MX2014011376A - Metodo de tratamiento de arrugas mediante agentes quimiodenervantes topicos. - Google Patents

Abstract

Se proveen métodos para reducir la apariencia de las arrugas en un sujeto. Los métodos de la presente invención consiste en identificar una distribución de arrugas en un sujeto y aplicar una composición tópica que comprende usando menos un agente quimiodenervante en y a lo largo de la distribución de arrugas. Los métodos descritos aquí proporcionan métodos alternativos para administrar los agentes quimiodenervantes a la piel para el tratamiento de las arrugas.

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO DE ARRUGAS MEDIANTE AGENTES QUIMIODENERV ANTES TÓPICOS Campo de la invención Esta invención se refiere a métodos para tratar las arrugas utilizando composiciones tópicas que comprenden agentes quimiodenervantes, incluyendo métodos de aplicación de agentes quimiodenervantes tópicos para tratar las arrugas.

Antecedentes de la invención La toxina botulínica es una neurotoxina extremadamente potente producida por la bacteria Clostridium botulinum . La toxina actúa como un agente quimiodenervante mediante la inhibición de la liberación del neurotransmisor acetilcolina, impidiendo así la transmisión sináptica a través de la unión neuromuscular y la inhibición de la contracción muscular para causar parálisis temporal.

Históricamente, la toxina botulínica se ha utilizado para la corrección de los trastornos neurológicos y neuromusculares, como el espasmo hemifacial, tortícolis espasmódica iniciada en adultos, fisura anal, blefaroespasmo, parálisis cerebral, distonía cervical, dolores de cabeza por migraña y estrabismo. Más recientemente, la toxina botulínica ha demostrado ser útil para ciertas indicaciones dermatológicas y cosméticas, tales como manejo de la hiperhidrosis, ritides faciales (arrugas), y otros trastornos resultantes de espasmos o contracciones de los mú-sculos faciales.

Mientras que el uso de la toxina botulínica para tratar las arrugas es actualmente uno de los tratamientos cosméticos más populares, el método convencional de la administración de la toxina para este fin mediante la inyección de la toxina en un paciente da lugar a varios problemas. En primer lugar, la toxina botulínica típicamente se debe inyectar en varios sitios con el fin de tratar una arruga específica. La selección de los sitios particulares de la inyección no es fácil y deben ser determinados por un experto en la materia con un profundo conocimiento de la anatomía muscular. Las inyecciones, que se realizan a lo largo del músculo o músculos responsables de la formación de la arruga (en lugar de a lo largo de la arruga en sí), se deben realizar con la técnica apropiada. Una técnica de inyección inadecuada puede dar lugar a efectos indeseables, incluyendo la propagación no deseada de la toxina lejos del sitio de inyección y a los músculos adyacentes, lo que debilita el músculo y afecta la expresión o función facial. Por ejemplo, ptsosis del párpado (párpado caído), puede resultar cuando se utiliza la técnica de inyección inadecuada en el tratamiento de las líneas de la frente.

Por otra parte, las múltiples inyecciones necesarias para tratar una sola arruga puede ser doloroso, y las inyecciones pueden provocar magulladuras y/o irritación alrededor del sitio de la inyección. El dolor o dolor anticipado asociado con las inyecciones puede conducir a ansiedad, estrés o vergüenza en pacientes, afectando así su calidad de vida. Por otra parte, una población de pacientes total que potencialmente podrían beneficiarse del uso de tales agentes quimiodenervantes permanece sin tratamiento debido a graves fobias o aversiones relacionadas con la aguja.

Por otra parte, los efectos de la mayoría de los agentes quimiodenervantes, como la toxina botulínica, son temporales. Los efectos de la toxina botulínica inyectada normalmente duran entre tres y seis meses, después de lo cual se recupera el nervio paralizado y re-inerva el músculo mediante la formación de nuevas ramas del nervio. Por lo tanto, a medida que la parálisis desaparece, el paciente se enfrenta a la perspectiva de sufrir dolorosas inyecciones adicionales. Con la tecnología actual, el paciente debe recibir inyecciones periódicas indefinidamente con el fin de lograr y mantener los resultados deseados.

Por consiguiente, existe una necesidad de métodos mejorados de administración de agentes quimiodenervantes potentes, como la toxina botulínica, para tratar las arrugas. Específicamente, hay una necesidad de un método eficaz, menos doloroso para administrar agentes quimiodenervantes como la toxina botulínica a un paciente para reducir la aparición de arrugas.

Breve descripción de la invención Esta invención se refiere a métodos para tratar las arrugas utilizando composiciones tópicas que comprenden agentes quimiodenervantes. El método de tratamiento de las arrugas incluye la identificación de una distribución de arrugas en la piel de un sujeto. La distribución de las arrugas puede comprender una o más arrugas. Una composición que comprende uno o más agentes quimiodenervantes se aplica tópicamente sobre y a lo largo de la distribución de arrugas para reducir la aparición de una o más arrugas en la distribución de arrugas. Opcionalmente, un apósito oclusivo se puede aplicar a la zona tratada de la piel del sujeto.

Breve descripción de las figuras La figura 1: Diagrama esquemático de un patrón de inyección de la técnica anterior para la inyección de la toxina botulínica para tratar líneas glabelares.

La figura 2: Diagrama esquemático de un patrón de inyección de la técnica anterior para la inyección de la toxina botulínica para tratar líneas glabelares.

La figura 3: Diagrama esquemático de un patrón de inyección de la técnica anterior para la inyección de la toxina botulínica para tratar líneas glabelares.

Descripción detallada de la invención La inyección de toxina botulínica para tratar las arrugas facíales consiste en identificar los músculos faciales o los músculos responsables de causar las arrugas y la selección de múltiples puntos de inyección a lo largo del músculo o de los músculos. Una vez que los múltiples sitios de inyección se han seleccionado, un médico debe inyectar cuidadosamente la toxina botulínica específicamente a esos sitios, teniendo cuidado de administrar la cantidad adecuada de toxina botulínica en cada sitio. Las figuras 1-3 muestran perfiles de sitio de inyección ejemplares para el tratamiento de las líneas del canto externo, como se analiza en un estudio anterior (véase Letessier et al, "El tratamiento de las arrugas con toxina botulínica", J. Derm. Treat. (1999) 10, 31-36, cuyos contenidos se incorporan por referencia en su totalidad). Como se muestra en la figura 1, este patrón de inyección de la toxina botulínica requiere ser inyectada en quince sitios distribuidos en tres músculos diferentes: (1) el músculo procerus (donde el sitio de inyección está representado por un solo cuadrado); (2) el músculo corrugador (donde los sitios de inyección están representados por cuatro círculos grandes); y (3) el músculo frontal (donde los sitios de inyección están representados por diez pequeños círculos). La figura 2 muestra un patrón de inyección diferente que implica la inyección de la toxina botulínica en dieciséis sitios distribuidos en dos músculos diferentes: (1) el músculo corrugador (donde los sitios de inyección están representados por cuatro círculos grandes); y (2) el músculo frontal (donde los sitios de inyección están representados por doce pequeños círculos). Un tercer patrón de inyección es proporcionado por la figura 3, que requiere dieciséis inyecciones distribuidas en dos músculos diferentes: (1) el músculo corrugador (donde los sitios de inyección están representados por cuatro círculos grandes); y (2) el músculo frontal (donde los sitios de inyección están representados por doce pequeños círculos).

