JP2023529095A - 高用量低体積のボツリヌス毒素による顔のシワの治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少量の注射体積（例えば、０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌ）を用いて高用量（例えば、５０Ｕ～２００Ｕ）のボツリヌス毒素を投与する顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用に関する。さらに、本発明は、少量の高濃縮ボツリヌス毒素溶液を対象の標的顔面領域に注射することによる顔のシワ（例えば、眉間の表情ジワ）を治療するための方法に関する。
Description
技術分野
本発明は、概して、少量の注射体積で高用量のボツリヌス毒素を投与する顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用に関する。また、本発明は、少量の高濃縮ボツリヌス毒素溶液を使用して高用量のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射することによって眉間の表情ジワなどの顔のシワを治療するための方法に関する。
本発明は、概して、少量の注射体積で高用量のボツリヌス毒素を投与する顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用に関する。また、本発明は、少量の高濃縮ボツリヌス毒素溶液を使用して高用量のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射することによって眉間の表情ジワなどの顔のシワを治療するための方法に関する。
本発明の背景
顔のシワを改善するためのボツリヌス毒素注射は、近年一般的になってきており、今では世界中で全ての美容術の中で最も人気がある。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）の嫌気性発酵によって生じる。数種類の異なるボツリヌス菌（Ｃ.ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）株が特定されており、それらの菌株は８種類の免疫学的に異なる血清型（Ａ型～Ｈ型）を生み出す。
顔のシワを改善するためのボツリヌス毒素注射は、近年一般的になってきており、今では世界中で全ての美容術の中で最も人気がある。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）の嫌気性発酵によって生じる。数種類の異なるボツリヌス菌（Ｃ.ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）株が特定されており、それらの菌株は８種類の免疫学的に異なる血清型（Ａ型～Ｈ型）を生み出す。
血清型Ａと血清型Ｂがヒトに使用するために開発されており、ボツリヌス毒素血清型Ａ調製物は世界中で最も広く使用されており、審美的用途のためにアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されている。現在ではオナボツリナムトキシンＡ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）／Ｖｉｓｔａｂｅｌ（登録商標）、アラガン社、アーバイン、カリフォルニア州、米国）、アボボツリナムトキシンＡ（Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）／Ａｚｚａｌｕｒｅ（登録商標）、イプセン社、パリ、フランス）、及びインコボツリナムトキシンＡ（Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）／Ｂｏｃｏｕｔｕｒｅ（登録商標）、メルツ・ファーマスーティカルズ社、フランクフルト、ドイツ）の３種類の主要Ａ型ボツリヌス毒素製品が市場に存在する。
全ての血清型のボツリヌス毒素が、それらの天然の形態で安定な非共有結合による巨大分子タンパク質複合体としてボツリヌス菌により生産される。これらのタンパク質複合体は、活性のある１５０ｋＤａの神経毒と毒性の無い神経毒結合タンパク質（ＮＡＰ）から構成される。全ての１５０ｋＤａの神経毒血清型が、ジスルフィド結合により接続される５０ｋＤａの軽鎖と１００ｋＤａの重鎖から構成される二鎖タンパク質にタンパク質分解により切断される単鎖タンパク質（約１５０ｋＤａ）として合成される。Ａ型ボツリヌス菌培養物から単離されるこれらのボツリヌス神経毒ＮＡＰ複合体は、ＮＡＰの組成に応じて分子量が変化し（３００ｋＤａ～９００ｋＤａ）、その分子量はさらに製造過程に依存する。
顔の表情に関係する筋肉の反復的な収縮と活動が、シワ、特に額のシワと目の周りのシワの形成における主要因子である。ボツリヌス毒素はシナプス間隙へのアセチルコリン放出を妨げ、そうして筋収縮に必要な横紋筋及び平滑筋のコリン作動性神経筋刺激伝達を防止する。したがって、ボツリヌス毒素は通常の顔の動きの結果である全てのシワ（力学的なシワ）を治療するために使用され得る。この目的のため、ボツリヌス毒素は、所望の美容効果の達成のため、例えば顔のシワを伸ばすために標的注射によって各筋肉に投与される。
しかしながら、ボツリヌス毒素はその意図した効果と共に幾つかの望まれない効果を生じさせることもある。例えば、注射体積及び／若しくはや注射用量、注射技術、又は針のサイズの結果としてこの神経毒は元の注射部位から近傍の筋肉へ広がり、それにより望ましくない麻痺作用が生じることがある。さらに、ボツリヌス毒素は免疫応答を誘導する可能性を有し、この免疫応答が二次的な無応答を引き起こし得る中和抗体の発生につながり得る。低用量を用いて治療される審美的適応症では免疫原性は大きな問題ではない可能性があるが、高用量を受容する対象、頻繁に投与を受ける（治療間隔が短い）対象、注射を多数回受ける対象、及び／又は長期間にわたって治療を受ける対象では免疫原性は問題になる可能性がある。したがって、中和抗体の発生を減らす又は無くすための臨床戦略が是認され、それらの戦略には最小有効用量を使用すること、及び前記治療間隔を最長許容注射間隔まで延長することが含まれる。
ボツリヌス毒素の効果は恒久的ではなく、むしろ神経終末の発芽及び新しいシナプス接合の形成のために時間と共に元に戻る。審美治療のため、これらの美容効果の臨床的減弱化は３～４か月以内に見られることが典型的である。したがって、所望の皮膚外観を維持するためにはボツリヌス毒素が３～４か月毎に再注射される必要がある。効果期間と、したがって２回の治療の間の時間は患者の満足度にとって重要な因子であり、治療間隔が長い方が概ねに望ましい。さらに、治療間隔が長くなるほど中和抗体形成の免疫原性リスクが低下する。これらの理由のため、治療間隔の延長につながり得る改変型治療計画を開発する努力がなされてきた。
例えば、女性の眉間のシワの治療に関するＡ型ボツリヌス毒素の以前の用量範囲決定試験では４種類の用量（１０Ｕ、２０Ｕ、３０Ｕ、及び４０Ｕ）のＡ型ボツリヌス毒素の有効性、安全性、及び効果期間が比較された。有害事象を増加させず、効果期間の用量依存的増加が、最大限顔をしかめた際の奏効率の用量依存的増加と同様に認められた。統計学的に有意な差が１０Ｕの用量と４０Ｕの用量との間に見られた。しかしながら、２０Ｕの用量群、３０Ｕの用量群、及び４０Ｕの用量群の間では統計学的に有意な差がなかった。この研究の筆者らは、２０Ｕは眉間のシワの治療に有効な用量であり、３～４か月が適切な治療間隔であるという結論をした（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ Ａ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｒｈｙｔｉｄｓ ｉｎ Ｆｅｍａｌｅｓ， Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｓｕｒｇ． ２００５， ３１：４１４－４２２）。
男性での似たような試験では眉間のシワの治療に２０Ｕ、４０Ｕ、６０Ｕ、及び８０Ｕの用量のＢｏＮＴ／Ａが投与された。総合的には、最大限顔をしかめた際の奏効率と効果期間の両方に用量依存的な増加が存在した。これらの４０Ｕ、６０Ｕ、及び８０Ｕの用量は、作用の程度と期間の両方に関して２０Ｕよりも一貫して効果的であった（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ Ａ． ａｎｄ Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｊ．， Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐａｒａｌｌｅｌ－Ｇｒｏｕｐ， Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ Ａ ｉｎ Ｍｅｎ ｗｉｔｈ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｒｈｙｔｉｄｓ， Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｓｕｒｇ． ２００５， ３１：１２９７－１３０３）。
