KR20230020961A - 안면 주름의 고용량 및 저용적 보툴리눔 독소 치료 - Google Patents
안면 주름의 고용량 및 저용적 보툴리눔 독소 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안면 주름의 치료를 위한 보툴리눔 독소의 용도에 관한 것으로, 여기서 보툴리눔 독소는 작은 주사 용적 (예를 들어, 0.05 ml 내지 0.35 ml)을 사용하여 고용량 (예를 들어, 50 U 내지 200 U)으로 투여된다. 또한, 본 발명은 작은 용적의 고농축 보툴리눔 독소 용액을 대상자의 표적 안면 영역에 주사하여 안면 주름 (예를 들어, 미간 찌푸림 주름)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 안면 주름의 치료를 위한 보툴리눔 독소의 용도에 관한 것으로, 여기서 보툴리눔 독소는 작은 주사 용적을 사용하여 고용량으로 투여된다. 또한, 본 발명은 작은 용적의 고농축 보툴리눔 독소 용액을 사용하여 대상자의 안면 영역에 고용량의 보툴리눔 독소를 주사하여 미간 찌푸림 주름과 같은 안면 주름을 치료하는 방법에 관한 것이다.
안면 주름의 외양을 개선하기 위한 보툴리눔 독소 주사는 최근 몇 년 사이에 보편화되었으며 현재 전 세계적으로 모든 미용 시술 중 가장 대중적이다. 보툴리눔 독소는 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔의 혐기성 발효에 의해 생성된다. 8개의 면역학적으로 구별되는 혈청형(A-H형)을 생산하는 C. 보툴리눔 의 여러 상이한 균주가 확인되었다.
혈청형 A 및 B는 인간 용도를 위해 개발되었으며 보툴리눔 독소 혈청형 A 제제는 전 세계적으로 가장 널리 사용되며 미적 용도로 미국 FDA 승인을 받았다. 현재 시중에는 3 개의 주요 보툴리눔 독소 A형 제품이 있다: 오나보툴리눔톡신 A (Botox®/Vistabel®, Allergan, Inc., 미국, 캘리포니아주, 어바인), 아보보툴리눔톡신 A (Dysport®/Azzalure®, Ipsen, 프랑스, 파리), 및 인코보툴리눔톡신 A (Xeomin®/Bocouture®, Merz Pharmaceuticals GmbH, 독일 프랑크푸르크).
보툴리눔 독소의 모든 혈청형은 안정하고 비공유적인 고분자 단백질 복합체로서 천연 형태의 C. 보툴리눔 에 의해 생성된다. 이러한 단백질 복합체는 활성의 150 kDa 신경독소 및 비독성 신경독소-연관 단백질 (NAP)로 구성된다. 모든 150 kDa 신경독소 혈청형은 이황화 결합으로 연결되는 50 kDa의 경쇄 및 100 kDa의 중쇄로 구성되는 이중-쇄 단백질로 단백분해적으로 절단되는 단일 쇄 단백질 (약 150 kDa)로 합성된다. C. 보툴리눔 A형 배양에서 분리되는 보툴리눔 신경독소-NAP 복합체는 NAP의 구성에 따라 분자량이 달라지며 (300-900 kDa), 이는 결국 제조 공정에 따라 달라진다.
안면 표정에 관여하는 근육의 반복적인 수축 및 활동은 특히 이마 및 눈 주위에 주름(line) 및 주름(wrinkle)을 형성하는 주요 요인이다. 보툴리눔 독소는 시냅스 틈으로 아세틸콜린의 방출을 차단하여 근육 수축에 필요한 가로무늬근 및 평활근의 콜린성 신경근 신경 분포를 방지한다. 따라서 정상적인 안면 움직임의 결과인 모든 주름 (동적 주름)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 보툴리눔 독소는 각 근육에 표적 주사하여 원하는 미용 효과, 예를 들어, 안면 주름 펴기를 달성하기 위해 투여된다.
그러나 보툴리눔 독소는 의도한 효과와 함께 일부 원치 않는 효과를 유발할 수도 있다. 예를 들어, 주사 용적 및/또는 용량, 주사 기술 또는 바늘 크기의 결과로 신경독소가 원래 주사 부위에서 인근 근육(들)으로 퍼져 바람직하지 않은 마비 효과를 야기할 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소는 면역 반응을 유도할 가능성을 가지며, 이는 2차 무반응을 초래할 수 있는 중화 항체의 발달을 야기할 수 있다. 면역원성은 저용량으로 치료되는 미적 적응증(indication)에서 주요 문제가 아닐 수 있지만 고용량, 빈번한 투약 (짧은 치료 간격), 많은 주사 횟수 및/또는 장기간에 걸친 치료를 받는 대상자에서는 우려가 될 수 있다. 따라서 중화 항체 발달을 줄이거나 제거하기 위한 임상적 전략이 보장되며 최저 유효량을 사용하고 치료 간격을 허용되는 가장 긴 주사 간격으로 연장하는 것을 포함한다.
보툴리눔 독소의 영향은 영구적이지 않지만 신경 말단의 발아 및 새로운 시냅스 접촉의 형성으로 인해 시간이 지남에 따라 역전된다. 미적 치료의 경우, 임상적으로 미용 효과가 약해지는 것은 일반적으로 3 내지 4 개월 이내에 관찰된다. 따라서 원하는 피부 외양을 유지하려면 보툴리눔 독소를 3 내지 4 개월마다 재주사해야 한다. 작용 기간, 따라서 두 치료 사이의 시간은 환자 만족도의 중요한 요인이며, 일반적으로 더 긴 치료 간격이 바람직하다. 또한, 더 긴 치료 간격은 중화 항체 형성의 면역원성 위험을 감소시킨다. 이러한 이유로, 치료 간격을 연장할 수 있는 수정된 치료 요법의 개발에 대한 노력이 이루어졌다.
예를 들어, 여성의 미간 구김살 치료와 관련하여 보툴리눔 독소 A형의 이전 용량 범위 연구에서 보툴리눔 독소 A형의 4 개 용량 (10 U, 20 U, 30 U 및 40 U)의 효능, 안정성, 및 효과의 지속기간이 비교되었다. 이상 반응(adverse event)의 증가 없이 최대 찌푸림의 반응률 뿐만 아니라 효과 지속기간의 용량-의존적 증가가 관찰되었다. 10 U와 40 U 용량 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타났다. 그러나 20 U, 30 U 및 40 U 용량 그룹 간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 연구 저자는 20 U가 미간 구김살의 치료를 위한 유효량이며 3 내지 4개월이 적절한 치료 간 간격이라고 결론지었다 (Carruthers 등, Dose-Ranging Study of Botulinum Toxin Type A in the Treatment of Glabellar Rhytids in Females, Dermatol. Surg. 2005, 31:414-422).
남성에 대한 유사한 연구에서, 미간 구김살의 치료에 20 U, 40 U, 60 U 및 80 U BoNT/A가 투여되었다. 전반적으로, 최대 찌푸림의 반응률 및 효과 지속기간 모두에서 용량-의존적 증가가 있었다. 40 U, 60 U 및 80 U 용량은 효과의 범위 및 지속기간 모두에서 20 U 용량보다 일관되게 더 효과적이었다 (Carruthers A. 및 Carruthers, J., Prospective, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Dose-Ranging Study of Botulinum Toxin Type A in Men with Glabellar Rhytids, Dermatol. Surg. 2005, 31:1297-1303).
단일 적응증 (미간 찌푸림 주름)으로 제한된 2상 용량-범위 연구는 2006년부터 2007년까지 Merz에 의해 수행되었다(연구 MRZ 60201 - 0527 제목: ‘A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial to determine the optimal dose of NT 201, free of complexing proteins, in the treatment of glabellar frown lines.’). 위약 외에도, 시험된 용량은 NT 201 (Xeomin®)의 10 U, 20 U 및 30 U이었다. 이 연구에서, 반응자 비율 및 효과 지속기간의 용량-의존적 증가가 관찰되었다. 그럼에도 불구하고, 20 U의 용량이 다음 두 가지 중추적인 GFL 연구 (0724 및 0741)에 대해 선택되었다 (예를 들어 Therapeutics Goods Administration (TGA), AusPAR Attachment 2, Submission PM-2012-04159-1-1, Extract from the Clinical Evaluation Report for botulinum toxin type A - Xeomin - Merz Australia, 2014를 참조함).