Observar que en cada uno de los patrones de inyección precedentes en la técnica anterior, los lugares de inyección para el tratamiento de las líneas del canto externo se seleccionan basándose en la anatomía del músculo subyacente, más que en la posición de las propias líneas del canto externo. Por ejemplo, los sitios de inyección para el músculo frontal como se representa en las figuras 1-3 se extienden en la frente, en lugar de estar aislados en la región glabelar, donde se encuentran las líneas del canto externo. De hecho, en tales patrones de inyección, los sitios de inyección pueden corresponder a zonas donde no hay formación de arrugas de la piel asociada con las líneas del canto externo.

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente de que agentes quimiodenervantes aplicados tópicamente para tratar las arrugas no es necesario aplicar basándose en la anatomía de los músculos subyacentes que son responsables de causar arrugas en la piel. En otras palabras, la invención reconoce que el protocolo usado previamente para la inyección de la toxina botulínica para tratar las arrugas (esto es, la identificación de músculos responsables de las arrugas, la selección de múltiples sitios de administración basado en la anatomía muscular, y la administración de la toxina botulínica de acuerdo con los sitios de administración seleccionados) no es necesario cuando se utiliza la administración tópica.

En un aspecto, la invención proporciona métodos para administrar tópicamente agentes quimiodenervantes, como la toxina botulínica, a fin de reducir la aparición de arrugas. En ciertas modalidades, el método para reducir la aparición de arrugas comprende identificar una distribución de arrugas en la piel de un sujeto y después aplicar una composición tópica que comprende un agente quimiodenervante directamente a y a lo largo de la distribución de la arruga para reducir la apariencia de las una o más arrugas en el distribución de las arrugas.

Tal como se utiliza aquí, el término "arrugas" se refiere a un pliegue o frunce en la piel. Las arrugas pueden variar en tamaño e intensidad, de líneas finas a surcos profundos. Las arrugas finas abarcan "arrugas", así como las lineas que tienen una depresión poco profunda y por lo general no tienen formación estrías significativa; las estrías se refiere a la elevación del borde de arrugas por encima del plano adyacente de la piel sin arrugas; la arrugas finas normalmente no proyectan una sombra de la luz iluminada a un ángulo a través de la arruga. Las arrugas profundas tienden a tener tanto un canal que está por debajo del plano de la piel adyacente, así como la formación de estrías que se extiende por encima del plano de la piel sin arrugas adyacente. Las arrugas profundas típicamente pueden proyectar sombras cuando se iluminan con una fuente de luz adecuada en un ángulo a través de la arruga. Las arrugas en la piel se pueden clasificar en tres tipos diferentes: las arrugas dinámicas, arrugas estáticas y pliegues de arrugas. Las arrugas dinámicas son causadas por las contracciones repetidas de los músculos subyacentes de la piel. Por ejemplo, al fruncir el ceño se producen arrugas del entrecejo (arrugas del entrecejo o "líneas de expresión"), la elevación de las cejas provoca las líneas horizontales de la frente por sí solas (filas de la frente) y que sonreír y/o entrecerrar los ojos causan arrugas en las comisuras de los ojos (líneas del canto lateral o "patas de gallo"). Las arrugas estáticas son el resultado de una pérdida de elasticidad en la piel, lo que puede surgir de una variedad de factores, incluyendo el daño del sol, la mala alimentación, el tabaquismo y los factores genéticos. Los pliegues de arrugas, que pueden aparecer como surcos profundos entre la nariz y la boca, surgen de la flacidez de la estructura facial subyacente. Generalmente, los métodos de esta invención son adecuados para el tratamiento de todo tipo de arrugas. En ciertas modalidades de esta invención, las arrugas que se tratan con agentes quimiodenervantes tópicas son arrugas dinámicas.

Como se usa aquí, el término "distribución de arrugas" se refiere a una o más arrugas presentes en un área dada en la piel de un sujeto en necesidad de tratamiento. En términos generales, la invención es adecuada para el tratamiento de las distribuciones de arrugas presentes en cualquier área de la piel de un sujeto en necesidad de tratamiento. Ejemplos no limitativos de las áreas que se pueden tratar incluyen la cara, la cabeza, el cuello, las manos, los pies, los hombros, el pecho, el torso y la espalda. Además, cuando la zona a tratar es la cara, la distribución de arrugas puede estar situada en subregiones específicas de la cara, como la frente, las sienes, las mejillas, o la línea de la mandíbula.

La forma específica de una distribución de arrugas y el número de arrugas en una distribución de arrugas no están particularmente limitados. Esta invención contempla específicamente modalidades en las que la distribución de arrugas comprende una arruga, dos arrugas, tres arrugas, cuatro arrugas, o incluso cinco o más arrugas. Cuando la distribución de arrugas comprende dos o más arrugas, algunas o todas de las arrugas pueden ser contiguas. Esta invención, sin embargo, contempla expresamente las distribuciones de arrugas en la que al menos una arruga en la distribución de la arruga no es contigua a otras arrugas. Por ejemplo, una distribución de arrugas puede incluir arrugas que están situadas simétricamente a ambos lados de la cara. Tipos no limitantes de arrugas presentes en la distribución de las arrugas que pueden reducirse en apariencia por los métodos de la presente invención son las líneas del canto externo (patas de gallo), líneas del entrecejo (líneas verticales entre las cejas), líneas de la frente, líneas de platisma (líneas del cuello), líneas nasolabiales ("líneas de la sonrisa" o "líneas de la risa) o líneas de los labios periorales (alrededor de la boca y los labios).