単一の適応症（眉間の表情ジワ）に限定した第ＩＩ相用量範囲決定試験が２００６年～２００７年にメルツ社によって行われた（「複合タンパク質を含まないＮＴ２０１の眉間の表情ジワの治療における最適用量を決定するための前向き無作為二重盲検プラセボ対照多施設臨床試験」）というタイトルのＭＲＺ６０２０１－０５２７試験）。プラセボに加えて試験した用量は１０Ｕ、２０Ｕ、及び３０ＵのＮＴ２０１（Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標））であった。この試験ではレスポンダー率及び効果期間の用量依存的増加が見られた。これにもかかわらず、２０Ｕの用量が以降の２つの重要なＧＦＬ試験（０７２４及び０７４１）用に選択された（例えば、オーストラリア薬品・医薬品行政局（ＴＧＡ）、ＡｕｓＰＡＲアタッチメント２、サブミッションＰＭ－２０１２－０４１５９－１－１、Ａ型ボツリヌス毒素であるＸｅｏｍｉｎの臨床評価レポート抜粋版、メルツ・オーストラリア、２０１４年を参照されたい）。
最大限顔をしかめた際に中等度から重度の眉間のシワができる３０人の対象からなる最近の非盲検試験において、１２０ＵのアボボツリナムトキシンＡを５等分したものを５か所の注射部位にそれぞれ注射した。１２０ＵのアボボツリナムトキシンＡは、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の第ＩＩＩ相無作為プラセボ対照試験において使用された５０Ｕの用量よりも長期間にわたって眉間のシワの低減に有意に有効であることが分かった（Ｊｏｓｅｐｈ ｅｔ ａｌ．， Ｄｏｅｓ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｏｓｅ ｏｆ ａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎａ Ｉｍｐａｃｔ ｔｈｅ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｌｉｎｅｓ？， Ｊ． Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１６， １５（１２）：１５４４－１５４９）。
さらに、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療に関する近年の研究において新規Ａ型ボツリヌス毒素製剤であるダキシボツリナムトキシンＡ（「ＤＡＸＩ」、レバンス・セラピューティクス社、ニューアーク、カリフォルニア州、米国）の有効性と安全性が評価されている。このＤＡＸＩ製剤は、高度精製ダキシボツリナムトキシンＡ（ＲＴＴ１５０、１５０ｋＤａのＡ型ボツリヌス毒素）、高結合活性で神経毒に結合する特許権で保護された３５アミノ酸からなる安定化ペプチド（ＲＴＰ００４）、並びにポリソルベート２０（界面活性剤）、緩衝剤、及び糖を含む他の賦形剤から構成される。
第２相試験において、最大限顔をしかめた際に中等度又は重度の眉間のシワができる対象を無作為に２０Ｕ、４０Ｕ、若しくは６０ＵのダキシボツリナムトキシンＡ、２０ＵのオナボツリナムトキシンＡ、又はプラセボに割り当てた。注射点毎の注射体積は０．１ｍｌであった。４０Ｕと６０Ｕの用量のダキシボツリナムトキシンＡは、２０Ｕの用量及び２０ＵのオナボツリナムトキシンＡと比較して長い効果期間を示した。６０ＵのダキシボツリナムトキシンＡの用量については望ましくないベネフィット・リスク評価になる有害作用の増加、特に眼瞼下垂のために試験をさらに続行しなかった（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ＤａｘｉｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｌｉｎｅｓ： Ａ Ｐｈａｓｅ ２， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｗｉｔｈ ＯｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ ａｎｄ Ｐｌａｃｅｂｏ， Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｓｕｒｇ． ２０１７， ４３（１１）：１３２１－１３３１）。
さらに、４０ＵのダキシボツリナムトキシンＡを使用する２つの重要な第ＩＩＩ相試験において効果期間の延長が示された。眉間のシワが無い又は軽度の状態が中央値で２４．０週間（ＳＡＫＵＲＡ １）及び２３．９週間（ＳＡＫＵＲＡ ２）にわたって維持されることが、ダキシボツリナムトキシンＡ治療後の最大限顔をしかめた際の調査者・対象複合評定によって示された（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， ＤａｘｉｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｌｉｎｅｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｅａｃｈ ｏｆ Ｔｗｏ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ ３ Ｓｔｕｄｉｅｓ （ＳＡＫＵＲＡ １ ａｎｄ ＳＡＫＵＲＡ ２）， Ｐｌａｓｔ． Ｒｅｃｏｎｓｔｒ． Ｓｕｒｇ． ２０２０， １４５（１）：４５－５８）。
調査者は主に様々な用量での有効性と効果期間に焦点を当てたが、少数の実証研究において有効性と効果期間に対する様々な希釈度の効果が調査された。しかしながら、それらの研究の結果については議論の余地があった。Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓらは、希釈が有効性又は効果期間に対して有意な効果を有しないことを発見した。しかしながら、希釈度が高くなるにつれて有害作用の発生率の上昇が観察された（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ Ａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｂｅｌｌａｒ Ｒｈｙｔｉｄｅｓ： Ｄｏｅｓ Ｉｔ Ｍａｔｔｅｒ？ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｓｕｒｇ． ２００７， ３３：Ｓ９７－Ｓ１０４）。
さらに、Ｈｓｕらは様々な希釈度を用い、体積が大きくなるほど広く拡散し、影響を受ける領域が広くなることを発見した。したがって、融合したより広い領域、例えば額を治療するためにより大きな体積を用いてさらに広げることができる。このことは注射回数が少なくなることも意味し、このことは痛みを嫌う患者では重要なことである。しかしながら、Ｈｓｕらは、体積の増大には近傍の筋肉への望ましくない拡散と同様に期間及び規模の減少が付随する可能性があることを特筆した（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｖｏｌｕｍｅ ａｎｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ， Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００４， １４０（１１）：１３５１－１３５４）。
再治療の頻度が低下し、それにより審美治療の成功の重要な尺度である患者の満足度が向上する可能性が治療の効果期間の延長により提供されるため、治療の効果期間の延長は概ね望ましい。さらに、中和抗体形成のリスクもこれにより低下する。この背景に対し、現在の治療法の安全性を保持したまま治療結果のより長い持続、すなわち顔のシワのより長期間の改善を実現する顔面の審美的ボツリヌス毒素治療法の需要が高まっている。
本発明の目的
本発明の課題は、現在の治療法の安全性レベルを保持したままより長い効果期間を実現することによって顔のシワの前記ボツリヌス毒素治療法を改善することである。
本発明の課題は、現在の治療法の安全性レベルを保持したままより長い効果期間を実現することによって顔のシワの前記ボツリヌス毒素治療法を改善することである。
本発明の概要
少量の注射体積で高用量のボツリヌス毒素を投与することにより、有利なことに好ましい安全性プロファイルを維持したまま効果期間の延長、すなわち顔のシワのより長期間の改善が実現することが分かった。有利なことに、これにより現在の投与頻度を短くすることができ、それにより患者の満足度を向上させることができる。
