측정된 역가를 통해 역가 회수율(%)을 계산하였으며, 이를 기준으로 제조 중 필요한 초과 투입량(((100 / 역가 회수율)-1) X 100)을 확인하였다.
결과
그 결과를 표 2에 나타내었다.
*: 역가 회수율 = (반제품 역가/초기 역가) X 100
**: 초과 투입량 = ((100 / 역가 회수율)-1) X 100
표 2에 나타낸 바와 같이, 대조군 제형(보툴리눔 독소 A 복합체와 염화나트륨(NaCl, 0.9 %), 인간혈청 알부민(HSA, 0.5 %) 동결건조 제형)은 제조 과정에서 역가 손실을 보상하기 위해 91 %의 초과 투입량이 필요함을 확인하였다. 반면에 제형 4(보툴리눔 독소 A 복합체와 메티오닌(0.05 ~ 8.0 mg/mL), 폴리소르베이트 20(0.05 ~ 50 mg/mL), 염화나트륨(9.0 mg/mL) 및 수크로오스(30 mg/mL)을 포함하는 동결건조 제형)의 경우 0 ~ 26.6 %의 초과 투입량이 필요함을 확인 하였다. 제형 4의 두 번째 제형과 동일한 조성을 포함하되 계면활성제의 종류만 변경한 제형 5 및 제형 6의 경우 보툴리눔 독소의 초과 투입량이 필요하지 않음을 확인 하였다. 이로써 제조 과정 중 독소 단백질 실활이 감소하여 독소의 초과 투입량이 개선된 동결건조 제형을 제공하였음을 확인하였다.
일 실시예에 따른 동물성 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 제제는 목적하는 역가(potency)에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하며, 여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량(overage)을 포함한다. 따라서, 대상체의 체내에 투여되는 경우 동물 유래 단백질 함유 제형에 비해 면역 반응이 억제되고, 중화 항체 생성이 억제되거나 감소될 수 있다. 따라서, 일 실시예의 제형은 체내에서 내성 발현을 감소시켜 효력 저하 없이 지속적이고 반복적인 사용이 가능하다.
Claims (20)
- 동물성 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소 제제로서,
목적하는 역가(potency)에 상응하는 양의 보툴리눔 독소를 함유하며,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량(overage)을 포함하는 것인,
보툴리눔 독소 제제. - 제1항에 있어서,
제제는 동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투여량 보다 적은 양의 보툴리눔 독소 초과 투여량을 포함하는, 보툴리눔 독소 제제. - 제1항에 있어서,
초과 투입량은 30% 미만인 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 제제 또는 액상 제제인 것인, 보툴리눔 독소 제제.
- 제4항에 있어서,
동결건조 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 아미노산, 및 당, 당 알코올 및 이온성 화합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제5항에 있어서,
계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제5항에 있어서,
아미노산은 메티오닌을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제5항에 있어서,
동결건조 제제는 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산은 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제4항에 있어서, 액상 제제는 보툴리눔 독소, 계면활성제, 및 아미노산을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제.
- 제9항에 있어서,
계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제9항에 있어서,
아미노산은 메티오닌을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제9항에 있어서,
액상 제제는 계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 포함하고, 아미노산은 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F, 및 G로 구성된 군에서 선택되는 것인, 보툴리눔 독소 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주름, 사각턱, 뾰쪽턱, 상처, 피부연화, 흉터, 여드름, 모공, 탄력 또는 켈로이드 증상을 개선하거나, 안면경련, 눈꺼풀 경련, 사경, 안검경련, 경부 근긴장 이상증, 인두 중앙부 근긴장 이상증, 경련성 발성 장애, 편두통, 항문 소양증 또는 다한증을 치료하기 위한 보툴리눔 독소 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
면역원성이 감소된 것인, 보툴리눔 독소 제제. - 보툴리눔 독소를 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하고,
약제학적으로 허용되는 부형제는 알부민을 함유하지 않는 것이고,
보툴리눔 독소는 목적하는 역가에 상응하는 양으로 사용되고,
여기서 목적하는 역가에 상응하는 양은 50% 미만의 초과 투입량을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법. - 제16항에 있어서,
동물성 단백질을 함유하는 보툴리눔 독소 제제의 보툴리눔 독소 초과 투여량 보다 적은 양의 보툴리눔 독소 초과 투여량을 포함하는, 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법. - 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제 및 아미노산을 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법. - 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
부형제를 혼합하는 단계는,
계면활성제를 0.05 mg/ml 내지 50 mg/ml 혼합하는 단계 및 아미노산을 0.05 mg/ml 내지 8 mg/ml 혼합하는 단계를 포함하는 것인, 보툴리눔 독소 제제의 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 보툴리눔 독소 제제를 수득하는 단계를 포함하는, 제조 과정 중 보툴리눔 독소의 역가 손실을 감소시키는 방법.
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