En ciertas modalidades, una vez que se identifica una distribución de arrugas, una composición tópica que comprende al menos un agente quimiodenervante se aplica sobre y a lo largo de la distribución de arrugas. En este contexto, "aplicar sobre y a lo largo de la distribución de arrugas" se refiere a la aplicación directa de la composición tópica a lo largo de los contornos de las una o más arrugas en la distribución de arrugas. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante el uso de un aplicador personalizado, como el descrito en la publicación previa a la concesión No. US 2011/010621 de Ruegg et al, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Alternativamente, la composición tópica se puede aplicar sobre y a lo largo de la distribución de arrugas, al primero aplicar la composición tópica a un utensilio tal como un hisopo o incluso sólo un dedo enguantado, y luego trazar los contornos de las arrugas en la distribución de la arruga con el hisopo o dedo enguantado.

En ciertas modalidades coherentes con el principio de la invención, una composición tópica se aplica sobre y a lo largo de una distribución de arrugas que comprende al menos una línea del canto lateral, la línea glabelar, la línea de frente, la línea platismar, la línea nasolabial, o la línea perioral. Por supuesto, una distribución de arrugas puede contener combinaciones de tales arrugas. Por otra parte, en ciertas modalidades, la composición tópica se puede aplicar a múltiples distribuciones de arrugas.

Por otro lado, la invención reconoce que una distribución de arrugas en una cierta área de la piel puede ser tratada al cubrir toda la región de superficie de la piel con una capa de una composición tópica que comprende al menos un agente quimiodenervante. Este enfoque es menos favorecido que aplicar la composición tópica sobre y a lo largo de la distribución de arrugas, en particular en los casos en que el agente quimiodenervante es una sustancia altamente tóxica de la toxina (por ejemplo, botulínica). Por ejemplo, este enfoque puede conducir a la administración crónica de dosis más altas de agentes quimiodenervantes, que a su vez pueden causar que el paciente desarrolle una inmunidad al agente quimiodenervante.

Apositos oclusivos Un aposito oclusivo opcionalmente se puede aplicar a la zona de tratamiento después de la aplicación de una composición tópica que comprende al menos un agente quimiodenervante. El aposito oclusivo puede servir a uno o más fines, incluyendo prevenir el contacto accidental con el área de la piel tratada con la composición tópica, la prevención que la composición aplicada tópicamente se propague accidentalmente a otras regiones de la piel, o ayudar a eliminar el exceso de composición tópica en la superficie de la piel por absorción o adsorción. En ciertas modalidades, el aposito oclusivo impide que la composición tópica seque prematuramente, lo que puede causar una disminución en el flujo transdérmico del agente quimiodenervante. Así, en algunas modalidades, el aposito oclusivo permanece en la piel durante un período de tiempo suficiente para permitir que una cantidad eficaz del agente quimiodenervante penetre en la piel. Como el experto en la materia apreciará, el período de tiempo que el aposito oclusivo se mantiene en un área tratada de la piel depende de varios factores, incluyendo, sin limitación, la formulación específica de la composición tópica, la dosis prevista, y la cantidad que se aplica. En este sentido, el aposito oclusivo se puede aplicar a la zona tratada de la piel durante al menos 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, o 30 minutos y como máximo 45, 50, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, o 240 minutos, cada combinación específica de límite inferior y el límite superior es una modalidad contemplada expresamente por la invención. En una modalidad particularmente útil, el aposito oclusivo permanece en la zona tratada de la piel durante aproximadamente 30 minutos.

El material utilizado como un aposito oclusivo no está particularmente limitado, siempre que ello responda a los fines establecidos aquí. Típicamente, el aposito oclusivo es flexible, de modo que pueda adaptarse a la forma de la zona tratada de la piel. En ciertas modalidades preferidas, la porción del aposito oclusivo que hace contacto con la zona tratada es químicamente inerte con respecto a la formulación tópica. El aposito oclusivo puede ser un material en forma de hoja (por ejemplo, una tela o una lámina), que puede estar opcionalmente modelado en un lado con un adhesivo para fijar el aposito oclusivo sobre la piel del paciente. En ciertas modalidades, el aposito oclusivo comprende un material polimérico, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen fibras celulósicas, cloruro de polialquileno, ácido poliláctico, polietileno-acetato de vinilo, Teflon®, poliuretano, polietileno, polipropileno, poliestireno y combinaciones o copolímeros de los mismos. El apósito oclusivo puede incluir opcionalmente Tegaderm™ y Glad Cling Wrap™.

Agentes quimiodenervantes Las composiciones tópicas para usarse con el método para el tratamiento de arrugas descrito aquí contienen típicamente al menos un agente quimiodenervante. El término "agente quimiodenervante", tal como se utiliza aquí, se refiere a una sustancia que evita que un nervio de la estimulación al tejido al cual está dirigido, por ejemplo, un músculo, una glándula u otro nervio. En términos generales, los agentes quimiodenervantes actúan mediante la interrupción de la transmisión del impulso nervioso a través de una unión neuromuscular o neuroglandular, bloqueando o reduciendo la exocitosis neuronal de un neurotransmisor o alterando el potencial de acción en una puerta de voltaje de canal de sodio de una neurona. Ejemplos no limitantes de agentes quimiodenervantes contemplados por la invención incluyen la toxina botulínica, la toxina del tétanos, saxitoxina, y tetrodotoxina, y todos los serotipos y todas las combinaciones de los mismos.

El término "quimiodenervación" abarca todos los efectos que directa o indirectamente son inducidos por el agente quimiodenervante, por lo tanto también comprende efectos anteriores, posteriores o a largo plazo de dicho agente quimiodenervante. Por lo tanto también están abarcados los efectos presinápticos, así como los efectos postsinápticos, los efectos del tejido y/o los efectos indirectos a través de las neuronas medulares o aferentes. — El agente quimiodenervante que está presente en la composición tópica en una cantidad efectiva para reducir la aparición de arrugas de la distribución en un sujeto. La reducción en la aparición de arrugas puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. En una modalidad, la reducción de arrugas se determina mediante la comparación de la suavidad relativa de la superficie de la distribución de arrugas antes y después del tratamiento con la composición tópica, la mayor suavidad indica una reducción de las arrugas. En otra modalidad, la reducción de arrugas se determina comparando la aparición de la distribución de arrugas antes y después del tratamiento con la composición tópica (por ejemplo, mediante la comparación de las fotografías), como se conoce en la técnica.