少量の注射体積で高用量のボツリヌス毒素を投与することにより、有利なことに好ましい安全性プロファイルを維持したまま効果期間の延長、すなわち顔のシワのより長期間の改善が実現することが分かった。有利なことに、これにより現在の投与頻度を短くすることができ、それにより患者の満足度を向上させることができる。
したがって、１つの態様では本発明は、顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用であって、総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射して前記顔のシワを治療する前記使用に関する。
好ましい総用量は７０Ｕ～１２５Ｕであり、好ましい総体積は０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌである。この総用量は多数の注射点、例えば３～６注射点に等量で注射されることが通常である。このように小さい総体積（及び注射点毎の体積）のボツリヌス毒素の高濃縮溶液（すなわち、小体積で高用量）を使用することは、小筋肉の治療、例えば額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）の治療に特に適切である。
別の態様では本発明は、顔のシワを治療するための方法であって、前記顔のシワを治療するために総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量、好ましくは７０Ｕ～１２５Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、好ましくは０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射することを含む前記方法に関する。
添付されている特許請求の範囲に本発明の使用及び方法の好ましい実施形態が記載されている。
本発明は、以下の本発明の詳細な説明とその説明に含まれる実施例を参照することによりさらに容易に理解され得る。
本発明の詳細な説明
本発明は、高用量及び低注射体積の組合せのボツリヌス毒素を使用することにより、好ましい安全性プロファイルを維持したまま治療効果、すなわち顔のシワの改善の期間が著しく長くなるという発見に基づいている。結果として、注射操作の回数減少及び注射に関連する不快感の減少を意味する治療間隔の延長を用いることができる。したがって、本発明に従うボツリヌス毒素の高用量低体積投与によって、有利なことに、より長い治療間隔を可能にし、それにより患者の満足度を向上する非常に高い程度の有効性が達成される。さらに、このより長い治療間隔によって、二次的な治療の失敗につながり得る中和抗体形成の免疫原性リスクが低下する。
本発明は、高用量及び低注射体積の組合せのボツリヌス毒素を使用することにより、好ましい安全性プロファイルを維持したまま治療効果、すなわち顔のシワの改善の期間が著しく長くなるという発見に基づいている。結果として、注射操作の回数減少及び注射に関連する不快感の減少を意味する治療間隔の延長を用いることができる。したがって、本発明に従うボツリヌス毒素の高用量低体積投与によって、有利なことに、より長い治療間隔を可能にし、それにより患者の満足度を向上する非常に高い程度の有効性が達成される。さらに、このより長い治療間隔によって、二次的な治療の失敗につながり得る中和抗体形成の免疫原性リスクが低下する。
ボツリヌス毒素、例えばＡ型ボツリヌス毒素の薬力学は用量に比例しないので用量の増加には効果の比例的増加は伴わない。このことが用量の増加後の効果量の予測を困難にしている。既に検査された用量からの外挿は不可能である。さらに、あり得る副作用、例えば隣接する意図しない筋肉への用量及び／又は体積に依存した毒素の拡散を原因とする副作用は予測可能でも予知可能でもない。したがって、所与の用量範囲が対象の安全を損なうことなく効果を有意に延長するかどうかは実証的研究によってのみ検証可能である。本発明者らはそれぞれの実験を行い、高用量と低注射体積の組合せによって効果期間の持続、副作用の無い好ましい作用領域が生ずることを見出し、本発明を完成させた。
第１の態様において、本発明は、顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用であって、総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射して前記顔のシワを治療する前記使用に関する。
注射するボツリヌス毒素の総用量は５０Ｕ～１７５Ｕ、又は６０Ｕ～１５０Ｕ、又は７０Ｕ～１２５Ｕ、又は７５Ｕ～１００Ｕであることが好ましい。注射するボツリヌス毒素の総用量は、好ましいことに、６５Ｕ～９５Ｕの範囲内、又は７０Ｕ～８０Ｕの範囲内、又は７２Ｕ～７８Ｕの範囲内であってもよい。注射するボツリヌス毒素の総用量は８５Ｕ～１２５Ｕの範囲内、又は９０Ｕ～１１０Ｕの範囲内、又は９５Ｕ～１０５Ｕの範囲内であってもよい。好ましい用量には５０Ｕ、５５Ｕ、６０Ｕ、６５Ｕ、７０Ｕ、７５Ｕ、８０Ｕ、８５Ｕ、９０Ｕ、９５Ｕ、１００Ｕ、１０５Ｕ、１１０Ｕ、１１５Ｕ、１２０Ｕ、１２５Ｕ、１３０Ｕ、１３５Ｕ、１４０Ｕ、１４５Ｕ、１５０Ｕ、１５５Ｕ、１６０Ｕ、１６５Ｕ、１７０Ｕ、及び１７５Ｕが挙げられる。７０Ｕ～１２５Ｕの用量範囲が特に好ましく、とりわけ治療を受ける顔のシワが額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）から選択される場合にこの用量範囲が特に好ましい。
使用されるボツリヌス毒素は、有効性に寄与しないがタンパク質全体の負荷量には寄与する不活性毒素等を様々なパーセンテージで含み得るため、本明細書において使用される場合に前記用量は生物学的単位として表される。本発明の背景の中ではボツリヌス毒素の生物学的有効性は、マウスバイオアッセイ（ＭＢＡ）を用いて決定される。マウスにおける腹腔内注射後の毒素／神経毒の平均致死用量（ＬＤ50）、すなわち一群のマウスの５０％を殺すことができる毒素／神経毒の用量がこのＭＢＡによって決定される。これに基づいて、１単位（Ｕ）の毒素／神経毒は、本明細書において使用される場合、１マウスＬＤ５０（１．０ＬＤ５０＝１．０Ｕ）として定義される。このＬＤ５０マウスバイオアッセイはボツリヌス毒素のための様々な生物学的、化学的、又は免疫学的な検出方法の中での標準的方法であり、当業者に知られている（例えば、Ｐｅａｒｃｅ， Ｌ．Ｂ．； Ｂｏｒｏｄｉｃ， Ｇ．Ｅ．； Ｆｉｒｓｔ， Ｅ．Ｒ．； ＭａｃＣａｌｌｕｍ， Ｒ．Ｄ． Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ａｓｓａｙ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４， １２８， ６９－７７を参照されたい）。
ボツリヌス神経毒の生物活性を決定するための別の有用な方法は、国際公開第２００９／１１４７４８号、国際公開第２０１３／０４９５０８号、又は国際公開第２０１４／２０７１０９号等に開示されているように、細胞ベースアッセイである。このような細胞ベースアッセイを用いて得られる活性についての結果は、マウス腹腔内（ｉ．ｐ．）ＬＤ５０アッセイで得られる活性値に対応する。市販のインコボツリナムトキシンＡ（複合タンパク質を含まないボツリヌス毒素血清型Ａ；Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）、メルツ・ファーマスーティカルズ社）又はオナボツリナムトキシンＡ（複合タンパク質を含むボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、アラガン社）のようなボツリヌス毒素血清型Ａ製剤について得られる活性についての結果は、当業者に知られている変換率を使用して他の毒素についての値に変換可能である。例えば、アボボツリナムトキシンＡ（複合タンパク質を含むボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、イプセン・バイオファーム社）の必要用量は、インコボツリナムトキシンＡ又はオナボツリナムトキシンＡの用量に２．５～５の係数を掛け算することにより決定可能である。リマボツリナムトキシンＢ（ボツリナムトキシン血清型Ｂ、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、ソルスティス・ニューロサイエンス／ＵＳワールドメッズ社）の用量は、インコボツリナムトキシンＡ又はオナボツリナムトキシンＡの用量に２０～４０の係数を掛け算することにより算出可能である。