최대 찌푸림의 중등도 내지 중증의 미간 주름을 갖는 30 명의 대상자에 대한 최근의 개방 표지 시험에서, 120 U 아보보툴리눔톡신A가 5 개의 주사 부위 각각에 5 개의 동일한 알리코트(aliquot)로 주사되었다. 120 U 아보보툴리눔톡신A는 FDA 3상 무작위, 위약 대조 연구에서 사용된 50 U의 용량보다 더 긴 기간 동안 미간 주름을 감소시키는 데 유의하게 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Joseph 등, Does Increasing the Dose of abobotulinumtoxina Impact the Duration of Effectiveness of the Treatment of Moderate to Severe Glabellar Lines?, J. Drugs Dermatol. 2016, 15(12):1544-1549).
또한, 새로운 보툴리눔 독소 A형 제형인, 닥시보툴리눔톡신A("DAXI"; Revance Therapeutics, Inc., 미국 캘리포니아주 뉴어크)의 효능 및 안전성은 미간 찌푸림 주름 (GFL) 치료와 관련된 최근 연구에서 평가되었다. DAXI 제형은 높은 친화력으로 신경독소에 결합하는 35 개 아미노산의 독점 안정화 펩타이드 (RTP004) 및 폴리소르베이트-20 (계면활성제), 완충액 및 당을 포함하는 기타 부형제와 함께 고도로 정제된 닥시보툴리눔톡신A (RTT150, 150-kDa 보툴리눔 독소 A형)로 구성된다.
2상 연구에서, 최대 찌푸림의 중등도 또는 중증의 미간 주름을 갖는 대상자가 무작위로 20 U, 40 U 또는 60 U 닥시보툴리눔톡신A, 20 U 오나보툴리눔톡신A 또는 위약을 할당받았다. 주사 지점당 주사 용적은 0.1 ml이었다. 40 U 및 60 U 용량은 20 U 닥시보툴리눔톡신A 및 20 U 오나보툴리눔톡신A에 비해 더 긴 효과 지속기간을 입증하였다. 60 U 닥시보툴리눔톡신A 용량은 불리한 위험 이점 평가를 초래하는 부작용, 특히 눈꺼풀 안검하수증의 증가로 인해 추가로 수행되지 않았다 (Carruthers 등, Injectable DaxibotulinumtoxinA for the Treatment of Glabellar Lines: A Phase 2, Randomized, Dose-Ranging, Double-Blind, Multicenter Comparison With OnabotulinumtoxinA and Placebo, Dermatol. Surg. 2017, 43(11):1321-1331).
또한, 40 U 닥시보툴리눔톡신A를 사용한 2 개의 중추적인 3상 연구에서, 연장된 효과의 지속기간이 입증되었다. 닥시보툴리눔톡신A 치료 후 최대 찌푸림의 종합 조사자 및 대상자 등급은 없음 또는 경미함의 미간 주름 중증도가 24.0 주 (SAKURA 1) 및 23.9 주 (SAKURA 2)의 중앙값으로 유지되었음을 보여주었다 (Carruthers 등, DaxibotulinumtoxinA for Injection for the Treatment of Glabellar Lines: Results from Each of Two Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Studies (SAKURA 1 and SAKURA 2), Plast. Reconstr. Surg. 2020, 145(1):45-58).
조사자는 다양한 용량에서의 효능 및 작용 지속기간에 주로 초점을 맞추었음에도 불구하고 효능 및 효과 지속기간에 대한 상이한 희석의 효과가 소수의 실험 연구에서 조사되었지만 논란의 여지가 있는 결과가 있었다. Carruthers 등은 희석이 효능 또는 효과의 지속기간에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다. 그러나 부작용 발생률의 증가가 더 높은 희석과 함께 관찰되었다. (Carruthers 등, Dilution Volume of Botulinum Toxin Type A for the Treatment of Glabellar Rhytides: Does It Matter? Dermatol. Surg. 2007, 33:S97-S104).
또한, Hsu 등은 상이한 희석을 사용하였고 용적이 클수록 확산이 더 커지고 영향을 받는 영역이 더 커지는 것을 발견하였다. 따라서 이마와 같이 더 큰 합류하는 영역을 치료하기 위해서는 더 큰 용적을 사용하여 더 많이 퍼지게 할 수 있다. 이것은 또한 통증을 꺼리는 환자에게 중요한 주사 횟수를 줄여준다는 것을 의미한다. 그러나 Hsu 등은 더 큰 용적은 지속기간 및 정도의 감소 뿐만 아니라 인접한 근육으로의 바람직하지 않은 확산을 동반할 수 있다고 언급하였다 (Hsu 외, Effect of Volume and Concentration on the Diffusion of Botulinum Exotoxin A, Arch. Dermatol. 2004, 140(11):1351-1354).
치료 효과의 더 긴 지속기간은 일반적으로 재치료 빈도를 줄일 가능성을 제공하여 미적 치료에 대한 성공의 핵심 척도인 환자 만족도를 향상시킬 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 이것은 또한 중화 항체 형성의 위험을 감소시킨다. 이러한 배경에서, 현재 치료의 안전성을 유지하면서 더 오래 지속되는 결과, 즉 더 긴 기간의 안면 주름 개선을 제공하는 안면의 미적 보툴리눔 독소 치료에 대한 수요가 증가하고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 현재 치료의 안전성 수준을 유지하면서 더 긴 효과 지속시간을 제공함으로써 안면 주름의 보툴리눔 독소 치료를 개선하는 것이다.
발명의 요약
작은 주사 용적을 사용하여 고용량의 보툴리눔 독소를 투여하는 것은 유리한 안전성 프로파일을 유지하면서 연장된 효과의 지속기간, 즉 더 긴 기간의 안면 주름 개선을 유리하게 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 유익하게 현재 투여 빈도가 단축되도록 하여 환자 만족도를 향상시킨다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 안면 주름의 치료를 위한 보툴리눔 독소의 용도에 관한 것이며, 여기서 보툴리눔 독소는 상기 안면 주름을 치료하기 위해 50 U 내지 200 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사된다.
바람직한 총 용량은 70 U 내지 125 U이고 바람직한 총 용적은 0.15 ml 내지 0.30 ml이다. 총 용량은 일반적으로 여러 주사 지점, 예를 들어, 3 개 내지 6 개의 주사 지점에 동일한 양으로 주사된다. 보툴리눔 독소의 고농축 용액 (즉, 작의 용적의 고용량)의 이러한 작은 총 용적 (및 주사 지점당 용적)의 사용은 특히 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주림 (GFL) 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)과 같은 작은 근육의 치료에 적합하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안면 주름을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 안면 주름을 치료하기 위해 보툴리눔 독소를 50 U 내지 200 U, 바람직하게는 70 U 내지 125 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml, 바람직하게는 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사하는 것을 포함한다.
본 발명의 용도 및 방법의 바람직한 구현예는 첨부된 청구범위에 제시되어 있다.
본 발명은 하기 본 발명의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 고용량 및 작은 주사 용적의 보툴리눔 독소의 조합된 사용이 유리한 안전성 프로파일을 유지하면서 치료 효과, 즉 안면 주름 개선의 지속기간을 유의하게 연장시킨다는 발견에 기반한다. 결과적으로 더 긴 치료 간격이 사용될 수 있으며, 이는 결국 주사 절차가 줄어들고 주사 관련 불편이 줄어드는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 보툴리눔 독소의 고용량, 저용적 적용은 더 긴 치료 간격을 허용하는 매우 높은 정도의 효능을 유리하게 달성하여 환자 만족도를 향상시킨다. 또한, 더 긴 치료 간격은 2차 치료 실패를 야기할 수 있는 중화 항체 형성의 면역원성 위험을 감소시킨다.