En ciertas modalidades, el agente quimiodenervante es una toxina botulínica. El término "toxina botulínica", como se usa aquí, se refiere a cualquiera de los tipos conocidos de toxina botulínica, ya sea producida por la bacteria o por técnicas recombinantes, así como cualquiera de dichos tipos que pueden ser posteriormente descubiertos incluyendo variantes de ingeniería o proteínas de fusión. La toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste de los serotipos A, B, C, D, E, F, G y combinaciones de los mismos. La toxina botulínica está disponible comercialmente bajo una variedad de diferentes nombres comerciales, incluyendo BOTOX™ (Allergan, Inc) y DYSPORT™ (Ipsen, Limited) y MYOBLOC™ (Elan Pharmaceuticals, Inc.) En ciertas modalidades, la toxina botulínica está presente como una molécula de toxina botulínica aislada (por ejemplo, la toxina botulínica de tipo A de neurotoxina) que ha sido estabilizada por estabilizadores exógenos. Véase, por ejemplo, la Publicación previa a la concesión US 20100330123 titulada "Las formulaciones de toxina botulínica libres de albúmina", que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Alternativamente, la toxina botulínica puede estar presente en una forma compleja, estabilizada, al menos en parte, por una o más de las proteínas no tóxicas que no son de hemaglutinina y las proteínas de hemaglutinina no toxicas que normalmente se expresan junto con la toxina botulínica por la bacteria C. botuünum. En ciertas modalidades, la toxina botulínica es estabilizada por estabilizadores exógenos, tales como albúmina.

El agente quimiodenervante que puede alternativamente, estar en una forma derivada de un agente quimiodenervante de origen natural. Por ejemplo, el agente quimiodenervante puede ser una forma derivada de la toxina botulínica, es decir, un compuesto que tiene actividad de la toxina, pero contiene uno o más productos químicos o alteraciones funcionales en cualquier parte o en cualquier cadena con respecto a las toxinas de origen natural o recombinantes nativas. Más particularmente, la toxina botulínica puede ser una neurotoxina modificada (por ejemplo, una neurotoxina que tiene al menos uno de sus aminoácidos eliminados, modificados o reemplazados, en comparación con una neurotoxina nativa, o una producida de manera recombinante o un derivado o fragmento de la misma). Alternativamente, la toxina botulínica puede ser una que haya sido modificada de una manera que, por ejemplo, mejore sus propiedades o disminuya los efectos secundarios indeseables, pero que todavía conserve la actividad de la toxina botulínica deseada. La toxina botulínica puede ser cualquiera de los complejos de toxina botulínica producidos por la bacteria, como se describió anteriormente. Alternativamente, la toxina botulínica puede ser una toxina preparada usando técnicas químicas recombinantes o sintéticas (por ejemplo, un péptido recombinante, una proteína de fusión, o una neurotoxina híbrida, que se ha preparado a partir de subunidades o dominios de diferentes serotipos de toxina botulínica (véase el documento de patente no. US 6,444,209, por ejemplo). La toxina botulínica puede ser también una porción de la molécula global que se ha demostrado que posee la actividad de la toxina botulínica necesaria, y en tal caso puede ser utilizada por sí misma o como parte de una molécula combinada o conjugada, por ejemplo, una proteína de fusión. Además, la toxina botulínica puede estar en forma de un precursor de la toxina botulínica, que por sí misma puede ser no tóxico, por ejemplo una proteasa de zinc no tóxico que se convierte en tóxico tras la escisión proteolítica.

Vehículos transdérmicos Como el experto en la materia apreciará, ciertos agentes quimiodenervantes no pasan a través de la piel sin ayuda. Por ejemplo, la toxina botulínica tipo A, expresada por C. botulinum, típicamente existe en un complejo de 900 kD que contiene la neurotoxina de 150 kD junto con varios accesorios no-tóxicos endógenos. Ni el complejo de 900 kD, ni la neurotoxina de 150 kD, sola penetra en la piel intacta sin ayuda.

Por consiguiente, la presente invención reconoce que las composiciones tópicas para el tratamiento de arrugas de acuerdo con el método descrito aquí puede incluir, en ciertas modalidades, un vehículo transdérmico para promover el transporte del agentes quimiodenervantes. Generalmente, el agente quimiodenervante y el vehículo transdérmico se administran juntos, preferiblemente sin modificación covalente del agente quimiodenervante. El vehículo transdérmico no está particularmente limitado, y puede ser cualquier vehículo transdérmico que permita la aplicación de al menos un agente quimiodenervante sobre y a lo largo de una distribución de arrugas y que aumenta el flujo transdérmico del agente quimiodenervante. Por ejemplo, el vehículo transdérmico puede ser un vehículo de producto químico líquido, tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO). El vehículo transdérmico también puede estar en la forma de una nanoemulsión tal como se describe en WO2008/045107. En otras modalidades, el vehículo transdérmico puede comprender esfingosina y/o cerebrósido como se describe en US Pre-Subvención Publicación No. 20060182766. El vehículo transdérmica puede comprender también una sialoproteína, tales como los descritos, por ejemplo en la publicación US Pre-Grant N 0 20070116724. Es de entenderse que las referencias anteriores, como todas las referencias citadas aquí, se incorporan por referencia en su totalidad.

[0032] En ciertas modalidades, las composiciones tópicas según la invención comprenden un vehículo transdérmico incluye una molécula vehículoa cargada positivamente con grupos de eficiencia cargados positivamente unidos a los mismos, como se describe, por ejemplo, en la publicación previa a la concesión US no. 20080107690. Por "positivamente cargado" se entiende que el vehículo tiene una carga positiva bajo al menos algunas condiciones en fase de solución, más preferiblemente en al menos algunas condiciones fisiológicamente compatibles. Más específicamente, "positivamente cargado", como se usa aquí, significa que el grupo en cuestión contiene funcionalidades que se cargan bajo todas las condiciones de pH, por ejemplo, una amina cuaternaria, o contiene una funcionalidad que puede adquirir carga positiva bajo ciertas condiciones en fase de solución, tales como cambios de pH en el caso de aminas primarias, Más preferiblemente, "carga positiva" como se usa aquí se refiere a aquellos grupos que tienen el comportamiento de asociarse con los aniones bajo condiciones fisiológicamente compatibles. Los polímeros con una multiplicidad de restos cargados positivamente no necesitan ser homopolímeros, como será evidente para un experto en la técnica. Otros ejemplos de fracciones cargadas positivamente son bien conocidas en la técnica anterior y pueden emplearse fácilmente, como será evidente para los expertos en la técnica.