注射するボツリヌス毒素の好ましい総体積には０．１０ｍｌ～０．３５ｍｌ、又は０．１０ｍｌ～０．３０ｍｌ、又は０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌ、又は０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌが挙げられる。好ましい総体積には０．１０ｍｌ、０．１２ｍｌ、０．１４ｍｌ、０．１６ｍｌ、０．１８ｍｌ、０．２０ｍｌ、０．２２ｍｌ、０．２４ｍｌ、０．２６ｍｌ、０．２８ｍｌ、０．３０ｍｌ、０．３２ｍｌ、及び０．３５ｍｌが挙げられる。さらに好ましい総体積には０．２３ｍｌ、０．２５ｍｌ、及び０．２７ｍｌが挙げられる。０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの総体積範囲又は０．２０ｍｌ～０．３０ｍｌの総体積範囲が特に好ましく、とりわけ治療を受ける顔のシワが額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）から選択される場合にこの総体積範囲が特に好ましい。
本発明の背景の中では「総用量」及び「総体積」という用語は、一回の治療セッション（又は「注射セッション」）において投与されることが通常であり、且つ、単一の領域内の異なる注射点における複数の注射によって投与されることが典型的であるボツリヌス毒素の総用量及び総体積をそれぞれ指す。一回の治療セッションは、１時間未満、例えば３０分間程度にわたって続くことが典型的である。この単一の領域は、治療を受けるシワ、例えば眉間の表情ジワのある顔面領域である。すなわち、総用量及び総体積は、概して、一種類の対象シワの治療のために投与される用量及び体積を指す。例えば、眉間の表情ジワ、額の横ジワ、及び目尻のシワの治療は３か所の異なる治療領域及び３種類の異なる対象シワである。
注射するボツリヌス毒素の濃度は、例えば、１５０Ｕ／ｍｌ～２０００Ｕ／ｍｌの範囲内であり、好ましくは２００Ｕ／ｍｌ～１５００Ｕ／ｍｌの範囲内、又は２５０Ｕ／ｍｌ～１０００Ｕ／ｍｌの範囲内、又は３００Ｕ／ｍｌ～８００Ｕ／ｍｌの範囲内、又は３５０Ｕ／ｍｌ～６００Ｕ／ｍｌの範囲内である。注射するボツリヌス毒素の濃度は、２５０Ｕ／ｍｌ～５００Ｕ／ｍｌの範囲内、又は２５０Ｕ／ｍｌ～３５０Ｕ／ｍｌの範囲内、又は３５０Ｕ／ｍｌ～４５０Ｕ／ｍｌの範囲内であってもよい。これらの高濃度のボツリヌス毒素は、例えば、凍結乾燥ボツリヌス毒素Ａを適切な体積の希釈剤、通常は無菌食塩水、特に無菌保存剤無添加食塩水で再調製することにより得ることができる。
患者の個々の要求及び治療をする意思の好みに応じるのと同様に治療を受ける顔のシワ及び対応する標的筋肉にも応じて前記ボツリヌス毒素は２～１０か所の注射点で注射され得るが、３～８か所（すなわち、３か所、４か所、５か所、６か所、７か所、又は８か所）の注射点で注射されることが通常である。注射点の数は４～６であることが好ましく、５であることがより好ましい。額、（例えば額の横ジワ（ＨＦＬ）については適切な注射点の数は４～６であり、特に５である。眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）については注射点の数が４～６、好ましくは５であり得る。目元のシワ、例えば目尻のシワについては片側毎に３～４か所の注射点で注射されることが好ましい。典型的には、等分したボツリヌス毒素のアリコットを各注射点に注射する。すなわち、同体積及び同用量が注射点毎に注射されることが通常である。
注射点毎に適用される用量は、通常では６Ｕ～５０Ｕであり、特に８Ｕ～３０Ｕ又は１０Ｕ～２５Ｕである。注射点毎の好ましい用量には６Ｕ、８、Ｕ、１０Ｕ、１２Ｕ、１４Ｕ、１６Ｕ、１８Ｕ、２０Ｕ、２２Ｕ、２４Ｕ、２６Ｕ、２８Ｕ、３０Ｕ、３２Ｕ、３４Ｕ、３６Ｕ、３８Ｕ、４０Ｕ、４２Ｕ、４４Ｕ、４６Ｕ、４８Ｕ、及び５０Ｕが挙げられる。注射点毎の他の好ましい用量には１３Ｕ、１５Ｕ、及び１７Ｕが挙げられる。この注射点毎の用量は、とりわけ治療を受ける顔のシワが額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）から選択される場合には８Ｕ～３０Ｕの範囲であることが好ましく、１０Ｕ～２５Ｕの範囲であることがより好ましく、１４Ｕ～２２Ｕ又は１４Ｕ～１６Ｕの範囲であることが最も好ましい。
注射部位毎に注射される体積は０．０１ｍｌ～０．１５ｍｌの範囲であり得るが、０．０２ｍｌ～０．１４ｍｌの範囲内であることが通常である。注射部位毎の体積は、各注射部位において０．０３ｍｌ～０．１０ｍｌ、又は０．０４ｍｌ～０．０８ｍｌ、又は０．０４ｍｌ～０．０６ｍｌであることが好ましい。注射点毎の好ましい体積には０．０２ｍｌ、０．０３ｍｌ、０．０４ｍｌ、０．０５ｍｌ、０．０６ｍｌ、０．０７ｍｌ、０．０８ｍｌ、０．０９ｍｌ、０．１０ｍｌ、０．１１ｍｌ、０．１２ｍｌ、０．１３ｍｌ、及び０．１４ｍｌが挙げられる。
本発明によると、上記の通りの少量の注射体積（例えば、注射点毎に０．０５ｍＬ、総計で０．２５ｍＬ）及び高総用量（例えば、７０Ｕ～１２５Ｕ）のボツリヌス毒素の注射によってシワの改善期間の延長という所望の生物学的効果が実現することが分かった。審美的結果と高い患者の満足度があったことに加えて、能面のような顔又は無表情の兆候又は症状は見られなかった。さらに、本発明に従って注射された体積が小さくてもその体積は技術的に処理可能であり、顔の小筋肉を標的とするときに特に適切である。
本発明によると、前記ボツリヌス神経毒は、連続治療サイクルの中で投与され得る。治療サイクルは２回の前記ボツリヌス神経毒の投与の間の時間間隔であること、すなわち、治療サイクルは１回のボツリヌス神経毒の投与と次回のボツリヌス神経毒注射が行われるまでのフォローアップ期間から構成されることが理解される。ボツリヌス毒素の前記投与は治療セッション（又は「注射セッション（」）の中で起こる。２回の連続する前記ボツリヌス神経毒の投与の間の時間間隔は約５か月と約１０か月の間、特に６か月と９か月の間で変化し得る。この長期の治療間隔は、本発明が達成する効果期間の長期化によって可能になる。例えば、約５０Ｕ（例えば５０Ｕ～５９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１５０日～２１０日（例えば、１７０日～２００日）であり得る。約７５Ｕ（例えば、６０Ｕ～８９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～２４０日（例えば２００日～２３０日）であり得る。約１００Ｕ（例えば、９０Ｕ～１１０Ｕ）の用量について、前記治療間隔は２１０日～３００日（例えば、２３０日～２７０日）であり得る。さらに、約５０Ｕ（例えば、５０Ｕ～５９Ｕ）の用量（すなわち、治療セッション（毎に投与される総用量）について、前記治療間隔は１５０日～２２０日又は１５０日～２１０日（例えば、１７０日～２２０日、又は１７０日～２１０日、又は１８０日～１９０日）であり得、好ましくは１８０日～２００日であり得る。約７５Ｕ（例えば、６０Ｕ～８９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～２４０日（例えば、１８０日～２２０日、又は２００日～２３０日、又は１９０日～２２０日）であり得、好ましくは２００日～２２０日であり得る。約１００Ｕ（例えば、９０Ｕ～１１０Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～３００日、又は１９０日～２６０日、又は２１０日～２７０日（例えば、２００日～２４０日又は２１０日～２３０日）であり得、好ましくは２２０日～２４０日であり得る。
また、注射体積の減少にもかかわらず、作用領域（すなわち、毒素の注射後に効果を示し、筋肉が影響を受ける領域）は、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）について高レスポンダー率、例えば１００％のレスポンダー率を達成するのに充分に広いことが分かった（レスポンダー：３０日目において最大限顔をしかめた際に調査者が評価したときの１点以上の改善）。また、観察された効果の用量依存的延長には望ましくない副作用の数の増加が付随しなかった。理論に捉われないが、少量の注射体積によってこの毒素が意図しない筋肉に移動することを防止し、それによって望ましくない副作用が回避されることが考えられる。
本発明によると、前記ボツリヌス毒素は顔のシワの治療に使用される。シワの治療は純粋に審美的な適用である。換言すると、本発明ではボツリヌス毒素が美容目的のために使用される。