보툴리눔 독소, 예를 들어, 보툴리눔 독소 A형의 약력학은 용량에 비례하지 않기 때문에, 용량의 증가는 효과의 비례적인 증가를 동반하지 않는다. 이것은 용량 증가에 따른 효과 크기를 예측하기 어렵게 만든다. 이미 시험된 용량에서 추정하는 것은 불가능하다. 또한, 가능한 부작용, 예를 들어 용량 및/또는 용적에 따라 인접한 의도하지 않은 근육으로 퍼지는 독소에 의해 유발되는 부작용 예상하거나 예측할 수 없다. 따라서 주어진 용량 범위가 대상자의 안전성을 손상시키지 않으면서 효과의 유의한 연장을 초래하는지 여부는 실험적 조사에 의해서만 검증될 수 있다. 본 발명자는 각각의 실험적 노력을 수행하고, 고용량 및 적은 주사 용적의 조합이 부작용이 없이 유리한 효과 필드인 지속된 효과의 지속기간을 초래한다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
제1 양태에서, 본 발명은 안면 주름의 치료를 위한 보툴리눔 독소의 용도에 관한 것으로, 여기서 보툴리눔 독소는 상기 안면 주름을 치료하기 위해 50 U 내지 200 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사된다.
바람직하게는, 주사되는 보툴리눔 독소의 총 용량은 50 U 내지 175 U 또는 60 U 내지 150 U 또는 70 U 내지 125 U 또는 75 U 내지 100 U이다. 주사되는 보툴리눔 독소의 총 용량은 바람직하게는 또한 65 U 내지 95 U 또는 70 U 내지 80 U 또는 72 U 내지 78 U의 범위일 수 있다. 주사되는 보툴리눔 독소의 총 용량은 또한 85 U 내지 125 U 또는 90 U 내지 110 U 또는 95 U 내지 105 U의 범위일 수 있다. 예시적인 용량은 50 U, 55 U, 60 U, 65 U, 70 U, 75 U, 80 U, 85 U, 90 U, 95 U, 100 U, 105 U, 110 U, 115 U, 120 U, 125 U, 130 U, 135 U, 140 U, 145 U, 150 U, 155 U, 160 U, 165 U, 170 U, 및 175 U을 포함한다. 특히 치료되는 안면 주름이 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주름 (GFL) 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)으로부터 선택되는 경우 70 U 내지 125 U의 용량 범위가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 사용되는 보툴리눔 독소는 예를 들어 효능에 기여하지 않으면서 전체 단백질 부하에 기여하는 다양한 백분율의 불활성 독소를 함유할 수 있기 때문에 용량은 생물학적 단위로 표현된다. 본 발명의 맥락 내에서, 보툴리눔 독소의 생물학적 효능은 마우스 생물검정 (MBA)을 사용하여 결정된다. MBA는 마우스에 복강내 주사 후 독소/신경독소의 평균 치사량 (LD50), 즉 마우스 그룹의 50%를 죽일 수 있는 독소/신경독소의 용량을 결정한다. 이를 기반으로, 본 명세서에서 사용되는 독소/신경독소의 1 단위(U)는 1마리의 마우스 LD50 (1.0 LD50 = 1.0 U)으로 정의된다. LD50 마우스 생물검정은 보툴리눔 독소에 대한 다양한 생물학적, 화학적 또는 면역학적 검출 방법 중 최적 표준이며 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, Pearce, L.B.; Borodic, G.E.; First, E.R.; MacCallum, R.D. Measurement of botulinum toxin activity: Evaluation of the lethality assay. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994, 128, 69-77 참조한다).
보툴리눔 신경독소의 생물학적 활성을 결정하기 위한 또 다른 유용한 방법은 예를 들어 WO2009/114748, WO 2013/049508 또는 WO 2014/207109에 개시된 바와 같은 세포-기반 검정이다. 이러한 세포-기반 검정으로 얻은 활성 결과는 마우스 i.p. LD50 검정에서 얻은 활성 값에 대응한다. 상업적으로 이용 가능한 인코보툴리눔톡신 A (복합 단백질이 없는 보툴리눔 독소 혈청형 A; Xeomin®, Merz Pharmaceuticals GmbH) 또는 오나보툴리눔톡신 A (복합 단백질이 있는 보툴리눔 독소 혈청형 A; Botox® , Allergan Inc.)와 같은 보툴리눔 독소 혈청형 A 제형에 대해 얻은 활성 결과는 당업자에게 공지된 전환율을 사용하여 다른 독소에 대한 값으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 아보보툴리눔톡신 A (복합 단백질이 있는 보툴리눔 독소 혈청형 A, Dysport®, Ipsen Biopharm Limited)의 필요한 용량은 인코보툴리눔톡신 A 또는 오나보툴리눔톡신 A의 용량을 2.5 내지 5의 인자(factor)로 곱하여 결정될 수 있다. 리마보툴리눔톡신 B (보툴리눔 독소 혈청형 B; Myobloc®, Solstice Neurosciences/US WorldMeds LLC)의 용량은 인코보툴리눔톡신 A 또는 오나보툴리눔톡신 A의 용량을 20 내지 40의 인자로 곱하여 계산될 수 있다.
주사되는 보툴리눔 독소의 바람직한 총 용적은 0.10 ml 내지 0.35 ml 또는 0.10 ml 내지 0.30 ml 또는 0.15 ml 내지 0.35 ml 또는 0.15 ml 내지 0.30 ml를 포함한다. 예시적인 총 용적은 0.10 ml, 0.12 ml, 0.14 ml, 0.16 ml, 0.18 ml, 0.20 ml, 0.22 ml, 0.24 ml, 0.26 ml, 0.28 ml, 0.30 ml, 0.32 ml, 및 0.35 ml를 포함한다. 추가의 예시적인 총 용적은 0.23 ml, 0.25 ml, 및 0.27 ml를 포함한다. 특히, 치료되는 안면 주름이 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주름 (GFL), 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)으로부터 선택되는 경우, 0.15 ml 내지 0.35 ml 또는 0.20 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 범위가 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락 내에서, 용어 "총 용량" 및 "총 용적"은 각각 일반적으로 치료 세션 (또는 "주사 세션")에서 투여되고 일반적으로 단일 영역에 상이한 주사 지점에서 여러 번 주사되는 보툴리눔 독소의 총 용량 및 총 용적을 지칭한다. 치료 세션은 일반적으로 1 시간 미만, 예를 들어 약 30 분 동안 지속된다. 단일 영역은 치료되는 주름 예를 들어 미간 찌푸림 주름의 안면 영역이다. 즉, 총 용량 및 총 용적은 일반적으로 단일 유형의 표적 주름(들)의 치료를 위해 투여되는 용량 및 용적을 지칭한다. 예를 들어 미간 찌푸림 주름, 수평 이마 주름 및 눈가의 잔주름의 치료는 3 개의 상이한 치료 영역 및 3 개의 상이한 표적 주름이다.
주사되는 보툴리눔 독소의 농도는 예를 들어 150 U/ml 내지 2000 U/ml, 바람직하게는 200 U/ml 내지 1500 U/ml 또는 250 U/ml 내지 1000 U/ml 또는 300 U/ml 내지 800 U/ml 또는 350 U/ml 내지 600 U/ml의 범위일 수 있다. 주사되는 보툴리눔 독소의 농도는 또한 250 U/ml 내지 500 U/ml 또는 250 U/ml 내지 350 U/ml 또는 350 U/ml 내지 450 U/ml의 범위일 수 있다. 이러한 고농도의 보툴리눔 독소는 예를 들어 동결건조된 보툴리눔 독소 A를 적절한 용적의 희석제, 일반적으로 멸균 염수 및 특히 멸균 비보존 염수로 재구성함으로써 얻을 수 있다.
치료되는 안면 주름 및 대응하는 표적 근육 뿐만 아니라 환자의 개별적인 필요성 및 치료하는 의사의 선호도에 따라, 보툴리눔 독소는 2 개 내지 10 개의 주사 지점에서 주사될 수 있지만, 일반적으로 3 개 내지 8 개 (즉, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7개 또는 8 개)의 주사 지점에서 주사된다. 바람직하게 주사 지점의 수는 4 개 내지 6 개이고, 더욱 바람직하게는 5 개이다. 이마 (예를 들어, 수평 이마 주름 (HFL))의 경우, 적절한 주사 지점의 수는 4 개 내지 6 개, 특히 5 개이다. 미간 찌푸림 주름 (GFL)의 경우, 주사 지점의 수는 4 개 내지 6 개, 바람직하게는 5 개일 수 있다. 안와 주위 주름, 예를 들어 눈가의 잔주름의 경우, 한 쪽당 3 개 내지 4 개의 주사 지점이 바람직하게 주사된다. 일반적으로, 보툴리눔 독소의 동등한 알리코트가 각각의 주사 지점에 주사된다. 즉, 주사 지점당 동일한 용적 및 용량이 주사되는 것이 일반적이다.