En ciertas modalidades, el vehículo cargado positivamente comprende una "estructura cargada positivamente", que es típicamente una cadena lineal de átomos, ya sea con grupos en la cadena que llevan una carga positiva a un pH fisiológico, o con grupos que llevan una carga positiva unida a las cadenas laterales que se extienden desde el esqueleto. Preferiblemente, la estructura cargada positivamente en sí misma no tendrá una actividad enzimática o biológica terapéutica definida. El esqueleto lineal es un esqueleto de hidrocarburo que en algunas modalidades, está interrumpido por heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, silicio y fósforo. La mayoría de los átomos de cadena principal por lo general son carbono. Además, el esqueleto frecuentemente será un polímero de unidades de repetición (por ejemplo, aminoácidos, poli(etilenoxi), poli(propilenamina), polialquilenimina, y similares), pero puede ser un heteropolímero. En un grupo de modalidades, la estructura cargada positivamente es una polipropilenoamina en el que un número de los átomos de nitrógeno de amina están presentes como grupos de amonio (tetra-sustituido) que llevan una carga positiva. En otra modalidad, la estructura cargada positivamente es un polímero no peptídico, que puede ser un hetero u homo-polímero tal como una polialquilenimina, por ejemplo, una polietilenimina o polipropilenimina, que tiene un peso molecular de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 2,500,000, preferiblemente de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 1,800, .000, y más preferiblemente de aproximadamente 500,000 a aproximadamente 1,400,000. En otro grupo de modalidades, el esqueleto tiene unida una pluralidad de fracciones de cadena lateral que incluyen grupos cargados positivamente (por ejemplo, grupos de amonio, grupos piridinio, grupos de fosfonio, grupos sulfonio, grupos guanidinio, o grupos amidinio). Las fracciones de cadena lateral en este grupo de modalidades se pueden colocar espaciadas a lo largo del esqueleto que son consistentes en separaciones o variables. Además, la longitud de las cadenas laterales puede ser similar o diferente. Por ejemplo, en un grupo de modalidades, las cadenas laterales pueden ser cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que tienen de uno a veinte átomos de carbono y que termina en el extremo distal (lejos de el esqueleto) en uno de los grupos antes indicados cargados positivamente. En todos los aspectos de la presente invención, la asociación entre el vehículo y el agente activo terapéutico o cosmético es por interacción no covalente, ejemplos no limitativos de estas incluyen interacciones iónicas, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, o combinaciones de los mismos.

En un grupo de modalidades, la estructura cargada positivamente es un polipéptido que tiene múltiples grupos de cadena lateral cargados positivamente (por ejemplo, lisina, arginina, ornitina, homoarginina, y similares). Preferiblemente, el polipéptido tiene un peso molecular de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 1,500,000, más preferiblemente de aproximadamente 25,000 a aproximadamente 1,200,000, más preferiblemente de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 1,000,000. Un experto en la técnica apreciará que cuando se usan aminoácidos en esta parte de la invención, las cadenas laterales pueden tener o bien la forma D o la forma L (configuración R o S) en el centro de unión. Alternativamente, el esqueleto puede ser un análogo de un polipéptido tal como un peptoide. Véase, por ejemplo, Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32: 543 (1993); Zuckermann et al. Chemtracts-Macromol . Chem. 4:80 (1992); y Simón et al. Proc. Nal. Acad. Sci. EE.UU. 89: 9367 (1992)). Brevemente, un peptoide es una poliglicina en la que la cadena lateral está unida a los átomos de nitrógeno del esqueleto en lugar de los átomos de carbono a. Como anteriormente, una porción de las cadenas laterales típicamente terminan en un grupo cargado positivamente para proporcionar un componente de estructura cargada positivamente. La síntesis de peptoides se describe en, por ejemplo, la patente norteamericana no. 5,877,278, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como el término se usa aquí, las cadenas principales cargadas positivamente que tienen una construcción de esqueleto peptoide se consideran "no peptídicas" ya que no están compuestas de aminoácidos que tienen cadenas laterales que ocurren naturalmente en los lugares de carbono a.

Una variedad de otras redes troncales se puede utilizar empleando, por ejemplo, imitaciones estérico o electrónicas de polipéptidos en los que los enlaces amida del péptido se reemplazan por sustitutos tales como enlaces éster, tioamidas (--CSNH--), tioamida inversa (--NHCS--), aminometileno (--IMHCH2--) o los grupos metilenamino inversos (--CH2N H--), ceto-metileno (--COCH2--), fosfinato (--P02RCH2--), éster de fosfonamidato y fosfonamidato (--P02RNH--), péptido inverso ("NHCO"), trans-alqueno (--CR=CH--), fluoroalqueno (--CF = CH--), dimetileno (--CH2CH2--), tioéter (--CH2S--), hidroxietileno (-CH (OH)CH2-), metilenoxi (--CH20--), tetrazol (CN ), sulfonamido (--S02NH--), metilenesulfonamido (--CHRS02NH--), sulfonamida inversa (--NHS02--), y cadenas principales con malonato y/o subunidades gem-alquilo-diamino, por ejemplo, tal como fue reportado por Fletcher et al. ((1998) Chem Rev. 98: 763) y detallado por referencias citadas en la misma. Muchas de las sustituciones anteriores dan como resultado cadenas principales de polímeros aproximadamente isostéricos con relación a cadenas principales formadas a partir de ácidos a-amino.

En cada una de los esqueletos proporcionadas anteriormente, se pueden añadir grupos de cadena lateral que llevan un grupo cargado positivamente. Por ejemplo, los esqueletos enlazados a sulfonamida (--S02NH-- y NHS02--) pueden tener grupos de cadena lateral unidos a los átomos de nitrógeno. Del mismo modo, el enlace de hidroxietileno (--CH(OH)CH2--) puede soportar un grupo de cadena lateral unido al sustituyente hidroxi. Un experto en la técnica puede adaptar fácilmente las otras químicas de enlace para proporcionar grupos de cadena lateral cargados positivamente utilizando métodos sintéticos estándar.

Opcionalmente, la estructura cargada positivamente es un polipéptido que tiene grupos de eficiencia. Como se usa aquí, un grupo eficiencia es cualquier agente que tiene el efecto de promover la translocación de la estructura cargada positivamente a través de una membrana de tejido o célula. Ejemplos de grupos de eficiencia no limitantes incluyen - (gly)ni-(arg)n2> VIH-TAT o fragmentos de los mismos, o el dominio de transducción de proteína de Antennapedia, o un fragmento de la misma, en la que el subíndice n1 es un número entero de 0 a 20, más preferiblemente de 0 a 8, aún más preferiblemente 2 a 5, y el subíndice „2 es independientemente un número entero impar de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, más preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 17, más preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 13 aún más preferidas son aquellas modalidades en las que el fragmento de VIH-TAT tiene la fórmula (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly)p-YGRKKRRQRRR- (Gly)q en el que los subíndices p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 20 y el fragmento está unido a el esqueleto a través de cualquiera de la terminal C o N del fragmento. Los fragmentos preferidos VIH-TAT son aquellos en los que los subíndices p y q son cada uno independientemente números enteros de 0 a 8, más preferiblemente 2 a 5 En algunas modalidades, el vehículo tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de RKRRQRRR-G-(K)15-G-RK RRQRRR, R KRRQRRR- G-(K)20-G-RKKRRQRRR, RKKRRQRRR-G-(K)25-G-RKRRQRRR, RKKRRQRRR-G-(K)30-G-RKKRRQRRR, RGRDDRRQRRR-G-(K)15-G- RGRDDRRQRRR, RG RDDRRQRRR-G-(K)20-G-RGRDDRRQRRR, RGRDDRRQRRR-G-(K)25-G-RGRDDRRQRRR, RGRDDRRQRRR-G-(K)30-G- RGRDDRRQRRR, YGRKKRRQRRR-G-(K)i5-G- YGRKKRRQRRR, YGRKKRRQRRR-G-(K)20-G-YGRKKRRQRRR, YGRKKRRQRRR-G-(K)25-G-YGRKKRRQRRR, y YGRKKRRQRRR-G-(K)30-G-YGRKKRRQRRR.