「シワ」という用語は、本明細書において使用される場合、シワだけでなく細シワ、浅ジワ、ちりめんジワ、深ジワ、及び襞も含むように広く解釈されるものとする。「細シワ」、「シワ」、「浅ジワ」、「小ジワ」、及び「襞」という言葉は同様の定義を有し、したがって、互換的に使用されることが多い。本発明では「細シワ」は概ね「シワ」と互換可能であるが、好ましくは「シワ」よりも深くない皮膚の溝を指す場合がある。「襞」はシワ及び細シワと互換可能であり、好ましくは線状の溝である。「小ジワ」はシワ、細シワ、及び襞と互換可能である。この言葉は、好ましくは、軽度のシワを指し、特定の位置にある特定のシワを説明する場合がある。「浅ジワ」は、本明細書において使用される場合、シワと同じ意味を基本的に有する。しかしながら、「浅ジワ」は、好ましくは、細シワが不規則に集まることによって生じる皮膚構造物を指す。「深ジワ」は皮膚の深い襞又は深い細シワである。
本発明に従って治療される顔のシワは特に限定されず、その顔のシワには額の横ジワ、眉間の表情ジワ、目元のシワ、目尻のシワ、鼻柱のシワ（すなわち、鼻の両側面にある下向きに放射状に伸びる細シワ）、ほうれい線、上唇のシワ、下唇のシワ、口角周囲のシワ、マリオネットライン、口元のシワ、口角、頤唇溝、及び顎の梅干しジワを挙げることができ、好ましくは額の横ジワ、眉間の表情ジワ、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）を挙げることができる。本発明に従って治療されることが好ましいシワは額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、及び目元のシワ（例えば目尻のシワ）から選択され、好ましくは眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）が最も好ましい。
上記の顔のシワを治療するため、ボツリヌス毒素は以下の筋肉、すなわち、前頭筋（額の横ジワ）、鼻根筋及び皺眉筋（眉間の表情ジワ）、外側眼輪筋（目尻のシワ／目元のシワ）、横方向に伸びる鼻の筋肉である鼻筋、鼻根筋（鼻柱のシワ）、上唇鼻翼挙筋（ほうれい線）、口輪筋（上唇のシワ）、口輪筋（下唇のシワ）、口角下制筋（口角周囲のシワ）、口角下制筋（マリオネットライン）、口輪筋、口角下制筋、及び頤筋（口元のシワ）、口角下制筋（口角）、口角下制筋（頤唇溝）、並びに頤筋（顎の梅干しジワ）への筋肉内注射により投与されることが通常である。
治療を受ける対象は、治療を受ける顔のシワを有する対象以外には特に限定されない。例えば、この対象は、最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いることによって眉間の表情ジワの重症度を評価したときの中等度及び重度の眉間の表情ジワ又は重度の眉間の表情ジワ（だけ）のどちらかを有する対象であってよい。さらに、この対象は、（ｉ）女性の対象、（ｉｉ）２０歳～８０歳、３０歳～７０歳、又は４０歳～６０歳の男性又は女性の対象、（ｉｉｉ）最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いることによって眉間の表情ジワの重症度を評価したときの中等度及び重度の眉間の表情ジワ又は重度の眉間の表情ジワだけのどちらかを有する女性の対象であってよい。
また、本発明に従うボツリヌス毒素の使用は、最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いることによって眉間の表情ジワの重症度を評価したときの症状がない（男性又は女性の）対象、又は症状がない若しくは軽度の眉間の表情ジワを有する（男性又は女性の）対象の治療等のために予防的にも用いられ得るため、目的の別の対象群は２０～４０歳又は２５～３５歳の対象である。
本発明の好ましい実施形態によると、前記ボツリヌス毒素は額の横ジワ（ＨＦＬ）、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）、又は目元のシワ（例えば目尻のシワ）の治療、好ましくは眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療に使用され、前記ボツリヌス毒素は（ｉ）総計で６０Ｕ～１３０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、又は（ｉｉ）総計で６５Ｕ～１１０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｉｉｉ）総計で６５Ｕ～９０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｉｖ）総計で６５Ｕ～９０Ｕの用量及び総計で０．１０ｍｌ～０．２５ｍｌの体積、又は（ｖ）総計で８０Ｕ～１２０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、又は（ｖｉ）総計で８０Ｕ～１２０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｖｉｉ）総計で７２Ｕ～７８Ｕ（例えば７５Ｕ）の用量及び総計で０．２５ｍｌの体積、又は（ｖｉｉ）総計で９０Ｕ～１１０Ｕ（例えば１００Ｕ）の用量及び総計で０．２５ｍｌの体積で注射され、前記ボツリヌス毒素は３点、４点、５点、又は６点の筋肉内注射点で注射されることが好ましく、４点又は５点の筋肉内注射点で注射されることがより好ましい。また、本段落において説明される好ましい実施形態では前記ボツリヌス毒素は血清型Ａのボツリヌス毒素であることが好ましく、特に血清型Ａの（純粋な）神経毒成分（例えば、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標））であることが好ましい。さらに、治療を受ける前記対象は、本明細書において先に定義した通りである。
本発明の別の好ましい実施形態によると、前記ボツリヌス毒素は、最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いてした評価に基づく中等度若しくは重度の眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療又は重度の眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療に使用され、前記ボツリヌス毒素は（ｉ）総計で６０Ｕ～１３０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、又は（ｉｉ）総計で６５Ｕ～１１０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｉｉｉ）総計で６５Ｕ～９０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｉｖ）総計で６５Ｕ～９０Ｕの用量及び総計で０．１０ｍｌ～０．２５ｍｌの体積、又は（ｖ）総計で８０Ｕ～１２０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、又は（ｖｉ）総計で８０Ｕ～１２０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積、又は（ｖｉｉ）総計で７２Ｕ～７８Ｕ（例えば７５Ｕ）の用量及び総計で０．２５ｍｌの体積、又は（ｖｉｉ）総計で９０Ｕ～１１０Ｕ（例えば１００Ｕ）の用量及び総計で０．２５ｍｌの体積で注射され、前記ボツリヌス毒素は３点、４点、５点、又は６点の筋肉内注射点で注射されることが好ましく、４点又は５点の筋肉内注射点で注射されることがより好ましい。また、本段落において説明される好ましい実施形態では前記ボツリヌス毒素は血清型Ａのボツリヌス毒素であることが好ましく、特に血清型Ａの（純粋な）神経毒成分（例えば、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標））であることが好ましい。さらに、治療を受ける前記対象は、本明細書において先に定義した通りである。
眉間の表情ジワの治療のために前記ボツリヌス毒素は、総計で０．２０ｍｌ～０．３０ｍｌが４点～６点、好ましくは５点の筋肉内注射点に注射されることが通常であり、鼻根筋及び皺眉筋に注射されることが好ましく、具体的には各皺眉筋の中の２か所及び鼻根筋の中の１か所に注射される。具体的には、眉の中央部分と対側性涙丘をつなぐ２本の線の交点において鼻根筋に１回の注射が行われ得る。涙丘から垂直に引いた想像上の線上にある眼窩縁の少なくとも１ｃｍ上の皺眉筋の中央（内側）部分に片側ずつ１回の注射が行われ得る。瞳孔中線から垂直に引いた想像上の線上にある眼窩縁の少なくとも１ｃｍ上の皺眉筋の中央部分における上述の部位から横に片側ずつ１回の注射が行われ得る。