주사 지점당 적용되는 용량은 일반적으로 6 U 내지 50 U, 특히 8 U 내지 30 U 또는 10 U 내지 25 U이다. 주사 지점당 예시적인 용량은 6 U, 8, U, 10 U, 12 U, 14 U, 16 U, 18 U, 20 U, 22 U, 24 U, 26 U, 28 U, 30 U, 32 U, 34 U, 36 U, 38 U, 40 U, 42 U, 44 U, 46 U, 48 U, 및 50 U을 포함한다. 주사 지점당 다른 예시적인 용량은 13 U, 15 U, 및 17 U을 포함한다. 특히, 치료되는 안면 주름이 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주름 (GFL), 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)으로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 주사 지점당 용량은 8 U 내지 30 U, 보다 바람직하게는 10 U 내지 25 U, 가장 바람직하게는 14 U 내지 22 U 또는 14 U 내지 16 U의 범위이다.
주사 부위당 주사되는 용적은 0.01 ml 내지 0.15 ml의 범위일 수 있지만 일반적으로 0.02 ml 내지 0.14 ml의 범위이다. 바람직하게는, 주사 부위당 용적은 각 주사 부위에서 0.03 ml 내지 0.10 ml 또는 0.04 ml 내지 0.08 ml 또는 0.04 ml 내지 0.06 ml이다. 주사 지점당 예시적인 용적은 0.02 ml, 0.03 ml, 0.04 ml, 0.05 ml, 0.06 ml, 0.07 ml, 0.08 ml, 0.09 ml, 0.10 ml, 0.11 ml, 0.12 ml, 0.13 ml 및 0.14 ml을 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 작은 주사 용적 (예를 들어, 주사 지점당 0.05 mL 및 총 0.25 mL) 및 높은 총 용량 (예를 들어, 70 U 내지 125 U)의 주사되는 보툴리눔 독소가 주름 개선의 연장된 지속기간의 원하는 생물학적 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 마스크와 같은(mask-like) 안면이나 얼어붙은 안면의 징후나 증상이 관찰되지 않아 미적 결과에 대한 환자 만족도가 높았다. 또한, 본 발명에 따라 주사되는 용적이 작더라도 기술적으로 다뤄질 수 있으며, 안면의 작은 근육을 표적으로 할 때 특히 적합하다.
본 발명에 따르면, 보툴리눔 신경독소는 연속적인 치료 주기로 투여될 수 있다. 치료 주기는 보툴리눔 신경독소의 2회 투여 사이의 시간 간격이며, 즉 치료 주기는 보툴리눔 신경독소의 1회 투여 및 다음 보툴리눔 신경독소 주사가 투여될 때까지의 추적 기간으로 구성되는 것으로 이해 된다. 보툴리눔 독소의 상기 투여는 치료 세션 (또는 "주사 세션")에서 이루어진다. 보툴리눔 신경독소의 2회 연속 투여 사이의 시간 간격은 약 5 내지 10 개월, 특히 6 내지 9 개월로 다양할 수 있다. 이러한 연장된 치료 간격은 본 발명에 의해 달성되는 더 긴 효과 지속기간에 의해 가능해진다. 예를 들어, 약 50 U (예를 들어, 50 U 내지 59 U)의 용량에 대해, 치료 간격은 150 일 내지 210 일 (예를 들어, 170 내지 200 일)일 수 있다. 약 75 U (예를 들어, 60 U 내지 89 U)의 용량에 대해, 치료 간격은 180 일 내지 240 일 (예를 들어, 200 일 내지 230 일)일 수 있다. 약 100 U (예를 들어, 90 U 내지 110 U)의 용량에 대해, 치료 간격은 210 일 내지 300 일 (예를 들어, 230 일 내지 270 일)일 수 있다. 또한, 약 50 U (예를 들어, 50 U 내지 59 U)의 용량 (즉, 치료 세션당 투여되는 총 용량)의 경우, 치료 간격은 150 일 내지 220 일 또는 150 일 내지 210 일(예를 들어, 170 일 내지 220 일 또는 170 일 내지 210 일 또는 180 일 내지 190 일), 바람직하게는 180 일 내지 200 일일 수 이다. 약 75 U (예를 들어, 60 U 내지 89 U)의 용량의 경우, 치료 간격은 180 일 내지 240 일 (예를 들어, 180 일 내지 220 일 또는 200 일 내지 230 일 또는 190 일 내지 220 일), 바람직하게는 200 일 내지 220 일일 수 있다. 약 100 U (예를 들어, 90 U 내지 110 U)의 용량에 대해, 치료 간격은 180 일 내지 300 일 또는 190 일 내지 260 일 또는 210 일 내지 270 일 (예를 들어, 200 일 내지 240 일 또는 210 일 내지 230 일) 바람직하게는 220 일 내지 240 일일 수 있다.
또한 , 감소된 주사 용적에도 불구하고 효과의 필드 (즉, 독소 주사 후 효과를 나타내고 근육이 영향을 받을 영역)는 높은 반응자 비율, 예를 들어 미간 찌푸림 주름 (GFL)에 대한 100%의 반응자 비율 (반응자: 30 일차에 최대 찌푸림에서 조사자에 의해 평가된 ≥1점 개선)을 달성하기에 충분히 큰 것으로 밝혀졌다. 또한 관찰된 용량-의존적 효과 연장은 원치 않는 부작용 수의 증가와 연관이 없었다. 이론에 얽매이지 않고, 작은 주사 용적은 독소가 의도하지 않은 근육으로 이동하는 것을 방지하여 원치 않는 부작용을 피하는 것으로 믿어진다.
본 발명에 따르면, 보툴리눔 독소는 안면 주름의 치료에 사용된다. 주름의 치료는 순전히 미적 적용이다. 즉, 본 발명에서 보툴리눔 독소는 미용 목적으로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "주름(wrinkle)"은 주름(wrinkle) 뿐만 아니라 주름(line), 구김살(rhytid), 주름살(crease), 구김(furrow) 및 주름(fold)도 포함하는 것으로 광범위하게 해석되어야 한다. "주름(line)", "주름(wrinkle)", "구김살(rhytid)", "주름살(crease)" 및 "주름(fold)"이라는 단어는 유사한 정의를 공유하므로 종종 상호 교환적으로 사용된다. 본 발명 내에서, "주름(line)"은 일반적으로 "주름(wrinkle)"과 상호 교환 가능하지만 바람직하게는 "주름(wrinkle)"보다 덜 깊은 피부 함몰부를 지칭할 수 있다. "주름(fold)"은 주름(wrinkle) 및 주름(line)과 상호 교환 가능하며 바람직하게는 선형 함몰부이다. "주름살"은 주름(wrinkle), 주름(line) 및 주름(fold)과 상호 교환 가능하다. 이는 바람직하게는 경미한 형태의 주름(wrinkle)을 지칭하며 특정 위치의 특정 주름(wrinkle)을 설명할 수 있다. 본원에 사용되는 "구김살"은 본질적으로 주름(wrinkle)과 동일한 의미를 갖는다. 그러나, "구김살"은 바람직하게는 주름(line)의 불규칙한 응집에 의해 형성되는 피부 구조를 지칭한다. "구김"은 피부의 깊은 주름(fold) 또는 깊은 주름(line)이다.
본 발명에 따라 치료되는 안면 주름은 수평 이마 주름, 미간 찌푸림 주름, 안와 주위 주름, 눈가의 잔주름, 버니 주름(bunny line) (즉, 코의 양쪽에 있는 하향 방사상 주름), 코입술 주름, 상부 방사상 입술 주름, 하부 방사상 입술 주름, 입가 주름, 마리오네트 주름(marionette line), 입주위 입술 주름, 구강 접합면, 입술턱 주름살 및 자갈 턱, 특히 수평 이마 주름, 미간 찌푸림 주름, 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)을 포함하나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라 바람직하게 치료되는 주름은 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주름 (GFL) 및 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 미간 찌푸림 주름 (GFL)이다.