En otra modalidad preferida el grupo de la eficiencia de aumento de volumen positiva es el dominio de transducción de proteínas de Antennapedia (Antp) (PTD), o un fragmento del mismo que retiene la actividad. (Véase, por ejemplo, Consolé et al, J. Biol Chem 278: 35109 (2003), cuyos contenidos se incorporan por referencia en su totalidad). Preferiblemente, el vehículo cargado positivamente incluye grupos de cadena lateral de eficiencia cargados positivamente en una cantidad de al menos aproximadamente 0.05%, como porcentaje del peso total del vehículo, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 45% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso. Para los grupos de eficiencia cargados positivamente que tienen la fórmula -(9ly)ni-(arg)n2. la cantidad más preferida es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25%.

En ciertas modalidades, la porción de el esqueleto es una polilisina y los grupos de eficiencia cargados positivamente están unidos a los grupos amino de cadena lateral de lisina. En algunas modalidades, la polilisina puede tener un peso molecular que varía de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 1,500,000, preferiblemente de aproximadamente 25,000 a aproximadamente 1,200,000, y lo más preferiblemente de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 1,000,000. En ciertas modalidades, la polilisina puede tener un peso molecular que varía de aproximadamente 500 a aproximadamente 5000, aproximadamente 1000 a aproximadamente 4000, aproximadamente 1500 a aproximadamente 3500, o aproximadamente 2000 a aproximadamente 3000. La polilisina puede ser cualquiera de las disponibles comercialmente (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo., EE.UU.) polilisinas, tales como, por ejemplo, polilisina con un PM > 70.000, la polilisina que tiene PM de 70,000 a 150,000, polilisina que tiene PM de 150,000 a 300,000 y polilisina que tiene PM> 300.000. La selección de un polilisina apropiada dependerá de los componentes restantes de la composición y será suficiente para proporcionar una carga positiva neta global a la composición y, en algunas modalidades, proporcionar una longitud que es preferiblemente de uno a cuatro veces la longitud combinada de los componentes cargados negativamente. Grupos preferidos de eficiencia cargados positivamente o grupos de eficiencia incluyen, por ejemplo, gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg (-Gly3Arg7-) o VIH-TAT. En otra modalidad preferida, la estructura cargada positivamente es una polialquilenimina de cadena larga tal como una polietilenimina, por ejemplo, una que tiene un peso molecular de aproximadamente 1,000,000.

En ciertas modalidades, el vehículo es una polilisina con grupos de ramificación cargados positivamente unidos a los grupos amino de la cadena lateral de Usina. La polilisina utilizada en esta modalidad particular puede ser cualquiera de las disponibles comercialmente (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo., EE.UU., por ejemplo) polilisinas, tales como, por ejemplo, polilisina con un PM > 70.000, la polilisina que tiene un PM de 70,000 a 150,000, la polilisina con un PM de 150,000 a 300,000 y polilisina con un PM > 300 000. Sin embargo, preferiblemente, la polilisina tiene un PM de al menos aproximadamente 10,000. Grupos de ramificación cargados positivamente o grupos de eficiencia preferidos incluyen, por ejemplo, gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg (-Gly3Arg7), HIV-TAT o fragmentos de los mismos, y Antennapedia PTD o sus fragmentos.

En ciertas modalidades de esta invención, el vehículo es un esqueleto relativamente corto de p o I i I i s i n a o polietilenimina (PEI) (que puede ser lineal o ramificado) y que tiene grupos de ramificación cargados positivamente. Tales vehículos son útiles para minimizar la agregación no controlada de los esqueletos y la toxina botulínica en una composición terapéutica, que hace que la eficiencia del transporte disminuya dramáticamente. Cuando el vehículo es un esqueleto lineal relativamente corto de polilisina o PEI, el esqueleto tendrá un peso molecular de menos de 75,000, más preferiblemente menor a 30,000, y más preferiblemente, menos de 25,000. Cuando el vehículo es un esqueleto relativamente corto ramificado de polilisina o PEI, sin embargo, el esqueleto tendrá un peso molecular inferior a 60,000, más preferiblemente menos de 55,000, y lo más preferiblemente menos de 50,000.

Formulaciones Las composiciones tópicas usadas en los métodos para tratar las arrugas descritos aquí típicamente tienen una forma que permite que las composiciones tópicas sean aplicadas sobre y a lo largo de la distribución de arrugas, tales como, por ejemplo un líquido, crema, ungüento, gel o loción. En ciertas modalidades, la composición tópica se formula preferiblemente para incluir un modificador de la viscosidad que sea capaz de aumentar la viscosidad de la composición, así como para hacer la aplicación tópica más fácil y más precisa. Por ejemplo, el agente modificador de la viscosidad puede ser un agente gelificante. Por otra parte, el agente modificador de la viscosidad puede ser elegido para evitar que la composición reconstituida se seque, que puede causar una disminución en la actividad de los agentes quimiodenervantes, como la toxina botulínica. Los agentes modificadores de la viscosidad preferidos son aquellos que no están cargados y no interfieren con la actividad del agente quimiodenervante o la eficiencia de la penetración del agente quimiodenervante después de la administración de la composición tópica. Los agentes modificadores de la viscosidad pueden contener agentes gelificantes a base de celulosa, un ejemplo no limitativo de los cuales es una hidroxilalquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades preferidas, las composiciones tópicas contienen 2-4% de HPC. Alternativamente, el agente modificador de la viscosidad puede ser un polialcohol, un ejemplo no limitativo del cuales es el polietilenglicol (PEG).