本発明によると、前記ボツリヌス神経毒は、皮膚充填剤と共に同時に又は連続的に投与されてもよい。特に、口元のシワ（口輪筋、口角下制筋、及び頤筋）の治療においてボツリヌス毒素が皮膚充填剤と併せて投与され得る。この皮膚充填剤はヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤であることが好ましく、架橋ヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤であることがより好ましい。
本発明において使用される前記ボツリヌス毒素はボツリヌス毒素複合体又はボツリヌス神経毒複合体の神経毒成分であり得る。前記神経毒成分は、ボツリヌス菌神経毒複合体の他のあらゆるタンパク質成分を除いたものである。上記の通り、前記ボツリヌス毒素（すなわち、前記毒素複合体又は純粋神経毒成分）は血清型Ａのものであることが好ましい。
さらに具体的には、「ボツリヌス毒素」という用語は、本明細書において使用される場合、１５０ｋＤａの神経毒それ自体、すなわちあらゆるＮＡＰを除いた純粋な神経毒（本明細書では「神経毒成分」又は「純粋神経毒成分」とも呼ばれる）、及び１５０ｋＤａの神経毒と神経毒結合複合タンパク質（ＮＡＰ）との複合体（本明細書では「複合体」又は「毒素複合体」と呼ばれる）を含む。この１５０ｋＤａの神経毒は、最終的にはアセチルコリン放出を阻害する活性タンパク質である。ＮＡＰは神経終末に対する薬理学的活性を有さず、典型的には数本のヘマグルチニン（ＨＡ）と一本の非毒性非ヘマグルチニン（ＮＴＮＨ）から構成される。
全長Ａ型神経毒は１５０．３ｋＤａの理論分子量を有し、一方で他の血清型の神経毒は１４４．７ｋＤａ（Ｅ型ボツリヌス毒素）から１５２．９ｋＤａ（Ｂ型ボツリヌス毒素）まで様々である（Ｗｅｉｓｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｎｓ ２０１５， ７（１２）， ５０３５－５０５４を参照されたい）。これらの分子量の差異にもかかわらず、「１５０ｋＤａの神経毒」という用語は、本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、全ての血清型の活性神経毒（神経毒成分）を指すものとする。複合タンパク質（ＮＡＰ）を全く含まない血清型Ａの純粋な１５０ｋＤａの神経毒は、商品であるインコボツリナムトキシンＡ（Ｘｅｏｍｉｎ／Ｂｏｃｏｕｔｕｒｅ（登録商標）、メルツ・ファーマスーティカルズ社、フランクフルト、ドイツ）の中に含まれている。
「毒素複合体」という用語は、本明細書において使用される場合、９００ｋＤａ、５００ｋＤａ、及び／又は３００ｋＤａのＡ型ボツリヌス菌毒素複合体から選択される神経毒成分と一組のＮＡＰからなる高分子量複合体であることが好ましい。この９００ｋＤａの複合体は、オナボツリナムトキシンＡ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）／Ｖｉｓｔａｂｅｌ（登録商標）、アラガン社、アーバイン、カリフォルニア州、米国）の中に含まれる。毒素複合体の別の例はアボボツリナムトキシンＡ（Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｚｚａｌｕｒｅ（登録商標）、イプセン社、パリ、フランス）である。
本発明によると、前記ボツリヌス毒素（すなわち、神経毒成分又は毒素複合体）は血清型Ａ、血清型Ｂ、血清型Ｃ１、血清型Ｄ、血清型Ｅ、血清型Ｆ、又は血清型Ｇのものであってよい。他の血清型と比較して長く持続する効果のため、Ａ型ボツリヌス毒素が本明細書において好ましく使用される。さらに、本発明の枠組み内では「ボツリヌス毒素」という用語は、ボツリヌス菌から得ることが可能な天然神経毒、又は組換え技術若しくは遺伝的修飾若しくは化学的修飾を含む代替的起源から得ることが可能なボツリヌス毒素を指す場合がある。
概して、本発明内で使用される前記ボツリヌス毒素は液体組成物の形態で存在する。ボツリヌス毒素を含む組成物を調製するために前記神経毒は、所望の使用目的に応じて当技術分野において知られている様々な技術によって製剤され得る。本発明において使用される前記ボツリヌス毒素は水溶液であることが好ましく、食塩水中の溶液又は生理食塩水中の溶液であることがより好ましく、リン酸緩衝生理食塩水中の溶液であることが最も好ましい。この水溶液は１種類以上の薬学的に許容可能な物質を追加として含み得る。適切な薬学的に許容可能な物質は当技術分野においてよく知られている物質を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリッシング社、イーストン、ペンシルバニア州等を参照されたい。
特に、前記ボツリヌス毒素水溶液又は水性組成物は他の担体又は無毒の非治療性非免疫原性安定化剤等を含み得る。したがって、前記ボツリヌス毒素水性組成物はグリセロール、タンパク質性安定化剤（ＨＳＡ）、又は非タンパク質性安定化剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸、又はメチオニン若しくはヒスチジン等の遊離アミノ酸を含み得る。一つの態様では前記ボツリヌス毒素水性組成物はアミノ酸を含まずにいられる。一つの態様では前記ボツリヌス毒素水性組成物は（例えば、５～５０アミノ酸、１０～４０アミノ酸、又は１５～３０アミノ酸から構成される）安定化ペプチドを含まずにいられる。一つの態様では適切な非タンパク質性安定化剤は国際公開第２００５／００７１８５号又は国際公開第２００６／０２０２０８号において開示されている。前記ボツリヌス毒素組成物は、ポリソルベート又はポロキサマー等のような非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤も含むことができる。本発明に従うボツリヌス毒素を含むＨＳＡ安定化製剤に適切な製剤は、例えば、米国特許第８３９８９９８（Ｂ２）号明細書において開示されている。
本発明内で使用される前記ボツリヌス毒素は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む水溶液の形態で存在することが好ましく、生理食塩水中の溶液（すなわち、生理的濃度で塩化ナトリウムを含む溶液、例えば約９ｇ／ｌのＮａＣｌを含む溶液）の形態で存在することがより好ましく、その場合にこのボツリヌス毒素水溶液は（ｉ）他の賦形剤を含まない（ＮａＣｌを除く）、（ｉｉ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及び糖、特に単糖若しくは二糖を含み、（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びラクトースを含み、（ｉｖ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びショ糖を含み、（ｖ）単糖及び／若しくは二糖（例えばラクトース及び／若しくはショ糖）を含み、（ｖｉ）緩衝剤を含まない、（ｖｉｉ）アミノ酸単体を含まない、（ｖｉｉｉ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、塩化ナトリウム、及びラクトースを含まないか、若しくはＨＡＳ、塩化ナトリウム、及びショ糖を含まず、又は（ｉｘ）ＨＳＡ及び塩化ナトリウムを含まず、又は（ｉ）～（ｉｘ）のあらゆる組合せから構成される。
別の態様では本発明は、顔のシワを治療するための方法であって、前記顔のシワを治療するために総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射することを含む前記方法に関する。
この治療方法は、純粋に審美的目的のため、すなわち顔のシワの治療のために使用され、この方法はしたがって美容法である。前記ボツリヌス毒素は、必要とされる体積に応じて３０Ｇ、３２Ｇ、又は３３Ｇ等の針と０．３ｍＬ、０．５ｍＬ、又は１ｍＬ等の注射器を用いて筋肉内に注射される。
効果期間の延長によってボツリヌス毒素の投与頻度を低下させることができる。例えば、約５か月と約１０か月との間、特に約６か月と約９か月との間の第１投与と第２投与との間、又は第２投与以降の投与とその第２投与以降の投与の後の別の投与との間（すなわち、前記ボツリヌス毒素の連続する投与と投与との間）の間隔でボツリヌス神経毒を反復投与することができる。例えば、約５０Ｕ（例えば、５０Ｕ～５９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１５０日～２００日（例えば、１７０日～１９０日）であり得る。総計で約７５Ｕ（例えば、６０Ｕ～８９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～２４０日（例えば、２００日～２３０日）であり得る。約１００Ｕ（例えば、９０Ｕ～１１０Ｕ）の用量について、前記治療間隔は２１０日～２７０日（例えば、２３０日～２６０日）であり得る。さらに、約５０Ｕ（例えば、５０Ｕ～５９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１５０日～２２０日又は１５０日～２１０日（例えば、１７０日～２２０日、又は１７０日～２１０日、又は１８０日～１９０日）であり得、好ましくは１８０日～２００日であり得る。総計で約７５Ｕ（例えば、６０Ｕ～８９Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～２４０日（例えば、１８０日～２２０日、又は２００日～２３０日、又は１９０日～２２０日）であり得、好ましくは２００日～２２０日であり得る。約１００Ｕ（例えば、９０Ｕ～１１０Ｕ）の用量について、前記治療間隔は１８０日～３００日、又は１９０日～２６０日、又は２１０日～２７０日（例えば、２００日～２４０日又は２１０日～２３０日）であり得、好ましくは２２０日～２４０日であり得る。