상기 언급한 안면 주름을 치료하기 위해, 보툴리눔 독소는 일반적으로 다음 근육에 근육내 주사로 투여된다: 전두근 (수평 이마 주름), 눈살근 및 눈썹주름근 (미간 찌푸림 주름), 측면 눈둘레근 (눈가의 잔주름/안와 주위 주름), 횡비근(transverse nasal muscle)에 대한 비근, 눈살근 (버니 주름), 위입술콧방울올림근 (코입술 주름), 입둘레근 (상부 방사상 입술 주름), 입둘레근 (하부 방사상 입술 주름), 입꼬리내림근 (입가 주름), 입꼬리내림근 (마리오네트 주름), 입둘레근, 입꼬리내림근, 턱끝근 (입주위 입술 주름), 입꼬리내림근 (구강 접합면), 입꼬리내림근 (입술턱 주름살), 및 턱끝근 (자갈 턱).
치료되는 대상자는 치료되는 안면 주름을 갖는 것 외에는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 대상자는 중등도 및 중증의 또는 (오직) 중증의 미간 찌푸림 주름을 갖는 대상자일 수 있으며, 여기서 미간 찌푸림 주름의 중증도는 최대 찌푸림의 안면 주름 척도 (FWS)를 사용하여 조사자에 의해 평가된다. 또한, 대상자는 (i) 여성 대상자, (ii) 20 세 내지 80 세, 30 세 내지 70 세, 또는 40 세 내지 60 세의 남성 또는 여성 대상자, (iii) 중등도 및 중증의 또는 오직 중증의 미간 찌푸림 주름을 갖는 여성 대상자일 수 있으며, 여기서 미간 찌푸림 주름의 중증도는 최대 찌푸림의 안면 주름 척도 (FWS)를 사용하여 조사자에 의해 평가된다.
또한, 본 발명에 따른 보툴리눔 독소의 용도는 또한 예방적 방식으로, 예를 들어 미간 찌푸림 주름이 없거나, 또는 없거나 경미한 대상자 (남성 또는 여성)의 치료용으로 사용될 수 있으며, 여기서 미간 찌푸림 주름의 중증도는 최대 찌푸림의 안면 주름 척도 (FWS)를 사용하여 조사자에 의해 평가되고, 또 다른 관심 대상자 그룹은 20 세 내지 40 세 또는 25 세 내지 35 세의 대상자이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 보툴리눔 독소는 수평 이마 주름 (HFL), 미간 찌푸림 주름 (GFL) 또는 안와 주위 주름 (예를 들어, 눈가의 잔주름)의 치료, 바람직하게는 미간 찌푸림 주름 (GFL)의 치료에 사용되며, 여기서 보툴리눔 독소는 (i) 60 U 내지 130 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.35 ml의 총 용적 또는 (ii) 65 U 내지 110 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (iii) 65 U 내지 90 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (iv) 65 U 내지 90 U의 총 용량 및 0.10 ml 내지 0.25 ml의 총 용적 또는 (v) 80 U 내지 120 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.35 ml의 총 용적 또는 (vi) 80 U 내지 120 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (vii) 72 U 내지 78 U (예를 들어, 75 U)의 총 용량 및 0.25 ml의 총 용적 또는 (vii) 90 U 내지 110 U (예를 들어, 100 U)의 총 용량 및 0.25 ml의 총 용적으로 주사되고, 여기서 보툴리눔 독소는 바람직하게는 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개, 더 바람직하게는 4 개 또는 5 개의 근육내 주사 지점에 주사된다. 또한, 이 단락에 기재된 바람직한 구현예에서, 보툴리눔 독소는 바람직하게는 혈청형 A이고 특히 혈청형 A의 (순수한) 신경독성 성분 (예를 들어, Xeomin®)이다. 또한, 치료되는 대상자는 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 보툴리눔 독소는 최대 찌푸림의 안면 주름 척도 (FWS)를 사용하여 조사자 등급에 기반하여 중등도 또는 중증의 미간 찌푸림 주름 (GFL)의 치료 또는 중증의 미간 찌푸림 주름(GFL)의 치료에 사용되며, 여기서 보툴리눔 독소는 (i) 60 U 내지 130 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.35 ml의 총 용적 또는 (ii) 65 U 내지 110 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (iii) 65 U 내지 90 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (iv) 65 U 내지 90 U의 총 용량 및 0.10 ml 내지 0.25 ml의 총 용적 또는 (v) 80 U 내지 120 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.35 ml의 총 용적 또는 (vi) 80 U 내지 120 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적 또는 (vii) 72 U 내지 78 U (예를 들어, 75 U)의 총 용량 및 0.25 ml의 총 용적 또는 (vii) 90 U 내지 110 U (예를 들어, 100 U)의 총 용량 및 0.25 ml의 총 용적으로 주사되고, 여기서 보툴리눔 독소는 바람직하게는 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개, 보다 바람직하게는 4 개 또는 5 개의 근육내 주사 지점에 주사된다. 또한, 이 단락에 기재된 바람직한 구현예에서, 보툴리눔 독소는 바람직하게는 혈청형 A이고 특히 혈청형 A의 (순수한) 신경독성 성분 (예를 들어, Xeomin®)이다. 또한, 치료되는 대상자는 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
미간 찌푸림 주름의 치료를 위해, 보툴리눔 독소는 일반적으로 4 개 내지 6 개, 바람직하게는 5 개의 근육내 주사 지점, 바람직하게는 눈살근 및 눈썹주름근, 특히 각 눈썹주름근의 두 부위 및 눈살근의 한 부위에 총 0.20 내지 0.30 ml가 주사된다. 구체적으로, 1회 주사가 눈썹의 내측 부분 및 반대쪽 융기조직을 연결하는 두 선이 교차하는 눈살근에 주어질 수 있다. 각 측면에서 1회 주사가 융기조직에서 수직으로 그어진 가상의 선 상에서 뼈 안와 가장자리(bony orbital rim)에서 적어도 1cm 위에 있는 눈썹주름근의 내측 (내부) 부분에 주어질 수 있다. 각 측면의 1회 주사는 중앙 동공 선(midpupillary line)에서 수직으로 그어진 가상의 선 상에서 뼈 안와 가장자리에서 적어도 1cm 위의 눈썹주름근의 중간 부분의 상기 언급된 부위에서 측방향으로 주어질 수 있다.
본 발명에 따르면, 보툴리눔 신경독소는 진피 필러와 함께 동시에 또는 연속적으로 투여될 수도 있다. 특히, 입주위 입술 주름 (입둘레근, 입꼬리내림근 및 턱끝근)에서, 보툴리눔 독소는 진피 필러와 함께 투여될 수 있다. 진피 필러는 바람직하게는 히알루론산계 진피 필러, 보다 바람직하게는 가교된 히알루론산계 진피 필러이다.
본 발명에서 사용되는 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 복합체 또는 보툴리눔 신경독소 복합체의 신경독성 성분일 수 있다. 상기 신경독성 성분은 클로스트리디움 보툴리눔 신경독소 복합체의 임의의 다른 단백질 성분의 결여되어 있다. 바람직하게는, 상기에 언급한 바와 같이, 보툴리눔 독소 (즉, 독소 복합체 또는 순수한 신경독성 성분)는 혈청형 A이다.
보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 "보툴리눔 독소"는 150 kDa 신경독소 자체, 즉 임의의 NAP가 결여된 순수한 신경독소 (본원에서 "신경독성 성분" 또는 "순수한 신경독성 성분"으로도 지칭됨), 및 150 kDa 신경독소 및 신경독소-연관 복합 단백질 (NAP) (본원에서 "복합체" 또는 "독소 복합체"로 지칭됨)을 포함한다. 150 kDa 신경독소는 궁극적으로 아세틸콜린 방출을 억제하는 활성 단백질이다. NAP는 신경 말단에서 약리학적으로 활성이 아니며 일반적으로 여러 혈구응집소 (HA) 및 단일 비독성 비혈구응집소 (NTNH)로 구성된다.