En algunas modalidades, las composiciones tópicas están formuladas para incluir un tensoactivo no iónico. En general, esta invención contempla el uso de cualquier tensoactivo no iónico que tenga la capacidad para estabilizar el agente terapéutico o agente cosmético (por ejemplo, la toxina botulínica) y que sea adecuado para uso farmacéutico. En ciertas modalidades, el tensoactivo no iónico es un polisorbato, ejemplos no limitativos del cual incluye polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. En otras modalidades, el tensoactivo no iónico es un éster de sorbitán, ejemplos no limitantes del cual incluye Span 20, Span 60, Span 65, Span 80 y la invención también contempla el uso de Tritón X-100 o NP-40 como tensoactivos no iónicos. Además, se contemplan las combinaciones de diferentes tensoactivos no iónicos. En ciertas modalidades preferidas, el tensoactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de polisorbatos, poloxámeros, y sorbitanos, siendo particularmente preferidos los polisorbatos y sorbitanos. En modalidades preferidas, la concentración del tensoactivo no iónico está en el rango de 0.005% a 0.5%, o en el rango de 0.01% a 0.2%, o en el rango de 0.02% a 0.1% o en el rango de 0.05 a 0.08%. Esta invención contempla también formulaciones en las que la concentración del tensoactivo no iónico es de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, o 0.15%.

Si bien las composiciones tópicas usadas en los métodos descritos aquí preferiblemente están en forma de un líquido, crema, ungüento, gel o loción en el momento de aplicación, se debe entender que las composiciones tópicas pueden estar en una forma diferente durante el transporte o el almacenamiento. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones tópicas se preparan en una forma sólida para la facilidad de manipulación, transporte, o almacenamiento. La forma sólida se puede preparar por cualquier método conocido en la técnica. Los ejemplos no limitantes de tales métodos incluyen formas en polvo preparadas por liofilización, secado al vacío, secado en tambor o secado por pulverización, siendo particularmente preferidos la liofilización y el secado al vacío. Cuando el agente quimiodenervante es la toxina botulínica, una forma de polvo particularmente adecuada es la forma descrita en la publicación previa a la concesión US no. 20100330123.

Cuando el agente activo de quimiodenervación es un material proteico, frecuentemente es deseable estabilizar el agente activo de quimiodenervación antes, durante, o después de la liofilización mediante la inclusión de un azúcar no reductor en la composición tópica. En términos generales, el azúcar no reductor puede ser cualquier azúcar con una temperatura de transición vitrea por encima de 60°C. En ciertas modalidades particularmente preferidas, el azúcar no reductor es un disacárido, ejemplos no limitativos del mismo incluyen trehalosa y sacarosa. En otras modalidades, el azúcar no reductor es un trisacárido, un ejemplo no limitativo del mismo es rafinosa. Generalmente, la concentración del azúcar no reductor en las formulaciones tópicas de la invención está en el rango de 10% a 40%, preferiblemente 10% a 257o, más preferiblemente de 15% a 20%. En algunas modalidades preferidas, la concentración del azúcar no reductor es del 10%, 1 1%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% o 20%.

En ciertas modalidades, las composiciones tópicas de la invención comprenden un agente de aumento de volumen que hace que sea más fácil de manejar las formas liofilizadas de la composición tópica. Preferiblemente, los agentes de aumento de volumen cristalizan en condiciones de liofilización y no se mezclan bien con los otros excipientes cuando están en estado sólido. Ejemplos no limitantes de tales agentes de aumento de volumen incluyen sorbitol, manitol, glicina, arginina, e histidina. La concentración del agente de aumento de volumen puede estar en el rango de 1% a 10%, 2% a 6%, 3% a 5% o 4% a 4.5%. Cuando se utiliza un agente de aumento de volumen, la concentración del azúcar no reductor puede ser reducida en el rango de 10% a 40% a un rango de 0.5% a 3.0%. Además, en modalidades preferidas, la relación del azúcar no reductor al agente de aumento de volumen está en el rango de 0.07 a 2.0, preferiblemente en el rango de 0.4 a 0.6. Así, a modo de ejemplo solamente, la formulación puede comprender manitol como agente de aumento de volumen y trehalosa como el azúcar no reductor, con manitol presente en un rango de concentración de 1.5% a 7.5% y trehalosa presente en un rango de concentración de 0.5% a 3.0%.

El diluyente para reconstituir las composiciones tópicas de la invención incluyen cualquier diluyente farmacéuticamente o cosméticamente aceptable que sea capaz de reconstituir la composición tópica. En ciertas modalidades, el diluyente es simplemente agua, solución salina o un tampón farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de tales tampones incluyen aquellos que incluyen las sales del ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, e histidina. Los ejemplos no limitantes de concentraciones adecuadas de tampón incluyen concentraciones de tampón en el rango de 0.400% a 0.600%; 0.450% a 0.575%, o 0.500% a 0.565%. La invención también contempla diluyentes consistentes de una mezcla de sales tampón, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen citrato/acetato, citrato/histidina, citrato/tartrato, maleato/histidina, o succinato/histidina. En ciertas modalidades preferidas, el tampón es tampón de fosfato.

En algunas modalidades, el diluyente comprende un poloxámero, ejemplos no limitativos del cual incluyen poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 235, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 335, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403 , y poloxámero 407 en ciertas modalidades preferentes, el poloxámero está presente en una concentración que oscila entre el 10-30%, o 13-25%, o 14-21%, 15-17% o de, o 16-16.5 %.

Como el experto en la técnica apreciará, la cantidad de agente quimiodenervante presente en una composición tópica dada dependerá de varios factores, incluyendo, por ejemplo, el agente quimiodenervante seleccionado específico, el vehículo transdérmico seleccionado específico, y el efecto deseado. En términos generales, las composiciones tópicas contendrán una cantidad eficaz del agente quimiodenervante. El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado, pero que también es implícitamente segura (es decir, tal que los efectos secundarios no deseados, si están presentes, se encuentren en un nivel aceptable). Por ejemplo, cuando el agente quimiodenervante es la toxina botulínica tipo A, una cantidad eficaz puede estar en el rango de 10 U a 150 U o 1,000 U a 2,500 U. En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica varía de 400 U a 800 U, o de 1000 a 50000 U U, preferiblemente de 2,000-35,000 U, más preferiblemente de 3,000 U-30000 U, y aún más preferiblemente de 4,000 U a 25,000 U. En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica oscila entre 4,000 U a 8,000 U, 9000 U a 19,000 U, o 20,000 U a 40000 U. Por supuesto, la cantidad específica de toxina botulínica tipo A en una formulación tópica dada dependerá del vehículo transdérmico seleccionado, y se puede determinar fácilmente por una persona experta en la técnica.