顔のシワを治療する美容法に関する本発明の第２の態様は、本発明本明細書において先に説明された第１の態様に密接に関連する。したがって、ボツリヌス毒素の美容への使用に関連する第１の態様に関して本明細書中に提示された全ての定義と説明は、この美容的治療方法を対象とする第２の態様にも同様に当てはまる。
実施例１
中間解析
本実施例は前向き無作為二重盲検多施設試験の中間解析に関する。本試験の目的は、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療後の異なるＮＴ２０１用量群の安全性及び効果期間を調査することである。
中間解析
本実施例は前向き無作為二重盲検多施設試験の中間解析に関する。本試験の目的は、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療後の異なるＮＴ２０１用量群の安全性及び効果期間を調査することである。
無作為に選ばれた総計で１５１人の平均年齢が４８．９歳である２２歳から７６歳の対象（１２．６％が男性、８７．４％が女性）がこの前向き無作為二重盲検多施設試験に参加した。調査者の評価によると、ベースライン時にこれらの対象の１５．３％にグレード２（中等度）のＧＦＬがあり、これらの対象の８４．７％にグレード３（重度）のＧＦＬがあった。
調査者は、治療後に４点の調査者顔面シワ尺度（調査者ＦＷＳ）を用いて最大限顔をしかめた際のＧＦＬの重症度等級をベースライン評価と比較して評価した。調査者ＦＷＳによる等級付けを支援するために４重症度等級についての記述法と共に４等級の各々のサンプル写真を含む写真式ガイドを調査者に提供した（表１参照）。
対象も、４点対象顔面シワ尺度（対象ＦＷＳ）を用いて最大限顔をしかめた際のＧＦＬ重症度を評価した。同様に、４重症度等級についての記述法と共に写真式ガイドを最大限顔をしかめた際のＧＦＬの自己評価のために対象に提供した（表２参照）。
対象を無作為に２０ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝３０人）、５０ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝６０人）、及び７５ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝６１人）の３群に割り当てた。全ての治療が、０．０５ｍＬの注射を各皺眉筋に２回及び鼻根筋に１回の合計５回で０．２５ｍＬの注射から構成された。総計で２０Ｕ、５０Ｕ、及び７５Ｕの用量を注射するために無菌保存剤無添加食塩水の体積を変化させて使用して２００ＵバイアルのＮＴ２０１を再調製した（表３参照）。
対象を治療から８日後、治療から３０日後、及びその後３０日毎に評価した。一次評価項目（一次有効性変数）として、効果期間の中央値（最大限顔をしかめた際の調査者ＦＷＳでの少なくとも１点の改善のための治療からベースライン値へ逆戻りするまでの時間である奏効期間の中央値）を評価した。さらに、調査者は、調査者ＦＷＳを用いて（ａ）症状無し（０）若しくは軽度（１）のスコアによって、又は（ｂ）ベースラインからの２点の改善によって効果が定義される効果期間の中央値を二次評価項目として評価した。
また、調査者ＦＷＳ並びに患者ＦＷＳによって症状無し（０）又は軽度（１）のＧＦＬ重症度を有すると評価された１８０日目の対象の割合（パーセンテージ）を二次評価項目（二次有効性変数）として評価した。他の二次有効性変数は、調査者ＦＷＳ並びに患者ＦＷＳを用いて評価した場合のベースラインからの少なくとも１点の改善を１８０日目に有する対象のパーセンテージ又は少なくとも２点の改善を１８０日目に有する対象のパーセンテージであった。また、別の有効性変数として、調査者及び対象は、非常に悪い（－３）、かなり悪い（－２）、悪い（－１）、変化なし（０）、改善された（１）、かなり改善された（２）、及び非常に改善された（３）という－３から３までの範囲の評価スコアを有するグローバル審美性改善スケール（ＧＡＩＳ）を用いてベースライン確定後の各外来時のグローバル審美性改善度を評価した。
効果期間の中央値の結果を表４に示す。
ＦＷＳに基づく１８０日目における奏効率の結果を表５に示し、グローバル審美性改善スケール（ＧＡＩＳ）を用いた１８０日目における患者の満足度を表６に示す。
上記の結果は、全ての投与群での高レスポンダー率及び用量依存的な効果延長を示している。注射体積の減少にもかかわらず、作用領域は、効果期間を延長すると共に全ての投与群で注射から３０日後において１００％のレスポンダー率（調査者が評価した場合の最大限顔をしかめた際における１点の改善以上のレスポンダー）を達成するには充分に広いことを実証することができた。
有害事象の発生率は、ＧＦＬが適応症であるときの重要な第ＩＩＩ相試験から分かっている有害事象の発生率と同等であった。全ての用量がよく忍容された。安全性プロファイルは、認可用量である２０ＵのＮＴ２０１の公知の安全性プロファイルと一致する。新しい安全性の懸念は認められなかった。具体的には、重篤なＴＥＡＥ（治療薬投与後の有害事象）は生じなかった。特に、眼瞼下垂は１．３％程度の低い割合（Ｎ＝１５１人中の２人）であり、及び治療に関連する他のＴＥＡＥＳＩ（治療薬投与後の特に関心のある有害事象）は生じなかった。
さらに、医師コミュニティーの中では用量が高くなるほど頻繁に無表情と有害事象の増加が関連付けられるが、本試験では無表情の兆候は見られなかった。調査者と同様に対象も審美的成果及び長く持続する効果に非常に満足した。まとめると、少量の注射体積の中に濃縮された高用量のボツリヌス毒素の使用は非常に有効であり、長期持続性であり、よく忍容され、且つ、安全であることが結果から示される。
実施例２
最終的分析
本実施例は、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療後の異なるＮＴ２０１用量群の安全性及び効果期間を調査するための実施例１に記載された前向き無作為二重盲検多施設試験の最終的な分析に関する。この最終分析は、１００ＵのＮＴ２０１で治療された患者からなる第４群のデータ、及び前記２０ＵのＮＴ２０１群の３１人の追加対象のデータを特に含む。
最終的分析
本実施例は、眉間の表情ジワ（ＧＦＬ）の治療後の異なるＮＴ２０１用量群の安全性及び効果期間を調査するための実施例１に記載された前向き無作為二重盲検多施設試験の最終的な分析に関する。この最終分析は、１００ＵのＮＴ２０１で治療された患者からなる第４群のデータ、及び前記２０ＵのＮＴ２０１群の３１人の追加対象のデータを特に含む。
無作為に選ばれた総計で２４１人の平均年齢が４９．４歳である２２歳から７６歳の対象（１３．７％が男性、８６．３％が女性）がこの前向き無作為二重盲検多施設試験に参加した。調査者の評価によると、ベースライン時にこれらの対象の１４．１％に顔面シワ尺度でグレード２（中等度）の重症度のＧＦＬがあり、これらの対象の８５．９％にグレード３（重度）の重症度のＧＦＬがあった。
調査者は、治療後に４点の調査者顔面シワ尺度（調査者ＦＷＳ）を用いて最大限顔をしかめた際のＧＦＬの重症度等級を評価した。調査者のＦＷＳによる等級付けを支援するために４重症度等級についての記述法と共に４等級の各々のサンプル写真を含む写真式ガイドを調査者に提供した（表１参照）。
対象も、４点対象顔面シワ尺度（対象ＦＷＳ）を用いて最大限顔をしかめた際のＧＦＬ重症度を評価した。同様に、４重症度等級についての記述法と共に写真式ガイドを最大限顔をしかめた際のＧＦＬの自己評価のために対象に提供した（表２参照）。
対象を無作為に２０ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝６１人）、５０ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝６０人）、７５ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝６１人）、及び１００ＵのＮＴ２０１群（Ｎ＝５９人）の４群に割り当てた。全ての治療が、注射点毎に０．０５ｍＬの各皺眉筋に２回の注射及び鼻根筋に１回の注射の合計５回で０．２５ｍＬの注射から構成された。総計で２０Ｕ、５０Ｕ、７５Ｕ、及び１００Ｕの用量を注射するために無菌保存剤無添加食塩水の体積を変化させて使用して２００ＵバイアルのＮＴ２０１を再調製した（表３参照）。