전장 신경독소 A형은 이론적인 150.3 kDa의 분자량을 갖는 반면, 다른 혈청형의 신경독소는 144.7 kDa (보툴리눔 독소 E형) 내지 152.9 kDa (보툴리눔 독소 B형)으로 다양하다(Weisemann 등, Toxins 2015, 7(12), 5035-5054을 참조한다). 이러한 분자량 변화에도 불구하고, 본원에 사용되는 용어 "150 kDa 신경독소"는 달리 언급되지 않는 한 모든 혈청형의 활성 신경독소 (신경독성 성분)을 지칭하는 것으로 의도된다. 임의의 복합 단백질 (NAP)이 없는 순수한 150 kDa의 혈청형 A 신경독소는 상업용 제품인 인코보툴리눔톡신 A (Xeomin/Bocouture®, Merz Pharmaceuticals GmbH, 독일 프랑크푸르트)에 함유되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "독소 복합체"는 바람직하게는 및 900 kDa, 500 kDa, 및/또는 300 kDa의 C. 보툴리눔 A형 독소 복합체로부터 선택되는 NAP 세트 및 신경독성 성분의 고분자 복합체이다. 900 kDa 복합체는 오나보툴리눔톡신 A (Botox®/Vistabel®, Allergan, Inc., 미국 캘리포니아주 어바인)에 포함된다. 독소 복합체의 또 다른 예는 아보보툴리눔톡신 A (Dysport®, Azzalure®, Ipsen, 프랑스 파리)이다.
본 발명에 따르면, 보툴리눔 독소 (즉, 신경독성 성분 또는 독소 복합체)는 혈청형 A, B, C1, D, E, F 또는 G일 수 있다. 다른 혈청형에 비해 더 오래 지속되는 효과로 인해, 보툴리눔 독소 A형이 본원에서 바람직하게 사용된다. 또한, 본 발명의 틀 내에서, 용어 "보툴리눔 독소"는 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔으로부터 얻을 수 있는 천연 신경독소 또는 재조합 기술 또는 유전적 변형 또는 화학적 변형을 포함하는 대체 공급원으로부터 얻을 수 있는 보툴리눔 독소를 지칭할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 보툴리눔 독소는 액체 조성물의 형태로 존재한다. 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물을 제조하기 위해 신경독소는 당업계에 공지된 원하는 적용 목적에 따라 다양한 기술에 의해 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 보툴리눔 독소는 바람직하게는 수용액이고, 보다 바람직하게는 식염수 또는 생리식염수, 가장 바람직하게는 포스페이트 완충 생리식염수이다. 수용액은 추가적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 물질을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 물질은 당업계에 잘 공지된 것들을 포함하며, 예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 펜실베이니아주 이스턴을 참조한다.
특히, 수성 보툴리눔 독소 용액 또는 조성물은 다른 담체 또는 비독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수 있다. 따라서, 수성 보툴리눔 독소 조성물은 글리세롤, 단백질 안정화제 (HSA) 또는 비단백질 안정화제 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 히알루론산 또는 예를 들어 메티오닌 또는 히스티딘과 같은 유리 아미노산을 함유할 수 있다. 일 양태에서, 이는 아미노산이 없을 수 있다. 일 양태에서 안정화 펩티드 (예를 들어, 5 개 내지 50 개의 아미노산, 10 개 내지 40 개의 아미노산 또는 15 개 내지 30 개의 아미노산으로 구성됨)가 없을 수 있다. 일 양태에서, 적합한 비단백질성 안정화제는 WO 2005/007185 또는 WO 2006/020208에 개시되어 있다. 보툴리눔 독소 조성물은 또한 예를 들어 폴리소르베이트 또는 폴록사머와 같은 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 보툴리눔 독소를 포함하는 HSA-안정화 제형에 적합한 제형은 예를 들어 US 8,398,998 B2에 개시되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 보툴리눔 독소는 소듐 클로라이드 (NaCl)를 포함하는 수용액 형태, 보다 바람직하게는 생리식염수 (즉, 생리학적 농도, 예를 들어 약 9 g/l NaCl의 소듐 클로라이드를 포함하는 용액) 형태로 존재하며, 여기서 수성 보툴리눔 독소 용액은 (i) 다른 부형제 (NaCl 제외) 없음, (ii) 인간 혈청 알부민 (HSA) 및 당, 특히 단당류 또는 이당류, (iii) 인간 혈청 알부민 (HSA) 및 락토스, (iv) 인간 혈청 알부민 (HSA) 및 수크로스, (v) 단당류 및/또는 이당류 (예를 들어, 락토스 및/또는 수크로스), (vi) 완충액 없음, (vii) 단일 아미노산 없음, (viii) 인간 혈청 알부민 (HSA), 소듐 클로라이드 및 락토스 없음 또는 HSA, 소듐 클로라이드 및 수크로스 없음, 또는 (ix) HSA 및 소듐 클로라이드 또는 (i) 내지 (ix)의 임의의 조합물 없음을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안면 주름을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 안면 주름을 치료하기 위해 보툴리눔 독소를 50 U 내지 200 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사하는 것을 포함한다.
이 치료 방법은 순전히 미적 목적, 즉 안면 주름 치료를 위해 사용되며 따라서 이는 미용적 방법이다. 보툴리눔 독소는 필요한 용적에 따라, 예를 들어 30 G, 32 G 또는 33 G 바늘 및 예를 들어 0.3 mL, 0.5 mL 또는 1 mL 주사기를 사용하여 근육내 주사된다.
연장된 효과 지속기간은 보툴리눔 독소의 투여 빈도가 줄어들게 한다. 예를 들어, 보툴리눔 신경독소는 약 5 내지 10 개월 사이, 특히 약 6 내지 9 개월의 제1 투여와 제2 투여 사이, 또는 제2 또는 추가 투여와 상기 제2 또는 추가 투여 후의 또 다른 투여 사이 (즉, 보툴리눔 독소의 연속 투여 사이)의 간격으로 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 50 U (예를 들어, 50 U 내지 59 U)의 총 용량의 경우, 치료 간격은 150 일 내지 200 일 (예를 들어, 170 내지 190 일)일 수 있다. 약 75 U (예를 들어, 60 U 내지 89 U)의 총 용량의 경우, 치료 간격은 180 일 내지 240 일 (예를 들어, 200 일 내지 230 일)일 수 있다. 약 100 U (예를 들어, 90 U 내지 110 U)의 용량의 경우, 치료 간격은 210 일 내지 270 일 (예를 들어, 230 일 내지 260 일)일 수 있다. 추가로, 약 50 U (예를 들어, 50 U 내지 59 U)의 총 용량의 경우, 치료 간격은 150 일 내지 220 일 또는 150 일 내지 210 일 (예를 들어, 170 일 내지 220 일 또는 170 일 내지 210 일 또는 180 일 내지 190 일), 바람직하게는 180 일 내지 200 일일 수 있다. 약 75 U (예를 들어, 60 U 내지 89 U)의 총 용량의 경우, 치료 간격은 180 일 내지 240 일 (예를 들어, 180 일 내지 220 일 또는 200 일 내지 230 일 또는 190 일 내지 220 일), 바람직하게는 200 일 내지 220일일 수 있다. 약 100 U (예를 들어, 90 U 내지 110 U)의 용량의 경우, 치료 간격은 180 일 내지 300 일 또는 190 일 내지 260 일 또는 210 일 내지 270 일 (예를 들어, 200 일 내지 240 일 또는 210 일 내지 230 일), 바람직하게는 220 일 내지 240 일일 수 있다.
안면 주름을 치료하는 미용적 방법에 관한 본 발명의 제2 양태는 본원의 상기에 기재된 본 발명의 제1 양태와 밀접하게 관련되어 있다. 따라서, 보툴리눔 독소의 미용적 용도와 관련된 제1 양태와 관련하여 본원에 제공되는 모든 정의 및 설명은 미용적 치료 방법에 관한 제2 양태에 동일하게 적용된다.
실시예
실시예 1
중간 분석
이 실시예는 전향적, 무작위, 이중 맹검, 다기관 연구의 중간 분석에 관한 것이다. 연구의 목적은 미간 찌푸림 주름 (GFL) 치료에 따른 상이한 NT 201 용량 그룹의 안정성 및 효과 지속기간을 조사하는 것이다.
평균 연령 48.9 세의 22 세에서 76 세 사이의 총 151 명의 무작위 대상자 (남성 12.6%, 여성 87.4%)가 전향적, 무작위, 이중 맹검, 다기관 연구에 등록되었다. 조사자 평가에 따르면, 기준선에서 대상자의 15.3%가 2 등급 (중등도) GFL을 갖고 대상자의 84.7%가 3 등급 (중증) GFL을 가졌다.