Regímenes de tratamiento Los métodos descritos aquí pueden ser incorporados en diversos regímenes de tratamiento. Por ejemplo, los métodos para el tratamiento de las arrugas que se describen aquí pueden ser realizados en un paciente dado toda una semana, dos semanas, tres semanas mes, dos meses, tres meses más, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses y ocho meses, nueve meses diez meses, once meses o doce meses. La longitud de tiempo entre las aplicaciones variará dependiendo de muchos factores, incluyendo el agente de quimiodenervación seleccionado específico, la dosis inicial, y la velocidad a la que las arrugas vuelven a aparecer en las áreas que han sido tratadas. En el caso de la toxina botulínica tipo A, por ejemplo, el método para el tratamiento de las arrugas se puede repetir cada tres o cuatro meses, según sea necesario.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir la aparición de arrugas, que comprende la identificación de una distribución de arrugas en la piel de un sujeto, en el que la distribución de arrugas comprende una o más arrugas, y aplicar una composición tópica que comprende al menos un agente quimiodenervante directamente sobre y a lo largo de la distribución de arrugas para reducir la aparición de una o más arrugas en la distribución de arrugas.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la distribución de arrugas está presente en la cara, cabeza, cuello, manos, pies, hombros, pecho o la espalda del sujeto.

3. El método según la reivindicación 2, en el que la distribución de arrugas está presente en la cara del sujeto.

4. El método según la reivindicación 3, en el que la distribución de arrugas comprende una línea lateral cantal, una línea glabelar, una línea de frente, una línea platismal, una línea nasolabial o una línea de los labios perioral.

5. El método según la reivindicación 4, en el que la distribución de arrugas comprende una línea del lateral cantal.

6. El método según la reivindicación 1, en el que el al menos un agente quimiodenervante se selecciona del grupo que consiste en toxina botulínica, saxitoxina, la toxina del tétanos, la tetrodotoxina y sus combinaciones.

7. El método según la reivindicación 6, en el caual el agente quimiodenervante es la toxina botulínica.

8. El método según la reivindicación 7, en el que la toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste en toxina botulínica A, B, d, D, E, F y G.

9. El método según la reivindicación 8, en el que la toxina botulínica es toxina botulínica de tipo A.

10. El método según la reivindicación 8, en el que la toxina botulínica es una molécula de 150 kD de la neurotoxina de la toxina botulínica de tipo A.

11. El método según la reivindicación 6, en el que la toxina botulínica es toxina botulínica recombinante.

12. El método según la reivindicación 11, en el que la toxina botulínica es una toxina botulínica modificada.

13. El método según la reivindicación 1, donde la composición tópica comprende un vehículo polimérico cargado positivamente en una cantidad eficaz para la administración transdérmica del agente quimiodenervante.

14. El método según la reivindicación 11, en el que el vehículo polimérico cargado positivamente comprende un polipéptido cargado positivamente o un polímero de peptidilo no cargado positivamente, y y opcionalmente al menos un grupo de eficiencia unido al polipéptido cargado positivamente o polímero no peptidilo cargado positivamente.

15. El método según la reivindicación 14, en el cual el polipéptido cargado positivamente se selecciona de entre el grupo constituido por polilisina, poliarginina, y poliornitina.

16. El método de acuerdo con 14, en el cual el polipéptido cargado positivamente o polímero no peptidilo cargado positivamente tiene un peso molecular entre 500 y 500000 D.

17. El método según la reivindicación 16, en el cual el polipéptido cargado positivamente o polímero no peptidilo cargado positivamente tiene un peso molecular entre 500 y 50000 D.

18. El método según la reivindicación 17, en el cual el polipéptido cargado positivamente o polímero no peptidilo cargado positivamente tiene un peso molecular entre 500 y 5000 D.

19. El método según la reivindicación 14, en el que el grupo de la eficiencia se selecciona del grupo consistente por -(gly)J-(arg)n2, (gly)p-RGRDDRRQRR -(gly)q, (gly)P- YGRKKRRQRRR- (g'y)q. (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q y el dominio de transducción de proteína Antennapedia, en el que los subíndices p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 20, en el que el subíndice n1 es independientemente un número entero de 1 a 8 y el subíndice n2 es independientemente un número impar de 7 a 17.

20. El método según la reivindicación 19, en el que el grupo de la eficiencia es -(gly)„i-(arg)„2.

21. El método según la reivindicación 19, en el que el grupo de la eficiencia es (gly)pRGRDDRRQRRR-(gly)q.

22. El método según la reivindicación 19, en el que el grupo de la eficiencia es (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)qq.

23. El método según la reivindicación 19, en el que el grupo de la eficiencia es (gly)p-RK RRQRRR-(gly)q.

24. El método según la reivindicación 19, en el que el grupo de la eficiencia es el dominio de transducción de proteína Antennapedia.

25. El método según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de aplicar un aposito oclusivo sobre la distribución de las arrugas después de la aplicación de la composición tópica que comprende al menos un agente quimiodener ante.

26. El método según la reivindicación 25, en el que el aposito oclusivo comprende una lámina polimérica.

27. El método según la reivindicación 25, en el que la lámina polimérica comprende fibras celulósicas.

28. El método según la reivindicación 25, en el que la lámina polimérica comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de un cloruro de polialquileno, ácido poliláctico, poliisobuteno, polietileno-acetato de vinilo, teflón, poliuretano, polietileno, polipropileno, y poliestireno.

29. El método según la reivindicación 28, en el que la lámina polimérica comprende un polietileno.

30. El método según la reivindicación 28, en el que la lámina polimérica comprende un polipropileno.

31. El método según la reivindicación 28, en el que la lámina polimérica comprende un poliestireno.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 26 en el que la lámina polimérica no contiene adhesivo.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 26 en el que la lámina polimérica contiene adhesivo.

34 El método según la reivindicación 33, en el que el adhesivo está presente solamente en una porción de la lámina polimérica.

35. El método según la reivindicación 25, en el que el aposito oclusivo permanece en la piel durante un período de tiempo suficiente para permitir que una cantidad eficaz del agente quimiodenervante penetre la piel.

36. El método según la reivindicación 35, en el que el período de tiempo varía desde 5 minutos a 4 horas.

37. El método según la reivindicación 36, en el que el período de tiempo varía desde 10 minutos a 2 horas.

38. El método según la reivindicación 37, en el que el período de tiempo varía desde 15 minutos a una hora.

39. El método según la reivindicación 38, en el que el período de tiempo es de aproximadamente 30 minutos.