対象を治療から８日後、治療から３０日後、及びその後３０日毎に評価した。一次評価項目（一次有効性変数）として、効果期間の中央値（最大限顔をしかめた際の調査者ＦＷＳでの少なくとも１点の改善のための治療からベースライン値へ逆戻りするまでの時間である奏効期間の中央値）を評価した。さらに、調査者は、調査者ＦＷＳを用いて（ａ）症状無し（０）若しくは軽度（１）のスコアによって、又は（ｂ）ベースラインからの２点の改善によって効果が定義される効果期間の中央値を二次評価項目として評価した。
また、調査者のＦＷＳ評価並びに患者のＦＷＳ評価によって評価されたときに最大限顔をしかめた際に症状無し（０）又は軽度（１）のＧＦＬ重症度を有する１８０日目の対象の割合（パーセンテージ）を二次評価項目（二次有効性変数）として評価した。他の二次有効性変数は、調査者が調査者ＦＷＳを用いて評価した場合並びに患者が患者ＦＷＳを用いて評価した場合のベースラインからの少なくとも１点の改善を１８０日目に有する対象のパーセンテージであった。また、別の有効性変数として、調査者及び対象は、非常に悪い（－３）、かなり悪い（－２）、悪い（－１）、変化なし（０）、改善された（１）、かなり改善された（２）、及び非常に改善された（３）という－３から３までの範囲の評価スコアを有するグローバル審美性改善スケール（ＧＡＩＳ）を用いてベースライン確定後の各外来時のグローバル審美性改善度を評価した。
効果期間の中央値の結果を表４に示す。
ＦＷＳに基づく１８０日目における奏効率の結果を表５に示し、ＦＷＳに基づく２４０日目における奏効率（「少なくとも１点の改善」及び「症状無し（０）又は軽度（１）」についてのみ）を表６に示す。
１８０日目におけるグローバル審美性改善スケール（ＧＡＩＳ）を用いた調査者及び患者の眉間のシワについての全体的な改善の評価を表７に示す。
上記の結果は、全ての投与群での高奏効率（レスポンダー率）及び用量依存的な効果延長を示している。注射体積の減少にもかかわらず、作用領域は、効果期間を延長すると共に全ての投与群で注射から３０日後において１００％のレスポンダー率（調査者が評価した場合の最大限顔をしかめた際における１点の改善以上のレスポンダー）を達成するには充分に広いことを実証することもできた（結果を示さず）。
有害事象の発生率は、ＧＦＬが適応症であるときの重要な第ＩＩＩ相試験から分かっている有害事象の発生率と同等であった。全体的な治療薬投与後の有害事象又は関連の治療薬投与後の有害事象の発生率の用量依存的上昇は見られなかった。全ての用量がよく忍容された。安全性プロファイルは、認可用量である２０ＵのＮＴ２０１の公知の安全性プロファイルと一致する。新しい安全性の懸念は認められなかった。具体的には、重篤なＴＥＡＥ（治療薬投与後の有害事象）は生じなかった。特に、眼瞼下垂の発生率は１．７％程度の低い割合（Ｎ＝２４１人中の４人）であり、治療に関連する他のＴＥＡＥＳＩ（治療薬投与後の特に関心のある有害事象）は生じなかった。
さらに、医師コミュニティーの中では用量が高くなるほど頻繁に無表情と有害事象の増加が関連付けられるが、最大で１００Ｕの用量のＮＴ２０１を使用する本試験では不自然な容貌又は無表情の兆候は見られなかった。調査者と同様に対象も審美的成果及び長く持続する効果に非常に満足した。まとめると、少量の注射体積の中に濃縮された高用量のボツリヌス毒素の使用は非常に有効であり、長期持続性であり、よく忍容され、且つ、安全であることが結果から示される。
Claims (15)
- 顔のシワを治療するためのボツリヌス毒素の使用であって、総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射して前記顔のシワを治療する、前記使用。
- 総計で５０Ｕ～１７５Ｕ、又は６０Ｕ～１５０Ｕ、又は７０Ｕ～１２５Ｕ、又は７５Ｕ～１００Ｕの用量で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項１に記載の使用。
- 総計で０．１０ｍｌ～０．３５ｍｌ、又は０．１０ｍｌ～０．３０ｍｌ、又は０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌ、又は０．１５ｍｌ～０．３０ｍｌの体積で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項１又は２に記載の使用。
- １５０Ｕ／ｍｌ～２０００Ｕ／ｍｌ、又は２００Ｕ／ｍｌ～１５００Ｕ／ｍｌ、又は２５０Ｕ／ｍｌ～１０００Ｕ／ｍｌ、又は３００Ｕ／ｍｌ～８００Ｕ／ｍｌ、又は３５０Ｕ／ｍｌ～６００Ｕ／ｍｌの濃度で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
- ３か所～８か所の注射点で前記ボツリヌス毒素が注射され、及び／又は各注射点に６Ｕ～５０Ｕの用量で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
- 各注射部位に０．０２ｍｌ～０．１４ｍｌ、又は０．０３ｍｌ～０．１０ｍｌ、又は０．０４ｍｌ～０．０６ｍｌの体積で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項５に記載の使用。
- 前記ボツリヌス毒素が額の横ジワ、眉間の表情ジワ、目元のシワ、目尻のシワ、鼻柱のシワ、ほうれい線、上唇のシワ、下唇のシワ、口角周囲のシワ、マリオネットライン、口元のシワ、口角、頤唇溝及び顎の梅干しジワの治療、特に額の横ジワ、眉間の表情ジワ、並びに目尻のシワを含む目元のシワの治療に使用される、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
- 前記対象が、最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いてした評価に基づく中等度若しくは重度の眉間の表情ジワを有する又は重度の眉間の表情ジワを有する対象である、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
- 前記対象が女性の対象である、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
- 前記ボツリヌス毒素が眉間の表情ジワの治療に使用され、且つ、総計で５０Ｕ～１５０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積の前記ボツリヌス毒素が４点、５点、又は６点の筋肉内注射点に注射される、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用。
- 前記ボツリヌス神経毒が、最大限顔をしかめた際に調査者が顔面シワ尺度（ＦＷＳ）を用いてした評価に基づく中等度若しくは重度の眉間の表情ジワ又は重度の眉間の表情ジワの治療に使用され、且つ、（ｉ）総計で７０Ｕ～１３０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積、又は（ｉｉ）総計で８０Ｕ～１２０Ｕの用量及び総計で０．１５ｍｌ～０．２５ｍｌの体積で前記ボツリヌス毒素が注射される、請求項１０に記載の使用。
- 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス神経毒複合体又はボツリヌス神経毒複合体の神経毒成分であり、前記神経毒成分が前記ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）神経毒複合体の他のあらゆるタンパク質成分を欠いており、好ましくは前記ボツリヌス毒素が血清型Ａのボツリヌス毒素である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記ボツリヌス毒素が２回の連続する治療セッションの間に６～９か月の間隔を空けて投与される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用。
- 顔のシワを治療するための方法であって、前記顔のシワを治療するために総計で５０Ｕ～２００Ｕの用量及び総計で０．０５ｍｌ～０．３５ｍｌの体積のボツリヌス毒素を対象の顔面領域に注射することを含む、前記方法。
- 前記ボツリヌス毒素が請求項１から１３のいずれか１項に記載されるように規定又は使用される、請求項１４に記載の方法。
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