GFL의 중증도 등급은 기준선 평가와 비교하여 치료 후 4점 조사자의 안면 주름 척도 (조사자의 FWS)를 사용하여 최대 찌푸림이 조사자에 의해 평가되었다. 4 개의 등급 각각의 샘플 사진을 포함하는 사진 가이드가 4 개의 중증도 등급에 대한 설명과 함께 FWS에 의한 등급을 뒷받침하기 위해 조사관에게 제공되었다 (표 1 참조).
표 1.
조사자의 안면 주름 척도 (조사자 FWS)
GFL 중증도는 또한 4점 대상자의 안면 주름 척도 (대상자의 FWS)를 사용하여 최대 찌푸림을 대상자에 의해 평가하였다. 마찬가지로 사진 가이드가 4 개의 중등도 등급에 대한 설명과 함께 최대 찌푸림의 자가-평가를 위해 대상자에게 제공되었다 (표 2 참조).
표 2. 대상자의 안면 주름 척도(대상자의 FWS)
대상자는 무작위로 세 그룹; 20 U NT 201 (N=30), 50 U NT 201 (N=60), 및 75 U NT 201 (N=61)으로 배정되었다. 모든 치료는 5회의 0.05 mL 주사, 즉 총 0.25 mL에 대해 각각의 눈썹주름근에 2회 및 눈살근에 1회로 구성되었다. 20 U, 50 U 및 75 U의 총 용량을 주사하기 위해, NT 201의 200 U 바이알을 다양한 용적의 멸균 비보존 염수를 사용하여 재구성하였다 (표 3 참조).
표 3. 재구성 표
* 100 U 그룹은 최종 분석에서 분석되었다 (하기 실시예 2 참조).
대상자는 치료 후 8 일차, 치료 후 30 일차, 그런 다음 30 일마다 평가되었다. 1차 결과 척도 (1차 효능 변수)로서, 효과 지속기간 중앙값 (반응의 중간 지속기간; 최대 찌푸림에서 조사자의 FWS의 적어도 1점 개선을 위한 치료와 기준선 값으로의 재발 사이의 시간)이 추정되었다. 또한, 2차 효능 변수로서, 효과 지속기간 중앙값은 조사자의 FWS를 사용하여 조사자에 의해 평가되었으며, 여기서 효과는 (a) 점수 없음(0) 또는 경미함 (1) 또는 (b) 기준선에서 2점 개선으로 정의된다.
또한 조사자의 FWS 뿐만 아니라 환자의 FWS에 따라 GFL 중증도가 없음 (0) 또는 경미함 (1)으로 평가된 180 일차의 대상자의 비율 (백분율)을 2차 결과 척도 (2차 효능 변수)로 평가하였다. 다른 2차 효능 변수는 조사자의 FWS 뿐만 아니라 환자의 FWS를 사용하여 평가할 때 180 일차에 적어도 1점 개선된 대상자의 백분율 또는 180 일차에 기준선에서 적어도 2점 개선된 대상자의 백분율이었다. 또한, 또 다른 효능 변수로서 조사자 및 대상자는 글로벌 미적 개선 척도 (Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS)를 사용하여 각 사후 기준선(postbaseline) 방문 시 글로벌 미적 개선을 평가했으며 -3 내지 3 범위의 다음 등급 점수를 사용하였다: 매우 많이 악화 (-3), 매우 악화 (-2), 악화 (-1), 변화 없음 (0), 개선 (1), 매우 개선 (2), 매우 많이 개선(3).
효과 지속기간 중앙값의 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4. 효과 지속기간의 중앙값
180 일차의 FWS에 기반한 반응률의 결과는 표 5에 나와 있으며, 180 일차에 글로벌 미적 개선 척도(GAIS)를 사용한 환자 만족도는 표 6에 나와 있다.
표 5. 180일차의 FWS를 기반으로 한 응답률 (2차 효능 변수)
표 6. 180일차의 글로벌 미적 개선 척도(GAIS)
상기 결과는 모든 용량 그룹에 걸쳐 높은 반응자 비율 및 효과의 용량 의존적 연장을 입증한다. 감소된 주사 용적에도 불구하고 지속된 효과의 지속기간을 갖는 모든 용량 그룹에 걸쳐 효과 필드는 주사 후 30 일차에 100%의 반응자 비율을 달성하기에 충분히 크다는 것이 입증될 수 있었다 (조사자에 의해 평가된 최대 찌푸림에서 반응자 ≥ 1점 개선).
이상 반응의 발생률은 GFL 적응증의 중추적인 3상 연구에서 알려진 것과 비슷했다. 모든 용량은 잘 용인(tolerated)되었으며 안전성 프로파일은 20 U NT 201의 승인된 용량의 공지된 안전성 프로파일과 일치한다. 새로운 안전성 문제는 감지되지 않았다. 특히, 심각한 TEAE (치료-유발 이상)는 발생하지 않았다. 특히 눈꺼풀 안검하수증 (151의 N=2)은 1.3%로 낮았고 치료와 관련된 다른 TEAESI (특별한 관심의 치료-유발 이상 반응)는 발생하지 않았다.
또한, 의사 공동체 내에서 더 고용량이 종종 얼어붙은 안면 및 이상 반응의 증가와 연관이 있지만, 본 연구에서는 얼어붙은 안면의 징후가 관찰되지 않았다. 대상자 뿐만 아니라 조사자는 미적 결과 및 오래 지속되는 효과에 매우 만족하였다. 전반적으로 결과는 작은 주사 용적에 농축된 고용량의 보툴리눔 독소의 사용이 매우 효과적이고 오래 지속되며 잘 용인되고 안전하다는 것을 보여준다.
실시예 2
최종 분석
이 실시예는 미간 찌푸림 주름 (GFL)의 치료 후 상이한 NT 201 용량 그룹의 안전성 및 효과 지속기간을 조사하기 위해 실시예 1에 기재된 전향적, 무작위, 이중 맹검, 다기관 연구의 최종 분석에 관한 것이다. 최종 분석은 특히 100 U NT 201로 치료받은 제4 환자 그룹 및 20 U NT 201 그룹의 31명의 추가 대상자에 대한 데이터를 포함한다.
평균 연령 49.4 세의 22 세에서 76 세 사이의 총 241 명의 무작위 대상자 (남성 13.7%, 여성 86.3%)가 전향적, 무작위, 이중 맹검, 다기관 연구에 등록되었다. 조사자 평가에 따르면, 기준선의 안면 주름 척도상 대상자의 14.1%가 중증도 2 등급 (중등도) GFL을 갖고 대상자의 85.9%가 중증도 3 등급 (중증) GFL을 가졌다.
GFL의 중증도 등급은 치료 후 4점 조사자의 안면 주름 척도 (조사자의 FWS)를 사용하여 최대 찌푸림이 조사자에 의해 평가되었다. 4 개의 등급 각각의 샘플 사진을 포함하는 사진 가이드가 4 개의 중증도 등급에 대한 설명과 함께 FWS에 의한 등급을 뒷받침하기 위해 조사관에게 제공되었다 (표 1 참조).
표 1. 조사자의 안면 주름 척도 (조사자 FWS)
GFL 중증도는 또한 4점 대상자의 안면 주름 척도 (대상자의 FWS)를 사용하여 최대 찌푸림을 대상자에 의해 평가하였다. 마찬가지로 사진 가이드가 4 개의 중등도 등급에 대한 설명과 함께 최대 찌푸림의 자가-평가를 위해 대상자에게 제공되었다 (표 2 참조).
표 2. 대상자의 안면 주름 척도 (대상자의 FWS)
대상자들은 무작위로 네 그룹; 20 U NT 201 (N=61), 50 U NT 201 (N=60), 75 U NT 201 (N=61), 및 100 U NT 201 (N=59)에 할당되었다. 모든 치료는 주사 지점당 5회의 0.05 mL 주사, 즉 각 주름근에 2회 주사, 즉 총 0.25 mL에 대해 각각의 눈썹주름근에 2회 주사 및 눈살근에 1회 주사로 구성되었다. 20 U, 50 U, 75 U 및 100 U의 총 용량을 주사하기 위해, NT 201의 200 U 바이알을 다양한 용적의 멸균 비보존 염수를 사용하여 재구성하였다 (표 3 참조).
표 3. 재구성 표
대상자는 치료 후 8 일차, 치료 후 30 일차, 그런 다음 30 일마다 평가되었다. 1차 결과 척도 (1차 효능 변수)로서, 효과 지속기간의 중앙값 (반응의 중간 지속기간; 최대 찌푸림에서 조사자의 FWS의 적어도 1점 개선을 위한 치료와 기준선 값으로의 재발 사이의 시간)이 추정되었다. 또한, 2차 효능 변수로서, 효과 지속기간 중앙값은 조사자의 FWS를 사용하여 조사자에 의해 평가되었으며, 여기서 효과는 (a) 점수 없음 (0) 또는 경미함 (1) 또는 (b) 기준선에서 2점 개선으로 정의된다.
또한 FWS에 대한 조사자의 등급 뿐만 아니라 FWS에 대한 환자의 등급에 의해 평가된 바와 같이 최대 찌푸림에서 GFL 중증도가 없음 (0) 또는 경미함 (1)인 180 일차의 대상자의 비율 (백분율)을 2차 결과 척도 (2차 효능 변수)로 평가하였다. 다른 2차 효능 변수는 조사자의 FWS를 사용하는 조사자 뿐만 아니라 환자의 FWS를 사용하는 환자에 의해 평가된 바와 같이 기준선에서 적어도 1점 개선된 180 일차의 대상자의 백분율이었다. 또한, 또 다른 효능 변수로서 조사자 및 대상자는 글로벌 미적 개선 척도 (GAIS)를 사용하여 각 사후 기준선 방문 시 글로벌 미적 개선을 평가했으며 -3 내지 3 범위의 다음 등급 점수를 사용하였다: 매우 많이 악화 (-3), 매우 악화 (-2), 악화 (-1), 변화 없음 (0), 개선 (1), 매우 개선 (2), 매우 많이 개선(3).
효과 지속기간 중앙값의 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4. 효과 지속기간의 중앙값
180 일차의 FWS에 기반한 반응률의 결과는 표 5에 나와 있으며, 240 일차의 FWS에 기반한 반응률 ("적어도 1점 개선" 및 "없음 (0) 또는 경미함 (1)"에 한함)은 표 6에 나와 있다.
표 5. 180 일차의 FWS를 기반으로 한 응답률(2차 효능 변수)
표 6. 240 일차의 FWS를 기반으로 한 응답률 (2차 효능 변수)
180 일차에 글로벌 미적 개선 척도 (GAIS)를 사용하여 미간 주름에 대한 조사자 및 환자의 전반적인 개선 평가가 표 7에 나와 있다.
표 7. 180 일차의 글로벌 미적 개선 척도 (GAIS)
상기 결과는 모든 용량 그룹에 걸쳐 높은 반응률 (반응자 비율) 및 효과의 용량 의존적 연장을 입증한다. 감소된 주사 용적에도 불구하고 지속된 효과의 지속기간을 갖는 모든 용량 그룹에 걸쳐 효과 필드는 주사 후 30 일차에 100%의 반응자 비율을 달성하기에 충분히 크다는 것이 입증될 수 있었다 (결과는 나타내지 않음) (조사자에 의해 평가된 최대 찌푸림에서 반응자 ≥ 1점 개선).
이상 반응의 발생률은 GFL 적응증의 중추적인 3상 연구에서 알려진 것과 비슷했다. 전반적인 치료 유발 이상 반응 또는 관련 치료 유발 이상 반응의 발생률에서 용량 의존적 증가는 관찰되지 않았다. 모든 용량은 잘 용인되었으며 안전성 프로파일은 20 U NT 201의 승인된 용량의 공지된 안전성 프로파일과 일치한다. 새로운 안전성 문제는 감지되지 않았다. 특히, 심각한 TEAE (치료-유발 이상 반응)은 발생하지 않았다. 특히 눈꺼풀 안검하수증 (241의 N=4)의 발생률은 1.7%로 낮았고 치료와 관련된 다른 TEAESI (특별한 관심의 치료-유발 이상 반응)는 발생하지 않았다.
또한, 의사 공동체 내에서 더 고용량이 종종 얼어붙은 안면 및 이상 반응의 증가와 연관이 있지만, 최대 100 U NT 201의 용량을 사용하는 본 연구에서는 부자연스러운 모습 또는 얼어붙은 안면의 징후가 관찰되지 않았다. 대상자 뿐만 아니라 조사자도 미적 결과 및 오래 지속되는 효과에 매우 만족하였다. 전반적으로 결과는 작은 주사 용적에 농축된 고용량의 보툴리눔 독소의 사용이 매우 효과적이고 오래 지속되며 잘 용인되고 안전하다는 것을 보여준다.
Claims (15)
- 안면 주름 치료를 위한 보툴리눔 독소의 용도로서, 보툴리눔 독소가 상기 안면 주름을 치료하기 위해 50 U 내지 200 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사되는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 50 U 내지 175 U 또는 60 U 내지 150 U 또는 70 U 내지 125 U 또는 75 U 내지 100 U의 총 용량으로 주사되는, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 0.10 ml 내지 0.35 ml 또는 0.10 ml 내지 0.30 ml 또는 0.15 ml 내지 0.35 ml 또는 0.15 ml 내지 0.30 ml의 총 용적으로 주사되는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 150 U/ml 내지 2000 U/ml 또는 200 U/ml 내지 1500 U/ml 또는 250 U/ml 내지 1000 U/ml 또는 300 U/ml 내지 800 U/ml 또는 350 U/ml 내지 600 U/ml의 농도로 주사되는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 3 개 내지 8 개의 주사 지점에서 주사되고/되거나 상기 보툴리눔 독소가 각 주사 지점에서 6 U 내지 50 U의 용량으로 주사되는, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 각 주사 부위에 0.02 ml 내지 0.14 ml 또는 0.03 ml 내지 0.10 ml 또는 0.04 ml 내지 0.06 ml의 용적으로 주사되는, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 수평 이마 주름, 미간 찌푸림 주름, 안와 주위 주름, 눈가의 잔주름, 버니 주름(bunny line), 코입술 주름, 상부 방사상 입술 주름, 하부 방사상 입술 주름, 입가 주름, 마리오네트 주름(marionette line), 입주위 입술 주름, 구강 접합면, 입술턱 주름살 및 자갈 턱, 특히 수평 이마 주름, 미간 찌푸림 주름, 및 눈가의 잔주름을 포함하는 안와 주위 주름의 치료에 사용하기 위한 것인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 최대 찌푸림의 안면 주름 척도(Facial Wrinkle Scale, FWS)를 사용하여 조사자에 의한 평가에 기반한 중등도 또는 중증의 미간 찌푸림 주름, 또는 중증의 미간 찌푸림 주름을 갖는 대상자인, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 여성 대상자인, 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 미간 찌푸림 주름의 치료에 사용되며, 상기 보툴리눔 독소가 4 개, 5 개 또는 6 개의 근육내 주사 지점에서 50 U 내지 150 U의 총 용량 및 0.15 내지 0.35 ml의 총 용적으로 주사되는, 용도.
- 제10항에 있어서, 보툴리눔 신경독소는 최대 찌푸림의 안면 주름 척도 (FWS)를 사용하여 조사자 등급에 기반한 중등도 또는 중증의 미간 찌푸림 주름 또는 중증의 미간 찌푸림 주름 치료에 사용되며, 보툴리눔은 독소는 (i) 70 U 내지 130 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.35 ml의 총 용적 또는 (ii) 80 U 내지 120 U의 총 용량 및 0.15 ml 내지 0.25 ml의 총 용적으로 주사되는, 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 신경독소 복합체 또는 보툴리눔 신경독소 복합체의 신경독성 성분이고, 상기 신경독성 성분은 클로스트리디움 보툴리눔 신경독소 복합체의 임의의 다른 단백질 성분이 결여되고, 바람직하게는 상기 보툴리눔 독소는 혈청형 A인, 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 2회 연속 치료 세션 사이에 6 개월 내지 9 개월의 간격으로 투여되는, 용도.
- 안면 주름을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 안면 주름을 치료하기 위해 보툴리눔 독소를 50 U 내지 200 U의 총 용량 및 0.05 ml 내지 0.35 ml의 총 용적으로 대상자의 안면 영역에 주사하는 것을 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같이 정의되거나 또는 사용되는, 방법.
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